TW201738227A - 一種稠環化合物、其製備方法和應用及其中間體化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種稠環化合物、其製備方法和應用及其中間體化合物。該化合物可以用作磷脂醯肌醇3-激酶的抑制劑。

Description

一種稠環化合物、其製備方法和應用及其中間體化合物
本發明屬於藥物化學領域，具體而言，涉及一種稠環化合物以及它們的製備方法和其作為磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑的用途。本發明同時涉及該化合物的中間體化合物。
惡性腫瘤是一類嚴重威脅人類健康的重大疾病。臨床上應用的大部分小分子抗腫瘤藥物或是影響DNA的結構和功能、或是干擾核酸的合成與修復、或是抑制某種管家蛋白（如微管蛋白）的合成與功能，因而具有普遍的細胞毒性，臨床應用中存在毒副作用大、易產生耐藥性等缺點。
分子靶向藥物的出現是抗腫瘤藥物發展史上的里程碑。這類藥物作用於腫瘤細胞的特定分子靶標，對腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等惡性生物學行為具有抑制作用從而產生抗腫瘤作用。這些分子靶標在腫瘤組織中特異性表達或過高表達，而在正常組織中不表達或常規表達，因此分子靶向藥物一般能夠選擇性地殺傷腫瘤細胞或抑制其生長增殖，而對正常細胞的毒性作用較小。尋找和開發新的分子靶向藥物，代表了腫瘤精準治療的發展方向。
大量研究結果表明，人體內腫瘤的發生和發展與PI3K/Akt/mTOR信號通路的調節和異常活化密切相關。磷脂醯肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是磷脂激酶家族中的一個重要成員，它能特異性地催化磷脂醯肌醇3位羥基的磷酸化，是PI3K/Akt/mTOR信號通路上的關鍵位元點，對細胞的增殖、生存和代謝等起關鍵作用。
PI3K依其結構特徵、活化機制和底物選擇的不同，可分為I、II、III三種類型。由於迄今為止功能研究最多的是I型PI3K，因此通常所說的PI3K就是指I型PI3K。I型PI3K依其調節亞基和上游調節分子的不同又分為IA和IB兩個亞類。IA亞類PI3K可被各種受體酪氨酸激酶和Ras啟動，包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ三個亞型，分別由各自的催化亞基p110與調節亞基p85組成。IB亞類PI3K主要被G蛋白偶聯受體啟動，僅PI3Kγ一個亞型，它由催化亞基p110γ和調節亞基p101或p84組成。
以上四種亞型的PI3K在體內的分佈有所不同：PI3Kα和PI3Kβ在各種器官均有表達，而PI3Kδ和PI3Kγ主要分佈在骨髓細胞中。四種亞型PI3K的功能也有所不同：PI3Kα與腫瘤的關係最為密切，編碼p110α的基因PIK3CA的突變、擴增和過表達廣泛存在於多種惡性腫瘤中，因此，PI3Kα被認為在腫瘤的發生和發展中起著重要的作用，此外還有研究表明PI3Kα與胰島素信號傳導和葡萄糖代謝有關；PI3Kβ可啟動血小板，因此在血栓性疾病的發展中起著重要的作用，此外，PI3Kβ近年來被報導在PTEN缺失的癌症患者中起著比PI3Kα還重要的作用；PI3Kδ和PI3Kγ與炎症和免疫等有密切的關係。
由於PI3K與癌症等疾病的密切關係，以PI3K為靶標的抑制劑的開發受到了國際製藥界的高度重視。
第一個報導的PI3K合成抑制劑是LY294002，它對I類PI3K的抑制活性達微摩爾級，對PI3Kα的IC50 值達0.63 μM，在動物體內實驗中也顯示了一定的抗腫瘤作用，但由於安全性、穩定性等原因, 未能進入臨床試驗。LY294002
隨著PI3K晶體結構的闡明，PI3K抑制劑的藥物設計和發現得到了快速推進，目前已有多種具有不同結構的PI3K抑制劑陸續被報導，包括嘧啶類、噻吩並嘧啶類、喹唑酮類、雙烯酮類、咪唑並喹啉類、咪唑並吡啶類、苯並吡啶類及其他分子骨架化合物。
嘧啶類、噻吩並嘧啶類及其衍生物：
GDC-0941是由Genentech公司開發的一種泛PI3K抑制劑，其對p110α、p110β、p110δ、p110γ的IC50分別為3 nM、33 nM、3 nM、75 nM。GDC-0941的臨床I期試驗結果表明其在乳腺癌、卵巢癌及黑色素瘤患者中具有較好的抗腫瘤活性，並且耐受性較好。GDC-0941
BKM120是由Novartis公司開發的一種2,4-雙嗎啉取代嘧啶類的泛PI3K抑制劑，其對p110α、p110β、p110δ、p110γ的IC50 分別為52 nM、166 nM、116 nM、262 nM，用於治療轉移性乳腺癌的研究正處於III期臨床。BKM120
喹唑酮類及其類似物：
IC-87114是一種選擇性PI3Kδ抑制劑，其對PI3Kδ的IC50 為0.5 μM，較之於對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ的抑制活性，選擇性高達58到100 倍。IC-87114
CAL-101（Idelalisib）也是一種選擇性PI3Kδ抑制劑，其對p110δ的IC50為2.5 nM，較之於對p110α、p110β、p110γ的抑制活性，選擇性高達40到300倍。基於PI3Kδ在炎症中的重要作用，最初關於CAL-101的藥理研究集中在其抗炎和治療自身免疫性疾病上。後來基於PI3Kδ主要在骨髓細胞中表達，對CAL-101的藥理研究轉移到對白血病和淋巴瘤的治療上。在多個臨床試驗結果的支持下，美國FDA於2014年7月批准了Idelalisib三個適應症：與利妥昔單抗（Rituxan）聯合治療復發的慢性淋巴細胞白血病、作為單藥治療復發性濾泡B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發性小淋巴細胞淋巴瘤。CAL-101
雙烯酮類及其類似物：
PX866是一種雙烯酮類的泛PI3K抑制劑，其對PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kγ的IC50 分別為6 nM、3 nM、9 nM。目前處於I/II期臨床試驗中。PX866
咪唑並喹啉類、咪唑並吡啶類及其類似物：
BAY80-6946是Bayer公司開發的一種高活性的泛PI3K抑制劑，其對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ的IC50 分別為0.5 nM、3.7 nM、0.7 nM、6.4 nM。目前處於II期臨床試驗中。BAY80-6946
PIK75為咪唑並吡啶衍生物，是一種選擇性PI3Kα抑制劑，其對p110α、p110β、p110δ、p110γ的IC50 分別為5.8 nM、1.3 μM、0.51 μM、76 nM。PIK75
苯並吡啶類及其衍生物：
CN103788071A要求保護下述通式化合物，部分化合物顯示了較高的體外增殖抑制作用。
其他類：
XL147是一種選擇性PI3K抑制劑，其對PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ的IC50 分別為39 nM、383 nM、36 nM、23 nM。XL147
PCT/US2009/045713公開了下述通式化合物或其藥學上可接受的鹽：
具體公開了137個化合物，包括：N- (2-氯-5-（3-甲氧基-6喹啉基）-3-吡啶基)-4-氟苯磺醯胺；N -(2-氯-5-（4-苯氧基-6-喹啉基）-3-吡啶基)甲磺醯胺；N -2-氯-5-（6-喹啉基）-3-吡啶基）-4-氟苯磺醯胺）；N -(2-甲氧基-5-（4-嗎啉基喹啉-6-基）吡啶-3-基)甲磺醯胺等。
PI3K小分子抑制劑作為新一類的分子靶向藥物，潛力巨大，前景廣闊。因此，需要更多結構新穎、生物活性高、成藥性良好的PI3K抑制劑，用於腫瘤的靶向治療，以及用於抗炎或治療自身免疫性疾病。
本發明提供了一種新型的PI3K選擇性抑制劑。具體而言，本發明提供了一種由以下通式（I）表示的稠環化合物或其藥學上可接受的鹽：（I）
其中，X表示O、S、NR、SO2 或NH2 Cl，R選自H、C1-6 的烷基，優選C1-4 的烷基，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立為H、C1-6 的烷基或具有OH取代基的C1-6 的烷基，優選為H、C1-4 的烷基或具有OH取代基的C1-4 的烷基。R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立為H、C1-6 的烷基或具有OH取代基的C1-6 的烷基。
具體而言，本發明可以係選自由下列化合物或其藥學上可接受的鹽所構成的群組： 化合物1、 化合物2、 化合物3、 化合物4、 化合物5、 化合物6、 化合物7、 化合物8、 化合物9、 化合物10、 化合物11、 化合物12、 化合物13、 化合物14、 化合物15、 化合物16、 化合物17、 化合物18、 化合物19、 化合物20、 化合物21、 化合物22、 化合物23、 化合物24、 化合物25、 化合物26、 化合物27、 化合物28、 化合物29、 化合物30、 化合物31、 化合物32、 化合物33、 化合物34、 化合物35、 化合物36、 化合物37、 化合物38、 化合物39、 化合物40、 化合物41、 化合物42、 化合物43、 化合物44、 化合物45、 化合物46、 化合物47、 化合物48、 化合物49、 化合物50、 化合物51、 化合物52、 化合物53、 化合物54、 化合物55、 化合物56、 化合物57、 化合物58、 。 化合物59、 化合物60、 化合物61、 化合物62、 化合物63、 化合物64、 化合物65、 化合物66、 化合物67和 化合物68；
其中，指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或；指的是或。
其他化合物的結構可以參照以上化合物進行解釋。
本發明同時提供了包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明稠環化合物或其藥學上可接受的鹽或所述的藥物組合物可以有效地抑制PI3K的活性。
所述化合物或其藥學上可接受的鹽，或所述藥物組合物作為PI3K抑制劑，可以作為抗腫瘤藥物用於腦癌、頭頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、骨髓異常增生綜合症、肉瘤、骨肉瘤或橫紋肌瘤等腫瘤的治療。
所述化合物或其藥學上可接受的鹽，或所述藥物組合物作為PI3K抑制劑，可以作為抗炎藥物用於慢性阻塞性肺病、哮喘等疾病的治療。
所述化合物或其藥學上可接受的鹽，或所述藥物組合物作為PI3K抑制劑，可以作為治療自身免疫性疾病（例如風濕性關節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡）的藥物。
本發明的化合物可以通過以下方法製備。所述方法包括使式（III’）的化合物與式（IV）的化合物反應，得到式（I）的化合物的步驟： （III’） (IV)
其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如前文所定義。
所述方法還包括使式（II）的化合物與式（III）的化合物反應得到式（III’）的化合物的步驟， 。 （II） （III）
本發明還提供了一種式（I）的化合物的製備方法，所述方法包括使式（IV’）的化合物與式（III）的化合物反應，得到式（I）的化合物的步驟： (IV’) （III）
其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如前文所定義。
所述方法還包括使式（II）的化合物與式（IV）的化合物反應得到式（IV’）的化合物的步驟， 。 （II） (IV)
通過上述方法，能夠以高產率得到所需化合物。
另外，本發明還提供了一種式（III’）的化合物或式（IV’）的化合物， （III’） (IV’)
其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如前文所定義。式（III’）的化合物或式（IV’）的化合物可以用作合成式（I）的化合物的原料或中間體。
發明人通過大量探索及試驗驗證，在稠環上特異性的引入氰基，與沒有氰基的化合物以及氰基用其他取代基代替的化合物相比，本發明得到的上述化合物或其藥學上可接受的鹽具有出乎預料的、非顯而易見對PI3K的抑制活性。
以下實施例中使用的原料、試劑均為市購。
實施例 1 ： N- (5-(3- 氰基 -4- 硫代嗎 啉基喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 3 ）
步驟1：N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將6-溴-4-氯喹啉-3-甲腈（140 mg，0.6 mmol）、N- (2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺（203 mg，0.618 mmol，1.03 eq）和2 N碳酸鉀水溶液（0.9 mL，1.8 mmol，3.0 eq）於二氧六環（6 mL）中的混合物脫氣，並加入二（三苯基膦）二氯化鈀（21 mg，0.03 mmol，0.05 eq）。將產生的反應混合物脫氣並回充氬氣（三個迴圈），然後在100°C下氬氣氣氛中攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。合併有機層並用食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速柱色譜（矽膠，二氯甲烷/甲醇 = 350:1，v/v）純化得到黃色固體（82 mg，產率35%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。
步驟2：N- (5-(3-氰基-4-硫代嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺
將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺（156 mg, 0.4 mmol）溶於NMP（5 mL）中，加入碳酸鉀（83 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq）和硫代嗎啉（62 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq）。將產生的反應混合物在100 °C下攪拌2小時。冷卻反應混合物，用水（30 mL）稀釋反應混合物，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機層，依次用水（20 mL）和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速柱色譜（矽膠，DCM/MeOH=100:1，v/v）純化得白色固體（63 mg，產率為34.6%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25–8.15 (m, 2H), 8.13–8.03 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (br s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (br s, 4H)。
實施例 2
N- (5-(3-氰基-4-嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺（化合物6）
步驟1：6-溴-4-嗎啉基喹啉-3-甲腈
將6-溴-4-氯-喹啉-3-甲腈（535 mg，2.0 mmol）和嗎啉（523 mg，6.0 mmol，3 eq）於二氧六環（7.5 mL）中、在100 °C下攪拌。反應結束後真空濃縮，濃縮液用水（20 mL）稀釋，乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。合併有機層，依次用水（20 mL）和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 3:1，v/v）純化得到黃色固體（556 mg，產率為87.4%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.68 (t,J = 4.4 Hz, 4H)。
步驟2：N- (5-(3-氰基-4-嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺
將6-溴-4-嗎啉基喹啉-3-甲腈（96 mg，0.3 mmol）、N- (2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺（118 mg，0.36 mmol，1.2 eq）和2 N 碳酸鉀水溶液（0.45 mL，3.0 eq）於二氧六環（4 mL）中的混合物脫氣，然後加入[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（11 mg，0.015 mmol，0.05 eq）。將產生的反應混合物脫氣並回充氬氣（三個迴圈），然後在100°C下氬氣氣氛中攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用（30 mL）水稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。合併有機層並用食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經快速柱色譜（矽膠，二氯甲烷/甲醇 = 200:1，v/v）純化得到白色固體（104 mg，產率為78.9%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.73 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.13 (s, 3H)。
實施例 3 ： N- (5-(3- 氰基 -4-(2,6- 二甲基嗎啉基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 2 ）
製備方法如實施例1，步驟2）中將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺與在室溫下反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.26–8.14 (m, 2H), 8.12–8.01 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99–3.90 (m, 2H), 3.85 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.29–3.18 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.17 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。
實施例 4 ： N- (5-(3- 氰基 -4-(4- 甲基呱嗪 -1- 基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 1 ）
製備方法如實施例1，其中步驟2）將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺與N- 甲基呱嗪在室溫下反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 0H), 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.72 (br s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.65 (br s, 4H), 2.31 (s, 3H)。
實施例 5 ： (R)-N- (5-(3- 氰基 -4-(3- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 4 ）
製備方法如實施例1，其中步驟2）將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺與在同樣條件下反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.18–4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00–3.93 (m, 1H), 3.92–3.82 (m, 1H), 3.82–3.73 (m, 1H), 3.63 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.30–3.26 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實施例 6 ： (S)-N- (5-(3- 氰基 -4-(3- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 5 ）
製備方法如實施例1，其中步驟2）將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺與在同樣條件下反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.18–4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00–3.93 (m, 1H), 3.93–3.72 (m, 2H), 3.63 (dd,J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.30–3.26 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.11 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
實施例 7 ： N- (5-(3- 氰基 -4-((2S,6R)-2,6- 甲基嗎啉基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 56 ）
製備方法如實施例1，其中，步驟2）將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺與在同樣條件下反應。
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22–8.15 (m, 2H), 8.11–7.99 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98–3.91 (m, 2H), 3.85 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.23 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.17 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
實施例 8 ： N- (5-(3- 氰基 -4-(1,1- 二氧代硫代嗎 啉基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 67 ）
製備方法如實施例1，其中，步驟2）將N- (5-(4-氯-3-氰基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺與在同樣條件下反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (br s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.56 (br s, 4H), 3.13 (s, 3H)。
實施例 9 ： N- (5-(3- 氰基 -4-( 呱 嗪 -1- 基 ) 喹啉 -6- 基 )-2- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 甲磺醯胺（化合物 68 ）
按照實施例1的方法製備中間體4-(3-氰基-6-(6-甲氧基-5-(甲磺醯胺基)吡啶-3-基)喹啉-4-基)呱嗪-1-碳酸叔丁酯，再使用鹽酸甲醇溶液脫除Boc基團得到化合物68。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (br s, 2H), 9.46 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.54 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (br s, 7H), 3.46 (br s, 4H), 3.14 (s, 3H)。
實施例 10
其餘化合物製備方法如實施例1，差別在於步驟2中採用下述表1中的原料替換硫代嗎啉。 表1：化合物7至55和化合物57至66所使用的原料。
對比例化合物：
對比例1化合物：N- (2-甲氧基-5-(4-嗎啉基喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺
步驟1：4-(6-溴喹啉-4-基)嗎啉
將6-溴-4-氯-喹啉（243 mg，1.0 mmol）和嗎啉（523 mg，6.0 mmol，6 eq）於二氧六環（3 mL）中的溶液在110 °C下攪拌48小時。在真空中濃縮反應混合物冷卻至室溫，用水（20 mL）稀釋，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。用水（20 mL）和食鹽水（20 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，二氯甲烷/甲醇 = 100:1）純化得到產物為淡黃色油狀物（211 mg，產率為72%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 3.94–3.82 (m, 4H), 3.20–3.09 (m, 4H)。
步驟2：N- (2-甲氧基-5-(4-嗎啉基喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺
將6-溴-4-嗎啉基喹啉（105 mg，0.36 mmol），N- (2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺（141 mg，0.43 mmol，1.2 eq）和2N 碳酸鉀水溶液（0.54 mL，1.08 mmol，3.0 eq）於二氧六環（4 mL）中的混合物脫氣，然後加入[1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（13 mg，0.018 mmol，0.05 eq）。將產生的反應混合物脫氣並回充氬氣（三個迴圈），然後在100 °C下氬氣氣氛中攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用（30 mL）水稀釋，用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。用食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，二氯甲烷/甲醇 = 60:1）純化得到產物為淡黃色固體（114 mg，產率為76.4%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 8.72 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.10–7.98 (m, 3H), 7.04 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95–3.86 (m, 4H), 3.27–3.19 (m, 4H), 3.13 (s, 3H)。
對比例2化合物：N- (5-(3-(二氟甲基)-4-嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺
步驟1：2-(((4-溴苯基)氨基)亞甲基)丙二酸二乙酯
將4-溴苯胺（10.32 g，60 mmol）和2-乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯（12.96 g，60 mmol，1.0 eq）的混合物在150 °C下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用正己烷（100 mL）稀釋。抽濾收集產生的白色固體，用正己烷（50 mL × 2）洗滌，真空中乾燥得到產物為白色固體（19.2 g，產率為93.9%），不作進一步純化直接用於下一步。
步驟2：6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯
將攪拌中的2-(((4-溴苯基)氨基)亞甲基)丙二酸二乙酯（10 g，29.2 mmol）和二苯醚（100 mL）的混合物加熱至回流。在其加熱至回流的過程中，將氮氣緩慢鼓泡進入反應混合物在，然後在回流過程中在溶劑上方輕輕地吹氮氣。將反應混合物回流1小時，然後在氮氣流下冷卻至室溫。用正己烷（100 mL）稀釋反應混合物，抽濾收集產生的白色固體，用正己烷（50 mL × 3）洗滌，真空中乾燥，得到產物為白色固體（7.8g，產率為90%），不作進一步純化直接用於下一步。
步驟3：6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯
將6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯（10 g）於三氯氧磷（100 mL）中的混合物在120 °C下回流3小時。將反應混合物在真空中蒸發除去三氯氧磷。將殘留物倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值至6。用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取產生的混合物。用食鹽水（100 mL × 2）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 80:1）純化得到產物為白色固體（10 g，產率為94.1%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.53 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.44 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟4：6-溴-4-氯喹啉-3-甲醛
在−80 °C下氬氣氣氛中，向6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯（1.573 g，5 mmol）與無水二氯甲烷（24 mL）中的溶液中滴加DIBAL-H溶液（1M甲苯溶液，8 mL，8 mmol，1.6 eq）。將產生的反應混合物在-80 °C下攪拌1小時，然後用甲醇淬滅，用水（20 mL）稀釋，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。用水（30 mL）和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 15:1）純化得到產物為白色固體（1.075 g，產率為79.5%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟5：6-溴-4-嗎啉基喹啉-3-甲醛
將6-溴-4-氯喹啉-3-甲醛（324 mg，1.2 mmol）和嗎啉（314 mg，0.314 mL，3.6 mmol，3.0 eq）於二氧六環（2.5 mL）中的混合物在110 °C下攪拌2.5小時。用水（30 mL）稀釋反應混合物，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。用水（30 mL）和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 5:1）純化得到產物為黃色固體（338 mg，產率為87.7%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.93–3.84 (m, 4H), 3.68–3.57 (m, 4H)。
步驟6：4-(6-溴-3-(二氟甲基)喹啉-4-基)嗎啉
在0°C下向6-溴-4-嗎啉基喹啉-3-甲醛（321 mg，1.0 mmol）和乙醇（11.6 μL，0.2 mmol，0.2 eq）於二氯甲烷（5 mL）中的溶液中加入二乙胺基三氟化硫（645 mg，526 μL，4.0 mmol，4 eq）。將產生的反應混合物在0 °C下攪拌0.5小時，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中（20 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。用水（30 mL）和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 10:1~4:1）純化得到產物為黃色固體（296 m g，產率為86.3%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.36 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 3.91–3.82 (m, 4H), 3.37–3.24 (m, 4H)。
步驟7：N- (5-(3-(二氟甲基)-4-嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺
將4-(6-溴-3-(二氟甲基)喹啉-4-基)嗎啉（86 mg，0.25 mmol），N- (2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺（99 mg，0.30 mmol，1.4 eq）和2N碳酸鉀水溶液（0.375 mL，0.75 mmol，3 eq）於二氧六環（4 mL）中的混合物脫氣，然後加入PdCl2 (dppf)（13 mg，0.0175 mmol，0.07 eq）。將產生的反應混合物脫氣並回充氬氣（三個迴圈），然後在100°C下氬氣氣氛中攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。用飽和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，DCM/CH3 OH = 100:1）純化得到產物為黃色固體（95 mg，產率為81.8%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 54.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.93–3.85 (m, 4H), 3.43–3.35 (m, 4H), 3.13 (s, 3H)。
對比例3化合物：N- (5-(3-(1,1-二氟乙基)-4-嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺
步驟1：6-溴-3-碘喹啉-4-酚
將6-溴喹啉-4-酚（2.15 g，9.6 mmol）和N- 碘代丁二醯亞胺（2.6 g，11.6 mmol，1.2 eq）於冰醋酸（25 mL）中的混合物在50°C下攪拌1小時。將反應混合物倒入水（100 mL）中，抽濾收集產生的黃色固體，用甲醇洗滌，在50°C下烘乾，得淡黃色固體（2.7 g，產率81%）。該粗產物不作進一步純化直接用於下一步。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟2：6-溴-4-氯-3-碘喹啉
將6-溴-3-碘喹啉-4-酚（2.769 g, 7.91 mmol）於三氯氧磷（25 mL）中的混合物回流2.5小時。在真空中濃縮反應混合物，用水（100 mL）稀釋殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和產生的混合物，用乙酸乙酯（100 mL × 3）萃取。用水（100 mL）和食鹽水（100 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 25:1）純化得到產物為白色固體（0.93 g，產率32%）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H)。
步驟3：6-溴-4-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)喹啉
將6-溴-4-氯-3-碘喹啉（921 mg，2.5 mmol），三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫（948 mg，2.625 mmol，1.05 eq）和三苯基砷（153 mg，0.5 mmol，0.2 eq）於DMF（10 mL）中的混合物脫氣，然後加入Pd2 (dba)3 （57 mg，0.0625 mmol，0.025 eq）。將產生的反應混合物脫氣並回充氬氣（三個迴圈），然後在60°C下氬氣氣氛中攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（100 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（50 mL × 3）。用水（50 mL × 2）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 140:1~100:1）純化得到產物為黃色固體（461 mg，產率為59%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (s, 1H), 8.43 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.98 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。
步驟4：1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮
將6-溴-4-氯-3-(1-乙氧基乙烯基)喹啉（461 mg，1.47 mmol）和2N HCl水溶液（2.0 mL）於THF（10 mL）中的混合物在室溫下攪拌3小時。將適量矽膠加到反應混合物中，真空中除去揮發物。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 10:1）純化得到產物為黃色固體（300 mg，產率為71.5%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.50 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.13–8.07 (m, 2H), 2.76 (s, 3H)。
步驟5：6-溴-4-氯-3-(1,1-二氟甲基)喹啉
在0°C下向1-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)乙酮（350 mg，1.23 mmol）和乙醇（14.3 μL，0.246 mmol，0.2 eq）於二氯甲烷（7 mL）中的溶液中加入二乙胺基三氟化硫（793 mg，4.92 mmol，4 eq）。將產生的反應混合物在0°C下攪拌0.5小時，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中（30 mL），用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至7，用二氯甲烷（20 mL × 3）萃取。用水（30 mL）和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 20:1）純化得到產物為黃色固體（156 mg，產率為41.3%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14–8.08 (m, 2H), 2.18 (t,J = 19.2 Hz, 3H)。
步驟6：4-(6-溴-3-(1,1-二氟乙基)喹啉-4-基)嗎啉
將6-溴-4-氯-3-(1,1-二氟甲基)喹啉（137 mg，0.45 mmol）於嗎啉（5 mL）中的混合物在100 °C下攪拌2小時。用水（30 mL）稀釋反應混合物，用乙酸乙酯（20 mL × 3）萃取。用水（30 mL）和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 20:1~10:1）純化得到產物為黃色固體（48 mg，產率為30%）。回收原料72 mg。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.43 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.81 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.26 (br s, 4H), 2.19 (t,J = 19.2 Hz, 3H)。
步驟7：N- (5-(3-(1,1-二氟乙基)-4-嗎啉基喹啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺醯胺
將4-(6-溴-3-(1,1-二氟乙基)喹啉-4-基)嗎啉（45 mg，0.126 mmol），N- (2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺（50 mg，0.151 mmol，1.2 eq）和2N碳酸鉀水溶液（0.189 mL，0.378 mmol，3 eq）於二氧六環（4 mL）中的混合物脫氣，然後加入PdCl2 (dppf)（6.5 mg，0.0088 mmol，0.07 eq）。將產生的反應混合物脫氣並回充氬氣（三個迴圈），然後在100°C下氬氣氣氛中攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（30 mL）稀釋，用乙酸乙酯萃取（30 mL × 3）。用飽和食鹽水（30 mL）洗滌合併的有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速柱色譜（矽膠，DCM/CH3OH = 110:1）純化得到產物為黃色固體（36 mg，產率為59.7%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (t,J = 4.0 Hz, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.21 (t,J = 19.2 Hz, 3H)。
試驗部分
PI103指：3-[4-(4-嗎啉基吡啶並[3’,2’,4,5]呋喃並[3,2-d]嘧啶-2-基)]苯酚。
試驗 1 ：化合物對激酶 PI3Kα 的抑制活性
一、試驗方法
1. 製備1×激酶緩衝液50 mM HEPES，pH 7.5(1×激酶緩衝液表示該激酶緩衝液可直接使用) 3 mM MgCl2 1 mM EGTA 100 mM NaCl 0.03% CHAPS 2 mM DTT
2. 待測化合物DMSO溶液的製備及稀釋 1）將化合物用100%DMSO溶解，所配濃度為測試中所需最高抑制濃度的100倍。轉移100 μL該溶液至96孔板的一個孔內。例如，如果所需最高抑制劑濃度是1 μM，則這一步需製備100 μM的化合物DMSO溶液。 2） 對於所有的化合物，將管內的化合物轉移至96孔儲備板的一個孔內，再轉移30 μL至含有60 μL 100%DMSO的下一個孔內，以此方式對化合物進行稀釋。 3）在同一張96孔板上，分別加入100 μL 100%DMSO至2個空白孔內作為無化合物對照和無酶對照，這張板記為源板。
3. 製備仲介板 1）從源板轉移4 μL化合物至一張新的96孔板，以此作為仲介板。 2）仲介板每孔內加入96 μL 1×激酶緩衝液。 3）在振盪器上將仲介板內的化合物混合10 min。
4. 製備測試板 從仲介板的每孔中轉移2.5 μL的液體至一張384孔板，並設立複孔。例如，96孔板的A1轉移到384孔板的A1和A2孔。96孔板的A2轉移到384孔板的A3和A4，以此類推。
5. PI3Kα激酶反應 (1)製備4×激酶溶液 (4×激酶溶液表示為1×激酶溶液的四倍濃度，於使用前需稀釋至1×激酶溶液) 1）在1×激酶緩衝液中製備PI3Kα溶液，每種試劑的濃度為測試時最終濃度的4倍。 最終濃度：PI3Kα為1.65 nM。 2）測試板每孔加2.5 μL激酶溶液，不含酶的對照孔除外（加2.5 μL 1×激酶緩衝液代替）。 3） 振盪測試板。 (2)製備2×底物溶液 1）在1×激酶反應緩衝液中製備含PIP2底物和ATP的底物溶液，每種試劑的濃度均為測試時最終濃度的2倍。 最終濃度：PIP2為50 μM，ATP為25 μM。 2）測試板每孔加入5 μL底物溶液開始反應。 3）振盪測試板 (3)激酶反應 1）測試板加蓋於室溫孵育1小時。
6. 激酶檢測 1）將Kinase-Glo試劑平衡至室溫。 2）測試板每孔加入10 μL的Kinase-Glo試劑終止反應。 3）離心短暫混合，在用讀板器測量發光強度之前於振盪器上緩慢振搖15min。
7. 讀板 在Synergy上收集資料
8. 曲線擬合 1）從Synergy程式中拷貝RLU（相對光單位）值。 2）將RLU值轉換成百分抑制率。 百分抑制率 =100−（最高RLU − 樣本RLU）/（最高RLU − 最低RLU）*100； “最高RLU”指無酶對照孔的RLU值，“最低RLU”指DMSO對照孔的RLU值。
二、結果：
同樣的試驗方法測得下述化合物的IC50 ：
三、結論：
實施例化合物都顯示了對激酶PI3Kα的抑制活性，尤其是化合物1至6具有很高的活性：對激酶PI3Kα的IC50 都在10 nM左右甚至以下。
試驗 2 ：化合物對激酶 PI3Kγ 的抑制活性
一、試驗方法
1. 製備1×激酶緩衝液 50 mM HEPES，pH 7.5 3 mM MgCl2 1 mM EGTA 100 mM NaCl 0.03% CHAPS 2 mM DTT
2. 製備4×激酶溶液 1）在1×激酶緩衝液中製備PI3Kγ溶液，每種試劑的濃度為測試時最終濃度的4倍。終濃度：PI3Kγ為7.6 nM。 2）測試板每孔加2.5 μL激酶溶液，不含酶的對照孔除外（加2.5 μL 1×激酶緩衝液代替）。 3）振盪測試板。
3. 製備2×底物溶液 1）在1×激酶反應緩衝液中製備含PIP2底物和ATP的底物溶液，每種試劑的濃度均為測試時最終濃度的2倍。 終濃度：PIP2為50 μM，ATP為25 μM。 2） 測試板每孔加入5 μL底物溶液開始反應。 3） 振盪測試板
4. 激酶反應 測試板加蓋於室溫孵育1小時。
5. 激酶檢測 1）將ADP-Glo試劑平衡至室溫。 2）從384孔板轉移5 μL反應混合物至一張新的384孔板。 3）新測試板每孔加入5 μL ADP-Glo試劑終止反應。 4）離心短暫混合，於振盪器上緩慢振搖，平衡40 min。 5）每孔加入10 μL激酶檢測試劑，振搖1 min，在用讀板器測量發光強度之前平衡60 min。
6. 讀板 在Synergy上收集資料。
7. 曲線擬合 1） 從Synergy程式中拷貝RLU值。 2） 將RLU值轉換成百分抑制率。 3）資料存於MS Excel，用Graphpad 5.0擬合曲線。 百分抑制率 = 100 −（最高RLU − 樣本RLU）/（最高RLU − 最低RLU）*100； “最高RLU”指無酶對照孔的RLU值，“最低RLU”指DMSO對照孔的RLU值。
二、結果：
三、結論：
實施例化合物1、4和6都顯示了很高的對激酶PI3Kγ的抑制活性，其IC50 都在10 nM以下。
試驗 3 ：化合物在 MCF-7 細胞上對 Akt 的 Serine 473 磷酸化的抑制 細胞株
一、實驗方法
第1天 細胞鋪板 a. 在顯微鏡下觀察細胞株生長狀態，在細胞株生長狀態良好時開始實驗。 b. 將細胞培養瓶從培養箱中取出，核對瓶上標記的細胞名稱，培養基類型及細胞代數。 c. 棄去培養基，用胰酶消化，消化完後，用含血清的培養基中和，吹打細胞，使細胞脫落。 d. 用移液管將細胞懸液移入離心管中，1000 rpm 的轉速離心5分鐘。 e. 吸棄離心管中的細胞上清液。 f. 向離心管中加入適當體積的培養基，輕柔吹打使細胞重懸均勻。 g. 使用Vi-Cell XR細胞計數儀計數。 h. 將細胞懸液調至合適濃度。 i. 將細胞懸液加入384孔細胞培養板中，36 µL/孔。標記細胞名稱，種板密度，日期等詳細資訊，將培養板放置于CO2 培養箱中孵育過夜。
實驗條件：
第2天 加化合物 j. 吸棄24 μL細胞上清，加24 μL新鮮DMEM (dulbecco’s modified eagle medium)+10 vol%FBS (fetal calf serum)培養基，37°C，5% CO2 孵育2h。 k. 用DMSO將待測化合物配製成8 mM溶液, 然後3倍梯度稀釋成9個濃度。 l. 將梯度稀釋的化合物用完全培養基（DMEM+10 vol%FBS）配成4×溶液，每孔加12 μL化合物到384孔細胞培養板（3701）(化合物的排布和最終濃度如下)，37°C，5% CO2 孵育2h。 注：Torin 1作為內參化合物；DMSO的最終濃度是0.5%。 m. 吸棄上清38 μL，加10 μL 2×裂解緩衝液，室溫振30 min後−80°C過夜。 第3天 AlphaScreen 檢測 n. 室溫解凍細胞裂解液，轉移10 μL裂解液到檢測板（Optiplate-384）。 o. 加5 μL Acceptor beads到檢測板，室溫孵育2小時。 p. 加5 μL Donor beads到檢測板，室溫孵育2小時。 q. 用EnSpire Multimode 讀板器檢測，讀取結果。 r. 在Excel中用XL-fit軟體計算化合物抑制的IC50 值。
二、結果：
三、結論：
該實驗為細胞水準的活性測試，體現了化合物在活細胞上對PI3K的抑制活性。化合物6相較於對比例1化合物，分子結構中僅增加了一個氰基，但是其細胞活性卻顯著高於後者，IC50 值相差4倍多。可見，化合物6中氰基的引入，具有出乎預料的、非顯而易見的提升細胞活性的效果。
試驗 4 ：化合物在 MCF-7 細胞上對 Akt 的 Serine 473 磷酸化的抑制
一、試驗方法：與試驗3相同。
二、結果：
三、結論：
該細胞水準的活性測試，顯示了化合物1至4在活細胞上對PI3K的抑制活性均顯著優於對比例1化合物，IC50 值相差3到5倍。與對比例1化合物相比，本發明化合物1至4均在稠環上相同取代位置引入一個氰基，這些結果進一步表明，化合物1至4中氰基的引入，具有顯著的提升細胞活性的效果。
試驗 5 ： CellTiter-Glo （ CTG ）法測試化合物在 U87MG 細胞株的細胞增殖實驗
一、實驗設計
在U87MG細胞中測定化合物對細胞增殖的抑制活性，並每株細胞設定一個陽性對照、一個空白對照和一個溶媒對照。
二、實驗材料 1. 細胞系 置於37°C、5%CO2 、95%濕度條件下培養。 2. 試劑和耗材 胎牛血清FBS（GBICO），CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay（Promega），96孔透明平底黑壁板（Corning）。 3. 待測藥 母液凍存於−20°C。 4. 陽性藥
三、實驗儀器 EnVision 多標記微孔板檢測儀，PerkinElmer，2104-0010A； CO2 培養箱，Thermo Scientific，Model 3100 Series； 生物安全櫃，Thermo Scientific，Model 1300 Series A2； 倒置顯微鏡，Olympus，CKX41SF； 電子天平，METTLER-TOLEDO，AL-104； 冰箱，SIEMENS，KK25E76TI。
四、對細胞增殖的抑制活性測定 1. 細胞培養和接種： 收穫處於對數生長期的細胞並採用血小板計數器進行細胞計數。用台盼藍排斥法檢測細胞活力，確保各細胞系活力在96%以上。 用培養液稀釋調整細胞濃度，添加90 μL細胞懸液至的96孔板中使細胞密度達到指定的濃度。 96孔板中的細胞置於37°C、5%CO2 、95%濕度條件下培養過夜。 2. 加藥： 藥物稀釋。用相應溶劑溶解被測化合物形成儲存液並進行梯度稀釋，得到10倍溶液；同樣製備陽性藥的10倍溶液。 加藥。在已接種細胞的96孔板中每孔加入10 μL藥物溶液，每個細胞濃度設置三個複孔。被測化合物的最高濃度為50 μM，9個濃度，3.16倍稀釋。 培養。將已加藥的96孔板中的細胞置於37°C、5%CO2 、95%濕度條件下繼續培養96小時，分別進行CTG分析。 3. 終點讀板： 融化CTG試劑並平衡細胞板至室溫30分鐘。 每孔加入等體積的CTG溶液。 在定軌搖床上振動2分鐘使細胞裂解。 將細胞板放置於室溫10分鐘以穩定冷光信號。 用EnVision讀取冷光值。 資料處理 使用GraphPad Prism 5.0軟體分析資料，利用非線性S曲線回歸來擬合數據得出劑量-效應曲線，並由此計算IC50 值。 細胞存活率(%)= (Lum待測藥 − Lum培養液對照) / (Lum細胞對照 − Lum培養液對照)×100% Lum是指：冷光值。
五、結果： *：為另一次以相同方法獨立進行的實驗結果。
六、結論：
該實驗為細胞水準的增殖抑制測試，體現了化合物對細胞增殖的抑制活性。與化合物6相比，對比例1化合物稠環上沒有氰基，對比例2化合物和對比例3化合物在相同取代位置用其他基團替代氰基。試驗結果表明，化合物6對U87MG細胞的增殖抑制活性顯著高於所有對比例化合物，IC50 值均相差在3倍以上。可見，化合物6中氰基的引入，具有出乎預料的、非顯而易見的提升細胞活性的效果。
試驗 6 ： CellTiter-Glo 法測試化合物對 5 株人腫瘤細胞株增殖活性抑制的研究
一、實驗方法：與試驗5相同。 其中，RPMI1640 (Roswell Park Memorial Institute 1640)、MEM (minimum essential medium)和Ham's F-12K (Ham's F-12K (Kaighn's) Medium)為培養基名稱；insulin為胰島素；NEAA (non-essential amino acid)為非必要胺基酸。
二、結果：
三、結論：
該實驗比較了化合物6與對比例1化合物對不同腫瘤細胞株的增殖抑制活性。 化合物6相較於對比例1化合物，分子結構中僅增加了一個氰基，但是其細胞增殖抑制活性卻顯著高於後者，二者在T47D、MCF7、A2780、NCI-H1975、A549等多種細胞株上的IC50值均相差約3至6倍。可見，化合物6中氰基的引入，具有出乎預料的、非顯而易見的提升細胞活性的效果。
試驗 7 ： CellTiter-Glo 法測試化合物對 5 株人腫瘤細胞株增殖活性抑制的研究
一、實驗方法：與試驗5相同。 其中，McCoy's 5a為培養基名稱。
二、結果：
三、結論：該實驗測試了化合物6對不同腫瘤細胞株的增殖抑制活性，結果表明，化合物6在BT20、BT474、SK-OV-3、NCI-H460、NCI-H1650等多種腫瘤細胞株上都表現出了很好的增殖抑制活性，IC50 值均在1 µM以下。
無
無
無

Claims (38)

  1. 一種由以下通式（I）表示的化合物：（I）； 其中，X表示O、S、NR、SO2 或NH2 Cl，R為H或C1-6 的烷基，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立為H、C1-6 的烷基或具有OH取代基的C1-6 的烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中，R為C1-4 的烷基，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立為H、C1-4 的烷基或具有OH取代基的C1-4 的烷基。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中，R為甲基或乙基，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 分別獨立為甲基或乙基。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中，所述化合物係選自由下列化合物所構成的群組： 化合物1、 化合物2、 化合物3、 化合物4、 化合物5、 化合物6、 化合物7、 化合物8、 化合物9、 化合物10、 化合物11、 化合物12、 化合物13、 化合物14、 化合物15、 化合物16、 化合物17、 化合物18、 化合物19、 化合物20、 化合物21、 化合物22、 化合物23、 化合物24、 化合物25、 化合物26、 化合物27、 化合物28、 化合物29、 化合物30、 化合物31、 化合物32、 化合物33、 化合物34、 化合物35、 化合物36、 化合物37、 化合物38、 化合物39、 化合物40、 化合物41、 化合物42、 化合物43、 化合物44、 化合物45、 化合物46、 化合物47、 化合物48、 化合物49、 化合物50、 化合物51、 化合物52、 化合物53、 化合物54、 化合物55、 化合物56、 化合物57、 化合物58、 化合物59、 化合物60、 化合物61、 化合物62、 化合物63、 化合物64、 化合物65、 化合物66、 化合物67和 化合物68。
  5. 一種藥學上可接受的鹽，其為如請求項1至4項中任一項所述的化合物的鹽類。
  6. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如請求項1至4項中任一項所述的化合物。
  7. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如請求項5所述的藥學上可接受的鹽。
  8. 一種如請求項1至4項中任一項所述的化合物在製備用於抑制磷脂醯肌醇3-激酶的藥物中的應用。
  9. 如請求項8所述的應用，其中所述的藥物為抗腫瘤藥物。
  10. 如請求項9所述的應用，其中，所述的腫瘤選自由下列構成的群組：腦癌、頭頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、骨髓異常增生綜合症、肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌瘤。
  11. 如請求項8所述的應用，其中所述的藥物為抗炎藥物或治療自身免疫性疾病的藥物。
  12. 如請求項11所述的應用，其中所述的抗炎藥物是用於治療慢性阻塞性肺病或哮喘的藥物。
  13. 如請求項11所述的應用，其中自身免疫性疾病選自風濕性關節炎、銀屑病或系統性紅斑狼瘡。
  14. 一種如請求項5所述的藥學上可接受的鹽在製備用於抑制磷脂醯肌醇3-激酶的藥物中的應用。
  15. 如請求項14所述的應用，其中所述的藥物為抗腫瘤藥物。
  16. 如請求項15所述的應用，其中，所述的腫瘤選自由下列構成的群組：腦癌、頭頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、骨髓異常增生綜合症、肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌瘤。
  17. 如請求項14所述的應用，其中所述的藥物為抗炎藥物或治療自身免疫性疾病的藥物。
  18. 如請求項17所述的應用，其中所述的抗炎藥物是用於治療慢性阻塞性肺病或哮喘的藥物。
  19. 如請求項17所述的應用，其中自身免疫性疾病選自風濕性關節炎、銀屑病或系統性紅斑狼瘡。
  20. 一種如請求項6所述的藥物組合物在製備用於抑制磷脂醯肌醇3-激酶的藥物中的應用。
  21. 如請求項20所述的應用，其中所述的藥物為抗腫瘤藥物。
  22. 如請求項21所述的應用，其中，所述的腫瘤選自由下列構成的群組：腦癌、頭頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、骨髓異常增生綜合症、肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌瘤。
  23. 如請求項20所述的應用，其中所述的藥物為抗炎藥物或治療自身免疫性疾病的藥物。
  24. 如請求項23所述的應用，其中所述的抗炎藥物是用於治療慢性阻塞性肺病或哮喘的藥物。
  25. 如請求項23所述的應用，其中自身免疫性疾病選自風濕性關節炎、銀屑病或系統性紅斑狼瘡。
  26. 一種如請求項7所述的藥物組合物在製備用於抑制磷脂醯肌醇3-激酶的藥物中的應用。
  27. 如請求項26所述的應用，其中所述的藥物為抗腫瘤藥物。
  28. 如請求項27所述的應用，其中，所述的腫瘤選自由下列構成的群組：腦癌、頭頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、胰腺癌、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、骨髓異常增生綜合症、肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌瘤。
  29. 如請求項26所述的應用，其中所述的藥物為抗炎藥物或治療自身免疫性疾病的藥物。
  30. 如請求項29所述的應用，其中所述的抗炎藥物是用於治療慢性阻塞性肺病或哮喘的藥物。
  31. 如請求項29所述的應用，其中自身免疫性疾病選自風濕性關節炎、銀屑病或系統性紅斑狼瘡。
  32. 一種如請求項1至4項任一項所述的式（I）的化合物的製備方法，所述方法包括使式（III’）的化合物與式（IV）的化合物反應，得到式（I）的化合物的步驟： （III’） (IV) 其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如請求項1至4項中任一項所定義。
  33. 如請求項32所述的方法，其中，所述方法包括使式（II）的化合物與式（III）的化合物反應得到式（III’）的化合物的步驟， （II） （III） 。
  34. 一種如請求項1至4項中任一項所述的式（I）的化合物的製備方法，所述方法包括使式（IV’）的化合物與式（III）的化合物反應，得到式（I）的化合物的步驟： (IV’) （III） 其中X、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如請求項1至4項中任一項所定義。
  35. 如請求項34所述的方法，其中，所述方法包括使式（II）的化合物與式（IV）的化合物反應得到式（IV’）的化合物的步驟， （II） (IV) 。
  36. 一種式（III’）的化合物或式（IV’）的化合物， （III’） (IV’) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 和R8 如請求項1至4項中任一項所定義，X表示O、S、NR、SO2 或NH2 Cl，R為C1-6 的烷基。
  37. 如請求項36所述的式（III’）的化合物或式（IV’）的化合物，其中R為C1-4 的烷基。
  38. 如請求項36所述的式（III’）的化合物或式（IV’）的化合物，其中R為甲基或乙基。
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