MX2014009524A - Derivados de triazolopiridina como un inhibidor de quinasa tirosina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un derivado de triazolopiridina novedoso que tiene actividades de inhibición de tirosina cinasa irreversibles, y una composición farmacéutica que comprende el mismo que puede ser útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres o tumores.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRIDINA COMO UN INHIBIDOR DE QUINASA TIROSINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de triazolopiridina novedosos que tienen actividades de inhibición de tirosina quinasa irreversibles, y una composición farmacéutica que comprende la misma como ingrediente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una proteína quinasa es una enzima que modifica otras proteínas químicamente mediante la adición de grupos fosfato a un residuo específico de la misma a través de fosforilación. El genoma humano contiene aproximadamente 500 genes de la proteína quinasa y constituyen aproximadamente el 2% de todos los genes humanos. En general, las proteínas quinases se pueden clasificar en tres tipos, dependiendo de sus sustratos: serina/treonina-quinasas de proteína específica que fosforilan residuos de serina y/o treonina, proteínas quinasas de tirosina-especí fica que fosforilan residuos de tirosina, y las proteínas quinasas que fosforilan residuos de tirosina y serina/treonin . Las proteínas quinasas juegan un papel clave en la mediación de la transducción de señal a partir de una superficie de la célula a un núcleo en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares . Regulan varios fenómenos celulares fisiológicos y patológicos, incluyendo división celular, proliferación, diferenciación, apoptosis, movilidad celular, mitogénesis, etc., y por lo tanto están estrechamente relacionadas con diversas enfermedades. Ejemplos de tales enfermedades relacionadas con la quinasa son: trastornos autoinmunes tales como dermatitis atópica, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, síndrome de Crouzon, acondroplasia , y displasia tanatofórica; cáncer tal como cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cerebro y de la garganta, leucemia y linfoma; la diabetes; restenosis; aterosclerosis ; fibrosis renal y hepática; trastorno mieloproliferativo y trastorno linfoproliferativo; y enfermedad de los ojos. Se sabe que tales enfermedades son causadas directa o indirectamente por la interrupción en el mecanismo de regulación de quinasa como la mutación, sobreexpresión o activación anormal de la enzima quinasa, y la sobreproducción o subproducción de factores de crecimiento o citoquinas que afectan a la señalización corriente arriba o corriente abajo. Por lo tanto, se espera que tales enfermedades puedan prevenirse o tratarse inhibiendo selectivamente el mecanismo de la quinasa, y por lo tanto se han hecho varios intentos para descubrir un inhibidor de proteina quinasa efectivo en los campos de la medicina y la química.

Mientras tanto, la inflamación es una causa de la enfermedad tal como artritis reumatoide, etc. Se han hecho intentos continuos para desarrollar un medicamento eficaz para tratar la inflamación a pesar del descubrimiento reciente de tratamientos biológicos. Se han encontrado varias evidencias que soportan las células T (o linfocitos T) y las células B (o linfocitos B) desempeñan un papel importante en relación con el brote de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o hiperproliferativas y/o enfermedades mediadas inmunológicamente .

Tales células T median la transducción de señales mediante la recepción de señales de las células presentadoras de antigeno a través del receptor de células T (TCR) situado sobre la superficie de la célula que activa de diversas quinasas tales como Janus quinasa (JAK) con el fin de reenviar la señal a efectores. En este sentido, las proteínas JAK, como tirosina quinasas, pueden ser activadas por citoquinas hematopoyéticas , así como el interferón, y este proceso puede regular la activación de los reguladores de la transcripción, proteínas STAT. Las posibilidades terapéuticas basadas en la inhibición (o promoción) de la vía de JAK/STAT pueden proporcionar un medicamento potente en el campo de la inmunomodulación .

Entre 4 tipos de proteínas JAK, se cree que JAK3 está implicada en la inflamación, ya que se expresa sólo en células T y se activa por IL-2. A diferencia de la JAK2 , que participa en la actividad hematopoyética y la homeostasis celular de color rojo sangre o JAK1 que puede expresarse en diferentes tipos de tejidos, la JAK3 se expresa principalmente en linfocitos y juega un papel muy importante en La señalización mediante el uso de diversas citoquinas incluyendo IL-2, IL-4 , IL-7, IL-9, IL-15 y similares, y por lo tanto JAK3 presta cada vez más atención en lo que respecta a los efectos secundarios (Flanagan et al., Journal of Medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). De acuerdo con estudios en animales, la JA 3 desempeña un papel importante no sólo en la maduración de las células B y las células T, sino también en el mantenimiento de las funciones de las células T. Por lo tanto, un inhibidor de JAK, especialmente inhibidor de la JAK3, puede ser útil para el tratamiento de trastornos autoinmunes tales como la artritis reumatoide, la psoriasis, la dermatitis atópica, lupus, esclerosis múltiple, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, enfermedad autoinmune de la tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, etc, así como diversas condiciones donde se requiere inmunosupresión , tales como el rechazo de aloinjertos y los xenotrasplantes (Pesu M, Laurence A, Kishore N, et al., Immunol. Rev, 223, 132, 2008; Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et al., Proc Nati Acad Sci USA, 92, 8724, 1995; Nosaka T, van Deursen JMA, Tripp RA, y otros, Science, 270, 800, 1995; Papageorgiou AC, Wikman LEK, et al., Trends Pharm Sci., 25, 558, 2004) .

Mientras tanto, la tirosina quinasa de Bruton (BTK) es un tipo de familia TEC-quinasa que desempeña un papel importante en la activación de las células B, así como la transducción de señales. En 1993, se descubrió que las mutaciones en BTK están relacionados con la deficiencia importante de células B inmunológico, es decir, agammaglobulinemia ligada a X (XLA) y el ratón de la inmunodeficiencia ligada a X (XID) . También se descubrió que BTK es una proteína nonreceptor tirosina quinasa (NRPTK) que participa en el control de la vía de transducción de señal, crecimiento y diferenciación de los linfocitos B.

BTK es un regulador clave del desarrollo, activación, señalización y supervivencia de las células B, (Kurosaki, Curr. Op . Imm., 276-281, 2000; y Schaeffer y Schwartzberg, Curr. Op. Imm., 282-288, 2000). Además, BTK desempeña un papel en un número de otras vías de señalización de células hematopoyéticas , por ejemplo, receptor de tipo peaje (TLR) , o producción de TNF- mediada por el receptor de citoquinas en la producción de macrófagos, receptor de IgE ( FcepsilonRI ) de señalización en mastocitos, la inhibición de Fas/APO-1 de señalización de apoptosis en linfocitos B, y la agregación de plaquetas estimulada por colágeno.

BTK participa en rutas de transducción de señales iniciada por la unión de una variedad de ligandos extracelulares a sus receptores de superficie celular. Después de receptor de antigeno de células B (BCR) la ligadura por el antigeno, se requiere la activación BTK por la acción concertada de las proteínas tirosina quinasas Lyn y Syk para la inducción de la fosfolipasa C-y2 mediada por la movilización de calcio (Kurosaki, T., Curr. Opin. Immunol., 9, 309-318, 1997) . Por lo tanto, la inhibición de BTK puede llegar a ser una opción terapéutica útil, ya que evita el desarrollo de enfermedades mediadas por células B.

Por ejemplo, se ha demostrado que los ratones deficientes de BTK son resistentes a manifestaciones de la enfermedad en la artritis inducida por colágeno, y se sabe que el inhibidor de BTK es efectivo contra la artritis inducida por colágeno en ratones dependiendo de la dosis (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol., 94, 459, 1993; y Pan et al., Chem. ed. Chem. , 2, 58, 2007) . Por lo tanto, un inhibidor efectivo de BTK puede ser útil para el tratamiento de la artritis reumatoide.

Además, la inhibición de la activación de BTK puede ser útil para el tratamiento de la enfermedad autoinmune y/o enfermedad inflamatoria y/o la enfermedad alérgica, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide , artritis psoriásica, osteoartritis , artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, alopecia universal, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), miastenia gravis, alergia, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica y asma, pero no se limita a los mismos. Además, se sabe que BTK regula la apoptosis en las células, y por lo tanto inhibe la activación de BTK que se puede utilizar para tratar el linfoma de células B y también la leucemia.

Como se explicó anteriormente, las quinasas Janus tales como JAK3 y quinasas TEC tales como BTK juegan un papel importante en la activación de células T y/o de células B que están estrechamente relacionadas con el desarrollo de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proli ferat ivas o enfermedades hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente . Por lo tanto, el desarrollo de un inhibidor efectivo de tales quinasas puede conducir a descubrimiento de medicamento potente para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , y enfermedades mediadas inmunológicamente .

Actualmente, tofacitinib (CP-690550) , como inhibidor de la JAK3, se encuentra en desarrollo como un fármaco oral por Pfizer y un ensayo de fase III está en marcha. PCI-32765 ( Pharmacyclics ) , como inhibidor de BTK, está en el paso de ensayos clínicos en fase I; sin embargo, se ha informado que el fármaco podría activar un objetivo diferente, acompañado de efectos secundarios adversos incluyendo erupción cutánea y diarrea. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de un nuevo fármaco que puede inhibir la quinasas Janus y quinasas TEC de una manera segura y efectiva .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo compuesto que inhibe las quinasas que se expresan principalmente en linfocitos anormalmente activados (linfocitos T y/o linfocitos B) incluyendo quinasas Janus tales como la JAK3, así como quinasas TEC tales como BTK (tirosina quinasa de Burton) , ITK (IL2 inducible de células T quinasa) , BMX (tirosina quinasa de médula ósea) , RLK (linfocitos de quinasa en reposo) y similares.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende el compuesto para la prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente, los cánceres o tumores .

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un método para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores mediante el uso del compuesto.

Es aún un objeto adicional de la presente invención proporcionar un uso del compuesto para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente, los cánceres o tumores .

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en el que, X es O, ??, CII2, S, SO o Y es fenilo o piridilo; n es un número entero que varia de 0 a 4; Rl es cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi de C1-6 o di (alquilo de C1-6) -aminometilo; y W es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, ami.no, alquilamino, heterociclilamino de alquilo de C1-6, di (alquilo de Ci-ß) amino, heterociclo, hidroxi heterociclo, heterociclo de alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilheterociclo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilheteroclclo de Ci-e, heterociclilcarbonilo, y heterociclilo de Ci-6-alquilcarbonilo de Ci-6, en donde el heterociclo es un anillo hetero monociclico de 3 a 8 miembros que contiene de forma independiente uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, 0 y S.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferati as o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores en un animal, que comprende el paso de administrar a el animal de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente , los cánceres o tumores.

Los nuevos derivados de triazolopiridina de acuerdo con la presente invención pueden inhibir selectivamente y eficazmente quinasas que se expresan principalmente en linfocitos anormalmente activadas (linfocitos T y/o B-linfocitos) incluyendo Janus quinasas tales como la JAK3, asi como TEC quinasas tales como BTK, ITK, BMX y RLK y similares.

Por lo tanto, los nuevos derivados de triazolopiridina como un inhibidor de la tirosina quinasa de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que son mediadas anormalmente por linfocitos T activados, linfocitos B o ambos, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, proliferativa enfermedades o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres o tumores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula (I), ejemplos específicos de sustituyente W se pueden seleccionar del grupo que consiste Los ejemplos de los compuestos de acuerdo con la presente invención son los siguientes: N-(3-(2 -(4 - (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) -[1, 2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi ) fenil) acrilamida; N-(3- (2- (3-fluoro-4- (l-metilpiperidin-4-ilamino) fenilamino) - [1, 2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi ) fenil) acrilamida ; N- (3- (2- (4- ( (dimetilamino) metil ) fenilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-iloxi)fenil) acrylamide ; N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-carbonil) feni lamino) - [1, 2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi ) fenil) acrilamida; y N- (3- (2- (4- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) fenilamino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-iloxi)fenil) acrilamida .

El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede preparar por el método mostrado en el Esquema de Reacción I como se muestra a continuación: Esquema de Reacción I &.1U 2? X 0 (9) (8) (7) (6| (5) Pd Dioxano (4) (3) (2) (1) en donde X, Y, Z y son el mismo como se define anteriormente .

Los procesos de reacción se ejemplifican en la siguiente reacción por etapas.

El compuesto de Fórmula (9), por ejemplo, se somete a una reacción de condensación con el compuesto de fórmula (8) bajo condiciones de diclorometano para producir un compuesto condensado de Fórmula (7). Entonces, se puede añadir clorhidrato de hidroxilamina y diisopropiletilamina a un disolvente tal como un disolvente mixto de metanol y etanol, seguido de la adición del compuesto de fórmula (7) preparada anteriormente para obtener un compuesto de fórmula (6) .

A continuación, se permite que el compuesto de la fórmula (6) reaccione con X-Y-NO2 (por ejemplo, 3-fluoronitrobenceno) en un disolvente orgánico tal como N, N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidina en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio, carbonato de sodio o carbonato de potasio a 140 a 150°C con agitación para obtener un compuesto de la Fórmula (5) que contiene un grupo nitro. El bromuro de cobre y ácido bromhidrico se añaden al compuesto de fórmula (5), seguido de la adición gota a gota de una solución acuosa de nitrito de sodio a -10 a 0°C para obtener un compuesto de la Fórmula (4) que contiene un grupo bromo.

El compuesto de la fórmula (4) preparado anteriormente se puede hacer reaccionar con W-NH2 en un disolvente orgánico tal como 1,4-dioxano en presencia de un catalizador de paladio o ácido trifluoroacético a 100 a 110°C durante 8 horas con agitación para obtener un compuesto de fórmula (3) que contiene un grupo W-NH2.

El grupo nitro del compuesto de fórmula (3) se puede convertir en un grupo amino sometiendo el compuesto a una reacción de reducción de hierro o mediada por una reacción de hidrogenación utilizando paladio/carbono como catalizador para obtener un compuesto de anilina de fórmula (2) .

Posteriormente, el compuesto de la fórmula (2) puede dejarse reaccionar con un cloruro de acriloilo sustituido con Rl en un disolvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, o un disolvente mixto tal como una solución acuosa de 50% de tetrahidrofurano en la presencia de un inorgánica base tal como bicarbonato de sodio o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina a una temperatura baja comprendida entre -10°C a 10°C; o con un ácido acrilico sustituido con Rl mediante el empleo de un aglutinante tal como l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCI) o metamonio de hexafluorofosfato 2- ( ??-7-azabenzotriazol-l-il ) 1,1,3,3-tetrametil uronio (HATU) en piridina, para obtener un compuesto deseado de fórmula (1) de la presente invención que contiene un grupo acrilamida.

El compuesto de la fórmula (I) en la presente invención también puede formar sales de adición de un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales son sales de adición de ácidos formadas por ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, fumárico ácido, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y similares.

Específicamente, la sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención se puede preparar disolviendo el compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico miscible con agua, por ejemplo, acetona, metanol, etanol o acetonitrilo, seguido por la adición de un ácido orgánico o inorgánico, y filtrar el cristal precipitado. También, se puede preparar mediante la eliminación de un disolvente o una cantidad excesiva de ácido a partir de la mezcla de reacción con ácido añadido a presión reducida, seguido de secado el residuo, o realizando educción con el uso de un disolvente orgánico diferente, y luego filtrar la sal precipitada.

El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención puede estar en la forma de solvatos o hidratos, y tales compuestos también están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención de forma selectiva y efectiva puede inhibir una proteína quinasa. En una modalidad, dicho compuesto puede inhibir selectivamente y efectivamente quinasas que se expresan principalmente en linfocitos anormalmente activadas (linfocitos T y/o linfocitos B) incluyendo quinasa 3 Janus ( JAK3) , tirosina quinasa Bruton (BTK) , quinasa de células T que induce IL-2 (ITK), linfocitos de quinasa en reposo (RLK) y la médula ósea de la tirosina quinasa (B X) , y por lo tanto, puede ser útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades que están mediadas por los linfocitos B, linfocitos T o ambos anormalmente activados, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, los cánceres o tumores.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores, que comprenden el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.

Los ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , o enfermedades mediadas inmunológicamente se pueden seleccionar del grupo que consiste de: artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatias , artritis gotosa, osteoartritis , artritis juvenil, otras condiciones artríticas, el lupus, sistémico síndrome de lupus eritematoso (SLE), enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, enfermedad pulmonar, inflamación pulmonar, insuficiencia respiratoria del adulto (SDRA), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión de reperfusión cardíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad tiroidea autoinmune, urticaria, esclerosis múltiple, esclerodermia, el rechazo de aloinjertos, xenotrasplantes, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad asociada diabética, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, el linfoma, linfoma de células B, iinfoma de células T, mieloma, leucemia linfoide aguda (LLA) , leucemia linfoide crónica (LLC) , leucemia mieloide aguda (LMA) , leucemia mieloide crónica (LMC) , leucemia de células peludas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores mieloproliferativos (MPN) , linfoma difuso de células B y linfoma folicular, pero no limitada a los mismos.

Además, los ejemplos de dicho cáncer y el tumor se pueden seleccionar del grupo que consiste en cáncer hepático, carcinoma hepatocelular , cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de testículo, cáncer de hueso, cáncer oral, carcinoma de células básales, cáncer de ovario, tumor cerebral, carcinoma de la vesícula biliar, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, el carcinoma vesical, cáncer de lengua, cáncer de esófago, glioma, glioblastoma, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer gástrico, cáncer de mama, sarcoma, carcinoma de faringe, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de piel y otro tumor sólido, pero no limitado a los mismos.

El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la presente invención se puede utilizar en combinación con otros fármacos para mejorar la eficacia en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferat ivas o enfermedades hiperproliferativas , o enfermedades mediadas inmunológicamente .

Ejemplos del fármaco que puede ser utilizado en combinación con el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autommunes, enfermedades prolif rati vas o enfermedades hiperproliferativas , o enfermedades mediadas inmunológicamente son uno o más de los fármacos seleccionados del grupo que consiste de esferoides (prednisona, prednisolona , metilprednisolona, cortisona, hidroxicortisona , betametasona, dexametasona, etc.), metotrexato, lefluonomida, agentes anti-TNFa (etanercept, infliximab, adalimumab, etc.), inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, pimecrolimus , etc.) y antihistaminicos (difenhidrami na , hidroxizina, loratadina, ebastina, ketotifeno, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, etc.), pero no se limita a los mismos.

Ejemplos del fármaco que puede ser utilizado en combinación con el compuesto de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de los cánceres o tumores incluyen uno o más seleccionados del grupo que consiste de: inhibidores de transducción de señal celular (Glivec, Iressa, Tarceva, etc.), inhibidores de la mitosis (vincristina, vinblastina, etc.), agentes alquilantes (ciclofosfamida, tiotepa, busulfán, etc.), antimetabolitos (tagafur, metotrexato , gemcitabina, etc.), inhibidores de topoisomerasa (irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido, teniposide, etc.), agentes de inmunoterapia (interferón , ß, Y, interleucina , etc.) y agentes anti-hormonales (tamoxifeno, leuprorelina, anastrozol, etc.), pero no limitado a ello.

El compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar por vía oral o parenteral como un ingrediente activo en una cantidad efectiva en el intervalo de aproximadamente de 0.1 a 2000 mg/dia, preferiblemente de 1 a 1000 mg/dia, de 1 a 4 veces al día u horario encendido/apagado en el caso de un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) en una dosis única o en dosis divididas. La dosis del ingrediente activo puede ser ajustada en vista de diversos factores relevantes, tales como la condición del sujeto a tratar, el tipo y gravedad de la enfermedad, tasa de administración, y de la opinión del médico. En ciertos casos, puede ser adecuada una cantidad menor que la dosificación anterior. Una cantidad superior a la dosis anterior puede ser utilizada a menos que cause efectos secundarios per udiciales y dicha cantidad se puede administrar en dosis divididas por día.

La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender típicamente aditivos, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular de acuerdo con métodos convencionales, y se puede preparar en forma de formulaciones orales tales como comprimidos, pildoras, polvos, cápsulas, jarabes, emulsiones, microemulsiones y otros, o formulaciones parenterales , tales como adminis ración intramuscular, intravenosa o subcutánea.

Para las formulaciones orales, se pueden utilizar portadores o aditivos tales como celulosa, silicato de calcio, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, agentes tensioactivos , agentes de suspensión, emulsionantes, diluyentes, y otros. Para formulaciones inyectables, se pueden utilizar portadores o aditivos tales como agua, solución salina, solución de glucosa, análogos de solución de glucosa, alcoholes, glicoles, éteres (por ejemplo, polietilenglicol 400), aceites, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, emulsionantes y otros.

Además, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores en un animal, gue comprende el paso de administración al animal de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un uso del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente , cánceres, o tumores.

El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede ser utilizado para el estudio de fenómenos biológicos y patológicos de una quinasa, el estudio de la vía de señalización intracelular mediada por una quinasa asi como la evaluación comparativa con nuevos inhibidores de la quinasa.

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar modalidades preferidas de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1: Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a]piridin-8-iloxi) fenil) acrilamida Paso 1) Preparación de- (3-hidroxi-2-piridinil) -N ' -carboetoxi-tiourea Se agregó diclorometano (100 mi) a 2-amino-3-hidroxipiridina (10.0 g, 0.091 mol). La solución de reacción se enfrió a 0°C, y se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (11.3 mi, 0.1 mol) gota a gota. La temperatura de la mezcla se elevó a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas. Un sólido formado se enfrió a 0°C, se lavó con 20 mi de. diclorometano, y se filtró a presión reducida.

El sólido así obtenido se secó a presión reducida par obtener el compuesto del título (8.4 g, rendimiento: 38%).

Paso 2) Preparación de 2-amino- [1 , 2 , 4] riazolo [1.5 apiridin-8-ol Un disolvente mixto (30 mí) de etanol y metanol (1: 1) se añadió a hidrocloruro de hidroxilamina (4.6 g, 0.066 moles) a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla diisopropiletilamina (11.6 mi, 0.066 moles), seguido de agitación durante 1 hora. El compuesto obtenido en el paso 1 (8.4 g, 0.035 moles) se añadió a la solución de reacción, seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas a 80°C o superior. La solución de reacción se enfrió a 0°C, se agitó durante 1 hora, y se formó un sólido se lavó con 20 mi de agua destilada y se filtró a presión reducida. El sólido así obtenido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (3.2 g, rendimiento: 54%) .

!H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.80 (s, 2H), 6.68 (m, 2H) , 8.01 (d, 1H) .

Paso 3) Preparación de 8- (3-nitrofenoxi) - [1 , 2 , 41 triazolori , 5-alpiridin-2-amina Se añadió N, -dimetilformamida (30 mi) al compuesto obtenido en el paso 2 (3.2 g, 0.021 moles) . 3-fluoronitrobenceno (2.7 mi, 0.026 moles) y carbonato de cesio (13.9 g, 0.043 moles) se añadieron a la solución de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 150°C, y después se lavó con diclorometano, agua destilada y una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 60: 1 (v: v) ) para obtener el compuesto del título (1.7 g, rendimiento: 30%) . 1H-RMN (300 Hz, DMS0-d5) d 6.14 (s, 2H) , 6.94 (t, 1H) , 7.35 (d, 2H) , 7.47 (m, 1H) , 7.64 (m 2H) , 7.96 (d, 1H) , 8.52 (d, 1H) .

Paso 4) Preparación de 2-bromo-8- (3-nitro enoxi) -[1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] -piridina Se añadió ácido bromhidrico (17 mi, 47-49%) a una mezcla del compuesto obtenido en el paso 3 (1.7 g, 0,006 moles) y bromuro de cobre (0.42 g, 0.002 moles) . La solución de reacción se enfrió a 0°C, y una solución preparada por disolución de nitrito de sodio (0.52 g, 0.008 mol) en agua destilada (3.5 mi), se añadió lentamente gota a gota. La solución de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, y después se lavó con diclorometano, agua destilada y una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 40: 1 (v: v) ) para obtener el compuesto del título (1.8 g, rendimiento: 86%) .

XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.10 (m 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 8.06 (dd, 1H) , 8.43 (dd, 1H) .

Paso 5) Preparación de N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil-8- (3-nitrofenoxi) -[1.2.4] triazolo [1 , 5-a]piridin-2-amina 1,4-dioxano (30 mi) se añadió a una mezcla del compuesto obtenido en el Paso 4 (1.8 g, 0.005 mol) y 4- (4-metilpiperazin-l-il) anilina (1.03 g, 0.005 moles). Se añadieron tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (0) (0.49 g, 0.001 moles) y 2,2'-bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (0.33 g, 0.001 mol) a la mezcla, seguida de agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de cesio (3.5 g, 0.011 moles) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 8 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un filtro de Celite, y el filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 20: 1 (v: v) ) para obtener el compuesto del título (0.91 g, rendimiento: 38%). 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 2.31 (s, 3H) , 2.62 (m, 4H), 3.10 (m, 4H) , 6.97 (m, 3H) , 7.23 (d, 1H) , 7.44 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.85 (m, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 8.41 (d, 1H) .

Paso 6) Preparación de 8- (3-aminofenoxi) -N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2-amina El hierro (0.57 g, 0.010 mol) y solución acuosa 12 N de ácido clorhídrico (68 µ?, 0.001 moles) se diluyeron en una solución acuosa de etanol al 50%, seguido de agitación durante 1 hora a 100°C. El compuesto obtenido en el paso 5 (0.91 g, 0.002 moles) se disolvió en una solución acuosa de etanol al 50% (10 mi), se añadió al matraz de reacción que contiene hierro activado, seguido de agitación durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de Celite para eliminar hierro, y el filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano, y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica saturada se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1 (v: v) ) para obtener el compuesto del título (0.76 g, rendimiento: 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.21 (s, 3H) , 2.44 (m, 4H) , 3.02 (m, 4H) , 5.22 (s, 2H) , 6.18 (m, 2H) , 6.32 (m, 1H) , 6.99 (m, 4H) , 7.12 (d, 1H) , 7.52 (d, 2H) , 8.57 (d, 1H) , 9.38 (s, 1H) .

Paso 7) Preparación de N- (3- ( (2- ( (4- (4-metilperazin-l-il) fenil) amino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]piridin-8-il) oxi) fenil) acrilamida El tetrahidrofurano (10 mi) y agua destilada (2 mi) se añadieron al compuesto obtenido en el paso 6 (0.76 g, 0.002 moles) y bicarbonato de sodio (0.46 g, 0.006 moles). Se añadió cloruro de acriloilo (0.18 mi, 0.002 mol) gota a gota lentamente a la solución de reacción a 0°C, seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y después se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se destiló a presión reducida. El residuo resultante se separó por cromatografía en columna (diclorometano: metanol = 10: 1 (v: v) ) para obtener el compuesto del título (0.34 g, rendimiento: 40%). 1'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.22 (s, 3H), 2.50 (m, 4H) , 3.03 (m, 4H) , 5.73 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H) , 6.33 (m, 1H) , 6.89 (m, 4H) , 7.38 (m, 5H) , 8.65 (d, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) .

Ejemplo 2 : Preparación de N- (3- (2- (3-fluoro-4- (1-metilpiperidin-4-ilamino) fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi) fenil) acrilamida Los procedimientos de los pasos 5, 6 y 7 del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, a excepción de utilizar el compuesto obtenido en el paso 4 (0.21 g, aproximadamente 0.001 moles) y 2-fluoro-N1- ( l-metilpiperidin-4-il ) benceno-1,4 -diamina (0.14 g, 0.001 moles) para obtener el compuesto del titulo (0.1 g, rendimiento: 32%). 1H-RMN (300 MHz , D SO-d6) d 1.43 (m, 1H) , 1.82 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.72 (m, 2H) , 3.13 (m , 1H) , 4.53 (d, 1H) , 5.73 (dd, 1H) , 6.24 (dd, 1H) , 6.35 (dd, 1H) , 6.79 (m, 2H) , 6.99 (t, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 8.66 (d, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) .

Ejemplo 3: Preparación de N-(3-(2-(4- ( (dimetilamino) metil) fenilamino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi) fenil) acrilamida Los procedimientos de los pasos 5, 6 y 7 del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, a excepción de utilizar el compuesto obtenido en el paso 4 (0.45 g, 0.001 mol) y 4- ( (dimetilamino) metil) anilina (0.2 g, 0.001 moles) para obtener el compuesto del titulo (0.11 g, rendimiento: 23%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.10 (s, 6H) , 3.28 (s, 2H) , 5.73 (dd, 1?), ·6.24 (dd, 1H) , 6.33 (dd, 1H) , 6.80 (dd, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.56 (d, 2H) , 8.69 (d, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) .

Ejemplo 4: Preparación de N- (3- (2- (4- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-8-iloxi) fenil) acrilamida Los procedimientos de los pasos 5, 6 y 7 del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, a excepción de utilizar el compuesto obtenido en el paso 4 (0.35 g, 0.001 mol) y (4-aminofenil) ( 4 -met ilpiperazin-l-il ) metanona (0.23 g, 0.001 moles) para obtener el compuesto del titulo (0.13 g, rendimiento: 25%) . 1'H-R N (300 MHz , DMSO-d6) d 2.19 (s, 3H) , 2.30 (m, 4H) , 3.48 (m, 4H), 5.74 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.32 (m, 4H) , 7.41 (m, 2H) , 7.66 (d, 2H), 8.71 (d, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) .

Ejemplo 5: Preparación de N- (3- (2- (4- (4-isopropil-l-il) fenilamino) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-8-iloxi) fenil) acrilamida Los procedimientos de los pasos 5, 6 y 7 del Ejemplo 1 se repitieron en secuencia, a excepción de utilizar el compuesto obtenido en el paso 4 (0.37 g, 0.001 mol) y 4-( 4-isopropilo) (0.24 g, 0.001 moles) para obtener el compuesto del titulo (0.15 g, rendimiento: 27%) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.02 (d, 6H) , 2.50 (s, 3H) , 2.60 (m, 4H) , 3.02 (m, 4H) , 3.40 (m, 1H) , 5.73 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H) , 6.33 (m, 1H) , 6.89 (m, 4H) , 7.38 (m, 5H) , 8.64 (d, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H).

Ejemplo de Preparación 1: Preparación de Tableta De acuerdo con un método convencional, los comprimidos individuales para la administración oral que comprende cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenido en los Ejemplos 1 a 5 como un ingrediente activo se prepararon sobre la base de la composición y la cantidad que se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo de Preparación 2 : Preparación de Cápsula De acuerdo con un método convencional, las cápsulas de gelatina dura para la administración oral que comprende cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenido en los Ejemplos 1 a 5 como un ingrediente activo se prepararon sobre la base de la composición y la cantidad que se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2 Ejemplo de Preparación 3 : Preparación de Formulación Inyectable De acuerdo con un método convencional, las formulaciones inyectables que comprenden cada uno de los compuestos de la fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 5 como un ingrediente activo se prepararon sobre la base de la composición y la cantidad que se muestra en la Tabla 3, en el que cuando se usó una sal del compuesto de fórmula (I), no se ajustó el valor de pH.

Tabla 3 Ejemplo de Preparación 4: Preparación de Formulación Inyectable De acuerdo con un método convencional, las formulaciones inyectables que comprenden cada uno de los compuestos de fórmula (I) obtenidos en los Ejemplos 1 a 5 como un ingrediente activo se prepararon sobre la base de la composición y la cantidad que se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4 Ejemplo de Ensayo 1: Evaluación de la JAK3 y la actividad inhibidora de BTK Los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 5 se ensayaron para determinar la JAK3 y la actividad inhibidora de quinasa BTK. La actividad inhibidora de quinasa se midió mediante el uso del Kit de Ensayo de quinasa Z-Lyte ( Invitrogen) , y las enzimas JAK3 y BTK se compraron a partir de Invitrogen (PV3855, PV3190).

Específicamente, los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 se diluyeron con una solución acuosa de 4% de DMSO para obtener soluciones con concentraciones en el intervalo de 1 a 0.0001 µ?. Cada quinasa se diluyó a 1 a 10 ng/ensayo, y el ATP se diluyó para formar un tampón de quinasa (HEPES 50 mM, pH 7.4; MgCl2 10 mM; 1 mM de EGTA, y 0.01% de BRIJ-35) mediante el cálculo de un valor aproximado de Kd. Los ensayos se realizaron en placas de fondo plano de poliestireno de 384 pozos. El sustrato de péptido con una concentración adecuada, 10 µ?, de solución mixta quinasa y 5 µ?, de solución de ATP que tiene una concentración de 5 a 300 µ? se añadieron a 5 µ? de la solución diluida del compuesto, y se dejó reaccionar en un mezclador durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de 60 minutos, se añadieron 10 µ? de reactivos marcadores fluorescentes a cada mezcla a fin de permitir el mareaje fluorescente de los sustratos de péptidos, seguido por la adición de una solución de acabado para completar la reacción. El nivel de fluorescencia se determinó con un Dispositivo Molecular en 400 nm (filtro de excitación) y 520 nm (filtro de emisión). Las actividades inhibidoras de quinasa de los compuestos se calcularon en las tasas de fosforilación entre 0-100% frente al grupo de control (estaurosporina o cada uno de inhibidor de la quinasa) de acuerdo con el protocolo de referencia del kit, y porcentaje de inhibición fue determinar y se representaron frente a la concentración (eje x) para calcular la concentración inhibitoria 50% (IC50) . El cálculo y análisis de IC50 se llevaron a cabo utilizando Microsoft Excel. Los resultados se muestran en la Tabla 5.

En la Tabla 5, A significa IC50 <100 nM; B significa IC50 = 100- 500 nM; C significa IC50 = 500- 1, 000 nM; y D significa IC5o> 1.000 n .

Tabla 5

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmul farmacéuticamente aceptable del mismo: en el que, X es 0, NH, CH2, S, SO o Y es fenilo o piridilo; n es un número entero que varia de 0 a 4 ; Rl es cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi de Ci-6 o di (alquilo de Ci-ß) -aminometilo; y W es fenilo, piridilo, o fenilo sustituido con uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, heterociclilamino de alquilo de Ci-ß, di (alquilo de Ci-ß) amino, heterociclo, hidroxi heterociclo, heterociclo de alquilo de Ci-6, hidroxi-alquilheterociclo de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilheterociclo de Ci-6, heterociclilcarbonilo, y heterociclilo de Ci-6-alquilcarbonilo de Ci-6, en donde el heterociclo es un anillo hetero monociclico de 3 a 8 miembros que contiene de forma independiente uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S.

2.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde W se selecciona del grupo que consiste de:

3.- El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: N-(3-(2 -(4 - ( -metilpiperazin-l-il) fenilamino) -[1, 2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi ) fenil) acrilamida; N-(3- (2- ( 3-fluoro-4- ( l-metilpiperidin-4-ilamino) fenilamino ) - [ 1 , 2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi) fenil) acrilamida ; N-(3-(2-(4-( (dimetilamino ) metil ) fenilamino ) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-iloxi)fenil) ac ylamide; N- (3- (2- (4- ( -metilpiperazin-l-carbonil ) fenilamino )-[ 1 , 2,4] triazolo [1,5-a] piridin-8-iloxi ) fenil) acrilamida; y N- (3- (2- (4- ( 4 -isopropilpiperazin-l-il ) fenilamino) -[1,2, 4]triazolo[l, 5-a]piridin-8-iloxi) fenil) acrilamida .

4.- Una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente , cánceres, o tumores, que comprende el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

5.- La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente , cánceres, o tumores están mediados por uno o más de quinasas seleccionadas de entre el grupo que consiste de: Janus quinasa 3 (JAK3), tirosina quinasa de Bruton (BTK) , célula T cinasa inductora de IL-2 (ITK), linfocitos quinasa en reposo (RLK) y la médula ósea de la tirosina quinasa (BMX) .

6. - La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores están mediadas por linfocitos T, linfocitos B o ambos anormalmente activados.

7. - La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas o enfermedades hiperproliferativas , o enfermedades mediadas inmunológicamente se seleccionan del grupo que consiste de: artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatlas , artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, síndrome de otras condiciones artríticas, lupus, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades relacionadas con la piel, psoriasis, eczema, dermatitis, dermatitis atópica, dolor, enfermedad pulmonar, inflamación pulmonar, insuficiencia respiratoria del adulto (SDRA), sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión de reperfusión cardiaca, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, asma, síndrome de Sjogren, enfermedad tiroidea autoinmune, urticaria, esclerosis múltiple, esclerodermia, rechazo de aloinjertos, xenotrasplantes , púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad asociada diabética, inflamación, enfermedad inflamatoria pélvica, rinitis alérgica, bronquitis alérgica, sinusitis alérgica, leucemia, linfoma, linfoma de células B, linfoma de células T, mieloma, leucemia linfoide aguda (ALL) , linfoide crónica leucemia (LLC) , leucemia mieloide aguda (LMA) , leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia de células peludas, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, el mieloma múltiple, síndrome de mi elodisplas ia (MDS) , neoplasias mieloproliferativas (MPN) , linfoma de células B grandes difusas y linfoma folicular.

8.- La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además otro agente anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la transducción de señal celular, inhibidores de mitosis, agentes alguilantes, anti-metabolitos , agentes intercalantes, inhibidores de topoisomerasa , agentes inmunoterapéuticos , agentes anti-hormonales y una mezcla de los mismos como un ingrediente activo.

9. - La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende además un medicamento adicional seleccionado del grupo que consiste de esferoides, metotrexato, lefluonomida, anti-TNF, un agentes inhibidores de la calcineurina, anti-histaminas y una mezcla de los mismos como un ingrediente activo.

10. - Un método para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades pro] i ferativas o enfermedades hiperproliferativas, enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, o tumores en un animal, que comprende el paso de administración al animal de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1.

11. - Un uso del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas enfermedades hiperproliferativas , enfermedades mediadas inmunológicamente, cánceres, tumores.