TW202231639A - Ｂｒｕｔｏｎ＇ｓ酪氨酸激酶抑制劑及其應用 - Google Patents

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許志勇
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Abstract

本發明涉及BTK抑制劑的雜環類化合物、其製備方法及其醫藥學上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式 I的所示的化合物及其可藥用的鹽，含有所述化合和或其藥用的鹽的藥物組合物、應用所述化合物或可藥用的鹽治療或者預防BTK相關性病症、特別是腫瘤的藥物中的用途，這是一類雜環類化合物，同時公開了該類化合物的或其可藥用的鹽的藥物組合物的製備方法。其中通式 I的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

Bruton's酪氨酸激酶抑制劑及其應用
本發明公開了作為BTK抑制劑的化合物，對於通過抑制BTK可治療的疾病的治療是有用的。本發明還提供了含有該化合物的藥物組合物和用於製備該化合物的方法­。
Bruton's酪氨酸激酶是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員。Tec家族是人類非受體激酶中僅次於Src家族的第2大家族，其主要成員包括Bruton's酪氨酸激酶、BMX（etk）、ITK、TEC和TXK（PLK）。Bruton's酪氨酸激酶在1993年被確定為人X-連鎖無丙種球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）中的缺陷蛋白。這種蛋白在B細胞各個發展階段均有表達（除了最終分化的漿細胞），在前B淋巴細胞過渡為後期B細胞過程中，Bruton's酪氨酸激酶為細胞分化和增值所必需基因，且在B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病（ALL）和漿細胞瘤中均有表達。此外，在骨髓細胞和紅系祖細胞中也有少量表達。
目前，依魯替尼（ibrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）和澤布替尼（Zanubrutinib）等Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制劑被美國FDA批准上市，用於治療套細胞淋巴瘤（MCL）和CLL。
雖然依魯替尼、阿卡替尼和澤布替尼治療效果顯著，但是臨床上的B細胞淋巴瘤患者除了一部分患者在後期產生抗藥耐受外，還有相當一部分患者對其治療不敏感，比如在MCL中約有1/3患者對其治療無應答，DLBCL中的應答率也不高。鑒於以上問題，本領域仍然需要開發活性高、特異性強的Bruton's酪氨酸激酶抑制劑。
為解決上述問題，本發明提供了式( I)所示的一種新型Bruton's酪氨酸激酶抑制劑的化合物或其立體異構體、穩定同位素衍生物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image003
IR可以獨立地選自H， D，
Figure 02_image005
L 1獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 1R 2-、-C 1-2烷基(R 1)(OH)-、-C(O)-、-CR 1R 2O-、-OCR 1R 2-、-SCR 1R 2-、-CR 1R 2S-、-NR 1-、-NR 1C(O)-、-C(O)NR 1-、-NR 1C(O)NR 2-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 1S(O) 2-、-S(O) 2NR 1-； L 2獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 1R 2-、-C 1-2烷基(R 1)(OH)-、-C(O)-、-CR 1R 2O-、-OCR 1R 2-、-SCR 1R 2-、-CR 1R 2S-、-NR 1-、-NR 1C(O)-、-C(O)NR 1-、-NR 1C(O)NR 2-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 1S(O) 2-、-S(O) 2NR 1-； Ar 1和Ar 2獨立地選苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； X可以獨立地選自N、CR 3；
Figure 02_image007
獨立地選自為如下結構：
Figure 02_image009
其中n為1或者2； U獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-CR 4R 5-、-C 1-2烷基(R 4)(OH)-、-C(O)-、-CR 4R 5O-、-OCR 4R 5-、-SCR 4R 5-、-CR 4R 5S-、-NR 4-、-NR 4C(O)-、-C(O)NR 4-、-NR 4C(O)NR 5-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 4S(O) 2-、-S(O) 2NR 4-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 3所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 12CN、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 5所取代； R 12獨立地選自H、Ｄ、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 6所取代； G 1、G 2、G 3、G 4、G 5和G 6各自獨立選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 6、-OC(O)NR 6R 7、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-C(O)R 6、-NR 6R 7、-NR 6C(O)R 7、-NR 6C(O)NR 7R 8、-S(O) mR 6或-NR 6S(O) mR 7，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) iR 10的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11各自獨立選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
在一些實施方式中，所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式Ia所示：
Figure 02_image019
(Ia) X1，X2，X3可以獨立地選自N、CR 1； Ar 1和Ar 2獨立地選苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； R 1獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、CONH 2、NHCOH、CONHR2、OR 2或-NHR 2； R 2獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 3、-NR 3R 4、-C(O)NR 3R 4，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 5、-NR 5R 6、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； L 1，L 2和U獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-CR 7R 8-、-C 1-2烷基(R 7)(OH)-、-C(O)-、-CR 7R 8O-、-OCR 7R 8-、-SCR 7R 8-、-CR 7R 8S-、-NR 7-、-NR 7C(O)-、-C(O)NR 7-、-NR 7C(O)NR 8-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 7S(O) 2-、-S(O) 2NR 7-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 9CN、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； R 12獨立地選自H、Ｄ、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、-OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、-OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、-C(O)NR 13R 14、-C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) iR 14的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
在一些實施方式中，所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式Ic所示：
Figure 02_image021
(Ic) X 1，X 2可以獨立地選自N、CR 1； X 3可以獨立地選自不存在、N、CR 1； 鍵a、b為單鍵或者雙鍵； R 1獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、CONH 2、NHCOH、CONHR 2、OR 2或-NHR 2； R 2獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 3、-NR 3R 4、-C(O)NR 3R 4，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 5、-NR 5R 6、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； W獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-CR 7R 8-、-C 1-2烷基(R 7)(OH)-、-C(O)-、-CR 7R 8O-、-OCR 7R 8-、-SCR 7R 8-、-CR 7R 8S-、-NR 7-、-NR 7C(O)-、-C(O)NR 7-、-NR 7C(O)NR 8-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 7S(O) 2-、-S(O) 2NR 7-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 1所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 12CN、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
鍵c為雙鍵或者三鍵； 當c為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基。其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 2所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵c為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 3所取代； R 9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； G 1、G 2、G 3和G 4各自獨立選自氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、-OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、-OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、-C(O)NR 13R 14、-C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) iR 14的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
本發明提供了所述的一種新型Bruton's酪氨酸激酶抑制劑或其異構體、水合物、溶劑化物、多晶型物、藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受載體在製備新型Bruton's酪氨酸激酶抑制劑中的用途。
任選地，本發明的藥物組合物還包含一種或多種藥用輔料。
本發明的藥用輔料是指生產藥品和調配處方時，使用的賦形劑和附加劑，是指除活性成分外，在安全性方面已進行了合理的評估，並且包含在藥物製劑中的物質。藥用輔料除了賦型、充當載體、提高穩定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到藥品的品質、安全性和有效性的重要成分。藥用輔料根據來源可分為天然物、半合成物和全合成物；根據其作用與用途可分為：溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、濕潤劑、滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏著劑、抗氧劑、螯合劑、滲透促進劑、pH調節劑、緩衝劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑等；根據其給藥途徑可分為口服、注射、黏膜、經皮或局部給藥、經鼻或口腔吸入給藥和眼部給藥等。同一藥用輔料可用於不同給藥途徑的藥物製劑，且有不同的作用和用途。
本發明的藥物組合物可根據給藥途徑製成各種適宜的劑型。
當口服用藥時，所述藥物組合物可製成任意口服可接受的製劑形式，包括但不限於片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、口服溶液劑、口服混懸劑和口服乳劑等。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米澱粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和乾燥玉米澱粉。口服混懸劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。任選地，以上口服製劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當經皮或局部施用時，所述藥物組合物可製成適當的軟膏、洗劑或搽劑形式，其中將活性成分懸浮或溶解於一種或多種載體中。軟膏製劑可使用的載體包括但不限於：礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或搽劑可使用的載體包括但不限於：礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述藥物組合物還可以注射劑形式用藥，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發油也可用作溶劑或懸浮介質，如單甘油酯或二甘油酯。
任選地，本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥可與第二治療劑聯合施用。因此，任選地，本發明的藥物組合物還包含一種或多種第二治療劑。在某些實施方案中，所述第二治療劑為化療藥物、靶向抗癌藥或免疫治療藥。在某些實 施方案中，所述第二治療劑選自利妥昔單抗、來那度胺、氟達拉濱、環磷醯胺、阿黴素、長春新堿、強的松。
本發明的一個方面涉及本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥用於製備藥物的用途，所述藥物用於預防和/或治療受試者的與布魯頓酪氨酸激酶過度活性相關的疾病和/或症狀。
本發明的一個方面涉及本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥用於製備藥物的用途，所述藥物用於預防和/或治療受試者的與布魯頓酪氨酸激酶過度活性相關的疾病和/或症狀。
在某些實施方案中，所述與布魯頓酪氨酸激酶過度活性相關的疾病和/或症狀選自腫瘤(例如血液腫瘤或實體瘤)、炎症或自身免疫性疾病。
在某些實施方案中，所述血液腫瘤選自淋巴瘤、骨髓瘤、淋巴細胞白血病、急性髓系白血病。
在某些實施方案中，所述實體瘤選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌。
在某些實施方案中，所述炎症或自身免疫性疾病選自類風濕關節炎、紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發性硬化症、肖格倫綜合征及潛在疾病哮喘。
在某些實施方案中，所述受試者為哺乳動物；例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；例如，人。
本發明的另一個方面涉及本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥用於製備製劑的用途，所述製劑用於降低或抑制細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性。
在某些實施方案中，所述製劑被施用至受試者(例如哺乳動物；例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；例如，人)體內，以降低或抑制受試者體內細胞中的布魯頓酪氨酸激酶的活性；或者，所述製劑被施用至體外細胞(例如細胞系或者來自受試者的細胞)，以降低或抑制體外細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性。
在某些實施方案中，所述細胞選自腫瘤細胞(例如實體瘤細胞，例如肺癌細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸癌細胞)。
在某些實施方案中，所述細胞選自髓系細胞或淋巴細胞。
在某些實施方案中，所述細胞為來自受試者的原代細胞或其培養物，或已建立的細胞系。
本發明的另一個方面涉及一種降低或抑制細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性的方法，包括給所述細胞使用有效量的本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥。
在某些實施方案中，所述方法在體內或者體外進行；優選地，所述方法在體內進行，例如應用於受試者(例如哺乳動物；例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；例如，人)體內，以降低或抑制受試者體內細胞中的布魯頓酪氨酸激酶的活性；或者，所述方法在體外進行，例如應用於體外細胞(例如細胞系或者來自受試者的細胞)，以降低或抑制體外細胞中的布魯頓酪氨酸激酶的活性。
在某些實施方案中，所述細胞選自腫瘤細胞(例如實體瘤細胞，例如肺癌細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸癌細胞)。
在某些實施方案中，所述細胞選自髓系細胞或淋巴細胞。
在某些實施方案中，所述細胞為來自受試者的原代細胞或其培養物，或已建立的細胞系。
本發明的另一個方面涉及一種試劑盒，所述試劑盒包括本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥，且任選地還包括使用說明。
在某些實施方案中，所述試劑盒用於降低或抑制細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性。
在某些實施方案中，所述細胞選自腫瘤細胞(例如實體瘤細胞，例如肺癌細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸癌細胞)。
在某些實施方案中，所述細胞選自髓系細胞或淋巴細胞。
在某些實施方案中，所述細胞為來自受試者的原代細胞或其培養物，或已建立的細胞系。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改，替換或變更。
以下通過實施形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅於以下的實例。凡基於上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
合成方法
本發明還提供製備所述化合物的方法。本發明通式（I）所述化合物的製備，可通過以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可由本領域技術人員所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知方法和本發明所述的方法。每步應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需要的起始原料和化學試劑可以根據文獻（reaxys）常規合成或購買。
本發明的化合物可通過以下方案製得：
方案 A ：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
方案 B ：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
方案 C ：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
方案 D ：
Figure 02_image045
方案 E ：
Figure 02_image047
方案 F ：
Figure 02_image049
除非另有說明，溫度是攝氏溫度。試劑購自Chem blocks Inc或相輝醫藥等商業供應商，並且這些試劑可直接使用無需進一步純化，除非另有說明。
除非另有說明，下列反應在室溫、無水溶劑中、氮氣或氣的正壓下或使用乾燥管進行；玻璃器皿烘乾和/或加熱乾燥。
除非另有說明，柱色譜純化使用青島海洋化工廠的200-300目矽膠；製備薄層色譜使用煙臺市化學工業研究所生產的薄層色譜矽膠預製板(HSGF254)；MS的測定用 Therno LCD Fleet型(ESI)液相色譜-質譜聯用儀。
核磁數據(1H NMR)使用 Bruker Avance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁儀，核磁數據使用的溶劑有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMS-d 6等，以四甲基矽烷(0.000ppm)為基準或以殘留溶劑為基準(CDCl 3:7.26ppm；CD 3OD: 3.31ppm；D 2O: 4.79ppm；d6-DMSO: 2.50ppm)當標明峰形多樣性時，以下簡寫表示不同峰形：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙重峰)、dt(雙三重峰)。如果給出了耦合常數，則以 Hertz(Hz)為單位。
關鍵中間體 4,6- 二氯 -2 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺的製備
將N-溴代琥珀醯亞胺（5.2 g，29.6 mmol）加到4,6-二氯-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶（5.6 g，27 mmol）在乙酸（100 mL）中的溶液中。在60℃攪拌2小時後，在減壓下去除乙酸。將殘餘物懸浮在水中（60 mL），並添加飽和碳酸氫鈉溶液（40 mL）。過濾固體並在80℃的水中（200 mL）攪拌30分鐘。冷卻至環境溫度後，過濾固體並在真空下乾燥，得到粗品4,6-二氯-6-溴-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶7.11g，收率93%。LC/MS(ESI): m/z =283[M+H] +。
將Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基乙二胺（9 g，50.1 mmol）添加到上一步的產物4,6-二氯-6-溴-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶（5.64g，20 mmol）存於無水四氫呋喃（100 mL）中的溶液中，並且該溶液在氮氣下於-60℃攪拌1分鐘。緩慢添加正丁基鋰（20.4mL，50.1 mmol，己烷中2.5 M），並將混合物攪拌2小時。將乾二氧化碳氣體鼓泡到溶液中，並且在-60℃下將混合物攪拌1小時。加熱至環境溫度後，加入水（100 mL）。減壓除去四氫呋喃，殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。用1M鹽酸將水層酸化至pH=1，並過濾固體以得到粗品4,6-二氯-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲酸3.77g，收率76%。LC/MS(ESI): m/z =249[M+H] +。
將4,6-二氯-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲酸（2.49 g，10 mmol）溶解於亞硫醯氯（40 ml）中，並且將混合物在75℃下攪拌2小時。在真空下去除多餘的亞硫醯氯，並將殘餘物溶解在無水四氫呋喃（40 mL）中。在0℃下添加氨水（6.0 mL），並在環境溫度下攪拌混合物10小時。過濾固體並從乙醇（20 mL）中重結晶得到4,6-二氯2-氧代-咪唑並| 4,5-c]吡啶-7-甲醯胺2.08g，收率84%。LC/MS(ESI): m/z =248[M+H] +。
關鍵中間體 4,6- 二氯吡唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺的製備
將N-溴代琥珀醯亞胺（5.2 g，29.6 mmol）加到2,6-二氯-3-甲基-4-氨基吡啶（17.7 g，0.1mol）在乙酸（300 mL）中的溶液中。在60℃攪拌2小時後，在減壓下去除乙酸。將殘餘物懸浮在水中（180 mL），並添加飽和碳酸氫鈉溶液（120 mL）。過濾固體並在80℃的水中（600 mL）攪拌30分鐘。冷卻至環境溫度後，過濾固體並在真空下乾燥，得到粗品2,6-二氯-3-甲基-4-氨基-5-甲基吡啶23.8g，收率93%。LC/MS(ESI): m/z =256[M+H] +。
將上一步得到產物二氯-3-甲基-4-氨基-5-甲基吡啶(12.8g, 0.05mol)溶於乙酸模酐(50 mL)和無水甲苯(500 mL)，加熱到100℃，攪拌14小時，冷卻到室溫，減壓脫溶，得到中間體粗品2,6-二氯-3-甲基-4-乙醯胺基-5-甲基吡啶，不經過純化直接用於下一步反應。LC/MS(ESI): m/z =256[M+H] +。
將上一步粗品2,6-二氯-3-甲基-4-乙醯胺基-5-甲基吡啶、乙酸酐、乙酸鉀和甲苯加熱到78℃，趁熱加入亞硝酸異戊酯，攪拌18小時，冷卻到室溫，減壓脫溶，得到中間體粗品。
將Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基乙二胺（9 g，50.1 mmol）添加到上一步的產物4,6-二氯-6-溴吡唑[4,5-c]]並吡啶（5.64g，20 mmol）存於無水四氫呋喃（100 mL）中的溶液中，並且該溶液在氮氣下於-60℃攪拌1分鐘。緩慢添加正丁基鋰（20.4mL，50.1 mmol，己烷中2.5 M），並將混合物攪拌2小時。將乾二氧化碳氣體鼓泡到溶液中，並且在-60℃下將混合物攪拌1小時。加熱至環境溫度後，加入水（100 mL）。減壓除去四氫呋喃，殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。用1M鹽酸將水層酸化至pH=1，並過濾固體以得到粗品4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲酸3.77g，收率76%。LC/MS(ESI): m/z =249[M+H] +。
將4,6-二氯吡唑咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲酸（2.49 g，10 mmol）溶解於亞硫醯氯（40 ml）中，並且將混合物在75℃下攪拌2小時。在真空下去除多餘的亞硫醯氯，並將殘餘物溶解在無水四氫呋喃（40 mL）中。在0℃下添加氨水（6.0 mL），並在環境溫度下攪拌混合物10小時。過濾固體並從乙醇（20 mL）中重結晶得到4,6-二氯2-氧代-咪唑並| 4,5-c]吡啶-7-甲醯胺2.08g，收率84%。LC/MS(ESI): m/z =248[M+H] +。
關鍵中間體 4,6- 二氯 - 吡咯 [3,2-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺的製備
在-78℃下，將正丁基鋰（27.8 mL，存於己烷中之2.5 M溶液，69.6 mmol）加入到二異丙胺（7.5 g，74.3 mmol）溶於四氫呋喃（50 mL）的溶液中，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，並在40分鐘期間添加2,6-二氯-硝基吡啶（19.0 g，67.6 mmol）存於四氫呋喃（50 mL）中的溶液。將混合物在-78℃攪拌3小時。將乾燥的二氧化碳鼓泡到反應混合物中，並且在環境溫度下將混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯（50 mL）和10%氫氧化鈉水溶液（100 mL）的混合物中。用濃鹽酸使水相呈酸性，並用乙酸乙酯（3 x 150 mL）萃取。有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並濃縮以得到中間體2,6-二氯-4-硝基煙酸，無需進一步純化。LC/MS(ESI): m/z =326[M+H] +。
2,6-二氯-4-硝基煙酸（49 g，154 mmol溶於無水THF（1000 mL）中，冷卻至-40℃與-50℃之間攪拌約5 mm。然後逐滴添加乙烯基溴化鎂（在THF中，692 mL，692 mmol）。將混合物在約-40℃和-50℃之間攪拌約4 h。用飽和NH 4C1水溶液（20 mL）淬火反應物。在減壓下去除溶劑以獲得殘餘物，其通過製備HPLC純化得到4,6-二溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧酸（5.4g），收率11%。LC/MS(ESI): m/z =321[M+H] +。
向4,6-二氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-羧酸（3.2 g，1. mmol）存於DMF（50 mL）中之溶液中添加HOBt（2.29 g，15 mmol）及EDCl（2.88 g，15 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌約1小時後，添加NH 3/THF（200 mL），並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後過濾懸浮液，減壓濃縮濾液。加水，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有機相，在Na 2SO 4上乾燥，過濾並減壓濃縮以提供4,6-二溴-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺（1.53 g，48%）。LC/MS(ESI): m/z =320[M+H] +。
關鍵中間體 4- 氯 - 2- 氧代咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲腈的合成
採用文獻（Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1994, vol. 30, # 8, p. 923 - 927）方法，在冰水冷卻下，將7-溴-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶(5.35 g, 25 mmol)溶於15 mL濃硫酸的溶液滴加到硝酸鉀（7g, 69 mmol）溶於15 mL濃硫酸的溶液中，然後加熱到100℃，攪拌反應2 h，冷卻至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至pH=6，過濾固體並在真空下乾燥，然用DMF結晶得到棕黃色固體4-硝基-7-溴-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶（4.92 g, 產率76%）。LC/MS(ESI): m/z =260[M+H] +。
將4-硝基-7-溴-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶(2.6g, 10 mmol)與50 mL 濃鹽酸放入封管中，加熱至150-160℃，攪拌反應12 h，冷卻至室溫，減壓除去水，然後加10 mL水，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH=6，攪拌反應半小時，過濾固體並在真空下乾燥得到棕色固體4-氯-7-溴-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶（2.0 g, 產率81%）。LC/MS(ESI): m/z =249[M+H] +。
往反應瓶中加入化合物4-氯-7-溴-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶（1.98 g, 8.0 mmol），氰化鋅（0.56 g, 4.8 mmol），10 wt % Pd/C（0.36 g, 0.16 mmol），1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵（0.18 g, 0.32 mmol）和N,N-二甲基乙醯胺15 ml。氮氣置換3次，加入甲酸鋅二水合物（0.15 g, 0.8 mmol），再次氮氣置換3次攪拌下100℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物4-氯-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲腈（1.21 g，產率78％）為棕色固體。LC/MS(ESI): m/z =195[M+H] +。
實施例 1 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 1 ）的製備
Figure 02_image051
步驟1：化合物 1b的合成
將原料4,6-二氯-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲酸 1a（0,744g，3 mmol）、4-苯氧基苯硼酸（1.32 g，6 mmol）和磷酸三鉀一水合物（10.56 g，9 mmol）溶解於二氧六環（10 mL）和水（4mL）中。用多次充氮氣後，添加四（三苯基膦）鈀（0.53 g，0.45 mmol）。用氮氣將混合物再噴灑5分鐘，然後回流加熱24小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水（10 mL）稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇（50 mL）打漿，然後得到米黃色固體 1b（0.66 g, 58%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =382[M+H] +。
步驟2：化合物 1c的合成
將上一步得到的產物 1b(0.38g，1mmol)、(S)-3-Boc-氨基呱啶(0.22g，1.1mmol)、碳酸鉀（0.22g，2mmol）催化量碘化鉀和DMF（30mL）混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，殘餘物用矽膠快速柱得到黃色固體1c（0.315 g, 58%），LC/MS(ESI): m/z =545.2[M+H] +。
步驟3：化合物1d的合成
於反應瓶中加入上一步中間體1c（0.27 g, 0.5 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物1d（0.193 g，產率87％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =445.2[M+H] +。
步驟4：化合物1的合成
於反應瓶中加入化合物1d（133 mg, 0.3 mmol），三乙胺 (51 mg, 0.5 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（45 mg, 0.5 mmol）的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物1（49 mg，產率32％）為黃色固體。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.41−7.04 (m, 9H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +。
實施例 2 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 ) 吡唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 2 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 2（53 mg，產率36％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.56−7.04 (m, 9H), 3.98−3.84 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.36 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =495[M+H] +。
實施例 3 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 3 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 2（48 mg，產率32％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.41−7.04 (m, 9H), 6.27-6.17 (m, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.99−1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =499.2 [M+H] +。
實施例 4 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丙烯醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 4 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 2（55 mg，產率38％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42−7.04 (m, 9H), 6.71-6.54 (d, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H),4.40−4.23 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86−3.58 (m, 3H), 2.24-2.02 (s, 2H); LC/MS(ESI): m/z =495.2[M+H] +。
實施例 5 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 5 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 5（52 mg，產率35％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體，LC/MS(ESI): m/z =497[M+H] +。
實施例 6 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 6 ）的製備
化合物 6（60 mg，產率39％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42−7.04 (m, 9H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +。
實施例 7 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 ) 吡唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 7 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 7（54 mg，產率36％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.41−7.04 (m, 9H), 6.27-6.17 (m, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.99−1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =499[M+H] +。
實施例 8 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 8 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 2（45 mg，產率31％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.56−7.04 (m, 9H), 6.71-6.54 (d, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H),4.40−4.23 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86−3.58 (m, 3H), 2.24-2.02 (s, 2H); LC/MS(ESI): m/z =485[M+H] +。
實施例 9 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 9 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為4,6-二氯吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺）得到化合物 2（55 mg，產率37％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體，LC/MS(ESI): m/z =497[M+H] +。
實施例 10
(S)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 10 ）的製備
Figure 02_image053
步驟1：化合物 10b的合成
將原料2,6-二氯-3-硝基-4-氨基吡啶 10a(20.8g，0.1mol)、(S)-3-Boc-氨基呱啶(22g，0.11mol)、碳酸鉀（22g，0.2mmol）催化量碘化鉀和DMF（2000mL）混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體 10c（20.8 g, 56%），LC/MS(ESI): m/z =373[M+H] +。
步驟2：化合物 10c的合成
將上一步得到的產物 10b（18.59 g，0.05 mol）、4-苯氧基苯硼酸（10.7 g，0.05 mol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（4g，4.4 mmol）、碳酸銫、1,4-二氧六環（500 mL）和水（100 mL）混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水（10 mL）稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇（50 mL）打漿，然後得到米黃色固體 10b（12.9 g, 51%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =506[M+H] +。
步驟3：化合物 10d的合成
將N-溴代琥珀醯亞胺（5.2 g，29.6 mmol）加到 10c（12.1 g，24 mmol）在乙酸（100 mL）中的溶液中。在60 ℃攪拌2小時後，在減壓下去除乙酸。將殘餘物懸浮在水中（60 mL），並添加飽和碳酸氫鈉溶液（40 mL）。過濾固體並在80 ℃的水中（200 mL）攪拌30分鐘。冷卻至環境溫度後，過濾固體並在真空下乾燥，得到粗品黃褐色固體 10d（12.2 g, 87%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =585[M+H] +。
步驟4：化合物 10e的合成
在氮氣保護下，將 10d（7.8 g，13.35 mmol）、Zn(CN) 2（940 mg，8 mmol）、三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.61 g，0.65 mmol）和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵（0.74 g，1.35 mmol）的混合物加到DMF/H2O（99:1，50 mL）中，攪拌30分鐘，然後加熱到120 ℃，攪拌反應24小時。將所得混合物冷卻至室溫，和飽和NH 4Cl溶液:濃氨水:H 2O（4:1:4，10mL）沉澱。將反應物冷卻至0 ℃並過濾。濾餅用飽和NH 4Cl溶液:濃氨水:H 2O（4:1:4，2mL）洗滌，在真空下乾燥得到深褐色固體（5.38 g，76%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =531[M+H] +。
步驟5：化合物 10f的合成
將 10e （5.31 g，10 mmol）溶於50 mL乙醇中，在室溫下在1.0 atm H2氣氛下在雷尼鎳催化劑（2.0 g）上氫化4 h。反應完畢後，向溶液加入1.6 g矽藻土後，劇烈攪拌混合物並在矽藻土墊上過濾。濾液用矽膠柱層析法純化，得到深褐色固體 10f（4.70 g，94%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =501[M+H] +。
步驟6：化合物 10g的合成
向 10f(2.5 g，5 mmol)與20 ml甲醇的溶液中添加甲醇鈉(0.63 g，)，並在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將草酸二乙酯（0.76g, 5.1 mmol）溶於8ml甲醇的溶液逐滴添加到混合物中30分鐘，並將所得混合物加熱至回流7 h。在減壓下濃縮混合物，用30mL水稀釋，然後在冰浴中冷卻。用10%的鹽酸將反應混合物調節到pH為6.5。通過過濾收集沉澱的固體，用水洗滌並乾燥，得到黃色固體化合物 10g（2.6 g，94%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =555[M+H] +。
步驟7：化合物 10h的合成
將上一步化合物 10g（1.66 g，3 mmol）分批加入80%硫酸（11 mL），在60℃下攪拌反應2.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物加入冰中並加熱至室溫攪拌溫度。用KOH將pH值調至8，用乙酸乙酯萃取（2×）。用無水硫酸鈉乾燥，濃縮減壓得到棕色固體中間體 10h（1.40 g，97%）無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =473[M+H] +。
步驟8：化合物 10的合成
向25 mL三頸燒瓶中添加中間體 10h（237 mg，0.5 mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（8 mL）和-2-丁炔酸（46.2 mg, 0.55 mmol）、HATU（379 mg、164 mmol）和N-乙基二異丙基胺（275 μL）（溫度升至35°C）。最終的解決方案是在室溫下攪拌2小時。用稀釋液稀釋混合物乙酸乙酯（10毫升）和水洗（5毫升）。有機的相分離，水層用乙酸乙酯萃取（2×10ml）。合併的有機提取物用洗滌液洗滌水（含少量氯化鈉）（4×10ml），用鹽水沖洗（10毫升），用無水硫酸鈉乾燥。集中在減壓下得到粗產物，通過柱層析純化，得到黃色固體化合物 10（140 mg，產率52％）。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.41−7.04 (m, 11H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =539.2[M+H] +。
實施例 11 (R)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 11 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為(R)-3-Boc-氨基呱啶）得到化合物 11（129 mg，產率48％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.41−7.04 (m, 9H), 3.98−3.84 (m, 1H), 3.19−3.06 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.08−2.90 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.91−1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.36 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =539.2[M+H] +。
實施例 12 (S)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺化合物 12 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為丙烯酸）得到化合物 12（100 mg，產率38％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.43−7.04 (m, 9H), 6.27-6.17 (m, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.99−1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =527.2[M+H] +。
實施例 13 (R)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺化合物 13 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為丙烯酸）得到化合物 13（84 mg，產率32％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.43−7.04 (m, 9H), 6.27-6.17 (m, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.99−1.68 (m, 3H), 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +。
實施例 14 (S)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 14 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為(S)-3-Boc-氨基吡咯烷）得到化合物 14（147 mg，產率56％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42−7.06 (m, 9H), 4.34 (m, 1H), 3.26−3.13 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (m, 1H); LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 15 (R)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 15 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為(R)-3-Boc-氨基吡咯烷）得到化合物 15（160 mg，產率61％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42−7.06 (m, 9H), 4.34 (m, 1H), 3.26−3.13 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (m, 1H); LC/MS(ESI): m/z =525.2[M+H] +。
實施例 16 (S)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丙烯醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 16 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為(S)-3-Boc-氨基吡咯烷）得到化合物 16（97 mg，產率38％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42−7.06 (m, 9H), 6.71-6.55 (d, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H),4.40−4.23 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86−3.58 (m, 3H), 2.24-2.02 (s, 2H); LC/MS(ESI): m/z =513.2[M+H] +。
實施例 17 (R)-7-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丙烯醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b]] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 17 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為(R)-3-Boc-氨基吡咯烷）得到化合物 17（92 mg，產率36％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42−7.06 (m, 9H), 6.71-6.55 (d, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H),4.40−4.23 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86−3.58 (m, 3H), 2.24-2.02 (s, 2H); LC/MS(ESI): m/z =513.2[M+H] +。
實施例 18 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )- 咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 18 ）的製備
用與實施例10相似的方法（中間體換為原甲酸三乙酯）得到化合物 18（123 mg，產率52％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.13 (s, 1H), 7.41−7.06 (m, 9H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =495.2[M+H] +。
實施例 19 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 19 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為乙酸酐）得到化合物 19（124 mg，產率49％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.43−7.08 (m, 9H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =509.2[M+H] +。
實施例 20 6-(4- 苯氧基苯基 )-5-(1- 丙烯醯胺基呱啶 -4- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -8- 甲醯胺（化合物 20 ）的製備
Figure 02_image055
步驟1：化合物6-(4-苯氧基苯基-2-氧代-咪唑[4,5-c]並吡啶-8-甲醯胺 20b的合成
將原料4,6-二氯-2氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 20a（3.7g，15 mmol）、4-苯氧基苯硼酸（6.42 g，30 mmol）和磷酸三鉀一水合物（10.35 g，45 mmol）溶解於二氧六環（200 mL）和水（20mL）中。用多次充氮氣後，添加四（三苯基膦）鈀（2.31 g，2mmol）。用氮氣將混合物再噴灑5分鐘，然後回流加熱24小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水（10 mL）稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇（150 mL）打漿，然後得到米黃色固體 20b（2.91 g, 52%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =382[M+H] +。
步驟2：化合物 20c的合成
將上一步中間體6-(4-苯氧基苯基-2-氧代-咪唑[4,5-c]並吡啶-8-甲醯胺 20b(1.9g，5 mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(2.31g，7.5 mmol)、碳酸鉀（2.07g，15 mmol）、四（三苯基膦）鈀、1,4-二氧六環（100 mL）和水（25 mL）混合後，在氮氣保護加熱回流，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，反應液減壓蒸溶，通過柱層析純化得到米黃色固體 20c（1.0 g, 38%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =528[M+H] +。
步驟3：化合物 20d的合成
將上一步化合物 20c（528 mg，1 mmol）存於乙酸乙酯（10 mL）和甲醇（10 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（0.1g），並且用氫氣將反應物脫氣6次，然後在氫氣氛下在室溫下攪拌12 h。過濾溶液，將濾液蒸發成棕色固體的粗產物 20d（507 mg, 96%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =530[M+H] +。
步驟4：化合物 20e的合成
於反應瓶中加入上一步中間體 20d（0.265 g, 0.5 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物 20e（0.170 g，產率79％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =430.2[M+H] +。
步驟5：化合物 20的合成
於反應瓶中加入化合物 20e（129 mg, 0.3 mmol），三乙胺 (51 mg, 0.5 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（45 mg, 0.5 mmol）的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 20（52 mg，產率36％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ: 7.43−7.08 (m, 9H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =484.2[M+H] +。
實施例 21 和 22 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -4- 基 )-2- 氧代 - 咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -8- 甲醯胺（化合物 21 ）和 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-5-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -4- 基 )- 咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -8- 甲醯胺（化合物 22 ）的製備
Figure 02_image057
用與實施例11相似的方法（中間體換為1-叔丁氧羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-硼酸頻哪醇酯）得到化合物 21 和 22（124 mg，產率49％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.43−7.08 (m, 9H), 3.98−3.83 (m, 1H), 3.19−3.07 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =509.2[M+H] +。
實施例 23 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )- 吡咯 [3,2-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 23 ）的製備
Figure 02_image059
步驟1：化合物 23b的合成
將原料4,6-二氯-1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺 23a（0.64 g，2 mmol）、(S)-3-Boc-氨基呱啶(0.44g，2.2 mmol)、碳酸鉀（0.44g，4 mmol）催化量碘化鉀和DMF（40mL）混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體 23c（0.61 g, 78%），LC/MS(ESI): m/z 394[M+H] +。
步驟2：化合物 23c的合成
將中間體 23b(0.394 g，1 mmol)、4-苯氧基苯硼酸（0.86 g，4 mmol）和磷酸三鉀一水合物（1.38 g，6 mmol）溶解於二氧六環（15 mL）和水（8 mL）中。用多次充氮氣後，添加四（三苯基膦）鈀（0.35 g，0.3 mmol）。用氮氣將混合物再噴灑5分鐘，然後回流加熱24小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水（10 mL）稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇（50 mL）打漿，然後得到米黃色固體 23b（0.30 g, 56%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =529 [M+H] +。
步驟3：化合物 23d的合成
於反應瓶中加入上一步中間體 23c（0.27 g, 0.5 mmol），2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物 23d（0.187 g，產率87％），直接用於下一步，LC/MS(ESI): m/z =428.2[M+H] +。
步驟4：化合物 23的合成
於反應瓶中加入化合物 23d（128 mg, 0.3 mmol），三乙胺 (51 mg, 0.5 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丁-2-炔醯氯（45 mg, 0.5 mmol）的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 23（53 mg，產率36％）為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =494.2[M+H] +。
實施例 24 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )- 吡咯 [3,2-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 24 ）的製備
用與實施例23相似的方法（中間體換為(R)-3-Boc-氨基呱啶）得到化合物 24（68 mg，產率46％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， LC/MS(ESI): m/z =494.2[M+H] +。
實施例 25 6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(1- 丙烯醯基呱啶 -4- 基 )- 吡咯 [3,2-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 25 ）的製備
Figure 02_image061
用與實施例11相似的 方法（中間體換為N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯）得到化合物 25（59 mg，產率42％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， LC/MS(ESI): m/z =467.2[M+H] +。
實施例 26 和 27 (S)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 )- 吡咯 [3,2-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 26 ）和 (R)-6-(4- 苯氧基苯基 )-4-(1- 丙烯醯基呱啶 -3- 基 )- 吡咯 [3,2-c]] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 27 ）的製備
Figure 02_image063
用與實施例16相似的方法（中間體換為1-叔丁氧羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-硼酸頻哪醇酯）得到消旋體化合物(R,S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)-吡咯[3,2-c]]並吡啶-7-甲醯胺（67 mg，產率49％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， LC/MS(ESI): m/z =467.2[M+H] +。
實施例 28 (S)-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 28 ）的製備
Figure 02_image065
Figure 02_image067
步驟1：化合物 28b的合成
於反應瓶中加入化合物 28a（3.47 g, 20.0 mmol），(S)-3-叔丁氧羰基氨基呱啶（4.81 g, 24.0 mmol），碳酸銫（7.82 g, 24.0 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺50 ml。攪拌下100℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28b（5.46 g，產率81％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =238.1[M+H] +。
步驟2：化合物 28c的合成
於反應瓶中加入化合物 28b（4.05 g, 12.0 mmol），N,N-二甲基甲醯胺30 ml，分批次加入NBS（3.20 g,18.0 mmol），攪拌下50℃反應24小時。冷卻至室溫，反應液倒入150 ml水中，用乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28c（3.45 g，產率69％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =316.0[M+H] +。
步驟4：化合物 28d的合成
於反應瓶中加入化合物 28c（3.33 g, 8.0 mmol），氰化鋅（0.56 g, 4.8 mmol），10 wt % Pd/C（0.36 g, 0.16 mmol），1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵（0.18 g, 0.32 mmol）和N,N-二甲基乙醯胺15 ml。氮氣置換3次，加入甲酸鋅二水合物（0.15 g, 0.8 mmol），再次氮氣置換3次攪拌下100℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28d（2.20 g，產率76％）為棕色固體。LC/MS(ESI): m/z =263.1[M+H] +。
步驟5：化合物 28e的合成
於微波反應管中加入化合物 28d（3.33 g, 6.0 mmol），三乙醯丙酮鐵（11 mg, 0.03 mmol），水合肼（0.36 g, 7.2 mmol）和甲醇8 ml。攪拌下140℃微波反應6小時。冷卻至室溫，反應液減壓蒸乾，殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28e（1.85 g，產率93％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =233.2[M+H] +。
步驟6：化合物 28f的合成
於反應瓶中加入化合物 28e（1.16 g, 3.0 mmol），4 N鹽酸2 ml，草酸二甲酯（0.39 g, 3.3 mmol）。攪拌下80℃反應2小時。冷卻至室溫，反應液減壓蒸乾，殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28f（0.95 g，產率82％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =287.1[M+H] +。
步驟7：化合物 28g的合成
於反應瓶中加入化合物 28f（0.77 g, 2.0 mmol），硫酸2 ml，攪拌下60℃反應1小時。冷卻至室溫，反應液倒入10ml冰水中，用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28g（0.44 g，產率73％）為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =305.1[M+H] +。
步驟8：化合物 28的合成
於反應瓶中加入化合物 28g（304 mg, 1.0 mmol），N,N-二甲基甲醯胺2 ml，2-丁炔酸（101 mg, 1.2 mmol），HATU (570 mg, 1.5 mmol)和N,N-二異丙基乙胺（258 mg, 2.0 mmol）。攪拌下室溫反應2小時。反應液用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 28（230 mg，產率62％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.5 (s, 1H), 3.99−3.84 (m, 1H), 3.19−3.06 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.08−2.89 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.91−1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.37 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =371.1[M+H] +。
實施例 29 (R)-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 29 ）的製備
用與實施例28相似的方法（中間體換為(R)-3-叔丁氧羰基氨基呱啶）得到化合物 20（215 mg，產率58％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.5 (s, 1H), 3.99−3.84 (m, 1H), 3.19−3.06 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.08−2.89 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.91−1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.37 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =371.1[M+H] +。
實施例 30 (S)-5-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺化合物 30 ）的製備
用實施例28中間體(S)-5-(3-胺基呱啶)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]並吡嗪-8-甲醯胺和丙烯酸反應得到化合物 30（250 mg，產率65％）為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.4 (s, 1H), 6.27-6.16 (m, 1H), 6.13-6.02(m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.99−1.67 (m, 3H), 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =359.1[M+H] +。
實施例 31 (R)-5-(3- 丙烯醯胺基呱啶 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺化合物 31 ）的製備
用實施例2中間體(R)-5-(3-胺基呱啶)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]並吡嗪-8-甲醯胺和丙烯酸反應得到化合物 31（235 mg，產率61％）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.4 (s, 1H), 6.27-6.16 (m, 1H), 6.13-6.02(m, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.99−1.67 (m, 3H), 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =359.1[M+H] +。
實施例 32 (S)-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 32 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為(S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷）得到化合物 32（224 mg，產率58％）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.4 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.26−3.1w (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (m, 1H); LC/MS(ESI): m/z =357.1[M+H] +。
實施例 33 (R)-5-(3- 丁 -2- 炔醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 33 ）的製備
用與實施例1相似的方法（中間體換為(R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷）得到化合物 33（259 mg，產率67％）為淡黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.4 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.26−3.1w (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (m, 1H); LC/MS(ESI): m/z =357.1[M+H] +。
實施例 34 (S)-5-(3- 丙烯醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 34 ）的製備
用實施例32中間體(S)-5-(3-胺基吡咯烷)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]並吡嗪-8-甲醯胺和丙烯酸反應得到化合物 34（221 mg，產率59％）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.5 (s, 1H), 6.71-6.55 (d, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H),4.40−4.23 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86−3.58 (m, 3H), 2.24-2.02 (s, 2H); LC/MS(ESI): m/z =345.1[M+H] +。
實施例 35 (R)-5-(3- 丙烯醯胺基吡咯烷 -1- 基 )-2,3- 二氧代 - 吡啶 [3,4-b] 並吡嗪 -8- 甲醯胺（化合物 35 ）的製備
用實施例32中間體(R)-5-(3-胺基吡咯烷)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]並吡嗪-8-甲醯胺和丙烯酸反應得到化合物 35（221 mg，產率59％）為淡黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.5 (s, 1H), 6.71-6.55 (d, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 5.74 (m, 1H),4.40−4.23 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86−3.58 (m, 3H), 2.24-2.02 (s, 2H); LC/MS(ESI): m/z =345.1[M+H] +。
實施例 36 (S)-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )- 咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 36 ）的製備
用實施例28中間體 (S)-2-(3-叔丁氧羰基氨基呱啶)-3,4-二氨基-5氰基-吡啶和原甲酸三乙酯反應，後續2步與實施例1相似得到化合物 36（241 mg，產率68％）為黃色固體。8,6 (s,1H), 8.13 (s, 1H), 3.98−3.84 (m, 1H), 3.19−3.08 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.92 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =327.1[M+H] +。
實施例 37 (S)-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 甲基咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 37 ）的製備
用實施例28中間體 (S)-2-(3-叔丁氧羰基氨基呱啶)-3,4-二氨基-5氰基-吡啶和原乙酸三乙酯反應，後續2步與實施例1相似得到化合物37（223 mg，產率61％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.7 (s, 1H), 3.98−3.84 (m, 1H), 3.20−3.07 (m, 1H), 3.07−2.89 (m, 1H), 3.05−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.35 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =509.2[M+H] +。
實施例 38 (S)-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 38 ）的製備
採購用實施例28方法，中間體 (S)-2-(3-叔丁氧羰基氨基呱啶)-3,4-二氨基-5氰基-吡啶和脲反應，後續2步與實施例1相似得到化合物 38（238 mg，產率62％）為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.6 (s, 1H), 3.97−3.84 (m, 1H), 3.19−3.06 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.36 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =343.1[M+H] +。
實施例 39 (R)-4-(3- 丁 -2- 炔醯胺基呱啶 -1- 基 )-2- 氧代咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 39 ）的製備
用實施例29中間體 (R)-2-(3-叔丁氧羰基氨基呱啶)-3,4-二氨基-5氰基-吡啶和脲反應，後續2步與實施例1相似得到化合物 39（253 mg，產率66％）為黃色固體， 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:  8.6 (s, 1H), 3.97−3.84 (m, 1H), 3.19−3.06 (m, 1H), 3.06−2.89 (m, 1H), 3.06−2.91 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), and 1.36 (s, 1H); LC/MS(ESI): m/z =343.1[M+H] +。
實施例 40 4-(1- 丙烯醯胺基呱啶 -4- 基 )-2- 氧代咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 40 ）的製備
Figure 02_image069
Figure 02_image071
步驟1：化合物 40b的合成
將上一步中間體4-氯-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲腈 40b(0.975 g, 5 mmol)、N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(2.31g，7.5 mmol)、碳酸鉀（2.07g，15 mmol）、四（三苯基膦）鈀、1,4-二氧六環（100 mL）和水（25 mL）混合後，在氮氣保護加熱回流，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，反應液減壓蒸溶，通過柱層析純化得到米黃色固體 40b（0.58 g, 35%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =342[M+H] +。
步驟3：化合物 40c的合成
將上一步化合物 40b（342 mg，1 mmol）存於乙酸乙酯（10 mL）和甲醇（10 mL）中的溶液中添加10% Pd/C（0.1g），並且用氫氣將反應物脫氣6次，然後在氫氣氛下在室溫下攪拌12 h。過濾溶液，將濾液蒸發成棕色固體的粗產物 40d（322 mg, 94%），無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =344[M+H] +。
步驟4：化合物 40d的合成
將上一步化合物 40c（172 mg，0.5 mmol）分批加入80%硫酸（6 mL），在60℃下攪拌反應2.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物加入冰中並加熱至室溫攪拌溫度。用KOH將pH值調至8，用乙酸乙酯萃取（2×15 mL）。用無水硫酸鈉乾燥，濃縮減壓得到棕色固體中間體 40h（1.19 g，91%）無需再純化進行下一反應，LC/MS(ESI): m/z =262[M+H] +。
步驟5：化合物 40的合成
於反應瓶中加入化合物 40d（79 mg, 0.3 mmol），三乙胺 (51 mg, 0.5 mmol)，4 ml四氫呋喃，冰水浴冷卻後緩慢滴加丙烯醯氯（45 mg, 0.5 mmol）的0.5ml四氫呋喃溶液。加完後繼續攪拌4小時。反應液用甲醇淬滅反應並減壓蒸乾。殘餘物通過柱層析純化，得到化合物 40（36 mg，產率38％）為黃色固體。 LC/MS(ESI): m/z =316.2[M+H] +。
實施例 41 和 42 (S)-4-(1- 丙烯醯胺基呱啶 -3- 基 )-2- 氧代咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 41 ）和 (R)-4-(1- 丙烯醯胺基呱啶 -3- 基 )-2- 氧代咪唑 [4,5-c] 並吡啶 -7- 甲醯胺（化合物 42 ）的製備
Figure 02_image073
用與實施例40相似的方法（中間體換為1-叔丁氧羰基-3,6-二氫-2H-吡啶-5-硼酸頻哪醇酯）得到消旋體(R,S)-4-(1-丙烯醯胺基呱啶-3-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺（46 mg，產率48％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體，LC/MS(ESI): m/z =316.1[M+H] +。
消旋體(R,S)-4-(1-丙烯醯胺基呱啶-3-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺經手性柱分離得到化合物 41 和 42。兩者的MS（ESI）與消旋體一致。
實施例 43 生物活性測試
以下結合測試試例進一步描述解釋本發明，但這些實施並非意味著限制本發明的範圍。
測試例 1 、 BTK 抑制活性篩選
1、實驗方法
用激酶緩衝液（50 mM HEPES、10 mM MgCl 2、2 mM DTT、1 mM EGTA、0.01% Tween 20）將350 ng/uL的BTK母液進行稀釋，按每孔加入6 μL 1.67×的0.134 ng/μL的工作液（終濃度為0.08 ng/μL），用納升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物終濃度為1000 nM-0.244 nM，陽性藥終濃度為50 nM-0.0122 nM，4倍梯度，共7個濃度，同時設空白對照孔（不含酶）與陰性對照孔（含酶，加溶媒DMSO），設2個複孔。酶與化合物或溶媒反應30 min後，將用激酶緩衝液配製好的5×的250 μM ATP（終濃度為50 uM）與5×的0.5 μM底物（終濃度為0.1 μM，ULight-poly GT），按1:1混合，按每孔4 μL加入孔中；封板膜封板以後，室溫反應2小時後，每孔加入5 μL 4×的8 nM檢測試劑（終濃度為2 nM，Ab），室溫孵育1小時；PE儀器讀板（激發620 nm，發射665 nm）。計算抑制率，並計算IC 50值。
2、實驗結果
本發明的化合物能強有力地抑制BTK活性。表1中列出本發明中的代表性化合物在BTK檢測中所具有的活性。在這些檢測中，使用下述級別：對於IC 50而言，其中“A”表示IC 50≤10 nM；“B”表示10＜IC 50≤100 nM；“C”表示100＜IC 50≤500 nM；“D”表示500＜IC 50≤2000 nM。
表1酶活性抑制結果
樣品編號 BTK IC 50（nM） 樣品編號 BTK IC 50（nM）
1 A 22 A
2 A 23 A
3 A 24 A
4 A 25 A
5 A 26 A
6 A 27 A
7 A 28 A
8 A 36 A
9 A 38 A
18 A 40 A
19 A 41 A
20 A 42 A
21 A   A
測試例 2 、腫瘤細胞增殖抑制實驗
1、實驗方法
採用CellTiter-Glo發光細胞活力檢測試劑盒法(Promega，#G7572，Madison，WI)測定三磷酸腺苷(ATP)的含量來評估細胞活力。彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株TMD-8購買自美國菌種保藏中心(ATCC)。用胰酶將細胞從細胞培養皿上消化以及DPBS培養基重懸後，用Scepter自動細胞計數儀(Millipore，#PHCC00000)計數測定細胞密度。將細胞稀釋成每毫升含44,000個細胞的溶液。調整密度後的細胞溶液以每孔90μl加入細胞實驗板中。孔板置於37°C、5％CO2培養箱培養24小時後加入不同濃度的待測化合物。細胞在10％胎牛血清存在下與化合物一起培養72小時。使用CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay kit(見廠家說明書)測定ATP的含量來評估細胞生長抑制。簡要來講，每個孔中加入30μl試劑，搖板10分鐘，誘導細胞裂解，用螢光/化學發光分析儀Fluoroskan Ascent FL(ThermoScientific Fluoroskan Ascent FL)檢測記錄螢光信號。從二甲基亞碸(DMSO)處理72或120小時的細胞得到最大的信號值。從單獨的培養基(細胞數為零)得到最小信號值定義為0。抑制率％＝(最大信號值-化合物信號值)/(最大信號值-最小信號值)×100％。使用GraphPad Prism V5.0(GraphPad Software,San Diego,CA)軟體處理數據。通過S形劑量-反應曲線擬合計算IC 50值。
2、實驗結果
表2中列出本發明的化合物在基於細胞的檢測中所具有的抗細胞增殖的活性。在這些檢測中，使用下述級別：對於IC 50而言，其中“A”表示IC 50≤10 nM；“B”表示10＜IC 50≤100 nM；“C”表示100＜IC 50≤500 nM；“D”表示500＜IC 50≤2000 nM。本發明的化合物對腫瘤細胞如TMD-8有很強的抗細胞增殖的活性。
表2腫瘤細胞增殖抑制結果
樣品編號 TMD-8 IC 50（nM） 樣品編號 TMD-8 IC 50（nM）
23 A 38 A
25 A 40 A
26 A 41 A
27 A 42 A
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的申請專利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於請求項書。
無。
無。
Figure 111102189-A0101-11-0001-1
無。

Claims (8)

  1. 一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體、可藥用的鹽、多晶型物或異構體，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
    Figure 03_image075
    IR可以獨立地選自H， D，
    Figure 03_image005
    L 1獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 1R 2-、-C 1-2烷基(R 1)(OH)-、-C(O)-、-CR 1R 2O-、-OCR 1R 2-、-SCR 1R 2-、-CR 1R 2S-、-NR 1-、-NR 1C(O)-、-C(O)NR 1-、-NR 1C(O)NR 2-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 1S(O) 2-、-S(O) 2NR 1-； L 2獨立地選自-C 0-4烷基-、-CR 1R 2-、-C 1-2烷基(R 1)(OH)-、-C(O)-、-CR 1R 2O-、-OCR 1R 2-、-SCR 1R 2-、-CR 1R 2S-、-NR 1-、-NR 1C(O)-、-C(O)NR 1-、-NR 1C(O)NR 2-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 1S(O) 2-、-S(O) 2NR 1-； Ar 1和Ar 2獨立地選苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； X可以獨立地選自N、CR 3；
    Figure 03_image007
    獨立地選自如下結構：
    Figure 03_image009
    其中n為1或者2； U獨立地選自鍵、 -C 1-4烷基-、 -CR 4R 5-、 -C 1-2烷基(R 4)(OH)-、 -C(O)-、-CR 4R 5O-、-OCR 4R 5-、-SCR 4R 5-、-CR 4R 5S-、-NR 4-、-NR 4C(O)-、-C(O)NR 4-、-NR 4C(O)NR 5-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 4S(O) 2-、-S(O) 2NR 4-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 3所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 12CN、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    鍵a為雙鍵或者三鍵； 當a為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基；其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵a為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 5所取代； R 12獨立地選自H、Ｄ、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 6所取代； G 1、G 2、G 3、G 4、G 5和G 6各自獨立選自H、Ｄ、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 6、-OC(O)NR 6R 7、-C(O)OR 6、-C(O)NR 6R 7、-C(O)R 6、-NR 6R 7、-NR 6C(O)R 7、-NR 6C(O)NR 7R 8、-S(O) mR 6或-NR 6S(O) mR 7，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 9、-OC(O)NR 9R 10、-C(O)OR 9、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 9、-NR 9R 10、-NR 9C(O)R 10、-NR 9C(O)NR 10R 11、-S(O) mR 9或-NR 9S(O) iR 10的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11各自獨立選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  2. 如請求項1所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式Ia所示：
    Figure 03_image019
    (Ia) X 1，X 2，X 3可以獨立地選自N、CR 1； Ar 1和Ar 2獨立地選苯環或者5-6元雜芳環，其中上述的苯環和雜芳環任選被一個或多個G 1所取代； R 1獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、CONH 2、NHCOH、CONHR 2、OR 2或-NHR 2； R 2獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 3、-NR 3R 4、-C(O)NR 3R 4，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 5、-NR 5R 6、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； W獨立地選自鍵、 -C 1-4烷基-、 -CR 7R 8-、 -C 1-2烷基(R 7)(OH)-、-C(O)-、-CR 7R 8O-、-OCR 7R 8-、-SCR 7R 8-、-CR 7R 8S-、-NR 7-、-NR 7C(O)-、-C(O)NR 7-、-NR 7C(O)NR 8-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 7S(O) 2-、-S(O) 2NR 7-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 2所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 12CN、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    鍵c為雙鍵或者三鍵； 當c為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基；其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 3所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵c為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 4所取代； R 9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 5所取代； G 1、G 2、G 3、G 4和G 5各自獨立選自氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 10、-OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、-C(O)NR 10R 11、-C(O)R 10、-NR 10R 11、-NR 10C(O)R 11、-NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 13、-OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、-C(O)NR 13R 14、-C(O)R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(O)R 14、-NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) iR 14的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  3. 如請求項1所述的通式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，通式(I)進一步如通式Ic所示：
    Figure 03_image021
    (Ic) X 1，X 2可以獨立地選自N、CR 1； X 3可以獨立地選自不存在、N、CR 1； 鍵a、b為單鍵或者雙鍵； R 1獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、CONH 2、NHCOH、CONHR 2、OR 2或-NHR 2； R 2獨立地選自H、Ｄ、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基、3-6元雜環烷基、-OR 3、-NR 3R 4、-C(O)NR 3R 4，其中所述的烷基、環烷基或雜環烷基任選被氰基、鹵素、-OR 5、-NR 5R 6、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環烷基； W獨立地選自鍵、 -C 1-4烷基-、 -CR 7R 8-、 -C 1-2烷基(R 7)(OH)-、-C(O)-、-CR 7R 8O-、-OCR 7R 8-、-SCR 7R 8-、-CR 7R 8S-、-NR 7-、-NR 7C(O)-、-C(O)NR 7-、-NR 7C(O)NR 8-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 7S(O) 2-、-S(O) 2NR 7-； Y不存在或選C 3-8環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 1所取代； Z獨立地選自氰基、-NR 12CN、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    鍵c為雙鍵或者三鍵； 當c為雙鍵時，R a 、R b和R c各自獨立地選自H、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基；其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 2所取代； R a和R b或R b和R c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環； 當鍵c為三鍵時，R a和R c不存在，R b獨立選自H、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基被一個或多個G 3所取代； R 9獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-6環烷基或3-6元雜環基，其中所述烷基，環烷基和雜環基任選被1個或多個G 4所取代； G 1、G 2、G 3和G 4各自獨立選自氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、 C 6-10芳基、 5-10元雜芳香基、 -OR 10、 -OC(O)NR 10R 11、-C(O)OR 10、 -C(O)NR 10R 11、 -C(O)R 10、 -NR 10R 11、 -NR 10C(O)R 11、 -NR 10C(O)NR 11R 12、-S(O) mR 10或-NR 10S(O) mR 11，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、 C 6-10芳基、 5-10元雜芳香基、 -OR 13、 -OC(O)NR 13R 14、-C(O)OR 13、 -C(O)NR 13R 14、 -C(O)R 13、 -NR 13R 14、 -NR 13C(O)R 14、 -NR 13C(O)NR 14R 15、-S(O) mR 13或-NR 13S(O) iR 14的取代基所取代； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 13、R 14和R 15各自獨立選自氫、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且m為1或2。
  4. 如請求項1-4所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，所述的化合物選自： 1 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 2 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)吡唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 3 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丙烯醯胺基呱啶-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 4 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丙烯醯胺基吡咯烷-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 5 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基吡咯烷-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 6 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 7 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丙烯醯胺基呱啶-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 8 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丙烯醯胺基吡咯烷-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 9 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基吡咯烷-1-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]]並吡啶-7-甲醯胺 10 (S)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 11 (R)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 12 (S)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丙烯醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 13 (R)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丙烯醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 14 (S)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丁-2-炔醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 15 (R)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丁-2-炔醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 16 (S)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丙烯醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 17 (R)-7-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丙烯醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 18 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 19 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2-甲基咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 20 6-(4-苯氧基苯基)-5-(1-丙烯醯胺基呱啶-4-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]並吡啶-8-甲醯胺 21 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丙烯醯胺基呱啶-4-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]並吡啶-8-甲醯胺 22 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-5-(3-丙烯醯胺基呱啶-4-基)-2-氧代-咪唑[4,5-c]並吡啶-8-甲醯胺 23 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-吡咯[3,2-c]]並吡啶-7-甲醯胺 24 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-吡咯[3,2-c]]並吡啶-7-甲醯胺 25 6-(4-苯氧基苯基)-4-(1-丙烯醯基呱啶-4-基)-吡咯[3,2-c]]並吡啶-7-甲醯胺 26 (S)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)-吡咯[3,2-c]]並吡啶-7-甲醯胺 27 (R)-6-(4-苯氧基苯基)-4-(1-丙烯醯基呱啶-3-基)-吡咯[3,2-c]]並吡啶-7-甲醯胺 28 (S)-5-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 29 (R)-5-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 30 (S)-5-(3-丙烯醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 31 (R)-5-(3-丙烯醯胺基呱啶-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 32 (S)-5-(3-丁-2-炔醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 33 (R)-5-(3-丁-2-炔醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 34 (S)-5-(3-丙烯醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 35 (R)-5-(3-丙烯醯胺基吡咯烷-1-基)-2,3-二氧代-吡啶[3,4-b]]並吡嗪-8-甲醯胺 36 (S)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2-甲基咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 37 (S)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 38 (R)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 39 (S)-4-(3-丁-2-炔醯胺基呱啶-1-基)-咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 40 4-(1-丙烯醯胺基呱啶-4-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 41 (S)-4-(1-丙烯醯胺基呱啶-3-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺 42 (R)-4-(1-丙烯醯胺基呱啶-3-基)-2-氧代咪唑[4,5-c]並吡啶-7-甲醯胺
    或其前藥、穩定同位素衍生物、可藥用的鹽、異構體及其混合和形式。
  5. 一種藥物組合物，包含請求項1-4任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥，任選地，本發明的藥物組合物還包含一種或多種藥用輔料；任選地，所述藥物組合物還包含一種或多種第二治療劑；優選地，所述第二治療劑為化療藥物、靶向抗癌藥或免疫治療藥；優選地，所述第二治療劑選自利妥昔單抗、來那度胺、氟達拉濱、環磷醯胺、阿黴素、長春新堿、強的松。
  6. 請求項1-4任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥用於製備藥物的用途，所述藥物用於預防和/或治療受試者的與布魯頓酪氨酸激酶過度活性相關的疾病和/或症狀；優選地，所述與布魯頓酪氨酸激酶過度活性相關的疾病和/或症狀選自腫瘤(例如血液腫瘤或實體瘤)、炎症或自身免疫性疾病；優選地，所述血液腫瘤選自淋巴瘤、骨髓瘤、淋巴細胞白血病、急性髓系白血病；優選地，所述實體瘤選自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌；優選地，所述炎症或自身免疫性疾病選自類風濕關節炎、紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發性硬化症、肖格倫綜合征及潛在疾病哮喘；優選地，所述受試者為哺乳動物；例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；例如，人；優選地，所述藥物還包含一種或多種第二治療劑；優選地，所述第二治療劑為化療藥物、靶向抗癌藥或免疫治療藥；優選地，所述第二治療劑選自利妥昔單抗、來那度胺、氟達拉濱、環磷醯胺、阿黴素、長春新堿、強的松。
  7. 請求項1-4任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥用於製備製劑的用途，所述製劑用於降低或抑制細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性；優選地，所述製劑被施用至受試者(例如哺乳動物；例如牛科動物、馬科動物、羊科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；例如，人)體內，以降低或抑制受試者體內細胞中的布魯頓酪氨酸激酶的活性；或者，所述製劑被施用至體外細胞(例如細胞系或者來自受試者的細胞)，以降低或抑制體外細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性；優選地，所述細胞選自腫瘤細胞(例如實體瘤細胞，例如肺癌細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸癌細胞)；優選地，所述細胞選自髓系細胞或淋巴細胞；優選地，所述細胞為來自受試者的原代細胞或其培養物，或已建立的細胞系。
  8. 一種試劑盒，所述試劑盒包括請求項1-4任一項的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥，且任選地還包括使用說明；優選地，所述試劑盒用於降低或抑制細胞中的布魯頓酪氨酸激酶活性；優選地，所述細胞選自腫瘤細胞(例如實體瘤細胞，例如肺癌細胞、乳腺癌細胞、前列腺癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、卵巢癌細胞、結腸癌細胞)；優選地，所述細胞選自髓系細胞或淋巴細胞；優選地，所述細胞為來自受試者的原代細胞或其培養物，或已建立的細胞系。
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