JP7371253B2 - 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、キナーゼ阻害能を有する新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関する。
タンパク質キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、他のタンパク質の特定残基のリン酸化を触媒する酵素であって、細胞外シグナルを核に伝達（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）するシグナル伝達経路において核心的な役割を果たし、生体内の様々な疾患に関与する。炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および／または免疫介在性疾患（ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）の発病にあたって、Ｔ細胞（またはＴリンパ球）およびＢ細胞（またはＢリンパ球）が核心的な役割を果たすという様々な証拠がある。
ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、以下、’ＪＡＫ’という）は、リンパ造血系で細胞機能を調節するにあたって、中枢的役割を果たす細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。サイトカインは、炎症と免疫、および正常的な細胞機能を調節するのに重要な役割を果たすことが知られており、ＪＡＫは、チロシンリン酸化反応によりＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル伝達兼転写活性化因子）タンパク質を活性化させてサイトカインに速やかにシグナル伝達経路を提供する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達が、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など）、固形癌、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫など）に関連していることが知られている。
ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の４種類に区分される。ＪＡＫファミリーのメンバーは、互いにペアになって互いに異なるサイトカインのシグナル伝達を媒介する。造血成長因子シグナル伝達に関連するＪＡＫ２およびＪＡＫ１を含み、ＪＡＫ２と組み合わせるＴＹＫ２は、インターフェロンのシグナル伝達に重要で、宿主の耐性に寄与する。ＪＡＫ２は、特に造血成長因子シグナルに関与して過度な阻害時に貧血（ａｎｅｍｉａ）、血小板減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、白血球減少症（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）を誘発させることができる。
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２は発現が均一に分布して発見されるのに反して、ＪＡＫ３の発現はリンパ細胞に制限され、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１受容体の構成体である共通ガンマ鎖（ｃｏｍｍｏｎ ｇａｍｍａ ｃｈａｉｎ）のシグナル伝達、特にＩＬ－２ファミリーの一般的なγ鎖と関連している。サイトカインが結合するやいなや受容体は近くに隣接したＪＡＫ３を運び、これはβ鎖のＣ末端の自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を誘発する。結果的として、これは核にシグナルを再転送する重要な段階であるＳＴＡＴタンパク質の活性化を誘発する。ＪＡＫ３は、このような過程によって多様なサイトカインのシグナル経路を統制することになる。これは、ＪＡＫ３を免疫抑制のための魅力的な標的に作る。
Ｂ細胞は、自己免疫および／または炎症性疾患の発病にあたり、核心的な役割を果たす。Ｂ細胞を減少させるタンパク質系治療剤、例えばリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）は、自己抗体－誘導された炎症性疾患、例えば関節リウマチに効果的である。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすタンパク質キナーゼ抑制剤は、Ｂ細胞－媒介される疾患の病症、例えば、自己抗体産生に対する有用な治療剤である。
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、増殖および成熟する抗体産生細胞への分化を含む多様なＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する核心調節要素であり、異常なシグナル伝達は、多数の自己免疫および／または炎症性疾患を引き起こす病原性自己抗体の形成および脱調節されたＢ細胞増殖を引き起こすことができる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、以下、’ＢＴＫ’という）は、Ｂ－細胞の発生、活性化、シグナル化および生存の核心な調節因子である。ＢＴＫは、多様な細胞外リガンドをこれらの細胞表面受容体に結合させることにより開始されるシグナル伝達経路に参加する。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）の結紮に続き、タンパク質チロシンキナーゼＬｙｎおよびＳｙｋの一致した作用によるＢＴＫの活性がホスホリパーゼＣ－γ２媒介によるカルシウム動員の誘導のために要求される。したがって、ＢＴＫの抑制は、Ｂ－細胞媒介疾患の発病過程を遮断するのに有用な治療的接近であり得る。
上記のように、ヤヌスキナーゼおよびＴＥＣ系キナーゼは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および免疫介在性疾患の発病に関与するＴ－細胞および／またはＢ－細胞の活性化に重要な役割を果たしているので、これらを効果的に抑制する物質の開発は関連治療剤として有用である。治療および予防可能な疾患としては、具体的には、癌、移植拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、潰瘍性大膓炎、クローン病、自己免疫甲状腺障害、全身性脱毛、シェーグレン症候群などがある。
現在、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトファシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ、ＣＰ－６９０５５０）が関節リウマチに対して承認され市販されている。また、ＢＴＫキナーゼ阻害剤として、ファーマサイクリクス（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）社のイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＰＣＩ－３２７６５）が臨床の段階にあるが、臨床で深刻な皮膚発疹および下痢などの副作用が報告されている。したがって、より安定的かつ効果的にＪＡＫおよび／またはＢＴＫを阻害する物質の開発が要求される状況にある（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００９ Ｊｕｎ ５（６）３１７－２４；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１４ Ａｕｇ ２３（８）１０６７－７７；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２０１４ Ａｕｇ １９（８）１２００－４；ＷＯ ２００２／０９６９０９；ＷＯ ２０１０－００９３４２参照）。
そこで、本発明は、キナーゼ阻害剤として優れた阻害能を有する新規なトリアゾロピリジン誘導体を確認して発明を完成した。
本発明は、キナーゼ阻害能を有する新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物を提供する。
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
Figure 0007371253000001
前記化学式１中、
Ｒ１は炭素数６～１０のアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を１～３個を含む炭素数３～１０のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１は非置換、または炭素数１～４のアルキル、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルキル、モルホリノで置換された炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のハロアルキル、ハロゲン、炭素数１～４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２、モルホリノ、モルホリノカルボニル、フェノキシ、ピペリジニル、－ＳＯ２－ピペリジニル、ピペラジニル、炭素数１～４のアルキルで置換されたピペラジニル、ベンジル、炭素数１～４のアルコキシで置換されたベンジル、ピラゾリル、１個または２個の炭素数１～４のアルキルで置換されたピラゾリル、テトラゾリル、または炭素数１～４のアルキルで置換されたテトラゾリルで置換され、
Ｒ２は炭素数１～５のアルキル、炭素数２～５のアルケニル、または炭素数２～５のアルキニルであり、
ここで、Ｒ２は非置換、またはハロゲン、シアノ、炭素数３～６のシクロアルキルおよびシアノで置換された炭素数１～５のアルキルで構成される群から選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のハロアルキル、または炭素数１～４のアルコキシである。
好ましくは、前記化学式１は、下記化学式１－１で表される：
［化学式１－１］
Figure 0007371253000002
前記化学式１－１中、
Ｒ１～Ｒ３に対する説明は前記化学式１で定義した通りである。
好ましくは、Ｒ１はベンゾチアゾリル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはキノリニルであり得る。
好ましくは、Ｒ１はフェニルであり、ここで、Ｒ１はＮ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルキル、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２、モルホリノ、モルホリノカルボニル、フェノキシ、－ＳＯ２－ピペリジニル、炭素数１～４のアルキルで置換されたピペラジニル、２個の炭素数１～４のアルキルで置換されたピラゾリル、または炭素数１～４のアルキルで置換されたテトラゾリルで置換され得る。
好ましくは、Ｒ１はピラゾリルであり、ここで、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、モルホリノで置換された炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のハロアルキル、または炭素数１～４のアルコキシで置換されたベンジルで置換され得る。
好ましくは、Ｒ１は非置換、またはハロゲンで置換されたベンゾチアゾリル；炭素数１～４のアルキルで置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル；炭素数１～４のアルキルで置換されたイソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル；非置換されたナフチル；モルホリノで置換されたピリジニル；または非置換されたキノリニルであり、
より好ましくは、Ｒ１は非置換、またはクロロで置換されたベンゾチアゾリル；メチルで置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル；メチルで置換されたイソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル；非置換されたナフチル；モルホリノで置換されたピリジニル；または非置換されたキノリニルであり得る。
好ましくは、Ｒ２は、下記で構成される群から選択されるいずれか１つであり得る：
Figure 0007371253000003
より好ましくは、Ｒ２は、下記で構成される群から選択されるいずれか１つであり得る：
Figure 0007371253000004
好ましくは、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり得る。
より好ましくは、Ｒ３は、水素、またはフッ素であり得る。
前記化学式１で表される化合物の代表的な例は下記の通りである：
１）Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２）Ｎ－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ－（３－（２－（３－フェノキシフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ－（３－（２－（４－（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
７）Ｎ－（３－（２－（３－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ－（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ－（３－（２－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ－（３－（２－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ－（３－（２－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１２）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ－（３－（２－（４－フェノキシフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ－（３－（２－（１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ－（３－（２－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ－（３－（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ－（３－（２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ－（３－（２－（４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ－（３－（２－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２０）Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）ブタ－２－インアミド、
２１）Ｎ－（３－（２－（６－モルホリノピリジン－３－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２２）Ｎ－（３－（２－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２３）Ｎ－（３－（２－（ナフタレン－１－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２４）Ｎ－（３－（２－（キノリン－３－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２５）Ｎ－（３－（２－（３－メチルイソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２７）Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
２８）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロフェニル）アクリルアミド、
２９）Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、および
３１）Ｎ－（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロフェニル）アクリルアミド。
また、本発明の化合物は塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在可能である。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なく使用することができる。本発明での用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性で無害の有効作用を有する濃度であって、該塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。
無機酸または有機酸を使用して通常の方法で薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、前記化学式１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶をろ過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。または、酸が付加した反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧して、残渣を乾燥させて製造するか、または他の有機溶媒を加えて析出した塩をろ過して製造することができる。このとき、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、タルタル酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。
薬学的に許容可能でない、化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。
本発明の前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる、可能な溶媒和物および水和物を全て含み、可能なすべての立体異性体も含む。前記化学式１で表される化合物の溶媒和物、水和物および立体異性体は、通常の方法を用いて、化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。
また、本発明に係る化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造することができ、化学式１で表される化合物が結晶形態で製造される場合、任意の水和または溶媒和され得る。本発明では化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含む化合物を含み得る。本発明に係る化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物を両方とも含む。
さらに、本発明は、一例として、下記反応式１により前記化学式１で表される化合物を製造することができる。
［反応式１］
Figure 0007371253000005
（前記反応式１中、Ｒ１～Ｒ３は先に定義した通りであり、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立してハロゲンである。ＹはハロゲンまたはＯＨである。）
前記段階ｉは、化学式１－１または化学式１－７で表される化合物を化学式１－２または化学式１－８で表される化合物と反応させて化学式１－３または化学式１－９で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、炭酸セシウムの存在下で常温～高温で反応させることが好ましく、溶媒としては、ジメチルホルムアミドが好ましい。
前記段階ｉｉは、化学式１－３または化学式１－９で表される化合物をハロゲン化して化学式１－４または化学式１－１０で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、ヨウ化カリウム、亜硝酸ナトリウム、パラトルエンスルホン酸の条件下で常温で反応させることが好ましく、溶媒としては、アセトニトリルと水の混合液が好ましい。
前記段階ｉｉｉは、化学式１－４または化学式１－１０で表される化合物をＲ１－ＮＨ２と反応させて化学式１－５または化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリド（Ｐｄ（Ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）であるパラジウム触媒下、塩基条件下で５０℃～１５０℃で反応させることが好ましく、溶媒としては、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応に使用されるアルカリとしては、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カリウムなどの無機アルカリが好ましい。
前記段階ｉｖは、化学式１－５で表される化合物を還元する反応であって、化学式１－６で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、１０％パラジウム／カーボン存在下でメタノール－クロロホルム混合液で水素化反応させることが好ましい。また、塩酸やエタノールで金属（鉄）または金属塩（塩化第一スズ）を使用して製造することができる。
前記段階ｖおよびｖ’とは、それぞれ前記化学式１－６または化学式１－１１で表される化合物を化学式１－１２で表される化合物と反応させて化学式１または化学式１－８で表される化合物を製造する段階である。前記段階ｖおよびｖ’において好ましくは、ＹはＣｌまたはＯＨであり得る。ＹがＣｌの場合、前記反応は、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム条件下で－２０℃～０℃で反応させることが好ましく、溶媒としては、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランと水の混合液が好ましい。ＹがＯＨの場合、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート条件下で常温で２４時間反応させることが好ましく、溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが好ましい。
また、前記段階ｖは、Ｒ２がシアノ置換基を有する場合、前記化学式１－６で表される化合物を、ＹがＯＨである化学式１－１２で表される化合物と反応させた後、ピペリジン条件でアルデヒドを反応させて化学式１で表される化合物を製造する段階に反応を進行することができる。好ましくは、前記反応は、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン条件下で２５℃で反応させた後、ピペリジン条件下でアルデヒドと反応させることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはメタノールが好ましい。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効性分として含むキナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
この時、前記キナーゼ阻害作用が有益な疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍などを含む。
本発明での用語「予防」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させるすべての行為を意味し、本発明での用語「治療」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変わる全ての行為を意味する。
本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態で剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。
適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームで剤形化することができる。
本発明に係る化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物形態でも用いられ、また、単独でまたは他の薬学的活性化合物との組み合わせだけでなく、適当な組み合わせで使用することができる。
本発明に係る化合物は、通常の生理食塩水、５％デキストロースなどの水溶性溶媒、または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールなどの非水溶性溶媒に化合物を溶解、懸濁、または乳化させて注射剤として剤形化することができる。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの通常の添加剤を含むことができる。
本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明に係る化合物を、１日０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路によって投与される。投与方法により、組成物は、本発明に係る化合物を０．００１～９９重量％、好ましくは０．０１～６０重量％含有することができる。
本発明の薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、および人間などをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与のすべての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。
本発明の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用可能である。
以下、本発明の理解を助けるためにより詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲はこれらにのみ限定されるものではない。
実施例１：Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000006
段階１）５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンの製造
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（８００．０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸セシウム（２４４７．０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）と３－ニトロフェノール（７８４．０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で６０時間加熱した。蒸留水を加えて１０分間攪拌した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物に酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加えた後、１０分間攪拌した。固体をろ過して５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（７６６．０ｍｇ、収率７５．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）
段階２）２－ヨード－５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの製造
５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（５００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン酸（１０５２．０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．０ｍＬ）に溶かした後、蒸留水（１．０ｍＬ）にヨウ化カリウム（７６５．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２５４．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を滴下した。反応物を室温で２０時間攪拌した後、蒸留水を加えた。有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して２－ヨード－５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３７２．０ｍｇ、収率５２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、８．１５－８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）
段階３）Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンの製造
２－ヨード－５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶かした後、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（６０．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１７０．４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１６時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（６４．０ｍｇ、収率５４．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．１４－３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６２－２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
段階４）５－（３－アミノフェノキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミンの製造
Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－５－（３－ニトロフェノキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（６３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）とクロロホルム（０．８ｍＬ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素下で４時間攪拌した。反応完了後、セライトを通してろ過した後、溶媒を減圧除去した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して５－（３－アミノフェノキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（３０．０ｍｇ、収率５１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．１５－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９９－６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．６２－６．２５（ｍ、３Ｈ）、６．２５－６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．２０（ｍ、８Ｈ）
段階５）Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
５－（３－アミノフェノキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に懸濁させた後、トリエチルアミン（１２．１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）とアクリロイルクロリド（６．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物は、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（７．０ｍｇ、収率２０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９５－６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．４４－６．４３（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．１１（ｔ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）
実施例２：Ｎ－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000007
前記実施例１で４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンの代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で表題化合物（９．６ｍｇ、収率２０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（１、Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３－６．３２（ｍ、３Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）
実施例３：Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000008
段階１）Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミドの製造
３－アミノフェノール（５００．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（５７７．８ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした後、アクリロイルクロリド（４１５．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、蒸留水を加えた。有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。追加精製過程なしにＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（７３０．０ｍｇ、収率９７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、１Ｈ）
段階２）Ｎ－（３－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（４３５．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（４９９．８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解した後、炭酸セシウム（１３００．０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で３時間攪拌した後、冷却した。蒸留水を加えて１０分間攪拌した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（３－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（２００．０ｍｇ、収率３３．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３－６．３３（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）
段階３）Ｎ－（３－（２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Ｎ－（３－（２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１８０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン酸（３４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶かした後、蒸留水（０．５ｍＬ）にヨウ化カリウム（２５２．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（８４．１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を滴下した。室温で１６時間攪拌した後、蒸留水を加えた。有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（３－（２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１１０．０ｍｇ、収率４４．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
段階４）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Ｎ－（３－（２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン（１１．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．３８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ、４．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４８．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（１２０℃、１０ｍｉｎ、Ｎｏｒｍａｌ）で反応した。蒸留水を加えて１０分間攪拌した後、有機層を分離して硫酸マグネシウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（５．０ｍｇ、収率１５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）
実施例４：Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000009
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－モルホリノアニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（６．２ｍｇ、収率１８．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（Ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、２Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９６－６．９１（ｍ、３Ｈ）、６．４４－６．３４（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、４Ｈ）、３．０５（ｔ、４Ｈ）
実施例５：Ｎ－（３－（２－（３－フェノキシフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000010
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに３－フェノキシアニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（５．５ｍｇ、収率１６．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５－７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２－６．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）
実施例６：Ｎ－（３－（２－（４－（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000011
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりにＮ１，Ｎ１－ジメチルベンゼン－１，４－ジアミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（４．５ｍｇ、収率１４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５４－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．４１－６．３７（ｍ、３Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）
実施例７：Ｎ－（３－（２－（３－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000012
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに３－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（４．０ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｑ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、６．４２－６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）
実施例８：Ｎ－（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000013
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（５．７ｍｇ、収率２２．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．４８－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．４２－６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．００（ｓ、１Ｈ）
実施例９：Ｎ－（３－（２－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000014
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（０．８ｍｇ、収率２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１－７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．５２－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９７－６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．４２－６．３２（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）
実施例１０：Ｎ－（３－（２－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000015
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（１．８ｍｇ、収率６．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３－７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２９－７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．４２－６．３１（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）
実施例１１：Ｎ－（３－（２－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000016
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．９ｍｇ、収率１３．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２－８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．５１－７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４２－６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１２：Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000017
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりにベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（６．２ｍｇ、収率２３．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１３：Ｎ－（３－（２－（４－フェノキシフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000018
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－フェノキシアニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（５．７ｍｇ、収率２０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．９８－６．９２（ｍ、５Ｈ）、６．４４－６．３４（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１４：Ｎ－（３－（２－（１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000019
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．５ｍｇ、収率１１．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５０－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．９８－６．９２（ｍ、５Ｈ）、６．４４－６．３４（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｄｄ、１Ｈ）
実施例１５：Ｎ－（３－（２－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000020
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（４．６ｍｇ、収率１５．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．１６－３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｔ、６Ｈ）
実施例１６：Ｎ－（３－（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000021
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－（（ジメチルアミノ）メチル）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．９ｍｇ、収率１４．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．９８－６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．４５－６．３６（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）
実施例１７：Ｎ－（３－（２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000022
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに（４－アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（７．７ｍｇ、収率２５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．５４－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、８Ｈ）
実施例１８：Ｎ－（３－（２－（４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000023
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（６．４ｍｇ、収率２０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９－７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６３－７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４５－６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５－２．９２（ｍ、４Ｈ）、１．６４－１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）
実施例１９：Ｎ－（３－（２－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000024
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．５ｍｇ、収率１２．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．４３－６．３６（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．５０（ｍ、４Ｈ）
実施例２０：Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）ブタ－２－インアミドの製造
Figure 0007371253000025
前記実施例１での段階５の工程を以下のように行ったことを除いて、前記実施例１と同様の工程で表題化合物（５．３ｍｇ、収率１７．９％）を得た。
５－（３－アミノフェノキシ）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とブタ－２－イン酸（４．８６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かした後、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（２２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離してＮ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）ブタ－２－インアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．４５－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、３Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、３．２０－３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）
実施例２１：Ｎ－（３－（２－（６－モルホリノピリジン－３－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000026
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに６－モルホリノピリジン－３－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（７．７ｍｇ、収率２７．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、４Ｈ）
実施例２２：Ｎ－（３－（２－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000027
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（２．５ｍｇ、収率１１．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５３－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．４１－６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例２３：Ｎ－（３－（２－（ナフタレン－１－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000028
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりにナフタレン－１－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（６．２ｍｇ、収率２９．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９－８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８８－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４－６．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例２４：Ｎ－（３－（２－（キノリン－３－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000029
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりにキノリン－３－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（５．２ｍｇ、収率２５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７８－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．４６－６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｄｄ、１Ｈ）
実施例２５：Ｎ－（３－（２－（３－メチルイソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000030
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに３－メチルイソキサゾロ［５，４－ｂ］－ピリジン－５－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．２ｍｇ、収率１５．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄｄ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９６－６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．４３－６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）
実施例２６：Ｎ－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000031
前記実施例３でベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．０ｍｇ、収率１４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、７．４７－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２１－７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５９－６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）
実施例２７：Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000032
前記実施例３で３－アミノフェノールの代わりに５－アミノ－２－フルオロフェノールを使用し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－モルホリノアニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（８．３ｍｇ、収率３７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８－７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．４１－６．３５（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、４Ｈ）、３．０６（ｔ、４Ｈ）
実施例２８：Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000033
前記実施例３で３－アミノフェノールの代わりに５－アミノ－２－フルオロフェノールを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（５．８ｍｇ、収率２７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４－７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５２－６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３８－６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）
実施例２９：Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000034
前記実施例３で３－アミノフェノールの代わりに５－アミノ－２－フルオロフェノールを使用し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（３．７ｍｇ、収率１６．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４１－６．３３（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）
実施例３０：Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000035
前記実施例３で３－アミノフェノールの代わりに５－アミノ－２－フルオロフェノールを使用し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（０．９ｍｇ、収率３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７６－７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４１－６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．３７－６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．７８－５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）
実施例３１：Ｎ－（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロフェニル）アクリルアミドの製造
Figure 0007371253000036
前記実施例３で３－アミノフェノールの代わりに５－アミノ－２－フルオロフェノールを使用し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを使用したことを除いて、前記実施例３と同様の工程で表題化合物（１．４ｍｇ、収率５．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４－８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７９－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４８－６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３６－６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．７７－５．７５（ｍ、１Ｈ）
実験例：ＪＡＫ３の活性阻害試験
前記実施例で製造した化合物に対してＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）プラットフォーム上の試験管内分析によりＪＡＫ３に対する阻害活性を測定した。
具体的には、ＪＡＫ３に対する阻害活性測定は、ＪＡＫ３キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｖ９４４１）を使用し、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から購入した。組換え精製ヒトＪＡＫ３を１ｘキナーゼ反応緩衝液（ＪＡＫ３：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５０ｕＭ ＤＴＴ）で希釈し（ＪＡＫ３：反応当たりの最終濃度４ｎｇ）、９６ウェルプレートに添加した。上記で製造した実施例の化合物は、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液となるように処理し、総量２５ｕＬの反応物のうち、ＡＴＰ（ＪＡＫ３：最終濃度５ｕＭ）および０．２ｕｇ／ｕｌのＰｏｌｙ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）ｐｅｐｔｉｄｅ（ＪＡＫ３の最終濃度）を含有する基質カクテルを９６ウェルプレートに添加することによって、酵素的反応を開始させた。１時間恒温処理（３０℃）後、等しい体積（反応当たり２５ｕＬ）のＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）を添加し、室温で４０分間恒温処理（３０℃）した。次に、キナーゼ検出試薬（反応当たり５０ｕＬ）を添加し、室温で３０分間恒温処理（３０℃）した。ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）キナーゼアッセイキット説明書で化学発光法によってキナーゼ活性を測定し、本発明に係る化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトアクセルを使用し、ＩＣ５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアを使用して計算し、前記結果を下記表１に示す。
Figure 0007371253000037

Claims (9)

  1. 下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    Figure 0007371253000038
    前記化学式１中、
    Ｒ１はベンゾチアゾリル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、ナフチル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはキノリニルであり、
    ここで、Ｒ１は非置換、または炭素数１～４のアルキル、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルキル、モルホリノで置換された炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のハロアルキル、ハロゲン、炭素数１～４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２、モルホリノ、モルホリノカルボニル、フェノキシ、ピペリジニル、－ＳＯ２－ピペリジニル、ピペラジニル、炭素数１～４のアルキルで置換されたピペラジニル、ベンジル、炭素数１～４のアルコキシで置換されたベンジル、ピラゾリル、１個または２個の炭素数１～４のアルキルで置換されたピラゾリル、テトラゾリル、または炭素数１～４のアルキルで置換されたテトラゾリルで置換され、
    Ｒ２ は炭素数２～３のアルケニル、または炭素数２～３のアルキニルであり、
    Ｒ ３は水素、またはハロゲンである。
  2. 前記化学式１は、下記化学式１－１で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１－１］
    Figure 0007371253000039
    前記化学式１－１中、
    Ｒ１～Ｒ３に対する説明は請求項１で定義した通りである。
  3. Ｒ１はフェニルであり、
    ここで、Ｒ１はＮ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルキル、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２で置換された炭素数１～４のアルコキシ、Ｎ（炭素数１～４のアルキル）２、モルホリノ、モルホリノカルボニル、フェノキシ、－ＳＯ２－ピペリジニル、炭素数１～４のアルキルで置換されたピペラジニル、２個の炭素数１～４のアルキルで置換されたピラゾリル、または炭素数１～４のアルキルで置換されたテトラゾリルで置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１はピラゾリルであり、
    ここで、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、モルホリノで置換された炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のハロアルキル、または炭素数１～４のアルコキシで置換されたベンジルで置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１は非置換、またはハロゲンで置換されたベンゾチアゾリル；
    炭素数１～４のアルキルで置換されたイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル；
    炭素数１～４のアルキルで置換されたイソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル；
    非置換されたナフチル；
    モルホリノで置換されたピリジニル；または
    非置換されたキノリニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ２は、下記で構成される群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
  7. Ｒ３は水素、フッ素、または塩素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記化学式１で表される化合物は、
    １）Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２）Ｎ－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ４）Ｎ－（３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ５）Ｎ－（３－（２－（３－フェノキシフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ６）Ｎ－（３－（２－（４－（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ７）Ｎ－（３－（２－（３－（５－メチル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ８）Ｎ－（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ９）Ｎ－（３－（２－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １０）Ｎ－（３－（２－（４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １１）Ｎ－（３－（２－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １２）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １３）Ｎ－（３－（２－（４－フェノキシフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １４）Ｎ－（３－（２－（１－（３－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １５）Ｎ－（３－（２－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １６）Ｎ－（３－（２－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １７）Ｎ－（３－（２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １８）Ｎ－（３－（２－（４－（ピペリジン－１－イルスルホニル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    １９）Ｎ－（３－（２－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２０）Ｎ－（３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）ブタ－２－インアミド、
    ２１）Ｎ－（３－（２－（６－モルホリノピリジン－３－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２２）Ｎ－（３－（２－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２３）Ｎ－（３－（２－（ナフタレン－１－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２４）Ｎ－（３－（２－（キノリン－３－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２５）Ｎ－（３－（２－（３－メチルイソキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２６）Ｎ－（３－（２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２７）Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（４－モルホリノフェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ２８）Ｎ－（３－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロフェニル）アクリルアミド、
    ２９）Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、
    ３０）Ｎ－（４－フルオロ－３－（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）フェニル）アクリルアミド、および
    ３１）Ｎ－（３－（２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－フルオロフェニル）アクリルアミドで構成される群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。
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