WO2021107590A1 - 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2021107590A1
WO2021107590A1 PCT/KR2020/016798 KR2020016798W WO2021107590A1 WO 2021107590 A1 WO2021107590 A1 WO 2021107590A1 KR 2020016798 W KR2020016798 W KR 2020016798W WO 2021107590 A1 WO2021107590 A1 WO 2021107590A1
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triazolo
phenyl
yloxy
acrylamide
pyridin
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PCT/KR2020/016798
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김지덕
전선아
김남윤
김인우
현해정
박준석
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주식회사 대웅제약
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a novel triazolopyridine derivative having kinase inhibitory ability and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation of specific residues of other proteins, plays a key role in the signal transduction pathway for transduction of extracellular signals to the nucleus, and is involved in various diseases in vivo.
  • T-cells or T-lymphocytes
  • B-cells or B-lymphocytes
  • Janus kinase (Janus kinase, hereinafter referred to as 'JAK') is a cytoplasmic protein tyrosine kinase that plays a central role in regulating cell functions in the lymph-hematopoietic system. Cytokines are known to play an important role in regulating inflammation, immunity, and normal cellular functions, and JAK activates STAT (Signal Transducer and activators of Transcription) protein through tyrosine phosphorylation to activate cytokines. It quickly provides a signaling pathway.
  • STAT Signal Transducer and activators of Transcription
  • JAK/STAT signaling is known to be implicated in allergies, asthma, autoimmune diseases (e.g., transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.), solid cancers, hematological cancers (e.g., leukemia, lymphoma, etc.).
  • autoimmune diseases e.g., transplant rejection, rheumatoid arthritis, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, etc.
  • solid cancers e.g., hematological cancers (e.g., leukemia, lymphoma, etc.).
  • JAK family is divided into four types: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2. JAK family members pair with each other to mediate the signaling of different cytokines.
  • JAK1, JAK2, and TYK2 are found to be widely distributed, whereas the expression of JAK3 is restricted to lymphocytes, and the expression of IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21 receptors is It is associated with signal transduction of the common gamma chain, which is a construct, particularly the general ⁇ chain of the IL-2 family.
  • the receptor carries JAK3 in close proximity, which triggers autophosphorylation of the C-terminus of the ⁇ -chain. Consequently, this triggers the activation of the STAT protein, a critical step in signal retransmission to the nucleus.
  • JAK3 controls the signaling pathways of various cytokines through this process. This makes JAK3 an attractive target for immunosuppression.
  • B cells play a key role in the pathogenesis of autoimmune and/or inflammatory diseases.
  • Protein-based therapeutics that reduce B cells, such as Rituxan are effective in autoantibody-induced inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
  • protein kinase inhibitors that play a role in B cell activation are useful therapeutic agents for conditions of B cell-mediated diseases, such as autoantibody production.
  • BCR B cell receptor
  • the Janus kinases and kinases of the TEC family are the activation of T-cells and/or B-cells involved in the pathogenesis of inflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative or hyperproliferative diseases, and immunologically mediated diseases. Since they play an important role in the development of a substance that effectively inhibits them, it may be useful as a related therapeutic agent.
  • Diseases that can be treated and prevented are, specifically, cancer, transplant rejection, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, asthma, allergic dermatitis, atopic dermatitis, eczema, type I diabetes, complications of diabetes, ulcerative colitis , Crohn's disease, autoimmune thyroid disorder, generalized alopecia, and Sjogren's syndrome.
  • the present invention is to provide a novel triazolopyridine derivative having kinase inhibitory ability and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is C 6-10 aryl, or C 3-10 heteroaryl containing 1 to 3 heteroatoms each independently selected from the group consisting of N, O and S,
  • R 1 is unsubstituted or C 1-4 alkyl, N (C 1-4 alkyl) C 1-4 alkyl substituted with 2, morpholino furnace substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl alkyl, halogen, C 1-4 alkoxy, N (C 1-4 alkyl) 2, a C 1-4 alkoxy, N (C 1-4 alkyl) 2, morpholinophenyl substituted with, morpholinophenyl carbonyl, phenoxy , piperidinyl, -SO 2 -piperidinyl, piperazinyl, piperazinyl substituted by C 1-4 alkyl, benzyl, benzyl substituted by C 1-4 alkoxy, pyrazolyl, 1 or 2 C pyrazolyl substituted with 1-4 alkyl, tetrazolyl, or tetrazolyl substituted with C 1-4 alkyl;
  • R 2 is C 1-5 alkyl, C 2-5 alkenyl, or C 2-5 alkynyl,
  • R 2 is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C 3-6 cycloalkyl and C 1-5 alkyl substituted with cyano,
  • R 3 is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or C 1-4 alkoxy.
  • Chemical Formula 1 may be represented by the following Chemical Formula 1-1:
  • R 1 is benzothiazolyl, imidazo[4,5-b]pyridinyl, isoxazolo[5,4-b]pyridinyl, naphthyl, phenyl, pyrazolyl, pyridinyl, or quinyl may be nolinyl.
  • R 1 is phenyl, where, R 1 is N (C 1-4 alkyl) substituted with C 1-4 alkyl 2, N (C 1-4 alkyl) 2, a C 1-4 alkoxy substituted by , N(C 1-4 alkyl) 2 , morpholino, morpholinocarbonyl, phenoxy, -SO 2 -piperidinyl, piperazinyl substituted with C 1-4 alkyl, two C 1-4 pyrazolyl substituted with alkyl, or tetrazolyl substituted with C 1-4 alkyl.
  • R 1 is pyrazolyl, wherein R 1 is C 1-4 alkyl substituted with morpholino, C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 haloalkyl, or benzyl substituted with C 1-4 alkoxy. can be replaced with
  • R 1 is benzothiazolyl unsubstituted or substituted with halogen; imidazo[4,5-b]pyridinyl substituted with C 1-4 alkyl; isoxazolo[5,4-b]pyridinyl substituted with C 1-4 alkyl; unsubstituted naphthyl; pyridinyl substituted with morpholino; Or it may be an unsubstituted quinolinyl,
  • R 1 is benzothiazolyl unsubstituted or substituted with chloro; imidazo[4,5-b]pyridinyl substituted with methyl; isoxazolo[5,4-b]pyridinyl substituted with methyl; unsubstituted naphthyl; pyridinyl substituted with morpholino; or unsubstituted quinolinyl.
  • R 2 may be any one selected from the group consisting of:
  • R 2 may be any one selected from the group consisting of:
  • R 3 can be hydrogen, fluoro, chloro, methyl, trifluoro methyl, or methoxy.
  • the compounds of the present invention may also exist in the form of salts, particularly pharmaceutically acceptable salts.
  • a salt commonly used in the art such as an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, may be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration having an effective action that is relatively non-toxic and harmless to a patient, and the side effects caused by the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1). means any organic or inorganic addition salt of
  • a pharmaceutically acceptable salt can be obtained by a conventional method using an inorganic acid or an organic acid.
  • the compound represented by Formula 1 is dissolved in a water-miscible organic solvent, for example, acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, prepared by filtering the precipitated crystals by adding an organic or inorganic acid, and dried to pharmaceutical to obtain an acceptable salt.
  • a water-miscible organic solvent for example, acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • it can be prepared by reducing the solvent or excess acid in the reaction mixture to which the acid is added, drying the residue, or filtering the precipitated salt by adding another organic solvent.
  • the pharmaceutically unacceptable salt or solvate of the compound represented by Formula 1 may be used as an intermediate in the preparation of the compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention includes not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates and hydrates that can be prepared therefrom, and includes all possible stereoisomers. Solvates, hydrates and stereoisomers of the compound represented by Formula 1 may be prepared from the compound represented by Formula 1 using conventional methods and used.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared in a crystalline or amorphous form, and when the compound represented by Formula 1 is prepared in a crystalline form, it may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compound represented by Formula 1 may be included.
  • the solvate of the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • the present invention can prepare the compound represented by the formula (1) through the following Scheme 1 as an example.
  • R 1 to R 3 are as defined above, and Z 1 and Z 2 are each independently halogen.
  • Y is halogen or OH.
  • a compound represented by Formula 1-3 or Formula 1-9 is prepared by reacting a compound represented by Formula 1-1 or Formula 1-7 with a compound represented by Formula 1-2 or Formula 1-8 is a step to The reaction is preferably carried out at room temperature to high temperature in the presence of cesium carbonate, and the solvent is preferably dimethylformamide.
  • Step ii is a step of preparing a compound represented by Formula 1-4 or 1-10 by halogenating the compound represented by Formula 1-3 or Formula 1-9.
  • the reaction is preferably performed at room temperature under conditions of potassium iodide, sodium nitrite, and para-toluenesulfonic acid, and the solvent is preferably a mixture of acetonitrile and water.
  • Step iii is a step of preparing a compound represented by Formula 1-5 or Formula 1 by reacting a compound represented by Formula 1-4 or Formula 1-10 with R 1 -NH 2 .
  • the reaction is tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (Pd 2 (dba) 3 ), palladium acetate (Pd(OAc) 2 ), [1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene]palladium dichlora
  • the reaction is preferably carried out at 50 ° C. to 150 ° C.
  • the alkali used for the reaction is carbonic acid.
  • Inorganic alkalis such as cesium, calcium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, are preferable.
  • Step iv is a step of preparing a compound represented by Formula 1-6 by reducing the compound represented by Formula 1-5. It is preferable that the reaction be hydrogenated in a mixed solution of methanol and chloroform in the presence of 10% palladium/carbon. In addition, it can be prepared by using a metal (iron) or a metal salt (stannous chloride) in hydrochloric acid or ethanol.
  • a metal iron
  • a metal salt stannous chloride
  • Steps v and v' are steps for preparing a compound represented by Formula 1 or 1-8 by reacting the compound represented by Formula 1-6 or 1-11 with a compound represented by Formula 1-12, respectively.
  • Y in steps v and v' may be Cl or OH.
  • the reaction is preferably carried out at -20°C to 0°C under triethylamine or sodium hydrogen carbonate conditions, and the solvent is preferably dichloromethane or a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Y is OH, N,N-diisopropylethylamine, 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide It is preferable to react for 24 hours at room temperature under hexafluorophosphate conditions, and the solvent is preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide, or dimethylsulfoxide.
  • step v when R 2 has a cyano substituent, the compound represented by Formula 1-6 is reacted with a compound represented by Formula 1-12 in which Y is OH, and then an aldehyde is reacted under piperidine conditions.
  • the reaction may proceed to a step of preparing a compound represented by Formula 1 by doing so.
  • the reaction is (1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate), N,N - After reacting at 25 °C under diisopropylethylamine conditions, it can be reacted with aldehydes under piperidine conditions.
  • the solvent is preferably dimethylformamide or methanol.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a disease having a beneficial kinase inhibitory action comprising the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof as an active ingredient do.
  • the disease in which the kinase inhibitory action is beneficial includes an inflammatory disease, an autoimmune disease, a proliferative disease, a hyperproliferative disease, an immunologically mediated disease, cancer, or a tumor.
  • prevention of the present invention means any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of the disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment refers to administration of the composition of the present invention. It refers to any action that improves or beneficially changes the symptoms of the above disease.
  • composition of the present invention may be formulated in an oral or parenteral dosage form according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or diluents in addition to the active ingredient.
  • Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil and isopropyl myristate, and diluents include, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or the like. or glycine, and the like, but is not limited thereto.
  • the compounds of the present invention can be dissolved in oil, propylene glycol or other solvents commonly used for the preparation of injectable solutions.
  • the compounds of the present invention may be formulated into ointments or creams for topical action.
  • the pharmaceutical dosage forms of the compounds of the present invention may be used in the form of pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and may be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds as well as in an appropriate group.
  • the compounds of the present invention are formulated for injection by dissolving, suspending or emulsifying the compound in a water-soluble solvent such as general saline, 5% dextrose, or a non-aqueous solvent such as synthetic fatty acid glyceride, higher fatty acid ester or propylene glycol.
  • a water-soluble solvent such as general saline, 5% dextrose, or a non-aqueous solvent such as synthetic fatty acid glyceride, higher fatty acid ester or propylene glycol.
  • a non-aqueous solvent such as synthetic fatty acid glyceride, higher fatty acid ester or propylene glycol.
  • the formulations of the present invention may contain conventional additives such as solubilizing agents, isotonic agents, suspending agents, emulsifying agents, stabilizing agents and preservatives.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the degree of disease, the form of the drug, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for a desirable effect, it is preferable to administer the compound of the present invention at 0.0001 to 100 mg/kg (body weight) per day, preferably 0.001 to 100 mg/kg (body weight). Administration may be administered once a day or in divided doses via oral or parenteral routes. Depending on the method of administration, the composition may contain 0.001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight, of a compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to mammals, including rats, mice, livestock, and humans, by various routes. Any mode of administration can be envisaged, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerbroventricular injection.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be usefully used for the prevention or treatment of diseases in which kinase inhibitory action is beneficial.
  • Example 2 The title compound was carried out in the same manner as in Example 1, except that 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine was used instead of 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline in Example 1 (9.6 mg, yield 20.0 %) was obtained.
  • N-(3-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yloxy)phenyl)acrylamide (180.0 mg, 0.6 mmol) and toluenesulfonic acid (347.8 mg , 1.8 mmol) was dissolved in acetonitrile (6.0 mL), and a solution of potassium iodide (252.8 mg, 1.5 mmol) and sodium nitrite (84.1 mg, 1.2 mmol) in distilled water (0.5 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 16 hours, distilled water was added. The organic layer was separated, treated with magnesium sulfate, filtered, and then concentrated under reduced pressure.
  • N-(3-(2-iodo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yloxy)phenyl)acrylamide (30.0 mg, 0.07 mmol) and benzo[d] Thiazol-6-amine (11.1 mg, 0.07 mmol) was dissolved in 1.4-dioxane (1.0 mL), followed by Pd 2 (dba) 3 (3.38 mg, 0.004 mmol), Xantphos (4.3 mg, 0.007 mmol) and cesium carbonate (48.1 mg, 0.15 mmol) was added, and the reaction was conducted by microwave (120 °C, 10 min, Normal).
  • Example 3 the same procedure as in Example 3 was followed, except that 3-(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)aniline was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine. The compound (4.0 mg, yield 14.3%) was obtained.
  • Example 3 The same process as in Example 3 was performed, except that 4-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)aniline was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 Thus, the title compound (1.8 mg, yield 6.3%) was obtained.
  • Example 3 The title compound (5.7 mg, yield 20.0%) was obtained in the same manner as in Example 3, except that 4-phenoxyaniline was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 .
  • Example 3 the same process as in Example 3 was performed, except that 1-(3-methoxybenzyl)-1H-pyrazol-4-amine was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine.
  • the title compound (3.5 mg, yield 11.8%) was obtained.
  • Example 3 The title compound (3.9 mg, yield 14.8) was carried out in the same manner as in Example 3, except that 4-((dimethylamino)methyl)aniline was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 %) was obtained.
  • Example 3 The same process as in Example 3 was performed, except that 1-(2-morpholinoethyl)-1H-pyrazol-4-amine was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 to give the title compound (3.5 mg, yield 12.0%).
  • Example 1 the title compound (5.3 mg, yield 17.9%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that step 5 was performed as follows.
  • Example 3 the title compound (2.5 mg) was carried out in the same manner as in Example 3, except that 6-chlorobenzo[d]thiazol-2-amine was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine. , yield 11.0%) was obtained.
  • Example 3 The same process as in Example 3 was performed, except that 3-methylisoxazolo[5,4-b]-pyridin-5-amine was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 to give the title compound (3.2 mg, yield 15.2%).
  • Example 3 The same process as in Example 3 was followed except that 1-methyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-amine was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 carried out to give the title compound (3.0 mg, yield 14.3%).
  • Example 3 except that 5-amino-2-fluorophenol was used instead of 3-aminophenol and 4-morpholinoaniline was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine in Example 3 The same process was followed to obtain the title compound (8.3 mg, yield 37.1%).
  • Example 3 the title compound (5.8 mg, yield 27.6%) was obtained in the same manner as in Example 3, except that 5-amino-2-fluorophenol was used instead of 3-aminophenol.
  • Example 3 5-amino-2-fluorophenol was used instead of 3-aminophenol, and 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline was used instead of benzo[d]thiazol-6-amine. Except for that, the same procedure as in Example 3 was performed to obtain the title compound (3.7 mg, yield 16.1%).
  • inhibitory activity against JAK3 was measured through in vitro analysis on the ADP Glo platform.
  • JAK3 kinase assay kit Promega, V9441
  • Recombinant purified human JAK3 was diluted with 1 x kinase reaction buffer (JAK3: 40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl 2 , 0.1 mg/mL BSA and 50 uM DTT) (JAK3: final concentration 4 ng per reaction) added to 96 well plates.
  • the compound of the previously prepared Example was finally treated to be a 1% DMSO aqueous solution, and a total of 25 uL of ATP (JAK3: final concentration 5 uM) and 0.2 ug/ul of Poly(Glu4,Tyr1) peptide (JAK3 final concentration) ) was added to the 96 well plate to initiate the enzymatic reaction. After 1 hour of incubation (30° C.), an equal volume (25 uL per reaction) of ADP Glo was added and incubated (30° C.) for 40 minutes at room temperature. Kinase detection reagent (50 uL per reaction) was then added and incubated (30° C.) at room temperature for 30 min.
  • the kinase activity was measured by chemiluminescence according to the ADP Glo kinase assay kit instructions, and the inhibitory activity of the compound according to the present invention was calculated.
  • Microsoft Excel was used to analyze the results of each compound, and IC 50 values were calculated by SigmaPlot software, and the results are shown in Table 1 below.
  • Example number JAK3 IC 50 (nM) Example number JAK3 IC 50 (nM) One 0.47 17 0.7 2 1.1 18 3 3 2.4 19 5.1 4 0.6 20 0.6 5 35.8 21 0.7 6 2.1 22 > 400 7 1.2 23 > 400 8 1.3 24 15.5 9 10.4 25 105.2 10 3.6 26 > 80 11 10.3 27 1.3 12 2.6 28 1.2 13 9.8 29 0.7 14 11.1 30 13.1 15 6.2 31 18.2 16 0.7 - -

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다. 상기 화학식 1에서, R 1 내지 R 3는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 카이네이즈(kinase)는 다른 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소로서, 세포외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 역할을 하며, 생체 내 다양한 질환에 관여한다. 염증성 질환(inflammatory disease), 자가면역 질환(autoimmune disease), 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및/또는 면역학적으로 매개된 질환(immunity mediated disease)의 발병에 있어서, T-세포(또는 T-림프구) 및 B-세포(또는 B-림프구)가 핵심 역할을 한다는 다양한 증거가 있다.
야누스 카이네이즈(Janus kinase, 이하 'JAK'라 함)는 림프-조혈계에서 세포 기능을 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 세포질 단백질 타이로신 카이네이즈이다. 사이토카인은 염증과 면역 및 정상적인 세포기능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, JAK는 타이로신 인산화 반응을 통해 STAT(Signal Transducerand activators of Transcription, 신호 변환 및 전사인자 활성화) 단백질을 활성화시켜 사이토카인에 신속하게 신호전달경로를 제공한다. JAK/STAT 신호전달이 알러지, 천식, 자가면역질환(예컨대, 이식거부, 류마티스관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 등), 고형암, 혈액암(예컨대, 백혈병, 림프종 등)에 관련된 것으로 알려져 있다.
JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 등 4 종류로 구분된다. JAK 패밀리 구성원은 서로 짝을 이루어 서로 다른 사이토카인의 신호전달을 매개한다. 조혈 성장 인자 신호전달에 관련된 JAK2 및 JAK1을 포함하고, JAK2와 조합된 TYK2는 인터페론 신호전달에 중요하고, 숙주 내성에 기여한다. JAK2는 특히 조혈 성장 인자 신호에 관여하여 과도한 저해시 빈혈(anemia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 백혈구감소증(leucopenia)를 유발시킬 수 있다.
JAK1, JAK2, TYK2는 발현이 두루 분포되어 발견되는데 반하여, JAK3의 발현은 림프 세포로 제한되며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 수용체의 구성체인 공통감마사슬(common gamma chain)의 신호전달, 특히 IL-2 패밀리의 일반적인 γ 사슬과 연관되어있다. 사이토카인이 결합되자마자 수용체는 가까이에 인접한 JAK3를 운반하며, 이는 β-사슬 C-말단의 자기인산화(autophosphorylation)를 유발한다. 결과적으로, 이것은 핵으로 신호를 재전송하는 중요한 단계인 STAT 단백질의 활성화를 유발한다. JAK3는 이러한 과정을 통해서 다양한 사이토카인의 신호 경로를 통제하게 된다. 이는 JAK3을 면역억제를 위한 매력적인 표적으로 만든다.
B 세포는 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에 있어서 핵심 역할을 한다. B 세포를 감소시키는 단백질계 치료제, 예컨대 리툭산(Rituxan)은 자가항체-유도된 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염에 효과적이다. 따라서, B 세포 활성화에서 역할을 하는 단백질 카이네이즈 억제제는 B 세포-매개된 질환의 병증, 예컨대 자가항체 생산에 대한 유용한 치료제이다.
B 세포 수용체(BCR)를 통한 신호전달은 증식 및 성숙한 항체 생산 세포로의 분화를 포함하는 다양한 B 세포 반응을 제어한다. BCR은 B 세포 활성에 대한 핵심 조절 요소이고, 이상 신호전달은 다수의 자가면역 및/또는 염증성 질환을 초래하는 병원성 자가항체의 형성 및 탈조절된 B 세포 증식을 야기할 수 있다.
브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase, 이하 'BTK'라 함)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다. BTK는 다양한 세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된 신호전달 경로에 참여한다. B세포 항원 수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-γ2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다. 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한 치료적 접근일 수 있다.
상기와 같이, 야누스 카이네이즈 및 TEC 계열의 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 T-세포 및/또는 B-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 관련 치료제로 유용할 수 있다. 치료 및 예방될 수 있는 질환은, 구체적으로 암, 이식거부, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, 천식, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 습진, I형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 궤양성 대장염, 크론병, 자가면역 갑상선 장애, 전신성 탈모, 쇼그렌증후군 등이 있다.
현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자(Pfizer)사의 토파시티닙(tasocitinib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되어 시판되고 있다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스(Pharmacyclics)사의 이브루티닙(ibrutinib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나, 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 JAK 및/또는 BTK를 저해하는 물질의 개발이 요구되는 상황이다(Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO 2002/096909; WO 2010-009342 참조).
이에 본 발명에서는, 카이네이즈 저해제로서 우수한 저해능을 가지는 신규한 트리아졸로피리딘 유도체를 확인하여 발명을 완성하였다.
본 발명은 카이네이즈 저해능을 가지는 신규한 트리아졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
R 1은 C 6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개를 포함하는 C 3-10 헤테로아릴이고,
여기서, R 1은 비치환되거나, 또는 C 1-4 알킬, N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알킬, 몰폴리노로 치환된 C 1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, 할로겐, C 1-4 알콕시, N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알콕시, N(C 1-4 알킬) 2, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, 페녹시, 피페리디닐, -SO 2-피페리디닐, 피페라지닐, C 1-4 알킬로 치환된 피페라지닐, 벤질, C 1-4 알콕시로 치환된 벤질, 피라졸릴, 1개 또는 2개의 C 1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 테트라졸릴, 또는 C 1-4 알킬로 치환된 테트라졸릴로 치환되고,
R 2는 C 1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 또는 C 2-5 알키닐이고,
여기서, R 2는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, C 3-6 사이클로알킬 및 시아노로 치환된 C 1-5 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고,
R 3는 수소, 할로겐, C 1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, 또는 C 1-4 알콕시이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시될 수 있다:
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000002
상기 화학식 1-1에 있어서,
R 1 내지 R 3에 대한 설명은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R 1은 벤조싸이아졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 나프틸, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 퀴놀리닐일 수 있다.
바람직하게는, R 1은 페닐이고, 여기서, R 1은 N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알킬, N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알콕시, N(C 1-4 알킬) 2, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, 페녹시, -SO 2-피페리디닐, C 1-4 알킬로 치환된 피페라지닐, 2개의 C 1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 또는 C 1-4 알킬로 치환된 테트라졸릴로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R 1은 피라졸릴이고, 여기서, R 1은 C 1-4 알킬, 몰폴리노로 치환된 C 1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, 또는 C 1-4 알콕시로 치환된 벤질로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R 1은 비치환되거나, 또는 할로겐으로 치환된 벤조싸이아졸릴; C 1-4 알킬로 치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐; C 1-4 알킬로 치환된 이속사졸로[5,4-b]피리디닐; 비치환된 나프틸; 몰폴리노로 치환된 피리디닐; 또는 비치환된 퀴놀리닐일 수 있고,
보다 바람직하게는, R 1은 비치환되거나, 또는 클로로로 치환된 벤조싸이아졸릴; 메틸로 치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐; 메틸로 치환된 이속사졸로[5,4-b]피리디닐; 비치환된 나프틸; 몰폴리노로 치환된 피리디닐; 또는 비치환된 퀴놀리닐일 수 있다.
바람직하게는, R 2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000003
.
보다 바람직하게는, R 2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다:
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000004
.
바람직하게는, R 3는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로 메틸, 또는 메톡시일 수 있다.
보다 바람직하게는, R 3는 수소, 또는 플루오로일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 하기와 같다:
1) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
2) N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
3) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
4) N-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
5) N-(3-(2-(3-페녹시페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
6) N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
7) N-(3-(2-(3-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
8) N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
9) N-(3-(2-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
10) N-(3-(2-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
11) N-(3-(2-(2-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
12) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
13) N-(3-(2-(4-페녹시페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
14) N-(3-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
15) N-(3-(2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
16) N-(3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
17) N-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
18) N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
19) N-(3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
20) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)부트-2-인아미드,
21) N-(3-(2-(6-몰폴리노피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
22) N-(3-(2-(6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
23) N-(3-(2-(나프탈렌-1-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
24) N-(3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
25) N-(3-(2-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
26) N-(3-(2-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
27) N-(4-플루오로-3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
28) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
29) N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
30) N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드 및
31) N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
무기산 또는 유기산을 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토나이트릴에 용해시키고, 유기산 또는 무기산을 가하여 침전된 결정을 여과하여 제조, 건조시켜 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있다. 또는 산이 부가된 반응 혼합물에서 용매나 과량의 산을 감압하여, 잔사를 건조시켜서 제조하거나, 또는 다른 유기용매를 가하여 석출된 염을 여과하여 제조할 수 있다. 이때 바람직한 염으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
약학적으로 허용 가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000005
(상기 반응식 1에서, R 1 내지 R 3의 정의는 앞서 정의된 바와 같으며, Z 1 및 Z 2는 각각 독립적으로 할로겐이다. Y는 할로겐 또는 OH이다.)
상기 단계 i는, 화학식 1-1 또는 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 화학식 1-2 또는 화학식 1-8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1-3 또는 화학식 1-9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 탄산세슘 존재 하에 상온 내지 고온에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
상기 단계 ii는, 화학식 1-3 또는 화학식 1-9로 표시되는 화합물을 할로겐화하여 화학식 1-4 또는 화학식 1-10로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 요오드화칼륨, 아질산나트륨, 파라톨루엔설폰산 조건 하에서 상온에서 반응 시키는 것이 바람직하며, 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합액이 바람직하다.
상기 단계 iii은, 화학식 1-4 또는 화학식 1-10로 표시되는 화합물을 R 1-NH 2와 반응시켜 화학식 1-5 또는 화학식 1로 표시 되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd 2(dba) 3), 초산팔라듐(Pd(OAc) 2), [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐디클 로라이드((Pd(Dppf)Cl 2)인 팔라듐 촉매 하에 염기조건 하에서 50 ℃ 내지 150 ℃에서 반응 시키는 것이 바람직하며, 용매는 디옥산, 톨루엔, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응에 사용되는 알칼리는 탄산세슘, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼륨등의 무기 알칼리가 바람직하다.
상기 단계 iv은, 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 환원하는 반응으로 화학식 1-6로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 10 % 팔라듐/카본 존재 하에 메탄올과 클로로포름 혼합액에서 수소화 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 염산이나 에탄올에서 금속(철) 또는 금속염(염화제1주석)을 사용하여 제조 할 수 있다.
상기 단계 v 및 v'는, 각각 상기 화학식 1-6 또는 1-11로 표시되는 화합물을 화학식 1-12로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 1 또는 1-8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 v 및 v'에서 바람직하게는 Y는 Cl 또는 OH일 수 있다. Y가 Cl인 경우, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 탄산수소나트륨 조건 하에 -20 ℃ 내지 0 ℃에서 반응시키는 것이 바람직하고, 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란과 물의 혼합액이 바람직하다. Y가 OH인 경우, N,N-디이소프로필에틸아민, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b] 피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스테이트 조건 하에 상온에서 24시간 반응시키는 것이 바람직하며, 용매는 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드가 바람직하다.
한편, 상기 단계 v는 R 2가 시아노 치환기를 갖는 경우, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 Y가 OH인 화학식 1-12로 표시되는 화합물과 반응시킨 후 피페리딘 조건에서 알데하이드를 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로 반응을 진행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플로오로포스페이트), N,N-디아이소프로필에틸아민 조건 하에 25 ℃에서 반응시킨 이후 피페리딘 조건 하에서 알데하이드와 반응시킬 수 있다. 용매는 디메틸포름아미드 또는 메탄올이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환은, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양 등을 포함한다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, 본 발명의 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 보다 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000006
단계 1) 5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조
5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(800.0 mg, 3.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 녹인 후 탄산세슘(2447.0 mg, 7.5 mmol)와 3-니트로페놀(784.0 mg, 5.6 mmol)을 가하였다. 반응물을 100 ℃에서 60 시간 가열하였다. 증류수를 가하여 10 분간 교반 한 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압 농축 하였다. 잔사물에 에틸아세테이트(2.0 mL)를 가한 후 10 분간 교반하였다. 고체를 여과하여 5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(766.0 mg, 수율 75.2 %)을 얻었다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.50 (d, 1H)
단계 2) 2-아이오도-5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조
5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(500.0 mg, 1.8 mmol)과 톨루엔술폰산(1052.0 mg, 5.5 mmol)을 아세토니트릴(20.0 mL)에 녹인 후, 증류수(1.0 mL)에 요오드화칼륨(765.0 mg, 4.6 mmol), 아질산나트륨(254.0 mg, 3.7 mmol)을 녹인 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 교반한 후 증류수를 가하였다. 유기층을 분리 하여 황산마그네슘 처리하여 여과한 후 감압농축 하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2-아이오도-5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(372.0 mg, 수율 52.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.21 (dd, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.65 (d, 1H)
단계 3) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조
2-아이오도-5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.3 mmol)을 1,4-다이옥산(1.2 mL)에 녹인 후, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(60.1 mg, 0.3 mmol), Pd 2(dba) 3(11.9 mg, 0.01 mmol), Xantphos(15.0 mg, 0.03 mmol)와 탄산세슘(170.4 mg, 0.5 mmol)을 가하였다. 반응물을 100 ℃에서 16 시간 가열한 후 용매를 감압 제거하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(64.0 mg, 수율 54.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)
단계 4) 5-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조
N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(3-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(63.0 mg, 0.14 mmol)을 메탄올(2.0 mL)과 클로로포름(0.8 mL)에 녹인 후 10% Pd/C(15.0 mg, 0.01 mmol)를 가하였다. 반응물을 수소하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 셀라이트를 통해 여과한 후 용매를 감압 제거 하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토 그래피로 분리하여 5-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(30.0 mg, 수율 51.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.54-7.47 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.99-6.98 (m, 2H), 6.62-6.25 (m, 3H), 6.25-6.24 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 8H)
단계 5) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
5-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(30.0 mg, 0.07 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 현탁시킨 후 트리에틸아민(12.1μL, 0.09 mmol)과 아크릴로일클로라이드(6.5μL, 0.08 mmol)를 적가하였다. 반응물은 실온에서 1 시간 교반한 후 감압 농축 하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드(7.0 mg, 수율 20.6 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.70 (1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.44-6.43 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H), 3.11 (t, 4H), 2.64 (t, 4H), 2.36 (s, 1H)
실시예 2: N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000007
상기 실시예 1에서 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(9.6 mg, 수율 20.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.69 (d, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.20 (1, H), 6.94 (dd, 1H), 6.43-6.32 (m, 3H), 5.76 (dd, 1H), 3.81 (s, 1H)
실시예 3: N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000008
단계 1) N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드의 제조
3-아미노 페놀(500.0 mg, 4.6 mmol)과 중탄산나트륨(577.8 mg, 6.9 mmol)을 테트라히드로퓨란(10 mL)에 녹인 후, 아크릴로일클로라이드(415.0 mg, 4.6 mmol)을 가하였다. 실온에서 12 시간 교반 한 후, 증류수를 가하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압농축 하였다. 추가 정제 과정 없이 N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드(730.0 mg, 수율 97.6 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.74 (dd, 1H)
단계 2) N-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
5-브로모-[1,2,4 트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(435.0 mg, 2.0 mmol)과 N-(3-히드록시페닐)아크릴아미드(499.8mg, 3.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 용해 한 후 세슘카보네이트(1300.0 mg, 4.08mmol)를 가하였다. 100 ℃에서 3 시간 교반 한 후, 냉각 하였다. 증류수를 가하여 10 분간 교반 한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 감압농축 하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드(200.0 mg,　수율 33.2 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.43-6.33 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 5.77 (dd, 1H)
단계 3) N-(3-(2-아이오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
N-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드(180.0 mg, 0.6 mmol)와 톨루엔술폰산(347.8 mg, 1.8 mmol)을 아세토니트릴(6.0 mL)에 녹인 후, 증류수(0.5 mL)에 요오드화칼륨(252.8 mg, 1.5 mmol), 아질산나트륨(84.1 mg, 1.2 mmol)을 녹인 용액을 적가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후 증류수를 가하였다. 유기층을 분리 하여 황산마그네슘 처리하여 여과한 후 감압농축 하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-(2-아이오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드(110.0 mg,　수율 44.4 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.44-6.33 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
단계 4) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
N-(3-(2-아이오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드(30.0 mg, 0.07 mmol)와 벤조[d]싸이아졸-6-아민(11.1 mg, 0.07 mmol)을 1.4-다이옥산(1.0 mL)에 녹인 후, Pd 2(dba) 3(3.38 mg, 0.004 mmol), Xantphos(4.3 mg, 0.007 mmol)와 세슘카보네이트(48.1 mg, 0.15 mmol)를 가하고, Microwave(120 ℃, 10 min, Normal)로 반응하였다. 증류수를 가하여 10분간 교반한 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 처리 하여 여과한 후 감압 농축하였다. 잔사물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드(5.0 mg, 수율 15.8 %)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.46 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.44-6.33 (m, 2H), 5.77 (dd, 1H)
실시예 4: N-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000009
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-몰폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(6.2 mg, 수율 18.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.71 (S, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.96-6.91 (m, 3H), 6.44-6.34 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H), 3.82 (t, 4H), 3.05 (t, 4H)
실시예 ５: N-(3-(2-(3-페녹시페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000010
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 3-페녹시아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(5.5 mg, 수율 16.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ7.68 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.96 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.42-6.33 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H)
실시예 6: N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000011
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 N 1,N 1-디메틸벤젠-1,4-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(4.5 mg, 수율 14.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.41-6.37 (m, 3H), 5.78 (dd, 1H), 2.85 (s, 6H)
실시예 7: N-(3-(2-(3-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000012
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 3-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(4.0 mg, 수율 14.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ8.09 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (q, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.31 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H), 2.60 (s, 3H)
실시예 8: N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000013
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(5.7 mg, 수율 22.5 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42-6.31 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H), 2.00 (s, 1H)
실시예 9: N-(3-(2-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000014
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(0.8 mg, 수율 2.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.91-7.88 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.42-6.32 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.77 (dd, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
실시예 10: N-(3-(2-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000015
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(1.8 mg, 수율 6.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.73-7.71 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42-6.31 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.75 (dd, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
실시예 11: N-(3-(2-(2-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000016
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 2-클로로벤조[d]싸이아졸-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.9 mg, 수율 13.7 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.32-8.32 (m, 1H), 7.57-7.74 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.51-7.30 (m, 5H), 6.95 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.42-6.33 (m, 2H), 5.77 (dd, 1H)
실시예 12: N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000017
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 벤조[d]싸이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(6.2 mg, 수율 23.5 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.44-6.33 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H)
실시예 13: N-(3-(2-(4-페녹시페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000018
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-페녹시아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(5.7 mg, 수율 20.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.98-6.92 (m, 5H), 6.44-6.34 (m, 3H), 5.75 (dd, 1H)
실시예 14: N-(3-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000019
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.5 mg, 수율 11.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.98-6.92 (m, 5H), 6.44-6.34 (m, 3H), 5.75 (dd, 1H)
실시예 15: N-(3-(2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000020
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-(2-(디에틸아미노)에톡시)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(4.6 mg, 수율 15.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 5H), 7.43 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.44-6.33 (m, 3H), 5.78 (dd, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.92-2.91 (m, 4H), 1.96 (t, 6H)
실시예 16: N-(3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000021
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-((디메틸아미노)메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.9 mg, 수율 14.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ7.71 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.43 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.45-6.36 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)
실시예 17: N-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000022
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 (4-아미노페닐)(몰폴리노)메탄온을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(7.7 mg, 수율 25.8 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.44-6.33 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.68 (m, 8H)
실시예 18: N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000023
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-(피페리딘-1-일설포닐)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(6.4 mg, 수율 20.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.79-7.77 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 2.95-2.92 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 4H), 1.42 (m, 2H)
실시예 19: N-(3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000024
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.5 mg, 수율 12.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.43-6.36 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.75-3.60 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H)
실시예 20: N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)부트-2-인아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000025
상기 실시예 1에서 단계 5 공정을 아래와 같이 수행한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(5.3 mg, 수율 17.9 %)을 수득하였다.
5-(3-아미노페녹시)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(20.0 mg, 0.05 mmol)과 부트-2-이노익 액시드(4.86 mg, 0.06 mmol)을 테트라히드로퓨란(0.5 mL)에 녹인 후, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥시드헥사플루오로포스테이트(22.0 mg, 0.06 mmol) 와 N,N-디이소프로필에틸아민(25.0 μL, 0.15 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 20 시간 교반 한 후 감압 농축 하였다. 잔사물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)부트-2-인아미드를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.60 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.92 (d, 3H), 6.38 (d, 1H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
실시예 21: N-(3-(2-(6-몰폴리노피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000026
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 6-몰폴리노피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(7.7 mg, 수율 27.4 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.39 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.44-6.33 (m, 3H), 5.78 (dd, 1H), 3.78 (t, 4H), 3.36 (t, 4H)
실시예 22: N-(3-(2-(6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000027
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(2.5 mg, 수율 11.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.41-6.37 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 23: N-(3-(2-(나프탈렌-1-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000028
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 나프탈렌-1-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(6.2 mg, 수율 29.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.19-8.18 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.44 (td, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.44-6.33 (m, 3H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 24: N-(3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000029
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 퀴놀린-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(5.2 mg, 수율 25.0 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.90 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46-6.35 (m, 2H), 5.78 (dd, 1H)
실시예 25: N-(3-(2-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000030
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 3-메틸이속사졸로[5,4-b]-피리딘-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.2 mg, 수율 15.2 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.66 (dd, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.43-6.33 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H), 2.53 (s, 3H)
실시예 26: N-(3-(2-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000031
상기 실시예 3에서 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.0 mg, 수율 14.3 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.72 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.59-6.58 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 27: N-(4-플루오로-3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000032
상기 실시예 3에서 3-아미노 페놀 대신 5-아미노-2-플루오로페놀을 사용하고, 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-몰폴리노아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(8.3 mg, 수율 37.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.78 (dd, 1H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.41-6.35 (m, 3H), 5.77 (dd, 1H), 3.82 (t, 4H), 3.06 (t, 4H)
실시예 28: N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000033
상기 실시예 3에서 3-아미노 페놀 대신 5-아미노-2-플루오로페놀을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(5.8 mg, 수율 27.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.51 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H), 5.76 (dd, 1H)
실시예 29: N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000034
상기 실시예 3에서 3-아미노 페놀 대신 5-아미노-2-플루오로페놀을 사용하고, 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(3.7 mg, 수율 16.1 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.79 (dd, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.41-6.33 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)
실시예 30: N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000035
상기 실시예 3에서 3-아미노 페놀 대신 5-아미노-2-플루오로페놀을 사용하고, 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(0.9 mg, 수율 3.9 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.78 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H)
실시예 31: N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드의 제조
Figure PCTKR2020016798-appb-img-000036
상기 실시예 3에서 3-아미노 페놀 대신 5-아미노-2-플루오로페놀을 사용하고, 벤조[d]싸이아졸-6-아민 대신 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(1.4 mg, 수율 5.5 %)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.36-6.31 (m, 2H), 5.77-5.75 (m, 1H)
실험예: JAK3 의 활성 저해 시험
상기 실시예 에서 제조한 화합물에 대하여 ADP 글로(Glo) 플랫폼 상의 시험관내 분석을 통하여 JAK3에 대한 저해 활성을 측정하였다.
구체적으로, JAK3에 대한 저해 활성 측정은 JAK3 카이네이즈 어세이 키트(Promega, V9441)를 사용하였고, 프로메가사(Promega)로부터 구입하였다. 재조합 정제 인간 JAK3를 1 x 카이네이즈 반응 완충액(JAK3: 40 mM Tris-Cl, pH 7.5, 20 mM MgCl 2, 0.1 mg/mL BSA 및 50 uM DTT)으로 희석하고(JAK3: 반응 당 최종 농도 4 ng) 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 앞서 제조한 실시예의 화합물은 최종적으로 1% DMSO 수용액이 되게 처리하였으며, 총 25 uL의 반응물 중 ATP(JAK3: 최종 농도 5 uM) 및 0.2 ug/ul의 Poly(Glu4,Tyr1) peptide(JAK3 최종 농도)를 함유하는 기질 칵테일을 96 웰 플레이트에 첨가함으로써, 효소적 반응을 개시시켰다. 1 시간의 항온 처리(30 ℃) 후, 동등한 부피(반응 당 25 uL)의 ADP 글로(Glo)를 첨가하고, 실온에서 40 분 동안 항온 처리(30 ℃)하였다. 이어서, 카이네이즈 검출 시약(반응 당 50 uL)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 항온 처리(30 ℃)하였다. ADP 글로(Glo) 카이네이즈 어세이 키트 설명서에 따라 화학 발광법에 의해 카이네이즈 활성을 측정하고, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 계산하였다. 각 화합물의 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, IC 50 값은 시그마플롯(SigmaPlot) 소프트웨어에 의해 계산하였으며, 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 번호 JAK3 IC 50 (nM) 실시예 번호 JAK3 IC 50 (nM)
1 0.47 17 0.7
2 1.1 18 3
3 2.4 19 5.1
4 0.6 20 0.6
5 35.8 21 0.7
6 2.1 22 > 400
7 1.2 23 > 400
8 1.3 24 15.5
9 10.4 25 105.2
10 3.6 26 > 80
11 10.3 27 1.3
12 2.6 28 1.2
13 9.8 29 0.7
14 11.1 30 13.1
15 6.2 31 18.2
16 0.7 - -

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020016798-appb-img-000037
    상기 화학식 1에서,
    R 1은 C 6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개를 포함하는 C 3-10 헤테로아릴이고,
    여기서, R 1은 비치환되거나, 또는 C 1-4 알킬, N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알킬, 몰폴리노로 치환된 C 1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, 할로겐, C 1-4 알콕시, N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알콕시, N(C 1-4 알킬) 2, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, 페녹시, 피페리디닐, -SO 2-피페리디닐, 피페라지닐, C 1-4 알킬로 치환된 피페라지닐, 벤질, C 1-4 알콕시로 치환된 벤질, 피라졸릴, 1개 또는 2개의 C 1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 테트라졸릴, 또는 C 1-4 알킬로 치환된 테트라졸릴로 치환되고,
    R 2는 C 1-5 알킬, C 2-5 알케닐, 또는 C 2-5 알키닐이고,
    여기서, R 2는 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, C 3-6 사이클로알킬 및 시아노로 치환된 C 1-5 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되고,
    R 3는 수소, 할로겐, C 1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, 또는 C 1-4 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2020016798-appb-img-000038
    상기 화학식 1-1에 있어서,
    R 1 내지 R 3에 대한 설명은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    R 1은 벤조싸이아졸릴, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 이속사졸로[5,4-b]피리디닐, 나프틸, 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 또는 퀴놀리닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R 1은 페닐이고,
    여기서, R 1은 N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알킬, N(C 1-4 알킬) 2로 치환된 C 1-4 알콕시, N(C 1-4 알킬) 2, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, 페녹시, -SO 2-피페리디닐, C 1-4 알킬로 치환된 피페라지닐, 2개의 C 1-4 알킬로 치환된 피라졸릴, 또는 C 1-4 알킬로 치환된 테트라졸릴로 치환된,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R 1은 피라졸릴이고,
    여기서, R 1은 C 1-4 알킬, 몰폴리노로 치환된 C 1-4 알킬, C 1-4 할로알킬, 또는 C 1-4 알콕시로 치환된 벤질로 치환된,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R 1은 비치환되거나, 또는 할로겐으로 치환된 벤조싸이아졸릴;
    C 1-4 알킬로 치환된 이미다조[4,5-b]피리디닐;
    C 1-4 알킬로 치환된 이속사졸로[5,4-b]피리디닐;
    비치환된 나프틸;
    몰폴리노로 치환된 피리디닐; 또는
    비치환된 퀴놀리닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R 2는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure PCTKR2020016798-appb-img-000039
    .
  8. 제1항에 있어서,
    R 3는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로 메틸, 또는 메톡시인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    1) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    2) N-(3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    3) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    4) N-(3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    5) N-(3-(2-(3-페녹시페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    6) N-(3-(2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    7) N-(3-(2-(3-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    8) N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    9) N-(3-(2-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    10) N-(3-(2-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    11) N-(3-(2-(2-클로로벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    12) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    13) N-(3-(2-(4-페녹시페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    14) N-(3-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    15) N-(3-(2-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    16) N-(3-(2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    17) N-(3-(2-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    18) N-(3-(2-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    19) N-(3-(2-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    20) N-(3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)부트-2-인아미드,
    21) N-(3-(2-(6-몰폴리노피리딘-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    22) N-(3-(2-(6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    23) N-(3-(2-(나프탈렌-1-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    24) N-(3-(2-(퀴놀린-3-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    25) N-(3-(2-(3-메틸이속사졸로[5,4-b]피리딘-5-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    26) N-(3-(2-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    27) N-(4-플루오로-3-(2-(4-몰폴리노페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    28) N-(3-(2-(벤조[d]싸이아졸-6-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드,
    29) N-(4-플루오로-3-(2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드,
    30) N-(4-플루오로-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)페닐)아크릴아미드 및
    31) N-(3-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일옥시)-4-플루오로페닐)아크릴아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적으로 매개된 질환, 암, 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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