TW201315733A - 咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽，其製備方法以及它們作為癌症治療劑特別是作為mTOR和/或PI3K-激酶抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。□

Description

咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新型咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為癌症治療劑特別是作為mTOR和/或PI3K-激酶抑制劑的用途。
在過去的半個世紀中，針對腫瘤治療的研究取得了多方面的進展。隨著對腫瘤基因學和生物學研究的不斷深入，多個細胞內腫瘤相關的關鍵信號通路被發現。腫瘤細胞依賴這些通路實現胞外信號的胞內轉導，調節自身持續增殖、浸潤轉移和抗凋亡等活動，一方面維持其惡性表型特徵，另一方面藉由調節特定基因及其蛋白產物對治療產生耐受。磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳動物雷帕黴素靶點(mToR)通路作為最主要的信號通路之一，已成為腫瘤藥物開發的較佳靶標。
PI3K-AKT-mTOR通路作為細胞內關鍵的信號通路，藉由多種受體信號啟動後參與細胞週期性生長、蛋白質合成、能量代謝以及存活凋亡等多個過程的精細調節。
磷脂醯肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K)，屬於脂激酶家族，依照其結構特徵和底物選擇性可以將其劃分為3類。其中對1類PI3K研究最為深入，該類PI3K為異二聚體蛋白，分別由p110和p85蛋白亞基構成，每個亞基又存在有不同的亞型，如p110 α，p110 β， p85 α，p85 β等。其中p85調節亞基藉由與受體酪胺酸激酶的相互作用而被磷酸化啟動，進而p110催化亞基將磷脂醯肌醇二磷酸(PI2P)轉化為磷脂醯肌醇三磷酸(PI3P)，後者則可以進一步啟動多個下游信號分子，完成胞外信號的繼續傳導。
AKT，又被稱為蛋白激酶B(protein Kinase B)，屬於絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效應分子。由PI3K生成的磷脂醯肌醇三磷酸可以誘使胞內的AKT和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)定位於細胞膜內側並與之結合。活化的PDK1藉由和mTOR複合物2共同作用，使AKT磷酸化並達到活性最大化。AKT作為整個PI3K-AKT-mTOR信號的中樞性環節，依靠其激酶活性調節多個下游信號，完成對諸如蛋白質合成，細胞增殖等過程的調節，使其成為重要的潛在靶點之一。
PI3K-AKT-mTOR信號的另一關鍵組成是哺乳動物雷帕黴素靶點蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它屬於四級(Class IV)PI3K激酶，與1類PI3K的p110亞基有著相似的分子結構。mTOR藉由與不同蛋白分子結合以兩種不同的複合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位於AKT下游；而mTORC2則在其他機制作用下啟動並參與AKT活性的調節。AKT藉由磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白對mTORC1的抑制作用，使得mTORC1藉由GTPase得以活化。啟動的mTOR進一步藉由核糖體蛋白激酶p70S6K和轉錄調節蛋白4EBP1等實現對特定 基因的轉錄和翻譯，從而最終完成傳導過程，實現細胞對胞外信號的回應。
PI3K-AKT-mTOR作為細胞功能的關鍵調節通路，其異常信號與原癌基因的活化有著密切的聯繫，對腫瘤的發生、發展過程均有著關鍵性的影響。作為腫瘤細胞中最常見的異常信號通路，由基因突變造成PI3K調節蛋白PTEN異常、AKT過量表達或過度活化等均能導致持續活化的PI3K信號。這些突變在多種實體腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、消化道腫瘤等都普遍存在，並且與治療耐受和不良預後緊密相關。因此可以預期，藉由開發小分子化合物實現對PI3K、AKT和mTOR的抑制作為腫瘤治療藥物具有良好的開發前景。
對於PI3K-AKT-mTOR信號通路而言，目前已經有多個單獨抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR雙重抑制的化合物處於開發和臨床試驗階段。如BEZ235是針對PI3K和mTOR的雙靶點小分子抑制劑，現正處在針對乳腺癌的臨床I/II實驗階段。而對PI3K/mTOR/Pim-1抑制劑SF1126的研究顯示其對瀰漫大B細胞淋巴瘤和某些實體瘤均有一定活性，目前也正處於臨床I期階段。目前公開了一系列的mTOR和/或PI3K激酶抑制劑的專利申請，其中包括WO2003097641、WO2005054237、WO2010038165及WO2011022439。
為了達到更好的腫瘤治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們希望能開發出新一代的高效低毒的針對 PI3K-AKT-mTOR信號通路的抑制劑，特別是多靶點抑制劑。本發明將提供一種新型結構的mTOR/PI3K激酶抑制劑，並發現具有此類結構的化合物具有良好的活性，並表現出優異的抗細腫瘤細胞增殖的作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的新型咪唑並喹啉類衍生物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽： 其中：Y是O或S；A是N或者CR10；R1是氫原子或烷基；R2和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、雜環基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4是雜芳基，其中該雜芳基視需要進一步被一個或多 個選自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素或氰基；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；R10選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n是0或1。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其是一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽： 其中，A、R2-R4、n的定義如通式(I)中所定義。
在本發明另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其是一種通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽： 其中，Y、R2-R4、R10、n的定義如通式(I)中所定義。
在本發明另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其是一種通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物 形式、及其可藥用鹽： 其中，Y、R2-R4、n的定義如通式(I)中所定義。
進一步，在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R2和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、雜環基、鹵素、-OR7或-S(O)2R7，其中該烷基、烷氧基或雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素或氰基的取代基所取代；R7選自氫原子或烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R4是吡啶基，其中該吡啶基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個 或多個選自羥基、烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、環烷基或雜環基的取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R10是鹵代烷基，較佳為三氟甲基。
本發明典型的化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽。
本發明涉及一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 可作為製備通式(I)化合物的中間體，其中：Y是O或S；X為鹵素；A是N或者CR10；R1是氫原子或烷基；R2和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、雜環基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素或氰基；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；R10選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n是0或1。
本發明進一步涉及一種製備通式(I)該的化合物或其 互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物與R4取代的硼酸酯或硼酸在鹼性條件下，於溶劑中羥催化劑催化進行反應，得到通式(I)化合物。其中，Y是O或S；X為鹵素；A、n、R1至R6的定義如上對通式(I)的定義中所述。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼類和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
催化劑包括但不限於四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基膦)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、鈀/碳、 所用溶劑包括但不限於：二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物 形式、及其可藥用鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備抑制mTOR和/或PI3K-激酶的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症或組織增生類疾病的藥物中的用途，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
本發明還涉及一種治療蛋白激酶依賴性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種抑制mTOR和/或PI3K-激酶活性的 方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
換言之，本發明涉及一種治療癌症或組織增生類疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
本發明還涉及作為治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及作為抑制mTOR和/或PI3K-激酶活性的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及作為治療癌症或組織增生類疾病的藥物的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及 其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水 溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸也的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑 或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水 或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明詳述
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20 個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，再較佳含有1至5個碳原子的烷基，更佳含有1至3個碳原子的烷基，最佳甲基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二 甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(P)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至10個碳原子，最佳包含3至5個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。較佳C2-5烯基，更佳C2-4烯基，最佳C2-3烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“炔基”指至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、 2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。較佳C2-5炔基，更佳C2-4炔基，最佳C2-3炔基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳；雜原子較佳為N或氧。雜環基較佳包含3至12個環原子，其中1至4個是雜原子；更佳包含3至10個環原子，其中1至3個是雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1至2個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡喃基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為 7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、 吡嗪基、咪唑基、四唑基等，較佳吡啶基或吡唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、 -C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，較佳氟或氯。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“苄基”指-CH2-苯。
術語“氧代”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
術語“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基，其中烷氧基、烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的 取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
R7至R9的定義如通式(I)化合物中所述，m是0，1或2。
本發明的合成方法
為了完成本發明的合成目的，本發明採用如下合成技術方案：本發明涉及一種製備通式(I)所述的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(IA)化合物與R4取代的硼酸酯或硼酸在鹼性條件下，於溶劑中經催化劑催化進行反應，得到通式(I)化合物。其中，Y是O或S；X為鹵素；A、n、R1至R6的定義如上對通式(I)的定義中所述。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼類和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
催化劑包括但不限於四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基膦)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、鈀/碳、所用溶劑包括但不限於：二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
本發明涉及一種製備通式(II)所述的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
苯胺類化合物(a)與鹵素、硝基取代的喹啉類化合物(b) 在酸性條件下溶劑中反應得到鹵素、硝基取代的喹啉類化合物(c)，進而鹵素、硝基取代的喹啉類化合物(c)在溶劑中還原得到鹵素、胺基取代的喹啉類化合物(d)，鹵素、胺基取代的喹啉類化合物(d)在鹼性條件下溶劑中，與鹵素取代的甲酸酯反應得到鹵素取代的咪唑並喹啉酮(IIB)，鹵素取代的咪唑並喹啉酮(IIB)視需要在鹼性條件下溶劑中烷基化得到了鹵素、烷基取代的咪唑並喹啉酮(IIA)，鹵素、烷基取代的咪唑並喹啉酮(IIA)與R4取代的硼酸酯或硼酸在鹼性條件下，於溶劑中經催化劑催化進行反應，得到通式(II)化合物。其中X為鹵素；A、n、R1至R4的定義如通式(I)中所述。
提供酸性條件的試劑包括但不限於甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸。
鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，四丁基溴化銨，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫。
催化劑包括但不限於四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基膦)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、鈀/碳、蘭尼鎳。
還原劑包括但不限於Fe粉、Zn粉或H2。
所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(1H NMR)和/或質譜(MS)來確定的。1HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1H NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)檢測反應使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm至0.2 mm，薄層色譜法分離純化產品使用的矽膠板採用的規格是0.4 mm至0.5 mm。
矽膠管柱一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
鹼性氧化鋁管柱一般使用國藥色譜用FCP200至300目鹼性氧化鋁為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可以於ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)和達瑞化學品等公司處購買。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氣或氬氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺等鹼性或醋酸等酸性試劑進行調節。
實施例1 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲 基-脲
第一步 5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]胺基]苯甲酸
將2-胺基-5-溴-苯甲酸1a(17.50 g，81 mmol)溶解於670 mL水和85 mL 37%鹽酸的混合液中，攪拌反應6小時，真空抽濾得溶液。將硝基甲烷(49.40 g，810 mmol)慢慢滴加入10 g冰和38.4 g氫氧化鈉的混合液中，0℃攪拌反應35分鐘，室溫攪拌反應45分鐘，滴加至100 g冰水和119 mL 37%鹽酸的混合液中，再與1a的溶液混合，室溫攪拌12小時。過濾，得黃色固體，真空乾燥得到標題產物粗品5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]胺基]苯甲酸1b (40.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-3-硝基-喹啉-4(3H)-酮
將粗品5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]胺基]苯甲酸1b(19.20 g，67 mmol)和乙酸鉀(9.80 g，100 mmol)加入至200 mL乙酸酐中，120℃攪拌反應3.5小時。冷卻至室溫，置於冰箱12小時，真空抽濾，濾餅依次用乙酸(50 mL)、水洗滌(50 mL)，50℃真空乾燥，得到標題產物粗品6-溴-3-硝基-喹啉-4(3H)-酮1c(6.90 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉
將粗品6-溴-3-硝基-喹啉-4(3H)-酮1c(6.90 g，26 mmol)和1 mL N,N-二甲基甲醯胺溶解於22 mL氯化亞碸中，85℃攪拌反應4小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(7.10 g，黑色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈
將2-(4-硝基苯基)乙腈1e(20.0 g，0.12 mol)溶解於100 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(52.50 g，0.37 mol)和四丁基溴化銨(1.99 g，6 mmol)，冰浴攪拌5分鐘，再滴加氫氧化鈉溶液至溶液由深紅色變為紫色，室溫攪拌反應12小時。分液，水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併 有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈1f(21.70 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 2-(4-胺基苯基)-2-甲基-丙腈
將粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈1f(21.70 g，0.11 mol)，鐵粉(63.90 g，1.10 mol)和冰醋酸(20.50 g，0.34 mol)溶解於200 mL無水甲醇中，加熱至回流攪拌反應5小時，原料未完全反應，補加冰醋酸(8 g，0.13 mol)，繼續反應2小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入200 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-(4-胺基苯基)-2-甲基-丙腈1g(20.0 g，紅棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：161.1[M+1]
第六步 2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈
將粗品2-(4-胺基苯基)-2-甲基-丙腈1g(6.80 g，0.076 mol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(12.17 g，0.076 mol)溶解於60 mL冰醋酸中，加熱至100℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸鉀溶液調節pH值至9至10。萃取分液，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用減壓管柱純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)胺 基]苯基]-2-甲基-丙腈1h(5.30 g，黃色固體)，產率：30.5%。
第七步 2-[4-[(3-胺基-6-溴喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈
將2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1h(5.30 g，13 mmol)溶解於120 mL甲醇中，加入乙酸(2.30 g，39 mmol)，攪拌下加入鐵粉(7.20 g，0.13 mol)，回流反應5小時。反應液減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×2)。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[4-[(3-胺基-6-溴喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1i(3.80 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步 2-[4-[(8-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈
將粗品2-[4-[(3-胺基-6-溴喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1i(3.80 g，9.90 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(2.8 mL，19.90 mmol)配成混合溶液，將氯甲酸三氯甲酯(3.0 g，14.90 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，冰浴下攪拌5分鐘。再將上述混合溶液滴加入，冰浴下攪拌反應1小時。向反應液中滴加50 mL水淬滅反應，析出固體，真空抽濾，得到標題產物粗品2-[4-[(8-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]- 2-甲基-丙腈1j(3.40 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第九步 2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1j(3.40 g，8.30 mmol)溶解於80 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.80 g，12.50 mmol)和四丁基溴化銨(0.13 g，0.40 mmol)，攪拌下，滴加80 mL 0.16 M氫氧化鈉溶液，攪拌反應12小時。萃取分液，有機相用水洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(2.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第十步 1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-脲
將5-溴吡啶-2-胺11(1.0 g，5.78 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.8 mL，17.34 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中配成混合溶液，將三光氣(635 mg，2.14 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，30分鐘內，將混合溶液滴加入，攪拌15分鐘，再將甲胺(17.3 mL，34.68 mmol)滴加入，攪拌反應48小時。加入100 mL二氯甲烷和30 mL水，過濾，萃取分液，有機相依次用飽和氯化鈉溶液(30 mL×2)、水洗 滌(30 mL×2)。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-脲1m(300 mg，黃色固體)，產率：23.0%。
第十一步 1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲
將1-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-脲1m(300 mg，1.30 mmol)、雙戊醯二硼(497 mg，1.96 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(30 mg，cat.)和醋酸鉀(382 mg，3.90 mmol)溶解於10 mL二噁烷中，加熱至90℃攪拌反應3小時。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(200 mg，黃色固體)，產率：55.0%。
MS m/z(ESI)：278.2[M+1]
第十二步 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
將1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(145 mg，0.53 mmol)、粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(200 mg，0.48 mmol)、 1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(20 mg，cat.)和碳酸鈉(151 mg，1.43 mmol)溶解於12 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加熱至110℃攪拌反應3小時。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲1(13 mg，白色固體)，產率：5.6%。
MS m/z(ESI)：492.3[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.38(s,1H),8.99(s,1H),8.08(t,2H),7.88(d,2H),7.76(d,2H),7.73(d,1H),7.32(d,1H),7.03(s,1H),3.61(s,3H),2.75(d,3H),1.85(s,6H)
實施例2 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
第一步 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺
將5-溴吡啶-2-胺11(7.99 g，46 mmol)、雙戊醯二硼(17.60 g，69 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(1.80 g，2.30 mmol)和醋酸鉀(11.29 g，115 mmol)溶解於150 mL乙二醇二甲醚中，加熱至80℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，過濾，濾餅依次用乙酸乙酯(20 mL)，乙醚洗滌(20 mL)，過濾，真空乾燥，得到標題產物粗品5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(3.60 g，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(1.50 g，3.56 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(941 mg，4.30 mmol)溶解於25 mL二噁烷和水(V/V=4：1)混合溶劑中，再加入四三苯基膦鈀(150 mg，cat.)和碳酸鉀(983 mg，7.12 mmol)，加熱至90℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，加入20 mL水，析出固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(5 mL×4)，真空乾燥，得到標題產物粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(1.30 g，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80 mg，0.18 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(56 mg，0.55 mmol)和氯甲酸甲酯(37 mg，0.37 mmol)，冰浴下，攪拌反應2小時。加入30 mL二氯甲烷，依次用飽和碳酸鈉溶液(30 mL)、飽和氯化銨溶液(20 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯2(7 mg，白色固體)，產率：8.0%。
MS m/z(ESI)：493.51[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.31(s,1H),9.01(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.89(d,2H),7.85(d,1H),7.76(d,2H),7.60(d,1H),7.07(s,1H),3.69(s,3H),3.62(s,3H),1.83(s,6H)
實施例3 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步 5-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺
將5-溴吡啶-2-胺11(2.0 g，11.60 mmol)、四氫吡 喃-4-酮(5.22 g，52.20 mmol)溶解於35 mL二氯乙烷中，分批加入乙醯基硼氫化鈉(11 g，52.20 mmol)，攪拌反應12小時。加入20 mL水淬滅反應，用二氯甲烷萃取(30 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺3a(2.98 g，白色固體)，產率：100.0%。
第二步 N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺
將5-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺3a(2.98 g，11.60 mmol)、雙戊醯二硼(3.54 g，13.92 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(850 mg，1.16 mmol)和醋酸鉀(4.0 g，40.60 mmol)溶解於80 mL二噁烷中，加熱至85℃攪拌反應5小時。過濾，濾餅依次用乙酸乙酯(100 mL)，乙醚洗滌(100 mL)，真空乾燥，得到標題產物粗品N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺3b(3.52 g，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
將N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺
3b(60 mg，0.24 mmol)、粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(50 mg，0.12 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(40 mg，0.024 mmol)和碳酸鉀(50 mg，0.36 mmol)溶解於6 mL乙二醇乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑中，加熱至110℃攪拌反應2小時，再降溫至87℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈3(20 mg，白色固體)，產率：33.8%。
MS m/z(ESI)：519.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.30(s,1H),8.94(s,1H),8.04(d,1H),7.94(d,1H),7.89(d,2H),7.84(d,1H),7.74(d,2H),7.33(d,1H),6.95(d,1H),6.81(d,1H),3.93(s,1H),3.87-3.89(m,3H),3.61(s,3H),3.37-3.40(m,3H),1.86(s,6H),1.42-1.45(m,2H)
實施例4 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸(四氫呋喃-3-醇)酯
冰浴下，將三光氣(40 mg，0.06 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入2 mL含粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.12 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(50 mg，0.35 mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌30分鐘，再加入2 mL含四氫呋喃-3-醇(50 mg，0.23 mmol)的二氯甲烷溶液，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸(四氫呋喃-3-醇)酯4(10 mg，白色固體)，產率：15.8%。
MS m/z(ESI)：549.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.30(s,1H),9.01(s,1H),8.28(s,1H),8.12(d,1H),8.06(s,1H),7.89(d,1H),7.80(d,2H),7.76(d,1H),7.73(d,2H),7.08(s,1H),4.65(s,1H),3.69(s,3H),2.67(s,1H),2.32 (s,1H),2.15-2.25(m,2H),1.90-2.05(m,2H),1.83(s,6H)
實施例5 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(吡啶-3-基)脲
冰浴下，將三光氣(50 mg，0.06 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入2 mL含粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.12 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，0.35 mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴攪拌20分鐘，再加入2 mL含吡啶-3-胺(40 mg，0.14 mmol)的二氯甲烷，升至室溫攪拌反應12小時。加入2 mL甲醇，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2- 基]-3-(吡啶-3-基)脲5(10 mg，白色固體)，產率：15.7%。
MS m/z(ESI)：555.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.03(s,1H),8.72(d,1H),8.26(s,1H),8.14(t,1H),8.05(d,1H),7.98(d,1H),7.93(d,2H),7.77(t,2H),7.70(d,1H),7.38(t,1H),7.25(s,2H),7.10(d,1H),6.67(s,2H),3.63(s,3H),1.87(s,3H),1.83(s,3H)
實施例6 3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2基]-1-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲
冰浴下，將三光氣(30 mg，0.06 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入2 mL含粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.12 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴攪拌30分鐘，再加入2 mL含N-甲基四氫吡喃-4-胺6a(30 mg， 0.25 mmol)的二氯甲烷，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2基]-1-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲6(12 mg，白色固體)，產率：18.5%。
MS m/z(ESI)：576.61[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.27(s,1H),9.00(s,1H),8.32(s,1H),8.09(d,1H),8.06(s,1H),7.95(d,1H),7.88(d,2H),7.82(d,1H),7.76(d,2H),7.09(s,1H),3.85-3.95(m,1H),3.61(s,3H),3.35-3.40(m,2H),3.0-3.10(m,4H),2.85(s,3H),1.98-2.02(m,2H),1.83(s,6H)
實施例7 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(2-羥基乙基)脲
第一步 2-(第三丁基(二甲基)矽基)氧基乙胺
將2-胺基乙醇7a(3.0 g，49.50 mmol)、三乙胺(10.5 mL，74.30 mmol)和4-二甲胺基吡啶(60 mg，cat.)溶解於70 mL二氯甲烷中，加入二甲基第三丁基氯矽烷(8.10 g，54.20 mmol)，攪拌反應12小時。加入50 mL二氯甲烷，用飽和氯化銨溶液萃取(30 mL×3)，依次用水(20 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-(第三丁基(二甲基)矽基)氧基乙胺7b(8.50 g，棕色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 1-[2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基]-3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲
冰浴下，將三光氣(50 mg，0.07 mmol)溶解於3 mL 二氯甲烷，加入2 mL含粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.12 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(45 mg，0.35 mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴攪拌30分鐘，再加入2 mL含2-(第三丁基(二甲基)矽基)氧基乙胺7b(60 mg，0.35 mmol)的二氯甲烷，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基]-3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲7c(30 mg，白色固體)，產率：40.0%。
第三步 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(2-羥基乙基)脲
將1-[2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基]-3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲7c(30 mg，0.05 mmol)溶解於8 mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(30 mg，0.10 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-酮基-2,3-二氫-1H-咪 唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(2-羥基乙基)脲7(10 mg，淡黃色固體)，產率：38.4%。
MS m/z(ESI)：522.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.01(s,1H),8.12(s,1H),8.10(d,2H),7.89(d,2H),7.75(d,2H),7.72(d,2H),7.08(s,1H),3.66(s,3H),3.62-3.65(m,2H),3.22(s,2H),1.84(s,6H)
實施例8 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-4-甲基-哌嗪-1-甲醯胺
冰浴下，將三光氣(34 mg，0.12 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入5 mL含粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(100 mg，0.23 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(90 mg，0.69 mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴攪拌30分鐘，再加入4-甲基哌嗪8a(30 mg，0.28 mmol)，升 至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-4-甲基-哌嗪-1-甲醯胺8(7 mg，淺黃色固體)，產率：5.4%。
MS m/z(ESI)：559.62[M-1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.13(s,1H),7.43-7.31(m,4H),7.10-7.08(m,3H),6.90-6.88(m,2H),6.40(s,1H),2.93-2.90(m,7H),2.12-2.08(m,7H),1.05(s,6H)
實施例9 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲醯胺
將1-甲基哌啶-4-羧酸9a(250 mg，1.75 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入草醯氯(555 mg，4.38 mmol)，再滴加2滴N,N-二甲基甲醯胺，攪拌反應1小時。反應液 減壓濃縮，得到白色固體，加入10 mL二氯甲烷得到懸浮液，再加入N,N-二異丙基乙胺(338 mg，2.62 mmol)，攪拌10分鐘。將上述懸浮液滴加至5 mL含粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80 mg，0.18 mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲醯胺9(15 mg，淡黃色固體)，產率：17.8%。
MS m/z(ESI)：560.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.67(s,1H),9.02(s,1H),8.34(s,1H),8.12(t,2H),7.96(d,1H),7.87(d,2H),7.76(d,2H),7.65(d,1H),7.10(s,1H),3.62(s,3H),2.70-2.90(m,4H),2.55-2.69(m,4H),2.33(s,1H),1.90-2.00(m,3H),1.83(s,6H)
實施例10 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-嗎啉-乙醯胺
第一步 2-氯-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(400 mg，0.92 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，冰浴下，加入2-氯乙醯氯(124 mg，1.10 mmol)，攪拌反應1小時，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-氯-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺10a(150 mg，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：511.1[M+1]
第二步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-嗎 啉-乙醯胺
將粗品2-氯-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺10a(150 mg，0.29 mmol)、嗎啉(0.35 mL，0.88 mmol)和碳酸鉀(300 mg，1.47 mmol)溶解於15 mL乙腈中，加熱至60℃攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-嗎啉-乙醯胺10(20 mg，微黃色固體)，產率：12.2%。
MS m/z(ESI)：562.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.05(s,1H),9.02(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,2H),7.89(d,2H),7.76(d,2H),7.72(d,2H),7.08(s,1H),3.62-3.65(m,4H),3.22(s,2H),2.67(s,2H),2.33(s,3H),1.98-2.01(m,2H),1.84(s,6H)
實施例11 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.11 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(167 mg，0.17 mmol)和(2,2,2-三氯乙醯基)2,2,2-三氟乙酸乙酯11a(29 mg，0.147 mmol)，攪拌反應1小時。加入50 mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(5 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺11(10 mg，白色固體)，產率：17.2%。
MS m/z(ESI)：531.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.04(s,1H),8.49(s,1H),8.13-7.97(m,1H),7.89-7.87(m,4H),7.77-7.74(m,3H),7.13(s,1H),4.10(s,3H),1.83(s,6H)
實施例12 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-(6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步 甲基磺酸(5-溴吡啶-2-基)酯
冰浴下，將5-溴吡啶-2-醇12a(1.50 g，2.80 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.56 g，5.60 mmol)，滴加甲磺醯氯(0.49 g，4.30 mmol)，升至室溫攪拌1小時。反應液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，得到標題產物粗品甲基磺酸(5-溴吡啶-2-基)酯12b(1.53 g，油狀液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶
將粗品甲基磺酸(5-溴吡啶-2-基)酯12b(1.53 g，6 mmol)溶解於20 mL乙腈中，加入碳酸鉀(1.66 g，12 mmol)和四氫呋喃-3-醇(0.53 g，6 mmol)，加熱至75℃攪拌12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)-氧基)吡啶12c(1.05 g，黃色固體)，產率：71.0%。
第三步 2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將5-溴-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶12c(600 mg，2.46 mmol)、雙戊醯二硼(750 mg，2.95 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(183 mg，0.25 mmol)和醋酸鉀(482 mg，4.92 mmol)溶解於10 mL二噁烷中，加熱至115℃攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL正己烷，過濾，濾餅依次用乙酸乙酯(20 mL)，正己烷洗滌(20 mL)，過濾，真空乾燥，得到標題產物粗品2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶12d(1.0 g，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-(6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(500 mg，2.30 mmol)、2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶12d(1.0 g，3.40 mmol)溶解於10 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑中，再加入四三苯基膦鈀(258 mg，cat.)和碳酸鈉(500 mg，4.60 mmol)，加熱至90℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入20 mL二氯甲烷，依次用水(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-(6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈12(100 mg，白色固體)，產率：11.5%。
MS m/z(ESI)：506.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.00(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.90-7.88(m,3H),7.76-7.68(m,3H),7.03(s,1H),6.83(d,1H),3.94-3.77(m,5H),3.62(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.86(s,6H)
實施例13 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
第一步 四氫-2H-吡喃-4-甲醯氯
冰浴下，將四氫-2H-吡喃-4-羧酸甲酯13a(300 mg，2.08 mmol)溶解於10 mL乙醇中，加入一水合氫氧化鋰(180 mg，4.17 mmol)，自然升至室溫攪拌反應12小時。用10%鹽酸調節pH值至2，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物溶解於10 mL四氫呋喃，加入草醯氯(800 mg，6.25 mmol)和2滴N,N-二甲基甲醯胺，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到四氫-2H-吡喃-4-甲醯氯13b，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80 mg，0.18 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(800 mg，6.25 mmol)，冰浴降至0℃，滴加四氫-2H-吡喃-4-甲醯氯13b，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺13(10 mg，白色固體)，產率：10.0%。
MS m/z(ESI)：547.57[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.07(s,1H),8.49(s,1H),8.175(d,1H),8.035(d,1H),7.94(d,1H),7.89(d,2H),7.78(d,2H),7.49(d,1H),7.18(s,1H),3.84(d,4H),3.64(s,3H),3.22(t,4H),2.82-2.91(m,1H),1.79(s,6H).
實施例14 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺
第一步 N-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-4-甲醯胺
將吡啶-4-羧酸(1.60 g，13 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，滴加草醯氯(3.30 g，26 mmol)，攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入20 mL二氯甲烷，再加入5-溴吡啶-2-胺11(2.25 g，13 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.98 g，39 mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入30 mL乙酸乙酯和10 mL水，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-4-甲醯胺14a(3.0 g，白色固體)，產率：83.0%。
MS m/z(ESI)：280.0[M+1]
第二步 N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺
將N-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-4-甲醯胺14a(1.02 g，3.67 mmol)、雙戊醯二硼(1.40 g，5.50 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(268 mg，0.37 mmol)和醋酸鉀(720 mg，7.34 mmol)溶解於10 mL乙二醇乙二醇二甲醚，加熱至80℃攪拌反應2小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽 膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺14b(720 mg，紅色油狀物)，產率：64.9%。
第三步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(60 mg，0.14 mmol)、N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺14b(91 mg，0.28 mmol)、四三苯基膦鈀(6 mg，cat.)和碳酸鉀(48 mg，0.35 mmol)溶解於4 mL二噁烷和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加熱至90℃攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]吡啶-4-甲醯胺14(26 mg，白色固體)，產率：34.6%。
MS m/z(ESI)：540.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,2H),8.86-8.84(m,2H),8.39(d,1H),8.28-8.22(m,3H),7.82-7.80(m,4H),7.76-7.74(m,1H),7.64-7.62(m,2H),3.72(s,3H),1.88(s,6H)
實施例15 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]環丙甲醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.16 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，加入吡啶(18 mg，0.23 mmol)和環丙甲醯氯(15 mg，0.14 mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]環丙甲醯胺15(11 mg，白色固體)，產率：19.3%。
MS m/z(ESI)：503.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.82(s,1H),8.21-8.18(m,3H),7.80-7.78(m,3H),7.62-7.60(m,3H),7.22(s, 1H),3.71(s,3H),1.87(s,6H),1.62-1.90(m,1H),1.14-1.12(m,2H),0.94-0.92(m,2H)
實施例16 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(四氫呋喃-3-基)-脲
第一步 甲磺酸(四氫呋喃-3-基)酯
冰水浴下，將四氫呋喃-3-醇16a(2.0 g，22.73 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.8 mL，34 mmol)，滴加甲磺醯氯(2.88 g，25 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液倒入100 mL水，萃取分液，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品甲磺酸(四氫呋喃-3-基)酯16b(3.47 g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 3-疊氮-四氫呋喃
將粗品甲磺酸(四氫呋喃-3-基)酯16b(1.56 g，10 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入疊氮化鈉(2.0 g，30 mmol)，加熱到100℃攪拌4小時。加入100 mL乙酸乙酯，用亞硫酸氫鈉洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-疊氮-四氫呋喃16c(730 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 四氫呋喃-3-胺
將粗品3-疊氮-四氫呋喃16c(730 mg，7.09 mmol)溶解於10 mL乙醇中，加入鈀/碳(73 mg，10%)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品四氫呋喃-3-胺16d(471 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(四氫呋喃-3-基)-脲
冰浴下，將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(200 mg，0.46 mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(178 mg，1.38 mmol)，攪拌反應5分鐘，加入三光氣(69 mg，0.23 mmol)，攪拌40分鐘，再加入四氫呋喃-3-胺16d(80 mg，0.92 mmol)，升 至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(四氫呋喃-3-基)-脲16(20 mg，白色固體)，產率：8.0%。
MS m/z(ESI)：548.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.443(d,1H),8.860(s,1H),8.274-8.230(m,2H),7.882-7.785(m,4H),7.660(d,2H),7.490(m1H),7.304(s,1H),6.822(d,1H),4.619-4.604(m,2H),4.265-4.253(m,1H),4.072-3.995(m,2H),3.929-3.914(m,1H),3.839-3.830(m,1H),3.750(s,3H),1.884(s,6H)
實施例17 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]甲醯胺
第一步 N-(5-溴吡啶-2-基)甲醯胺
冰水浴下，將甲酸(9.20 g，0.20 mol)加入反應瓶中，分批加入5-溴吡啶-2-胺11(3.46 g，0.02 mol)，攪拌反應30分鐘，再加入乙酸酐(3.10 g，0.03 mol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液倒入100 mL水中，用乙酸乙酯萃取(50 mL×5)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品N-(5-溴吡啶-2-基)甲醯胺17a(2.80 g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：203.1[M+1]
第二步 N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]甲醯胺
將粗品N-(5-溴吡啶-2-基)甲醯胺17a(2.80 g，14 mmol)、雙戊醯二硼(5.33 g，21 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(572 mg，0.70 mmol)和醋酸鉀(3.43 g，35 mmol)溶解於20 mL乙二醇乙二醇二甲醚，加熱至回流攪拌反應1.5小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]甲醯胺17b(2.70 g，白色固體)，產率：77.8%。
MS m/z(ESI)：249.2[M+1]
第三步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]甲醯胺
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(60 mg，0.14 mmol)、N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]甲醯胺17b(71 mg，0.28 mmol)、四三苯基膦鈀(6 mg，cat.)和碳酸鉀(48 mg，0.35 mmol)溶解於2.5 mL二噁烷和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加熱至80℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用甲醇溶解，用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]甲醯胺17(21 mg，白色固體)，產率：32.8%。
MS m/z(ESI)：463.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.73(s,1H),9.01(s,1H),8.18-8.10(m,3H),7.89-7.87(m,3H),7.75-7.73(m,3H),7.08(d,1H),3.61(s,3H),1.84(m,6H)
實施例18 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(87 mg，0.20 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入吡啶(32 mg，0.40 mmol)和2-甲氧基-乙醯氯(33 mg，0.30 mmol)，攪拌反應2.5小時。反應結束，析出固體，過濾，濾餅用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺18(62 mg，白色固體)，產率：61.3%。
MS m/z(ESI)：507.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.82(s,1H),8.27-8.20(m,3H),7.81-7.79(m,3H),7.63-7.61(m,3H),7.01(s,1H),4.06(s,2H),3.72(s,3H),3.35(s,3H),1.87(s,6H)
實施例19 (5-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
第一步 6-溴-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-硝基喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.50 g，5.22 mmol)溶解於20 mL冰醋酸中，攪拌下加入2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺19a(1 g，5.68 mmol)，攪拌反應2小時。將反應液倒入40 mL水中，攪拌30分鐘，過濾，將濾餅溶解於100 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30 mL)，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-硝基喹啉-4-胺19b(1.78 g，褐色固體)，產 物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-硝基喹啉-4-胺19b(1.78 g，4.17 mmol)溶解於20 mL乙醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入鐵粉(1.16 g，20.80 mmol)和氯化銨(111 mg，2.08 mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-3,4-二胺19c(1.63 g，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：399.0[M+1]
第三步 8-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-3,4-二胺19c(1.63 g，4.11 mmol)溶解於100 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1 mL，7.19 mmol)配成混合溶液，將氯甲酸三氯甲酯(1.22 g，4.11 mmol)溶解於80 mL二氯甲烷中，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，自然升至室溫攪拌反應12小時。向反應液中滴加200 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19d(1.48 g，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：422.0[M+1]
第四步 8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19d(1.48 g，3.50 mmol)溶解於150 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(0.65 mL，10.50 mmol)和四丁基溴化銨(0.56 g，1.75 mmol)，攪拌下，滴加100 mL氫氧化鈉(280 mg，7 mmol)溶液，攪拌反應12小時。加入100 mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19e(2.03 g，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：439.2[M+1]
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19e(1.05 g，2.40 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入5-(4,4, 5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(792 mg，3.60 mmol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(84 mg，0.12 mmol)和碳酸鉀(830 mg，6.00 mmol)，100℃反應1小時，反應液過濾，於濾液中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19f(1.01 g，黑色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
第六步
(5-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19f(400 mg，0.89 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(180 mg，1.77 mmol)，滴加5 mL氯甲酸甲酯(92 mg，0.97 mmol)的二氯甲烷溶液，室溫反應30分鐘，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(5-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯19(10 mg，白色固體)，產率：2.2%。
MS m/z(ESI)：510.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.38(s,1H),9.09(s,1H),8.45(d,1H),8.31(s,1H),8.16(t,2H),7.96(d,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),6.91(s,1H),3.70(s,3H),3.65(s,3H),2.44(s,3H)
實施例20 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步 5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
將5-溴吡啶-2-醇12a(500 mg，2.87 mmol)、碳酸鉀(1.20 g，8.61 mmol)和三氟甲烷磺酸-2,2,2-三氟乙酯(800 mg，3.44 mmol)溶解於15 mL乙腈，加熱至回流攪拌反應3小時，再加入碳酸銫(1.87 g，5.74 mmol)，繼續反應1小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10 mL×3)，濾液減壓濃縮，濾餅用20 mL正己烷和乙酸乙酯(V/V=1：1) 混合溶劑打漿，過濾，濾餅用正己烷和乙酸乙酯(V/V=1：1)混合溶劑洗滌(10 mL×3)，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶20a(1.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
將粗品5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶20a(1.0 g，4 mmol)、雙戊醯二硼(1.20 g，4.80 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(300 mg，cat.)和醋酸鉀(800 mg，8 mmol)溶解於20 mL二噁烷中，加熱至回流攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽藻土管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶20b(2.0 g，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(200 mg，0.48 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶20b(216 mg，0.71 mmol)、四三苯基膦鈀(53 mg，cat.)和碳酸鈉(101 mg，0.95 mmol)溶解於10 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈20(70 mg，白色固體)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI)：518.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(s,1H),8.11-8.09(m,2H),7.87-7.85(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.01(s,1H),6.48(d,2H),4.90-4.83(m,2H),3.60(s,3H),1.82(s,6H)
實施例21 2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步 5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶
將5-溴吡啶-2-醇12a(200 mg，1.15 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(453 mg，1.73 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(250 mg，1.44 mmol)，攪拌反應30分鐘，再加入5 mL含1-甲基哌啶-4-醇(165 mg，1.44 mmol)的四氫呋喃溶液，繼續反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶21a(190 mg，白色固體)，產率：60.0%。
MS m/z(ESI)：273.1[M+1]
第二步 2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶21a(200 mg，0.74 mmol)、雙戊醯二硼(225 mg，0.89 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(70 mg，cat.)和醋酸鉀(150 mg，1.50 mmol)溶解於10 mL二噁烷中，加熱至回流攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶21b(182 mg，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基] 苯基]丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(120 mg，0.29 mmol)、粗品2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶21b(182 mg，0.57 mmol)、四三苯基膦鈀(50 mg，cat.)和碳酸鉀(120 mg，0.67 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=1：1)混合溶劑中，加熱至120℃攪拌反應2小時，再降溫至90℃反應12小時。冷卻至室溫，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈21(10 mg，白色固體)，產率：8.9%。
MS m/z(ESI)：533.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.01(s,1H),8.11(d,1H),8.06(s,1H),7.92(d,1H),7.87(d,2H),7.76(d,2H),7.74(d,1H),7.03(s,1H),6.82(d,1H),3.610(s,3H),3.43-3.44(m,1H),2.73(s,3H),2.17-2.19(m,4H),2.01-2.10(m,4H),1.85(s,6H)
實施例22 2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基- 丙腈
第一步 2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙醇
將5-溴吡啶-2-醇12a(5.0 g，28 mmol)溶解於30 mL乙腈中，加入碳酸銫(18.58 g，57 mmol)，滴加2-溴乙醇(2 mL，28 mmol)，升溫至80℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙醇22a(5.0 g，無色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
將粗品2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙醇22a(1.0 g， 4.50 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，冰浴降至0℃，加入氫化鈉(260 mg，9 mmol)，滴加碘甲烷(0.45 mL，6.80 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶22b(1.0 g，淡黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將粗品5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶22b(1.0 g，4.30 mmol)、雙戊醯二硼(1.27 g，5 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(157 mg，cat.)和醋酸鉀(1.26 g，12.90 mmol)溶解於20 mL二噁烷，加熱至回流攪拌反應3小時。冷卻至室溫，過濾，反應液減壓濃縮，加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶22c(1.0 g，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.24 mmol)、粗品2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶22c(200 mg，0.36 mmol)、四三苯基膦鈀(26 mg，cat.)和碳酸鈉(50 mg，0.647 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈22(30 mg，淺褐色固體)，產率：8.5%。
MS m/z(ESI)：494.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.84(s,1H),8.22(d,1H),8.13(d,1H),7.65(d,2H),7.53(d,1H),7.39(d,1H),7.19(s,1H),6.84(d,1H),6.61(d,1H),6.19-6.17(m,1H),3.81-3.79(m,2H),3.75(s,3H),3.73-3.71(m,2H),3.49(s,3H),1.90(s,6H)
實施例23 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
第一步 1H-吡唑-3-甲醯氯
將1H-吡唑-3-甲酸23a(300 mg，2,68 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入草醯氯(1020 mg，8.04 mmol)和2滴N,N-二甲基甲醯胺，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品1H-吡唑-3-甲醯氯23b，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80 mg，0.18 mmol)溶解於12 mL二氯甲烷，加入三乙胺(1 mL，7.12 mmol)，冰浴降至0℃，滴加粗品1H-吡唑-3-甲醯氯23b，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減 壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺23(7 mg，白色固體)，產率：7.0%。
MS m/z(ESI)：529.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.07(s,1H),8.49(s,1H),8.175(d,1H),8.035(d,1H),7.94(d,1H),7.89(d,2H),7.78(d,2H),7.62(d,1H),7.49(d,1H),7.18(s,1H),6.31(s,1H),3.65(s,3H),1.81(s,6H)
實施例24 5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醯胺
第一步 5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醯胺
將5-溴吡啶-2-甲酸24a(1.0 g，5 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷，加入2-甲氧基乙胺(450 mg，6 mmol)、1-(3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.90 g，10 mmol)和1-羥基苯並三氮唑(135 mg，1 mmol)，攪拌反應3小時。反應液依次用水(10 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10 mL×2)，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醯胺24b(1.50 g，棕色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 N-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺
將粗品5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醯胺24b(1.20 g，5 mmol)、雙戊醯二硼(1.90 g，7.50 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400 mg，cat.)和醋酸鉀(1.0 g，10 mmol)溶解於40 mL二噁烷，加熱至回流攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，加入50 mL正己烷和乙酸乙酯(V/V=1：1)混合溶劑打漿，過濾，濾餅用正己烷和乙酸乙酯(V/V=1：1)混合溶劑洗滌(10 mL×3)，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品N-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺24c(2.0 g，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶 -2-甲醯胺
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(200 mg，0.48 mmol)、粗品N-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺24c(218 mg，0.71 mmol)、四三苯基膦鈀(53 mg，cat.)和碳酸鈉(100 mg，0.95 mmol)溶解於12 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加矽藻土抽濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醯胺24(80 mg，灰白色固體)，產率：32%。
MS m/z(ESI)：521.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.06(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.19-8.16(m,1H),8.04-8.00(m,2H),7.90-7.88(m,3H),7.78-7.76(m,2H),7.18-7.17(m,1H),3.93-3.92(m,2H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),3.33-3.31(m,2H),1.84(s,6H)
實施例25 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丙烯醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50 mg，0.12 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.048 mL，0.03 mmol)，冰浴降至0℃，滴加丙烯醯氯(32 mg，0.03 mmol)，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丙烯醯胺25(20 mg，淺黃色固體)，產率：36.0%。
MS m/z(ESI)：489.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.02(s,1H),8.38(s,1H),8.22(d,1H),8.13(d,1H),7.97(d,1H),7.89(d,2H),7.76(d,2H),7.68(d,1H),7.12(s,1H),6.61-7.71(m,1H),6.34(d,1H),5.815(d,1H),3.62(s,3H),1.84(s,6H)
實施例26 3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1,1-二甲基-脲
3-[5-[1-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-3-甲基-2-酮基-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-2-吡啶]-1,1-二甲基-脲
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(60 mg，0.55 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(118 mg，0.92 mmol)，冰浴降至0℃，滴加N,N-二甲基甲醯氯26a(60 mg，0.55 mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1,1-二甲基-脲26(10 mg，白色固體)，產率：11.0%。
MS m/z(ESI)：505.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.28(s,1H),9.26(s,1H),9.00(s,1H),8.11(d,1H),8.07(s,1H),7.90(t,3H),7.75(d,2H),7.68(d,1H),7.05(s,1H),3.62(s,3H),2.95(s,6H),1.84(s,6H)
實施例27 2-[4-[8-[6-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步 2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙腈
將5-溴吡啶-2-醇12a(100 mg，0.57 mmol)、2-溴乙腈(85 mg，0.69 mmol)、碳酸鉀(236 mg，1.71 mmol)和碳酸銫(556 mg，1.71 mmol)溶於5 mL乙腈，攪拌反應12小時。過濾，濾液加入5 mL二氯甲烷，依次用水(20 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[(5-溴吡 啶-2-基)氧基]乙腈27a(250 mg，無色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙腈
將粗品2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙腈27a(250 mg，1.08 mmol)、雙戊醯二硼(330 mg，1.30 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(80 mg，cat.)和醋酸鉀(215 mg，2.16 mmol)溶解於5 mL二噁烷，加熱至回流攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙腈27b(148 mg，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-[4-[8-[6-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(120 mg，0.29 mmol)、粗品2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙腈27b(148 mg，0.57 mmol)、四三苯基膦鈀(50 mg，cat.)和碳酸鉀(120 mg，0.67 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=1：1)混合溶劑，加熱至120℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，加入15 mL 水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物2-[4-[8-[6-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈27(11 mg，白色固體)，產率：8.5%。
MS m/z(ESI)：475.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(s,1H),8.26(s,1H),8.08(d,1H),7.86(d,2H),7.77(d,1H),7.74(d,2H),7.16(d,1H),6.99(s,1H),6.46(d,1H),5.02(s,2H),3.61(s,3H),1.82(s,6H)
實施例28 1-乙基-3-[5-[3-甲基-1-(4-甲碸基苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲
第一步 6-溴-N-(4-甲碸基苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺
將4-甲碸基苯胺(357 mg，2.09 mmol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(600 mg，2.09 mmol)溶解於10 mL冰醋酸中，攪拌反應3小時。加入50 mL水，過濾，將固體溶解於30 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸氫鈉溶液中，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(4-甲碸基苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺28a(470 mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：419.9[M-1]
第二步 6-溴-N 4-(4-甲碸基苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(4-甲碸基苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺28a(470 mg，1.11 mmol)溶解於20 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(162 mg，1.89 mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(4-甲碸基苯基)喹啉-3,4-二胺28b(500 mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-(4-甲碸基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
冰浴下，將氯甲酸三氯甲酯(339 mg，1.14 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，將粗品6-溴-N 4-(4-甲碸基苯基) 喹啉-3,4-二胺28b(407 mg，1.04 mmol)和三乙胺(0.17 mL，1.24 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，緩慢滴加入上述溶液，冰浴下攪拌反應30分鐘。向反應液中加20mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，固體用6 mL乙酸乙酯和二氯甲烷(V/V=5：1)混合溶劑充分攪拌，過濾，依次用乙酸乙酯(10 mL)、水洗滌(2 mL)，得到標題產物粗品8-溴-1-(4-甲碸基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮28c(377 mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：419.9[M+1]
第四步 8-溴-3-甲基-1-(4-甲碸基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(4-甲碸基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮28c(377 mg，0.90 mmol)溶解於28 mL二氯甲烷中，加入四丁基溴化銨(29 mg，0.09 mmol)和碘甲烷(0.28 mL，4.50 mmol)，攪拌下，滴加20 mL 0.15 M氫氧化鈉溶液，攪拌反應1.5小時。加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，固體用乙酸乙酯洗滌(2 mL×2)，得到標題產物粗品8-溴-3-甲基-1-(4-甲碸基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮28d(200 mg，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：432.0[M+1]
第五步 1-(5-溴吡啶-2-基)-3-乙基-脲
將5-溴吡啶-2-胺11(1.0 g，5.78 mmol)溶解於5 mL三氯甲烷中，加入異氰酸乙酯(0.43 g，6.07 mmol)，微波110℃攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用5 mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1：1)混合溶劑洗滌，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題產物粗品1-(5-溴吡啶-2-基)-3-乙基-脲28e(1.10 g，灰白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：246.31[M+1]
第六步 1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]脲
將粗品1-(5-溴吡啶-2-基)-3-乙基-脲28e(0.94 g，3.85 mmol)、雙戊醯二硼(1.17 g，4.62 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(281 mg，0.39 mmol)和醋酸鉀(754 mg，7.70 mmol)溶解於8 mL乙二醇乙二醇二甲醚中，加熱至80℃攪拌反應2小時。過濾，加入5 mL水和10 mL乙酸乙酯洗滌，萃取分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]脲28f(230 mg，黃色粉末)，產率： 20.5%。
MS m/z(ESI)：292.31[M+1]
第七步 1-乙基-3-[5-[3-甲基-1-(4-甲碸基苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲
將粗品8-溴-3-甲基-1-(4-甲磺醯基苯基)咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮28d(40 mg，0.10 mmol)、1-乙基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基]脲28f(32 mg，0.11 mmol)、四三苯基膦鈀(5.30 mg，cat.)和碳酸鈉(19.60 mg，0.19 mmol)溶解於2.5 mL二噁烷和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加熱至回流攪拌反應3小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙基-3-[5-[3-甲基-1-(4-甲碸基苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲28(7 mg，白色固體)，產率：12.2%。
MS m/z(ESI)：517.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.29(s,1H),9.03(s,1H),8.28(d,2H),8.12(d,2H),8.00(d,2H),7.71(d,1H),7.39(d,1H),7.07(d,1H),3.62(s,3H),3.38(s,3H),3.18-3.20(m,2H),1.16(t,3H)
實施例29 5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3- 二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-甲醯胺
第一步 (1-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
將哌啶-4-胺基甲酸第三丁酯29a(1.06 g，5.30 mmol)、甲醛(0.61 g，7.55 mmol)、乙醯基硼氫化鈉(2.20 g，10 mmol)溶解於20 mL二氯乙烷，攪拌反應12小時。反應液加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品(1-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯29b(1.0 g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽
將粗品(1-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯29b(1.0 g，4.67 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷，加入20 mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽29c(0.60 g，黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 5-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶醯胺
將粗品1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸鹽29c(0.60 g，4.67 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷，加入5-溴吡啶甲酸(420 mg，7 mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(500 g，7 mmol)、1-羥基苯並三氮唑(110 mg，2.24 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(680 mg，14 mmol)，攪拌反應12小時。反應液加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶醯胺29d(0.83 g，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺
將粗品5-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶醯胺29d(830 mg，2.79 mmol)、雙戊醯二硼(1.06 g，4.18 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10 mg，cat.)和醋酸鉀(820 mg，8.37 mmol)溶解於40 mL二噁烷中，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮， 得到標題產物粗品N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺29e(600 mg，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-甲醯胺
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.23 mmol)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺29e(100 mg，0.30 mmol)、四三苯基膦鈀(13 mg，cat.)和碳酸鉀(98 mg，0.70 mmol)溶解於3 mL二噁烷和水(V/V=2：1)混合溶劑，加熱至125℃攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-甲醯胺29(30 mg，無色油狀)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：560.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.17(s,1H),8.72(d,1H),8.6(d,1H),8.23(d,1H),8.12(d,1H),8.09(d,1H),8.00(d,1H),7.92-7.86(m,2H),7.83-7.76(m,3H),3.65(s,1H),3.52-3.44(m,2H),3.43-3.19(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.84-2.76(m,3H), 2.08-1.97(m,3H),1.96-1.79(m,9H)
實施例30 2-[4-[8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步 5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶
將5-溴吡啶-2-醇12a(300 mg，0.57 mmol)、二氟碘甲烷(0.4 mL，5.17 mmol)、碳酸鉀(700 mg，5.17 mmol)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺，加熱至40℃攪拌反應12小時。向反應液中加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，萃取分液，有機相用水洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶30a(500 mg，無色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：223.9[M+1]
第二步 2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將粗品5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶30a(300 mg，1.34 mmol)、雙戊醯二硼(408 mg，1.61 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(49 mg，cat.)和醋酸鉀(400 mg，4.02 mmol)溶解於20 mL二噁烷中，加熱至120℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，加入40 mL二氯甲烷，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶30b(500 mg，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：272.1[M+1]
第三步 2-[4-[8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.23 mmol)、粗品2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶30b(500 mg，0.19 mmol)、四三苯基膦鈀(40 mg，cat.)和碳酸鉀(95 mg，0.69 mmol)溶解於10 mL二噁烷和水(V/V=1：1)混合溶劑，加熱至120℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入15 mL水，用乙 酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物2-[4-[8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈30(7 mg，棕色液體)，產率：6.0%。
MS m/z(ESI)：486.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.35(br,1H),8.58(s,1H),8.08(s,2H),7.93(d,2H),7.63-7.77(m,4H).7.47(s,1H),7.03(d,1H),3.84(s,3H),1.92(s,6H)
實施例31 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[5-[(四氫呋喃-3-基)-氧基]-吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步 3-溴5-[(四氫呋喃-3-基)氧基]吡啶
將5-溴吡啶-3-醇31a(1.0 g，5.70 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(1.79 g，6.84 mmol)和四 氫呋喃-3-醇(0.75 g，8.60 mmol)，冰浴下，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.38 g，6.84 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，然後加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-溴5-[(四氫呋喃-3-基)氧基]吡啶31b(1.10 g，無色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 3-[(四氫呋喃-3-基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將粗品3-溴5-[(四氫呋喃-3-基)氧基]吡啶31b(1.10 g，4.50 mmol)、雙戊醯二硼(1.37 g，5.40 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(164 mg，0.23 mmol)和醋酸鉀(1.32 g，13.50 mmol)溶解於20 mL二噁烷，加熱至回流攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-[(四氫呋喃-3-基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶31c(2.60 g，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[5-[(四氫呋喃-3-基)-氧基]-吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(150 mg，0.35 mmol)、粗品3-[(四氫呋喃-3-基)氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶31c(300 mg，0.53 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(40 mg，cat.)和碳酸鈉(74 mg，0.70 mmol)，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[5-[(四氫呋喃-3-基)-氧基]-吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈31(30 mg，白色固體)，產率：5.7%。
MS m/z(ESI)：506.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.87(s,1H),8.27-8.20(m,3H),7.83(t,3H),7.65(d,2H),7.54-7.45(m,1H),7.17(s,1H),5.04(s,1H),4.09-4.03(m,3H),3.99-3.94(m,1H),3.75(s,3H),2.35-2.28(m,1H),2.23-2.19(m,1H),1.89(s,6H)
實施例32 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]胺基甲酸甲酯
第一步 N-(5-溴-吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯
將5-溴吡啶-3-胺32a(1.0 g，5.80 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，冰浴下，緩慢滴加5 mL含氯甲酸甲酯(1.5 mL，17.34 mmol)的二氯甲烷溶液，升至室溫攪拌反應1小時。向反應液中加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-(5-溴-吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯32b(1.20 g，黃色固體)，產率：90.0%。
MS m/z(ESI)：232.9[M+1]
第二步 N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸甲酯
將N-(5-溴-吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯32b(1.0 g，4.30 mmol)、雙戊醯二硼(1.33 g，5.20 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(157 mg，0.21 mmol)和醋酸鉀(1.26 g，12.90 mmol)溶解於20 mL二噁烷中，加熱至 100℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，然後向殘餘物中加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸甲酯32c(1.60 g，黑色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]胺基甲酸甲酯
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.24 mmol)、粗品N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]胺基甲酸甲酯32c(100 mg，0.36 mmol)溶解於12 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(27 mg，cat.)和碳酸鈉(50 mg，0.47 mmol)，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]胺基甲酸甲酯32(30 mg，淺褐色固體)，產率：17.0%。
MS m/z(ESI)：493.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.00(s,1H),9.05(s,1H),8.54(s,1H),8.17-8.13(m,2H),7.98(s,1H),7.87-7.83(m,3H),7.75(d,2H),7.14(s,1H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),1.78(s,6H)
實施例33 2-氰基-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
第一步 2-氰基乙醯氯
冰浴下，將2-氰基乙酸33a(1.0 g，11.70 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷，加入草醯氯(1.90 g，14.10 mmol)和4滴N,N-二甲基甲醯胺，自然升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-氰基乙醯氯33b(黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 2-氰基-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80 mg，0.18 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.1 mL，0.55 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-氰基乙醯氯33a 33b(500 mg，4.83 mmol)，自然升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氰基-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺33(15 mg，淺黃色固體)，產率：16.0%。
MS m/z(ESI)：502.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.04(s,1H),8.42(s,1H),8.20(d,1H),8.16(d,1H),7.96(d,1H),7.85(d,2H),7.76(d,2H),7.68(d,1H),7.12(s,1H),3.35(s,2H),3.62(s,3H),1.84(s,6H)
實施例34 2-[4-[8-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
第一步 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將5-溴-2-甲氧基吡啶34a(1.50 g，8 mmol)、雙戊醯二硼(2.43 g，9.60 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(580 mg，0.80 mmol)和醋酸鉀(1.18 g，12.0 mmol)溶解於25 mL乙二醇乙二醇二甲醚，加熱至80℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，向反應液中加入30 mL石油醚，用墊有二氧化矽的漏斗過濾，濾液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1：5)混合溶劑，再用墊有二氧化矽的漏斗過濾，用50 mL乙酸乙酯和正己烷(V/V=1：5) 混合溶劑洗脫，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶34b(2.0 g，半油半固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：236.2[M+1]
第二步 2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.24 mmol)、粗品2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶34b(73 mg，0.31 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(27 mg，cat.)和碳酸鈉(38 mg，0.36 mmol)，加熱至90℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入20 mL水和20 mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34c(90 mg，灰色固體)，產率：84.0%。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]
第三步 2-[4-[8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34c(45 mg，0.10 mmol)溶解於3 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入1滴水和三溴化膦(220 mg，0.80 mmol)，加熱至100℃攪拌反應30分鐘。冷卻至室溫，將反應液倒入20 mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34d(44 mg，白色固體)，產率：88.0%。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
第四步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
將2-[4-[8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34d(38 mg，0.08 mmol)和乙炔基三甲基矽烷(37 mg，0.38 mmol)溶解於6 mL四氫呋喃和N,N-二甲基甲醯胺(V/V=2：1)混合溶劑，再加入1.25 mL三乙胺，再加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(5.30 mg，cat.)和碘化亞銅(4.30 mg，0.02 mmol)，加熱至50℃攪拌反應1小時，再升至60 ℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈34e(15 mg，褐色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：516.2[M+1]
第五步 2-[4-[8-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[6-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈34e(15 mg，0.03 mmol)溶解於3 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=5：1)混合溶劑，再加入碳酸鉀(8 mg，0.06 mmol)，攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34(6 mg，白色固體)，產率：46.2%。
MS m/z(ESI)：444.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.89(s,1H),8.62(d,1H),8.27(d,1H),7.82-7.86(m,3H),7.65(d,2H),7.56- 7.60(m,1H),7.52(d,1H),7.29(d,1H),3.76(s,3H),3.26(s,1H),1.90(s,6H)
實施例35 1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲
第一步 6-溴-3-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.87 g，10 mmol)溶解於70 mL冰醋酸中，攪拌下加入3-(三氟甲基)苯胺35a(1.77 g，11 mmol)，攪拌反應12小時。將反應液倒入100 mL水中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水洗滌(20 mL×2)，將濾餅溶解於200 mL乙酸乙酯和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30 mL)。萃取分 液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-3-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-胺35b(3.85 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-3-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-胺35b(3.85 g，9.34 mmol)溶解於100 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.29 g，15 mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3,4-二胺35c(3.0 g，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3,4-二胺35c(3.0 g，7.85 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.3 mL，9.42 mmol)配成混合溶液，將氯甲酸三氯甲酯(2.56 g，8.64 mmol)溶解於100 mL二氯甲烷，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，0℃攪拌反應1小時。向反應液中滴加60 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗 品8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35d(2.20 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：408.1[M+1]
第四步 8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35d(2.30 g，5.60 mmol)溶解於35 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.44 g，10.10 mmol)和四丁基溴化銨(0.10 g，0.28 mmol)，攪拌下，滴加35 mL含氫氧化鈉(336 mg，8.40 mmol)的水溶液，室溫攪拌反應12小時。加入150 mL水，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(1.60 g，黃色固體)，產率：69.0%。
MS m/z(ESI)：424.1[M+1]
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(500 mg，1.18 mmol)、 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(320 mg，1.42 mmol)溶解於20 mL乙二醇乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(262 mg，0.24 mmol)和碳酸鉀(450 mg，3.54 mmol)，加熱至110℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入40 mL水，析出固體，過濾，濾餅用50 mL乙酸乙酯打漿攪拌20分鐘，過濾，真空乾燥，得到標題產物8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(200 mg，淡黃色固體)，產率：40.0%。
第六步 1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(200 mg，0.46 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.30 mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲醯氯(216 mg，1.38 mmol)，攪拌20分鐘，再升至室溫攪拌反應20分鐘。加入1.2 mL 2 M甲胺的四氫呋喃溶液，室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲35(10 mg，黃色油狀)，產率：5.0%。
MS m/z(ESI)：493.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.30(s,1H),8.28(d,1H),8.24(s,2H),8.18(d,2H),8.02(s,2H),7.73(d,1H),7.37(s,1H),7.21(d,1H),3.76(s,3H),2.88(s,3H)
實施例36 1-[5-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
第一步 6-溴-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(3.50 g，12.20 mmol)溶解於50 mL冰醋酸中，加入3-氟-2-甲基-苯胺36a(1.67 g，13.40 mmol)，攪拌反應12小時。將反應液倒入100 mL冰水中，抽濾，濾餅用水洗滌(20 mL×2)，將濾餅 溶解於100 mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30 mL)。萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺36b(4.0 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-(3-氟-2-甲基-苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺36b(4.0 g，10.60 mmol)溶解於50 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.29 g，15 mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(3-氟-2-甲基-苯基)喹啉-3,4-二胺36c(3.80 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-(3-氟-2-甲基-苯基)喹啉-3,4-二胺36c(3.80 g，11 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(2 mL，13.20 mmol)配成混合溶液，將三光氣(3.58 g，12 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，升至室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入100 mL水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基- 苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36d(2.10 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36d(2.10 g，5.64 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(2.0 g，14.10 mmol)和四丁基溴化銨(1.80 g，5.58 mmol)，攪拌下，滴加20 mL含氫氧化鈉(564 mg，14.10 mmol)的水溶液，室溫攪拌反應12小時。靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(4.0 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：386.0[M+1]
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(500 mg，1.30 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(313 mg，1.42 mmol)溶解於20 mL二噁烷和水(V/V=1：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(146 mg，0.13 mmol)和碳酸鈉(275 mg，2.60 mmol)，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，加入50 mL二氯甲烷，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用10 mL乙酸乙酯打漿攪拌30分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(5 mL×2)，真空乾燥，得到標題產物8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(200 mg，黃色固體)，產率：38.5%。
MS m/z(ESI)：400.1[M+1]
第六步 1-[5-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(300 mg，0.75 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入N,N二異丙基乙胺(1.3 mL，7.51 mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲醯氯(351 mg，2,25 mmol)，攪拌1小時。再加入甲胺鹽酸鹽(254 mg，3.76 mmol)，室溫攪拌12小時。加入50 mL水，萃取分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[5-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲36(50 mg，淺黃色固體)，產率：14.6%。
MS m/z(ESI)：457.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.34(s,1H),8.98(s,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.86-7.03(m,1H),7.58-7.54(m,4H),7.46-7.44(m,2H),6.17-6.96(m,1H),3.59(s,3H),2.70(d,3H),1.19(s,3H)
實施例37 N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(150 mg，0.34 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入三乙胺(174 mg，1.72 mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(65 mg，0.68 mmol)，攪拌反應1小時。向反應液中加入30 mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑 [4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯37(27 mg，白色固體)，產率：87.0%。
MS m/z(ESI)：494.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.37(s,1H),9.04(s,1H),8.20(d,1H),8.14(d,1H),8.03-8.08(m,2H),7.90-7.96(m,2H),7.87(d,1H),7.78(d,1H),7.13(s,2H),3.68(s,3H),3.62(s,3H)
實施例38 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
第一步 3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
將5-溴吡啶-3-醇31a(522 mg，3 mmol)、碳酸銫(2.93 g，9 mmol)和三氟甲烷磺酸-2,2,2-三氟乙酯(1.39 g，6 mmol)溶解於15 mL乙腈，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基) 吡啶38a(768 mg，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
將粗品3-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶38a(768 mg，3 mmol)、雙戊醯二硼(991 mg，3.90 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(132 mg，cat.)和醋酸鉀(882 mg，9 mmol)溶解於10 mL二噁烷，加熱至回流攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶38b(210 mg，棕色液體)，產率：23.0%。
第三步 2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(168 mg，0.40 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶38b(182 mg，0.60 mmol)、四三苯基膦鈀(92 mg，cat.)和碳酸鉀(166 mg，1.20 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=1：1)混合溶劑，加 熱至110℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題產物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-酮基-8-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈38(190 mg，黃褐色固體)，產率：91.0%。
MS m/z(ESI)：518.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.05(s,1H),8.39(s,1H),8.16(m,2H),8.07(s,1H),7.88(d,2H),7.76(d,2H),7.62(s,1H),7.17(s,1H),4.94(m,2H),3.63(s,3H),1.82(s,6H)
實施例39 2-甲氧基-N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
第一步 2-甲氧基乙醯氯
冰浴下，將3-甲氧基乙酸39a(2.16 g，0.24 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷，加入草醯氯(2.74 mL，0.29 mmol)和2滴N,N-二甲基甲醯胺，自然升至室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-甲氧基乙醯氯39b(2.20 g，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 2-甲氧基-N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(60 mg，0.14 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(180 mg，1.40 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙醯氯39b(280 mg，2.60 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲氧基-N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺39(10 mg，黃色粘稠固體)，產率：13.0%。
MS m/z(ESI)：508.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.25(s,1H),9.05(s,1H),8.22(s,2H),8.16(d,1H),8.11(d,2H),8.04(d,1H),7.90-8.0(m,2H),7.84(d,1H),7.14(s,1H), 4.08(s,2H),3.62(s,3H),3.37(s,3H)
實施例40 1-[5-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
第一步 6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.90 g，10 mmol)溶解於50 mL冰醋酸中，滴加4-氟苯胺40a(1.22 g，11 mmol)，攪拌反應3小時。將反應液倒入100 mL冰水中，攪拌30分鐘，過濾，將濾餅溶解於200 mL乙酸乙酯和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30 mL)。萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺40b(3.30 g，淺黃色固體)，產物不經純 化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-(4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺40b(3.30 g，9.10 mmol)溶解於100 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.20 g，14 mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺40c(2.56 g，黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N4-(4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺40c(2.56 g，7.70 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.3 mL，9.24 mmol)配成混合溶液，將三光氣(2.50 g，8.47 mmol)溶解於60 mL二氯甲烷，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，升至室溫攪拌反應12小時。加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(60 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品，粗品用20 mL乙酸乙酯打漿，得到標題產物8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮40d(2.0 g，淺黃色固體)，產率：72.5%。
MS m/z(ESI)：360.1[M+1]
第四步 8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)- 酮
將8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮40d(2.10 g，5.90 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(2.08 g，14.70 mmol)和四丁基溴化銨(190 mg，0.59 mmol)，攪拌下，滴加20 mL含氫氧化鈉(588 mg，14.70 mmol)的水溶液，室溫攪拌反應12小時。靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮40e(2.50 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：374.2[M+1]
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮40e(500 mg，1.34 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(354 mg，1.61 mmol)溶解於15 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(155 mg，0.13 mmol)和碳酸鈉(284 mg，2.68 mmol)，加熱至90℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮40f(700 mg，棕 色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第六步 1-[5-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮40f(516 mg，1.34 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(2 mL，13.40 mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲醯氯(0.5 mL，4.02 mmol)，攪拌20分鐘，再升至室溫攪拌30分鐘。再加入甲胺鹽酸鹽(452 mg，6.70 mmol)，室溫攪拌12小時。抽濾，所得粗品用二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)混合溶劑再結晶，得到標題產物1-[5-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲40(50 mg，灰色固體)，產率：8.4%。
MS m/z(ESI)：443.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.85(s,IH),8.13(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.80-7.79(m,1H),7.63-7.60(m,4H),7.45-7.41(m,3H),7.28-7.26(m,1H),7.11(s,1H),3.55(s,3H),2.71(s,3H)
實施例41 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]-2-甲氧基乙醯胺
第一步 (5-溴-吡啶-3-基)硼酸
將5-溴吡啶-3-胺32a(2.0 g，11.56 mmol)、雙戊醯二硼(3.52 g，13.80 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400 mg，cat.)和醋酸鉀(3.97 g，40.46 mmol)溶解於80 mL二噁烷中，加熱至90℃攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入50 mL二氯甲烷和50 mL飽和氯化鈉溶液，萃取分液，水相減壓濃縮，得到標題產物粗品(5-溴-吡啶-3-基)硼酸41a(2.54 g，淡黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 2-[4-[8-(5-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(500 mg，1.19 mmol)、粗品(5-溴-吡啶-3-基)硼酸41a(703 mg，2.38 mmol)溶解於40 mL乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑，再 加入四三苯基膦鈀(275 mg，0.24 mmol)和碳酸鉀(493 mg，3.57 mmol)，加熱至120℃攪拌反應4小時。冷卻至室溫，加入50 mL水，過濾，濾餅用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-(5-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈41b(100 mg，橙黃色固體)，產率：19.0%。
第三步 N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]-2-甲氧基乙醯胺
將2-[4-[8-(5-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈41b(65 mg，0.15 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(58 mg，0.45 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙醯氯(33 mg，0.30 mmol)，攪拌反應1小時。加入10 mL水淬滅反應，萃取分液，有機相用飽和氯化銨溶液洗滌(10 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]-2-甲氧基乙醯胺41(5 mg，黃色固體)，產率：6.6%。
MS m/z(ESI)：507.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.09(s,1H),9.05(s, 1H),8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.17(d,2H),7.85(d,2H),7.76(d,2H),7.16(s,1H),3.63(s,3H),3.42(s,3H),2.34(s,2H),1.79(s,6H)
實施例42 1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
第一步 6-溴-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基-喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(4.0 g，13.90 mmol)溶解於30 mL冰醋酸中，加入2-甲氧基吡啶-3-胺42a(1.90 g，15 mmol)，攪拌反應12小時。將反應液倒入200 mL水中，過濾，將濾餅溶解於150 mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL)。萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(2- 甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基-喹啉-4-胺42b(4.30 g，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基-喹啉-4-胺42b(4.30 g，11.50 mmol)溶解於60 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.50 g，14 mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺42c(3.20 g，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺42c(3.20 g，9.20 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.6 mL，11 mmol)配成混合溶液，將三光氣(3.03 g，10 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，攪拌反應1小時。加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42d(3.0 g，淺黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：371.0[M+1]
第四步 8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42d(12.0 g，32.30 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(10 mL，160 mmol)和四丁基溴化銨(1.04 g，3.23 mmol)，攪拌下，滴加80 mL含氫氧化鈉(2.58 g，64.60 mmol)的水溶液，室溫攪拌反應48小時。靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(150 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42e(10.0 g，棕色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42e(100 mg，0.26 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(54 mg，0.39 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺，再加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10 mg，cat.)和碳酸鉀(90 mg，0.65 mmol)，加熱至100℃攪拌反應30分鐘。冷卻至室溫，過濾，加入100 mL水，用 乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(85 mg，棕色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步 1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(100 mg，0.25 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(323 mg，2.50 mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲醯氯(117 mg，0.75 mmol)，攪拌1小時。再加入甲胺鹽酸鹽(84 mg，1.25 mmol)，室溫攪拌12小時。加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲42(25 mg，淺褐色固體)，產率：22.0%。
MS m/z(ESI)：456.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.38(s,1H),9.01(s,1H),8.53(s,1H),8.20-8.16(m,2H),8.12(d,1H),8.01(d,1H),7.65(t,2H),7.49(s,1H),7.37(s,1H), 7.12(s,1H),3.71(s,3H),3.62(s,3H),2.74(s,3H)
實施例43 N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯醯胺
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(60 mg，0.14 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(120 μL，0.70 mmol)，冰浴降至0℃，滴加丙烯醯氯(38 mg，0.41 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯醯胺43(11 mg，黃色固體)，產率：18.0%。
MS m/z(ESI)：490.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.08(s,1H),8.23(s,1H),8.16(d,1H),8.12(d,1H),7.98(t,1H),7.85(d,1H),7.40(t,2H),7.38(d,2H),7.15(s,1H), 6.60-6.74(m,1H),6.35(d,2H),5.70(d,1H),3.62(s,3H)
實施例44 2-[4-[8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
第一步 3-溴-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶
將3,5-二溴吡啶44a(200 mg，0.08 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(60 mg，0.08 mmol)和碘化亞銅(20 mg，0.08 mmol)溶解於5 mL三乙胺中，加入乙炔基三甲基矽烷(130 mg，1.26 mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，加入100 mL水和150 mL二氯甲烷，萃取分液，有機相依次用水(100 mL×2)，飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-溴-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶44b(300 mg，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶
將粗品3-溴-5-[(三甲基矽基)乙炔基]吡啶44b(300 mg，1.17 mmol)、雙戊醯二硼(325 mg，1.23 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(86 mg，0.12 mmol)和醋酸鉀(240 mg，2.34 mmol)溶解於5 mL二噁烷中，加熱至110℃攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶44c(210 mg，黃色油狀物)，產率：62.0%。
MS m/z(ESI)：302.3[M+1]
第三步 2-[4-[8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.23 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶44c(150 mg，0.46 mmol)、四三苯基膦鈀(40 mg，cat.)和碳酸鈉(80 mg，0.46 mmol)溶解於8 mL二噁烷和水(V/V=3：1)混合溶劑，加熱至110℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(15 mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用薄層 色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈44(15 mg，白色固體)，產率：16.0%。
MS m/z(ESI)：444.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.05(s,1H),8.61(d,2H),8.05(d,1H),7.82-7.87(m,2H),7.72(d,2H),7.65(d,1H),7.40-7.50(m,1H),7.05(s,1H),3.61(s,3H),1.80(s,6H)
實施例45 (E)-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯醯胺
將粗品2-[4-[8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80 mg，0.18 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入 三乙胺(51μL，0.37 mmol)，冰浴降至0℃，滴加(E)-丁-2-烯醯氯45a(29 mg，0.28 mmol)，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯醯胺45(23 mg，黃色固體)，產率：25.0%。
MS m/z(ESI)：503.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.02(s,1H),8.31-8.37(m,1H),8.22(d,1H),8.13(d,1H),7.97(d,1H),7.89(d,2H),7.76(d,2H),7.68(d,1H),7.09-7.12(m,1H),5.92-6.02(m,1H),5.14-5.22(m,1H),3.62(s,3H),1.82(s,6H),1.24(s,3H)
實施例46 N-[5-[1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫 -1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯醯胺
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3- 甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(200 mg，0.50 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101 mg，1 mmol)，冰浴降至0℃，滴加丙烯醯氯25a(50 mg，1.10 mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯醯胺46(4 mg，白色固體)，產率：0.2%。
MS m/z(ESI)：454.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.96(s,1H),9.08(s,1H),8.23(s,1H),8.17(d,1H),7.98-7.97(m,1H),7.89-7.88(m,1H),7.61-7.58(m,4H),7.09(s,1H),6.66-6.59(m,1H),6.36-6.31(m,1H),5.83-5.80(m,1H),3.64(s,3H),2.04(s,3H)
實施例47 2-甲氧基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(100 mg，0.25 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(97 mg，0.75 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙醯氯39b(41 mg，0.38 mmol)，自然升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-甲氧基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺47(36 mg，黃色固體)，產率：30.5%。
MS m/z(ESI)：471.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.19(s,1H),8.99(s,1H),8.49-8.47(m,1H),8.24-8.23(m,1H),8.10-8.08(m,3H),7.92-7.91(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.14(s,1H),4.05(s,2H),3.74(s,3H),3.59(s,3H),3.34(s,3H)
實施例48 (E)-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯醯胺
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(100 mg，0.25 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(70μL，0.50 mmol)，冰浴降至0℃，滴加(E)-丁-2-烯醯氯45a(32 mg，0.30 mmol)，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯醯胺48(10 mg，黃色固體)，產率：0.5%。
MS m/z(ESI)：467.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.86(s,1H),8.495(d,1H),8.39(d,1H),8.30(s,1H),8.25(d,1H),7.905(d,1H),7.83(d,1H),7.72(d,1H),7.20-7.26(m,1H),7.07-7.15(m,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H),1.46(s,3H)
實施例49 2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
第一步 3-溴5-(2-氟乙氧基)吡啶
將5-溴吡啶-3-醇31a(100 g，0.58 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(680 mg，0.69 mmol)和2-氟乙醇(44 mg，0.69 mmol)，冰浴下，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(140 mg，0.69 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入10 mL二氯甲烷，再加入50 mL石油醚，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-溴5-(2-氟乙氧基)吡啶49a(40 mg，無色油狀)，產率：31.0%。
MS m/z(ESI)：220.0[M+1]
第二步 3-(2-氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將3-溴5-(2-氟乙氧基)吡啶49a(1.30 g，5.91 mmol)、雙戊醯二硼(1.65 g，6.50 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(216 mg，0.30 mmol)和醋酸鉀(1.73 g，17.70 mmol)溶解於60 mL二噁烷中，回流攪拌反應2小時。冷卻至室溫，加入100 mL二氯甲烷，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-(2-氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶49b(1.57 g，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：268.2[M+1]
第三步 2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(80 mg，0.19 mmol)、粗品3-(2-氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶49b(61 mg，0.23 mmol)溶解於6 mL二甲基乙醯胺和水(V/V=5：1)混合溶劑中，再加入1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(7 mg，cat.)和碳酸鉀(79 mg，0.57 mmol)，加熱至120℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入20 mL乙酸乙酯和20 mL水，萃取分液，有機相用水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈49(10 mg，白色固體)，產率：11.0%。
MS m/z(ESI)：482.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.88(s,1H),8.25-8.33(m,3H),7.83(d,2H),7.65(d,2H),7.31-7.34(m,1H),7.07-7.15(m,2H),4.90(t,1H),4.78(t,1H),4.38(t,1H),4.31(t,1H),3.75(s,3H),1.88(s,6H)
實施例50 [5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(50 mg，0.13 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.2 mL，0.28 mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(0.01 mL，0.14 mmol)，升至室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯50(2.3 mg，黃色固體)，產率：4.0%。
MS m/z(ESI)：457.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),9.03(s,1H),8.52(s,1H),8.19-8.13(m,3H),7.96-7.83(m,3H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.63(s,3H)
實施例51 1-(3-氯-4-氟苯基)-8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
第一步 6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.0 g，6.99 mmol)溶解於50 mL冰醋酸中，加入3-氯-4-氟苯胺51a(1.12 g，7.69 mmol)，攪拌反應12小時。將反應液倒入200 mL水中，過濾，將濾餅溶解於150 mL二氯甲烷中，用飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌(30 mL)。萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺51b(2.35 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺51b(2.35g，5.93 mmol)溶解於100 mL甲醇中，加入蘭尼鎳(2.0 g)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺51c(2.0 g，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-3,4-二胺51c(2.0 g，5.48 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(660 mg，6.50 mmol)配成混合溶液，將三光氣(1.79 g，6 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，攪拌反應12小時。加入60 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮51d(2.14 g，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮51d(2.10 g，5.37 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.7 mL，26.80 mmol)和四丁基溴化銨(0.17 g，0.54 mmol)，攪拌下，滴加20 mL含氫氧化鈉(0.43 g，10 mmol)的水溶液，攪拌反應12小時。加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮51e(2.0 g，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 1-(3-氯-4-氟苯基)-8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮51e(120 mg，0.30 mmol)、粗品3-(2-氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶49b(95 mg，0.36 mmol)溶解於10 mL乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑中，再加入四三苯基膦鈀(68 mg，cat.)和碳酸鉀(120 mg，0.88 mmol)，加熱至110℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入20 mL水，析出固體，用5 mL二氯甲烷溶解固體，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氯-4-氟 苯基)-8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹-2-(3H)-酮51(50 mg，黃色固體)，產率：36.0%。
MS m/z(ESI)：[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.05(s,1H),8.38(d,1H),8.32(d,1H),8.17(d,1H),8.13(d,1H),8.02(d,1H),7.81-7.79(m,2H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),4.92-4.84(m,1H),4.79-4.71(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.35-4.29(m,1H),3.61(s,3H)
實施例52 N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺
第一步 6-溴-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-硝基喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.87 g，10 mmol)溶解於30 mL冰醋酸中，攪拌下加入4-氟-3-(三氟甲基)苯胺35a(1.97 g，11 mmol)，攪拌反應2小時。加入50 mL水，攪拌30分鐘，過濾，收集濾餅，得到標題產物粗品6-溴-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-硝基喹啉-4-胺52b(4.10 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 6-溴-N 4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-硝基喹啉-4-胺52b(4.10 g，9.50 mmol)溶解於100 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(2.10 g)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3,4-二胺52c(3.40 g，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3,4-二胺52c(3.40 g，8.50 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.5 mL，10.20 mmol)配成混合溶液，將氯甲酸三氯甲酯(2.80 g，9.35 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，升至室溫攪拌反應12小時。向反應液中滴加30 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬 滅反應，攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，過濾，得到固體，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，合併上述固體，得到標題產物粗品8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52d(3.60 g，紅棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52d(3.60 g，6.50 mmol)溶解於100 mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.3 mL，25.50 mmol)和四丁基溴化銨(548 mg，1.70 mmol)，攪拌下，滴加40 mL含氫氧化鈉(1.02 g，25.50 mmol)的水溶液，室溫攪拌反應12小時。加入150 mL水，用二氯甲烷萃取(100 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯打漿(80 mL)純化所得殘餘物，得到標題產物8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(3.0 g，黃色固體)，產率：78.9%。
MS m/z(ESI)：442.2[M+1]
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪 唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(1 g，2.30 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(608 mg，2.76 mmol)溶解於40 mL乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑，再加入四三苯基膦鈀(531 mg，0.46 mmol)和碳酸鉀(952 mg，6.90 mmol)，加熱至120℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加入50 mL水，析出固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(20 mL)，真空乾燥，得到標題產物粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52f(420 mg，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：452.1[M-1]
第六步 N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52f(150 mg，0.33 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.25 mL，1.65 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙醯氯39b(72 mg，0.66 mmol)，自然升至室溫攪拌反應12小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(30 mL×4)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展 開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺52(90 mg，淡黃色固體)，產率：52.0%。
MS m/z(ESI)：526.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.28(s,1H),9.04(s,1H),8.33(d,1H),8.29(d,1H),8.12-8.16(m,3H),7.88-7.96(m,3H),7.17(s,1H),4.09(s,2H),3.62(s,3H),3.38(s,3H)
實施例53 N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52f(150 mg，0.33 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.5 mL，1.65 mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(0.1 mL， 0.40 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(30 mL×4)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯53(72 mg，白色固體)，產率：42.7%。
MS m/z(ESI)：512.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),9.04(s,1H),8.32(d,1H),8.26(d,1H),8.13-8.15(m,2H),7.79-7.95(m,4H),7.16(s,1H),3.69(s,3H),3.62(s,3H)
實施例54 N-[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺
第一步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮51e(500 mg，1.23 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(320 mg，1.48 mmol)溶解於10 mL乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑中，，再加入四三苯基膦鈀(280 mg，0.24 mmol)和碳酸鉀(510 mg，3.70 mmol)，加熱至120℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加入50 mL水，析出固體用乙酸乙酯洗滌(5 mL×3)，真空乾燥，得到標題產物粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮54a(200 mg，灰色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 N-[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮54a(100 mg，0.24 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(70 mg，0.71 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙醯氯39b(30 mg，0.29 mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺54 (15 mg，淡黃色固體)，產率：13.6%。
MS m/z(ESI)：492.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.03(s,1H),8.31(d,1H),8.16-8.12(m,3H),7.96-7.91(m,2H),7.80-7.79(m,2H),7.25(s,1H),4.09(s,2H),3.61(s,3H),3.37(s,3H)
實施例55 [5-[3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
第一步 6-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺
將粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(3.0 g，10.43 mmol)溶解於50 mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入2-甲基吡啶-3-胺55a(1.24 g，11.48 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(8.07 g，62.58 mmol)，加熱至80℃攪拌反應12小時。加入200 mL水和200 mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用水洗滌(100 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺55b(2.47 g，黃色固體)，產率：66.0%。
第二步 6-溴-N 4-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺
將6-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺55b(2.0 g，5.59 mmol)溶解於80 mL甲醇，加入40 mL乙酸，攪拌下，加入鐵粉(1.88 g，33.52 mmol)，加熱至80℃攪拌反應45分鐘。反應液減壓濃縮，加入100 mL二氯甲烷，用飽和碳酸鈉溶液洗滌(100 mL×3)，不溶物過濾，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺55c(1.81 g，紅黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 8-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3,4-二胺55c(1.81 g，5.52 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(671 mg，6.63 mmol)配成混合溶液，將三光氣 (1.80 g，6.08 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷，冰浴下，再將上述預製的混合溶液滴加入，攪拌反應1小時。加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮55d(1.95 g，黑色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 8-溴-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮55d(1.95 g，5.50 mmol)溶解於40 mL二甲基亞碸中，加入碘甲烷(900μL，13.75 mmol)和碳酸銫(4.80 g，16.50 mmol)，攪拌反應3小時。加入100 mL水淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，合併固體，得到標題產物粗品8-溴-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮55e(1.0 g，黑褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑 [4,5-c]喹啉-2(3H)-酮55e(500 mg，1.36 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺2a(400 mg，1.63 mmol)溶解於10 mL乙二醇二甲醚和水(V/V=3：2)混合溶劑中，再加入四三苯基膦鈀(214 mg，0.27 mmol)和碳酸鉀(560 mg，4.08 mmol)，加熱至110℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入20 mL水和20 mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮55f(400 mg，黑褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：383.2[M+1]
第六步 [5-[3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮55f(80 mg，0.21 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入N,N-二異丙基乙胺(135 mg，1.05 mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(22 mg，0.23 mmol)，自然升至室溫攪拌1小時。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(50 mL)，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL×2)、飽和氯化銨溶液(25 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化所 得殘餘物，得到標題產物[5-[3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯55(8 mg，淺褐色固體)，產率：8.9%。
MS m/z(ESI)：441.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.37(s,1H),9.06(s,1H),8.78(d,1H),8.15(d,2H),8.10(d,1H),7.94(d,1H),7.88(d,1H),7.80(d,1H),7.59-7.62(m,1H),6.98(s,1H),3.68(s,3H),3.64(s,3H),2.36(s,3H)
實施例56 [5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮54a(40 mg，0.01 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(28 mg，0.29 mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(10 mg，0.11 mmol)，攪拌反應12小時。加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]胺基甲酸甲酯56(8 mg，棕色固體)，產率：17.7%。
MS m/z(ESI)：441.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),9.03(s,1H),8.25(s,1H),8.15-8.1(m,1H),7.95-7.88(m,2H),7.80(d,1H),7.70-7.61(m,2H),7.24(s,1H),4.13(s,3H),3.69(s,3H)
實施例57 2-氰基-N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
將8-(6-胺基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(70 mg，0.16 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷，加入0.5 mL N,N-二異丙基乙胺，冰浴降至0℃，滴加2-氰基乙醯氯33b(500 mg，4.85 mmol)，再加入4-二甲胺基吡啶(10 mg，cat.)，升至室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(50 mL)，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL×2)、飽和氯化銨溶液(25 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-氰基-N-[5-[3-甲基-2-酮基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺57(15 mg，紅色固體)，產率：18.8%。
MS m/z(ESI)：503.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.05(s,1H),9.04(s,1H),8.22(s,1H),8.15(d,1H),8.09(t,3H),7.92(br,2H),7.86(d,1H),7.12(s,1H),5.75(s,2H),3.62(s,3H)
實施例58 8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(150 mg，0.36 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶44c(128 mg，0.43 mmol)、四三苯基膦鈀(85 mg，cat.)和碳酸鈉(165 mg，1.07 mmol)溶解於6 mL二噁烷和水(V/V=2：1)混合溶劑中，加熱至110℃攪拌反應3小時。加入15 mL水和25 mL二氯甲烷，萃取分液，有機相依次用水(15 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮58(25 mg，黃色固體)，產率：15.8%。
MS m/z(ESI)：445.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.06(s,1H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.22(s,1H),8.14(d,1H),8.03(t,2H),7.97(t,2H),7.77(s,1H),7.12(s,1H),3.61(s,3H)
實施例59 8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42e(59 mg，0.20 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶44c(50 mg，0.13 mmol)、四三苯基膦鈀(30 mg，cat.)和碳酸鈉(41 mg，0.39 mmol)溶解於8 mL二噁烷和水(V/V=3：1)混合溶劑中，加熱至110℃攪拌反應3小時。加入15 mL水和25 mL二氯甲烷，萃取分液，有機相依次用水(15 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮59(6 mg，褐色固體)，產率：11.3%。
MS m/z(ESI)：408.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.06(s,1H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.51(d,1H),8.20-8.15(m,2H),8.00(d,1H),7.89(s,1H),7.37(t,1H),7.20(s,1H),4.56(s,1H)3.78(s,3H),3.63(s,3H)
實施例60 2-[4-[8-[5-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
第一步 2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]乙腈
將5-溴吡啶-3-醇31a(500 mg，2.87 mmol)、碳酸鉀(1.20 g，8.61 mmol)和2-溴乙腈(420 mg，3.50 mmol)溶解於10 mL乙腈中，攪拌反應1.5小時。反應液減壓濃縮，加入20 mL乙酸乙酯，用水洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]乙腈60a(360 mg，紅棕色油狀物)，產率：52.1%。
第二步 2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]氧基]乙腈
將2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]乙腈60a(360 mg，1.50 mmol)、雙戊醯二硼(457 mg，1.80 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(110 mg，0.15 mmol)和醋酸鉀(441 mg，4.50 mmol)溶解於20 mL二噁烷中，加熱至85℃攪拌 反應3小時。冷卻至室溫，過矽藻土矽膠管柱，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]氧基]乙腈60b(560 mg，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-[4-[8-[5-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100 mg，0.24 mmol)、粗品2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基]氧基]乙腈60b(375 mg，0.48 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(50 mg，cat.)和碳酸鉀(100 mg，0.72 mmol)溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=2：1)混合溶劑中，加熱至100℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，加入20 mL乙酸乙酯和20 mL水，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(20 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題產物2-[4-[8-[5-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈60(16 mg，褐色固體)，產率：14.1%。
MS m/z(ESI)：475.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.06(s,1H),8.41(d, 1H),8.17(t,2H),8.01(d,1H),7.89(d,2H),7.75(t,2H),7.61(s,1H),7.18(s,1H),5.34(s,2H),3.63(s,3H),1.83(s,6H)
實施例61 2-氰基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺
將粗品8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(80 mg，0.20 mmol)溶解於6 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.20 mL，0.40 mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-氰基乙醯氯33b(31 mg，0.30 mmol)，升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-氰基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙醯胺61(18 mg，黃色固體)，產率：19.4%。
MS m/z(ESI)：466.2[M+1]
1H HMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 11.04(s,1H),9.04(s, 1H),8.52(d,1H),8.30(s,1H),8.13-8.20(m,3H),7.88-7.97(m,2H),7.37(t,1H),7.19(s,1H),4.02(d,2H),3.78(s,3H),3.63(s,3H)
實施例62 2-[4-[8-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
第一步 5-溴吡啶甲酸甲酯
將5-溴吡啶甲酸62a(1.81 g，8.97 mmol)溶解於47 mL甲醇中，攪拌下加入氯化亞碸(4.7 mL，19.27 mmol)，加熱至65℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，加入100 mL飽和碳酸氫鈉溶液和100 mL乙酸乙酯， 萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴吡啶甲酸甲酯62b(1.70 g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (5-溴吡啶-2-基)甲醇
將粗品5-溴吡啶甲酸甲酯62b(560 mg，2.60 mmol)溶解於20 mL乙醇中，加入硼氫化鈉(197 mg，5.20 mmol)，加熱至60℃攪拌反應4小時。冷卻至室溫，加入20 mL甲醇淬滅反應，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品(5-溴吡啶-2-基)甲醇62c(256 mg，無色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶
將粗品(5-溴吡啶-2-基)甲醇62c(256 mg，1.36 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，冰水浴冷卻至0℃，加入第三丁醇鉀(230 mg，2 mmol)，攪拌30分鐘，再加入3滴碘甲烷，升至室溫攪拌反應12小時。加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶62d(200 mg，淡黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步 2-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜 環戊烷-2-基)吡啶
將粗品5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶62d(200 mg，0.99 mmol)、雙戊醯二硼(330 mg，1.30 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(20 mg，cat.)和醋酸鉀(290 mg，2.90 mmol)溶解於10 mL乙二醇二甲醚中，加熱至80℃攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品2-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶62e(500 mg，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步 2-[4-[8-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈
將2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(115 mg，0.27 mmol)、粗品2-(甲氧基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶62e(82 mg，0.32 mmol)、四三苯基膦鈀(63 mg，cat.)和碳酸鉀(113 mg，0.82 mmol)溶解於2 mL乙二醇二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑中，加熱至100℃攪拌反應8小時。冷卻至室溫，加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，萃取分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-[4-[8-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈62(30 mg，灰色固體)，產率： 23.8%。
MS m/z(ESI)：464.5[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.03(s,1H),8.49(s,1H),8.14(d,1H),7.97(d,1H),7.88(d,2H),7.76(d,2H),7.72(d,1H),7.40(d,1H),7.1(d,1H),4.55(s,2H),3.62(s,3H),3.39(s,3H),1.82(s,6H)
實施例63 8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮19e(250 mg，0.34 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶44c(124 mg，0.41 mmol)、四三苯基膦鈀(40 mg，cat.)和碳酸鈉(80 mg，0.69 mmol)溶解於10 mL二噁烷和水(V/V=1：1)混合溶劑中，加熱至120℃攪拌反應3小時。加入50 mL二氯甲烷，依次用水(15 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水 硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮63(17 mg，黃色固體)，產率：10.8%。
MS m/z(ESI)：460.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.56(s,1H),8.73(d,2H),8.48(t,2H),8.21(d,1H),8.02(d,2H),7.03(s,1H),3.69(s,3H),2.47(s,3H)
實施例64 (5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
0℃將8-(6-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(160 mg，0.40 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(45 mg，0.44 mmol)，再緩慢滴加10 mL含氯甲酸甲酯(42 mg，0.44 mmol)的二氯甲烷溶液，0℃反應1小時，再補加三乙胺(90 mg，0.88 mmol)和氯甲酸甲酯(84 mg，0.88 mmol)，0℃反應1小時，加入50 mL飽和碳酸氫鈉溶液，分層，有機相減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系D純化所得殘餘物，得到標題產物(5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯64(22 mg，白色固體)，產率：12.0%。
MS m/z(ESI)：458.3[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.88(d,1H),8.27(m,2H),8.05(d,1H),7.93(s,1H),7.80(d,1H),7.66(d,1H),7.41-7.30(m,2H),7.17(s,1H),7.16(s,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.15(s,3H)
實施例65 2-(4-(8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
第一步 5-溴-3-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶
冰水浴下將5-溴-2-甲基吡啶-3-醇65a(1.0 g，5.30 mmol)，2-氟乙醇(374 mg，5.80 mmol)和三苯基膦(1.67 g，6.30 mmol)依次溶解於40 mL四氫呋喃中，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.29 g，6.30 mmol)，冰水浴下攪拌反應1小時，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，加入50 mL水和50 mL乙酸乙酯，分層，有機相減壓濃縮，得到標題產物粗品5-溴-3-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶65b(1.54 g，無色油狀)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 3-(2-氟乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
將粗品5-溴-3-(2-氟乙氧基)-2-甲基吡啶65b(1.54 g，5.30 mmol)、雙戊醯二硼(1.60 g，6.40 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(190 mg，0.26 mmol)和醋酸鉀(1.0 g，10.60 mmol)溶解於20 mL二噁烷中，120℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-(2-氟乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶65c(3.0 g，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：282.3[M+1]
第三步 2-(4-(8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
於反應瓶中依次加入2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(550 mg，1.31 mmol)，粗品3-(2-氟乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶65c(440 mg，1.57 mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(48 mg，cat.)，碳酸鉀(540 mg，3.92 mmol)和12 mL N,N-二甲基乙醯胺，加熱至120℃攪拌反應3小時。冷卻至室溫，加入120 mL二氯甲烷和100 mL水，萃取分液，有機相用水洗滌(25 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈65(230 mg，白色固體)，產率：35.0%。
MS m/z(ESI)：496.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.88(s,1H),8.27-8.31(m,1H),8.05-8.08(m,1H),7.78-7.84(m,3H),7.62-7.68(m,2H),7.32(s,1H),7.13(s,1H),4.93(t,1H),4.81(t,1H),4.31(t,1H),4.24(t,1H),3.75(s,3H),2.56(s,3H),1.87(s,6H)
實施例66 2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
第一步 3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶
將5-溴吡啶-3-醇(500 mg，2.87 mmol)，2-甲氧基乙醇(213 mg，2.80 mmol)和三苯基膦(900 mg，3.40 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(680 mg，3.40 mmol)，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶66b(550 mg，白色固體)，產率：83.0%。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第二步 3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
於反應瓶中依次加入3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶66b(550 mg，2.40 mmol)，雙戊醯二硼(720 mg，2.80 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(88 mg，0.12 mmol)和醋酸鉀(706 mg，7.20 mmol)和15 mL二噁烷，加 入至回流反應3小時，反應液減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶66c(500 mg，黑色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
於反應瓶中依次加入2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(400 mg，0.95 mmol)，粗品3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶66c(300 mg，1.07 mmol)，四(三苯基)膦鈀(110 mg，0.095 mmol)，碳酸鈉(210 mg，1.90 mmol)和6 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，90℃攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈66(100 mg，灰色固體)，產率：21.4%。
MS m/z(ESI)：494.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.02(s,1H),8.29(d,1H),8.14-8.11(m,1H),7.99-7.96(m,2H),7.86(s,1H), 7.76(s,1H),7.60(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.15(s,1H),4.24-4.22(m,2H),3.71-3.69(m,2H),3.61(s,3H),3.33(s,3H),1.82(s,6H)
實施例67 1-(4-(氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶)-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(315 mg，0.72 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶66c(300 mg，1.07 mmol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(25mg，0.036 mmol)和碳酸鉀(248 mg，1.80 mmol)，再加入2 mL水，100℃反應1小時，反應液過濾，濾液減壓濃縮，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(4-(氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶)-3-基)-3-甲 基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮67(30 mg，白色固體)，產率：8.2%。
MS m/z(ESI)：513.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.07(s,1H),8.30(d,2H),8.13(t,3H),8.02(d,1H),8.00(t,1H),7.35(s,1H),7.25(s,1H),4.18(d,2H),3.72(d,2H),3.63(s,3H),2.51(s,3H)
實施例68 2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
第一步 5-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶
0℃，將5-溴-2-甲基吡啶-3-醇68a(1.0 g，5.35 mmol)，2-甲氧基乙醇(488 mg，6.42 mmol)和三苯基膦(1.68 g，6.42 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中，再緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.30 g，6.42 mmol)，升至室溫反應4小時，反應液減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水， 分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物5-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶68b(962 mg，淺黃色油狀物)，產率：73.1%。
MS m/z(ESI)：248.0[M+2]
第二步 3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
依次將5-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吡啶68b(960 mg，3.90 mmol)，雙戊醯二硼(1.19 g，4.68 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(100 mg，cat.)和醋酸鉀(1.34 g，13.65 mmol)溶解於50 mL二噁烷中，100℃反應4小時，矽藻土過濾反應液，濾液減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL水，分層，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，減壓濃縮，得到標題產物粗品3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶68c(1.55 g，灰褐色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：294.3[M+2]
第三步 2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
將2-(4-(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑 [4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基-丙腈1k(210 mg，0.50 mmol)，3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶68c(440 mg，1.50 mmol)，四(三苯基)膦鈀(116 mg，0.10 mmol)和碳酸鉀(210 mg，0.15 mmol)依次溶解於30 mL二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑中，120℃反應4小時，矽藻土過濾反應液，加入100乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(8-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈68(98 mg，土黃色固體)，產率：38.6%。
MS m/z(ESI)：508.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.86(s,1H),8.25(d,1H),8.00(s,1H),7.79(m,3H),7.64(d,2H),7.30(s,1H),7.15(s,1H),4.16(t,2H),3.86(t,2H),3.74(s,3H),3.51(s,3H),2.54(s,3H),1.87(s,6H)
實施例69 8-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶)-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(211 mg，0.50 mmol)，3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶68c(440 mg，1.50 mmol)，四(三苯基)膦鈀(116 mg，0.10 mmol)和碳酸鉀(210 mg，1.50 mmol)依次溶解於30 mL二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑中，120℃反應4小時，矽藻土過濾反應液，加入100 mL乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-(5-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基吡啶)-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮69(132 mg，淺黃色固體)，產率：52.0%。
MS m/z(ESI)：509.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.88(s,1H),8.27(d,1H),8.16(s,1H),7.74-7.91(m,2H),7.86-7.83(m,3H),7.30(s,1H),6.99(s,1H),4.06(t,2H),3.85(t,2H),3.75(s,3H),3.53(s,3H),2.55(s,3H)
實施例70 8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶)-3-基)-3-甲基 -1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(300 mg，0.71 mmol)溶解於6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入3-(2-氟乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶65c(299 mg，1.07 mmol)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(25 mg，0.036 mmol)，碳酸鉀(245 mg，1.78 mmol)和2 mL水，100℃反應1小時，反應液用水洗滌(50 mL×2)，再用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶)-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮70(40 mg，白色固體)，產率：11.4%。
MS m/z(ESI)：497.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.89(s,1H),8.29-8.18(m,2H),7.91(s,2H),7.85-7.80(m,4H),6.98(s,1H), 4.91(s,1H),4.79(s,1H),4.18(d,2H),3.75(s,3H),2.56(s,3H)
實施例71 2-(4-(8-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
將3-(二氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶71a(190 mg，0.70 mmol，採用公知的方法“專利EP1726584”製備而得)，2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(150 mg，0.36 mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(13 mg，0.018mmol)和碳酸鉀(150 mg，1.08 mmol)依次溶解於6 mL N,N-二甲基乙醯胺和水(V/V=5：1)混合溶劑中，120℃攪拌反應2小時，加入20 mL二氯甲烷，過濾，濾液用水洗滌(10 mL×2)，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 2-(4-(8-(5-(2-二氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈71(36 mg，白色固體)，產率：20.9%。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.07(s,1H),8.47-8.50(d,1H),8.34-8.37(d,1H),8.16-8.20(d,1H),7.98-8.03(dd,1H),7.85-7.90(d,2H),7.74-7.80(d,2H),7.68(br,1H),7.39(s,1H),7.21(s,1H),3.63(s,3H),1.82(s,6H)
實施例72 2-(4-(8-(5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈
將3-(二氟乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶72a(200 mg，0.70 mmol，採用公知的方法“專利EP1726584”製備而得)， 2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(150 mg，0.36 mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(13 mg，0.018mmol)和碳酸鉀(150 mg，1.08 mmol)依次溶解於6 mL N,N-二甲基乙醯胺和水(V/V=5：1)混合溶劑中，120℃攪拌反應2小時，加入50 mL二氯甲烷，用水洗滌(15 mL×2)，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-(4-(8-(5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈72(26 mg，黃色固體)，產率：14.6%。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.06(s,1H),8.22-9.19(d,1H),8.15-8.18(d,1H),7.95-7.99(dd,1H),7.84-7.88(d,2H),7.74-7.78(d,2H),7.63(br,1H),7.30(s,1H),7.17-7.20(d,1H),3.63(s,3H),2.44(s,3H),1.82(s,6H)
實施例73 8-(5-(2-氟乙氧基)吡啶)-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將3-(2-氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶49b(127 mg，0.47 mmol)，8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(100 mg，0.24 mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(9 mg，0.012mmol)和碳酸鉀(98 mg，0.71 mmol)依次溶解於6 mL N,N-二甲基乙醯胺和水(V/V=5：1)混合溶劑中，120℃攪拌反應2小時，加入30 mL二氯甲烷和20 mL水，分層，水相用二氯甲烷萃取(15 mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-(5-(2-氟乙氧基)吡啶)-3-基)-3-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮73(33 mg，黃色油狀物)，產率：29.0%
MS m/z(ESI)：483.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.27(s,1H),8.32-8.36(d,1H),8.23-8.31(m,2H),8.14-8.19(m,2H),8.06-8.13(m,2H),7.97-8.03(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.21-7.26(d,1H),4.87(t,1H),4.75(t,1H),4.37(t,1H),4.31(t,1H),3.66(s,3H)
實施例74 1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-(5-(2-氟乙氧基)吡啶)-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(150 mg，0.39 mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(14 mg，0.019mmol)和碳酸鉀(160 mg，1.16 mmol)依次溶解於6 mL N,N-二甲基乙醯胺和水(V/V=10：1)混合溶劑中，再加入3-(2-氟乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶49b(207 mg，0.78 mmol)，120℃攪拌反應2小時，加入10 mL二氯甲烷和6 mL水，分層，水相用二氯甲烷萃取(15 mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-(5-(2-氟乙氧基)吡啶)-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮74(20 mg，黃色油狀物)，產率：11.5%。
MS m/z(ESI)：447.3[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.08(s,1H),8.29-8.32(d,1H),8.14-8.19(m,2H),7.99-8.03(dd,1H),7.55-7.60(m,2H),7.49-7.53(d,1H),7.34-7.37(d,1H),7.12(s,1H),4.89(t,1H),4.77(t,1H),4.40(t,1H),4.32(t,1H),3.65(s,3H),2.04(s,3H)
實施例75 1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
於反應封管中依次加入8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(150 mg，0.39 mmol)，3-(2-氟乙氧基)-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶65c(218 mg，0.78 mmol)，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(14 mg，0.019mmol)，碳酸鉀(160 mg，1.16 mmol)和6 mL N,N-二甲基乙醯胺和水(V/V=10：1)混合溶劑中，120℃攪拌反應2小時，加入20 mL二氯甲烷和4 mL水，分層，水相用 二氯甲烷萃取(15 mL)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-(5-(2-氟乙氧基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮75(7 mg，黃色固體)，產率：3.9%。
MS m/z(ESI)：461.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.90(s,1H),8.25-8.32(d,1H),8.19(s,1H),7.82-7.89(dd,1H),7.46-7.53(m,1H),7.33-7.42(m,2H),7.19-7.23(d,1H),7.00-7.30(d,1H),4.95(t,1H),4.83(t,1H),4.29(t,1H),4.22(t,1H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.16(s,3H)
實施例76 2-((5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)氧基)乙腈
於反應封管中依次加入8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯 基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(150 mg，0.39 mmol)，粗品2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙腈60b(447 mg，1.72 mmol)，四三苯基磷鈀(90 mg，0.078 mmol)，碳酸鉀(160 mg，1.16 mmol)以及6 mL二甲醚和水(V/V=1：1)混合溶劑，110℃反應1.5小時，再90℃反應16小時，加入50 mL乙酸乙酯和20 mL水，分層，有機相依次用水(15 mL×2)和飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)氧基)乙腈76(3.8 mg，褐色固體)，產率：3.0%。
MS m/z(ESI)：440.3[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.09(s,1H),8.39(s,1H),8.20(t,2H),8.06(s,1H),7.99(d,1H),7.59(t,2H),7.55(d,1H),7.12(s,1H)；5.32(s,2H),3.64(s,3H),2.03(s,3H)
實施例77 1-(5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)-3-甲基脲
第一步 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-胺
於反應瓶中依次加入5-溴吡啶-3-胺(1.0 g，5.70 mmol)，雙戊醯二硼(1.74 g，6.84 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(420 mg，0.57mmol)，醋酸鉀(1.12 g，11.40 mmol)和10 mL二噁烷，110℃反應3小時，反應液經過矽藻土過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(10 mL×2)，濾液減壓濃縮得到標題產物粗品5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-胺77b(1.25 g，黑色液體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 8-(5-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
於反應瓶中依次加入8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(200 mg，0.52 mmol)，粗品5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-胺77b(137 mg，0.62 mmol)，四三苯基磷鈀(120 mg，0.10 mmol)，碳酸鈉(165 mg，1.55 mmol)以及6 mL二噁烷和水(V/V=3：1)混合溶劑，110℃反應 2.5小時，再90℃反應16小時，反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-(5-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮77c(207 mg，黑色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：400.3[M+1]
第三步 1-(5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)-3-甲基脲
將粗品8-(5-胺基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮77c(206 mg，0.52 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，冰浴下加入氯甲酸苯酯(242 mg，1.55 mmol)，0℃反應20分鐘，再室溫反應1小時，加入1.3 mL 2 M甲胺四氫呋喃溶液，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-(1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)-3-甲基脲77(10 mg，黃色固體)，產率：5.0%。
MS m/z(ESI)：457.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.4(s,1H),8.82(s,1H),8.67(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,1H),8.15(d,1H),7.97(s,1H),7.78(d,1H)；7.48-7.52(m,1H),7.35(d,1H),7.17(s,1H),6.09(s,1H),3.71(s,3H),3.09(d,2H),2.08(s,3H)
實施例78 1-(5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
將8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(400 mg，0.91 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(378 mg，1.36 mmol)，四三苯基磷鈀(210 mg，0.18 mmol)和碳酸鉀(377 mg，2.73 mmol)，110℃反應1小時，反應液中加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲78(20 mg，白色固體)，產率：4.3%。
MS m/z(ESI)：511.3[M+1]
1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.89(s,1H),8.31-8.24(m, 2H),7.93-7.80(m,3H),7.56-7.53(m,3H),7.32-7.29(m,2H),3.75(s,3H),3.04(s,3H)
實施例79 1-(5-(1-(3-氯-3-2-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
第一步 6-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
將6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.50 g，5.22 mmol)溶解於30 mL乙酸中，加入3-氯-2-氟苯胺(832 mg，5.72 mmol)，攪拌反應3小時，將反應液倒入30 mL冰水中，攪拌15分鐘，過濾，濾餅用100 mL乙酸乙酯和100 mL四氫呋喃溶解後，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 標題產物粗品6-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺79a(2.0 g，白色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 6-溴-N 4-(3-氯-2-氟苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺79a(2.0 g，5.10 mmol)溶解於70 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.0 g，cat.)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時，反應液過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(3-氯-2-氟苯基)喹啉-3,4-二胺79b(1.0 g，深褐色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將6-溴-N 4-(3-氯-2-氟苯基)喹啉-3,4-二胺79b(1.80 g，4.90 mmol)和三乙胺(1 mL,5.90 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中形成溶液A，再將(三氯甲基)碳酸酯(1.60 g，5.40 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，將A溶液滴加到此溶液中，室溫反應16小時，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液萃取(30 mL)，再用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用8 mL二氯甲烷打漿，過濾，固體真空乾燥，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮79c(1.90 g，白色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮79c(1.90 g，4.80 mmol)，碘甲烷(0.9 mL，14.40 mmol)和第三丁基溴化銨(310 mg，0.96 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入15 mL氫氧化鈉(576 mg，14.40 mmol)的水溶液，攪拌反應16小時，將反應液倒入30 mL水中，用二氯甲烷萃取(30 mL×4)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用10 mL乙酸乙酯打漿，過濾，固體真空乾燥，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮79d(1.70 g，淺黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 1-(5-(1-(3-氯-3-2-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
將粗品8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮79d(203 mg，0.50 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(208 mg，0.75 mmol)，四三苯基膦鈀(115 mg，0.10 mmol)和碳酸鉀(207 mg，1.50 mmol)，110℃反應1小時，反應液依次用水(20 mL)和乙酸乙酯萃取(30 mL×3)， 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-(1-(3-氯-3-2-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲79(50 mg，白色固體)，產率：21.0%。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.39(s,1H),9.05(s,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.89-8.01(m,3H),7.51-7.70(m,4H),7.21(s,1H).3.64(s,3H),2.74(s,3H)
實施例80 (5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
將8-溴-1-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮79d(203 mg，0.50 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯80a(208 mg， 0.75 mmol)，四三苯基磷鈀(115 mg，0.10 mmol)和碳酸鉀(207 mg，1.50 mmol)，110℃反應1小時，反應液依次用水(20 mL)和乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯80(35 mg，白色固體)，產率：14.6%。
MS m/z(ESI)：475.9[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.06(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,1H),7.87-7.97(m,6H),7.62(d,1H),7.25(s,1H),3.64(d,6H)
實施例81 1-甲基-3(5-(3-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
第一步 8-溴-3-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(200 mg，0.45 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-甲基哌嗪(91 mg，0.91 mmol)和碳酸鉀(251 mg，1.82 mmol)，75℃反應48小時，向反應液中加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8-溴-3-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮81a(150 mg，白色固體)，產率：63.6%。
MS m/z(ESI)：522.3[M+1]
第二步 1-甲基-3(5-(3-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
將8-溴-3-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮81a(100 mg，0.19 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(80 mg，0.29 mmol)，四三苯基磷鈀(44 mg，0.038 mmol)和碳酸鉀(79 mg，0.58 mmol)，110℃反應1小時，向反應液中加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-甲基-3(5-(3-甲基-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲81(4 mg，類白色固體)，產率：3.5%。
MS m/z(ESI)：591.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.41(s,1H),9.00(s,1H),8.17(d,1H),8.09-7.97(m,5H),7.90(d,2H),7.59(d,1H),7.32(d,2H),6.99(s,1H),3.61(s,1H),3.17(d,1H),3.04-3.00(m,4H),2.75(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H)
實施例82 1-(5-(1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
第一步 6-溴-N-(2,3-二甲基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
於反應瓶中依次加入6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.50 g，5.22 mmol)，2,3-二甲基苯胺(0.67 mL,5.40 mmol)和5 mL乙酸，攪拌反應16小時，將反應液倒入20 mL水中，抽濾，濾餅用水洗滌(5 mL)，真空乾燥得到標題產物粗品6-溴-N-(2,3-二甲基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺82a(3.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：371.8[M+1]
第二步 6-溴-N 4-(2,3-二甲基苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(2,3-二甲基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺82a(3.0 g，8 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.0 g，cat.)，氫氣置換三次，攪拌反應2小時，反應液抽濾，濾餅用甲醇洗滌(20 mL)，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(2,3-二甲基苯基)喹啉-3,4-二胺82b(1.80 g，黃色固體)，產物不經純 化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：342.2[M+1]
第三步 8-溴-1-(2,3-二甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
於反應瓶中依次加入粗品6-溴-N 4-(2,3-二甲基苯基)喹啉-3,4-二胺82b(1.80 g，5.26 mmol)，三光氣(1.72 g，5.80 mmol)，三乙胺(0.9 mL,6.30 mmol)和20 mL二氯甲烷，攪拌反應16小時，加入100 mL水，萃取分層，水相用二氯甲烷洗滌(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2,3-二甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮82c(1.60 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：368.0[M+1]
第四步 8-溴-1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
於反應瓶中依次加入粗品8-溴-1-(2,3-二甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮82c(1.60 g，4.34 mmol)，碘甲烷(0.8 mL,13 mmol)，四丁基溴化銨(280 mg，0.87 mmol)和氫氧化鈉(520 mg，13 mmol)，攪拌反應4小時，加入15 mL水和30 mL二氯甲烷，萃取分層，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2,3- 二甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮82d(1.60 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：384.2[M+1]
第五步 1-(5-(1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
於反應瓶中依次加入粗品8-溴-1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮82d(600 mg，1.57 mmol)，1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(522 mg，1.88 mmol)，四三苯基磷鈀(181 mg，0.16 mmol)，碳酸鈉(333 mg，3.14 mmol)和10 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，90℃反應16小時，反應液抽濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-(1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲82(100 mg，黃色固體)，產率：14.0%。
MS m/z(ESI)：453.4[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.37(s,1H),9.01(s,1H),8.15(d,1H),7.10(d,1H),7.89(d,1H),7.60-7.57(m,1H),7.54-7.50(m,3H),7.43-7.40(m,2H),6.99(s,1H),3.63(s,3H),2.74(s,3H),1.98(s,3H),1.07(s,3H)
實施例83 1-(5-(1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
第一步 6-溴-N 4-(3-氯-2-甲基苯基)喹啉-3,4-二胺
於反應瓶中依次加入6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.60 g，5.56 mmol)，3-氯-2-甲基苯胺(866 mg，6.10 mmol)和20 mL乙酸，攪拌反應16小時，將反應液倒入30 mL水中，抽濾，濾餅用水洗滌(5 mL)，真空乾燥，所得殘餘物再溶解於100 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.0 g，cat.)，攪拌反應3小時，過濾除去蘭尼鎳，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(3-氯-2-甲基苯基)喹啉-3,4-二胺83a(1.50 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 8-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品6-溴-N 4-(3-氯-2-甲基苯基)喹啉-3,4-二胺83a(1.36 g，3.76 mmol)和三乙胺(455 mg，4.50 mmol)溶解於100 mL二氯甲烷中，0℃滴加20 mL三光氣(1.23 g，4.13 mmol)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌反應16小時，加入50 mL碳酸氫鈉溶液，攪拌5分鐘，萃取分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮83b(1.55 g，黑色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 8-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮83b(1.55 g，4.00 mmol)，碘甲烷(2.85 g，0.02 mol)和四丁基溴化銨(129 mg，0.40 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，滴加5 mL氫氧化鈉(320 mg，8.0 mmol)水溶液，攪拌反應10小時，加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮83c(1.50 g，黃色固體)，產物不 經純化直接用於下步反應。
第四步 1-(5-(1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
於反應瓶中依次加入粗品8-溴-1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮83c(300 g，0.74 mmol)，1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(248 mg，0.89 mmol)，四三苯基磷鈀(86 mg，0.074 mmol)，碳酸鈉(158 mg，1.49 mmol)和10 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，90℃反應4小時，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-(1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲83(300 mg，黃色固體)，產率：84.9%。
MS m/z(ESI)：[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.4(s,1H),9.03(s,1H),8.18(s,1H),8.175(d,1H),7.91(d,1H),7.62-7.61(m2H),7.59-7.55(m,3H),3.63(s,3H)；3.18(d,3H),2.74(s,3H)
實施例84 1-甲基-3-(5-(3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2- 酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
第一步 6-溴-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
於反應瓶中依次加入6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.65 g，5.70 mmol)，2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(1.10 g，6.30 mmol)和20 mL乙酸，攪拌反應16小時，加入20 mL水中，抽濾，濾餅用水洗滌(5 mL)，真空乾燥得到標題產物粗品6-溴-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉-4-胺84a(1.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 8-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
於反應瓶中依次加入粗品6-溴-N-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-3-硝基喹啉-4-胺84a(1.0 g，2.35 mmol)，鐵粉(660 mg，11.70 mmol)，氯化銨(63 mg，1.17 mmol)以及40 mL乙醇和水(V/V=3：1)混合溶劑，85℃反應3小時，反應液減壓濃縮，加入10 mL水和10 mL乙酸乙酯，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮至乾。將所得殘餘物溶解於20 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(335 mg，2.82 mmol)和三光氣(900 mg，2.58 mmol)，攪拌反應16小時，加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮84b(1.12 g，灰色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮84b(1.12 g，2.65 mmol)，碘甲烷(1.89 g，13.28 mmol)和四丁基溴化銨(86 mg，0.26 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，再滴加5 mL氫氧化鈉(210 mg，5.30 mmol)水溶液，攪拌反應10小時，加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯 基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮84c(1.0 g，灰色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 1-甲基-3-(5-(3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
於反應瓶中依次加入粗品8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮84c(200 mg，0.46 mmol)，1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(150 mg，0.55 mmol)，四三苯基磷鈀(53 mg，0.046 mmol)，碳酸鈉(97 mg，0.92 mmol)和5 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，90℃反應4小時，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-甲基-3-(5-(3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲84(40 mg，灰色固體)，產率：17.5%。
MS m/z(ESI)：507.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.38(s,1H),9.05(s,1H),8.12-8.07(m,2H),7.95-7.90(m,2H),7.88(s,1H),7.75-7.51(m,3H),6.87(s,1H),3.63(s,3H),2.73(s,3H),2.22(s,3H)
實施例85 (5-(3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
於反應瓶中依次加入8-溴-3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮84c(200 mg，0.46 mmol)，(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯80a(150 mg，0.55 mmol)，四三苯基磷鈀(53 mg，0.046 mmol)，碳酸鈉(97 mg，0.90 mmol)以及5 mL二噁烷和水(V/V=5：1)混合溶劑，90℃反應4小時，反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(5-(3-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯85(20 mg，黃色固體)，產率：8.7%。
MS m/z(ESI)：508.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.39(s,1H),9.06(s, 1H),8.15-8.12(m,2H),8.09(d,1H),7.97-7.92(m,2H),7.91-7.85(d,1H),7.76-7.73(m,2H),6.92(s,1H),3.7(s,3H),3.64(s,3H),2.21(s,3H)
實施例86 1-甲基-3-(5-(3-甲基-2-酮基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
第一步 6-溴-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺
將6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.90 g，10 mmol)和2-三氟甲基苯胺(1.80 g，11 mmol)溶解於30 mL乙酸中，攪拌反應16小時，加入30 mL冰水混合物，攪拌15分鐘，過濾，濾餅再用50 mL乙酸乙酯和30 mL四氫呋喃溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL)，分層，有機相用無水硫 酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺86a(660 mg，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 6-溴-N 4-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-4-胺86a(660 mg，1.60 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(500 g，cat.)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時，過濾除去蘭尼鎳，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3,4-二胺86b(500 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 8-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將三光氣(425 mg，1.43 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中得到溶液A，冷卻至0℃，再將粗品6-溴-N 4-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-3,4-二胺86b(500 mg，1.30 mmol)和三乙胺(0.3 mL,1.56 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中得到溶液B，再將B溶液滴加到A溶液中，滴加完畢後，室溫反應16小時，加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30 mL×5)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮86c(530 mg，黃色油狀 物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 8-溴-3-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮86c(530 mg，1.30 mmol)，碘甲烷(0.3 mL,3.90 mmol)和四丁基溴化銨(85 mg，0.26 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入10 mL氫氧化鈉水溶液(156 mg，3.90 mmol)，攪拌反應16小時，加入20 mL水和50 mL二氯甲烷，分層，水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，再用10 mL乙酸乙酯打漿，得到標題產物粗品8-溴-3-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮86d(280 mg，淺黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：424.1[M+1]
第五步 1-甲基-3-(5-(3-甲基-2-酮基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
將粗品8-溴-3-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮86d(280 mg，0.66 mmol)，1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(274 mg，0.99 mmol)，四三苯基磷鈀(152 mg，0.13 mmol)和碳酸鉀(273 mg，1.98 mmol)依次溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，100℃攪拌反應1小 時，加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-甲基-3-(5-(3-甲基-2-酮基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲86(36 mg，白色固體)，產率：11.0%。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.40(s,1H),9.03(s,1H),7.96-8.18(m,7H),7.89(d,1H),7.51(t,2H),6.74(d,1H),3.63(s,3H),2.73(s,3H)
實施例87 1-(5-(1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
第一步 6-溴-N-(2-氯-3-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
將6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.0 g，6.96 mmol)和2-氯-3-氟苯胺(1,10 g，7.65 mmol)溶解於20 mL乙酸中，攪拌反應16小時，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL)至溶液pH值為至7，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(2-氯-3-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺87a(4.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 6-溴-N 4-(2-氯-3-氟苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(2-氯-3-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺87a(4.0 g，6.96 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(2.0 g，cat.)，氫氣置換三次，攪拌反應4小時，矽藻土過濾除去蘭尼鎳，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N 4-(2-氯-3-氟苯基)喹啉-3,4-二胺87b(3.0 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 8-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將三光氣(2.5 g，8.35 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中得到溶液A，冷卻至0℃，再將6-溴-N 4-(2-氯-3-氟苯基)喹啉-3,4-二胺87b(3.0 g，6.96 mmol)和三乙胺(2.9 mL,15.08 mmol)溶解於25 mL二氯甲烷中得到溶液B，再將B 溶液滴加到A溶液中，滴加完畢後，室溫反應16小時，加入50 mL水，攪拌30分鐘，過濾，濾餅再用二氯甲烷打漿，過濾，真空乾燥，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮87c(1.72 g，黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 8-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮87c(1.72 g，4.38 mmol)，碘甲烷(8 mL，13.10 mmol)和四丁基溴化銨(85 mg，0.26 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，冰浴至0℃，滴加入11 mL氫氧化鈉水溶液(520 mg，13.10 mmol)，室溫攪拌反應16小時，加入20 mL水和50 mL二氯甲烷，分層，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，再用20 mL乙酸乙酯打漿，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物粗品8-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮87d(1.0 g，淺黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第五步 1-(5-(1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
將粗品8-溴-1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮87d(250 mg，0.61 mmol)，1-甲 基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(200 mg，0.74 mmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(23 mg，0.031 mmol)和碳酸鉀(250 mg，1.85 mmol)依次溶解於4 mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=3：1)混合溶劑中，120℃攪拌反應2小時，加入20 mL二氯甲烷和10 mL水，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)混合溶劑打漿，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題產物1-(5-(1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲87(40 mg，灰色固體)，產率：13.6%。
MS m/z(ESI)：477.1[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.39(s,1H),9.06(s,1H),8.19(s,1H),8.11-8.16(d,1H),7.85-7.95(m,2H),7.76-7.84(m,2H),7.56-7.67(m,2H),7.48-7.54(m,1H),7.00(s,1H),3.65(s,3H),2.70-2.77(d,3H)
實施例88 1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
第一步 6-溴-N-(4-氯-2-甲基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺
將6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.5wg，5.20 mmol)和4-氯-2-甲基苯胺(810 mg，5.72 mmol)溶解於20 mL乙酸中，攪拌反應16小時，加入30 mL冰水混合物，攪拌15分鐘，過濾，濾餅用50 mL乙酸鹽酯和30 mL四氫呋喃溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL)，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6-溴-N-(4-氯-2-甲基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺88a(2.20 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第二步 6-溴-N 4-(4-氯-2-甲基苯基)喹啉-3,4-二胺
將粗品6-溴-N-(4-氯-2-甲基苯基)-3-硝基喹啉-4-胺88a(2.20 g，5.60 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)混合溶劑中，加入蘭尼鎳(1.0 g，cat.)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時，矽藻土過濾除去蘭尼鎳，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產 物粗品6-溴-N 4-(4-氯-2-甲基苯基)喹啉-3,4-二胺88b(1.60 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接用於下步反應。
第三步 8-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將三光氣(1.50 g，4.84 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中得到溶液A，冷卻至0℃，再將6-溴-N 4-(4-氯-2-甲基苯基)喹啉-3,4-二胺88b(1.60 g，4.40 mmol)和三乙胺(1.0 mL,5.28 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中得到溶液B，再將B溶液滴加到A溶液中，滴加完畢後，室溫反應16小時，加入20 mL碳酸氫鈉溶液，用二氯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物再用10 mL二氯甲烷打漿，得到標題產物粗品8-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮88c(1.60 g，淺黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
第四步 8-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
將粗品8-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮88c(1.60 g，4.10 mmol)，碘甲烷(10 mL,12.30 mmol)和四丁基溴化銨(265 mg，0.82 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，冰浴至0℃，滴加入15 mL氫氧化鈉水溶液(500 mg，12.30 mmol)，室溫攪拌反應16小時，加入 50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，再用10 mL乙酸乙酯打漿，過濾，濾餅乾燥，得到標題產物粗品8-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮88d(1.0 g，淺黃色固體)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：402.1[M+1]
第五步 1-(5-(1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
將粗品8-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮88d(201 mg，0.50 mmol)，1-甲基-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-吡啶]脲1n(208 mg，0.74 mmol)，四三苯基磷鈀(115 mg，0.10 mmol)和碳酸鉀(207 mg，1.50 mmol)依次溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，110℃攪拌反應2小時，加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1-(5-(1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲88(31 mg，白色固體)，產率：13.1%。
MS m/z(ESI)：473.1[M+1]
1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.39(t,1H),9.01(t,1H), 8.09-8.17(m,2H),7.78(t,1H),7.63-7.66(m,5H),7.49(d,1H),6.95-6.97(m,1H),3.62(s,3H),2.75(s,3H),2.09(s,3H)
實施例89至103是根據前面類似步驟製備而得。
實施例89 1-(5-(1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
白色固體；MS m/z(ESI)：457.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.39(s,1H),9.02(s,1H),8.10-8.18(m,2H),7.64-7.66(m,3H),7.52-7.62(m,2H),7.50(t,1H),6.97(d,1H),3.63(s,3H),2.74(s,3H),2.09(s,3H)
實施例90 1-(5-(1-(3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
褐色固體； MS m/z(ESI)：443.3[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.42(s,1H),9.02(s,1H),8.19-8.24(d,1H),8.10-8.15(d,1H),7.88-7.93(dd,1H),7.75-7.82(m,1H),7.64-7.72(m,3H),7.52-7.63(m,3H),7.17-7.22(d,1H),3.61(s,3H),2.70-2.76(d,3H)
實施例91 (5-(1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
黃色固體；MS m/z(ESI)：474.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.4(s,1H),9.04(s,1H),8.17-8.12(m,2H),7.88-7.82(m,4H),7.63-7.57(m,2H),7.04(s,1H),3.69(s,3H),3.63(s,3H),2.14(s,3H)
實施例92 (5-(1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
黃色固體；MS m/z(ESI)：454.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.41(s,1H),9.02(s,1H),8.15(d,1H),8.12(d,1H),7.93-7.86(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41-7.40(m,2H),7.05-7.04(m,1H),3.64(s,3H),3.59(s,3H),2.37(s,3H),1.94(s,3H)
實施例93 (5-(1-(2-氯-3-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
灰色固體；MS m/z(ESI)：478.1[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),9.07(s,1H),8.20(s,1H),8.13-8.17(m,1H),7.93-7.98(dd,1H),7.86-7.92(m,2H),7.75-7.85(m,3H),7.05(s,1H),3.70(s,3H),3.65(s,3H)
實施例94 1-(5-(1-(2,6-二甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
黃色固體；MS m/z(ESI)：453.4[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.45(s,1H),9.03(s,1H),8.11-8.08(m,2H),7.9(d,1H),7.56(s,1H),7.53-7.51(m,3H),7.44-7.42(m,2H),6.92(s,1H),3.65(s,3H),2.72(s,3H),2.00(s,6H)
實施例95 (5-(3-甲基-2-酮基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
白色固體；MS m/z(ESI)：494.3[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.36(s,1H),9.05(d,1H),7.92-8.17(m,8H),7.85(t,1H),6.80(s,1H),3.69(s,3H),3.64(s,3H)
實施例96 1-(5-(1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲
灰色固體；MS m/z(ESI)：493.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.41(s,1H),9.08(s,1H),8.20(s,1H),8.10-8.16(m,1H),7.86-7.96(m,2H),7.75-7.85(m,2H),7.58-7.67(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.00(s,1H),3.65(s,3H),2.70-2.76(d,3H)
實施例97 (5-(1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
黃色固體；MS m/z(ESI)：494.0[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.40(s,1H),9.06(s,1H),8.27(s,1H),8.12-8.21(m,2H),7.88-8.02(m,3H),7.77-7.87(m,2H),7.05(s,1H),3.70(s,3H),3.64(s,3H)
實施例98 1-甲基-3-(5-(3-甲基-2-酮基-1-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)脲
灰白色固體；MS m/z(ESI)：439.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.14(s,1H),8.86(d,1H),8.24-8.20(m,2H),7.80(d,1H),7.58-7.47(m,5H),7.10(s,1H),6.81(d,1H),3.77(s,3H),3.05(s,3H),2.22(s,3H)
實施例99 (5-(3-甲基-2-酮基-1-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
白色固體；MS m/z(ESI)：440.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.86(s,1H),8.27(s,1H),8.21(d,1H),8.10(s,1H),8.09(d,1H),7.80(d,1H),7.63-7.49(m,5H),7.13(s,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.21(s,3H)
實施例100 (5-(1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸甲酯
白色固體；MS m/z(ESI)：416.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 8.97(s,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.75-7.84(m,2H),7.62(t,2H),7.36(d,1H),6.91(s,1H),6.49(d,1H),6.25(s,1H),3.62(s,3H),2.56(s,3H),2.08(s,3H)
實施例101 (5-(3-甲基-2-酮基1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯
淺黃色固體；MS m/z(ESI)：494.2[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.01(s,1H),9.08(s,1H),8.51(s,1H),8.17-8.19(m,3H),7.88-8.03(m, 5H),7.22(s,1H),3.74(s,3H),3.63(s,3H)
實施例102 (5-(1-(3-氯-2-甲基苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-3-基)胺基甲酸甲酯
白色固體；MS m/z(ESI)：474.1[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 9.99(s,1H),9.08(s,1H),8.52(s,1H),8.03-8.16(m,3H),7.62-7.98(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.10(s,1H),3.75(s,3H),3.64(s,3H),2.15(s,3H)
實施例103 (5-(3-甲基-2-酮基-1-(3-三氟甲基苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯
白色固體；MS m/z(ESI)：508.1[M+1]；1HNMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 10.34(s,1H),9.26(s, 1H),8.64(s,1H),8.13-8.29(m,5H),7.75-8.09(m,3H),7.16(s,1H),4.15-4.17(m,2H),3.39(s,3H),1.30(t,3H)
測試例： 生物學評價
測試例1、本發明化合物對mTOR激酶的活性抑制的測定
體外mTOR激酶活性的抑制藉由以下的方法進行測試。
本實驗用K-LISATM mTOR(重組體)活性試劑盒(Activity Kit)，貨號：CBA104，購於MERCK。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對mTOR激酶的抑制活性，測試化合物根據實驗所需濃度溶解於二甲基亞碸中，將底物包被在微孔板上。配製1×緩衝液，用1×緩衝液稀釋ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，將適量mTOR酶與1×緩衝液混合，終濃度2 ng/μL。向每個微孔板中分別加入50μL ATP和DTT溶液，1μL測試化合物DMSO溶液(對照和空白中只加1μl純DMSO)及50 μL上述酶溶液(對照中只加50μL 1×緩衝液)。各管充分混勻後，於30℃孵育45分鐘後，用洗液洗板，控乾，重複3次，加入一抗，孵育1小時。用洗液洗板，控乾，重複3次，加入二抗，孵育1小時。用洗液洗板，控乾，重複3次，加入TMB，顯色5至15分鐘。加入終止液終止反應。在novostar酶標儀上，以450 nm波長測吸光值。化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於mTOR活性 的抑制數值計算得出。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表1。
結論：本發明實施例化合物對mTOR激酶增殖均有明顯地抑制作用。
測試例2、本發明化合物對PI3K激酶活性的測定
體外PI3K激酶活性的抑制藉由以下的方法進行測試。
本實驗使用的PI3K(p110 α/p85 α)激酶分別購買於Invitrogen(貨號PV4788)和Millipore(貨號14-602)。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對PI3K激酶的增殖抑制活性，測試化合物根據實驗所需濃度溶解於二甲基亞碸。配製1×緩衝液，每10 mL 1×緩衝液加10μL DTT。用1×緩衝液稀釋ATP得到10μM ATP溶液。將適量PIP2：PS Lipid底物(Invitrogen，貨號PV5100)，PI3K(p110 α/p85 α)酶與1×緩衝液混合。往各EP管中分別加入50μl ATP溶液，1μL測試化合物DMSO溶液(對照和空白中只加1μL純DMSO)及50μL上述酶-底物混合液(對照中只加50μL 1×緩衝液)。各管充分混勻後，於37℃孵育45分鐘後，再於4℃放置10分鐘。各測試化合物不同濃度及對照，空白各設2個平行孔。各孔加50 μL上述反應體系及50 μL Kinase-Glo®反應液(購買於Promega，貨號V3772)，混合後室溫振盪1小時後用BIOTEK FLX800螢光分析儀測定各孔化學發光讀值。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
結論：本發明較佳化合物對PI3K激酶活性具有明顯的抑制作用。
測試例3、本發明化合物對乳腺癌細胞MCF-7的增殖 抑制測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對乳腺癌細胞株-MCF-7的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞試驗可測定受試化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先將MCF-7細胞(購於Instituts of biochemistry and cell biology)以適宜細胞濃度4000個細胞/mL介質接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恆溫箱內37℃進行培養，讓它們生長至過夜，更換培養基為加有一系列濃度遞度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養72個小時。72小時後，可用CCK8(細胞計算試劑盒8(Cell Counting Kit-8)，貨號：CK04，購於Dojindo)方法進行測試化合物對於抑制細胞增殖活性。IC50值可藉由一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物活性本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表3：
結論：本發明化合物均對MCF-7細胞具有明顯的增殖抑制活性。
測試例4、本發明化合物對前列腺癌細胞PC-3的增殖抑制測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對前列腺癌細胞株-PC-3的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值來表 示。實驗方案簡述如下：首先將以DMEM-F12附加10% FBS(購於Gibco)作為完全培養基的PC-3細胞(購於Institute of biochemistry and cell biology)，以適宜的細胞濃度2000個/mL介質接種在96孔培養板上，然後在37℃，5% CO2條件下，於恆溫培養箱內培養過夜。待細胞貼壁後，將培養基更換為含有受試化合物梯度濃度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)溶液的新鮮培養基。此後，將細胞培養板在前述條件下連續培養72個小時。72小時後，採用CCK8方法測定化合物對於細胞增殖的抑制活性。化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於細胞增殖的抑制數值計算得出。
本發明化合物活性： 本發明化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC50值如下表4：
結論：本發明化合物均對PC-3細胞具有明顯的增殖抑制活性。
藥物代謝動力學評價
測試例5、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例35化合物、實施例36化合物、實施例37化合物、實施例40化合物、實施例42化合物、實施例82化合物、實施例83化合物、實施例84化合物、實施例86化合物、實施例87化合物和實施例88化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例35化合物、實施例36化合物、實施例37化合物、實施例40化合物、實施例42化合物、實施例82化合物、實施例83化合物、實施例84化合物、實施例86化合物、實施例87化合物和實施例88化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠44隻，雌雄各半，平均分成11組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入0.5% CMC-Na，超音波製成0.5 mg/ml混懸液。
2.4 給藥
SD大鼠44隻，雌雄各半，平均分成11組，禁食一夜 後分別灌胃給藥，劑量為5.0 mg/kg，給藥體積10 ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例35化合物、實施例36化合物、實施例37化合物、實施例40化合物、實施例42化合物、實施例82化合物、實施例83化合物、實施例84化合物、實施例86化合物、實施例87化合物和實施例88化合物，於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0小時採血0.1 ml，置於肝素化試管中，3500 rpm離心5 min分離血漿，於20℃保存。給藥後2小時進食。用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。方法的線性範圍均為1.00至2000 ng/ml；血漿樣品經甲醇沉澱蛋白處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽： 其中：Y是O或S；A是N或者CR10；R1是氫原子或烷基；R2和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、雜環基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R4是雜芳基，其中該雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素或氰基； R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；R10選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n是0或1。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其是一種通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中，A、R2-R4、n的定義如權利要求1中所述。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 及其混合物形式、及其可藥用鹽，其是一種通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中，Y、R2-R4、R10、n的定義如權利要求1中所述。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其是一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中，Y、R2-R4、n的定義如權利要求1中所述。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R2和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、雜環基、鹵素、-OR7或-S(O)2R7，其中該烷基、烷氧基或雜環基 視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素或氰基的取代基所取代；R7選自氫原子或烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R4是吡啶基，其中該吡啶基視需要進一步被一個或多個選自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR7、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-C(O)NR8R9、-NR8R9的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、環烷基或雜環基的取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R10是鹵代烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R10是三氟甲基。
  9. 如申請專利範圍第1至8任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中該化合 物選自：
  10. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用的鹽： 其中：Y是O或S；X為鹵素；A是N或者CR10；R1是氫原子或烷基；R2和R3各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、雜環基、鹵素、羥基、氰基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；R5和R6各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素或氰基；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自羥基、烷基、鹵素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基所取代；R10選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰 基、芳基、雜芳基、-OR7、-S(O)2R7或-NR8R9，其中該烷基、烷氧基、芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、氰基、胺基、羥基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；且n是0或1。
  11. 一種製備申請專利範圍第1項所述的化合物(I)或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽的方法，該方法包括： 通式(IA)化合物與R4取代的硼酸酯或硼酸在鹼性條件下進行反應，得到通式(I)化合物；其中：Y是O或S；X為鹵素；A，n，R1至R6的定義如權利要求1中所述。
  12. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，以及一種或多 種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 一種申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物。
  14. 一種治療蛋白激酶依賴性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物。
  15. 如申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其作為治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物。
  16. 一種申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制mTOR和/或PI3K-激酶的藥物。
  17. 一種抑制mTOR和/或PI3K-激酶活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消 旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物。
  18. 如申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其作為抑制mTOR和/或PI3K-激酶活性的藥物。
  19. 一種申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療癌症或組織增生類疾病的藥物，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
  20. 一種治療癌症或組織增生類疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、 膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
  21. 如申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其作為治療癌症或組織增生類疾病的藥物，其中該癌症選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤、肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮膚、結腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發和復發性實體瘤或者白血病。
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