JP7357932B2 - Ｃｒｈｒ２拮抗薬としての縮合環状尿素誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体1(CRHR1)および副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2(CRHR2)の両方に対して拮抗作用を有し、CRHR1および／またはCRHR2が関与する障害および疾患の治療または予防に有用である縮合環状尿素誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCRHR1および／またはCRHR2が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体(CRHR)は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体(CRFR)としても知られ、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)と結合するGタンパク質共役受容体ファミリーである(非特許文献1：Hauger RLら、Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003)。ファミリーには2つの受容体があり、それぞれ1型と2型と呼ばれ、それぞれ別個の遺伝子(それぞれCRHR1とCRHR2)によってコードされている。CRHRはストレス反応の重要なメディエーターである(非特許文献2：Grammatopoulos DK、ら、Trends Endocrinol. Metab. 13 (10)： 436-44, 2002)。副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞として知られる下垂体前葉の細胞は受容体を発現し、刺激を受けると副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を分泌する。この副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)の結合は、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸、ストレスに対する闘争または逃走の2つの部分の1つを活性化する(非特許文献3：Aguilera Gら、Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986)。CRHRは、扁桃体、青斑核、海馬などの他の脳領域にも存在する。初期の生活ストレスによって引き起こされるCRHによるCRHRの慢性的な活性化は、成人期の記憶障害と学習障害、および不安の基礎になっていることが示されている。
最近、竹藤らは、GPCR副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2(CRHR2)が心臓で高発現し、心不全を促進することを報告した(非特許文献4：竹藤ら、J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017)。この結果は、CRHR2が慢性心不全の有望な治療標的である可能性があることを示している。
本発明の縮合環状尿素誘導体は、CRHR1およびCRHR2デュアル拮抗薬であり、多くの治療用途を有する。より具体的には、本発明の縮合環状尿素誘導体は、優れたCRHR2拮抗活性を示す。
Hauger RLら、Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003. Grammatopoulos DKら、Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002. Aguilera Gら、Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986. 竹藤ら、J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017.
WO2011/092293 WO2011/095450
本発明の目的は、優れた薬物候補である新規なCRHR1およびCRHR2デュアル拮抗薬を提供することである。好ましい化合物は、CRHR1およびCRHR2に強力に結合し、他のCRHRにはほとんど親和性を示さないものであるべきである。それらは、吸収、分布、代謝、排泄などの好ましい薬物動態特性を有する。それらは非毒性で、ほとんど副作用を示さない。さらに、理想的な薬剤候補は、安定で、吸湿性がなく、容易に製剤化される、物理的形状で存在する。
当該技術分野で開示されている他の化合物に対して、本発明の化合物は、低い毒性、好ましい吸収および分布、好ましい溶解度、好ましい血漿タンパク質結合、より少ない薬物間相互作用、好ましい代謝安定性、HERGチャネルに対する低い阻害活性、および／または低いQT延長作用を示しうるものである。
本発明は以下を提供する：
［１］次の式(I)の化合物：
（式中、
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり；好ましくは、Aはフェニルまたはピリジルであり；
R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C1-6アルコキシC1-6アルキル、(7)-NHC1-6アルキル、(8)-N(C1-6アルキル)2、および(9)-NHC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該C1-6アルコキシC1-6アルキル、該-NHC1-6アルキル、該-N(C1-6アルキル)2、または該-NHC3-7シクロアルキルは、無置換であるか、またはハロゲンとヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか；または2つのR1が5～7員のシクロアルキル環を形成してもよく；好ましくは、R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、および(3)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、該C1-6アルキルは無置換であるか、または1つ以上のハロゲンで置換され；
pは、1、2、または3であり；好ましくはｐは2または3であり；より好ましくは、pは、2であり；
R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、および(6)-CNからなる群から独立して選択され；好ましくは、R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(4)C1-6アルキル、および(6)-CNからなる群から独立して選択され；より好ましくは、R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、および(4)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；
qは、1、2、または3であり；好ましくは、qは、1であり；
Y1、Y2、Y3、およびY4は、CH、CR2、およびNからなる群から独立して選択され、
窒素原子の数は同時に最大2つであり；ここで、該窒素原子の数は、好ましくは1または0であり；
Xは、化学結合またはCH2であり；好ましくは、Xは、化学結合であり；
Bは、化学結合、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-O-、または-CH2-(C=O)-であり；好ましくは、Bは、化学結合であり；
R3は、(1)アリール、好ましくはフェニル、(2)O、N、およびSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロアリール、好ましくはO、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロアリール、(3)O、N、およびSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリール、(4)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロシクリル、および(5)8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリールからなる群から選択され；ここで、該アリール、好ましくは該フェニル、該5～6員のヘテロアリール、該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリール、該5～6員のヘテロシクリル、または該8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリールは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；好ましくは、R3は、(1)フェニル、(2)ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンから選択される5～6員のヘテロアリール、および(3)インドール、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[2,3-c]ピリジン、インダゾール、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、ベンゾオキサゾール、および2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該フェニル、該5～6員のヘテロアリールまたは該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリールは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；より好ましくは、R3は、フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジンであり；
R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(9)C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(12)-NR5(C=O)R6、(13)-NR5R6、(14)アリール、好ましくはフェニル、(15)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む4～7員の部分不飽和または飽和複素環であるヘテロシクリル、(16)-O-ヘテロシクリル、(17)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(18)ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、(19)-NR5-S(O)2R6、(20)-S(O)2-R5、(21)-CN、(22)ニトロ、(23)ヘテロアリール、(24)-O-ヘテロアリール、(25)-S-C1-6アルキル、(26)-O-C1-6アルキル-(C=O)-NR5R6、および(27)-(C=O)-NR5OC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、または該-S-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、-NR5R6、-O-C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、該アリール、好ましくは該フェニル、該ヘテロシクリル、該-O-ヘテロシクリル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、該ヘテロアリール、または該-O-ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシル、および-(C=O)-R5からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；好ましくは、R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(13)-NR5R6、(14)アリール、および(23)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、または該-O-C3-7シクロアルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、および-(C=O)-R5からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；より好ましくは、R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、および(11)-(C=O)-NR5R6からなる群から独立して選択され；ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
R5は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；
R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、(6)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(7)アリール、(8)アリールC1-6アルキル、(9)ヘテロアリール、および(10)ヘテロアリールC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該アリール、該アリールC1-6アルキル、該ヘテロアリール、または該ヘテロアリールC1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシル、-NR7R8、および-(C=O)-NR7R8からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい7～11員のスピロ環を形成してもよく；ここで、該4～7員環または該7～11員スピロ環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；より好ましくは、R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、および(3)C3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキルまたは該C3-7シクロアルキルは、無置換またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく；
R7およびR8は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；または、R7はR8と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［２］［１］に記載の以下の式(II)の化合物：
（式中、
R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C1-6アルコキシC1-6アルキル、(7)-NHC1-6アルキル、(8)-N(C1-6アルキル)2、および(9)-NHC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該C1-6アルコキシC1-6アルキル、該-NHC1-6アルキル、該-N(C1-6アルキル)2、または該-NHC3-7シクロアルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または2つのR1が5～7員のシクロアルキル環を形成してもよく；
pは、1、2、または3であり；
R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(4)C1-6アルキル、および(6)-CNからなる群から独立して選択され；
qは、1、2、または3であり；
Y1、Y2、Y3、およびY4は、CH、CR2、およびNからなる群から独立して選択され、
窒素原子の数は同時に最大2つであり；
Bは、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2-(C=O)-であり；
R3は、(1)アリール、好ましくはフェニル、(2)O、N、およびSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロアリール、(3)O、N、およびS から独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリール、(4)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロシクリル、および(5)8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリールからなる群から独立して選択され；ここで、該アリール、好ましくは該フェニル、該5～6員のヘテロアリール、該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリール、該5～6員のヘテロシクリル、または該8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリールは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(9)C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(12)-NR5(C=O)R6、(13)-NR5R6、(14)アリール、好ましくはフェニル、(15)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む4～7員の部分不飽和または飽和複素環であるヘテロシクリル、(16)-O-ヘテロシクリル、(17)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(18)ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、(19)-NR5-S(O)2R6、(20)-S(O)2-R5、(21)-CN、(22)ニトロ、(23)ヘテロアリール、(24)-O-ヘテロアリール、(25)-S-C1-6アルキル、(26)-O-C1-6アルキル-(C=O)-NR5R6、および(27)-(C=O)-NR5OC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、または該-S-C1-6アルキルは、無置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、-NR5R6、-O-C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、該アリール、好ましくは該フェニル、該ヘテロシクリル、該-O-ヘテロシクリル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、該ヘテロアリール、または該-O-ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、および-(C=O)-R5から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され；
R5は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；
R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、(6)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(7)アリール、(8)アリールC1-6アルキル、(9)ヘテロアリール、および(10)ヘテロアリールC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該アリール、該アリールC1-6アルキル、該ヘテロアリール、または該ヘテロアリールC1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシル、-NR7R8、および-(C=O)-NR7R8からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
R7およびR8は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；または、R7はR8と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［３］［１］または［２］に記載の化合物：
（式中、
R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、および(3)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、該C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［４］［１］～［３］のいずれか一項に記載の化合物：
（式中、
である）；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［５］［１］～［４］のいずれか一項に記載の化合物：
（式中、
Bは、化学結合または-CH2-であり；
R3は、(1)フェニル、(2)ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンから選択される5～6員のヘテロアリール、および(3)インドール、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[2,3-c]ピリジン、インダゾール、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、ベンゾオキサゾール、および2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該フェニル、該5～6員のヘテロアリールまたは該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリールは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(13)-NR5R6、(14)アリール、および(23)ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、または該-O-C3-7シクロアルキルは無置換であるか、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、および-(C=O)-R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、(6)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(7)アリール、(8)アリールC1-6アルキル、(9)ヘテロアリール、および(10)ヘテロアリールC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該アリール、該アリールC1-6アルキル、該ヘテロアリール、または該ヘテロアリールC1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシル、-NR7R8、および-(C=O)-NR7R8からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
R7およびR8は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；または、R7はR8と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［６］下記からなる群から選択される化合物：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェネチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
2-(2-ヒドロキシエチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-エチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ビニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-アセチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-ビニルピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-(4-((3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-(4-((3-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-(4-((3-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキセタン-3-イルカルバモイル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-シアノ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(1H-インドール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；および
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［７］下記からなる群より選択される［６］に記載の化合物：
N-((1r,4r)-4-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ビニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-ビニルピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-(4-((3-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-(4-((3-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキセタン-3-イルカルバモイル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
トランス-5-(3-((4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピルピコリンアミド；
トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
トランス-N-(4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
トランス-N-(4-((3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(クロマン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1',2'-ジメチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1',3'-ジメチル-2,2'-ジオキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(イソキサゾール-3-イルメチル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(オキサゾール-4-イルメチル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-エチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キナゾリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチルイソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((1'-メチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3'-メチル-2-オキソ-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2',3'-ジメチル-2-オキソ-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6'-アミノ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボキサミド；
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボキサミド；
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-シクロプロピル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
5-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロブチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチル-3-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-エチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-ホルミルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(5-ブロモ-2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-3-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(チアゾール-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-シクロプロピルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-アミノピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-シクロブチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1'-メチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジメチルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(メトキシメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(メトキシメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-フェニル-1H-インダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1'-メチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キナゾリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-エトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,N,1-トリメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3'-メチル-2-オキソ-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾール]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-フルオロエチル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)チオ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メトキシピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-モルホリノエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キナゾリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(イソキサゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-フェノキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
N-メチル-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピコリンアミド；
N-メチル-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(3-オキソモルホリノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(オキサゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
N-メチル-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-アミノ-5-クロロニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-ジクロロニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-4-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-フルオロエチル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-エチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
3-クロロ-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N,6-ジメチルピコリンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミド-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(オキサゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(フルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(7-オキソ-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-シクロプロピルピコリンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-2 ,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[d]イソキサゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(メチルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルキノリン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシアセトアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキサゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メチルウレイド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ウレイドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロパンアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロパンアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(オキサゾール-5-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4 ,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4 ,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4 ,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4 ,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2 ,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；および
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ；
［８］CRHR1および／またはCRHR2が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、またはその組成物の使用；
［９］前記病態または障害が、胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能障害、早産および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［８］に記載の使用；
［１０］前記心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、［９］に記載の使用；
［１１］CRHR1および／またはCRHR2が関与する病態または障害をヒトを含む動物で治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法；
［１２］前記病態または障害が、胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能障害、早産および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする、［１１］に記載の方法；
［１３］前記心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、［１２］に記載の方法；
［１４］［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物；
［１５］さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、［１４］に記載される医薬組成物；
［１６］CRHR1および／またはCRHR2が関与する病態または障害の治療に使用するための、［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、または薬学的に許容されるその塩；
［１７］［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法；
［１８］［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物を外因性CRHR2アゴニストを負荷したマウスに1週間以内に投与し、心血管機能を検査することを含む、CRHR1および／またはCRHR2拮抗作用を有する化合物を同定するためのアッセイ方法；および
［１９］［１］～［７］のいずれか一項に記載の化合物を2日以内にウロコルチン2を注入したマウスに投与し、心エコーによる心機能の測定をすることを含む、CRHR1および／またはCRHR2拮抗活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法。
発明の有利な効果
本発明の化合物は、CRHR1とCRHR2の両方に対して活性を示した。特に、本発明の縮合環状尿素誘導体は、化学構造が近い化合物よりもCRHR2に対して優れた拮抗活性を示し、より良い薬理学的プロファイルをもたらす。本発明の縮合環状尿素誘導体は、CRHR1およびCRHR2以外の受容体に対して良好な選択性を示し、これは副作用プロファイルの改善につながる。したがって、本発明の縮合環状尿素誘導体は、広範囲な障害の治療に有用である。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、CRHの内因性レベルが増加している、またはHPA(視床下部下垂体軸)が調節不全になっているあらゆる状態、またはCRHによって誘発もしくは促進される種々の疾患の治療または緩和のための式(I)および(II)の化合物、またはその塩を提供する。
本発明の化合物は、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流疾患および感染性下痢を含む消化器障害の治療または予防に特に有用である。
本発明の化合物はまた、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張性特徴、憂うつ病性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単一性または再発性大うつ病性エピソードを含む大うつ病性障害の治療または予防、不安の治療やパニック障害の治療にも特に有用である。大うつ病性障害の用語に含まれる他の気分障害には、早期または後期発症の、および非定型特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期または後期発症の、抑うつ気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑うつ気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；抑うつ型の統合失調感情性障害；および抑うつ気分を伴う適応障害を含む。大うつ病性障害はまた心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むが、これらに限定されない一般的医学的状態にも起因し得る。
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調性障害の治療または予防にも有用である。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型の老人性認知症、および多発脳梗塞性認知症の治療または予防にも有用である。
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは外傷性疼痛、例えば術後疼痛；外傷性裂離性疼痛、例えば腕神経叢疼痛；慢性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような、例えば関節炎疼痛；神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節型または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、AIDS関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；多様な形態の頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；消化器疼痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害疼痛；月経困難症；月経性疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格疼痛；背下部疼痛、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア；坐骨神経痛；アンギーナ；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕疼痛；掻痒；および例えば卒中後視床疼痛などの視床疼痛の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、食欲の障害および摂食障害の治療、および食欲不振症、神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群のような状況においても有用である。
本発明の化合物はまた、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、および日内リズム障害を含む睡眠障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、認知障害の治療または予防にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
さらに、本発明の化合物はまた、認知および／または記憶欠損がない健常者における記憶および／または認知賦活剤としても有用である。
本発明の化合物はまた、多くの物質に対する耐性および依存性の治療にも有用である。
例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存性の治療に、またはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の治療に；コカイン、催眠鎮静剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)による耽溺の治療、またはそれらの組合せに有用である。
本発明の化合物はまた抗炎症剤として有用である。特に、それらは特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の治療に；例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(POI)、炎症性腸疾患(IBD)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷のような消化管の炎症性疾患；例えばヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症性疾患；例えば膀胱炎および切迫性尿失禁のような膀胱の炎症性疾患；および眼および歯の炎症の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、不妊、性機能不全および早産、および例えば過活動膀胱および関連尿失禁などの非炎症性泌尿生殖器障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、アレルギー性障害、特に例えば蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性障害、および例えば鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、例えば肥満細胞症のような肥満細胞活性化障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、例えばステロイドのような薬物、または例えば下垂体腺腫のような癌により誘発されるクッシング症候群の治療にも有用である。
本発明の化合物は、嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐症状の治療にも有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、どのように誘発されたものであっても、嘔吐の治療に有用である。例えば、嘔吐は、例えば癌化学療法剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのようなアルキル化剤；例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣおよびブレオマイシンのような細胞毒性抗生物質；例えばシタラビン、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシルのような代謝拮抗剤；例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド；および例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどのその他の薬物；およびそれらの組合せ；放射線宿酔；例えば、癌の治療におけるような、例えば、胸部または腹部の照射放射線療法；毒物；毒素、例えば代謝性障害が原因の感染による、例えば胃炎による、細菌またはウイルス消化器感染中に遊離される毒素；妊娠；前庭障害、例えば動揺病、回転性めまい、めまいおよびメニエール病；術後不調；消化器閉塞；消化器運動性低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；例えばモルヒネなどのオピオイド鎮痛剤；および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、胃酸過多、胸やけ、逆流、胸やけ、例えば一過性胸やけ、夜間胸やけ、および食事誘発胸やけ、および消化不良により誘発され得る。
本発明の化合物は、消化器障害、例えば過敏性腸症候群；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギーナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮；線維化およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫亢進または抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合織炎；および咳の治療に特に有用である。
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周産期心肺停止、および心停止後の神経毒性傷害の治療に有用である。
本発明の化合物は、育毛に有用である。
本発明の化合物は、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤を含む心疾患に有用である。
上に示した疾患における本発明の薬剤の有用性は、広範な標準試験により確認される。このような試験の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
(1)本発明の薬剤の抗不安活性は、マウス高架＋迷路において確認できる［例えば高架＋迷路の関連性が486頁に記載されているRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8:477-496 (1997)参照；方法については、Rodgers R. J. ら、Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照］。(2)本発明の薬剤の鎮痛剤活性は、結腸直腸拡張後のラット内臓痛覚過敏モデルにおいて確認できる［例えばSchwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)参照；方法については、Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)参照］。(3)本発明の薬剤の抗下痢活性は、ストレスまたはCRF投与中のラット排便モデルにおいて確認できる［例えばMaillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)参照］。(4)本発明の薬剤の育毛活性は、WO 2007/149938に記載の方法において確認できる。(5)本発明の薬剤の抗心疾患活性は、本明細書および文献、例えばDrug Discovery Today Volume 20, Number 7, 906-914 (2015)に記載の方法において確認できる。(6)本発明の薬剤のその他の活性は、周知の技術および一般的な技術を含む当業者に知られた文献に記載の方法において確認できる。
Novartisは、WO2011/092293およびWO2011/095450で構造的に近い技術を開示している。本発明の化合物は、従来技術のものよりも優れた活性を示す。
すなわち、本発明は、上記式(I)または(II)における縮合環式尿素環上の-B-R3置換基によって特徴付けられる。構造的に最も近い化合物が合成されており、本出願では参照化合物として記載されている。本発明と構造的に最も近い技術との間の違いは、さらに以下で十分に明らかにされる。
本発明における代表的な化学構造のCRHR2拮抗活性、および構造的に近い技術は、以下の表1-1および表1-2に要約される。
構造的に近い技術であるWO2011/092293の実施例2.46の参照化合物は、CRHR2に対して3μMの阻害活性を示すが、一方本発明の実施例2の化合物（これは実施例2.46の末端エチル基の箇所にフェニル基が導入されたものであるが）は、CRHR2に対して0.18μMの阻害活性を示す。構造的に近い技術であるWO2011/092293の実施例2.50の参照化合物は、13μMのCRHR2に対する阻害活性を示すが、一方本発明の実施例1の化合物（これは実施例2.50の末端メチル基の箇所にフェニル基が導入されたものであるが）は、CRHR2に対して0.39μMの阻害活性を示す。シクロヘキシル基を持つ参照化合物(A)は、構造的に近い技術であるWO2011/092293のクレームに該当し、CRHR2に対して3.1μMの阻害活性を示すが、一方本発明の実施例156の化合物（これは参照化合物(A)のシクロヘキシル基をピリジル基に置き換えたものであるが）は、CRHR2に対して0.28μMの阻害活性を示す。加えて、本発明のピリジル基にメトキシ基を有する実施例30の化合物は、CRHR2に対して0.06μMの阻害活性を有する。さらに、本発明のピラゾロピリジル基を有する実施例128の化合物は、CRHR2に対して0.28μMの阻害活性を有し、構造的に近い技術であるWO2011/092293の参照化合物(A)と比較してより良い活性を示す。次に、本発明におけるメチル基が導入されたピロピリジル基を有する実施例148の化合物は、CRHR2に対して0.06μMの阻害活性を有する。
したがって、上記の式(I)または(II)の二環式イミダゾリノン環に-B-R3置換基を有する本発明の化合物は、構造的に近い技術の対応する化合物と比較して、CRHR2に対して優れた活性を示す。
CRHR1および／またはCRHR2によって媒介される病態または障害の例には、CRHR1および／またはCRHR2関連疾患が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の化合物は、CRHR1およびCRHR2拮抗活性を示す。本発明の化合物は、毒性が低く、吸収および分布が良好で、溶解性が良好で、CRHR1および／またはCRHR2以外のタンパク質結合親和性が低く、薬物間相互作用が少なく、代謝安定性が良好で、HERGチャネルでの阻害活性が低く、および／または低いQT延長作用を示しうるものである。
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6における1-6は、1、2、3、4、5または6を有する数と定義される。この定義にしたがって、例えば、C1-6アルキルにおけるC1-6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルキル基を指すと定義される。同様に、C2-6アルケニルは、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルケニル基を指すと定義される。独立に置換基で置換されると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルキル」は、1～6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または3～6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル(すべての異性体を含む)、ペンチル(すべての異性体を含む)などが含まれる。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ(すべての異性体を含む)などを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル基などを含むが、これらに限定されるわけではない。本明細書において、好ましいシクロアルキルはC3-7モノシクロアルキルであり、より好ましいシクロアルキルはC3-6モノシクロアルキルであり、さらに好ましいシクロアルキルはC3-5モノシクロアルキルである。
本明細書において、用語「アリール」は、炭素原子からなる不飽和または部分飽和の単環または二環の5～15員環を意味する。このようなアリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、(1S,4S)-ビシクロ[2.2.2]オクト-2-エニル、および(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本明細書において、好ましいアリールは6～10員の不飽和アリールであり、より好ましいアリールは6～8員の不飽和アリールである。
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、O、N、およびSから選択される1～4個のヘテロ原子を含んでもよい、不飽和および部分飽和の単環または二環の5～15員環、好ましくは単環または二環の5～10員環を意味する。
このようなヘテロアリールの例には、以下に限定されないが、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジル、テトラゾリル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジル、2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジル、およびそのN-オキシドおよびそのS-オキシドなどが挙げられる。本明細書において、好ましいヘテロアリールは5～6員のモノヘテロアリールであり、より好ましいヘテロアリールは5～6員のN含有モノヘテロアリールである。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、不飽和複素環部分および飽和複素環部分の両方を含み、不飽和複素環部分(すなわち「ヘテロアリール」)には、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾロピリジル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、オキソイソインドリル、フタラジル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル、4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリル、4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジル、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド、およびそれらN-オキシド、および飽和複素環部分には、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン-2-オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、トリアゾロピリミジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジノニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタピリジル、4 5,6,7-テトラヒドロ-インダゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、1,4-オキサゼパニル、およびそれらのN-オキシドおよびS-オキシドが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本明細書において、好ましいヘテロシクリルは、O、N、およびSから選択される1～4個のヘテロ原子を含んでもよい3～6員飽和モノヘテロシクリルであり、より好ましいヘテロシクリルは、5～6員飽和モノヘテロシクリルである。
本明細書で使用される用語「7～11員スピロ環」は、２つの環が１つの共通の炭素原子によって一緒に結合されている２つの環(環系)のねじれ構造を意味し、その例を以下に示すが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「保護基」という用語は、T.W. Greeneらによって著されたProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する(John Wiley & Sons、2007)。
本明細書において、用語「治療すること」または「治療」は、症状または障害の進行または重篤化を防止、抑制、減速、停止、または逆転させることを含む。本明細書では、用語「予防すること(preventing)」または「予防すること(to prevent)」は、症状または障害の出現または発生を防止、抑制、または阻害することを含む。
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単
数および複数のいずれも指す。
「本発明の化合物」の範囲内には、式(I)または式(II)の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性同位元素で標識した誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
式(I)または式(II)の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式(I)または式(II)の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19に記載されている塩、例えば、限定されるわけではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、限定されるわけではないが、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式(I)または式(II)の化合物には、1当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、コリン、アルギニン、ベンザチン、ジエチルアミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール、ベネタミン、tert-ブチルアミン、エポラミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、およびトロメタミンなどの有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
式(I)または式(II)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。例えば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく持たないかもしれない式(I)または式(II)の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式(I)または式(II)の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な伴侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、フェレットが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、ベルベットモンキーが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な非ほ乳類の例としては、限定されないが、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されないが、鶏、七面鳥、アヒル、そしてガチョウなどが挙げられる。
本明細書で使用される「CRHR2アゴニスト」という用語は、ウロコルチン2、ウロコルチン1、ウロコルチン3、サウバギン(sauvagine)、CRF、およびCRF類似体を含むCRFペプチドファミリーを含むが、これらに限定されない。
例えば、本発明によるプロドラッグは、例えば、H BundgaardのDesign of Prodrugs(Elsevier、1985年)に記載されているように、式(I)または式(II)の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ-部分(pro-moieties)」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる：
(i) 式(I)または式(II)の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、水酸基を生体内 (インビボ)で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および／または、例えばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものは、水酸基の水素を、アシルオキシアルキル、1-(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である；および
(ii) 式(I)または式(II)の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られる縮合環状尿素誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましい縮合環状尿素誘導体は、-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3などである。
上述の例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献内に見出すことができる。
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、例えば、式(I)または式(II)の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
式(I)または式(II)の化合物は、結晶多形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
加えて、式(I)または式(II)の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式(I)または式(II)の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、生体内(インビボ)にて式(I) または式(II)の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式(I)または式(II)の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の1以上を行うことが可能となる：(ａ)インビボでの化合物の作用発現を変更する；(ｂ)インビボでの化合物の作用期間を変更する；(ｃ)インビボでの化合物の送達または分布を変更する；(ｄ)インビボでの化合物の溶解度を変更する；および(ｅ)化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
式(I)または式(II)の化合物には、1つ以上のキラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式(I)または式(II)の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物を包含する式(I)または式(II)の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
本発明はまた、1個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体(3Ｈ)および炭素14同位体(14Ｃ)は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、PET(陽電子放射断層撮影)において特に有用であり、123Ｉ同位体は、SPECT(シングルフォトンエミッションCT)において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素(2Ｈ)などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、例えば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
本技術分野に開示された他の化合物に関して、特定の化合物は予期しない性質、例えば、作用の持続時間および／または、代謝安定性の増加、強化された経口生物学的利用率または吸収、および／または薬物相互作用の減少などを示す。
例えば患者が卒中にかかりやすい、またはその危険性がある、そして卒中にかかっている場合、専門医は、本発明の方法によって投与する適切な状況を決定することができる。
CRHR1および／またはCRHR2は、広範な生物学的機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種のさまざまな疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、CRHR1および／またはCRHR2に関連する様々な障害のリスク：胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症障害、神経変性疾患、痛み、食欲および食物摂取の機能不全、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能障害、早産、および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、胃腸障害、神経毒性損傷、脱毛、心疾患などの病態または疾患の1つ以上を含む、を治療、予防、改善、制御または低減するのに有用である。
本発明の組成物の有効成分の用量は変えることができるが、有効成分量は、適切な投与形態が得られるような量である必要がある。この有効成分は、そのような治療が必要な患者(動物およびヒト)に最適な薬学的効果をもたらす用量で投与することができる。
選ばれる用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に応じて決定される。投与量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬剤、および当業者が認識するであろう他の要因に応じて患者ごとに変わる。
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の1日の総投与量は、もちろん投与方法に依存するが、典型的には0.1 mg～1000 mgの範囲である。例えば、経口投与では、1日の総投与量として1 mg～1000 mgを必要としうるが、一方、静脈投与では、0.1 mg～100 mgのみを必要としうる。1日の総投与量を、単回投与で、または分割投与で投与することができるし、医師の裁量で、ここに述べた典型的な範囲の外になってもよい。
これらの投与は、約60 kg～70 kgの体重を有する平均的なヒト被験者を基礎としている。医師は、この範囲外に体重が該当する被験者(例えば、乳児および高齢者)に対して、投与用量を容易に決定することができるであろう。
一つの実施態様において、投与量範囲は、1日に患者1人あたり約0.5 mg～500 mg、また別の実施態様では、1日に患者1人あたり約0.5 mg～200 mg、また別の実施態様では、1日に患者1人あたり約1 mg～100 mg、また別の実施態様では、1日に患者1人あたり約5 mg～50 mg、さらに別の実施態様では、1日に患者1人あたり約1 mg～30 mgである。本発明の医薬組成物は、例えば、約0.5 mg～500 mgの有効成分を含むかまたは約1 mg～250 mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mgまたは250 mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与では、組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整した有効成分を1.0～1000 mg、例えば1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000 mg含有する錠剤の剤形で提供することができる。化合物を、1日あたり1～4回、例えば1日あたり1回または2回の回数で投与することができる。
本発明の化合物または他の薬剤が有用である疾患または病態の治療、予防、抑制、緩和またはリスクの低減において、本発明の化合物は、1種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、他の薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるかまたはより効果的である。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が想定される。しかし、併用治療は、異なる重複したスケジュールで、本発明の化合物と1種以上の他の薬剤とを投与する治療を含むこともできる。1種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも考慮される。
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と1種の他の活性のある化合物との組み合わせのみならず、本発明の化合物と2種以上の他の活性のある化合物との組み合わせも挙げられる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、1種以上の他の有効成分も含有するものが挙げられる。
本発明の化合物と第2の有効成分の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約1000：1～約1：1000の範囲であり、約200：1～約1：200を含む。また、本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの有効成分の有効用量が使用されるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の有効成分を、別々または一緒に投与することができる。加えて、1種の成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時、または後に行うことができる。
CRHR1およびCRHR2拮抗薬は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、1種の他の薬理学的に活性な化合物または2種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。例えば、CRHR1およびCRHR2拮抗薬は、上記で定義したように、特に上記の式(I)または式(II)の化合物、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる1以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((＋)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、またはその代謝物であるデキストロルファン((＋)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(登録商標)：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤)、トピラマート、ネラメキサン、またはNR2B拮抗薬を含むペルジンホテール、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロエート；
・タキキニン(NK)拮抗薬、具体的には、NK-3、NK-2、またはNK-1拮抗薬、例えば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6,13-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
・ムスカリン拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、またはイプラトロピウム；
・COX-2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン(Miraxion)(登録商標)、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬(例えば、レシニフェラトキシン)または拮抗剤(例えば、カプサゼピン)；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)アゴニストまたはアンタゴニスト；
・ベータアドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・5-HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5-HT1B/1D作動薬、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5-HT2A受容体拮抗薬、例えば、R(＋)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)；
・コリン作動薬(ニコチン)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、またはニコチン；
・トラマドール(Tramadol)(登録商標)；
・PDEV阻害薬、例えば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、または3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α-2-デルタリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(3-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-((1-(アミノメチル)シクロヘキシル)メチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル)シクロヘプチル]メチルアミン、(3S,4S)-(1-(アミノメチル)-3,4-ジメチルシクロペンチル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5-メチルオクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルヘプタン酸、または(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルオクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンのデスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、またはトラゾドン；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオンの代謝物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、またはビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、(S,S)-レボキセチン；
・デュアルセロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、またはイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[{1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬、例えば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフ
ェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
・ロイコトリエンB4拮抗薬、例えば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)、またはDPC-11870；
・5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1,4-ベンゾキノン(CV-6504)；
・ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチド、ゾニサミド、またはミベフラジル；
・5-HT3拮抗薬、例えば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、例えば、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、またはパクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク(CGRP)拮抗薬；
・ブラジキニン(BK1およびBK2)拮抗薬；
・電位依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬(Nav1.7, Nav1.8)；
・電位依存性カルシウムチャネル遮断薬(N-型, T-型)；
・P2X(イオンチャネル型ATP受容体)拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル(ASIC1a、ASIC3)拮抗薬；
・AT2拮抗薬などのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤；
・アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)；
・直接レニン阻害剤(DRI)；
・ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)；
・funnyチャネル(Ifチャネル)阻害剤、例えば、イバブラジン；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン(B、S、K)阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
・心筋節モジュレーター、例えば、オメカムティブメカビル(OM)、MYK-491、マバカムテン
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激剤、例えば、ベリシグアト；
・アペリン受容体アゴニスト；
・心不全治療薬、例えば、サクビトリルとバルサルタンの組み合わせであるEntresto(登録商標)；
または、これらの薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム)；打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)；許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ベヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい)、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
非経口投与のための流体単位用量形態は、式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して製造する。注射用製剤は、式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル(例えば、パイロジェンを含まない滅菌水)で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様な方法により製造する。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、1種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、例えば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉注射により投与してもよい。したがって、例えば、式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料(例えば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい)またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、例えば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
鼻腔内投与のための、式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式(I)または式(II)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与(眼および鼻を含む)、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、(口または鼻を介した)吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式(I)または式(II)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、パック剤、テープ剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤)の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
BINAP： トリ-o-トリルホスフィン、トリフェニルアルシン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc： tert-ブトキシカルボニル
JohnPhos： 2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル
CDI： 1,1'-カルボニルジイミダゾール
CyJohnPhos： 2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
DABCO： 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DavePhos： 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル
dba： ジベンジリデンアセトン
DBN： 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン
DBU： 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM： ジクロロメタン
DIEA： N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME： 1,2-ジメトキシエタン
DMEDA： N,N'-ジメチルエチレンジアミン
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
DMA： N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP： N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMSO： ジメチルスルホキシド
EDC： 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI： エレクトロスプレーイオン化
EtOAc： 酢酸エチル
EtOH： エタノール
Ex： 実施例
HOBT： 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU： O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU： O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC： 高速液体クロマトグラフィー
IPE： ジイソプロピルエーテル
Ir[dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6： [4,4'-ビス(1,1-ジメチルエチル)-2,2'-ビピリジン-N1,N1']ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル-N]フェニル-C]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート
LC： 液体クロマトグラフィー
LG： 脱離基
tR： 保持時間(リテンションタイム)
MeCN： アセトニトリル
MeOH： メタノール
MHz： メガヘルツ
Ms： メタンスルホニル
MS： 質量分析
MS 4A： モレキュラーシーブ4オングストローム
NMP： N-メチルピロリドン
NMR： 核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2： [1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4： テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
rt： 室温
SFC： 超臨界流体クロマトグラフィー
SPhos： 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
tBuXPhos： 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
T3P(商標)： 無水プロピルホスホン酸(環状三量体)
TEA： トリエチルアミン
TFA： トリフルオロ酢酸
THF： テトラヒドロフラン
THP： テトラヒドロピラニル
TLC： 薄層クロマトグラフィー
TMEDA： N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
TosMIC： p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド
UV： 紫外線
XPhos： 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
Xantphos： 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、以下に限定されるわけではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、および水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、2,6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ルチジン、およびコリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、DCM、クロロホルム、四塩化炭素、およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF、および1,4-ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、DMA、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、およびN,N-ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、およびベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびスルホランなどのスルホキシド類；アセトン、およびジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DCM、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18～25℃の範囲で行う。マイクロ波反応は、Biotage InitiatorまたはBiotage Initiator+を用いて行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TLC(Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート)、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも1種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merckシリカゲル60(230～400メッシュ(ASTM))、Fuji Silysia Chromatorex(登録商標)NH-DM1020およびNH-DM2035、WAKOワコーゲルC300-HG、山善Hi-FLASHカラム、またはYMC DispoPack-SILを用いて行う。HPLC(分取LC-MS)用の前精製は、強陽イオン交換カートリッジ(ISOLUTE (登録商標) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage社)、または強陰イオン交換カートリッジ(ISOLUTE (登録商標) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage社)を用いて行う。HPLC(分取LC-MS) またはSFC(分取SFC-MS)を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
HPLC：
装置：ウォーターズMS-trigger AutoPurification(登録商標)システム
カラム：Waters XBridge C8、19 mm x 50 mm、5μｍ粒子またはWaters XBridge C18、19 mm x 50 mm、5μｍ粒子
移動相1：(A)0.05％(v/v)アンモニア水溶液、(B)MeOHまたはMeCN
移動相2：(A)0.05％(v/v)ギ酸水溶液、(B)MeOHまたはMeCN
移動相3：(A)10 mMギ酸アンモニウム水溶液、(B)MeCN／水= 90／10(v/v)
流量：20 mL／分
勾配：5分、7分、または10分でA／B(95/5)からA／B(5／95)
SFC：
装置：ACQUITY QDa検出器を備えたWaters Prep15 SFCシステム
カラム：Waters Torus 2-PIC、10 mm x 150 mm、5μｍ粒子；Waters Torus DEA、10 mm x 150 mm、5μｍの粒子；Waters Torus DIOL、10 mm x 150 mm、5μｍ粒子；Waters Torus 1-AA、10 mm x 150 mm、5μｍ粒子
移動相：(A)二酸化炭素(CO2)、(B)MeOHまたはMeOH中の10 mMアンモニア
流量：15 mL／分
勾配：7分または10分でA／B(95／5)からA／B(60／40)
気温：40℃
圧力：120 bar(1740 psi)
質量スペクトルデータ(ESI)は、ZQ質量分析計とUV検出器を備えたウォーターズアライアンス(Alliance)HPLCシステムによって取得する。NMRデータは、特に指定のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(99.8％D)またはジメチルスルホキシド(99.9％D)を使用して、400 MHz(JEOL JNM-ECZ400S)によって測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して、parts per million(ppm)で示す。使用した慣用略語は、s=一重線、d =二重線、t =三重線、q =四重線、m =多重線、br =ブロードなどである。化学記号は、M(モル／リットル)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)の通常の意味を示す。
製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw(Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)によって命名する。
HPLC保持時間の測定条件：
QC方法：
装置：PDA検出器およびZQ質量分析計を備えたWaters Acquity Ultra Performance LC
カラム：YMC Triart C18、2.1 x 100 mm、1.9μｍ粒子
カラム温度：60℃
PDA検出：200～400 nm走査
MS検出：ESI ポジティブ／ネガティブ モード
移動相：
A：10 mM酢酸アンモニウム水溶液
B：アセトニトリル
式(I)および式(II)のすべての化合物は、以下に示す一般的な方法に記載された方法、実施例合成の部および中間体合成の部に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式(I)または式(II)の化合物の製造方法のうち1以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子(R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X, p, q, Y1, Y2, Y3, およびY4)は、上記式(I)および式(II)の化合物において定義したとおりである。以下の一般的合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
＜スキーム1＞
スキーム1において、式(I)の化合物は、不活性溶媒中の適切な塩基の存在下での式(III)の化合物と式(IV)の化合物との置換反応によって製造することができる。LGは、O-トリフルオロメタンスルホン酸基、O-トシル基、O-メシル基、ヨウ素基、臭素基、塩素基、フッ素基などの適切な脱離基である。適切な塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な有機溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP、トルエンなどが含まれる。反応は、約-20～200℃、より好ましくは約0～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約30分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
＜スキーム2＞
スキーム2のすべての化合物において、Xは結合である。
スキーム2の工程-1において、式(VI)の化合物は、スキーム1と同様の一般的なプロトコルにしたがって、置換反応条件において式(III)の化合物および式(V)の化合物から製造することができる。
スキーム2の工程-2では、通常の酸性処理(例えば、1,4-ジオキサン中の塩化水素、TFA-DCM)によるBoc基の脱保護により、式(VII)の化合物が得られる。
スキーム2の工程-3において、式(I)の化合物は、スキーム1と同様の一般的なプロトコルにより、式(VII)の化合物および式(VIII)の化合物から製造することができる。
スキーム2の工程-3において、Bが化学結合である場合、式(I)の化合物は、式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物をカップリング条件下、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、および塩基の存在下または非存在下で、クロスカップリング反応をすることにより製造することができる。適切な遷移金属触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)である。適切な有機溶媒の例としては、THF；1,4ジオキサン；DMF；MeCN；DMSO；DMA；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテルが挙げられる。適切な塩基の例としては、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸カリウムが挙げられる。この反応は、適切な添加剤の存在下で実施することができる。このような添加剤の例としては、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-O-トリルホスフィン、トリフェニルアルシン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CyJohnPhos)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2 '-(ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(JohnPhos)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、2,2'-ビピリジン、1,10-フェナントロリンなどが挙げられる。反応は、約50～200℃、より好ましくは約80～150℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に、約5分から48時間、より好ましくは約30分から24時間である。別の場合では、反応はマイクロ波システムで行うことができる。反応は、約100～200℃の範囲、好ましくは約120～160℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に、約10分から3時間、好ましくは約15分から1時間である。
スキーム2の工程-4では、Bが化学結合である場合、式(I)の化合物は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、および脱水試薬の存在下または非存在下、式(VII)の化合物、式(IX)の適切なボロン酸またはボロン酸塩、および適切な銅塩から製造できる。BR'sの表記中、R'はOH、O-低級アルキルまたはフッ素を意味し、sは2または3、Bはホウ素原子である。置換基の具体的な表現として、B(OH)2、B(O-低級アルキル)2、B(低級アルキル)2、トリフルオロボロン酸カリウム(BF3 -)(BF3K)について記載しているが、B(O-低級アルキル)2は、低級アルキル基間に環を形成することができる。適切な銅塩の例には、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)が含まれる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機溶媒の例には、DCM、ジクロロエタン、MeOH、EtOH、THF、1,4-ジオキサン、DMF、MeCN、DMA、トルエンなどが挙げられる。適切な脱水試薬の例には、MS 4A、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。反応は、約-20～150℃、より好ましくは約0～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約30分～7日、より好ましくは約1時間～24時間である。
式(VIII)または(IX)の化合物が保護基を有する場合、式(I)の化合物を得るために脱保護の工程が必要である。脱保護の工程は、当業者に知られている従来の方法(T. W. Greene らにより著された「Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition」(John Wiley & Sons，2007))に記載されている典型的な保護基により実施できる。
＜スキーム3＞
スキーム3において、式(X)の化合物は、スキーム1と同様の一般的なプロトコルにより製造することができる。
スキーム3の工程-1において、式(XI)の化合物は、式(X)の化合物の加水分解によって製造できる。加水分解は常法により行うことができる。典型的な手順として、加水分解は基本的な条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行われる。適切な溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2-メトキシエタノール、およびエチレングリコールなどのアルコール類；THF、DME、および1,4-ジオキサンなどのエーテル類；DMFやヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；およびDMSOなどのスルホキシド類が挙げられる。好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、およびDMSOである。この反応は、約20～100℃の範囲の温度で、約5分～24時間で実施できる。
スキーム3の工程-2において、式(I-a)の化合物は、式(XI)の化合物の還元により製造できる。典型的な手順として、還元は、水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を不活性溶媒中で使用することにより行われる。適切な溶媒には、THF、DME、および1,4-ジオキサンなどのエ-テル類が挙げられる。この反応は、約-80～100℃の範囲の温度で、約5分～24時間で実施できる。別の場合では、アルコ-ル類(水、MeOH、EtOHなど)中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して式(XI)の化合物を還元する前に、不活性溶媒(THF、1,4-ジオキサンなど)中、塩基(TEA、ピリジン、DIEAなど)の存在下または非存在下で式(XI)の化合物を試薬(CDI、イソブチルクロロホルメ-ト)によりカルボン酸部分を活性化する。
スキ-ム3の工程-3において、式(I-b)の化合物は、HBTU、HATU、T3P(登録商標)、EDC、およびEDC-HOBTのような適切な縮合試薬を使用して、好ましくはTHF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、およびDCMなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP、DABCO、およびDBUなどの塩基の存在下で、式(XII)の化合物との縮合により、式(XI)の化合物から製造できる。この反応は、約5～60℃の範囲の温度で、約1時間～48時間で実施することができる。
＜スキ-ム4＞
スキ-ム4において、式(I-c)の化合物は、スキ-ム1と同様の一般的なプロトコルにより製造できる。
スキ-ム4の工程-1において、式(I-d)の化合物は、不活性溶媒中の適切な塩基の存在下での置換反応により、式(I-c)の化合物および求核試薬(XII)から製造できる。適切な塩基の例には、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、DBU、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な有機溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、2-プロパノ-ル、NMP、トルエンなどが挙げられる。反応は、約-20～200℃、より好ましくは約0～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約30分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。別の場合では、反応はマイクロ波システムで行うことができる。反応は、約100～300℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約10分～3時間、好ましくは約15分～1時間である。
同様に、R4がO-置換基(-O-C1-6アルキル、-O-C3-7シクロアルキル、および-O-ヘテロシクリルなど)である場合、式(II)の化合物は、スキ-ム4の工程-1と同様にして求核試薬(XII)の代わりに適切なアルコ-ルを使用することによって製造できる。
スキ-ム4の工程-2において、式(I-e)の化合物は、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、および水の存在下または非存在下で、式(I-c)の化合物と適切なボロン酸または式(XIII)および(XIV)のボロン酸塩との適切な有機溶媒中でのクロスカップリング反応により製造できる。BR'sの表記中、R'はOH、O-低級アルキルまたはフッ素を意味し、sは2または3、Bはホウ素原子である。置換基の具体的な表現として、B(OH)2、B(O-低級アルキル)2、B(低級アルキル)2、トリフルオロボロン酸カリウム(BF3 -)(BF3K)について説明しているが、B(O-低級アルキル)2は、低級アルキル基間に環を形成することができる。適切な遷移金属触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)である。適切な有機溶媒の例には、THF；1,4-ジオキサン；DMF；MeCN；メタノ-ルやエタノ-ルなどのアルコ-ル類；DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエ-テルが挙げられる。適切な塩基の例には、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルアルシンが挙げられる。反応は、約50～200℃、より好ましくは約80～150℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約30分～24時間である。別の場合では、反応はマイクロ波システムで行うことができる。反応は、約100～200℃の範囲、好ましくは約120～160℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約10分～3時間、好ましくは約15分～1時間である。
同様に、R4が不飽和置換基(アルケニル、シクロアルケニル、部分飽和複素環など)である場合、式(I)の化合物は、スキ-ム4の工程-2と同様な方法により製造できる。さらに、不飽和置換基は、一般的な水素化による飽和置換基(アルキル、シクロアルキル、飽和複素環など)に変換することができる。一般的な水素化は、適切な有機溶媒中、水素雰囲気下で適切な遷移金属触媒の存在下で行うことができる。適切な遷移金属触媒の例には、酸化白金(IV)、パラジウム炭素、パラジウム-フィブロイン、水酸化パラジウム、ルテニウム炭素が挙げられる。適切な有機溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、EtOAc、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、MeCN、DMA、トルエンなどが挙げられる。反応は、約0～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約30分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
式(XII)、(XIII)、または(XIV)の化合物が保護基を有する場合、式(I-d)および(I-e)の化合物を得るために脱保護の工程が必要である。脱保護の工程は、当業者に知られている従来の方法(T. W. Greene らにより著された「Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition」(John Wiley & Sons，2007))に記載されている典型的な保護基により実施できる。
＜スキ-ム5＞
スキ-ム5の工程-1において、式(XVII)の化合物は、スキ-ム2の工程-4と同様の一般的なプロトコルにより、式(XV)の化合物および適切なボロン酸または式(IX)のボロン酸塩から製造できる。
スキ-ム5の工程-2において、Bが化学結合である場合、適切な有機溶媒中、適切な遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下または非存在下、式(XVII)の化合物は、式(XV)の化合物と式(XVI)の化合物のカップリング条件下でクロスカップリング反応により製造できる。適切な遷移金属触媒の例には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)が挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)である。適切な有機溶媒の例には、THF；1,4-ジオキサン；DMF；DMSO；DMA；MeCN；メタノ-ルやエタノ-ルなどのアルコ-ル類；DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；およびジエチルエ-テルが挙げられる。適切な塩基の例には、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸カリウムが挙げられる。
この反応は、適切な添加剤の存在下で行うことができる。そのような添加剤の例には、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリフェニルアルシン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CyJohnPhos)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(tBuXPhos)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(JohnPhos)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(DMEDA)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、2,2'-ビピリジン、1,10-フェナントロリンが挙げられる。
反応は、約50～200℃、より好ましくは約80～150℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約30分～24時間である。別の場合では、反応はマイクロ波システムで行うことができる。反応は、約100～200℃の範囲、好ましくは約120～160℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約10分～3時間、好ましくは約15分～1時間である。
スキ-ム5の工程-3において、式(XVII)の化合物は、スキ-ム1と同様の一般的なプロトコルにより、式(XV)の化合物および式(VIII)の化合物から製造できる。
スキ-ム5の工程-4において、通常の酸性処理(例えば、1,4-ジオキサン中の塩化水素、TFA-DCM)による式(XVII)の化合物のBoc基の脱保護により、式(IV)の化合物を得る。
＜スキ-ム6＞
スキ-ム6の工程-1において、式(XX)の化合物は、スキ-ム1と同様の一般的なプロトコルにより、式(XVIII)の化合物および式(XIX)の化合物から製造できる。あるいは、式(XX)の化合物は、式(XVIII)の化合物および式(XIX)の化合物から、スキ-ム5の工程-2に記載されているクロスカップリング反応と同様の一般的なプロトコルにより製造できる。
スキ-ム6の工程-2において、式(XXI)の化合物は、スキ-ム4の工程-2に記載された一般的な水素化と同様に、式(XX)の化合物から製造できる。
あるいは、式(XXI)の化合物は、適切な有機溶媒(例えば、MeOH、EtOH、水)中、酸(例えば、酢酸、塩酸、塩化アンモニウム)の存在下または非存在下、式(XX)の化合物および適切な還元剤(例えば、鉄、SnCl2、亜鉛、オスミウム炭素)から製造できる。
スキ-ム6の工程-3において、式(IV-a)の化合物は、適切な有機溶媒中、塩基の存在下または非存在下、CDI、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンまたはN,N'-ジスクシンイミジルカ-ボネ-トと反応する式(XXI)の化合物から製造できる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、ピリジン、DMAP、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な有機溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、トルエン、DCMなどが含まれる。反応は、約-20～100℃、より好ましくは約0～50℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
＜スキ-ム7＞
スキ-ム7の工程-1において、式(XXIV)の化合物は、スキ-ム3の工程-3と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXII)の化合物および式(XXIII)の化合物から製造できる。
スキ-ム7の工程-2において、式(XXV)の化合物は、スキ-ム3の工程-2と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXIV)の化合物から製造できる。
スキ-ム7の工程-3において、LGがO-メタンスルホン酸基(O-mesylate)である場合、式(III)の化合物は、適切な有機溶媒中、塩基の存在下、式(XXV)の化合物をMs2OまたはMsClでメシル化することにより製造できる。適切な塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。適切な有機溶媒の例には、DCM、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、トルエンなどが含まれる。反応は、約-20～100℃、より好ましくは約0～50℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
＜スキ-ム8＞
スキ-ム8において、式(XXV)の化合物は、スキ-ム3の工程-3と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXII)の化合物および式(XXVI)の化合物から製造できる。
＜スキ-ム9＞
スキ-ム9の工程-1において、式(XXVIII)の化合物は、スキ-ム1と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXVII)の化合物および式(IV)の化合物から製造できる。
スキ-ム9の工程-2において、通常の酸性処理(例えば、1,4-ジオキサン中の塩化水素、TFA-DCM)によるBoc基の脱保護により、式(XXIX)の化合物を得る。
スキ-ム9の工程-3において、式(I)の化合物は、スキ-ム3の工程-3と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXII)の化合物および式(XXIX)の化合物から製造できる。
＜スキ-ム10＞
スキ-ム10の工程-1において、式(XXXI)の化合物は、スキ-ム1と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXX)の化合物および式(XIX)の化合物から製造できる。あるいは、式(XXXI)の化合物は、スキ-ム5の工程-2に記載されているクロスカップリング反応と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXX)の化合物および式(XIX)の化合物から製造できる。あるいは、式(XXXI)の化合物は、不活性溶媒中、適切な酸の存在下または非存在下で、式(XXX)の化合物および式(XIX)の化合物から製造できる。適切な酸の例には、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、TFAが含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な有機溶媒の例には、水、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、トルエンなどが含まれる。反応は、約-20～200℃、より好ましくは約20～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
スキ-ム10の工程-2において、式(IV-a)の化合物は、クルチウス転位条件下で式(XXXI)の化合物から製造できる。クルチウス転位は常法により行うことができる。典型的な手順では、クルチウス転位は、不活性溶媒(例えば、トルエン、THF、および1,4-ジオキサンなど)中、適切な塩基(例えば、TEA、DIEA、およびピリジンなど)の存在下または非存在下でアジ化ジフェニルホスホリルなどの適切な試薬を使用し行うことができる。反応は、約-20～200℃、より好ましくは約20～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
＜スキ-ム11＞
スキ-ム11において、式(I-g)の化合物は、還元アミノ化条件下で、式(1-f)の化合物および式(XXXII)の化合物から製造することができる。還元的アミノ化は常法により行うことができる。典型的な手順では、還元アミノ化は、不活性溶媒(例えば、DCM、1,2-ジクロロエタンなど)中、適切な酸(例えば、酢酸など)の存在下または非存在下、適切な還元試薬(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど)を使用して行うことができる。反応は、約-20～200℃、より好ましくは約0～30℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
＜スキ-ム12＞
スキ-ム12において、式(I-h)の化合物は、光化学反応条件下で式(1-c)の化合物および式(XXXIII)の化合物から製造できる。光化学反応は常法により行うことができる。典型的な手順では、イリジウム触媒(例えば、Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6など)、ニッケル触媒(NiCl2-glyme、Ni(BF4)2、酢酸ニッケル(II)、およびニッケル(II)アセチルアセトナ-トなど)、配位子(例えば、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジンなど)、添加剤(例えば、トリス(トリメチルシリル)シランなど)、および塩基(2,6-ルチジン、LiOH、Na2CO3など)を不活性溶媒(例えば、DME、MeCN、1,4-ジオキサン、DMAなど)中、青色LEDランプで照射する。反応は、約-20～100℃、より好ましくは約10～50℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～72時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
＜スキ-ム13＞
スキ-ム13の工程-1において、式(XXXVI)の化合物は、スキ-ム12と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXIV)の化合物および式(XXXVI)の化合物から製造できる。
スキ-ム13の工程-2において、式(XXII)の化合物は、スキ-ム3の工程-1と同様の一般的なプロトコルにより、式(XXXVI)の化合物から製造できる。
中間体合成の部
中間体合成の部の各化学構造は、遊離塩基として記述する。
メシレ-ト-1：
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
＜工程-1＞：(1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
DCM(200 mL)中、5-クロロ-2-メチルニコチン酸(5.23 g、30.5 mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(5.90 g、30.5 mmol)、HOBt(9.34 g、61.0 mmol)、EDC(11.7 g、61.0 mmol)、およびTEA(17 mL、122 mmol)を室温で一晩撹拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製し、8.55 g(収率90％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.00-3.91 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.29 (1H, tt, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.21-2.18 (2H, m), 2.11-2.07 (2H, m), 1.68-1.56 (5H, m), 1.28-1.22 (2H, m). MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
(1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル(8.55 g、27.5 mmol、工程-1のメシレ-ト-1)のTHF(180 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.57 g、41.3 mmol)を、0℃で少しずつ加える。反応混合物を0℃で撹拌する。1時間後、反応を水(150 mL)とロッシェル塩(75 g)で停止する。得られた混合物を室温で1日撹拌する。得られた混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、7.49 g(収率96％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.03-3.85 (1H, m), 3.54-3.46 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.22-2.11 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.60-1.44 (1H, m), 1.35 (1H, br s), 1.31-1.08 (4H, m). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(120 mL)/THF(60 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(10.2 g、35.9 mmol、メシレ-ト-1の工程-2)およびTEA(15 mL)の混合物に無水メタンスルホン酸(14.1 g、81 mmol)を室温で少しずつ加える。混合物を室温で18時間撹拌する。得られた混合物に無水メタンスルホン酸(3.13 g、18.0 mmol)を加え、室温で撹拌する。1時間後、混合物に無水メタンスルホン酸(3.13 g、18.0 mmol)を加え、室温で撹拌する。1.5時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で停止し、DCM(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空で濃縮する。残渣をDCM中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、10.5 g(収率81％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.01-3.85 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.24-2.15 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.85-1.71 (1H, m), 1.32-1.18 (4H, m). MS (ESI) m/z: 361.1 (M+H)+.
メシレ-ト-2:
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル
＜工程-1＞：2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸エチル
DMSO(5 mL)中、1H-インダゾ-ル-3-カルボン酸(500 mg、3.08 mmol)、ヨ-ドエタン(1.44 g、9.25 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAc：n-ヘキサン(１：１)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0-25％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、265 mg(39％の収率)の標題化合物を淡黄色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, dt, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.7, 1.4 H), 7.32-7.25 (1H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 4.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.3 Hz). MS (ESI) m/z: 219.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸
2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸エチル(265 mg、1.21 mmol、メシレ-ト-2の工程-1)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)のTHF(1 mL)およびMeOH(1 mL)を50℃で2時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で酸性化する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、224 mg(収率97％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 189.3 (M-H)-.
＜工程-3＞：(1r,4r)-4-(2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
DCM(2 mL)中、2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸(224 mg、1.18 mmol、メシレ-ト-2の工程-2)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(228 mg、1.18 mmol)、およびTEA(0.66 mL、4.71 mmol)の混合物に室温でEtOAc(1.39 mL、2.36 mmol)中の1.7M T3P(登録商標)を加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、210 mg(収率54％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.32 (1H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12-3.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.38-2.24 (3H, m), 2.18-2.09 (2H, m), 1.73-1.53 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.30 (2H, m). MS (ESI) m/z: 330.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：2-エチル-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド
THF(4 mL)中、(1r,4r)-4-(2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル(210 mg、0.64 mmol、メシレ-ト-2の工程-3)の混合物に水素化アルミニウムリチウム(36 mg、0.96 mmol)を0℃で添加する。混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、192 mg(定量的収率)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.37-7.31 (1H, m), 6.02 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09-3.97 (1H, m), 3.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.29-2.22 (2H, m), 1.99-1.91 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.51 (1H, m), 1.41-1.30 (3H, m), 1.27-1.13 (2H, m). MS (ESI) m/z: 302.3 (M+H)+.
＜工程-5＞：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(3 mL)中、2-エチル-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド(192 mg、0.64 mmol、メシル酸-2の工程-4))とTEA(0.18 mL、1.27 mmol)の混合物に無水メタンスルホン酸(166 mg、0.96 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。混合物をDCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、253 mg(定量的収率)の標題化合物を淡オレンジ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.30 (1H, m), 7.29-7.21 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.05-3.96 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.28 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 1.98 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 1.91-1.63 (1H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.18 (4H, m). MS (ESI) m/z: 380.2 (M+H)+.
メシレ-ト-3：
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
＜工程-1＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
DMF(35 mL)中、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(2.28 g、6.84 mmol)、((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メタノ-ル塩酸塩(1.47 g、8.89 mmol)、HBTU(3.89 g、10.3 mmol)、およびTEA(3.81 mL、27.4 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水を加える。得られた混合物をEtOAc(x2)で抽出する。有機層を0.5 M HCl、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中30～75％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、1.62 g(収率70％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.69-3.57 (1H, m), 3.22 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.91 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 1.77 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 1.38-1.26 (1H, m), 1.29-1.14 (2H, m), 1.03-0.99 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 337.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(10 mL)/THF(20 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(1.62 g、4.81 mmol、メシレ-ト-3の工程-1)とTEA(2.34 mL、16.9 mmol)に無水メタンスルホン酸(1.26 g、7.22 mmol)を0℃で少しずつ加える。混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、DCM(x2)で抽出する。有機層を合わせMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣の固体をn-ヘキサン中の10～80％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、1.89 g(95％収率)の標題化合物を薄白の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00-3.89 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.23-2.14 (2H, m), 1.99-1.88 (2H, m), 1.85-1.68 (1H, m), 1.33-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 415.4 (M+H)+.
メシレ-ト-4：
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
＜工程-1＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(10 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸(500 mg、2.41 mmol)、((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メタノ-ル塩酸塩(599 mg、3.61 mmol)、HBTU(1.37 g、3.61 mmol)およびTEA(1.68 mL、12.0 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、768 mg(定量的収率)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.99-1.88 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.40-1.13 (3H, m), 1.17-0.90 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 319.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(4 mL)/THF(4 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(768 mg、2.41 mmol、メシレ-ト-4の工程-1)とTEA(1.00 mL、7.23 mmol)の混合物に無水メタンスルホン酸(630 mg、3.61 mmol)を0℃で少しずつ加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣の固体をn-ヘキサン中の0～60％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、777 mg(収率81％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75-3.62 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.95 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 1.80 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 1.72-1.61 (1H, m), 1.36-1.22 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
中間体-1：
1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(1 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.43 mmol)、4-(ヨ-ドメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(193 mg、0.85 mmol)、および炭酸セシウム(278 mg、0.85 mmol)を80℃で5時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～80％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、113 mg(収率80％)の標題化合物を淡黄色ガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (1H, dd, J= 7.8, 0.9 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 3.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.33 (2H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 2.22-2.08 (1H, m), 1.68 (9H, s), 1.65-1.55 (2H, m), 1.52-1.39 (2H, m). MS (ESI) m/z: 332.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(113 mg、0.34 mmol、中間体-1の工程-1)の4M HClを含む1,4-ジオキサン(1 mL)溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮して、79 mg(定量的収率)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+.
中間体-2：
3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸
＜工程-1＞： 3-(3-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-1の工程-1と同様な方法により、4-(ヨ-ドメチル)テトラヒドロ-2H-ピランの代わりに3-(ブロモメチル)安息香酸メチルを使用して、91％の収率(372 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(3-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(372 mg、0.97 mmol、中間体-2の工程-1)を使用して、定量的収率(368 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.03-6.88 (4H, m), 5.06 (2H, s), 3.80 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル
DMSO(0.5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(100 mg、0.28 mmol、メシレ-ト-1)、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル(78 mg、0.28 mmol、中間体-2の工程-2)、および炭酸セシウム(181 mg、0.55 mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製して、標題化合物86 mg(収率57％)を黄色のガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸
THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中、3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル(86 mg、0.16 mmol、中間体-2の工程-3)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)の混合物を50℃で2時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で中和する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、88 mg(定量的収率)の標題化合物を黄色のガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 533.1 (M+H)+.
中間体-3：
2-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸
＜工程-1＞：3-(2-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-1の工程-1と同様な方法により、4-(ヨ-ドメチル)テトラヒドロ-2H-ピランの代わりに2-(クロロメチル)安息香酸メチルを使用して、定量的収率(408 mg、淡黄色ガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.39 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.17-7.08 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 5.54 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 383.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(2-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(408 mg、1.07 mmol、中間体-3の工程-1)を使用して、定量的収率(301 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
＜工程-3＞： 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル
DMSO(0.5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(150 mg、0.42 mmol、メシレ-ト-1)、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル(117 mg、0.42 mmol、中間体-3の工程-2)、および炭酸セシウム(271 mg、0.83 mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、111 mg(49％の収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.05-6.96 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.55 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.00-3.90 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m), 2.01-1.83 (3H, m), 1.40-1.14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：2-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、2-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル(111 mg、0.20 mmol、中間体-3の工程-3)を使用して製造する。
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
中間体-4：
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DCM(3 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(150 mg、0.64 mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(134 mg、0.96 mmol)、MS 4A(150 mg)、酢酸銅(II)(233 mg、1.28 mmol)、およびピリジン(0.16 mL、1.92 mmol)の混合物を室温で2日間撹拌する。セライトパッドを使用して混合物をろ過する。ろ液を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～25％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、77 mg(収率37％)の標題化合物を淡黄色のガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(77 mg、0.24 mmol、中間体-4の工程-1)を使用して、99％の収率(53 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (1H, s), 7.58 (2H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.40 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.09-7.06 (2H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 6.98-6.94 (1H, m). MS (ESI) m/z: 229.2 (M+H)+.
中間体-5：
1-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりにメチル(3-フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、75％の収率(105 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 329.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(105 mg、0.43 mmol、中間体-5の工程-1)を使用して、97％の収率(71 mg、淡黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (1H, s), 7.65-7.57 (1H, m), 7.48-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.11-7.00 (4H, m). MS (ESI) m/z: 229.2 (M+H)+.
中間体-6：
1-(3-アセチルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-(3-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりにメチル(3-アセチルフェニル)ボロン酸を使用して、76％の収率(115 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(3-アセチルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(3-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボキン酸tert-ブチル(115 mg、0.33 mmol、中間体-6の工程-1)を使用して、97％の収率(80 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+.
中間体-7：
1-(4-アセチルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4-アセチルフェニル)ボロン酸を使用して、68％の収率(102 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(4-アセチルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(102 mg、0.29 mmol、中間体-7の工程-1)を使用して、86％の収率(63 mg、淡黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.00 (4H, m), 2.63 (3H, s). MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+.
中間体-8：
3-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸
＜工程-1＞：3-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸を使用して、60％の収率(98 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸エチル
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様の方法により、3-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(98mg、0.26ミリモル、中間体-8の工程-1)を使用して、91％の収率（66mg、淡黄色のガム）で製造する。
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸エチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸エチル(66 mg、0.23 mmol、中間体-8の工程-2)の代わりにメチル3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルを使用して、69％の収率(88 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：3-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、3-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸エチル(88 mg、0.16 mmol、中間体-8の工程-3)を使用することにより製造する。
MS (ESI) m/z: 519.1 (M+H)+.
中間体-9：
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸
＜工程-1＞： 3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸を使用して、32％の収率(51 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 369.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(51 mg、0.14 mmol、中間体-9の工程-1)を使用して、定量的収率(39 mg、淡黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.08-7.01 (1H, m), 3.90 (3H, s). MS (ESI) m/z: 269.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル(39 mg、0.15 mmol、中間体-9の工程-2)を使用して、49％の収率(38 mg、淡黄色のガム)を製造する。
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸
標題化合物は、中間体-2の工程4と同様な方法により、4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル(38 mg、0.16 mmol、中間体-9の工程-3)を使用して製造する。
MS (ESI) m/z: 519.1 (M+H)+.
中間体-10：
4-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸
＜工程-1＞： 3-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-1の工程-1と同様な方法により4-(ヨ-ドメチル)テトラヒドロ-2H-ピランの代わりに4-(ブロモメチル)安息香酸メチルを使用して、90％の収率(368 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 383.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(4-(メトキシカルボニル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(368 mg、0.96 mmol、中間体-10の工程-1)を使用して、定量的収率(308 mg、淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-6.90 (4H, m), 5.09 (2H, s), 3.83 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
＜工程-3＞： 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル(59 mg、0.21 mmol、中間体-10の工程-2)を使用して、77％の収率(88 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：4-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、4-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチル(88 mg、0.16 mmol、中間体-10の工程-3)を使用して、定量的収率(88 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H) +.
中間体-11：
1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞： 2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、25％の収率(40 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(40 mg、0.11 mmol、中間体-11の工程-1)を使用して、92％の収率(27 mg、淡黄色の固体)を製造する。
MS (ESI) m/z: 280.1 (M+H)+.
中間体-12：
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞： 3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを使用して、31％の収率(45 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 342.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(45 mg、0.13 mmol、中間体-12の工程-1)を使用して、定量的収率(36 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H)+.
中間体-13：
1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
THF(3 mL)中、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(250 mg、1.77 mmol)と6-メチルピリジン-3-アミン(192 mg、1.77 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、142 mg、3.54 mmol)を室温で添加する。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、170 mg(収率42％)の標題化合物を褐色のガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
THF(2 mL)とMeOH(2 mL)中、6-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(170 mg、0.74 mmol、中間体-13の工程-1)およびパラジウム-フィブロイン(20 mg、WAKOから購入)の混合物を水素雰囲気下、室温で1日撹拌する。パラジウム-フィブロインおよび溶媒を除去して、148 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 200.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(3 mL)中、N1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(148 mg、0.74 mmol、中間体-13の工程-2)およびCDI(164 mg、1.17 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、135 mg(81％の収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
中間体-14：
1-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2,6-ジメチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-13の工程-1と同様な方法により6-メチルピリジン-3-アミンの代わりに2,6-ジメチルピリジン-3-アミンを使用して12％の収率(52 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-13の工程2と同様な方法により、6-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに2,6-ジメチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(52 mg、0.21 mmol、中間体-14の工程-1)を使用して、定量的収率(45 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 214.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-13の工程-3と同様な方法により、N1-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(45 mg、0.21 mmol、中間体-14の工程-2)を使用して、81％の収率(41 mg、茶色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 240.3 (M+H)+.
中間体-15：
1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞： 3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、82％の収率(345 mg、淡黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, dd, J = 2.7, 1.4 Hz), 8.03-7.91 (2H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.9, 3.2 Hz), 1.69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 330.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMF(1 mL)中、tert-ブチル3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸(35 mg、0.11 mmol、工程-1 中間体-15)および2,2-ジフルオロエタノ-ル(44 mg、0.53 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(36 mg、0.32 mmol)を室温で加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。３時間残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製して、標題化合物29 mg(収率94％)を黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.18-7.05 (3H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.19 (1H, tt, J = 55.3, 4.1 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.7, 4.1 Hz). MS (ESI) m/z: 292.2 (M+H)+.
中間体-16：
1-(6-エトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物(35 mg、0.11 mmol、工程-1の中間体-15)のDMF(1 mL)溶液に、20％ナトリウムエトキシド／EtOH(108 mg、0.32 mmol)を室温で加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製して、17 mg(収率63％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z: 256.2 (M+H)+.
中間体-17：
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞： 3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸を使用して、34％の収率(50 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 343.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法によりtert-ブチル2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸(50 mg、0.15 mmol、中間体-17の工程-1)を使用して、定量的収率(45 mg、淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 243.3 (M+H)+.
中間体-18
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞： 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸を使用して18％の収率(28 mg、淡黄色のガム)で製造する 。
MS (ESI) m/z: 371.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(28 mg、0.076 mmol、中間体-18の工程-1)を使用して、98％の収率(20 mg、淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 271.4 (M+H)+.
中間体-19：
1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2-メトキシピリジン-4-イル)ボロン酸を使用して、30％の収率(43 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 342.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(43 mg、0.13 mmol、中間体-19の工程-1)を使用して、定量的収率(31 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H)+.
中間体-20：
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリン
THF(3 mL)中、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(200 mg、1.42 mmol)と2,4-ジフルオロアニリン(183 mg、1.42 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(318 mg、2.83 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～25％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、240 mg(68％収率)の標題化合物を褐色の固体として得る。
＜工程-2＞：N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン
THF(2 mL)およびMeOH(2 mL)中、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリン(225 mg、0.92 mmol、中間体-20の工程-1)およびパラジウム-フィブロイン(20 mg、WAKOから購入)の混合物を水素雰囲気下、室温で１日撹拌する。パラジウム-フィブロインおよび溶媒を除去して、211 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 221.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF(3 mL)中、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(211 mg、0.92 mmol、中間体-20の工程-2)およびCDI(233 mg、1.44 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、154 mg(収率65％)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (1H, br s), 7.58-7.48 (1H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 7.12-7.03 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z: 247.3 (M+H)+.
中間体-21：
1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：4-フルオロ-2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)アニリン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-2-メチルアニリン(177 mg、1.42 mmol)を使用して、65％の収率(225 mg、茶色の油)で製造する。
MS (ESI) m/z: 247.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(4-N1フルオロ-2-メチルフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに4-フルオロ-2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)アニリン(225 mg、1.07 mmol、中間体-21の工程-1)を使用して、定量的収率(198 mg、茶色の油)で製造する。
MS (ESI) m/z: 217.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりN1-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(198 mg、0.92 mmol、中間体-21の工程-2)を使用して、19％の収率(42 mg、茶色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.18-7.00 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 243.3 (M+H)+.
中間体-22：
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：4-フルオロ-3-メトキシ-N-(2-ニトロフェニル)アニリン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様の方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシアニリン(200 mg、1.42 mmol)を使用して、58％の収率(215mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 263.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシ-N-(2-ニトロフェニル)アニリン(215 mg、0.82 mmol、中間体-22の工程-1)を使用して、定量的収率(190 mg、茶色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 233.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(190 mg、0.82 mmol、中間体-22の工程-2)を使用して、77％の収率(162mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (1H, br s), 7.30-7.20 (2H, m), 7.20-7.04 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+.
中間体-23：
1-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに2-メチルピリジン-3-アミンを使用して、52％の収率(170 mg、褐色油)で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(170 mg、0.74 mmol、中間体-23の工程-1)を使用して、定量的収率(148 mg、茶色の油)で製造する。
MS (ESI) m/z: 200.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(2-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(148 mg、0.47 mmol、中間体-23の工程-2)を使用して、88％の収率(148 mg、褐色ガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (1H, br s), 8.67 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.18-7.10 (2H, m), 7.08-7.01 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.47 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
中間体-24：
1-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMF(1 mL)中、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(30 mg、0.091 mmol、工程-1 中間体-15)および2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ル(67 mg、0.46 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(31 mg、0.27 mmol)を室温で加える。混合物を3時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中で、0～100％のEtOAcで溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、24 mg(収率74％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 356.3 (M+H)+.
中間体-25：
1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに3-メチルピリジン-4-アミン(153 mg、1.42 mmol)を使用して、56％の収率(182 mg、茶色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (1H, br s), 8.45 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.58-7.44 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 2.34 (3H, s). MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(3-メチルピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに3-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン(182 mg、0.79 mmol、中間体-25の工程-1)を使用して、定量的収率(158 mg、茶色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 200.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(3-メチルピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(158 mg、0.79 mmol、中間体-25の工程-2)を使用して、79％の収率(141 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (1H, br s), 8.73 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20-7.10 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 2.29 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
中間体-26：
1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
NMP(0.6 mL)中、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(50 mg、0.15 mmol、中間体-15)、ジメチルアミン塩酸塩(62 mg、0.76 mmol)およびDIEA(0.13 mL、0.76 mmol)の混合物に200℃で20分間マイクロ波を照射する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製して、標題化合物16 mg(収率41％)を黄色のガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 255.4 (M+H)+.
中間体-27：
1-(6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-26と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに2-メトキシ-N-メチルエタンアミンを使用して、44％の収率(20 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 299.4 (M+H)+.
中間体-28：
1-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-26と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリンを使用して、58％の収率(26 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
中間体-29：
1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-26と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに1-メチルピペラジンを使用して、23％の収率(11 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 310.3 (M+H)+.
中間体-30：
1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに2-メチルピリジン-4-アミンを使用して、30％の収率(72 mg、オレンジ色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.49 (2H, m), 7.05-6.95 (3H, m), 2.54 (3H, s). MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン(72 mg、0.31 mmol、中間体-30の工程-1)を使用して、定量的収率(63 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 200.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(63 mg、0.31 mmol、中間体-30の工程-2)を使用して、収率21％(45 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.5, 2.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.15-7.02 (3H, m), 2.56 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226.5 (M+H)+.
中間体-31：
7-メチル-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-メチル-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンと1-フルオロ-2-ニトロベンゼンの代わりに6-メチルピリジン-3-アミン(105 mg、0.97 mmol)と2-フルオロ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(150 mg、0.97 mmol)を使用して、58％の収率(136 mg、オレンジ色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1H, br s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 2.50 (3H, s), 2.07 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：6-メチル-N1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに6-メチル-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(136 mg、0.56 mmol、中間体-31の工程-1)を使用して、定量的収率(119 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 214.6 (M+H)+.
＜工程-3＞：7-メチル-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF(3 mL)中、6-メチル-N1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(119 mg、0.56 mmol、中間体-31の工程-2)およびCDI(271 mg、1.67 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、淡黄色の粗油状の標題化合物195 mgを得る。
MS (ESI) m/z: 240.5 (M+H)+.
中間体-32：
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-メトキシ-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンおよび1-フルオロ-2-ニトロベンゼンの代わりに6-メトキシピリジン-3-アミン(120 mg、0.97 mmol)と2-フルオロ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(150 mg、0.97 mmol)を使用して、収率21％(53 mg、オレンジ色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, br s), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに6-メトキシ-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(53 mg、0.20 mmol、中間体-32の工程-1)を使用して、定量的収率(47 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-31の工程-3と同様な方法により、6-メチル-N1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(47 mg、0.20 mmol、中間体-32の工程-2)を使用して、105 mg(淡黄色の粗油)に製造する。
MS (ESI) m/z: 256.4 (M+H)+.
中間体-33：
1-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンと1-フルオロ-2-ニトロベンゼンの代わりに6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-アミン(175 mg、0.97 mmol)および2-フルオロ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(150 mg、0.97 mmol)を使用して、12％の収率(37 mg、オレンジ色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, br s), 8.01 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 3.2, 0.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.8, 0.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.32 (6H, s), 2.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 317.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-6-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N-(2-メチル-6-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(37 mg、0.12 mmol、中間体-33の工程-1)を使用して、定量的収率(34 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 287.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-31の工程-3と同様な方法により、6-メチル-N1-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(34 mg、0.12 mmol、中間体-33の工程-2)を使用して、50 mg(淡黄色の原油)で製造する。
MS (ESI) m/z: 313.5 (M+H)+.
中間体-34：
1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-メトキシ-N-(3-メチル-2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンと1-フルオロ-2-ニトロベンゼンの代わりに6-メトキシピリジン-3-アミンと1-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンゼンを使用し、4％の収率(11 mg、オレンジ色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 260.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに6-メトキシ-N-(3-メチル-2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(11 mg、0.042 mmol、中間体-34の工程-1)を使用して、定量的収率(10 mg、黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-31の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(10 mg、0.044 mmol、中間体-34の工程-2)を使用して、36％の収率(4 mg、淡黄色の油)で製造する。
MS (ESI) m/z: 256.4 (M+H)+.
中間体-35：
(S)-1-(6-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-26と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに(S)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンを使用して、54％の収率(21 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 324.5 (M+H)+.
中間体-36：
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸
＜工程-1＞：5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
トルエン(5 mL)中、5-アミノピコリン酸メチル(300 mg、1.97 mmol)、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(398 mg、1.97 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物(161 mg、0.20 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(22 mg、0.039 mmol)、およびリン酸三カリウム(837 mg、3.4 mmol)の混合物を100℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、242 mg(45％の収率)の標題化合物を褐色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1H, br s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.55-7.48 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.03-6.98 (1H, m), 4.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 274.6 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-13の工程-2と同様な方法により、6-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わり5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(242 mg、0.89 mmol、中間体-36の工程-1)を使用して、定量的収率(214 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 244.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
THF(3 mL)中、5-((2-アミノフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(215 mg、0.88 mmol、中間体-36の工程-2)およびCDI(358 mg、2.21 mmol)の混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を10％水性クエン酸で希釈する。沈殿物を集め、乾燥して、220 mg(92％の収率)の標題化合物を紫色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.37 (1H, br s), 8.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.00 (4H, m), 3.90 (3H, s). MS (ESI) m/z: 270.4 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸
DMSO(2 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(161 mg、0.45 mmol、メシレ-ト-1)、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(120 mg、0.45 mmol、中間体-36の工程-3)、炭酸セシウム(436 mg、1.33 mmol)の混合物を80℃で 5時間撹拌する。次に、混合物を水で希釈し、室温で30分間撹拌する。混合物を2 M塩酸で酸性化し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、320 mg(定量的収率)の標題化合物を黄色の固形物として得る。
MS (ESI) m/z: 520.5 (M+H)+.
中間体-37：
1-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-26と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに2-(メチルアミノ)エタノ-ルを使用して、49％の収率(21 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 285.5 (M+H)+.
中間体-38：
1-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-26と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに2-(ピペラジン-1-イル)エタノ-ルを使用して、83％の収率(43 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 340.5 (M+H)+.
中間体-39：
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
THF(12 mL)中、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1 g、7.09 mmol)と6-ブロモピリジン-3-アミン(1.23 g、7.09 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(1.59 g、14.2 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機層を濃縮する。残渣をヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、オレンジ色の固体として1.14 g(55％の収率)の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54-7.43 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz).
＜工程-2＞：N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
エタノ-ル(12.75 mL)と水(4.25 mL)中、6-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(1.00 g、3.40 mmol)、鉄粉(1.14 g、20.4 mmol)および塩化アンモニウム(0.546 g、10.2 mmol)の混合物を2時間攪拌しながら還流する。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮し、残渣を2Mの水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してからろ過し、濃縮する。N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.845 g、3.20 mmol、収率94％)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 6.77 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz), 5.26 (1H, br), 3.77 (2H, br).
＜工程-3＞：1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF(30 mL)中、N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.840 g、3.18 mmol)およびCDI(0.774 g、4.77 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を酢酸イソプロピル(25 mL)-エタノ-ル(18 mL)での固化により精製して、所望の生成物(0.686g、収率80％)を淡褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.07 (4H, m). NHによる信号は観測されない。
中間体-40：
1-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-クロロ-N-(2-ニトロフェニル)ピリダジン-3-アミン
THF中、6-クロロピリダジン-3-アミン(750 mg、5.79 mmol)と1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(1.23 g、8.68 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(1.30 g、11.6 mmol)を0℃で加える。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、褐色固体として、547 mg(38％収率)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 251.6 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(3 mL)および水(1 mL)中、6-クロロ-N-(2-ニトロフェニル)ピリダジン-3-アミン(547 mg、2.18 mmol、中間体-40の工程-1)、鉄(501 mg、8.97 mmol)および塩化アンモニウム(79 mg、14.9 mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌する。混合物をセライトパッドを使用してろ過する。混合物をDCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、471 mg(収率98％)の標題化合物を褐色の油として得る。
＜工程-3＞：1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-36の工程-3と同様な方法により、5-((2-アミノフェニル)アミノ)ピコリン酸メチルの代わりにN1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(471 mg、2.14 mmol、中間体-40の工程-2)を使用して、収率90％(472 mg、淡いオレンジ色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 247.5 (M+H)+.
＜工程-4＞：1-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
NMP(0.7 mL)中、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(50 mg、0.20 mmol、中間体-40の工程-3)、ジメチルアミン塩酸塩(165 mg、2.03 mmol)、およびDIEA(0.11 mL、0.61 mmol)の混合物に200℃で30分間マイクロ波を照射する。混合物を水で希釈する。混合物をDCMで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、42 mg(81％の収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 256.7 (M+H)+.
中間体-41：
1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-40の工程-4と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに1-メチルピペラジンを使用して、67％の収率(42 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 311.7 (M+H)+.
中間体-42：
1-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMF(5 mL)中、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(50 mg、0.20 mmol、中間体-40の工程-3)と2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ル(89 mg、0.61 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(227 mg、2.03 mmol)を室温で加える。混合物を50℃で6時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、41 mg(57％の収率)の標題化合物を褐色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 355.7 (M-H)-.
中間体-43：
1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン
標題化合物は、中間体-39の工程-1と同様な方法により、6-ブロモピリジン-3-アミンの代わりに2-ブロモピリジン-4-アミンを使用して、45％の収率(1.40g、オレンジ色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (1H, s), 8.24-8.22 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14-7.08 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz).
＜工程-2＞：N1-(2-ブロモピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
エタノ-ル(18 mL)と水(6 mL)中、2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン(1.45 g、4.93 mmol)、鉄(1.595 g、28.6 mmol)、および塩化アンモニウム(0.764 g、14.28 mmol)の混合物を撹拌しながら2時間還流する。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、標題化合物(1.30 g、4.92 mmol、100％収率)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 5.63 (1H, br), 3.77 (2H, br).
＜工程-3＞：1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF(30 mL)中、N1-(2-ブロモピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.3 g、4.92 mmol)およびCDI(1.04 g、6.4 mmol)の混合物を室温で3 時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣の固体を酢酸エチル(10 mL)およびエタノ-ル(15 mL)でリパルプ洗浄することにより精製して、標題化合物(1.18 g、89％収率)を淡褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.34 (1H, br), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 7.30-7.26 (1H), 7.23-7.13 (3H, m).
中間体-44：
1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロアニリン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリン(81 mg、0.45 mmol)を使用して、47％の収率(64 mg、茶色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (1H, br s), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-6.95 (3H, m), 6.71 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.36 (6H, s). MS (ESI) m/z: 302.6 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりにN-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-ニトロアニリン(64 mg、0.21 mmol、中間体-44の工程-1)を使用して、99％の収率(57 mg、淡黄色のガム)で製造する。
＜工程-3＞：1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(57 mg、0.21 mmol、中間体-44の工程-2)を使用して、83％の収率(52 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 298.5 (M+H)+.
中間体-45：
(R)-2-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(1 mL)中、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(75 mg、0.23 mmol、中間体-15の工程-1)および(R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(99 mg、0.46 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、36 mg、0.91 mmol)を室温で加える。混合物を室温で5時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、46 mg(47％の収率)の標題化合物を淡黄色の固形物として得る。
MS (ESI) m/z: 427.7 (M+H)+.
中間体-46：
5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(S)-2-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(1 mL)中、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(75 mg、0.23 mmol、中間体-15の工程-1)および(S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(99 mg、0.46 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、36 mg、0.91 mmol)を室温で加える。混合物を室温で5時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、23 mg(24％の収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 427.7 (M+H)+.
＜工程-2＞：(S)-2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに(S)-2-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(23 mg、0.054 mmol、中間体-46の工程-1)を使用して、75％の収率(28 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 691.8 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
(S)-2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(28 mg、0.041 mmol、工程-2の中間体-46)のDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、25 mg(定量的収率)の標題化合物を淡黄色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 591.6 (M+H)+.
中間体-47：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞： 3-((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-46の工程-1と同様な方法により、(S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの代わりに3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して、77％の収率(67 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 383.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに3-((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(67 mg、0.18 mmol、中間体-47の工程-1)を使用して、67％の収率(76 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 647.6 (M+H)+.
＜工程-3＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-46の工程-3と同様な方法により、3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(76 mg、0.12 mmol、中間体-47の工程-2)を使用して、92％の収率(59 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 547.5 (M+H)+.
中間体-48：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：3-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-46の工程-1と同様な方法により、(S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの代わりに3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して、定量的収率(94 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 397.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに3-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(94 mg、0.24 mmol、中間体-48の工程-1)を使用して、52％の収率(82 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 661.7 (M+H)+.
＜工程-3＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-46の工程-3と同様な方法により、3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(76 mg、0.12 mmol、中間体-48の工程-2)を使用して、定量的収率(74 mg、淡黄色のガム)で製造する。
中間体-49：
(S)-1-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-40の工程-4と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに(S)-ピロリジン-3-オ-ルを使用して、39％の収率(25 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 297.5 (M+H)+.
中間体-50：
(R)-1-(6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-40の工程-4と同様な方法により、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに(R)-ピロリジン-3-オ-ルを使用して、39％の収率(25 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 297.6 (M+H)+.
中間体-51：
1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
THF(14 mL)中、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(2.00 g、14.2 mmol)と6-ブロモピリジン-3-アミン(2.45 g、14.2 mmol)の混合物に0℃でカリウムtert-ブトキシド(3.18 g、28.3 mmol)を加え、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～50％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、オレンジ色の固体として2.77 g(収率66％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.2 Hz).
＜工程-2＞：N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
エタノ-ル(125 mL)および水(50 mL)中、6-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(2.77 g、9.42 mmol)、鉄(1.58 g、28.3 mmol)および塩化アンモニウム(3.1 g、56.5 mmol)の混合物を攪拌しながら2.5時間還流する。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮し、残渣を2M水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過し、濃縮して、ベ-ジュ色の固体として2.50 g(収率100％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11-7.04 (2H, m), 6.88-6.80 (2H, m), 6.77 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 5.25 (1H, s), 3.76 (2H, s). MS (ESI) m/z: 264.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF中、N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.50 g、9.47 mmol)およびCDI(1.84 g、11.4 mmol)の混合物を室温で撹拌する。3時間後、CDI(2.0 g、12.3 mmol)を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣の固体をEtOAcで洗浄し、次いでろ過により集めて、1.9 g(収率69％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (1H, br s), 8.66 (1H, dd, J = 2.7, 0.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21-7.09 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
＜工程-4＞：1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(0.5 mL)中、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(30 mg、0.103 mmol)、シクロプロピルボロン酸(13.3 mg、0.155 mmol)および、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(3.7 mg、0.0052 mmol)を2 Mリン酸三カリウム水溶液(0.129 mL)に加え、マイクロ波照射下、150℃で10分間攪拌する。室温に冷却後、反応混合物の有機層をn-ヘキサン中の12～80％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で直接精製して、3 mg(12％収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 252.4 (M+H)+.
中間体-52：
1-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(0.6 mL)中、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(30 mg、0.103 mmol、中間体-51の工程-3)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(26.1 mg、0.124 mmol)、およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(3.7 mg、0.0052 mmol)の混合物に2 Mリン酸三カリウム水溶液(0.129 mL)を加え、マイクロ波照射下、120℃で10分間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物の有機層をn-ヘキサン中の10～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で直接精製して、21 mg(69％収率)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 294.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
1-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(21 mg、0.072 mmol)のEtOAc(2 mL)とDMF(1 mL)の溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに10％Pd/C(湿)(8 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、17 mg(収率80％)の標題化合物を得る。それ以上精製せずに次の反応に使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (1H, br s), 8.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17-7.13 (2H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 4.18-4.11 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.12-2.99 (1H, m), 2.03-1.89 (4H, m). MS (ESI) m/z: 296.4 (M+H)+.
中間体-53：
1-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-ピラゾ-ル-4-アミン
標題化合物は、中間体-36の工程-1と同様な方法により、5-アミノピコリン酸メチルの代わりに1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-アミン(100 mg、1.03 mmol)を使用して、29％の収率(66 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 219.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-13の工程-2と同様の方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-ピラゾ-ル-4-アミン(66 mg、0.30 mmol、中間体-53の工程-1)を使用して、定量的収量(57mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 189.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(57 mg、0.30 mmol、中間体-53の工程-2)を使用して、69％の収率(45 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.11-7.00 (4H, m), 3.91 (3H, s). MS (ESI) m/z: 215.4(M+H)+.
中間体-54：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(200 mg、0.55 mmol、メシレ-ト-1)、3-(6-フルオロピリジン-3-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(183 mg、0.55 mmol、中間体-15の工程-1)、および炭酸セシウム(542 mg、1.66 mmol)の混合物を90℃で5時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、182 mg(収率67％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 494.4 (M+H)+.
中間体-55：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(34 mg、0.14 mmol、中間体-40の工程-3)を使用して、65％の収率(49 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 511.4 (M+H)+.
中間体-56：
3-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DCM(1 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(105 mg、0.449 mmol)、酢酸銅(II)(61 mg、0.336 mmol)、ピリジン(0.033 mL、0.404 mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(59 mg、0.224 mmol)、およびMS 4A(100 mg)の混合物を室温で2日間撹拌する。反応混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン中の10～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、12 mg(収率14％)の標題化合物を薄白の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94-7.89 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.14 (2H, m), 6.97-6.91 (1H, m), 4.55-4.48 (2H, m), 4.35-4.28 (2H, m), 1.69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 370.4 (M+H)+.
中間体-57：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMSO中、1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(225 mg、1.68 mmol)、2、5-ジクロロピラジン(250 mg、1.68 mmol)、および炭酸セシウム(820 mg、2.52 mmol)の混合物(2 mL)を80℃で2時間撹拌する。混合物を水で希釈する。沈殿物を集め、ジイソプロピルエ-テルで洗浄して、356 mg(86％の収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18-7.01 (3H, m). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 247.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(250 mg、0.69 mmol、メシレ-ト-1)、1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(171 mg、0.69 mmol、中間体-57の工程-1)、および炭酸セシウム(677 mg、2.08 mmol)の混合物を80℃で5時間攪拌する。混合物を水で希釈する。沈殿物を集め、真空で乾燥して、471 mg(定量的収率)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 511.3 (M+H)+.
中間体-58：
3-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DCM(3 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.427 mmol)、酢酸銅(II)(155 mg、0.854 mmol)、TEA(0.298 mL、2.13 mmol)、2,3-ジメトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(226 mg、0.854 mmol)、およびモレキュラ-シ-ブ4オングストロ-ム(100 mg)の混合物を室温で4日間撹拌する。反応混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン中10～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、113 mg(収率71％)の標題化合物を黄色の粘稠な油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.90 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.89 (3H, s), 1.70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 372.3 (M+H)+.
中間体-59：
3-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-58と同様な方法により、2,3-ジメトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに2,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(199 mg、0.854 mmol)を使用して製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94-7.92 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21-7.14 (2H, m), 6.95-6.94 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 340.3 (M+H)+.
中間体-60：
1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミン
2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(490 mg、2.91 mmol)のEtOAc(10 mL)溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに10％Pd/C(湿)(50 mg)を加える。得られた混合物を減圧にし、H2で再充填し、H2雰囲気下、室温で1時間激しく撹拌する。真空にしてN2で再充填した後、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、394 mg(収率98％)の標題化合物を淡緑色の油として得る。これをさらに精製せずに次の工程に使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.28 (2H, br s), 2.13 (3H, s).
＜工程-2＞：6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
2-フルオロ-ニトロベンゼン(30 mg、0.213 mmol)および6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミン(29.4 mg、0.213 mmol)のTHF(1 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(47.7 mg、0.425 mmol)を加え、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物をEtOAcおよび0.5 M塩酸で希釈する。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗混合物をn-ヘキサン中10～90％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、24 mg(収率44％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.78-6.73 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.22 (3H, s).
＜工程-3＞：N1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(24 mg、0.093 mmol)のEtOAc(3 mL)溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに10％Pd/C(湿)(10 mg)を加える。得られた混合物を減圧にし、H2で再充填し、H2雰囲気下、室温で1時間激しく撹拌する。真空にしてN2で再充填した後、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、20 mg(収率94％)の標題化合物を褐色の油として得る。これをさらに精製せずに次の工程に使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98-6.90 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.93 (3H, s), 2.15 (3H, s).
＜工程-4＞：1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-51の工程-3と同様な方法により、N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(20 mg、0.087 mmol)を使用して、90％の収率(20 mg、ベ-ジュ色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.14-7.04 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.27 (3H, s).
中間体-61：
7-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-60の工程-2と同様な方法により、2-フルオロ-ニトロベンゼンおよび6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンの代わりに1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(100 mg、0.629 mmol)および6-メチルピリジン-3-アミン(68 mg、0.629 mmol)をそれぞれ使用して、72％の収率(112 mg、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, br s), 8.28 (1H, t, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, dt, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 12.0, 7.9, 1.4 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.2, 4.7 Hz), 2.54 (3H, s).
＜工程-2＞：7-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-60の工程-3および中間体-51の工程-3の両方と同様な方法により、6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに前の工程-の出発原料としてN-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン(112 mg、0.453 mmol)を使用して、78％の収率(86 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (1H, s), 8.67 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, td, J = 8.2, 4.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 11.2, 8.2, 0.9 Hz), 2.66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
中間体-62：
6-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-60の工程-2と同様な方法により、2-フルオロ-ニトロベンゼンおよび6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンの代わりに2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(100 mg、0.629 mmol)および6-メチルピリジン-3-アミン(68 mg、0.629 mmol)をそれぞれ使用して、72％の収率(112 mg、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.6, 5.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 6.52 (1H, ddd, J = 9.6, 7.8, 2.3 Hz), 2.62 (3H, s).
＜工程-2＞：6-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-60の工程-3および中間体-51の工程-3の両方と同様な方法により、6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに前の工程-の開始材料としてN-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン(112 mg、0.453 mmol)を使用して、62％の収率(86 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 6.85 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 2.67 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
中間体-63：
5-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-60の工程-2と同様な方法により、2-フルオロ-ニトロベンゼンおよび6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンの代わりに1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(100 mg、0.629 mmol)および6-メチルピリジン-3-アミン(68 mg、0.629 mmol)をそれぞれ使用して、23％の収率(35 mg、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.25-7.16 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.6, 4.6 Hz), 2.60 (3H, s).
＜工程-2＞：5-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-60の工程-3および中間体-51の工程-3の両方と同様な方法により、6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに前の工程-の出発原料としてN-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン(35 mg、0.142 mmol)を使用して、72％の収率(21 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 10.0, 8.7, 2.3 Hz), 2.66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
中間体-64：
4-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-60の工程-2と同様な方法により、2-フルオロ-ニトロベンゼンおよび6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンの代わりに1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン(100 mg、0.629 mmol)および6-メチルピリジン-3-アミン(68 mg、0.629 mmol)をそれぞれ使用して、72％の収率(112 mg、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.37 (1H, br s), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 8.7, 1.2 Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 11.0, 8.2, 1.2 Hz), 2.58 (3H, s).
＜工程-2＞：4-フルオロ-1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-60の工程-3および中間体-51の工程-3の両方と同様な方法により、6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに前の工程-の開始材料としてN-(3-フルオロ-2-ニトロフェニル)-6-メチルピリジン-3-アミン(112 mg、0.453 mmol)を使用して、88％の収率(97 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.2, 5.0 Hz), 6.94-6.89 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 2.66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
中間体-65：
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-2-メチル安息香酸
＜工程-1＞：2-メチル-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)安息香酸メチル
トルエン(3 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(293 mg、1.45 mmol)、5-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(200 mg、1.21 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(99 mg、0.12 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13 mg、0.024 mmol)、およびリン酸三カリウム(514 mg、2.42 mmol)の混合物を100℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～25％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、褐色のガムとして246 mg(71％の収率)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (1H, br s), 8.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.28 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.62 (3H, s).
＜工程-2＞：5-((2-アミノフェニル)アミノ)-2-メチル安息香酸メチル
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに2-メチル-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)安息香酸メチル(275 mg、0.96 mmol、中間体-65の工程-1)を使用して、定量的収率(246 mg、茶色のガム)で製造する。
＜工程-3＞：2-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル
THF(3 mL)中、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-2-メチル安息香酸メチル(246 mg、0.96 mmol、中間体-65の工程-2)およびCDI(233 mg、1.44 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮する。残留固体をジイソプロピルエ-テルで洗浄して、175 mg(収率65％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70-7.62 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-6.95 (4H, m), 3.85 (3H, m), 2.59 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-2-メチル安息香酸
DMSO(2 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(224 mg、0.62 mmol、メシレ-ト-1)、2-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸メチル(175 mg、0.62 mmol、中間体-65の工程-3)、および炭酸セシウム(606 mg、1.86 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。次に、混合物を水で希釈し、室温で3日間撹拌する。混合物を2M塩酸で酸性化する。沈殿物を集め、真空中で乾燥して、120 mg(収率36％)の標題化合物を紫色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.13 (1H, m), 7.10-7.01 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.78-3.63 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.51 (3H, s), 1.94-1.69 (5H, m), 1.30-1.13 (4H, m). COOHによる信号は観測されない。MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
中間体-66：
2-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-5-メチル安息香酸
＜工程-1＞：5-メチル-2-((2-ニトロフェニル)アミノ)安息香酸エチル
トルエン(3 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(336 mg、1.67 mmol)、2-アミノ-5-メチル安息香酸エチル(249 mg、1.39 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(113 mg、0.14 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(15 mg、0.028 mmol)、およびリン酸三カリウム(589 mg、2.77 mmol)の混合物を100℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、368 mg(88％の収率)の標題化合物を黄色の油として得る。
MS (ESI) m/z: 301.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((2-アミノフェニル)アミノ)-5-メチル安息香酸エチル
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに5-メチル-2-((2-ニトロフェニル)アミノ)安息香酸エチル(368 mg、1.22 mmol、中間体-66の工程-1)を使用して、定量的収率(331 mg、淡黄色の固体)で製造する。
＜工程-3＞：5-メチル-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸エチル
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、2-((2-アミノフェニル)アミノ)-5-メチル安息香酸エチル(331 mg、1.22 mmol、中間体-66の工程-2)を使用して、35％の収率(166 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-6.91 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz). MS (ESI) m/z: 297.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：2-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-5-メチル安息香酸
DMSO(2 mL)中、(メタンスルホン酸(1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(224 mg、0.62 mmol、メシレ-ト-1)、5-メチル-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸エチル(166 mg、0.56 mmol、中間体-66の工程-3)、および炭酸セシウム(365 mg、1.12 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。次に、混合物を水で希釈し、室温で3時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で酸性化する。沈殿物を集め、真空中で乾燥して、紫色の固体として245 mg(収率82％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
中間体-67：
3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-カルボニトリル
＜工程-1＞：3-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-4-ニトロベンゾニトリル
標題化合物は、中間体-60の工程-2と同様な方法により、2-フルオロニトロベンゼン、6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-アミンおよびカリウムtert-ブトキシドの代わりに4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(94 mg、0.565 mmol)、6-メチルピリジン-3-アミン(67 mg、0.621 mmol)およびナトリウムtert-アミレ-ト(124 mg、1.13 mmol)をそれぞれ使用して、19％の収率(27 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 2.64 (3H, s).
＜工程-2＞：4-アミノ-3-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾニトリル
標題化合物の粗混合物(これは6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに3-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-4-ニトロベンゾニトリル(27 mg、0.106 mmol)を使用して、中間体-60の工程-3と同様な方法により製造する)をn-ヘキサン中の7～100％EtOAc、続いてEtOAc中の0～10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、17 mg(72 ％収率)ベ-ジュ色の固体として標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 225.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-5-カルボニトリル
標題化合物は、中間体-51の工程-3と同様な方法により、N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに4-アミノ-3-((6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾニトリル(17 mg、0.076 mmol)を使用して、79％の収率(15 mg、ベ-ジュ色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 251.2 (M+H)+.
中間体-68：
1-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：6-メトキシ-4-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
1,4-ジオキサン(5 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(227 mg、1.12 mmol)、6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-アミン(155 mg、1.12 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(205 mg、0.224 mmol)、XPhos(214 mg、0.449 mmol)、およびナトリウムtert-ペントキシド(247 mg、2.24 mmol)の混合物を110℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcおよび水で希釈してからろ過する。ろ液をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、300 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物の粗混合物(これは中間体-60の工程-3と同様な方法により6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに6-メトキシ-4-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(300 mg、1.157 mmol)を使用して製造する)をn-ヘキサン中の7～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して170 mg(64％の収率)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 6.88 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.71 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.65-6.61 (2H, m), 4.80 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 3.65 (2H, br s), 2.18 (3H, s).
＜工程-3＞：1-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
N1-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(170 mg、0.741 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、CDI(120 mg、0.741 mmol)を加え、室温で1時間撹拌する。反応をTLCでモニタ-し、出発原料が完全に消費されるまでさらにCDIを反応混合物に加える。TLCによる出発原料の消失の確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、2分間撹拌する。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。粗混合物をn-ヘキサン中の30-85％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、象牙色固体として164 mg(87％収率)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.05 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.99 (3H, s), 2.18 (3H, s).
中間体-69：
1-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N,3-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン
2-プロパノ-ル(3 mL)中、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(200 mg、1.16 mmol)、メタンアミン(1.16 mL、2.32 mmol)およびTEA(0.808 mL、5.79 mmol)の混合物を、一晩還流温度で撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。残渣をDCMおよびEtOAc(比率1／1)に溶解し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、172mg(収率89％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.96 (1H, br s), 3.16 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.16 (3H, s).
＜工程-2＞：N2,3-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-60の工程-1と同様な方法により、N1-(6-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN,3-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(155 mg、0.927 mmol)を使用して、定量的収率(133 mg、淡赤色油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.79 (1H, s), 3.16 (2H, s), 2.98 (3H, s), 2.05 (3H, s).
＜工程-3＞：N2,3-ジメチル-N5-(2-ニトロフェニル)ピリジン-2,5-ジアミン
1,4-ジオキサン(1 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(81 mg、0.400 mmol)、N2,3-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン(64 mg、0.467 mmol)、XPhos(63.5 mg、0.133 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(61 mg、0.067 mmol)、およびCs2CO3(271 mg、0.832 mmol)の混合物を110℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をn-ヘキサン中の10～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で直接精製して、104 mg(定量的収率)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74-6.67 (1H, m), 4.30 (1H, s), 3.09 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.12 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：N5-(2-アミノフェニル)-N2,3-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物の粗混合物(これは中間体-60の工程-3と同様な方法により6-メトキシ-5-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりにN2,3-ジメチル-N5-(2-ニトロフェニル)ピリジン-2,5-ジアミン(100 mg、0.387 mmol)を使用して製造する)は、n-ヘキサン中の7～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、51 mg(45％収率)の褐色固体として標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89-6.82 (2H, m), 6.80-6.75 (1H, m), 6.75-6.69 (1H, m), 4.84 (1H, br s), 3.99 (1H, br s), 3.63 (2H, br s), 3.03 (3H, s), 2.07 (3H, s). MS (ESI) m/z: 229.3 (M+H)+.
＜工程-5＞：1-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
N1-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(51 mg、0.223 mmol)のTHF(1 mL)溶液にCDI(36 mg、0.222 mmol)を加え、室温で1時間撹拌する。反応をTLCでモニタ-し、出発原料が完全に消費されるまでさらにCDIを反応混合物に加える。TLCによる出発原料の消失の確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、2分間撹拌する。得られた混合物を水およびDCMで希釈し、次いで不溶性物質をろ過により集めて、44 mg(収率78％)の標題化合物を象牙色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-6.96 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.70 (1H, s), 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.14 (3H, s).
中間体-70：
1-(p-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(1 mL)中、2,4-ジクロロピラジン(198 mg、1.33 mmol)、1-(p-トリル)尿素(200 mg、1.33 mmol)、およびリン酸三カリウム(1.13 g、5.33 mmol)の混合物を110℃で7時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣の固体をEtOAcで洗浄して、62 mg(収率21％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.34 (3H, s). NHによる信号は観測されない。MS (ESI) m/z: 227.3 (M+H)+.
中間体-71：
3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N2,N2-ジメチル-N5-(3-ニトロピリジン-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン
DMF中、2-フルオロ-3-ニトロピリジン(104 mg、0.73 mmol)、N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン(100 mg、0.73 mmol)、および炭酸カリウム(302 mg、2.19 mmol)の混合物(3 mL)を室温で1日撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、155 mg(82％の収率)の標題化合物を淡黄色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (1H, br s), 8.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.11 (6H, s). MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2,3-ジアミン
標題化合物は、中間体-13の工程-2と同様な方法により、N2,N2-ジメチル-N5-(3-ニトロピリジン-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(155 mg、0.60 mmol、中間体-71の工程-1)を使用して、定量的収率(137 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
THF(3 mL)中、メチルN2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2,3-ジアミン(137 mg、0.60 mmol、中間体-71の工程-2)およびCDI(194 mg、1.20 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を水で希釈する。沈殿物を集め、乾燥して、64 mg(収率45％)の標題化合物を灰色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (6H, s). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H)+.
中間体-72：
1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N2,N2-ジメチル-N5-(3-ニトロピリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-71の工程-1と同様な方法により、2-フルオロ-3-ニトロピリジンの代わりに4-クロロ-3-ニトロピリジン(116 mg、0.73 mmol)を使用して、76％の収率(143 mg、淡黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (1H, br s), 9.27 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.9 H), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.15 (6H, s). MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N5-(3-アミノピリジン-4-イル)-N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-13の工程-2と同様な方法により、N2,N2-ジメチル-N5-(3-ニトロピリジン-4-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(143 mg、0.55 mmol、中間体-72の工程-1)を使用して、定量的収率(127 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物を中間体-72の工程-3と同様な方法により、N5-(3-アミノピリジン-4-イル)-N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン(127 mg、0.55 mmol、中間体-72の工程-2)を使用して、50％の収率(70 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 2.7, 0.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.09 (6H, s). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H)+.
中間体-73：
1-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミン
1,4-ジオキサン(2 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(100 mg、0.495 mmol)、1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミン(109 mg、0.743 mmol)、Xphos(71 mg、0.149 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(68 mg、0.074 mmol)の混合物を110℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、n-ヘキサン中の5～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で直接精製して、140 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36-7.28 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.78-6.71 (1H, m), 4.12 (3H, s).
＜工程-2＞：N1-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミン(133 mg、0.495 mmol)のEtOAc溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。混合物に10％Pd/C(湿)(53 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で激しく撹拌する。1時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮した後、残渣をn-ヘキサン中の10-60％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、105 mg(89％の収率)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(105 mg、0.441 mmol、中間体-73の工程-2)を使用して、73％の収率(85 mg、薄白の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.60-7.51 (2H, m), 7.18-7.03 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.15 (3H, s).
中間体-74：
1-(1H-インド-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-ニトロフェニル)-1H-インド-ル-6-アミン
標題化合物は、中間体-73の工程-1と同様な方法により、1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりに1H-インド-ル-6-アミン(98 mg、0.743 mmol)を使用して、57％の収率(71 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.28 (1H, m), 7.28-7.24 (5H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.74-6.69 (1H, m), 6.61-6.57 (1H, m).
＜工程-2＞：N1-(1H-インド-ル-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりにN-(2-ニトロフェニル)-1H-インド-ル-6-アミン(71 mg、0.280 mmol)を使用して、54％の収率(34 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.06-7.03 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.79-6.71 (2H, m), 6.70-6.68 (1H, m), 6.47-6.44 (1H, m), 5.20 (1H, s), 3.77 (2H, s).
＜工程-3＞：1-(1H-インド-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(1H-インド-ル-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(34 mg、0.152 mmol、中間体-74の工程-2)を使用して、74％の収率(28 mg、ベ-ジュ色の固体)で製造する。
中間体-75：
1-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-5-ニトロピリジン
DMF中、2-クロロ-5-ニトロピリジン(75 mg、0.473 mmol)、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(62 mg、0.568 mmol)および炭酸カリウム(372 mg、2.37 mmol)の混合物を50℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、次いでEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5-60％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、84 mg(収率85％)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.50-4.29 (3H, m), 4.17-4.00 (2H, m), 3.37 (3H, s).
＜工程-2＞：6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりに2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-5-ニトロピリジン(84 mg、0.400 mmol)を使用して、81％の収率(58 mg、紫色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.37-4.29 (1H, m), 4.18-4.12 (2H, m), 3.79 (2H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.26 (2H, s).
＜工程-3＞：N1-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン(2 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(103 mg、0.508 mmol)、6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(58 mg、0.324 mmol)、炭酸セシウム(276 mg、0.847 mmol)、Xphos(81 mg、0.169 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(78 mg、0.085 mmol)の混合物を110℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をn-ヘキサン中の5～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により直接精製する。6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンを含む画分を集めて濃縮する。残渣(115 mg)をEtOAc(2 mL)に溶解し、中間体-73の工程-2と同様な方法により10％Pd/C(湿)(36 mg)およびH2ガスで処理して、標題化合物(茶色のガムとして75 mg、収率82％)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.76-6.70 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.90 (1H, s), 4.38-4.32 (1H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.34 (3H, s).
＜工程-4＞：1-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(75 mg、0.277 mmol、中間体-75の工程-3)を使用して、74％の収率(61 mg、ベ-ジュ色の粉末)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.17-7.02 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.43-4.36 (1H, m), 4.34-4.26 (2H, m), 3.98 (2H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 3.37 (3H, s).
中間体-76：
1-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-ニトロピリジン
標題化合物は、中間体-75の工程-1と同様な方法により、3-メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに3-フルオロアゼチジン塩酸塩(63 mg、0.568 mmol)を使用して、85％の収率(79 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.66-5.37 (1H, m), 4.59-4.41 (2H, m), 4.41-4.23 (2H, m).
＜工程-2＞：6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりに2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-5-ニトロピリジン(79 mg、0.400 mmol)を使用して、93％の収率(62 mg、紫色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.53-5.29 (1H, m), 4.31-4.17 (2H, m), 4.10-3.96 (2H, m), 3.29 (2H, s).
＜工程-3＞：N1-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-75の工程-3と同様な方法により、6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(62 mg、0.371 mmol)および6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンをそれぞれ使用して、89％の収率(78 mg、茶色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.93-6.88 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.76-6.71 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.58-5.29 (1H, m), 4.92 (1H, s), 4.40-4.21 (2H, m), 4.19-3.97 (2H, m), 3.67 (2H, s).
＜工程-4＞：1-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(78 mg、0.302 mmol、中間体-76の工程-3)を使用して、83％の収率(71 mg、ピンク色の粉末)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.19-6.97 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.61-5.36 (1H, m), 4.49-4.31 (2H, m), 4.28-4.12 (2H, m).
中間体-77：
1-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-ニトロピリジン
標題化合物を中間体-75の工程-1と同様な方法により、3-メトキシアゼチジン塩酸塩の代わりに3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(74 mg、0.57 mmol)を使用して、84％の収率(86 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.52 (4H, t, J = 11.7 Hz).
＜工程-2＞：6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりに2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-ニトロピリジン(86 mg、0.40 mmol)を使用して、88％の収率(65 mg、紫色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 4.27 (4H, t, J = 12.1 Hz), 3.34 (2H, s).
＜工程-3＞：N1-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-75の工程-3と同様な方法により、6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンの代わりに6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(65 mg、0.351 mmol)と6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミンをそれぞれ使用して、59％の収率(55 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.77-6.71 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.96 (1H, s), 4.31 (4H, t, J = 12.1 Hz), 3.69 (2H, s).
＜工程-4＞：1-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(55 mg、0.199 mmol、中間体-77の工程-3)を使用して、70％の収率(42 mg、紫色の粉末)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13-7.00 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (4H, t, J = 12.1 Hz).
中間体-78：
1-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：5-ニトロ-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2-アミン
2-プロパノ-ル(1 mL)中、2-クロロ-5-ニトロピリジン(75 mg、0.473 mmol)、オキセタン-3-アミン(45 mg、0.615 mmol)およびトリエチルアミン(0.330 mL、2.37 mmol)の混合物をマイクロ波照射下70℃で一晩、その後120℃で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、84 mg(収率85％)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.63 (1H, s), 5.19-5.07 (1H, m), 5.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.58 (2H, t, J = 6.6 Hz).
＜工程-2＞：N2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりに5-ニトロ-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2-アミン(55 mg、0.282 mmol)を使用して、定量的収率(50 mg、赤いガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.62-4.44 (3H, m), 3.25 (2H, s).
＜工程-3＞：N5-(2-ニトロフェニル)-N2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-69の工程-3と同様な方法により、N2,3-ジメチル-N5-(2-ニトロフェニル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(50 mg、0.30 mmol)を使用して、21％の収率(20 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.15-4.92 (4H, m), 4.59 (2H, t, J = 5.5 Hz).
＜工程-4＞：N5-(2-アミノフェニル)-N2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりにN5-(2-ニトロフェニル)-N2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(20 mg、0.070 mmol)を使用して、39％の収率(7 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.94-6.84 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.73 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.96-4.84 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.6 Hz).
＜工程-5＞：1-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
N5-(2-アミノフェニル)-N2-(オキセタン-3-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(7 mg、0.027 mmol)のTHF溶液にCDI(5 mg、0.031 mmol)を加え、室温で1時間撹拌する。出発原料が完全に消費されるまで、CDIを追加する。出発原料の消失を確認した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する。
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
中間体-79：
3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-58と同様な方法により、2,3-ジメトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(100 mg、0.908 mmol)を使用して、57％の収率(80 mg、薄白の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.21-7.11 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.95 (3H, s), 1.70 (9H, s).
中間体-80：
1-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-アミン
標題化合物は、中間体-73の工程-1と同様な方法により、1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりにベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-アミン(100 mg、0.743 mmol)を使用して、49％の収率(62 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.36 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.86-6.79 (1H, m).
＜工程-2＞：N1-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-73の工程-2と同様な方法により、1-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりにN-(2-ニトロフェニル)ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-アミン(62 mg、0.243 mmol)を使用して、51％の収率(28 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.07 (2H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.86-6.81 (3H, m), 6.79 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.36 (1H, s), 3.80 (2H, s).
＜工程-3＞：1-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(28 mg、0.124 mmol、中間体-80の工程-2)を使用して、51％の収率(16 mg、薄白の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.19-7.14 (2H, m), 7.11-7.06 (2H, m).
中間体-81：
3-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
＜工程-1＞：1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(2 mL)中、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(90 mg、0.426 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(162 mg、0.640 mmol)、酢酸カリウム(126 mg、1.28 mmol)、Pd(dppf)Cl2(31 mg、0.043 mmol)の混合物を130℃で30分間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をn-ヘキサン中の10～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により直接精製して、不純物を含む30 mgの標題化合物を得る。これをさらに精製せずに次の工程に使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.06 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 3.2, 0.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.39 (12H, s).
＜工程-2＞：3-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-58と同様な方法により、2,3-ジメトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(30 mg、0.116 mmol、中間体-81の工程-1)を使用して、17％の収率(7 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.22-7.12 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.83 (3H, s), 1.70 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
中間体-82：
2-オキソ-3-(1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸 tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを使用して、2工程で65％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H)+.
中間体-83：
7-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4(3H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに7-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4(3H)-カルボン酸tert-ブチルを使用して、2工程で17％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91-7.90 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 7.00-6.99 (1H, m), 4.31 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.6 Hz), 1.69 (9H, s), 1.57 (9H, s).
中間体-84：
1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMF(0.5 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(149 mg、0.637 mmol)、酢酸銅(II)(347 mg、1.91 mmol)、TEA(0.266 mL、1.91 mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(165 mg、0.637 mmol)、およびモレキュラ-シ-ブ4 A(100 mg)の混合物を90℃で7時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を濃縮し、得られた残渣を、DCM中の2～20％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、27 mg(収率16％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, s), 7.16-7.05 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.23 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 266.2 (M+H)+.
中間体-85：
3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]オキサゾ-ル-2(3H)-オンを6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに使用して、2工程で58％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.91 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-6.90 (1H, m), 3.47 (3H, s), 1.69 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+.
中間体-86：
2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに6-ブロモキノキサリンを使用して、2工程で72％の収率で(オレンジオイル)を製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (2H, d, J = 1.4 Hz), 8.31-8.27 (2H, m), 8.02-7.97 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.16-7.13 (1H, m), 1.71 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 363.1 (M+H)+.
中間体-87：
N-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
MeOH(300 mL)中、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(9.00 g、33.4 mmol、中間体-36の工程-3)および40％メチルアミンの混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣の固体をEtOAcで洗浄して、8.27 g(収率92％)の標題化合物を淡いピンク色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (1H, br s), 8.87 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.85 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.24-8.18 (2H, m), 7.19-7.10 (3H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 269.2 (M+H)+.
中間体-88：
1-(クロマン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミン
DMF(2 mL)中、クロマン-3-アミン塩酸塩(105 mg、0.567 mmol)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(80 mg、0.567 mmol)および炭酸カリウム(157 mg、1.134 mmol)の混合物を90℃で25時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～10％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、102 mg(67％の収率)の標題化合物を黄色の固形物として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, br s), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.55-7.45 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-6.88 (2H, m), 6.74-6.68 (1H, m), 4.38-4.33 (1H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 16.0, 4.7 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 16.0, 6.7 Hz). MS (ESI) m/z: 271.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(クロマン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミン(102 mg、0.377 mmol、中間体-88の工程-1)のMeOH(2 mL)とTHF(4 mL)溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに10％Pd/C(10 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、91 mg(収率99％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11-7.05 (2H, m), 6.84 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.80-6.76 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 7.3, 1.6 Hz), 6.51 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.45 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 4.50 (2H, s), 4.34 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.28-4.23 (1H, m), 3.86-3.78 (2H, m), 3.11-3.04 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 15.8, 8.1 Hz). MS (ESI) m/z: 241.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(クロマン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF(2 mL)中、N1-(クロマン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(91 mg、0.377 mmol)およびCDI(123 mg、0.757 mmol)の混合物を室温で19時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製する。残渣をIPE(5 mL)での固化により精製する。得られた固体をIPEで洗浄して、86 mg(収率85％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (1H, br s), 7.21-7.15 (1H, m), 7.13-7.04 (5H, m), 6.97-6.91 (2H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 4.70 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.37 (1H, ddd, J = 10.5, 4.1, 2.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 16.1, 11.1 Hz), 3.12-3.05 (1H, m). MS (ESI) m/z: 267.2 (M+H)+.
中間体-89：
1',2'-ジメチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ルを使用して、定量的収率(182 mg、ベ-ジュ色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
中間体-90：
1',3'-ジメチル-2,2'-ジオキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに5-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンを使用して、2工程で30％の収率(褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.91 (1H, m), 7.20-7.13 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92-6.88 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.43 (3H, s), 1.69 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)+.
中間体-91：
3-(3-メチル-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに5-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾ-ルを使用して、2工程で23％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 495.2 (M+H)+.
中間体-92：
1-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに6-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ルを使用して、2工程で20％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 466.2 (M+H)+.
中間体-93：
1-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-81の工程-1および工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを使用して、2工程で51％の収率(褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 450.3 (M+H)+.
中間体-94：
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：5-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン
DMA(1 mL)中、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(50 mg、0.354 mmol)、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン臭化水素酸塩(104 mg、0.354 mmol)および炭酸カリウム(171 mg、1.24 mmol)の混合物を80℃で6時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中5～40％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、118 mg(定量的収率)の標題化合物を黄色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.7, 7.8, 1.4 Hz), 7.39 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72-6.66 (1H, m), 4.55-4.45 (1H, m), 3.44 (2H, td, J = 16.1, 7.2 Hz), 2.97 (2H, td, J = 17.2, 5.0 Hz).
＜工程-2＞：N1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
丸瓶フラスコ内の5-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン(118 mg、0.354 mmol、中間体-94の工程-1)のEtOAc(1 mL)溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する(3回)。これに10％Pdカ-ボン(38 mg)を追加する。得られた混合物を減圧にし、水素ガスで再充填し、室温で1時間激しく撹拌する。反応混合物に1M塩酸(0.1 mL)を加え、撹拌を1.5時間続ける。H2をN2で置き換えた後、混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮する。残留油をn-ヘキサン中の2～40％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、紫色の油として31 mg(50％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74-6.67 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 3.70-3.30 (4H, m), 2.92 (2H, dd, J = 16.0, 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 225.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
N1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(40 mg、0.178 mmol、中間体-94の工程-2)のTHF(1.5 mL)溶液にCDI(31 mg、0.191 mmol)を加え、室温で2日間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中5～90％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、26 mg(54％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.24 (1H, m), 7.31-7.21 (4H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.93 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.58-5.47 (1H, m), 3.50 (2H, dd, J = 16.7, 7.5 Hz), 3.43 (2H, dd, J = 16.5, 9.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 251.2 (M+H)+.
中間体-95：
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ル
5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾ-ル(116 mg、0.551 mmol)のTHF(1 mL)およびDMF(1 mL)溶液に、NaH(油中60％、26 mg、0.661 mmol)を加え、0℃で20分間撹拌する。反応混合物に0℃でヨ-ドメタン(0.041 mL、0.661 mmol)を加え、15分間撹拌する。氷水を加えることにより反応を停止し、得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をn-ヘキサン中10～70％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、20 mg(16％)の標題化合物を白色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 4.08 (3H, s), 2.56 (3H, s).
＜工程-2＞：1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMA(1 mL)中、1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(60 mg、0.444 mmol)、5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ル(20 mg、0.089 mmol、中間体-95の工程-1)、ヨウ化銅(I)(42 mg、0.222 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.048 mL、0.444 mmol)およびCs2CO3(217 mg、0.666 mmol)の混合物100℃で一晩、次に150℃で16時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、28％アンモニア水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をEtOAc中0～10％のメタノ-ルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、9 mg(36％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.05 (1H, td, J = 7.3, 1.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.16 (3H, s), 2.64 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H)+.
中間体-96：
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-95の工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ルの代わりに6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(44 mg、0.222 mmol)を使用して、18％の収率(10 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.20-7.07 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 251.3 (M+H)+.
中間体-97：
1-(キナゾリン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-95の工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ルの代わりに5-ブロモキナゾリン(46 mg、0.222 mmol)を使用して、10％の収率(6 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.00 (3H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
中間体-98：
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アミノ)ニコチン酸
水(3 mL)中、2-クロロニコチン酸(150 mg、0.95 mmol)、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミン(127 mg、0.95 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(91 mg、0.47 mmol)の混合物を100℃で1日撹拌する。混合物を濃縮して、粗製物として標題化合物を得る。この粗製物を精製せずに次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 255.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(3 mL)中、2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アミノ)ニコチン酸(粗製物、0.95 mmol、中間体-98の工程-1)、アジ化ジフェニルホスホリル(0.31 mL、1.43 mmol)、TEA(0.27 mL、1.90 mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～75％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、140 mg(2工程で59％の収率)の標題化合物を淡黄色の固形物として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31-10.02 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.43-7.32 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 3.08-2.90 (4H, m), 2.19-2.18 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 252.2 (M+H)+.
中間体-99：
3-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-((4-メトキシフェニル)アミノ)ニコチン酸
水(3 mL)中、2-クロロニコチン酸(150 mg、0.95 mmol)、4-メトキシアニリン(117 mg、0.95 mmol)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(91 mg、0.47 mmol)の混合物を100℃で1日撹拌する。混合物を濃縮して、粗製物として標題化合物を得る。この粗製物を精製せずに次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 245.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(3 mL)中、2-((4-メトキシフェニル)アミノ)ニコチン酸(粗製物、0.95 mmol、中間体-99の工程-1)、ジフェニルホスホリルアジド(0.31 mL、1.43 mmol)、およびTEA(0.27 mL、1.90 mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。沈殿物を集め、ジイソプロピルエ-テルで洗浄して、101 mg(2工程で44％の収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (1H, br s), 8.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.02 (1H, m), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H)+.
中間体-100：
1-(1,3-ジメチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-84と同様な方法により、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの代わりに1,3-ジメチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(111 mg、0.33 mmol)を使用して、45％の収率(41 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.16-7.04 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.02 (3H, s), 2.61 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 279.2 (M+H)+.
中間体-101：
N-メチル-5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
＜工程-1＞：5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
1,4-ジオキサン(3 mL)中、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(142 mg、0.66 mmol)、5-アミノピコリン酸メチル(100 mg、0.66 mmol)、Pd2(dba)3(48 mg、0.053 mmol)、Xantphos(61 mg、0.11 mmol)、およびK3PO4(279 mg、1.31 mmol)の混合物を80℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、オレンジ色のガムとして170 mg(収率90％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05-7.93 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 3.97 (3H, s), 2.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 288.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(170 mg、0.59 mmol、中間体-101の工程-1)を使用して、定量的収率(152 mg、褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに5-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(152 mg、0.59 mmol、中間体-101の工程-2)を使用して、定量的収率(167 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 284.2(M+H)+.
＜工程-4＞：N-メチル-5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(中間体-101の工程-3)を使用して、定量的収率(166 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
中間体-102：
5-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
＜工程-1＞：5-((5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンを使用して、16％の収率(32 mg、オレンジガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.2, 5.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 6.72-6.64 (1H, ddd, J = 9.2, 8.7, 2.7 Hz), 4.04 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 292.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに5-((5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(31 mg、0.11 mmol、中間体-102の工程-1)を使用して、97％の収率(27 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
THF(3 mL)中、5-((2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(27 mg、0.10 mmol、中間体-102の工程-2)およびCDI(34 mg、0.21 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物の反応を1M塩酸で停止する。沈殿物を集め、ジイソプロピルエ-テルで洗浄して、17 mg(収率57％)の標題化合物を灰色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 288.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに5-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(17 mg、0.059 mmol、中間体-102の工程-3)を使用して、95％の収率(16 mg、灰色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90-8.80 (2H, m), 8.23-8.16 (2H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 6.97-6.90 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
中間体-103：
5-(5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
＜工程-1＞：5-((4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様の方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロベンゼン(153 mg、0.66 mmol)を使用して、41％の収率(82 mg、オレンジガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.01 (3H, s), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 304.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに5-((4-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(82 mg、0.27 mmol、中間体-103の工程-1)を使用して、定量的収率(74 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-102の工程-3と同様な方法により、5-((2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチルの代わりに5-((2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(74 mg、0.27 mmol、中間体-103の工程-2)を使用して、42％の収率(34 mg、灰色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (1H, br s), 8.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.76 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 300.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-(5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに5-(5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(34 mg、0.11 mmol、中間体-103の工程-3)を使用して、97％の収率(34 mg、灰色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 299.1 (M+H)+.
中間体-104：
6-ブロモ-3-(シクロプロピルメチル)ベンゾ[d]オキサゾ-ル-2(3H)-オン
6-ブロモベンゾ[d]オキサゾ-ル-2(3H)-オン(100 mg、0.467 mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(0.054 mL、0.561 mmol)のDMF(1.8 mL)とTHF(0.2 mL)の攪拌した溶液に0℃でNaH(油中60％、22 mg、0.561 mmol)を加え、室温で15分間撹拌する。反応混合物にヨウ化ナトリウム(30 mg、0.200 mmol)を加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈した後、氷水を加えて反応を停止する。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5-25％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、無色の油として99 mg(79％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.28-1.16 (1H, m), 0.65-0.58 (2H, m), 0.46-0.40 (2H, m).
中間体-105：
N,4-ジメチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
＜工程-1＞：4-メチル-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-2-ニトロベンゼンを、5-アミノピコリン酸メチルの代わりに5-アミノ-4-メチルピコリン酸メチルをそれぞれ使用して、66％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.11 (1H, s), 7.45 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 6.93 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz), 4.02 (3H, s), 2.40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 288.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに4-メチル-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(中間体-105の工程-1)を使用して、ほぼ定量的収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.12-7.06 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 5.55 (1H, br), 3.94 (3H, s), 3.00 (2H, br), 2.33 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 258.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：4-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
MeCN(20 mL)中、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチル(611 mg、2.38 mmol、中間体-105の工程-2)の混合物にCDI(2.44 g、15.04 mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。混合物を1M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をほぼ定量的収率(672 mg、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (1H, br), 8.74 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.21-7.12 (2H, m), 7.07 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (3H, s), 2.39 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 284.1 (M+H)+.
＜工程-4＞：N,4-ジメチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに4-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(中間体-105の工程-3)を使用して、95％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.04 (1H, brd, J = 5.0 Hz), 7.21-7.10 (2H, m), 7.06 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
中間体-106：
3-(ベンゾ[d]チアゾ-ル-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-99の工程-1および工程-2と同様な方法により、4-メトキシアニリンの代わりにベンゾ[d]チアゾ-ル-6-アミンを使用して、2工程で定量的収率で(固体)を製造する。
MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H)+.
中間体-107：
1-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル
1,4-ジオキサン(0.5 mL)中、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(136 mg、0.461 mmol)、ビス(ピナコラ-ト)ジボロン(234 mg、0.921 mmol)、酢酸カリウム(90 mg、0.921 mmol)、酢酸パラジウム(II)(10 mg、0.046 mmol)、および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(32 mg、0.092 mmol)の混合物を80℃で一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン中の6～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、127 mg(81％収率)の標題化合物を褐色ガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 10.0, 2.5 Hz), 4.11-4.05 (1H, m), 3.77 (1H, td, J = 11.5, 2.5 Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.86-1.68 (2H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.38 (12H, s).
MS (ESI) m/z: 343.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-84と同様な方法により、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの代わりに3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルを使用して、定量的収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+.
中間体-108：
1'-メチル-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-2(3H)-オン
標題化合物を中間体-84と同様な方法により、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの代わりに1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル(184 mg、0.714 mmol)を使用して、21％の収率(40 mg、褐色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17-6.96 (5H, m), 3.92 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265.2 (M+H)+.
中間体-109：
3'-メチル-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-84と同様な方法により、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの代わりに1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル(114 mg、0.441 mmol)を使用して、55％の収率(64 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.17-6.98 (5H, m), 3.89 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265.2 (M+H)+.
中間体-110：
1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン

＜工程-1＞：N4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-3,4-ジアミン
MeOH(1 mL)中、4-クロロ-3-ニトロピリジン(25 mg、0.16 mmol)、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミン臭化水素酸塩(46 mg、0.16 mmol)およびTEA(0.078 mL、0.57 mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却した後、塩化スズ(II)(269 mg、1.42 mmol)を加え、室温で1時間撹拌する。混合物を100％EtOAcで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、31 mg(収率64％)の標題化合物を褐色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
MeCN(1 mL)中、N4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)ピリジン-3,4-ジアミン(31 mg、0.10 mmol、中間体-110の工程-1)およびCDI(164 mg、1.01 mmol)の混合物を室温で2日間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、残渣に水を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中の24～100％EtOAc、続いて100％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、34 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 330.1 (M+H)+.
中間体-111：
3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-110の工程-1および工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンおよび4-クロロ-3-ニトロピリジンの代わりに3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-アミンと2-フルオロ-3-ニトロピリジンを使用して、81％の収率(褐色ガム)で、2工程で製造する。
MS (ESI) m/z: 350.3 (M+H)+.
中間体-112：
1-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-ニトロ-N-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アニリン
1,4-ジオキサン(5 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(163 mg、0.81 mmol)、4-(ピリジン-4-イルオキシ)アニリン(150 mg、0.81 mmol)、Pd2(dba)3(37 mg、0.040 mmol)、Xantphos(47 mg、0.081 mmol)およびCs2CO3(525 mg、1.61 mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物をセライトパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄する。ろ液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、211 mg(収率85％)の標題化合物を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (1H, br s), 8.50 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 2.3 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.20 (1H, dd, 8.7, 1.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 6.88 (2H, dd, 4.6, 1.4 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 308.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに2-ニトロ-N-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)アニリン(212 mg、0.69 mmol、中間体-112の工程-1)を使用して、94％の収率(179 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (2H ,dd, J = 5.04, 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.81-6.80 (1H, m), 6.77 (2H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 5.23 (1H, s), 3.80 (2H, br s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 278.0 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ベンゼン-1,2-ジアミン(179 mg、0.64 mmol、中間体-112の工程-2)を使用して、95％の収率(186 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.07-7.05 (2H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 303.9 (M+H)+.
中間体-113：
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル
((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(1.0 g、4.4 mmol)とピリジン(690 mg、8.7 mmol)の混合物に無水メタンスルホン酸(990 mg、5.7 mmol)を0℃で加え、室温で一晩撹拌する。混合物に水を加え、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をほぼ定量的収率(1.37 g、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (1H, br), 4.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.50-3.26 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.18-1.97 (2H, m), 1.95-1.79 (2H, m), 1.79-1.64 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.22-1.03 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 308.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-54と同様な方法により、メシレ-ト-1および3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチルメタンスルホナ-ト(中間体-113の工程-1)および中間体-12を使用して、95％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.19-6.99 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.44-4.24 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.41 (1H, br), 2.03 (2H, brd, J = 11.9 Hz), 1.96-1.73 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.35-1.16 (2H, m), 1.16-0.98 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 453.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
4M HCl中の((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメ-ト(1.92g、4.24 mmol、中間体-113の工程-2)を1,4-ジオキサン(30 mL)中、室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をほぼ定量的収率(1.66 g、HCl塩)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71-7.62 (1H, m), 7.12-7.03 (1H, m), 7.02-6.90 (3H, m), 6.85-6.78 (1H, m), 3.90 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.70 (2H, brd, J = 6.9 Hz), 2.57 (1H, br), 1.87-1.66 (5H, m), 1.28-0.82 (4H, m). NH2による信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 353.0 (M+H)+.
中間体-114：
N-メチル-5-(5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-102の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-4-メチル-2-ニトロベンゼンを使用して、76％の収率(褐色固体)で、4工程で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.84 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.34 (3H, s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
中間体-115：
5-(5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
中間体-102の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロベンゼンを使用して、4工程で63％の収率で標題化合物(灰色の固体)を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.85 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 10.1, 8.7, 2.3 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 287.3 (M+H)+.
中間体-116：
1-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾ-ル
DMF(10 mL)中、3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾ-ル(2.00 g、11.29 mmol)、2-ヨ-ドエタノ-ル(2.91 g、16.93 mmol)およびCs2CO3(6.62 g、20.32 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物に水を加え、EtOAc／ヘキサン＝４／１で抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、2-(3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾ-ル-1-イル)エタノ-ルと2-(3-メチル-5-ニトロ-2H-インダゾ-ル-2-イル)エタノ-ルの混合物を得る。次に、DCM(20 mL)中の混合物にDIEA(7.30 g、56.4 mmol)とクロロメチルメチルエ-テル(2.73 g、33.9 mmol)を0℃で加え、室温で一晩撹拌する。混合物に水を加え、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、標題化合物を66％の収率(1.97 g、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.51 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.15 (3H, s), 2.63 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミン
MeOH(30 mL)中、1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾ-ル(1.97 g、7.43 mmol、中間体-116の工程-1)の混合物にOs/C(100 mg)とヒドラジン一水和物(5.58 g、111 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌する。混合物をセライトに通し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を89％の収率(1.56 g、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, br), 3.18 (3H, s), 2.47 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 236.0 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、5-アミノピコリン酸メチルおよび2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミン(中間体-116の工程-2)および1-ブロモ-2-ニトロベンゼンを使用して、96％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 1.2Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 9.2, 6.8. 0.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 1.0 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.0, 6.8. 1.6 Hz), 4.55 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.22 (3H, s), 2.56 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 356.9 (M+H)+.
＜工程-4＞：N1-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
MeOH(30 mL)中、1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-1H-インダゾ-ル-5-アミン(2.26 g、6.34 mmol、中間体-116の工程-3)とOs/C(100mg)の混合物にヒドラジン一水和物(6.64g、133 mmol)を加え、60℃で一晩撹拌する。混合物をセライトに通し、溶媒を減圧下で除去する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をほぼ定量的収率(2.09 g、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-6.93 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.75 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 5.24 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.46 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.76 (2H, br), 3.21 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 326.9 (M+H)+.
＜工程-5＞：1-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-105の工程-3と同様な方法により、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチルの代わりにN1-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.09 g、6.40 mmol、中間体-116の工程-4)を使用して、87％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (1H, br), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.19-7.02 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.57 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.26 (3H, s), 2.59 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 352.9 (M+H)+.
中間体-117：
3-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに2-クロロアニリンを使用して、2工程で96％の収率(淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.
中間体-118：
5-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
＜工程-1＞：5-((2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
DMSO(3 mL)中、5-アミノピコリン酸メチル(105 mg、0.69 mmol)、1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン(105 mg、0.66 mmol)およびCs2CO3(428 mg、1.31 mmol)の混合物を室温で5時間撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中0～60％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、52mg(収率27％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 292.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノ-6-フルオロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに5-((2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(52 mg、0.18 mmol、中間体-118の工程-1)を使用して、定量的収率(49 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z:262.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに5-((2-アミノ-6-フルオロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(49 mg、0.18 mmol、中間体-118の工程-2)を使用して、44％の収率(24 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 288.0 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに5-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(24 mg、0.083 mmol、中間体-118の工程-3)を使用して、定量的収率(24 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
中間体-119：
1-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-118の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼンと5-アミノピコリン酸メチルの代わりに1-フルオロ-2-ニトロベンゼンと2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)エタンアミンを使用して、3工程で54％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 243.1 (M+H)+.
中間体-120：
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2-クロロニコチン酸と2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに4-クロロニコチン酸と2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-アミンを使用して、2工程で39％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (1H, br s), 8.29 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.03-2.95 (2H, m), 2.82-2.71 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.09-1.93 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 252.3 (M+H)+.
中間体-121：
5-(3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-113の工程-2および工程-3と同様な方法により、中間体-12の代わりに中間体-87を使用して、2工程で92％の収率で(固体)を製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.01 (1H, br d, J = 4.6 Hz), 7.25-7.01 (4H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.78-2.53 (1H, m), 1.98-1.66 (5H, m), 1.33-0.88 (4H, m). NH2による信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
中間体-122：
3-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
DMF(65 mL)中、(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(2.53 g、15.14 mmol)、2-クロロ-3-ニトロピリジン(2.0 g、12.61 mmol)、およびTEA(5.27 mL、37.8 mmol)の混合物を室温で4時間撹拌する。混合物を50℃で2.5時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～15％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、黄色の固体として3.11 g(収率85％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (1H, br s), 8.43 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.27-7.23 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 8.2, 4.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.80 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 290.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：N2-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(3.11g、10.75 mmol、中間体-122の工程-1)のEtOAc(90 mL)溶液を減圧にし、N2ガスを再充填する。これに10％Pd/C(311 mg)と5％Pt-アルミナ(311 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で撹拌する。1.5時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、標題化合物2.75g(収率99％)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 1.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 4.61-4.47 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.18 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 260.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
THF(75 mL)中、N2-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリジン-2,3-ジアミン(2.66 g、10.27 mmol、中間体-122の工程-2)およびCDI(3.33 g、20.55 mmol)の混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体をIPEで洗浄する。残渣をEtOAcおよび飽和クエン酸水溶液に注ぐ。沈殿物をフィルタ-で集め、EtOAc(10 mL)で洗浄し、乾燥して2.23 g(収率76％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (1H, br s), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.31-7.22 (1H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 5.17 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 286.4 (M+H)+.
中間体-123：
5-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
DMF(2 mL)中、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(100 mg、0.505 mmol)、ヨ-ドエタン(0.045 mL、0.555 mmol)および炭酸セシウム(411 mg、1.26 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中5～25％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、15mg(13％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (1H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.3 Hz).
中間体-124：
1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-3-(2-クロロフェニル)尿素
THF(3 mL)中、1-クロロ-2-イソシアナトベンゼン(107 mg、0.69 mmol)および3-ブロモピリジン-2-アミン(100 mg、0.58 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を濃縮して、粗製物として標題化合物を得る。この粗製物を精製せずに次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
DMSO(1 mL)中、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-3-(2-クロロフェニル)尿素(粗製物、0.58 mmol、中間体-124の工程-1)、CuI(132 mg、0.69 mmol)、および1,10-フェナントロリン(125 mg、0.69 mmol)の混合物を100℃で1日撹拌する。混合物を28％のアンモニア水溶液で希釈する。沈殿物を集め、ジイソプロピルエ-テルで洗浄して、142 mg(2工程で定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 246.4 (M+H)+.
中間体-125：
1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-124の工程-1および工程-2と同様な方法により、1-クロロ-2-イソシアナトベンゼンの代わりに1-イソシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、2工程で56％の収率(淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 280.4 (M+H)+.
中間体-126：
5-(6-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-102の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンの代わりに2-ヨ-ド-4-メトキシ-1-ニトロベンゼンを使用して、4工程で27％の収率(灰色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (1H, br s), 8.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.84 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75-6.65 (2H, m), 3.71 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 299.5 (M+H)+.
中間体-127：
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-113の工程-2および工程-3と同様な方法により、中間体-12の代わりに中間体-13を使用して、2工程で88％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, ,d J =2.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.03 (2H, br s), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.91 (1H, br s), 2.70 (3H, s), 1.94-1.92 (2H, m), 1.76-1.73 (3H, m), 1.29-1.12 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
中間体-128：
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-113の工程-2および工程-3と同様な方法により、中間体-12の代わりに1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンを使用して、2工程で定量的収率で製造する。
中間体-129：
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-113の工程-2および工程-3と同様な方法により、中間体-12の代わりに1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンを使用して、2工程で定量的収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
中間体-130：
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-113の工程-2および工程-3と同様な方法により、中間体-12の代わりに1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンを使用して、2工程で定量的収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
中間体-131：
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-113の工程-2および工程-3と同様な方法により、中間体-12の代わりに1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンを使用して、2工程で46％の収率(白色固体)で製造する。
中間体-132：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例9の工程-1および工程-2と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-3を使用して、2工程で61％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-7.03 (1H, m), 6.97-6.87 (3H, m), 3.67-3.51 (1H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-1.76 (2H, m), 1.76-1.51 (3H, m), 1.20-1.00 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 453.2 (M+H)+.
中間体-133：
5-ブロモ-2-エチル-3-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(100 mg、0.472 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、1.9 Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.37 mL、0.707 mmol)のTHF溶液を加え、0℃で5分間撹拌する。これにヨ-ドエタン(0.057 mL)を0℃で加え、30分間撹拌し、次に室温で4時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止する。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中5～90％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、94 mg(83％)の標題化合物を褐色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz).
中間体-134：
1-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
NMP(2 mL)中、1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(50 mg、0.20 mmol、中間体-57の工程-1)、メタンアミン塩酸塩(68 mg、1.01 mmol)、DIEA(262 mg、2.03 mmol)およびDBU(154 mg、1.01 mmol)の混合物に220℃で30分間マイクロ波を照射し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を真空で濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、標題化合物48 mg(収率99％)を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 4.84 (1H, br s), 3.07 (3H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 256.5 (M+H)+.
中間体-135：
(S)-1-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
4 M HCl-ジオキサン(30 mL)中、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(840 mg、2.55 mmol、中間体-15の工程-1)を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をジイソプロピルエ-テルに懸濁させ、沈殿物をろ過により収集する。この固体をジイソプロピルエ-テルで洗浄し、真空で乾燥して、350 mg(収率60％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (1H, br s), 8.47 (1H, dd, J = 2.7, 0.9 Hz), 8.22 (1H, ddd, J = 8.6, 6.8, 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 3.2 Hz), 7.11-7.07 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：(S)-1-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
2-プロパノ-ル(1 mL)中、1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(35 mg、0.15 mmol、中間体-135の工程-1)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(189 mg、1.53 mmol)、DIEA(197 mg、1.53 mmol)およびDBU(116 mg、0.76 mmol)の混合物を120℃で一晩撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中50～100％のEtOAcで溶出するアミン-ゲルのカラムクロマトグラフィ-により精製して、22 mg(収率48％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.14-7.06 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.91 (1H ,d, J = 7.3 Hz), 4.53-4.49 (1H, m), 4.06-4.00 (2H, m), 3.91 (1H, td, J = 8.7, 5.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
中間体-136：
(R)-1-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-135の工程-2と同様な方法により、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩の代わりに(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(189 mg、1.53 mmol)を使用して、50％の収率(23 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.14-7.06 (3H, m), 6.97 (1H, ,d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.05-4.01 (2H, m), 3.91 (1H, td, J = 8.2, 5.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
中間体-137：
3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)イソニコチノニトリル
DMSO(1 mL)中、1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(50 mg、0.37 mmol)、3-フルオロイソニコチノニトリル(46 mg、0.37 mmol)、およびCs2CO3(364 mg、1.12 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、24 mg(収率27％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (1H, br s), 9.04 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.09-7.01 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 237.4 (M+H)+.
中間体-138：
2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ニコチノニトリル
標題化合物は、中間体-137と同様な方法により、3-フルオロイソニコチノニトリルの代わりに2-クロロニコチノニトリル(52 mg、0.37 mmol)を使用して、36％の収率(32 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (1H, br s), 8.92 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 7.08-7.02 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 237.4 (M+H)+.
中間体-139：
1-(チアゾ-ル-4-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-1の工程-1および工程-2と同様の方法により、4-(ヨ-ドメチル)テトラヒドロ-2H-ピランの代わりに4-(クロロメチル)チアゾ-ルを使用して、2工程で定量的収率(淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 232.2 (M+H)+.
中間体-140：
1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N1-(2-ニトロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンおよび5-アミノピコリン酸メチルの代わりの1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(150 mg、0.74 mmol)および2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(120 mg、0.74 mmol)を使用して、95％の収率(200 mg、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (1H, br s), 8.52 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.12 (1H ,dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 8.7, 8.2, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりにN-(2-ニトロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン(200 mg、0.71 mmol、中間体-140の工程-1)を使用して、定量的収率(181 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H ,dd, J = 6.8, 1.4 Hz), 6.78 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.82 (1H, br s), 3.80 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 254.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
N1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(100 mg、0.40 mmol)のTHF溶液にCDI(192 mg、1.19 mmol)を室温で加える。混合物を一晩撹拌する。混合物を2 M水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中40～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、89 mg(収率81％)の標題化合物を褐色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (1H, br s), 8.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.08-7.01 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.87 Hz).
MS (ESI) m/z: 280.0 (M+H)+.
中間体-141：
5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)ニコチン酸
＜工程-1＞：2-ブロモ-5-クロロニコチン酸ベンジル
MeCN(10 mL)中、2,5-ジクロロニコチン酸(500 mg、2.60 mmol)、(ブロモメチル)ベンゼン(534 mg、3.13 mmol)、およびK2CO3(1.08 g、7.81 mmol)の混合物を室温で1日間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～5％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、409 mg(48％の収率)の標題化合物を淡黄色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.45-7.36 (3H, m), 5.39 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 328.25(M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)ニコチン酸ベンジル
DME(4 mL)中、2-ブロモ-5-クロロニコチン酸ベンジル(100 mg、0.31 mmol、中間体-141の工程-1)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(213 mg、1.53 mmol)、塩化ニッケル(II)のエチレングリコ-ルジメチルエ-テル錯体(7 mg、0.031 mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(3 mg、0.0031 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(8 mg、0.031 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(228 mg、0.92 mmol)、および2,6-ルチジン(66 mg、0.61 mmol)の混合物を青色のLED照射下で1日間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～10％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、46 mg(49％の収率)の標題化合物を淡黄色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48-7.35 (5H, m), 5.36 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 306.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)ニコチン酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)ニコチン酸ベンジル(46 mg、0.15 mmol、中間体-141の工程-2)を使用して、71％の収率(23 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 216.4 (M+H)+.
中間体-142：
5-クロロ-2-シクロブチルニコチン酸
標題化合物は、中間体-141の工程-2および工程-3と同様な方法により、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりにブロモシクロブタンを使用して、2工程で35％の収率(淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z:212.4 (M+H)+.
中間体-143：
5-クロロ-2-(メトキシメチル)ニコチン酸
＜工程-1＞：5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸
MeOH(3 mL)中、3-クロロフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(100 mg、0.59 mmol、中間体-143の工程-1)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.60 mL、1.20 mmol)の混合物を60℃で1時間撹拌する。混合物を濃縮し、2M塩酸(0.60 mL、1.20 mmol)および水で希釈して、淡黄色の固体を得る。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、50℃で真空乾燥して、51 mg(46％収率)の標題化合物を黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.81 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 188.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(メトキシメチル)ニコチン酸
5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸(30 mg、0.16 mmol)のDMF(0.5 mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、18 mg、0.40 mmol)を0℃で加える。混合物を室温で10分間撹拌する。次に、混合物にヨ-ドメタン(0.025 mL、0.40 mmol)を加え、3日間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、濃縮する。THF(1 mL)とメタノ-ル(1 mL)中の残渣に2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.16 mL、0.32 mmol)を加える。混合物を60℃で1時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で中和し、濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濃縮し、強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)PE-AX、1 g/6 mL、Biotage)で精製して、30 mg(収率93％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 202.4 (M+H)+.
中間体-144：
1-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：4,6-ジメチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、5-アミノピコリン酸メチルおよび2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに4,6-ジメチルピリジン-3-アミン(151 mg、1.24 mmol)と1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(300 mg、1.49 mmol)を使用して、定量的収率(301 mg、オレンジ色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.14 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.32 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 244.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに4,6-ジメチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(306 mg、1.24 mmol、中間体-144の工程-1)を使用して、95％の収率(252 mg、淡黄色ガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 6.99-6.92 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.86-6.79 (2H, m), 6.73 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz), 4.87 (1H, br s), 3.70 (2H, br s), 2.46 (3H, s), 2.20 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 214.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
THF(2 mL)中、N1-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(252 mg、1.18 mmol、中間体-144の工程-2)、ピリジン(0.48 mL、5.91 mmol)の混合物にトリホスゲン(438 mg、1.48 mmol)を0℃で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、246 mg(87％の収率)の標題化合物を淡黄色の固形物として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.10-7.02 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.07 (3H, s).MS (ESI) m/z: 240.5 (M+H)+.
中間体-145：
1-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-144の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4,6-ジメチルピリジン-3-アミンの代わりに2,3-ジメチルピリジン-4-アミン(243 mg、1.24 mmol)を使用して、3工程で44％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.13-7.04 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.56 (3H, s), 2.03 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 240.5 (M+H)+.
中間体-146：
1-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-135(25 mg、0.11 mmol)の工程-2と同様な方法により、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩の代わりにメタノ-ル中の2 Mメタンアミン(0.55 mL、1.09 mmol)を使用して、収率80％(21 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 241.4 (M+H)+.
中間体-147：
1-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：2-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)安息香酸エチル
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、5-アミノピコリン酸メチルと2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに3-クロロピリジン-4-アミンと2-ヨ-ド安息香酸エチルを使用して、定量的収率(オレンジガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.59-7.48 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 277.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)安息香酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに2-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)安息香酸エチル(中間体-147の工程-1)を使用して、定量的収率(淡黄色の固体)で得る。
MS (ESI) m/z: 249.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-2と同様な方法により、2-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アミノ)ニコチン酸の代わりに2-((3-クロロピリジン-4-イル)アミノ)安息香酸(中間体-147の工程-2)を使用して、31％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40-9.18 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.
中間体-148：
1-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-144の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4,6-ジメチルピリジン-3-アミンの代わりに2,5-ジメチルピリジン-4-アミンを使用して、3工程で46％の収率(淡黄色ガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.19-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, td, J = 7.2, 1.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 2.22 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 240.4 (M+H)+.
中間体-149：
1-(キノリン-8-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-144の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4,6-ジメチルピリジン-3-アミンの代わりにキノリン-8-アミンを使用して、3工程で25％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (1H, br s), 8.82 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.09 (1H, d, 7.8 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.87 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
中間体-150：
1-(イソキノリン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-144の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4,6-ジメチルピリジン-3-アミンの代わりにイソキノリン-4-アミンを使用して、3工程で25％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (1H, br s), 9.51 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.85-7.76 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.94 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
中間体-151：
N,4-ジメチル-5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
＜工程-1＞：4-メチル-5-(((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、5-アミノピコリン酸メチルの代わりに5-アミノ-4-メチルピコリン酸メチル(100 mg、0.602 mmol)を使用して、34％の収率(61 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 302.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチル
MeOH(1 mL)中、4-メチル-5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(61 mg、0.20 mmol、中間体-151の工程-1)、塩化スズ(II)(347 mg、1.83 mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を100％MeOHで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、60 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 272.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：4-メチル-5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-105の工程-3と同様な方法により、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチルの代わりに5-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチル(60 mg、0.22 mmol、中間体-151の工程-2)を使用して、59％の収率(39 mg、黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 298.4 (M+H)+.
＜工程-4＞：N,4-ジメチル-5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに4-メチル-5-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(39 mg、0.13 mmol、中間体-151の工程-3)を使用して、定量的収率(43 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
中間体-152：
2-(オキセタン-3-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル
＜工程-1＞：
5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ルおよび
5-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル
DMF(1 mL)中、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル(100 mg、0.505 mmol)、3-ヨ-ドオキセタン(111 mg、0.606 mmol)、炭酸セシウム(247 mg、0.757 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物をDCMで抽出し、濃縮する。混合物をn-ヘキサン中の4～66％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、22mg(17％収率、より極性が高い方)の5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ルを淡黄色の固体として、および61 mg(収率48％、より極性が低い方)の5-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ルを無色のガムとして得る。
5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.25 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 1.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 6.11-5.99 (1H, m), 5.33-5.22 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 254.3 (M+H)+.
5-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル：
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.05 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.46 (1H, m), 6.10-5.95 (1H, m), 5.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.19 (2H, t, J = 7.0 Hz).
＜工程-2＞：2-(オキセタン-3-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル
1,4-ジオキサン(1.5 mL)中、5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル(21 mg、0.083 mmol、中間体-152の工程-1)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(25 mg、0.099 mmol)、Pd(dppf)Cl2(7 mg、0.00827 mmol)と酢酸カリウム(24 mg、0.248 mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、17 mg(収率65％)の標題化合物を淡黄色の油として得る。
MS (ESI) m/z: 302.4 (M+H)+.
中間体-153：
1-(オキセタン-3-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル
標題化合物は、中間体-152の工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ルの代わりに5-ブロモ-1-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル(44 mg、0.173 mmol、中間体-152の工程-1)を使用して、69％の収率(36 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 302.4 (M+H)+.
中間体-154：
1-(イソキノリン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにイソキノリン-5-アミンを使用して、3工程で80％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
中間体-155：
1-(キノリン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにキノリン-6-アミンを使用して、3工程で84％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
中間体-156：
1-(キノリン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにキノリン-5-アミンを使用して、3工程で82％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
中間体-157：
1-(キノリン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにキノリン-3-アミンを使用して、3工程で定量的収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
中間体-158：
1-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりに1-メチル-1H-インダゾ-ル-4-アミンを使用して、3工程で定量的収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (3H, s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 265.4 (M+H)+.
中間体-159：
5-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエチル)ニコチン酸
標題化合物は、中間体-141の工程-2および工程-3と同様な方法により、1-ブロモ-2-メトキシエタンの代わりに1,1-ジフルオロ-2-ヨ-ドエタンを使用して、2工程で47％の収率(淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 222.3 (M+H)+.
中間体-160：
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-144の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4,6-ジメチルピリジン-3-アミンの代わりにイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-アミンを使用して、3工程で36％の収率(淡褐色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 251.3 (M+H)+.
中間体-161：
1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-112の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4-(ピリジン-4-イルオキシ)アニリンと1-ブロモ-2-ニトロベンゼンの代わりに3-ブロモ-2-ニトロピリジンとキノリン-6-アミンを使用して、3工程で63％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (1H, br s), 8.97 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
中間体-162：
1-(キノリン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-112の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4-(ピリジン-4-イルオキシ)アニリンと1-ブロモ-2-ニトロベンゼンの代わりに3-ブロモ-2-ニトロピリジンとキノリン-3-アミンを使用して、3工程で63％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (1H, br s), 9.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8, 0.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
中間体-163：
3-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-99の工程-1および工程-2と同様な方法により、4-メトキシアニリンの代わりにキノリン-6-アミンを使用して、2工程で定量的収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
中間体-164：
1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンと2-クロロニコチン酸の代わりに2-クロロアニリンと4-クロロニコチン酸を使用して、2工程で48％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (1H br s), 8.44 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.69-7.62 (1H, m), 7.55-7.50 (3H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.
中間体-165：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例9の工程-1および工程-2と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-4を使用して、2工程で86％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, s), 7.30-6.90 (4H, m), 3.75-3.61 (3H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 2.82-2.70 (1H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 1.20-1.10 (4H, m). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 435.3 (M+H)+.
中間体-166：
1-(キノリン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにキノリン-4-アミンを使用して、3工程で98％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, ddd, J = 8.2, 5.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 6.96 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
中間体-167：
1-(イソキノリン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにイソキノリン-6-アミンを使用して、3工程で20％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
中間体-168：
1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-4の工程-1および工程-2と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、2工程で13％の収率(薄白の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 241.0 (M+H)+.
中間体-169：
3-(p-トリル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりにp-トルイジンを使用して、2工程で78％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
中間体-170：
1-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-ニトロフェニル)-1,8-ナフチリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-112の工程-1と同様な方法により、4-(ピリジン-4-イルオキシ)アニリンの代わりに1,8-ナフチリジン-3-アミン(144 mg、0.99 mmol)を使用して、8％の収率(20 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 267.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(1,8-ナフチリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりにメチルN-(2-ニトロフェニル)-1,8-ナフチリジン-3-アミン(20 mg、0.075 mmol、中間体-170の工程-1)を使用して、定量的収率(44 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 237.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：4-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
N1-(1,8-ナフチリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(50 mg、0.21 mmol)のTHF(2 mL)溶液にジ(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)メタノン(104 mg、0.64 mmol)を室温で加える。混合物を一晩撹拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中50～90％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、20 mg(収率36％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 266.3 (M+H)+.
中間体-171：
1-(キナゾリン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-170の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、1,8-ナフチリジン-3-アミンの代わりにキナゾリン-6-アミンを使用して、3工程で17％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.07-7.02 (1H, m). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
中間体-172：
1-(キノリン-7-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにキノリン-7-アミンを使用して、3工程で87％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (1H, br s), 8.89 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz),8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.18-7.06 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
中間体-173：
1-(イソキノリン-7-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりにイソキノリン-7-アミンを使用して、3工程で30％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
中間体-174：
3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-99の工程-1および工程-2と同様な方法により、4-メトキシアニリンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシアニリンを使用して、2工程で定量的収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (1H, br s), 7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz), 7.42-7.33 (2H, m), 7.26-7.18 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 5.5 Hz), 3.84 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
中間体-175：
3-(4-アセチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-99の工程-1および工程-2と同様な方法により、4-メトキシアニリンの代わりに1-(4-アミノフェニル)エタノンを使用して、2工程で83％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (1H, br s), 8.12 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.63 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 254.2 (M+H)+.
中間体-176：
3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシアニリンを使用して、2工程で8％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 2.92-2.80 (2H, m), 2.80-2.68 (4H, m), 2.62-2.52 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+.
中間体-177：
3-(4-エトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに4-エトキシアニリンを使用して、2工程で16％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (1H, br s), 7.91 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.10-7.03 (3H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z:256.3 (M+H)+.
中間体-178：
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボン酸
＜工程-1＞：1-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体-179の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、キノキサリン-6-アミンの代わりに6-アミノ-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(336 mg、1.54 mmol)を使用して、3工程で26％の収率(黒色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 336.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボン酸
標題化合物は、中間体-3の工程-3および工程-4と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに1-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(93 mg、0.28 mmol、中間体-178の工程-1)を使用して、2工程で定量的収率(薄白の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.
82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.71 (1H, br s), 2.47 (3H, s), 1.95-1.73 (5H, m), 1.28-1.17 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 572.0 (M+H)+.
中間体-179：
1-(キノキサリン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-ニトロフェニル)キノキサリン-6-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンと5-アミノピコリン酸メチルの代わりに1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(200 mg、0.99 mmol)とキノキサリン-6-アミン(144 mg、0.99 mmol)を使用して、93％の収率(244 mg、赤い固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 267.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(キノキサリン-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりにN-(2-ニトロフェニル)キノキサリン-6-アミン(244 mg、0.92 mmol、中間体-179の工程-1)を使用して、定量的収率(230 mg、黒色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(キノキサリン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様の方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(キノキサリン-6-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(230 mg、0.97 mmol、中間体-179の工程-2)を使用して、定量的収率(255 mg、薄白の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (1H, br s), 9.03 (1H, d, J = 4.1 Hz), 9.02 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09-7.04 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
中間体-180：
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸
標題化合物は、中間体-36の工程-4と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-3を使用して、90％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, br), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30-8.18 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.17 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75-3.60 (1H, br), 2.00-1.60 (5H, m), 1.33-1.05 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 573.9 (M+H)+.
中間体-181：
3-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに2,4-ジクロロアニリンを使用して、2工程で11％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 280.2 (M+H)+.
中間体-182：
1-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-95の工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ルの代わりに7-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン(98 mg、0.50 mmol)を使用して、定量的収率(138 mg、緑色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 251.3 (M+H)+.
中間体-183：
1-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMF(2 mL)中、1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(60 mg、0.26 mmol、中間体-135の工程-1)、および2-メトキシエタノ-ル(60 mg、0.79 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(88 mg、0.79 mmol)を室温で加える。混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中40～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、37mg(収率50％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 286.0 (M+H)+.
中間体-184：
1-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-140の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミンの代わりに2-メチル-2H-インダゾ-ル-4-アミン(109 mg、0.74 mmol)を使用して、3工程で80％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.12 (1H, 1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.02 (2H, m), 6.95 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.12 (3H, s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 265.4 (M+H)+.
中間体-185：
1-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-179の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、キノキサリン-6-アミンの代わりに1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを使用して、3工程で80％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (1H, br s), 8.48 (1H,d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (1H,d, J = 2.3 Hz), 7.16-7.04 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.73 (2H, s), 3.60 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), -0.03 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 381.3 (M+H)+.
中間体-186：
1-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-179の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、キノキサリン-6-アミンの代わりに3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを使用して、3工程で85％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.17-7.04 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.67 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.33 (3H, d, J = 0.9 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.03 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395.3 (M+H)+.
中間体-187：
3-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-メチル-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンおよび5-アミノピコリン酸メチルの代わりに3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(190 mg、1.11 mmol、中間体-229の工程-2)および2-ブロモ-3-ニトロピリジン(132 mg、0.65 mmol)を使用し、68％の収率(175 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 400.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-2,3-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに3-メチル-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(175 mg、0.79 mmol、中間体-187の工程-1)を使用して、定量的収率(204 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 370.0 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-170の工程-3と同様な方法により、N1-(1,8-ナフチリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-2,3-ジアミン(176 mg、0.48 mmol、中間体-187の工程-2)を使用して、定量的収率(188 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (1H, br s), 8.55 (1H, ,d J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 5.65 (2H, s), 3.56 (2H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 2.34 (3H, d, J = 1.4 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), -0.02 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395.9 (M+H)+.
中間体-188：
(R)-1-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-24と同様な方法により、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ルの代わりに(R)-テトラヒドロフラン-3-オ-ル(38 mg、0.44 mmol)を使用して、85％の収率(55 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 298.3 (M+H)+.
中間体-189：
1-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-24と同様な方法により、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ルの代わりに2-メチルプロパン-1,2-ジオ-ル(39 mg、0.44 mmol)を使用して、69％の収率(45 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 300.3 (M+H)+.
中間体-190：
(S)-1-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-24と同様な方法により、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ルの代わりに(S)-テトラヒドロフラン-3-オ-ル(38 mg、0.44 mmol)を使用して、80％の収率(52 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 298.2 (M+H)+.
中間体-191：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r、4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-54と同様の方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-4を使用して、収率96％(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (1H, br d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 8.8, 6.6, 2.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.17-7.04 (4H, m), 6.86 (1H, t, J = 54.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.15 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.04-1.81 (3H, m), 1.41-1.11 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 529.9 (M+H)+.
中間体-192：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：6-フルオロ-4-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
THF中(1 mL)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(100 mg、0.505 mmol)、6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-アミン(111 mg、0.606 mmol)、およびカリウムt-ブトキシド(247 mg、0.757 mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、390 mgの標題化合物を粗製物として得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に使用する。
MS (ESI) m/z: 248.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-151の工程-2と同様な方法により、4-メチル-5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチルの代わりに6-フルオロ-4-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(354 mg、中間体-192の工程-1)を使用して、82％の収率(256 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 218.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-105の工程-3と同様な方法により、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-4-メチルピコリン酸メチルの代わりにN1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(256 mg、1.18 mmol、中間体-192の工程-2)を使用して、21％の収率(60 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(20 mg、0.055 mmol、メシレ-ト-1)、1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(14 mg、0.055 mmol、中間体-192の工程-3)、および炭酸セシウム(45 mg、0.139 mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をTHFで抽出する。有機層を濃縮する。得られた混合物を水、続いてジイソプロピルエ-テルで洗浄して、30 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 508.2 (M+H)+.
中間体-193：
1-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N5-(2-ニトロフェニル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-73の工程-1と同様な方法により、1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりにN2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミン(157 mg、0.821 mmol)を使用して、52％の収率(134 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.44-7.30 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 6.82-6.67 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.26-3.99 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N5-(2-アミノフェニル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-151の工程-2と同様な方法により、4-メチル-5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチルの代わりにN5-(2-ニトロフェニル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミン(134 mg、0.429 mmol、中間体-193の工程-1)を使用して、73％の収率(88 mg、褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
MeCN(1 mL)中、N5-(2-アミノフェニル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミン(88 mg、0.31 mmol、中間体-193の工程-2)およびCDI(76 mg、0.47 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた混合物を水、続いてジイソプロピルエ-テルで洗浄して、37 mg(収率39％)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 309.2 (M+H)+.
中間体-194：
1-(6-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-(2,2-ジフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンを使用して、3工程で28％の収率(褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+.
中間体-195：
1-(1,5-ナフチリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-102の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンと5-アミノピコリン酸メチルの代わりに1,5-ナフチリジン-3-アミンと1-ブロモ-2-ニトロベンゼンを使用して、3工程で51％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.09 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.13 (2H, m), 7.09-7.03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
中間体-196：
1-(キナゾリン-7-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-102の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンと5-アミノピコリン酸メチルの代わりにキナゾリン-7-アミンと1-ブロモ-2-ニトロベンゼンを使用して、3工程で76％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (1H, br s), 9.68 (1H, s), 9.35 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz), 7.27-7.24 (1H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 7.09-7.05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
中間体-197：
3-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに2-フルオロアニリンを使用して、2工程で65％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.62-7.53 (2H, m), 7.50-7.35 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
中間体-198：
3-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
標題化合物は、中間体-112の工程-1と同様な方法により、1-ブロモ-2-ニトロベンゼンと4-(ピリジン-4-イルオキシ)アニリンの代わりに2-ブロモ-3-ニトロピリジン(150 mg、0.74 mmol)と2-クロロ-4-メチルアニリン(105 mg、0.74 mmol)を使用して、73％の収率(135 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 264.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：N2-(2-クロロ-4-メチルフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン
標題化合物は、中間体-43の工程-2と同様な方法により、2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミンの代わりにN-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(194 mg、0.94 mmol、中間体-198の工程-1)を使用して、73％の収率(135 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 233.9 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN2-(2-クロロ-4-メチルフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン(135 mg、0.84 mmol、中間体-198の工程-2)を使用して、50％の収率(89 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (1H, br s), 7.85 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 5.5), 2.40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 259.9 (M+H)+.
中間体-199：
3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-198の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-4-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-メトキシアニリンを使用して、3工程で6％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H,dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 275.9 (M+H)+.
中間体-200：
3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-198の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-4-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリンを使用して、3工程で24％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.46 (1H, br s), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 9.1, 5.5, 2.7 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 9.1, 5.5, 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.8 (M+H)+.
中間体-201：
3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-187の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンの代わりに1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを使用して、3工程で85％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 381.9 (M+H)+.
中間体-202：
3-(2-フェノキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-ニトロ-N-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2-アミン
2-クロロ-3-ニトロピリジン(150 mg、0.95 mmol)、2-フェノキシエタンアミン(130 mg、0.95 mmol)、およびDIEA(0.50 mL、2.84 mmol)の混合物を70℃で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～40％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、181 mg(収率74％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, br s), 8.45-8.40 (2H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.00-6.91 (3H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.07 (2H, q, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N2-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2,3-ジアミン
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに3-ニトロ-N-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2-アミン(181 mg、0.70 mmol、中間体-202の工程-1)を使用して、定量的収率(160 mg、淡褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(2-フェノキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-170の工程-3と同様な方法により、N1-(1,8-ナフチリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN2-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2,3-ジアミン(160 mg、0.70 mmol、中間体-202の工程-2)を使用して、16％の収率(32 mg、淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.21 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.95-6.85 (3H, m), 4.32 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H)+.
中間体-203：
1-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-イソプロピルピリジン-2,5-ジアミンを使用して、3工程で19％の収率(褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 269.3 (M+H)+.
中間体-204：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(20 mg、0.050 mmol、メシレ-ト-4)、メチル1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(12 mg、0.050 mmol、中間体-192の工程-3)、および炭酸セシウム(32 mg、0.097 mmol)の混合物を100℃で4.5時間撹拌する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をTHFで抽出する。有機層を濃縮する。得られた混合物をDCMに溶解し、水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、31 mgの標題化合物を粗製物として得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に使用する。
MS (ESI) m/z: 544.2 (M+H)+.
中間体-205：
1-(6-((3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N2-(3,3-ジフルオロプロピル)-N5-(2-ニトロフェニル)ピリジン-2,5-ジアミン
標題化合物は、中間体-73の工程-1と同様な方法により、1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミンの代わりにN2-(3,3-ジフルオロプロピル)ピリジン-2,5-ジアミン(24 mg、0.13 mmol)を使用して、94％の収率(37 mg、褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 309.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N5-(2-アミノフェニル)-N2-(3,3-ジフルオロプロピル)ピリジン-2,5-ジアミン
中間体-151の工程-2と同様な方法により、4-メチル-5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチルの代わり
標題化合物は、N2-(3,3-ジフルオロプロピル)-N5-(2-ニトロフェニル)ピリジン-2,5-ジアミン(37 mg、0.12 mmol)を使用して、92％の収率(31 mg、褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-((3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
MeCN(1 mL)中、N5-(2-アミノフェニル)-N2-(3,3-ジフルオロプロピル)ピリジン-2,5-ジアミン(31 mg、0.11 mmol、中間体-205の工程-2)およびCDI(27 mg、0.17 mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、残留物に水を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中24～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、14 mg(収率42％)の標題化合物を褐色のガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 305.2 (M+H)+.
中間体-206：
3-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、5-アミノピコリン酸メチルと2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに2-ブロモ-3-ニトロピリジン(150 mg、0.74 mmol)と3-クロロピリジン-4-アミン(95 mg、0.74 mmol)を使用して、76％の収率(141 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.9 (1H, br s), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.65-8.59 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 250.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：N2-(3-クロロピリジン-4-イル)ピリジン-2,3-ジアミン
標題化合物は、中間体-43の工程-2と同様な方法により、2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミンの代わりにN-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(141 mg、0.56 mmol、中間体-206の工程-1)を使用して、33％の収率(41 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 220.9 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-(3-クロロピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-170の工程-3と同様な方法により、N1-(1,8-ナフチリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN2-(3-クロロピリジン-4-イル)ピリジン-2,3-ジアミン(41 mg、0.19 mmol、中間体-206の工程-2)を使用して、定量的収率(46 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 246.9 (M+H)+.
中間体-207：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-54と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-4を、3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに中間体-39をそれぞれ使用して、86％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.61 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.16 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, t, J = 54.7 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.21-2.09 (2H, m), 2.02-1.80 (3H, m), 1.41-1.14 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 591.9 (M+H)+.
中間体-208：
4-メトキシ-2-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ベンゾニトリル
＜工程-1＞：4-メトキシ-2-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾニトリル
DMSO(3 mL)中、2-フルオロ-3-ニトロピリジン(90 mg、0.63 mmol)、2-アミノ-4-メトキシベンゾニトリル(94 mg、0.63 mmol)、およびCs2CO3(619 mg、1.90 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、62 mg(収率36％)の標題化合物をオレンジ色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 271.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシベンゾニトリル
標題化合物は、中間体-88の工程-2と同様な方法により、N-(2-ニトロフェニル)クロマン-3-アミンの代わりに4-メトキシ-2-((3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾニトリル(62 mg、0.23 mmol、中間体-208の工程-1)を使用して、定量的収率(55 mg、淡黄色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 241.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：4-メトキシ-2-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに2-((3-アミノピリジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシベンゾニトリル(55 mg、0.23 mmol、中間体-208の工程-2)を使用して、定量的収率(61 mg、淡黄色ガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 3.88 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 267.3 (M+H)+.
中間体-209：
1-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(2 mL)中、1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(200 mg、0.921 mmol)、3-ヨ-ドピリジン(189 mg、0.921 mmol)、カリウムt-ブトキシド(207 mg、1.84 mmol)、酢酸パラジウム(II)(41 mg、0.18 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(107 mg、0.184 mmol)の混合物の100℃で1日撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc中0～30％のMeOHで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、27 mg(収率10％)の標題化合物を褐色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 295.3 (M+H)+.
中間体-210：
1-(6-((2,2-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-(2,2-ジフルオロプロピル)ピリジン-2,5-ジアミンを使用して(褐色固体)を3工程で38％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 305.2 (M+H)+.
中間体-211：
5-(4-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾ-ル
4-ブロモピコリンアルデヒド(0.25 g、1.34 mmol)のMeOH(20 mL)溶液に炭酸カリウム(0.557 g、4.03 mmol)とTosMIC(0.315 g、1.61 mmol)を加える。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、水で希釈し、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発させる。残渣をn-ヘキサン中の30％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、196 mg(収率65％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.99 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz).
中間体-212：
1-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞： 3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-4の工程-1と同様な方法により、(4-フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(75 mg、0.43 mmol)を使用して、11％の収率(17 mg、淡黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (1H, dd, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 1.69 (9H, s).
＜工程-2＞：1-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
NMP(0.5 mL)中、3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(17 mg、0.046 mmol、中間体-212の工程-1)、メチルアミン塩酸塩(39 mg、0.58 mmol)、およびDIEA(0.101 mL、0.581 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、220℃で35分間撹拌する。反応混合物に水を加える。得られた混合物をEtOAc／THF(50：50)で抽出し、濃縮する。得られた残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製することにより、褐色固体の標題化合物11 mg(収率85％)を得る。
MS (ESI) m/z: 275.1 (M+H)+.
中間体-213：
1-(1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-179の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、キノキサリン-6-アミンの代わりに1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミンを使用して、3工程で72％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.10-7.03 (2H, m), 6.98 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.82 (3H, s), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H)+.
中間体-214：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル))シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMSO(5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(500 mg、1.26 mmol、メシレ-ト-4)、3-(2,4-ジメトキシベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(359 mg、1.26 mmol、中間体-122)および炭酸セシウム(1.23 g、3.78 mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物を水(30 mL)で希釈して、懸濁液を得る。沈殿物をろ過により集め、ジイソプロピルエ-テル(10 mL)で洗浄し、真空で乾燥する。TFA(20 mL)中の固体を75℃で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、n-ヘキサン中の50～85％EtOAcで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、420 mg(76％の収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (1H, br s), 8.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 53 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 3.70-3.62 (1H, m), 3.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.91-1.84 (2H, m), 1.80-1.69 (1H, m), 1.69-1.59 (2H, m), 1.23-1.04 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 435.8 (M+H)+.
中間体-215：
N-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
＜工程-1＞： 3-(5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(3 mL)中、5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(100 mg、0.58 mmol)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(136 mg、0.58 mmol)、およびCs2CO3(283 mg、0.87 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を10％クエン酸水溶液で希釈する。沈殿物を集め、ジイソプロピルエ-テルで洗浄して、178 mg(収率83％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 371.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに3-(5-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(178 mg、0.48 mmol、工程-1 中間体-215)を使用して、57％の収率(74 mg、淡いピンク色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.88 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 270.2 (M+H)+.
中間体-216：
1-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-シクロプロピルピリジン-2,5-ジアミンを使用して、3工程で30％の収率(褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 267.2 (M+H)+.
中間体-217：
1-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-212の工程-2と同様な方法により、3-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(13 mg、0.053 mmol、中間体-192の工程-3)を使用して、52％の収率(26 mg、褐色ガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 255.2 (M+H)+.
中間体-218：
3-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミンを使用して、2工程で74％の収率で(薄白の固体)を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz) 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.06 (1H ,dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 4.08 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265.9 (M+H)+.
中間体-219：
5-(4-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-101の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼンを使用して、4工程で52％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (1H, br s), 8.86 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.84 (1H, br d, J = 5.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 1.4 Hz), 7.08-6.97 (3H, m), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 287.3 (M+H)+.
中間体-220：
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸
＜工程-1＞： 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
標題化合物は、中間体-3の工程-3および工程-4と同様な方法により、メシレ-ト-1と2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりにメシレ-ト-4と5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(102 mg、0.38 mmol、中間体-36の工程-3)を使用して、75％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.19-7.06 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 54.7 Hz), 5.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (3H, s), 4.03-3.90 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 2.05-1.82 (3H, m), 1.42-1.16 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 569.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸
MeOH(3 mL)中の中間体-220の工程-1(162 mg、0.28 mmol)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、室温で２時間撹拌する。混合物に2 M塩酸を加えると、固体が沈殿する。沈殿した固体を集め、水で洗浄し、84％の収率(133 mg、固体)で標題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 1.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, br), 7.28-7.17 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.15-7.07 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77-3.65 (1H, m), 2.02-1.68 (5H, m), 1.37-1.11 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 555.8 (M+H)+.
中間体-221：
3-クロロ-N-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
＜工程-1＞：3-クロロ-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
1,4-ジオキサン(3 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(50 mg、0.248 mmol)、5-アミノ-3-クロロピコリン酸メチル(46 mg、0.248 mmol)、Pd2(dba)3(11 mg、0.012 mmol)、Xantphos(14 mg、0.025 mmol)およびK3PO4(105 mg、0.495 mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～33％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、58 mg(収率76％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60-7.52 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.09-7.03 (1H, m), 4.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 308.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノフェニル)アミノ)-3-クロロピコリン酸メチル
3-クロロ-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(58 mg、0.189 mmol、中間体-221の工程-1)のMeOH(3 mL)中の混合物を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに5％のプラチナアルミナ(10 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で撹拌する。2.5時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、52 mg(収率99%)の標題化合物を赤褐色油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19-7.09 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.78 (2H, m), 5.77 (1H, br s), 3.95 (3H, s), 3.78 (2H, br s). MS (ESI) m/z: 278.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：3-クロロ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
THF(3 mL)中、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-3-クロロピコリン酸メチル(52 mg、0.189 mmol、中間体-221の工程-2)、およびCDI(91 mg、0.562 mmol)の混合物を室温で14時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣の固体をIPE(10 mL)で懸濁する。沈殿物をろ過により集め、IPEで洗浄して、25 mg(収率44％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (1H, br s), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.03 (2H, m), 3.93 (3H, s). MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+.
＜工程-4＞：3-クロロ-N-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに3-クロロ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(25 mg、0.082 mmol、中間体-221の工程-3)を使用して、99％の収率(24 mg、淡いオレンジ色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74-8.66 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21-7.02 (4H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz). MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+. NHによる信号は観測されない。
中間体-222：
N,6-ジメチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
＜工程-1＞：6-メチル-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル
1,4-ジオキサン(3 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(50 mg、0.248 mmol)、5-アミノ-6-メチルピコリン酸メチル(41 mg、0.248 mmol)、Pd2(dba)3(11 mg、0.012 mmol)、Xantphos(14 mg、0.025 mmol)およびK3PO4(105 mg、0.495 mmol)を100℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～50％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、53 mg(収率75％)の標題化合物をオレンジ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (1H, br s), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.01-6.93 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2.68 (3H, s). MS (ESI) m/z: 288.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-((2-アミノフェニル)アミノ)-6-メチルピコリン酸メチル
6-メチル-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチル(53 mg、0.184 mmol、中間体-222の工程-1)のMeOH(3 mL)溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに10％Pd/C(10 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、47 mg(収率99％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (2H, m), 6.87-6.75 (3H, m), 5.45 (1H, br s), 3.96 (3H, s), 3.75 (2H, br s), 2.64 (3H, s). MS (ESI) m/z: 258.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：6-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル
THF(3 mL)中、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-6-メチルピコリン酸メチル(47 mg、0.184 mmol、中間体-222の工程-2)、CDI(89 mg、0.548 mmol)の混合物を室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をIPE(3 mL)およびTHF(3 mL)に注ぐ。混合物を濃縮する。残渣の固体をIPE(10 mL)で懸濁する。得られた固体をIPEで洗浄して、51 mg(収率99％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (1H, br s), 8.11-8.04 (2H, m), 7.14-7.07 (2H, m), 7.03-6.96 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.93 (3H, s), 2.37 (3H, s). MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：N,6-ジメチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-87と同様な方法により、5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチルの代わりに6-メチル-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸メチル(51 mg、0.180 mmol、中間体-222の工程-3)を使用して、99％の収率(51 mg、赤褐色油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (1H, br s), 8.78-8.73 (1H, m), 8.05-7.98 (2H, m), 7.17-7.07 (2H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.86 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
中間体-223：
2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸
＜工程-1＞：2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸メチル
DMF(4 mL)中、1H-インダゾ-ル-3-カルボン酸メチル(260 mg、1.45 mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸(411 mg、1.77 mmol)およびK2CO3(408 mg、2.95 mmol)の混合物を60℃で3時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の10％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、薄白の固体(229 mg、収率60％)として標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸メチル(113 mg、0.44 mmol、中間体-223の工程-1)を使用して、定量的収率(110 mg、薄白の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 245.1 (M+H)+.
中間体-224：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：6-ブロモ-4-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
THF(30 mL)中、6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-アミン(1.0 g、5.4 mmol)、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(777 mg、5.5 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(1.2 g、10.7 mmol)を加え0℃で室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、固体をイソプロピルエ-テルで摩砕し、ろ過して、標題化合物(1.33 g、固体)を81％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.41 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 1.6 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 8.8, 6.8, 0.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 2.27 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 307.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
エタノ-ル(30 mL)およびH2O(10 mL)中、6-ブロモ-4-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(1.33 g、4.3 mmol、中間体-224の工程-1)、Fe(723 mg、13.0 mmol)、塩化アンモニウム(693 mg、13.0 mmol)の混合物を90℃で一晩撹拌する。混合物をセライトに通し、DCMで洗浄する。溶媒に水を加え、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をイソプロピルエ-テルで粉砕し、ろ過し、標題化合物を84％の収率(1.01 g、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.17-6.89 (2H, m), 6.86-6.67 (2H, m), 4.97 (1H, s), 3.63 (2H, br), 2.23 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 277.9 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
THF(20 mL)中、N1-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.01 g、3.6 mmol)の混合物にCDI(942 mg、5.8 mmol)を加え、室温で2日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイソプロピルエ-テルで洗浄し、ろ過して、標題化合物を75％の収率(826 mg、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.20-7.11 (2H, m), 7.11-7.03 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.26 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 303.8 (M+H)+.
＜工程-4＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-207と同様な方法により、中間体-39の代わりに1-(6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(中間体-224の工程-3)を使用して、80％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, s), 7.22-7.14 (1H, m), 7.12-7.04 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 54.8 Hz), 6.78-6.72 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.05-3.88 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.20-2.08 (2H, m), 2.05-1.81 (3H, m), 1.42-1.16 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 605.8 (M+H)+.
中間体-225：
1-(5-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-42と同様な方法により、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりに1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(中間体-57の工程-1)を使用して、定量的収率(淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+.
中間体-226：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞： 3-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
1,2-ジクロロエタン(2 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(28 mg、0.12 mmol)、酢酸銅(II)(54 mg、0.30 mmol)、ピリジン(0.029 mL、0.36 mmol)、および(2-クロロピリジン-4-イル)ボロン酸(47 mg、0.30 mmol)の混合物を60℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン中の4～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、5.2 mg(13％収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 346.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(14 mg、0.038 mmol、メシレ-ト-1)、3-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(5.2 mg、0.14 mmol、中間体-226の工程-1)、および炭酸セシウム(24 mg、0.074 mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をTHFで抽出する。有機層を濃縮後、得られた残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、17 mgの標題化合物を粗生成物として得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に使用する。
MS (ESI) m/z: 510.0 (M+H)+.
中間体-227：
3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル
1,4-ジオキサン(0.5 mL)中、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(136 mg、0.46 mmol)、ビス(ピナコラ-ト)ジボロン(234 mg、0.92 mmol)、酢酸カリウム(90 mg、0.92 mmol)、酢酸パラジウム(II)(10 mg、0.046 mmol)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(32 mg、0.092 mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン中の6～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、127 mg(81%収率)の標題化合物を無色のシロップとして得る。
MS (ESI) m/z: 342.9 (M+H)+.
中間体-228：
N-メチル-5-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-101の工程-1、工程-2、工程-3および工程-4と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-3-メチル-2-ニトロベンゼンを使用して、4工程で36％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (1H, br s), 8.86 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.83 (1H, br s), 8.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.97-6.92 (3H. m), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
中間体-229：
1-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：3-メチル-5-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
3-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(300 mg、1.84 mmol)のDMF(7 mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、73.6 mg、1.84 mmol)を0℃で加え、撹拌する。30分後、混合物に塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.49 mL、2.76 mmol)を加え、室温で2時間撹拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中40～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、400 mg(収率70％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, s), 5.66 (2H, s), 3.54-3.50 (2H, m), 2.37 (3H, s), 0.94-0.89 (2H, m), -0.07 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 308.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン
MeOH(2 mL)中、3-メチル-5-ニトロ-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(400 mg、1.30 mmol、中間体-229の工程-1)および10％Pd/C(143 mg)の混合物をH2雰囲気下で4時間撹拌する。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、350 mg(収率97％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 278.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-187の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-ブロモ-3-ニトロピリジンの代わりに3-ブロモ-2-ニトロピリジンを使用して、3工程で33％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 395.9 (M+H)+.
中間体-230：
4-(4-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル
標題化合物は、中間体-229の工程-1と同様な方法により、3-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾ-ル(100 mg、0.45 mmol)を使用して、65％の収率(205 mg、淡黄色油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.43 (2H, s), 3.78 (2H, dd, J = 9.1, 8.2 Hz), 0.90 (2H, dd, J = 9.1, 8.2 Hz), -0.03 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 354.8 (M+H)+.
中間体-231：
5-クロロ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸
＜工程-1＞：5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸ベンジル
水(0.18 mL)中、3-クロロフロ[3,4-b]ピリジン-5(7H)-オン(113 mg、0.67 mmol)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.18 mL、0.36 mmol)の混合物を攪拌 80℃で2時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。DMF(1 mL)中の残渣に臭化ベンジル(0.050 mL、0.42 mmol)を0℃で加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を2M塩酸で中和し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中50～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、50 mg(収率27％)の標題化合物を褐色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 277.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸ベンジル
5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸ベンジル(10 mg、0.022 mmol、中間体-231の工程-1)のDCM(1 mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファ-トリフルオリド(0.012 mL、0.067 mmol)を加え、0℃で0.5時間攪拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、11 mg(定量的収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 7.47-7.38 (5H, m), 5.81 (2H, d, J = 46.7 Hz), 5.39 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 279.9 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸
標題化合物は、中間体-2の工程-4と同様な方法により、3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに5-クロロ-2-(フルオロメチル)ニコチン酸ベンジル(10 mg、0.023 mmol、中間体-231の工程-2)を使用して、定量的収率(8.5 mg、薄白の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 189.9 (M+H)+.
中間体-232：
1-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-116の工程-3、工程-4および工程-5と同様な方法により、1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-アミン(中間体-116の工程-2)の代わりに3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-5-アミンを使用して、3工程で85％の収(固体)率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, brd, J = 5.5 Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 7.19-7.02 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 2.62 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 266.3 (M+H)+.
中間体-233：
3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
＜工程-1＞：6-メトキシ-N-(2-ニトロベンジル)ピリジン-3-アミン
DCM(2 mL)中、2-ニトロベンズアルデヒド(50 mg、0.329 mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(49 mg、0.394 mmol)および酢酸(0.019 mL、0.329 mmol)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(105 mg、0.493 mmol)を加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中5～80％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、67 mg(収率79％)の標題化合物を褐色の粘稠な油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.47-7.41 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.67 (2H, s), 4.08 (1H, br s), 3.84 (3H, s).
＜工程-2＞：N-(2-アミノベンジル)-6-メトキシピリジン-3-アミン
中間体-233の工程-1の生成物(42 mg、0.162 mmol)のEtOAc溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する(3回)。これにPt-アルミナ(5％)(10 mg)を追加する。次に、混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、室温で1時間激しく撹拌する。反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填した後、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を濃縮する。得られた残渣をEtOAc中0～10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、37 mg(定量的収率)の標題化合物を黄色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.22-4.15 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.41 (1H, s).
＜工程-3＞：3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
中間体-233の工程-2の生成物(37 mg、0.161 mmol)のTHF(1 mL)溶液にCDI(49 mg、0.302 mmol)を加え、室温で一晩撹拌する。反応混合物にCDI(92 mg、0.568 mmol)を加え、室温で1時間撹拌する。これにCDI(102 mg、0.629 mmol)を加え、室温で30分間撹拌する。これにさらにCDI(102 mg、0.629 mmol)を加え、室温で30分間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中15～50％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、30 mg(73％)の標題化合物を象牙色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.81 (2H, s), 3.95 (3H, s).
中間体-234：
3-(4-クロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに4-クロロアニリンを使用して、2工程で66％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 246.2 (M+H)+.
中間体-235：
7-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
＜工程-1＞： 7-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-95の工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ルの代わりにtert-ブチル7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(310 mg、0.99 mmol)を使用して、52％の収率(188 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (3H, m), 7.18-6.97 (4H, m), 4.67 (2H, br s), 3.70 (2H, br s), 2.91 (2H, br s), 1.51 (9H, s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 367.2 (M+H)+.
＜工程-2＞： 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-57の工程-2と同様な方法により、メシレ-ト-1および1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりにメシレ-ト-4(85 mg、0.21 mmol)および7-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(78 mg、0.21 mmol、中間体-235の工程-1)を使用して、97％の収率(138 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 666.4 (M+H)+.
中間体-236：
3-(6-メチルキノリン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに6-メチルキノリン-3-アミンを使用して、2工程で83％の収率(灰色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01-7.97 (2H, m),7.85 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.54 (3H, s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 277.0 (M+H)+.
中間体-237：
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-198の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-4-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロアニリンを使用して、3工程で29％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.42 (1H, br s), 7.87 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.8 (M+H)+.
中間体-238：
3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを使用して、2工程で97％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-239：
2-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ベンゾニトリル
標題化合物は、中間体-208の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-アミノ-4-メトキシベンゾニトリルの代わりに2-アミノベンゾニトリルを使用して、3工程で29％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (1H, br s), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.95-7.88 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.71 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 237.4 (M+H)+.
中間体-240：
5-フルオロ-1-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、1-ブロモ-2-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロベンゼンを、またN2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-メチルピリジン-2,5-ジアミン使用して、3工程で70％の収率(褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+.
中間体-241：
6-フルオロ-1-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、1-ブロモ-2-ニトロベンゼンの代わりに2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンを、またN2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-メチルピリジン-2,5-ジアミン使用し、3工程で49％の収率(茶色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+.
中間体-242：
5-(7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
標題化合物は、中間体-118の工程-1、工程-2、工程-3および工程-4と同様な方法により、1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼンの代わりに2-フルオロ-1-メトキシ-3-ニトロベンゼンを使用して、4工程で30％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 299.1 (M+H)+.
中間体-243：
1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンと2-クロロニコチン酸の代わりに2-クロロ-5-メトキシアニリンと4-クロロニコチン酸を使用して、2工程で29％の収率(淡黄色ガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.81 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276.2 (M+H)+.
中間体-244：
1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンと2-クロロニコチン酸の代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリンと4-クロロニコチン酸を使用して、2工程で47％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.82 (1H, dd. J = 9.1, 5.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 9.1, 8.2, 3.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 264.2 (M+H)+.
中間体-245：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-57の工程-2と同様な方法により、1-(5-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンおよびメシレ-ト-1の代わりに中間体-39およびメシレ-ト-3を使用して、87％の収率(固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.16 (1H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.02-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 2.00-1.82 (3H, m), 1.41-1.12 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 609.7 (M+H)+.
中間体-246：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-54と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-3(100 mg、0.241 mmol)を使用して、85％の収率(112 mg、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07-8.00 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01-6.93 (1H, m), 6.91-6.85 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.54-3.38 (1H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 1.66-1.50 (3H, m), 1.11-0.88 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 548.2 (M+H)+.
中間体-247：
4-フルオロ-1-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、1-ブロモ-2-ニトロベンゼンの代わりに1-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロベンゼンを、N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN2-メチルピリジン-2,5-ジアミンを使用して、3工程で57％の収率(褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.84-6.71 (2H, m), 6.68-6.60 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.62 (3H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+ .
中間体-248：
2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
＜工程-1＞：5-ブロモ-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(100 mg、0.47 mmol)のTHF(1 mL)およびDMF(1 mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱物油中60％分散液、20 mg、0.50 mmol)、を0℃で加える。混合物を室温で30分間撹拌する。混合物に0℃で2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.10 mL、0.57 mmol)を加える。混合物を室温で30分間撹拌する。反応物を0℃で水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～15％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、161 mg(定量的収率)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 342.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
5-ブロモ-2-メチル-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(72 mg、0.19 mmol、中間体-248の工程-1)、ビス(ピナコラ-ト)ジボロン(57 mg、0.22 mmol)、酢酸カリウム(55 mg、0.56 mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物(15 mg、0.019 mmol)の1,4-ジオキサン(2.5 mL)溶液を80℃で一晩撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～20％のEtOAcで溶出するアミン-ゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、13 mg(収率16％)の標題化合物を淡黄色のシロップとして得る。
中間体-249：
1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
＜工程-1＞：N-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-ニトロピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-101の工程-1と同様な方法により、2-ブロモ-1-メチル-3-ニトロベンゼンと5-アミノピコリン酸メチルの代わりに3-ブロモ-2-ニトロピリジン(250 mg、1.23 mmol)と2-クロロ-5-メトキシアニリン(162 mg、1.03 mmol)を使用して、79％の収率(228 mg、淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (1H, br s), 8.07 (1H, dd, J = 4.1, 1.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 3.81 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 280.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン
標題化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりにメチルN-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-ニトロピリジン-3-アミン(228 mg、0.82 mmol、中間体-249の工程-1)を使用して、定量的収率(204 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 250.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
THF(3 mL)中、N3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン(204 mg、0.82 mmol、中間体-249の工程-2)およびCDI(331 mg、2.04 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物の反応を10％クエン酸水溶液で停止する。沈殿物を集め、ジイソプロピルエ-テルで洗浄して、194 mg(収率96％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 4.1, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276.2 (M+H)+.
中間体-250：
1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリンを使用して、3工程で82％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 9.1, 7.8, 3.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 264.2 (M+H)+.
中間体-251：
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに4-フルオロ-3-メトキシアニリンを使用して、3工程で76％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (1H, br s), 7.99 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.42-7.31 (3H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-252：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに2-ブロモピリジン-4-アミン(200 mg、1.42 mmol)を使用して、50％の収率(208 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (1H, s), 8.28-8.19 (2H, m), 7.64-7.56 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.07 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 296.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：N1-(2-ブロモピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標題化合物は、中間体-151の工程-2と同様な方法により、4-メチル-5-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)ピコリン酸メチルの代わりに2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-4-アミン(208 mg、0.707 mmol、中間体-252の工程-1)を使用して、99％の収率(185 mg、オレンジ色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 264.0 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-3と同様な方法により、N5-(2-アミノフェニル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりにN1-(2-ブロモピリジン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(185 mg、0.700 mmol、中間体-252の工程-2)を使用して、88％の収率(178 mg、淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.3, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01-6.79 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 292.1 (M+H)+.
＜工程-4＞：N-((1r,4r)-4-((3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(89 mg、0.31 mmol、中間体-252の工程-3)を使用して、94％の収率(160 mg、淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.01-3.89 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.24-2.10 (2H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.39-1.12 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 556.0 (M+H)+.
中間体-253：
3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、3-ブロモ-2-ニトロピリジンの代わりに3-ブロモ-4-ニトロピリジンを使用して、3工程で82％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.13 (2H, m), 3.81 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276.2 (M+H)+.
中間体-254：
3-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-5-メトキシアニリンと3-ブロモ-2-ニトロピリジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリンと3-ブロモ-4-ニトロピリジンを使用して、3工程で82％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (1H, br s), 8.30 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.66-7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J = 10.1, 2.3 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 10.1, 2.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
中間体-255：
5-ブロモ-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン
窒素雰囲気下、0℃で、5-ブロモ-2-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン(100 mg、0.446 mmol)のTHF(2 mL)溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、20 mg、0.491 mmol)で処理する。0℃で30分間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.103 mL、0.580 mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をn-ヘキサン中0～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、137 mg(収率87％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.00 (2H, s), 3.56-3.52 (2H, m), 0.91-0.86 (2H, m), -0.07 (9H, s).
中間体-256：
4-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル
標題化合物は、中間体-255と同様な方法により、5-ブロモ-2-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジンの代わりに4-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾ-ル(66 mg、0.291 mmol)を使用して、64％の収率(67 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.80 (1H, br), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 5.46 (2H, s), 3.62-3.58 (2H, m), 0.95-0.91 (2H, m), -0.01 (9H, s).
中間体-257：
4-(4-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(3 mL)中、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.340 mmol)、2,4-ジブロモピリジン(81 mg、0.340 mmol)、Pd(PPh3)4(39 mg、0.034 mmol)およびCs2CO3(332 mg、1.020 mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～50％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、23 mg(21％の収率)の標題化合物を無色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.44-8.41 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.72-7.69 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 5.3, 1.8 Hz), 1.68 (9H, s). MS (ESI) m/z: 324.0 (M+H)+.
中間体-258：
4-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン
1,4-ジオキサン(2 mL)中、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル(44 mg、0.211 mmol)、2,4-ジブロモピリジン(50 mg、0.211 mmol)、Pd(PPh3)4(24 mg、0.021 mmol)およびCs2CO3(206 mg、0.633 mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～50％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、33 mg(収率66％)の標題化合物を淡黄色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.99 (3H, s). MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+.
中間体-259：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-252の工程-4と同様な方法により、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチルの代わりにメタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(122 mg、0.307 mmol、メシレ-ト-4)を使用して、91％の収率(165 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 54.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.00-1.83 (3H, m), 1.39-1.10 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.
中間体-260：
3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-99の工程-1および工程-2と同様な方法により、4-メトキシアニリンの代わりに3-フルオロ-4-メトキシアニリンを使用して、2工程で定量的収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (1H, dd, J = 13.3, 2.3 Hz), 7.67-7.63 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 3.87 (3H, s). NHによる信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 260.1 (M+H)+.
中間体-261：
1-(6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
＜工程-1＞：1-(6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-1
DMF(3 mL)中、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(50 mg、0.17 mmol、中間体-39)、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(48 mg、0.35 mmol)、CuI(7 mg、0.034 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物(28 mg、0.034 mmol)およびTEA(0.096 mL、0.69 mmol)の混合物を65℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を粗製物として得る。この粗製物を精製せずに次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 349.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：1-(6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
MeOH(1 mL)およびTHF(0.5 mL)中、1-(6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(粗製物、0.17 mmol、中間体-261の工程-1)および10％Pd/C(37 mg)の混合物をH2雰囲気下で3時間撹拌する。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、標題化合物を粗製物として得る。この粗製物を精製せずに次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 353.9 (M+H)+.
中間体-262：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-224の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-アミンと1-フルオロ-2-ニトロベンゼンの代わりに6-フルオロピリジン-3-アミンと1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼンを使用して、4工程で31％で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, br d, J = 1.4 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 2.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 4.1 Hz), 6.89-6.77 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 54.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.09-3.88 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.04-1.80 (3H, m), 1.43-1.11 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 547.8 (M+H)+.
中間体-263：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：1-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-193の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンおよび1-ブロモ-2-ニトロベンゼンの代わりに2-クロロピリジン-4-アミンおよび1-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロベンゼンを使用して、3工程で37％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.5, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.76-6.66 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 264.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロピリジン-4-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルおよびメシレ-ト-1の代わりに1-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(中間体-263の工程-1)とメシレ-ト-4を使用して、97％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 564.0 (M+H)+.
中間体-264：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-193の工程-3と同様な方法により、N5-(2-アミノフェニル)-N2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2,5-ジアミンの代わりに(2-アミノ-4-フルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチルを使用して製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 6.73-6.68 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 251.2 (M-H)-.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例9の工程-1および工程-2と同様な方法により、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチルおよびメシレ-ト-1の代わりに5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体-264の工程-1)およびメシレ-ト-4を使用して、2工程で製造する。
MS (ESI) m/z: 551.1 (M-H)-.
中間体-265：
N-((1r,4r)-4-((3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-224の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-アミンの代わりに5-ブロモピリジン-2-アミンを使用して、4工程で29％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.
中間体-266：
3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-198の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-4-メチルアニリンと2-ブロモ-3-ニトロピリジンの代わりに2-クロロ-5-フルオロアニリンと3-ブロモ-4-ニトロピリジンを使用して、3工程で11％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 264.1 (M+H)+.
中間体-267：
3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、3-ブロモ-2-ニトロピリジンと2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに3-ブロモ-4-ニトロピリジンと3-フルオロ-4-メトキシアニリンを使用して、3工程で72％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.92 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-268：
1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに2-フルオロ-5-メトキシアニリンを使用して、3工程で31％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (1H, br s), 7.90 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.43-7.34 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.13-7.07 (2H, m), 3.78 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-269：
3-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-198の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-4-メチルアニリンと2-ブロモ-3-ニトロピリジンの代わりに2-クロロアニリンと3-ブロモ-4-ニトロピリジンを使用して、3工程で14％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 246.1 (M+H)+.
中間体-270：
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに3-フルオロ-4-メトキシアニリンを使用して、3工程で49％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (1H, br s), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.31 (1H, J = 9.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 5.3 Hz), 3.90 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-271：
3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、3-ブロモ-2-ニトロピリジンと2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに3-ブロモ-4-ニトロピリジンと2-フルオロ-5-メトキシアニリンを使用して、3工程で55％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.02 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz), 7.17-7.08 (2H, m), 3.79 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-272：
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンと2-クロロニコチン酸の代わりに3-フルオロ-4-メトキシアニリンと4-クロロニコチン酸を使用して、2工程で定量的収率(淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-273：
3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンの代わりに2-フルオロ-5-メトキシアニリンを使用して、2工程で85％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-274：
1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-98の工程-1および工程-2と同様な方法により、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-アミンと2-クロロニコチン酸の代わりに2-フルオロ-5-メトキシアニリンと4-クロロニコチン酸を使用して、2工程で89％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
中間体-275：
N-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
標題化合物は、中間体-137と同様な方法により、3-フルオロイソニコチノニトリルの代わりに4-クロロ-N-メチルピコリンアミドを使用して、29％の収率で製造する。反応は120℃で行う。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (1H, s), 8.89 (1H, br dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 5.3, 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.06 (3H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 269.0 (M+H)+.
中間体-276：
1-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに3-フルオロアニリンを使用して、3工程で製造する。
MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)+.
中間体-277：
N-((1r,4r)-4-((3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-252の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、2-ブロモピリジン-4-アミンの代わりに5-ブロモピリジン-2-アミンを使用して、4工程で16％の収率(淡黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04-6.96 (1H, m), 6.96-6.84 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.50 (1H, s), 2.25 (3H, s), 1.77-1.47 (5H, m), 1.09-0.91 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 556.0 (M+H)+.
中間体-278：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-252の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、2-ブロモピリジン-4-アミンの代わりに6-ブロモピリジン-2-アミンを使用して、4工程で31％の収率(淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.77 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.98 (1H, td, J = 7.7, 1.2 Hz), 3.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.56-3.42 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.77-1.46 (5H, m), 1.10-0.93 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 556.0 (M+H)+.
中間体-279：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-224の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-アミンの代わりに6-ブロモピリジン-2-アミンを使用して、4工程で46％の収率(茶色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83-7.70 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-6.75 (3H, m), 3.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.54-3.42 (1H, m), 1.76-1.45 (5H, m), 1.11-0.90 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.
中間体-280：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピラジン-2-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-57の工程-1と同様な方法により、1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりに5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(中間体-264)を使用して製造する。
実施例合成の部
実施例合成の部の各化学構造式は、遊離塩基として記載する。
方法A1の代表的な手順
以下の実施例1の製造は方法A1を表す。
実施例1：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMSO(0.5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(25 mg、0.069 mmol、メシレ-ト-1)、1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(15 mg、0.069 mmol)、および炭酸セシウム(45 mg、0.14 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、7.4 mg(収率22％)の標題化合物を得る。
方法Bの代表的な手順
以下の実施例4の製造は方法Bを表す。
実施例4：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
3-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸(22 mg、0.041 mmol、中間体-2)、THF(0.5 mL)中の2 Mメタンアミン、HBTU(31 mg、0.083 mmol)、およびDCM(2 mL)中のTEA(0.029 mL、0.21 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって精製し、次に分取LC-MSによって精製して、2.2 mg(収率10％)の標題化合物を得る。
方法C1の代表的な手順
以下の実施例9の製造は方法C1を表す。
実施例9：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(500 mg、1.39 mmol、メシレ-ト-1)、tert-ブチル2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(325 mg、1.39 mmol)、および炭酸セシウム(903 mg、2.77 mmol)の混合物を80℃で6時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～70％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、487 mg(70％収率)の標題化合物を黄色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 5.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.00-3.88 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.60 (3H, s), 2.17-2.09 (2H, m), 1.98-1.80 (3H, m), 1.68 (9H, s), 1.37-1.12 (4H, m). MS (ESI) m/z: 499.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(487 mg、0.98 mmol、実施例9の工程-1)を使用して、定量的収率(477 mg、淡黄色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 399.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(0.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(25 mg、0.057 mmol、実施例9の工程-2)、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(13 mg、0.057 mmol)、および炭酸セシウム(37 mg、0.12 mmol)の混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、5.6 mg(収率18％)の標題化合物を得る。
方法Dの代表的な手順
以下の実施例11の製造は方法Dを表す。
実施例11：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
THF(1 mL)中、2-((3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸(34 mg、0.064 mmol、中間体-3)およびCDI(16 mg、0.096 mmol)の混合物を室温で5時間撹拌する。次に、混合物に室温で水(0.5 mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(10 mg、0.26 mmol)を添加する。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、7 mg(収率21％)の標題化合物を得る。
方法C2の代表的な手順
以下の実施例12の製造は方法C2を表す。
実施例12：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMF(0.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(25 mg、0.057 mmol、実施例9の工程-2)、2-ブロモ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノン(19 mg、0.069 mmol)および炭酸カリウム(16 mg、0.12 mmol)の混合物を室温で5時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.2 mg(収率10％)の標題化合物を得る。
方法Eの代表的な手順
以下の実施例19の製造は方法Eを表す。
実施例19：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
MeOH(1 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.039 mmol、実施例18)の混合物に室温で水素化ホウ素ナトリウム(3 mg、0.077 mmol)を加える。混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をDCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、4.5 mg(収率22％)の標題化合物を得る。
実施例40：
2-(2-ヒドロキシエチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル))-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド
＜工程-1＞：2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸メチル
DMSO(5 mL)中、1H-インダゾ-ル-3-カルボン酸メチル(300 mg、1.70 mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(489 mg、2.04 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAc：n-ヘキサン(１：１)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～25％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、163 mg(収率29％)の標題化合物を淡黄色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, dt, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 5.08 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.03 (3H, s), 0.78 (9H, s), -0.13 (6H, s). MS (ESI) m/z: 335.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸
THF(1 mL)およびMeOH(1 mL)中、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸メチル(163 mg、0.49 mmol、実施例40の工程-1)と2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)の混合物を50℃で2時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で酸性化する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、141 mg(収率90％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: .321.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：(1r,4r)-4-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
DCM(2 mL)中、2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボン酸(167 mg、0.52 mmol、実施例40の工程-2)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(101 mg、0.52 mmol)、およびTEA(0.29 mL、2.01 mmol)の混合物にEtOAc(0.61 mL、1.04 mmol)中の1.7 M T3P(登録商標)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～80％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、70 mg(39％収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 346.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：(1r,4r)-4-(2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
(1r,4r)-4-(2-(2-ヒドロキシエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル(70 mg、0.20 mmol、実施例40の工程-3)、DIEA(0.11 mL、0.61 mmol)およびDMAP(2 mg、0.02 mmol)のDCM(1 mL)溶液にtert-ブチルクロロジフェニルシラン(0.08 mL、0.30 mmol)を室温で加える。混合物を室温で3日間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、111 mg(収率94％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
＜工程-5＞：2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド
(1r,4r)-4-(2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキサンカルボキン酸メチル(111 mg、0.19 mmol、実施例40の工程-4)のTHF(4 mL)中の混合物に水素化リチウムアルミニウム(11 mg、0.29 mmol)を0℃で加える。混合物を0℃で1時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、101 mg(収率96％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40-7.31 (7H, m), 7.28-7.17 (5H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.95-3.82 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.11-2.00 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.52-1.40 (1H, m), 1.20-1.08 (4H, m), 0.93 (9H, s). OHによる信号は観測されない。MS (ESI) m/z: 556.4 (M+H)+.
＜工程-6＞：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(3 mL)中、2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド(101 mg、0.18 mmol、実施例40の工程-5)およびTEA(0.05 mL、0.36 mmol)の混合物に無水メタンスルホン酸(48 mg、0.27 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。混合物をDCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、122 mg(定量的収率)の標題化合物を淡いオレンジ色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 634.5 (M+H)+.
＜工程-7＞：2-(2-ヒドロキシエチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル))-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド
DMSO(0.5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(2-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド)シクロヘキシル)メチル(30 mg、0.047 mmol、実施例40の工程-6)、1-(p-トリル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(11 mg、0.047 mmol)、および炭酸セシウム(31 mg、0.095 mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、4.3 mg(収率17％)の標題化合物を得る。
実施例50：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMF(2 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(249 mg、0.69 mmol、メシレ-ト-1)、1-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(245 mg、0.69 mmol、中間体-24)、および炭酸セシウム(449 mg、1.38 mmol)の混合物を80℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、395 mg(92％の収率)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 620.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
MeOH(3 mL)および水(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ))エトキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(395 mg、0.64 mmol、実施例50の工程-1)およびp-トルエンスルホン酸(20 mg、0.11 mmol)の混合物を70℃で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をDCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をDCM中の0～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、207 mg(収率61％)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
実施例62：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド
DMF(2 mL)中、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸(25 mg、0.048 mmol、中間体-36)、塩酸アンモニア(13 mg、0.24 mmol)、HBTU(55 mg、0.14 mmol)、およびTEA(0.034 mL、0.24 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、7.4 mg(収率30％)の標題化合物を得る。
実施例63：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド
DMF(2 mL)中、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸(25 mg、0.048 mmol、中間体-36)、塩酸メタンアミン(16 mg、0.24 mmol)、HBTU(55 mg、0.14 mmol)、およびTEA(0.034 mL、0.24 mmol)の混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.3 mg(収率13％)の標題化合物を得る。
実施例69：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(0.5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(25 mg、0.069 mmol、メシレ-ト-1)、1-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(15 mg、0.069 mmol、中間体-42)、および炭酸セシウム(68 mg、0.21 mmol)の混合物を90℃で5時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。MeOH(1 mL)および水(1 mL)中、残留油およびp-トルエンスルホン酸(25 mg)を80℃で1時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、12 mg(収率32％)の標題化合物を得る。
方法Fの代表的な手順
以下の実施例70の製造は方法Fを表す。
実施例70：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ビニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(100 mg、0.18 mmol、実施例66)、炭酸セシウム(176 mg、0.541 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(36.1 mg、0.234 mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.0 mg、0.009 mmol)およびXPhos(8.59 mg、0.018 mmol)を供し、次に使い捨てのセプタムで覆ったキャップで密閉する。次に、バイアルを真空下で減圧にし、窒素雰囲気でパ-ジする。無水THF(1 mL)と水(0.1 mL)をシリンジで加え、得られた混合物を攪拌し、80℃で一晩加熱する。反応混合物をEtOAcおよび水で抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空で濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、85 mg(収率94％)の標題化合物を得る。
方法Gの代表的な手順
以下の実施例72の製造は方法Gを表す。
実施例72：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ビニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(13 mg、0.026 mmol)のエタノ-ル(1 mL)溶液に5％白金／アルミナ(1 mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌する。触媒をろ別し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、5.7 mg(収率44％)の標題を得る。
実施例74：5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(R)-2-(((5-(3-(((1r、4R)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-2の工程-3と同様な方法により、3-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに(R)-2-(((5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(46 mg、0.11 mmol、中間体-45)を使用して製造する。
MS (ESI) m/z: 691.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
(R)-2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(28 mg、0.041 mmol、実施例74の工程-1)のDCM(1 mL)とTFA(1 mL)の溶液を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、6.2 mg(収率11％)の標題化合物を得る。
方法Hの代表的な手順
以下の実施例75の製造は方法Hを表す。
実施例75：5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(2 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(10 mg、0.017 mmol、中間体-46)のパラホルムアルデヒド(5 mg)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18 mg、0.085 mmol)を室温で添加する。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、6.8 mg(収率66％)の標題化合物を得る。
実施例77：N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-アセチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DCM(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(22 mg、0.037 mmol、実施例74の工程-2)およびTEA(0.025 mL、0.18 mmol)の混合物に無水酢酸(0.01 mL、0.11 mmol)を追加する。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、8.1 mg(収率35％)の標題化合物を得る。
実施例78：N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DCM(1 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.037 mmol、中間体-47)およびTEA(0.025 mL、0.18 mmol)の混合物に無水酢酸(0.01 mL、0.11 mmol)を加える。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣物を分取LC-MSで精製して、6.2 mg(収率29％)の標題化合物を得る。
実施例79：N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DCA(1 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(21 mg、0.037 mmol、中間体-48)およびTEA(0.025 mL、0.18 mmol)の混合物に無水酢酸(0.01 mL、0.11 mmol)を加える。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、3.9 mg(収率18％)の標題化合物を得る。
実施例85：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.036 mmol、実施例66)、炭酸セシウム(35.2 mg、0.108 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(14.5 mg、0.047 mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.41 mg、0.0018 mmol)およびXPhos(1.72 mg、0.0036 mmol)を供し、使い捨てのセプタムで覆ったキャップで密閉する。次に、バイアルを真空下で減圧にし、窒素雰囲気でパ-ジする。無水THF(1 mL)と水(0.1 mL)をシリンジで加え、得られた混合物を撹拌し、90℃で一晩加熱する。反応混合物をEtOAcおよび水で抽出する。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸tert-ブチル(22 mg、0.033 mmol、収率93％)。次に、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-5',6'-ジヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸tert-ブチル(22 mg、0.033 mmol)の1 M塩酸1,4-ジオキサン(1 mL)溶液を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、標題化合物(18 mg、収率97％)を得る。
方法A2の代表的な手順
以下の実施例86の製造は方法A2を表す。
実施例86：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
NMP(0.2 mL)中、メシレ-ト-1(4.3 mg、0.012 mmol)、中間体-51(3 mg、0.012 mmol)、炭酸セシウム(9.7 mg、0.030 mmol)の混合物を80℃で4時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、2.2 mg(収率36％)の標題化合物を得る。
方法Iの代表的な手順
以下の実施例89の製造は方法Iを表す。
実施例89：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(0.7 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(25 mg、0.045 mmol、実施例66)、フェニルボロン酸(11 mg、0.09 mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン(4 mg、0.004 mmol)複合体、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.7 mL)の混合物を80℃で3時間撹拌する。混合物を水で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、9.6 mg(収率39％)の標題化合物を得る。
方法Jの代表的な手順
以下の実施例91の製造は方法Jを表す。
実施例91：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
NMP(2 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(25 mg、0.051 mmol、中間体-54)、ジメチルアミン塩酸塩(27 mg、0.51 mmol)、およびDIEA(0.088 mL、0.51 mmol)の混合物に220℃で30分間マイクロ波を照射する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、10 mg(収率40％)の標題化合物を得る。
方法Kの代表的な手順
以下の実施例93の製造は方法Kを表す。
実施例93：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
2-プロパノ-ル(0.5 mL)中、実施例66の化合物(15 mg、0.027 mmol)、2-アミノエタノ-ル(5.0 mg、0.081 mmol)、およびTEA(0.02 mL、0.14 mmol)の混合物を100℃で20分間、その後マイクロ波照射下、150℃で3.5時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、6.8 mg(収率47％)の標題化合物を得る。
実施例97：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-(tert-ブトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
1-メチル-2-ピロリドン(0.5 mL)中、実施例66の化合物(40 mg、0.072 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(24.3 mg、0.216 mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物にカリウムtert-ブトキシド(24.3 mg、0.216 mmol)を加え、90℃で撹拌する。出発原料が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却する。混合物をEtOAcで希釈し、1M塩酸で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の20～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、10 mg(25％収率)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 548.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(tert-ブトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(10 mg、0.018 mmol)のDCM(0.2 mL)とTFA(0.5 mL)溶液を室温で30分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、標題化合物を粗生成物(11 mg)として得る。これをさらに精製せずに次の工程-3に使用する。
MS (ESI) m/z: 492.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
アセトニトリル(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(10 mg、0.020 mmol)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(4.7 mg、0.030 mmol)の混合物を85℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.0 mg(収率27％)の標題化合物を得る。
実施例98：N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
1,4-ジオキサン(0.5 mL)中、実施例66の化合物(20 mg、0.036 mmol)、アセトアミド(3.2 mg、0.054 mmol)、キサントホス(2 mg、0.0036 mmol)、酢酸パラジウム(II)(1 mg、0.0044 mmol)および炭酸セシウム(23 mg、0.072 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物にXPhos(4 mg、0.0084 mmol)と酢酸パラジウム(II)(1 mg、0.0044 mmol)を加え、100℃で一晩攪拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcおよび水で希釈する。不溶性物質をセライトパッドでろ過して取り除く。ろ液をEtOAcで抽出する。有機層を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.0 mg(収率16％)の標題化合物を得る。
方法Lの代表的な手順
以下の実施例99の製造は方法Lを表す。
実施例99：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
2-プロパノ-ル(0.5 mL)中、モルホリン-2-イルメタノ-ル(22 mg、0.184 mmol)、中間体-54(18 mg、0.036 mmol)、およびTEA(0.102 mL、0.729 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で3時間で撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、10.4 mg(収率48％)の標題化合物を得る。
実施例100：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
実施例70の化合物(100 mg、0.199 mmol)のDCM(2 mL)溶液に-78℃でオゾンをバブリングして、反応溶液が淡青色の溶液になるまで泡立てる。N2を泡立たせて青色を消し、ジメチルスルファン(0.087 mL、1.20 mmol)を反応混合物に加え、-78℃で20分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌する。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル-水で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の30～100％EtOAc、続いてEtOAc中の0～10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、65 mg(収率65％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 504.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ホルミルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.040 mmol)のDCM(0.5 mL)溶液にデオキソフルオル(40 μL、0.217 mmol)を-50℃で加え、0℃で30分間撹拌してから室温で一晩撹拌する。0℃に冷却した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止する。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、5.8 mg(収率28％)の標題化合物を得る。
実施例101：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
NMP(2 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(25 mg、0.051 mmol、中間体-54)およびシクロプロピルアミン(29 mg、0.51 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、22 mg、0.15 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.1 mg(収率8％)の標題化合物を得る。
実施例102：5-クロロ-2-メチル-N-((1R、4r)-4-((3-(6-(((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(R)-3-(((5-(3-(((1r、4R)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
DMF(2 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(25 mg、0.051 mmol、中間体-54)および(S)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(11 mg、0.51 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、8 mg、0.20 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、23 mg(収率66％)の標題化合物を淡黄色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 691.6 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1R、4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド塩酸塩
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、(R)-3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(23 mg、0.033 mmol、実施例102の工程-1)を使用して、定量的収率(21 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 591.5 (M+H)+.
＜工程-3＞: 5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(2 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド塩酸塩(21 mg、0.033 mmol、実施例102の工程-2)、パラホルムアルデヒド(10 mg)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18 mg、0.085 mmol)を室温で加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、1.9 mg(収率9％)の標題化合物を得る。
実施例103：
5-クロロ-2-メチル-N-(((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(S)-3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル
DMF(2 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(25 mg、0.051 mmol、中間体-54)、および(R)-3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(11 mg、0.51 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液、8 mg、0.20 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、23 mg(収率66％)の標題化合物を淡黄色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 691.6 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-モルホリン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド塩酸塩
標題化合物は、中間体-1の工程-2と同様な方法により、(S)-3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(23 mg、0.033 mmol、実施例103の工程-1)を使用して、定量的収率(21 mg、淡黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 591.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-(((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(2 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-モルホリン-3-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド塩酸塩(21 mg、0.033 mmol、実施例103の工程-2)、パラホルムアルデヒド(10 mg)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18 mg、0.085 mmol)を室温で加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.8 mg(収率14％)の標題化合物を得る。
実施例104：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
NMP(2 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(23 mg、0.045 mmol、中間体-55)、メタンアミン塩酸塩(30 mg、0.45 mmol)およびDIEA(0.079 mL、0.45 mmol)の混合物に200℃で30分間マイクロ波を照射する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製し、3.2 mg(収率14％)の標題化合物を得る。
方法Mの代表的な手順
以下の実施例105の製造は方法Mを表す。
実施例105：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
NMP(2 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(25 mg、0.051 mmol、中間体-54)、シクロプロピルメタンアミン(36 mg、0.51 mmol)、DIEA(0.088 mL、0.51 mmol)、およびDBU(0.038 mL、0.25 mmol)にマイクロ波を220℃で30分間照射する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、5.1 mg(収率18％)の標題化合物を得る。
実施例111：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(0.5 mL)中、実施例66の混合物(20 mg、0.036 mmol)、ピロリジン-2-オン(6.1 mg、0.072 mmol)、XPhos(5.2 mg、0.011 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5.0 mg、0.0054 mmol)および、ナトリウムtert-ペントキシド(7.9 mg、0.072 mmol)を100℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcおよび水で希釈し、続いてEtOAcで抽出する。有機層を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、10.4 mg(収率52％)の標題化合物を得る。
方法Nの代表的な手順
以下の実施例112の製造は方法Nを表す。
実施例112：5-クロロ-N-(4-((3-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
THF中、中間体-54(20 mg、0.040 mmol)、シクロプロピルメタノ-ル(20 mg、0.277 mmol)およびナトリウムtert-ペントキシド(14 mg、0.127 mmol)の混合物を90℃で11時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、11.1 mg(収率50％)の標題化合物を得る。
実施例128：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(202 mg、1.02 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.187 mL、2.04 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(19 mg、0.10 mmol)のトルエン(2 mL)溶液を100℃で4時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をn-ヘキサン中の10～60％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により直接精製して、281 mg(収率98％)の標題化合物を淡黄色油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 4.04-3.96 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 2.54-2.38 (1H, m), 2.22-2.07 (2H, m), 1.88-1.65 (3H, m).
＜工程-2＞：1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
N2ガスで脱気した後、1,4-ジオキサン(3 mL)中、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(230 mg、0.815 mmol)、ビス(ピナコラ-ト)ジボロン(621 mg、2.45 mmol)、Pd(dppf)Cl2(60 mg、0.082 mmol)および酢酸カリウム(240 mg、2.45 mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を、n-ヘキサン中の10～60％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により直接精製して、200 mg(収率75％)の標題化合物を褐色油状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 4.17-4.09 (1H, m), 3.89-3.81 (1H, m), 2.75-2.53 (1H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 2.02-1.94 (1H, m), 1.88-1.72 (2H, m), 1.69-1.59 (1H, m), 1.37 (12H, s). MS (ESI) m/z: 330.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：2-オキソ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DCM(3 mL)中、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg、0.427 mmol)、酢酸銅(II)(116 mg、0.640 mmol)、TEA(0.089 mL、0.640 mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(200 mg、0.608 mmol)およびMS 4A(100 mg)の混合物を室温で4日間撹拌する。反応混合物に酢酸銅(II)(116 mg、0.640 mmol)およびTEA(0.089 mL、0.640 mmol)を加え、室温で一晩撹拌する。混合物をn-ヘキサン中の5～60％EtOAcで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-により直接精製して、127 mg(68％収率)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.24-7.14 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.92-3.79 (1H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.26-2.11 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.73-1.61 (10H, m). MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
NMP(1 mL)中、メシレ-ト-1(100 mg、0.277 mmol)、2-オキソ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(127 mg、0.292 mmol)の炭酸セシウム(226 mg、0.693 mmol)を80℃で一晩攪拌する。混合物にメシレ-ト-1(22 mg、0.061 mmol)を加え、80℃で16時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の30～100％EtOAc、続いてEtOAc中の0-10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、103 mg(62％の収率)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 6.18 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.20-4.12 (1H, m), 4.04-3.80 (4H, m), 2.80-2.52 (4H, m), 2.25-2.12 (3H, m), 2.10-1.76 (6H, m), 1.73-1.62 (1H, m), 1.44-1.07 (4H, m). MS (ESI) m/z: 600.4 (M+H)+.
＜工程-5＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(103 mg、0.172 mmol)のDCM(0.5 mL)およびTFA(1 mL)溶液を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、残渣をDCMに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣の3分の1を分取LC-MSで精製して、8.8 mg(収率29％)の標題化合物を得る。
方法Oの代表的な手順
以下の実施例130の製造は方法Oを表す。
実施例130：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキセタン-3-イルカルバモイル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMF(1 mL)中、4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)安息香酸(25 mg、0.048 mmol、中間体-9)、オキセタン-3-アミン(7 mg、0.096 mmol)、HBTU(37 mg、0.096 mmol)、およびTEA(0.034 mL、0.24 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、5.9 mg(収率21％)の標題化合物を得る。
実施例134：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
THF(0.5 mL)中、中間体-54(15 mg、0.030 mmol)、プロパン-1,3-ジオ-ル(3.5 mg、0.046 mmol)およびナトリウムtert-ペントキシド(8.4 mg、0.076 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物にMeOHを加えて沈殿物を溶解する。得られた溶液を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、6.0 mg(収率36％)の標題化合物を得る。
実施例135：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例134と同様な方法により、プロパン-1,3-ジオ-ルの代わりに2-メチルプロパン-1,2-ジオ-ル(4.1 mg、0.046 mmol)を使用して、26％の収率(4.3 mg)で製造する。
実施例140：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例134と同様な方法により、プロパン-1,3-ジオ-ルの代わりにオキセタン-3-オ-ル(3.4 mg、0.046 mmol)を使用して、65％の収率(10.8 mg)で製造する。
実施例143：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-アジドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DMSO中、中間体-54(15 mg、0.030 mmol)とアジ化ナトリウム(4.0 mg、0.061 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中30～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、10 mg(収率64％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22-9.20 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 9.6, 0.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31-7.24 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.06-3.90 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.23-2.12 (2H, m), 2.04-1.82 (3H, m), 1.47-1.11 (4H, m).
＜工程-2＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
THF(1 mL)および水(0.1 mL)中、トリフェニルホスフィン(6.1 mg、0.023 mmol)とN-((1r,4r)-4-((3-(6-アジドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(10 mg、0.019 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。これに2 M塩酸を加え、室温で5時間撹拌する。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて混合物を中和する。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、4.6 mg(収率48％)の標題化合物を得る。
実施例149：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：6-フルオロ-2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン
標題化合物は、中間体-20の工程-1と同様な方法により、2,4-ジフルオロアニリンの代わりに6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-アミン(500 mg、3.96 mmol)を使用して、64％の収率(562 mg、オレンジ色の固体)を製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.8, 3.7 Hz), 6.85-6.80 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 2.45 (3H, s).
＜工程-2＞：N1-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
標記化合物は、中間体-20の工程-2と同様な方法により、2,4-ジフルオロ-N-(2-ニトロフェニル)アニリンの代わりに4-フルオロ-2-メチル-N-(2-ニトロフェニル)アニリン(562mg、2.27 mmol、実施例149の工程-1)を使用して、定量的収率(494 mg)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.76 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.7, 3.7 Hz), 4.92 (1H, s), 3.73 (2H, s), 2.46 (3H, s).
＜工程-3＞：1-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-20の工程-3と同様な方法により、N1-(2,4-ジフルオロフェニル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりにN1-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(494 mg、2.27 mmol、実施例149の工程-2)を使用して、92％の収率(511 mg、薄白の粉末)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.40 (3H, s).
＜工程-4＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
NMP(0.5 mL)中、メシレ-ト-1(50 mg、0.139 mmol)、1-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(40 mg、0.166 mmol)の炭酸セシウム(113 mg、0.346 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中30～100％EtOAc、続いてEtOAc中0～10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、42 mg(収率60％)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21-7.16 (1H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz), 6.71-6.67 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.05-3.89 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.22-2.10 (2H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.43-1.14 (4H, m).
＜工程-5＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.039 mmol)およびMeOH中のナトリウムメトキシド(4.3 mg、0.079 mmol)を120℃で30分間、次に150℃で30分間攪拌する。室温に冷却後、混合物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、9.1 mg(収率44％)の標題化合物を得る。
実施例150：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.039 mmol、実施例149の工程-4)、THF中の2 Mメチルアミン(0.039 mL、0.079 mmol)、DBU(0.030 mL、0.197 mmol)、2-プロパノ-ル(0.5 mL)中のTEA(0.027 mL、0.197 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、160℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、5.1 mg(収率25％)の標題化合物を得る。
実施例152：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-58と同様な方法により、2,3-ジメトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンの代わりに5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(222 mg、0.640 mmol)を使用して、31％の収率(60 mg、無色の粘性油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93-7.89 (1H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.21-7.08 (2H, m), 6.96-6.91 (1H, m), 4.15-4.08 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 8.5 Hz), 1.69 (9H, s), 1.58 (9H, s).
＜工程-2＞：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、実施例-149の工程-4と同様な方法により、1-(6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりに3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボキシラ-ト(60 mg、0.133 mmol)を使用して、49％の収率(40 mg、ベ-ジュ色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 617.2 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(40 mg、0.065 mmol)のDCM(0.5 mL)およびTFA(1 mL)溶液を室温で30分間撹拌し、反応混合物を濃縮する。残留油をn-ヘキサン中50～100％EtOAc、続いてEtOAc中0～10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、19 mg(収率57％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.10-7.02 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.68 (1H, s), 4.05-3.87 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 2.03-1.83 (3H, m), 1.44-1.12 (4H, m).
実施例154：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
実施例152(10 mg、0.019 mmol)、ギ酸(0.2 mL)および37％ホルマリン(0.2 mL)の混合物を80℃で一晩攪拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、6.9 mg(収率67％)の標題化合物を得る。
実施例155：
N-((1r,4r)-4-((3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
ピリジン中、実施例152(7 mg、0.014 mmol)、無水酢酸(0.010 mL、0.106 mmol)およびDMAP(0.5 mg、0.004 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、5.1 mg(収率67％)の標題化合物を得る。
方法Oの代表的な手順
以下の実施例158の製造は方法Oを表す。
実施例158：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMSO(0.5 mL)中、メシレ-ト-1(8.3 mg、0.023 mmol)、中間体-82(30 mg、0.062 mmol)およびCs2CO3(16 mg、0.048 mmol)の混合物を80℃で5時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をEtOAc中0～10％のMeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、40 mg(定量的収率)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 645.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(30 mg、0.046 mmol)のDCM(0.5 mL)溶液にTFA(1 mL)を加え室温で撹拌する。30分後、反応混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、7.8 mg(収率33％)の標題化合物を得る。
実施例159：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例158の工程-1および工程-2と同様な方法により、中間体-82の代わりに中間体-83を使用し、2工程で37％の収率で製造する。
方法Pの代表的な手順
以下の実施例161の製造は方法Pを表す。
実施例161：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
2-プロパノ-ル(0.5 mL)中、中間体-54(15 mg、0.030 mmol)、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(7.9 mg、0.046 mmol)、DBU(0.014 mL、0.091 mmol)およびDIEA(0.016 mL、0.091 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌する。これに、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(2.0 mg、0.012 mmol)、DBU(0.014 mL、0.091 mmol)およびDIEA(0.016 mL、0.091 mmol)を加え、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌する。これに、N,N-ジメチルアゼチジン-3-アミン二塩酸塩(2.0 mg、0.012 mmol)、DBU(0.014 mL、0.091 mmol)およびDIEA(0.016 mL、0.091 mmol)を加え、マイクロ波照射下、120℃で30分間攪拌する。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、8.1 mg(収率46％)の標題化合物を得る。
実施例172：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例158の工程-1および工程-2と同様な方法により、中間体-82の代わりに中間体-93を使用して、2工程で43％の収率で製造する。
方法Qの代表的な手順
以下の実施例173の準備は方法Qを表す。
実施例173：
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピコリンアミド
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリン酸(20 mg、0.038 mmol、中間体-36)、1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-アミン(5.6 mg、0.058 mmol)およびDIEA(0.027 mL、0.15 mmol)のDMF(1 mL)の混合物にHATU(29 mg、0.077 mmol)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、7.8 mg(収率33％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 599.2 (M+H)+.
実施例188：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチルイソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)イソインドリン
MeCN(3 mL)中、5-ブロモイソインドリン塩酸塩(500 mg、2.13 mmol)、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(709 mg、3.20 mmol)および炭酸カリウム(884 mg、6.40 mmol)の混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物を水で洗浄して、996 mgの標題化合物を淡黄色固体として得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に使用する。
MS (ESI) m/z: 382.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン
標題化合物は、中間体-107の工程-1と同様な方法により、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルの代わりに5-ブロモ-2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)イソインドリン(実施例188の工程-1)を使用して、2工程で72％の収率(663 mg、褐色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.00 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.66 (3H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.85-4.79 (4H, m), 1.34 (12H, s).
MS (ESI) m/z: 431.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：1-(2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)イソインドリン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-84と同様な方法により、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンの代わりに 2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン(361 mg、1.51 mmol、実施例188の工程-2)を使用して、31％の収率(205 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 437.0 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)イソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに1-(2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)イソインドリン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(104 mg、0.074 mmol、実施例188の工程-3)を使用して、38％の収率(64 mg、茶色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 701.3 (M+H)+.
＜工程-5＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
MeCN(0.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2-ニトロフェニル)スルホニル)イソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(48 mg、0.068 mmol、実施例188の工程-4)、1-ドデカンチオ-ル(0.033 mL、0.14 mmol)およびDBU(0.021 mL、0.14 mmol)の混合物を室温で2時間攪拌する。混合物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製して、26 mg(収率75％)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 516.3 (M+H)+.
＜工程-6＞：N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチルイソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DCM中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(57 mg、0.11 mmol、実施例188の工程-5)、無水酢酸(0.016 mL、0.17 mmol)およびTEA(0.023 mL、0.17 mmol)を2時間室温で撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)およびDCM中の2～100％ MeOHで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製する。残渣を分取LC-MSで精製して、3.5 mg(収率6％)の標題化合物を得る。
方法Rの代表的な手順
以下の実施例195の製造は方法Rを表す。
実施例195：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMA(0.3 mL)中、中間体-104(15 mg、0.056 mmol)、実施例9の工程-2の生成物(15 mg、0.038 mmol)、ヨウ化銅(I)(11 mg、0.056 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.012 mL、0.113 mmol)およびCs2CO3(49 mg、0.150 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、28％アンモニア水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、6.2 mg(収率28％)の標題化合物を得る。
実施例197：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノ-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
中間体-104の代わりに4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(38 mg、0.188 mmol)を使用して、実施例195と同様な方法により標題化合物を72％の収率(47 mg)で製造する。さらに、精製は分取LC-MSの代わりにn-ヘキサン中の20～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって行われる。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 7.28-7.07 (5H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.01-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 10.1 Hz), 2.01-1.85 (3H, m), 1.40-1.10 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 518.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノ-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
EtOH(0.5 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(20 mg、0.039 mmol)およびヒドラジン水和物(0.010 mL、0.193 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で20分間撹拌する。これに、ヒドラジン水和物(0.010 mL、0.193 mmol)を加え、マイクロ波照射下、150℃で20分間攪拌する。室温に冷却した後、それに水を加え1分間撹拌する。沈殿物をろ過によって集め、真空中で乾燥し、分取LC-MSによって精製して、4.6 mg(22％の収率)の標題化合物を得る。
実施例198：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DMF(0.5 mL)および水(0.1 mL)中、実施例197の工程-1の生成物(20 mg、0.039 mmol)、N-ヒドロキシアセトアミド(8.7 mg、0.116 mmol)およびK2CO3の混合物を80℃で2時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、5.9 mg(収率29％)の標題化合物を得る。
実施例205：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-6-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに1-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)1H-インダゾ-ル-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(85 mg、0.18 mmol、中間体-107の工程-2)を使用して、75％の収率(83 mg、黄色のガム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 613.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
TFA(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-6-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(28 mg、0.045 mmol、実施例205の工程-1)を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を分取LC-MSで精製して、4.8 mg(収率20％)の標題化合物を得る。
実施例210：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：6-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル
トルエン(2 mL)中、6-ブロモ-3-クロロ-1H-インダゾ-ル(100 mg、0.432 mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(3.6 mg、0.019 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.028 mL、0.302 mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物をn-ヘキサン中の0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、104 mg(76％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.06-3.97 (1H, m), 3.80-3.68 (1H, m), 2.57-2.41 (1H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 1.83-1.62 (3H, m).
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例195と同様な方法により、中間体-104の代わりに6-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(24 mg、0.075 mmol)を使用して、42％の収率(10 mg)で製造する。さらに、精製は、分取LC-MSの代わりにEtOAc中の0～10％MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-によって行う。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87-7.75 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.25-7.05 (4H, m), 5.69 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.08-3.65 (5H, m), 2.70-2.48 (4H, m), 2.23-1.90 (7H, m), 1.84-1.55 (3H, m), 1.50-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 631.3 (M-H)-.
＜工程-3＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例158の工程-2と同様な方法により、実施例158の工程-1の生成物の代わりに実施例210の工程-2の生成物(10 mg、0.016 mmol)を使用して、92％の収率(8mg)で製造する。
方法Sの代表的な手順
以下の実施例212の製造は方法Sを表す。
実施例212：
5-クロロ-2-メチル-N-((1rv4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(48 mg、0.13 mmol、中間体-111)を使用して18％の収率(15 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 614.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
TFA(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.024 mmol、実施例212の工程-1)を室温で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を分取LC-MSで精製して、5.1 mg(収率40％)の標題化合物を得る。
方法Tの代表的な手順
以下の実施例215の製造は方法Tを表す。
実施例215：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
MeCN(2 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(10 mg、0.038 mmol)、酢酸銅(17 mg、0.094 mmol)およびTEA(0.016 mL、0.113 mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、6.2 mg(収率30％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
実施例218：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-112の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、4-(ピリジン-4-イルオキシ)アニリンの代わりに6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチルを使用して、3工程で84％の収率で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (1H, br s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.07-7.04 (2H, m), 7.00-6.97 (2H, m), 4.57 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.85 (2H. t. J = 5.9 Hz), 1.44 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 365.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(101 mg、0.28 mmol、実施例218の工程-1)を使用して、87％の収率(151 mg)で標題化合物を製造する。
MS (ESI) m/z: 630.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(164 mg、0.25 mmol、実施例218の工程-2)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に1,4-ジオキサン(5 mL)中4 M HClを室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮して、標題化合物142 mg(定量的収率)を得る。
MS (ESI) m/z: 530.0 (M+H)+.
＜工程-4＞：N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
ジクロロメタン(2 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(25 mg、0.042 mmol、実施例218の工程-3)およびTEA(0.035 mL、0.25 mmol)の混合物に無水酢酸(0.012 mL、0.13 mmol)を室温で加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、8.3 mg(収率33％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 572.2 (M+H)+.
方法Uの代表的な手順
以下の実施例219の製造は方法Uを表す。
実施例219：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(25 mg、0.063 mmol、Ex 9の工程-2)、2-フルオロベンゾニトリル(11 mg、0.094 mmol)およびCs2CO3(41 mg、0.125 mmol)の混合物を100℃で4時間撹拌する。混合物に水を加えEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取LC-MSで精製して、7.9 mg(収率25％)の標題化合物を得る。
実施例222：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル
標題化合物は、実施例210の工程-1と同様な方法により、6-ブロモ-3-クロロ-1H-インダゾ-ルの代わりに5-ブロモ-3-クロロ-1H-インダゾ-ル(100 mg、0.432 mmol)を使用して、84％の収率(115 mg、無色油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 0.9 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 4.01-3.95 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.82-1.60 (3H, m).
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例210の工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルおよびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミンの代わりに5-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(59 mg、0.188 mmol)およびN1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(0.066 mL、0.439 mmol)をそれぞれ使用して、43％の収率(32 mg、ベ-ジュガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63-7.58 (2H, m), 7.17 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.12-7.02 (3H, m), 5.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.06-3.90 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.80-3.70 (1H, m), 2.67-2.45 (4H, m), 2.22-2.08 (4H, m), 2.02-1.88 (3H, m), 1.83-1.63 (3H, m), 1.44-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 631.3 (M-H)-.
＜工程-3＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例210の工程-3と同様な方法により、実施例210の工程-2の生成物の代わりに実施例222の工程-2の生成物を使用して、27％収率(3.5 mg)で製造する。
実施例224：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：7-ブロモ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
DMF(4 mL)中、7-ブロモ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(300 mg、1.31 mmol)、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.279 mL、1.57 mmol)およびCs2CO3(854 mg、2.62 mmol)の混合物を70℃で2時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、215 mg(46％)の標題化合物を無色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.72-3.67 (2H, m), 1.00-0.94 (2H, m), -0.02 (9H, s).
＜工程-2＞：7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
1,4-ジオキサン(2 mL)中、7-ブロモ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(100 mg、0.278 mmol、実施例224の工程-1)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-bi(1,3,2-ジオキサボロラン)(85 mg 0.34 mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM付加物(23 mg、0.028 mmol)および酢酸カリウム(82 mg、0.835 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間撹拌する。混合物を真空で濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～33％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、99 mg(88％収率)の標題化合物を黄色の油として得る。
H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.62 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.75-3.66 (2H, m), 1.34 (12H, s), 0.99-0.93 (2H, m), 0.02 (9H, s). MS (ESI) m/z: 407.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMA(2 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(23 mg、0.056 mmol、実施例224の工程-2)、酢酸銅(II)(17 mg、0.094 mmol)およびTEA(0.016 mL、0.113 mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌する。混合物に酢酸銅(17 mg、0.094 mmol)とTEA(0.016 mL、0.113 mmol)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～66％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、14 mgの5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-オキソ-4-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドを得る。これをDCM(1.5 mL)に溶解する。混合物にTFA(0.5 mL)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をDCM(3 mL)に溶解する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、次いで分取LC-MSで精製して、3.3 mg(収率16％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 547.3 (M+H)+.
実施例230：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル))メチル)安息香酸メチルの代わりに1-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(中間体-116)を使用して、92％の収率(油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.56-4.51 (4H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.22 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.16-2.04 (2H, m), 2.01-1.82 (3H, m), 1.40-1.14 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 617.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
4 M HCl/1,4-ジオキサン(1 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(30 mg、0.049 mmol、実施例230の工程-1)の混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒をN2ガスを流すことにより除去し、粗生成物を分取LC-MSにより精製して、8.8 mg(収率32％)の標題化合物を得る。
実施例241：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg、0.050 mmol、Ex 9の工程-2)、2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(11 mg、0.055 mmol)およびCs2CO3(33 mg、0.10 mmol)の混合物を80℃で6時間撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取LC-MSで精製して、7.6 mg(収率30％、固体)の標題化合物を得る。
実施例242：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例241と同様な方法により、2-(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを使用して、33％の収率(固体)で製造する。
実施例243：
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド
＜工程-1＞：6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボン酸メチル
標題化合物は、中間体-107の工程-1と同様な方法により、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルの代わりに6-ブロモベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボン酸メチル(716 mg)を使用して、54％の収率(1.15 g、黄色の固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.09 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.10 (3H, s), 1.38 (12H, s).
MS (ESI) m/z: 304.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボン酸メチル
MeCN(3.4 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(137 mg、0.345 mmol、実施例9の工程-2)、酢酸銅(II)(125 mg、0.689 mmol)、TEA(0.096 mL、0.69 mmol)および6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボン酸メチル(288 mg、0.517 mmol、実施例243の工程-1))の混合物を60℃で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をn-ヘキサン中24～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、80 mg(40％収率)の標題化合物を褐色ガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 7.17-7.07 (2H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.12 (3H, s), 4.02-3.90 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.21-2.12 (2H, m), 1.99-1.87 (3H, m), 1.44-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 574.4 (M+H)+.
＜工程-3＞：6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボン酸メチル(10 mg、0.017 mmol、実施例243の工程-2)およびMeOH(0.5 mL)中2 Mアンモニアの混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を分取LC-MSで精製して、4.8 mg(収率51％)の標題化合物を得る。
実施例244：
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド
実施例243の工程-3と同様な方法により、MeOH中の2Mアンモニアの代わりにTHF(0.5 mL)中の2Mメチルアミンを使用して、標題化合物を36％の収率(3.5 mg)で製造する。
実施例245：
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,N-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド
実施例243の工程-3と同様な方法により、MeOH中の2Mアンモニアの代わりにTHF(0.5 mL)中の2Mジメチルアミンを使用して、標題化合物を54％収率(5.4 mg)で製造する。
実施例253：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
DMF(2 mL)中、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(100 mg、0.505 mmol)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.119 mL、0.555 mmol)およびCs2CO3(411 mg、1.26 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄しMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5-25％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、無色の油として119 mg(66％)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, s), 4.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.7 Hz), 0.73 (9H, s), -0.15 (6H, s).
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル))ニコチンアミド(20 mg、0.050 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(36 mg、0.100 mmol、実施例253の工程-1)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.030 mL、0.276 mmol)、Cs2CO3(65 mg、0.201 mmol)およびCuI(24 mg、0.125 mmol)の混合物を10℃で2時間撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(3 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0-90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、32 mgのN-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミドを得る。これをDCM(1.5 mL)に溶解する。混合物にTFA(0.5 mL)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣をDCM(5 mL)に溶解する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、次いで分取LC-MSで精製して、9.0 mg(収率32％)の標題化合物を得る。
実施例260：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
DMA(1 mL)中、中間体-132(32 mg、0.071 mmol)、5-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(31 mg、0.11 mmol)、CuI(27 mg(0.14 mmol)、DMEDA(13 mg、0.14 mmol)およびCs2CO3(45 mg、0.21 mmol)の混合物を130℃で6時間、N2条件下で撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を粗固体として得る。この標題化合物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 667.5 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(実施例260の工程-1)の混合物にDCM/TFA = 1/1(1 mL)を加え、室温で2時間撹拌する。N2ガスを流すことにより溶媒を除去し、粗生成物を分取LC-MSにより精製して、6.0 mg(15％収率、合計：2工程)の標題化合物を得る。
実施例261：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
THF中、6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボン酸メチル(40 mg、0.070 mmol、実施例243の工程-2)、水素化ホウ素ナトリウム(42 mg、1.11 mmol)、および塩化リチウム(71 mg、1.67 mmol)の混合物を室温で4時間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出し、濃縮する。得られた残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製する。残渣を分取LC-MSで精製して、5.1 mg(収率13％)の標題化合物を得る。
実施例263：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾ-ル-2-アミン
5-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]オキサゾ-ル(50 mg、0.215 mmol)のTHF(1 mL)溶液に(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(72 mg、0.430 mmol)とTEA(0.090 mL、0.645 mmol)を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、30 mg(38％)の標題化合物を象牙色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s).
＜工程-2＞：N-((1r,4r)-4-((3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DMA (1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(40 mg、0.100 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ベンゾ[d]オキサゾ-ル-2-アミン(44 mg、0.120 mmol、実施例263の工程-1)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.060 mL、0.552 mmol)、Cs2CO3(131 mg、0.402 mmol)およびCuI(48 mg、0.250 mmol)の混合物を110℃で21時間撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(5 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～90％EtOAcで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して、14 mgの5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミドを得る。これをDCM(1.5 mL)に溶解する。混合物にTFA(1.5 mL)を加え、混合物を45℃で1.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、4.1 mg(収率38％)の標題化合物を得る。
実施例271：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例260の工程-1および工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルおよび5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドの代わりに5-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンおよび5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例9の工程-2)を使用して、2工程で21％の収率で製造する。
実施例273：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
実施例307(30 mg、0.052 mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(8.5 mg、0.10 mmol)、Pd2(dba)3(2.4 mg、0.0026 mmol)、Xantphos(1.5 mg、0.0026 mmol)およびCs2CO3(51 mg、0.16 mmol)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液を100℃で12時間攪拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.6 mg(13 ％収率)の標題化合物を得る。
実施例276：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル
水素化ナトリウム(60％、鉱油中分散)(45 mg、1.14 mmol)および(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.243 mL、1.14 mmol)を5-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル(150 mg、0.757 mmol)のDMF溶液に0℃で加える。その後、反応混合物を60℃まで温め、同じ温度で一晩撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物をDCMで抽出し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中の8～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、79 mg(収率29％)の標題化合物を淡黄色ガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 4.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.7 Hz), 0.77 (9H, s), -0.09 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 356.4 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル(20 mg、0.056 mmol、実施例276の工程-1)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.022 mL、0.207 mmol)、Cs2CO3(49 mg、0.150 mmol)およびCuI(18 mg、0.094 mmol)の混合物を100℃で4.5時間攪拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(3 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.2 mg(収率10％)の標題化合物を得る。
実施例279：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロブチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DME(0.3 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)シクロヘキシル)メチル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(30 mg、0.054 mmol、実施例66)、ブロモシクロブタン(37 mg、0.27 mmol)、塩化ニッケル(II)のエチレングリコ-ルジメチルエ-テル錯体(1.2 mg、0.0054 mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(0.6 mg、0.00054 mmol)、4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジン(1.5 mg、0.0054 mmol)、トリス(トリメチルシリル)シラン(40 mg、0.16 mmol)、および2,6-ルチジン(12 mg、0.11 mmol)の混合物を青色LED照射下で3日間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.4 mg(収率8％)の標題化合物を得る。
実施例301：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例50の工程-1および工程-2と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-3を使用して、2工程で25％の収率で製造する。
実施例305：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：7-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)キナゾリン
THF(2 mL)中、7-ブロモキナゾリン-4-オ-ル(100 mg、0.444 mmol)、Cs2CO3(434 mg、1.33 mmol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.073 mL、0.533 mmol)の混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物にCs2CO3(200 mg、0.614 mmol)および1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.073 mL、0.533 mmol)を加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、次いで、得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の5～50％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、145 mg(95％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.11 (2H, s), 3.79 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 345.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)キナゾリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例210の工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルの代わりに7-ブロモ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)キナゾリン(39 mg、0.113 mmol、実施例305の工程-1)を使用して、定量的収率(50 mg、黄色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.44 (2H, m), 8.14 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.14-7.04 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.02-3.88 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.41-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 633.7 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
実施例305の工程-2の生成物(50 mg、0.075 mmol)にTFA(1 mL)を加え、1.5時間還流する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、4.6 mg(収率11％)の標題化合物を得る。
実施例308：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモ-4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例219と同様な方法により、2-フルオロベンゾニトリルの代わりに2-ブロモ-5-フルオロイソニコチノニトリル(66 mg、0.33 mmol)を使用して、91％の収率(132 mg、固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.18-7.08 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.02-3.89 (1H, m), 3.84 (2H, br), 2.60 (3H, s), 2.22-2.08 (2H, m), 2.02-1.83 (3H, m), 1.42-1.15 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 581.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
1,4-ジオキサン/H2O = 2/1(3 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモ-4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(30 mg、0.052 mmol、工程308の工程-1)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(10 mg、0.078 mmol)、Pd(PPh3)4(12 mg、0.010 mmol)、およびK2CO3(14 mg、0.103 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.8 mg(11 ％収率)の標題化合物を得る。
実施例310：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
1,4-ジオキサン(2 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモ-4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(30 mg、0.052 mmol、実施例308の工程-1)、2-メトキシエタンアミン(19 mg、0.26 mmol)、Pd2(dba)3(9.5 mg、0.010 mmol)、キサントホス(6.0 mg、0.010 mmol)およびCs2CO3(34 mg、0.10 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.0 mg(6.7 ％収率)の標題化合物を得る。
実施例319：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-アミノピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：7-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
DMF(2 mL)中、7-ブロモ-4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジン(100 mg、0.409 mmol)、(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(103 mg、0.614 mmol)およびK2CO3(170 mg、1.23 mmol)の混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈する。標題化合物である不溶性物質をろ過により集める。次に、ろ液を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中5～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、標題化合物を白色の固体(66 mg、合計収率43％)として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (1H, br s), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.88 (3H, s), 3.80 (3H, s).
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例210の工程-2と同様な方法により、6-ブロモ-3-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルの代わりに実施例319の工程-1の生成物である7-ブロモ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(40 mg、0.105 mmol)を使用して、62％の収率(30 mg、ベ-ジュ色の固体)で製造する。また、この反応は150℃で行う。
MS (ESI) m/z: 693.7 (M+H)+.
＜工程-3＞：N-((1r,4r)-4-((3-(4-アミノピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例305の工程-3と同様な方法により、実施例305の工程-2の生成物の代わりに実施例319の工程-2の生成物(30 mg、0.043 mmol)を使用して、23％収率(5.5mg)で製造する。
実施例348：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-フェニル-1H-インダゾ-ル-5-イル))-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル
トルエン(1 mL)中、5-ブロモ-3-フェニル-1H-インダゾ-ル(50 mg、0.18 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.025 mL、0.28 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(3 mg、0.02 mmol)の混合物を80℃で8時間撹拌する。反応混合物をn-ヘキサン中4～33％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、64 mg(収率98％)の標題化合物を淡黄色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95-7.88 (2H, m), 7.58-7.45 (4H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 5.76 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.10-3.99 (1H, m), 3.82-3.70 (1H, m), 2.70-2.53 (1H, m), 2.27-2.08 (2H, m), 1.88-1.60 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 357.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-フェニル-1H-インダゾ-ル-5-イル))-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(16 mg、0.045 mmol、実施例348の工程-1)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.022 mL、0.207 mmol)、Cs2CO3(49 mg、0.150 mmol)およびCuI(18 mg、0.094 mmol)の混合物を120℃で1.5時間撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(3 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、12 mgの5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドを得る。これをDCM(1 mL)に溶解する。混合物にTFA(1 mL)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、8.8 mg(収率40％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 591.5 (M+H)+.
実施例355：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-2-アミン
THF(3 mL)中、2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-オ-ル(200 mg、1.058 mmol)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(365 mg、2.328 mmol)および炭酸カリウム(731 mg、5.29 mmol)の混合物を室温で3日間撹拌する。混合物を50℃で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～60％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、82 mg(18％収率)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 429.3, 431.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMA(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(55 mg、0.138 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-2-アミン(77 mg、0.179 mmol、実施例355の工程-1)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.037 mL、0.345 mmol)、Cs2CO3(180 mg、0.552 mmol)およびCuI(53 mg、0.276 mmol)の混合物を100℃で15時間攪拌する。混合物を28％アンモニア水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0～90％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、90mg(収率87％、淡黄色ガム)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.24 (4H, m), 7.19-6.97 (5H, m), 6.93-6.84 (4H, m), 5.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.34 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.99 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.01-3.91 (1H, m), 3.85-3.78 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.21-2.13 (2H, m), 2.01-1.88 (3H, m), 1.41-1.15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 747.7 (M+H)+.
＜工程-3＞：N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(90 mg、0.120 mmol、実施例355の工程-2)の混合物をDCM(0.5 mL)に溶解する。混合物にTFA(1.0 mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、50 mg(82％収率)の標題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.03 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.94-6.89 (2H, m), 5.80 (2H, s), 3.78-3.65 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-1.68 (5H, m), 1.31-1.14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 507.4 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
1,1,1-トリメトキシプロパン(0.5 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノ-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(15 mg、0.030 mmol、実施例355の工程-3)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.6 mg、0.003 mmol)をマイクロ波照射下、120℃で0.5時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、3.2 mg(収率20％)の標題化合物を得る。
実施例356：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例355の工程-4と同様な方法により、1,1,1-トリメトキシプロパンの代わりに1,1,1-トリメトキシエタンを使用して、26％の収率(4.0mg)で製造する。
実施例357：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：1-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
DMF(1 mL)中、1-(6-フルオロ-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの混合物(80 mg、0.33 mmol、中間体-192の工程-3)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ル(0.134 mL、0.987 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(111 mg、0.987 mmol)の混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中の12～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、64 mg(69％収率)の標題化合物を淡褐色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 286.3 (M+H)+.
＜工程-2＞：3-(6-(2-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)エトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(1 mL)中、1-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの混合物(64 mg、0.23 mmol、実施例357の工程-1)、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.465 mL、2.03 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(228 mg、2.03 mmol)を室温で2時間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮する。得られた残渣を、n-ヘキサン中4～50％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、35 mg(32％の収率)の標題化合物を淡黄色のガムとして得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 7.21-7.09 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.67-6.59 (1H, m), 4.64-4.51 (2H, m), 4.46-4.39 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.69 (9H, s), 1.51 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 486.5 (M+H)+.
＜工程-3＞：(2-((5-(3-((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)炭酸tert-ブチル
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(20 mg、0.056 mmol、メシレ-ト-3)、3-(6-(2-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)エトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(11 mg、0.028 mmol、実施例357の工程-2)および炭酸セシウム(23 mg、0.069 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。反応混合物に水を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中の12～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、15mg(収率61％)の標題化合物を淡黄色ガムとして得る。
MS (ESI) m/z: 704.5 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
(2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)オキシ)エチル)炭酸tert-ブチル(15 mg、0.022 mmol、実施例357の工程-3)をTFA(1 mL)中、室温で1時間攪拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を分取LC-MSで精製して、8.3 mg(収率62％)の標題化合物を得る。
実施例365：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例69と同様な方法により、メシレ-ト-1および1-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりにメシレ-ト-4(20 mg、0.050 mmol)および中間体-24(18 mg、0.050 mmol)を使用して、収率30％(8.7 mg)で製造する。
実施例369：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
DMSO(0.5 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(25 mg、0.057 mmol、中間体-165)、3-クロロピラジン-2-カルボニトリル(12 mg、0.086 mmol)、およびCs2CO3(56 mg、0.17 mmol)の混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取SFC-MSで精製して、2.6 mg(収率8％)の標題化合物を得る。
実施例385：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.034 mmol、中間体-165)、5-ブロモ-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル(15 mg、0.041 mmol、実施例276の工程-1)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.020 mL、0.190 mmol)、Cs2CO3(45 mg、0.138 mmol)およびCuI(16 mg、0.086 mmol)の混合物を100℃で15時間攪拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(3 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製して不純物を除去し、分取LC-MSで精製して、4.0 mg(収率19.47％)の標題化合物を得る。
方法Vの代表的な手順
以下の実施例408の製造は方法Vを表す。
実施例408：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに1-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(21 mg、0.055 mmol、中間体-185)を使用して、64％の収率(24 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 645.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(24 mg、0.047 mmol、実施例408の工程-1)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液にTFA(1.5 mL)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を28％アンモニア水溶液(0.5 mL)および2 Mアンモニア／メタノ-ル(1.5 mL)中、室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3 mg(収率11％)の標題化合物を得る。
実施例412：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)チオ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、中間体-54(53 mg、0.11 mmol)、2-メルカプトエタノ-ル(25 mg、0.32 mmol)およびCs2CO3(105 mg、0.32 mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取SFC-MSで精製して、6.7 mg(収率11％)の標題化合物を得る。
方法Wの代表的な手順
以下の実施例432の製造は方法Wを表す。
実施例432：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMF(1 mL)中、中間体-191(15 mg、0.028 mmol)、2-フルオロエタノ-ル(5.4 mg、0.085 mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(9.5 mg、0.085 mmol)を加え、室温で一晩撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取SFC-MSで精製して、9.9 mg(収率61％)の標題化合物を得る。
実施例438：
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：(R)-1-(6-(2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-183と同様な方法により、2-メトキシエタノ-ルの代わりに(R)-2-(メトキシメトキシ)プロパン-1-オ-ル(52 mg、0.44 mmol)を使用して、57％の収率(43 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 329.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルの代わりに(R)-1-(6-(2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(14 mg、0.042 mmol、実施例438の工程-1)を使用して、定量的収率(23 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 594.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(23 mg、0.042 mmol、実施例438の工程-2)およびTFA(1 mL)の混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取SFC-MSで精製して、3.4 mg(32％収率)の標題化合物を得る。
実施例439：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例438の工程-2および工程-3と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-4を使用して、2工程で30％の収率で製造する。
実施例440：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(S)-1-(6-(2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン
標題化合物は、中間体-183と同様な方法により、2-メトキシエタノ-ルの代わりに(S)-2-(メトキシメトキシ)プロパン-1-オ-ル(52 mg、0.44 mmol)を使用して、63％の収率(45 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 330.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルおよびメシレ-ト-1の代わりに(S)-1-(6-(2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(14 mg、0.042 mmol、実施例440の工程-1)およびメシレ-ト-4(17 mg、0.042 mmol)を使用して、41％の収率(10 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 694.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例438の工程-3と同様な方法により、5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミドの代わりに5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(メトキシメトキシ)プロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(10 mg、0.016 mmol、実施例440の工程-2)を使用して、55％の収率(5.3 mg)で製造する。
実施例441：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(5 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(22 mg、0.045 mmol、例143)、1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-カルバルデヒド(4.93 mg、0.045 mmol)および酢酸(0.003 mL、0.045 mmol)の混合物を40℃で3時間撹拌する。室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.99 mg、0.09 mmol)を加える。得られた混合物を室温で2時間撹拌する。次に、混合物を水に注ぎ、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を得る。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取SFC-MSで精製して、5.3 mg(収率20％)の標題化合物を得る。
実施例466：
5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例438の工程-2および工程-3と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-3を使用して、2工程で29％の収率で製造する。
実施例467：
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例440の工程-2および工程-3と同様な方法により、メシレ-ト-4の代わりにメシレ-ト-3を使用して、2工程で23％の収率で製造する。
実施例479：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(1 mL)中、実施例143(20 mg、0.041 mmol)およびDIEA(15.8 mg、0.12 mmol)の混合物に塩化プロピオニル(7.5mg、0.081 mmol)を加え、室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、2.5 mg(11 ％収率)の標題化合物を得る。
実施例487：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、(5-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(11 mg、0.038 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.022 mL、0.207 mmol)、Cs2CO3(49 mg、0.150 mmol)およびCuI(18 mg、0.094 mmol)の混合物を110℃で3.5時間撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(3 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得る。これをDCM(1 mL)に溶解する。混合物にTFA(1 mL)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、9.8 mg(収率52％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 505.1 (M+H)+.
方法Xの代表的な手順
以下の実施例489の製造は方法Xを表す。
実施例489：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾ-ル-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、5-(6-クロロピリジン-3-イル)オキサゾ-ル(7 mg、0.038 mmol)、Pd2(dba)3(7 mg、0.0075 mmol)、Xantphos(9 mg、0.015 mmol)、およびCs2CO3(25 mg、0.075 mmol)の混合物を120℃で4.0時間撹拌する。混合物を130℃で1.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、4.2 mg(収率21％)の標題化合物を得る。
方法Yの代表的な手順
以下の実施例498の製造は方法Yを表す。
実施例498：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(1 mL)中、中間体-209(20 mg、0.034 mmol)、ピロリジン-2-オン(8.64 mg、0.102 mmol)、CuI(0.65 mg、0.0034 mmol)、DMEDA(0.60 mg、0.0068 mmol)、およびK2CO3(33.1 mg、0.10 mmol)の混合物を100℃で4時間撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。溶媒をN2ガスを流すことにより除去し、粗生成物を分取SFC-MSにより精製して、4.0 mg(収率20％)の標題化合物を得る。
実施例500：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)酢酸エチル
中間体-191(50 mg、0.094 mmol)、2-ヒドロキシ酢酸エチル(30 mg、0.28 mmol)、およびカリウムtert-ブトキシド(32 mg、0.28 mmol)のTHF(2 mL)溶液を室温で2時間撹拌する。N2ガスを流すことにより溶媒を除去し、粗製物として標題化合物を得る。この標題化合物をさらに精製することなく次の工程で使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.11-6.99 (4H, m), 6.89 (1H, t, J = 54.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.93 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00-3.86 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.12 (2H, brd, J = 10.1 Hz), 2.01-1.78 (3H, m), 1.37-1.14 (7H, m).
MS (ESI) m/z: 614.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)酢酸
2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)酢酸エチル(実施例500の工程-1)のMeOH(2 mL)中の混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加え、2時間攪拌する。混合物に2 M塩酸(1 mL)を加えると、固体が沈殿する。沈殿した固体を集め、標題化合物を80％の収率(44 mg、固体、合計：2工程)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-6.91 (5H, m), 4.90 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.7-3.64 (1H, m), 2.01-1.87 (2H, m), 1.87-1.67 (3H, m), 1.31-1.13 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 585.9 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMF(1 mL)中、2-((5-(3-((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)酢酸(12 mg、0.020 mmol、実施例500の工程-2)、メタンアミン塩酸塩(4.2 mg、0.061 mmol)、HBTU(12 mg、0.033 mmol)、およびDIEA(7.9mg、0.061 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。N2ガスを流すことにより溶媒を除去し、粗生成物を分取SFC-MSにより精製して、6.5 mg(53％収率)の標題化合物を得る。
実施例552：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
1,4-ジオキサン(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)の混合物ニコチンアミド(25 mg、0.063 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-3-フルオロ-N-メチルピリジン-2-アミン(39 mg、0.19 mmol)、CuI(1.2 mg、0.0063 mmol)、DMEDA(1.1 mg、0.013 mmol)、およびK2CO3(26 mg、0.19 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物に水および25％アンモニア水溶液を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。N2ガスを流すことによって溶媒を除去し、粗生成物を分取SFC-MSによって精製して、24 mg(収率73％)の標題化合物を得る。
実施例553：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：5-ブロモ-3-フルオロ-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン
DMF(2 mL)中、5-ブロモ-2,3-ジフルオロピリジン(200 mg、1.03 mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エタノ-ル(166 mg、1.13 mmol)およびCs2CO3(504 mg、1.55 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAc/n-ヘキサン= 4/1で抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、n-ヘキサン中の0～20％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、標題化合物を82％の収率(270 mg、油)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.4, 2.1 Hz), 4.71 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.61-4.49 (2H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 3.94-3.77 (2H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 1.89-1.67 (2H, m), 1.67-1.44 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 319.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
1,4-ジオキサン(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(25 mg、0.063 mmol、実施例9の工程-2)、5-ブロモ-3-フルオロ-2-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン(30 mg、0.094 mmol、実施例553の工程-1)、CuI(1.2 mg、0.0063 mmol)、DMEDA(1.1 mg、0.013 mmol)、およびK2CO3(26 mg、0.19 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物に水および25％アンモニア水溶液を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。N2ガスを流すことにより溶媒を除去し、標題化合物を粗生成物(38mg、固体)として製造する。この生成物はさらに精製することなく次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 638.0 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン)-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(38 mg、粗製物、実施例553の工程-2)のDCM(1 mL)中の混合物にTFA(1 mL)を加え、室温で1時間撹拌する。N2ガスを流して溶媒を除去し、粗生成物を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取SFC-MSで精製して、25 mg(72％収率、合計：2工程)の標題化合物を得る。
実施例563：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例69と同様な方法により、メシレ-ト-1および1-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりにメシレ-ト-4(20 mg、0.050 mmol)および中間体-225(18 mg、0.050 mmol)を使用して、33％の収率(9.4 mg)で製造する。
実施例564：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例69と同様な方法により、メシレ-ト-1の代わりにメシレ-ト-4(20 mg、0.050 mmol)を使用して、30％の収率(8.6 mg)で製造する。
実施例573：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
NMP(0.5 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(17 mg、中間体-226の工程-2)、塩酸メチルアミン(25 mg、0.37 mmol)、およびDIEA(0.066 mL、0.37 mmol)の混合物をマイクロ波照射下、220℃で140分間攪拌する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。混合物をTHFで抽出する。得られた残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製する。得られた残渣を分取LC-MSで精製して、1.6 mg(中間体-226の工程-2からの2工程で8％の収率)の標題化合物を得る。
実施例574：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(30 mg、0.075 mmol、実施例9の工程-2)、2-フルオロ-5-ニトロピリジン(14 mg、0.098 mmol)、および炭酸セシウム(49 mg、0.15 mmol)の混合物を100℃で2時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。沈殿物を集め、水、続いてジイソプロピルエ-テルで洗浄して、34 mg(86％収率)の標題化合物を淡黄色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 521.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：N-((1r,4r)-4-((3-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
MeOH(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(34 mg、0.064 mmol、実施例574の工程-1)、および塩化スズ(II)(110 mg、0.58 mmol)の混合物を室温で2日間撹拌する。混合物を100％MeOHで溶出するアミノ基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、37 mgの標題化合物を粗製物として得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に使用する。
MS (ESI) m/z: 491.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
オルトギ酸トリエチル(0.5 mL)中、N-((1r,4r)-4-((3-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(19 mg、実施例574の工程-2)およびTFA(0.002 mL、0.003 mmol)の混合物を140℃で6時間撹拌する。混合物を濃縮した後、得られた残渣にEtOH(1 mL)および水素化ホウ素ナトリウム(7.3mg、0.19 mmol)を加える。反応混合物を室温で2日間撹拌する。混合物を濃縮した後、得られた残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製する。得られた残渣を分取LC-MSで精製して、4.0 mg(2工程で25％の収率)の標題化合物を得る。
実施例575：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg、0.046 mmol、中間体-214)、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル(16 mg、0.046 mmol、中間体-227)、酢酸銅(II)(20 mg、0.11 mmol)、およびTEA(0.019 mL、0.14 mmol)のDMA(1 mL)溶液を100℃で一晩撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、アミノ基修飾シリカゲルの短いカラムでろ過し、濃縮する。ジクロロメタン(0.5 mL)中の残渣にTFA(1.5 mL)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、7.8 mg(収率26％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 566.0 (M+H)+.
実施例581：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg、0.050 mmol、実施例9の工程-2)、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル(18 mg、0.050 mmol、中間体-230)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.030 mL、0.28 mmol)、炭酸セシウム(65 mg、0.20 mmol)、およびCuI(24 mg、0.13 mmol)の混合物を120℃一晩撹拌する。反応を28％アンモニア水溶液で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。DCM(0.5 mL)中の残渣にTFA(1 mL)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、7.7 mg(収率28％)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 541.0 (M+H)+.
実施例588：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：メタンスルホン酸2-(5-(3-((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-1-イル)エチル
実施例230(226 mg、0.39 mmol)のDCM(4 mL)中の混合物に無水メタンスルホン酸(124mg、0.71 mmol)を加え、室温で2時間撹拌する。混合物に水を加え、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムに通す。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を粗生成物(233 mg、固体)として91％で製造する。この生成物はさらに精製することなく次の工程で使用する。
MS (ESI) m/z: 651.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
THF(2 mL)中、メタンスルホン酸2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-1-イル)エチル(25 mg、0.038 mmol、実施例588の工程-1)および2 Mアンモニアの混合物を80℃で一晩撹拌する。N2ガスを流すことにより溶媒を除去し、粗生成物を分取LC-MSにより精製して、8.5 mg(37％収率)の標題化合物を得る。
実施例589：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例588の工程-2と同様な方法により、ジメチルアミンの代わりにモルホリンを使用して、26％の収率(固体)で製造する。
実施例591：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
＜工程-1＞：2-フルオロ-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ベンゾニトリル
1,4-ジオキサン(6 mL)中、1-ブロモ-2-ニトロベンゼン(163 mg、0.808 mmol)、5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(110 mg、0.808 mmol)、Pd2(dba)3(22 mg、0.024 mmol)、Xantphos(28 mg、0.048 mmol)および炭酸セシウム(527 mg、1.616 mmol)の混合物を100℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～33％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、170mg(収率81％)の標題化合物をオレンジ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.57-7.42 (3H, m), 7.32-7.21 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 6.93-6.86 (1H, m). MS (ESI) m/z: 256.3 (M-H)-.
＜工程-2＞：5-((2-アミノフェニル)アミノ)-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ベンゾニトリル(170 mg、0.661 mmol、実施例591の工程-1)のMeOH(7 mL)およびTHF(7 mL)溶液を減圧にし、N2ガスで再充填する。これに10％Pd/C(35 mg)を加える。混合物を減圧にし、H2ガスで再充填し、H2雰囲気下、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物を減圧にし、N2ガスで再充填し、混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を真空で濃縮して、146 mg(収率97％)の標題化合物を褐色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-6.97 (3H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 6.85-6.76 (3H, m), 5.26 (1H, br s). NH2による信号は観測されない。
MS (ESI) m/z: 228.3 (M+H)+.
＜工程-3＞：2-フルオロ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾニトリル
THF(5 mL)中、5-((2-アミノフェニル)アミノ)-2-フルオロベンゾニトリル(146 mg、0.643 mmol、実施例591の工程-2)およびCDI(208 mg、1.285 mmol)の混合物を室温で3.5時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣の固体をIPE(5 mL)に懸濁する。得られた固体をIPEおよびEtOAc/n-ヘキサンで洗浄して、100 mg(62％の収率)の標題化合物をベ-ジュ色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (1H, br s), 7.91-7.83 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.10 (3H, m), 7.07-7.03 (1H, m). MS (ESI) m/z: 254.3 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
DMSO(6 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(114 mg、0.316 mmol、メシレ-ト-1)、2-フルオロ-5-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾニトリル(80 mg、0.316 mmol、実施例591の工程-3)、および炭酸セシウム(309 mg、0.948 mmol)の混合物を80℃で15時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0～80％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、80 mg(49％の収率)の標題化合物を無色の油として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90-7.82 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.30-7.05 (4H, m), 5.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.01-3.90 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.61 (3H, s), 2.21-2.13 (2H, m), 2.02-1.87 (3H, m), 1.41-1.15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 518.3 (M+H)+.
＜工程-5＞：N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DMF/水(5/1、1.8 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(50 mg、0.097 mmol、実施例591の工程-4)、N-ヒドロキシアセトアミド(22 mg、0.290 mmol)、および炭酸カリウム(80 mg、0.579 mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、8.3 mg(収率16％)の標題化合物を得る。
実施例594：
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド
標題化合物は、実施例243の工程-3と同様な方法により、アンモニアの代わりに2-アミノエタノ-ル(53 mg、0.872 mmol)を使用して、48％の収率(9.8 mg)で製造する。
実施例595：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例369と同様な方法により、3-クロロピラジン-2-カルボニトリルおよび中間体-165の代わりに3-クロロピリダジン-4-カルボニトリル(12 mg、0.083 mmol)および5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(25 mg、0.055 mmol、中間体-132)を使用して、24％収率(7.4 mg)で製造する。
実施例604：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
MeOH(1 mL)中、7-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル(138 mg、0.21 mmol、中間体-235)および1,4-ジオキサン(2 mL)中の4 M塩化水素の混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮して、125 mg(定量的収率)の標題化合物(HCl塩)を淡黄色の固体として得る。この固体(25 mg)を分取LC-MSで精製して、2.3 mg(収率9％)の標題化合物を得る。
実施例605：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
DCM(1 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(HCl塩、30 mg、0.050 mmol、実施例604)およびTEA(0.028 mL、0.20 mmol)の混合物に塩化アセチル(8 mg、0.10 mmol)を0℃で加える。混合物を0℃で30分間撹拌する。次に、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、8.8 mg(収率29％)の標題化合物を得る。
実施例610：
5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例440の工程-2および工程-3と同様な方法により、メシレ-ト-4の代わりにメシレ-ト-1を使用して、2工程で53％の収率で製造する。
実施例618：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシアセトアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例498と同様な方法により、ピロリジン-2-オンの代わりに2-メトキシアセトアミドを使用して、15％の収率(固体)で製造する。
実施例633：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
DMA(1.5 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.038 mmol、実施例9の工程-2)、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾ-ル(13 mg、0.038 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.022 mL、0.207 mmol)、炭酸セシウム(49 mg、0.150 mmol)、およびCuI(18 mg、0.094 mmol)の混合物を120 ℃で7.5時間攪拌する。混合物を28％アンモニア水溶液(3 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾ-ル-4-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドを得る。これをDCM(1 mL)に溶解する。混合物にTFA(1 mL)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.8 mg(収率19％)の標題化合物を得る。
実施例638：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例553と同様な方法により、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例9の工程-2)の代わりに中間体-165を使用して、32％の収率(固体、合計：2工程)で製造する。
実施例639：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例552と同様な方法により、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例9の工程-2)の代わりに中間体-165を使用して、34％の収率(固体)で製造する。
実施例646：
5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMA(1 mL)中、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(19 mg、0.047 mmol、実施例9の工程-2)、1-ブロモ-4-ニトロベンゼン(10 mg、0.047 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.028 mL、0.26 mmol)、炭酸セシウム(62 mg、0.19 mmol)およびCuI(23 mg、0.12 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中24～100％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して、12 mg(収率50％)の標題化合物を黄色の固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.05-3.88 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.16 (2H, m), 2.02-1.86 (3H, m), 1.43-1.28 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：N-((1r,4r)-4-((3-(4-アミノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例574の工程-2と同様な方法により、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-ニトロピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドの代わりに5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-5-クロロニトロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(12 mg、0.024 mmol、実施例646の工程-1)を使用して、粗製物(18 mg)として製造する。
MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例574の工程-3と同様な方法により、N-((1r,4r)-4-((3-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミドの代わりにN-((1r,4r)-4-((3-(4-アミノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド(18 mg、実施例646の工程-2)を使用して、2工程(1.7 mg)で14％の収率で製造する。
実施例658：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ウレイドピリジン-3-イル))-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(1 mL)中、中間体-207(30 mg、0.051 mmol)、カルバミン酸エチル(14 mg、0.15 mmol)、CuI(1.0 mg、0.0051 mmol)、DMEDA(0.9 mg、0.010 mmol)およびK2CO3(21 mg、0.15 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物に28％アンモニア水溶液および水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。N2ガスを流して溶剤を除去し、(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)カルバミン酸エチルを粗固体を得る。混合物にDMF(1 mL)およびNH4Cl(190 mg、10.5 mmol)を加え、140℃で10時間撹拌する。混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム／アミノ基修飾シリカゲルに通す。N2ガスを流すことにより溶媒を除去し、粗生成物を分取LC-MSにより精製して、標題化合物4.2 mg(収率15％、合計：2工程)を得る。
実施例660：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
DMA(1 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(16 mg、0.038 mmol、中間体-165)、(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(11 mg、0.038 mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.022 mL、0.21 mmol)、炭酸セシウム(49 mg、0.15 mmol)、およびCuI(18 mg、0.094 mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。得られた残渣をDCMに溶解し、水で洗浄する。溶媒を除去して、27 mgの標題化合物を粗製物として得る。この化合物はさらに精製することなく次の反応に使用する。
MS (ESI) m/z: 641.2 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
TFA(1 mL)中、(6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(27 mg、実施例660の工程-1)を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、得られた残渣を分取LC-MSで精製して、5.7 mg(2工程で28％の収率)の標題化合物を得る。
実施例661：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例660と同様な方法により、(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに(4-ブロモピリジン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(11mg、0.038 mmol)を使用して、24％の収率(5.0mg)で製造する。
実施例662：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例660と同様な方法により、(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに(6-ブロモピリジン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(11 mg、0.038 mmol)を使用して、33％の収率(6.7mg)で製造する。
実施例665：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例660と同様な方法により、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドの代わりに5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(17 mg、0.038 mmol、中間体-132)を、また(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに(4-ブロモピリジン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(11 mg、0.038 mmol)を使用して、20％の収率(4.2 mg)で製造する。
実施例666：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルおよびメシレ-ト-1の代わりに1-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(48 mg、0.13 mmol、中間体-185)およびメシレ-ト-4(50 mg、0.13 mmol)を使用して、86％の収率(74 mg)で製造する。
MS (ESI) m/z: 681.1 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(60 mg、0.047 mg、実施例666の工程-1)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液にTFA(1.5 mL)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を28％アンモニア水溶液(0.5 mL)および2 Mアンモニアのメタノ-ル(1.5 mL)を混合し、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮して、60 mg(定量的収率)の標題化合物を得る。
MS (ESI) m/z: 550.9 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル))-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(15 mg、0.027 mmol、実施例666の工程-2)のDMF(1 mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱物油中60％分散、1.1 mg、0.040 mmol)を0℃で加える。混合物を室温で30分間撹拌する。混合物に(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(6.4 mg、0.027 mmol)を加える。混合物を室温で2時間撹拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取SFC-MSで精製して、2.2 mg(収率14％)の標題化合物を得る。
実施例667：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例633と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾ-ルの代わりに4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ル(18 mg、0.050 mmol)を使用して製造する。
実施例673：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg、0.046 mmol、中間体-165)、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(13 mg、0.032 mmol、中間体-248)、酢酸銅(II)(20 mg、0.11 mmol)、およびTEA(0.018 mL、0.13 mmol)のDMA(1 mL)溶液を100℃で一晩撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を水(5 mL)で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、アミノ基修飾シリカゲルの短いカラムでろ過し、濃縮する。ジクロロメタン(0.5 mL)中の残渣にTFA(1.5 mL、19.5 mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を28％アンモニア水溶液(0.5 mL)および2 Mアンモニア/メタノ-ル(1.5 mL)中、室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製して、3.2 mg(収率18％)の標題化合物を得る。
実施例674：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：1,2-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
標題化合物は、中間体-81の工程-1と同様な方法により、6-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの代わりに5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(101 mg、0.45 mmol)を使用して、49％の収率(60 mg、淡黄色のガム)で製造する。
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg、0.046 mmol、中間体-165)、1,2-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(18 mg、0.046 mmol、実施例674の工程-1)、酢酸銅(II)(20 mg、0.11 mmol)、およびTEA(0.018 mL、0.13 mmol)のDMA(1 mL)溶液を100℃で一晩撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過する。ろ液を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、3.8 mg(収率14％)の標題化合物を得る。
実施例692：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例665と同様な方法により、(4-ブロモピリジン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(11 mg、0.038 mmol)を使用して、26％の収率(5.5mg)で製造する。
実施例695：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルの代わりに5-ブロモ-2-(1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン(13.3 mg、0.038 mmol、中間体-255)を使用して、23％の収率(4.7 mg)で製造する。
実施例696：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルの代わりに4-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル(14.6 mg、41 mmol、中間体-256)を使用して、10％の収率(2.0 mg)で製造する。
実施例697：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルおよび5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドの代わりに4-(3-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ル(14.6 mg、0.041 mmol、中間体-256)および中間体-165を使用して、12％の収率(2.5 mg)で製造する。
実施例698：
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例660と同様な方法により、(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに4-(4-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ピラゾ-ル-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体-257)を使用して製造する。
実施例708：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例674の工程-2と同様な方法により、中間体-165代わりに5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg、0.046 mmol、中間体-214)を使用して、7％の収率(1.8mg)で製造する。
実施例709：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル
標題化合物は、中間体-248の工程-1および工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルを使用して、2工程で57％の収率で製造する。
MS (ESI) m/z: 432.9 (M+H)+.
＜工程-2＞： 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル
標題化合物は、実施例674の工程-2と同様な方法により、5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル(40 mg、0.092 mmol、実施例709の工程-1)を使用して、57％の収率(65 mg、褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 739.0 (M+H)+.
＜工程-3＞：5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
MeOH(1.5 mL)およびTHF(1.5 mL)中、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル(65 mg、0.088 mmol、工程-2 実施例709)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(0.13 mL、0.26 mmol)を加える。混合物を60℃で1.5時間撹拌する。混合物を2 M塩酸で中和し、濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を濃縮して、35mg(55％収率)の標題化合物を褐色の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 725.0 (M+H)+.
＜工程-4＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(35 mg、0.048 mmol、工程-3 実施例709)のTHF(2 mL)溶液にCDI(31 mg、0.19 mmol)を室温で加える。混合物を室温で1時間撹拌する。次に、混合物に室温で水(0.2 ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(11 mg、0.29 mmol)を加える。混合物を室温で3時間撹拌する。混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAcで抽出する。有機層を濃縮して、27 mg(収率78％)の標題化合物を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 711.0 (M+H)+.
＜工程-5＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例408の工程-2と同様な方法により、5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-５-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ［d］イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドの代わりに5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(27 mg、0.038 mmol、実施例709の工程-4)を使用して、6％の収率(1.7 mg)で製造する。
実施例711：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DMSO(1 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(20 mg、0.050 mmol、メシレ-ト-4)、1-(6-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オン(18 mg、0.050 mmol、中間体-261)および炭酸セシウム(49 mg、0.15 mmol)の混合物を80℃で1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をTFA(2 mL)中室温で1時間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カ-トリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2、1 g/6 mL、Biotage)で精製し、次いで分取LC-MSで精製して、4.9 mg(収率17％)の標題化合物を得る。
実施例712：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-3-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、中間体-42の工程-1と同様な方法により、1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-2(3H)-オンの代わりに中間体-262を使用して製造する。
MS (ESI) m/z: 674.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例260の工程-2と同様な方法により、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミドの代わりに5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-3-(6-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例712の工程-1)を使用して、37％の収率で製造する。
実施例714：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例712の工程-1および工程-2と同様な方法により、中間体-262の代わりに中間体-263を使用して、2工程で製造する。
実施例715：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
標題化合物は、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ルの代わりに(6-ブロモピリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル(50mg、0.18 mmol)を使用して、実施例276の工程-1と同様な方法により52％の収率(41mg、無色のガム)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61-7.53 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.44 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.03 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例660の工程-1および工程-2と同様な方法により(6-ブロモピリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに(6-ブロモピリジン-3-イル)(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(実施例715の工程-1)を使用して、2工程で製造する。
実施例716：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例260の工程-1および工程-2と同様な方法により、中間体-132および5-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾ-ルの代わりに中間体-264および2-ブロモ-5-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)ピリジンを使用して、2工程で製造する。
実施例731：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例666の工程-3と同様な方法により、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミドの代わりに実施例456を使用して製造する。
実施例732：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例709の工程-1、工程-2、工程-3、および工程-4と同様な方法により、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルの代わりに5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルを使用して、4工程で製造する。
実施例733：
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルおよび実施例9の工程-2の代わりに5-ブロモ-2-(1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン(中間体-255)および中間体-165を使用して製造する。
実施例734：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：1-メチル-5-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、3-ブロモ-2-ニトロピリジンおよび2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに2-ブロモ-3-ニトロピリジンと5-アミノ-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチルを使用して、3工程で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (1H, br s), 7.91 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 336.9 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-(1-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルおよびメシレ-ト-1の代わりに1-メチル-5-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(実施例734の工程-1)およびメシレ-ト-4を使用して製造する。
＜工程-3＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例709の工程-3および工程-4と同様な方法により、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルの代わりに5-(1-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(実施例734の工程-2)を使用して、2工程で製造する。
実施例738：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例673と同様な方法により中間体-165の代わりに中間体-214を使用して製造する。
実施例740：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルの代わりに2-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ルを使用して製造する。
実施例741：
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルおよび実施例9の工程-2の代わりに2-(3-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ルと中間体-165を使用して製造する。
実施例742：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルの代わりに2-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ルを使用して製造する。
実施例743：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例581と同様な方法により、4-(4-ブロモフェニル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾ-ルおよび実施例9の工程-2の代わりに2-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ-ルおよび中間体-165を使用して製造する。
実施例769：
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例667と同様な方法により、実施例9の工程-2の代わりに中間体-165を使用して製造する。
実施例778：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例712の工程-1および工程-2と同様な方法により、中間体-262の代わりに中間体-280を使用して、2工程で製造する。
実施例779：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
＜工程-1＞：5-アミノ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体-229の工程-1および工程-2と同様な方法により、3-メチル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの代わりに5-ニトロ-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチルを使用して、2工程で製造する。
MS (ESI) m/z: 452.8 (M+H)+.
＜工程-2＞：5-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体-249の工程-1、工程-2、および工程-3と同様な方法により、3-ブロモ-2-ニトロピリジンおよび2-クロロ-5-メトキシアニリンの代わりに2-ブロモ-3-ニトロピリジンおよび5-アミノ-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(実施例779の工程-1))を使用して、3工程で製造する。
＜工程-3＞：5-(1-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル
標題化合物は、中間体-3の工程-3と同様な方法により、2-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)安息香酸メチルおよびメシレ-ト-1の代わりに5-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(実施例779の工程-2)およびメシレ-ト-4を使用して製造する。
＜工程-4＞：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
標題化合物は、実施例709の工程-3、工程-4および工程-5と同様な方法により、5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチルの代わりに5-(1-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)-1-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インド-ル-2-カルボン酸エチル(実施例779の工程-3)を使用して、3工程で製造する。
表2の他の例は、表2に示されている反応物質を使用して、実施例合成の部に記載されている代表的な手順(方法AからY)に従って製造する。特に合成の部で注記がない限り、実施例の各化学構造は、表2に遊離塩基として記載されている。
すべての実施例の観察されたMS(ポジティブモ-ドまたはネガティブモ-ド)およびLC-MSによる保持時間を表3-1～3-12に示す。
選択した例の1H-NMRデ-タを表4-1～4-2に示す。
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薬理学的アッセイ
本発明の化合物のCRHR2またはCRHR1に対するインビトロおよびインビボの阻害活性は、以下の手順により決定する。
ヒトCRHR1およびCRHR2のcAMP機能アッセイ
本発明の化合物がCRHR2またはCRHR1のいずれかを阻害する能力は、均一時間分解蛍光共鳴エネルギ-移動(TR-FRET)イムノアッセイに基づいて設計されたLANCE Ultra cAMPアッセイキット(ParkinElmer)を使用した、細胞内の3',5'-サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)産生によって評価する。
ヒトCRHR2-alpha(DiscoveRX, Cat. 95-0048C2)またはヒトCRHR1-beta(DiscoveRX, Cat. 95-0047C2)のいずれかを安定して発現するCHO-K1(チャイニ-ズハムスタ-卵巣)細胞を、10％ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mLペニシリン、100 μg/mLハイグロマイシン、および0.5 μg/mLジェネティシンを5％CO2加湿インキュベ-タ-で80％コンフルエンスに37℃で補充したHAMのF12培地で培養する。0.1％FBSを含む培地で7時間飢餓処理した後、細胞をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で洗浄し、凍結保存する。
cAMPアッセイでは、凍結細胞を解凍してHBSSで洗浄した後、アッセイに適した濃度でアッセイバッファ-(0.1％ウシ血清アルブミン、0.5 mMイソブチルメチルキサンチンおよび5 mM Hepes、pH 7.4を含むHBSS)に再懸濁する。細胞懸濁液を、ウェルあたり4,000細胞の密度で384ウェルマイクロプレ-ト(Greiner Bio-One)に撒く。細胞をさまざまな濃度の化合物と25℃で30分間プレインキュベ-トした後、各アゴニストのEC80濃度を含むアッセイバッファ-を添加し、細胞を25℃で30分間インキュベ-トする。ヒトウロコルチン2(ペプチド研究所)およびCRF(ペプチド研究所)をそれぞれCRHR2およびCRHR1のアゴニストとして使用する。アッセイを終了するには、ユ-ロピウム標識cAMPトレ-サ-とULight(登録商標)色素標識cAMP抗体を両方ともLance-Ultra cAMP検出試薬(Perkin Elmer)で調製し、プレ-トに追加して、25℃で60分間インキュベ-トする。インキュベ-ション後、TR-FRETシグナルはEnVisionプレ-トリ-ダ-(PerkinElmer)によって検出する。化合物のIC50値は、XLfit(ID Business Solutions)を使用して阻害率を当てはめることにより、用量反応曲線から計算する。
試験したすべての化合物は、上記のアッセイでCRHR2に対して約1μM未満のIC50を示す。上記のアッセイにおいて、好ましい化合物は、CRHR2に対して約0.3μM未満のIC50を示す。
CRHR2 <0.3μMに対するIC50を有する化合物は次のとおりである。
実施例2, 5, 9, 10, 12, 13, 15, 18, 25, 27, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 64, 66, 67, 70, 72, 82, 84, 86, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 101, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 130, 133, 134, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 537, 539, 541, 542, 543, 544, 545, 547, 548, 549, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 576, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 593, 624, 625, 626, 627, 628, 630, 631, 633, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 643, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 695, 696, 697, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709,710, 712, 713, 715, 717, 718, 720, 721, 722, 724, 725, 726, 730, 731, 732, 733, 735, 736, 737, 743, 748, 767, 772, 773, 774, 776, および777.
本発明の化合物は、上記の実用性を示す好ましい活性を示す。
試験したすべての化合物は、上記のアッセイでCRHR1に対して約3μM未満のIC50を示す。上記のアッセイにおいて、好ましい化合物は、CRHR1に対して約1μM未満のIC50を示す。
CRHR1に対してIC50が1μM未満の化合物は、次のとおりである。
実施例3、15、18、21、25、27、30、31、32、34、43、45、50、59、61、62、63、64、65、67、68、69、73、74、80、81、91、92、94、および136。
CRHR2アゴニストを搭載したマウスの心エコ-図分析
8週齢のオスのC57BL/6マウスを日本チャ-ルズリバ-から購入し、餌と水を自由に摂取できる12時間の明/暗サイクルで1ケ-ジあたり6匹ずつの群で飼育する。意識のある状態で、経胸壁心エコ-検査はVivo1100イメ-ジングシステム(FUJIFILM VisualSonics)を使用して行う。左心室収縮末期径(LVDs)と左心室拡張末期径(LVDd)を測定して、Mモ-ドでの部分短縮率(％FS)を計算する。％FSは次の方程式：％FS =(LVDd-LVDs)/LVDd x100で計算する。％FSを測定した後、動物を麻酔薬混合物(メデトミジン、ミダゾラム、ブトルファノ-ル)で麻酔し、マウスウロコルチン2(ペプチド研究所)を0.11 μL/h(100 ng/g/日)の注入速度で放出するAlzet(登録商標)浸透圧ポンプ(DURECT)を皮下に埋め込む。移植の2日後、ウロコルチン2による％FSの増加を調べ、動物を評価のために選択し、すべての群でほぼ等しくなるように無作為化する。本発明の化合物またはそれらのビヒクルは全身投与する。％FSの事後値は、化合物投与後の適切な時点で測定する。統計分析はパラメトリックな検定手法で行う。
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ヒトHERG発現HEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させる。集めた細胞を、50 mM Tris-HCl(4℃でpH7.4)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT 1200撹拌装置(disruptor)を用いて氷上、20秒間ホモジナイズする。そのホモジネ-トを48,000×ｇ、4℃で20分間遠心分離する。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離する。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2(4℃でpH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで-80℃で貯蔵する。この小分けした膜画分をBCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)、およびARVOsxプレ-トリ-ダ-(Wallac)を使ったタンパク質濃度定量に用いる。結合アッセイは、384ウエルプレ-トにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar(BMG LABTECH)で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド(Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体) および10μLの膜ホモジネ-ト(6μgタンパク)と室温120分間インキュベ-トする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、CRHR1および／またはCRHR2のIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。高いヒトドフェチリド結合活性は、心血管有害事象の危険を軽減することにつながる。
代謝安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソ-ム(HLM)中の半減期
試験化合物(1μM)を、96ディ-プウエルプレ-トにおいて、37℃で100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中、3.3 mM MgCl2および0.78 mg/mL HLM(HL101)または0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)と共にインキュベ-トする。反応混合物を非P450群とP450群の2群に分ける。NADPHをP450群の反応混合物にのみ添加する(NADPH生成システムもまた、NADPHの代わりに使用する)。P450群のサンプルの一部分を0分、10分、30分、および60分の時点で採取するが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を-10分および65分の時点で採取する。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を遠心分離機(2000 rpm、15分)で沈降する。上澄みの化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定する。
半減期値は、化合物／内部標準のピ-ク面積比の自然対数を時間に対してプロットして得る。各時点を通して、最良適合直線の勾配から代謝速度(ｋ)を得る。
次の式： 半減期＝ｌｎ2／ｋ からこれを半減期値に変換する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
薬物相互作用アッセイ
この方法は、3μMの各化合物における、プロ-ブ(タクリン(シグマA3773-1G)2μM、デキストロメトルファン(シグマ、D-9684)5μM、ジクロフェナック(シグマD-6899-10G)5μM、およびミダゾラム(ウルトラファインUC-429)2μM)からの代謝物生成の阻害率％を実質的に決める。
より具体的には、アッセイは以下のように行う。化合物(60μM、10μL)は、0.1 mg タンパク/mLのヒト肝ミクロソ-ム、100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)、1 mM MgCl2、および基質としてプロ-ブを含む混合物の170μL中、5分間、プレインキュベ-トする。反応は、NADPH(10 mM NADP＋、50 mMDL-イソクエン酸および10 U/mLのイソクエン酸脱水素酵素で構成される20μL のNADPH生成系も使用する)の添加によって開始する。アッセイプレ-トを37℃でインキュベ-トする。アセトニトリルを適切な時間(例えば8分)でインキュベ-ト溶液に添加する。上清中の代謝物の濃度は、LC/MS/MSシステムにより測定する。薬物-薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下で代謝物の生成％に基づいて解釈する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
血漿タンパク結合
試験化合物(1μM)の血漿タンパク結合は、96ウエルプレ-トタイプの装置を用いて平衡透析法により測定する。HTD96a(商標)、すなわち再生セルロ-ス膜(分子量カットオフ12,000～14,000、22 mm×120 mm)を蒸留水に一晩浸し、次いで30％エタノ-ルに15分間、最後に透析緩衝液(ダルベッコのリン酸緩衝生理塩水、pH7.4)に20分間浸す。ヒト、Sprague-Dawleyラット、およびビ-グル犬の凍結血漿を使用する。透析装置を組み立て、各ウエルの片側に化合物を入れた血漿150 μLを加え、その反対側のウエルに透析緩衝液150μLを加える。150rpm、37℃で4時間インキュベ-ションした後、血漿と緩衝液の一部を採取する。血漿中および緩衝液中の化合物を分析用に内部標準化合物を含む、300μLのアセトニトリルで抽出する。化合物の濃度をLC/MS/MS分析で決定する。
化合物の非結合率は、次式(A)または(B)で計算する：
〔数１〕
(A) fu = 1-{([血漿]eq -[緩衝液]eq) ／ ([血漿]eq)}
式中、[血漿]eqおよび[緩衝液]eqは、それぞれ血漿および緩衝液中の化合物濃度を示す。
〔数２〕
式中、Cpは、血漿試料中の化合物のピ-ク面積であり；
Cis,pは、血漿試料中の内部標準のピ-ク面積であり；
Cbは、緩衝液試料中の化合物のピ-ク面積であり；
Cis,bは、緩衝液試料の内部標準のピ-ク面積であり；
4および4/3は、それぞれ血漿および緩衝液で希釈率の逆数である。
平衡状態における水溶性試験
各化合物のDMSO溶液(2μL、30 mM)を96ウエルガラス底プレ-トの各ウエルに分注する。リン酸カリウム緩衝液(50 mM、198 μL、pH6.5)を各ウエルに添加し、混合物を24時間、回転振とうしながら37℃でインキュベ-トする。2000×gで5分間遠心分離後、上清をポリカ-ボネ-トイソ-ポアメンブレンを通してろ過する。試料の濃度は、通常の勾配をかけたHPLC法(J. Pharm. Sci., 2006, 95, 2115-2122)によって決定する。
本発明の化合物は、好ましい水溶性を示し、これは上記の実用性を示す。
本出願に引用されたすべての刊行物(登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されるものではない)は、参照により本明細書中にその全体がそれぞれ組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を記載したが、詳細に述べた具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更を加えられうると理解される。したがって、本発明は以下の特許請求項によってのみ限定される。
本発明の縮合環状尿素誘導体は、CRHR1および／またはCRHR2が関与する広範囲の障害の治療に有用である。

Claims (17)

  1. 次の式(I)の化合物：
    （式中：
    Aは、アリ-ルまたはヘテロアリ-ルであり；
    R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C1-6アルコキシC1-6アルキル、(7)-NHC1-6アルキル、(8)-N(C1-6アルキル)2、および(9)-NHC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該C1-6アルコキシC1-6アルキル、該-NHC1-6アルキル、該-N(C1-6アルキル)2、または該-NHC3-7シクロアルキルは、無置換であるか、またはハロゲンとヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されるか；または2つのR1が5～7員のシクロアルキル環を形成してもよく；
    pは、1、2、または3であり；
    R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、および(6)-CNからなる群から独立して選択され；
    qは、1、2、または3であり；
    Y1、Y2、Y3、およびY4は、CH、CR2、およびNからなる群から独立して選択され、
    窒素原子の数は同時に最大2つであり；
    Xは、化学結合またはCH2であり；
    Bは、化学結合、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-O-、または-CH2-(C=O)-であり；
    R3は、(1)アリ-ル、(2)O、N、およびSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロアリ-ル、(3)O、N、およびSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリ-ル、(4)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロシクリル、および(5)8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリ-ルからなる群から選択され；ここで、該アリ-ル、該5～6員のヘテロアリ-ル、該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリ-ル、該5～6員のヘテロシクリル、または該8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリ-ルは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(9)C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(12)-NR5(C=O)R6、(13)-NR5R6、(14)アリ-ル、(15)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む4～7員の部分不飽和または飽和複素環であるヘテロシクリル、(16)-O-ヘテロシクリル、(17)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(18)ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、(19)-NR5-S(O)2R6、(20)-S(O)2-R5、(21)-CN、(22)ニトロ、(23)ヘテロアリ-ル、(24)-O-ヘテロアリ-ル、(25)-S-C1-6アルキル、(26)-O-C1-6アルキル-(C=O)-NR5R6、および(27)-(C=O)-NR5OC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、または該-S-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、-NR5R6、-O-C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、該アリ-ル、該ヘテロシクリル、該-O-ヘテロシクリル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、該ヘテロアリ-ル、または該-O-ヘテロアリ-ルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、C1-6アルコキシル、および-(C=O)-R5からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R5は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；
    R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、(6)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(7)アリ-ル、(8)アリ-ルC1-6アルキル、(9)ヘテロアリ-ル、および(10)ヘテロアリ-ルC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該アリ-ル、該アリ-ルC1-6アルキル、該ヘテロアリ-ル、または該ヘテロアリ-ルC1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシル、-NR7R8、および-(C=O)-NR7R8からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい7～11員のスピロ環を形成してもよく；ここで、該4～7員環または該7～11員スピロ環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく；
    R7およびR8は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；または、R7はR8と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の次の式(II)の化合物：
    （式中：
    R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C1-6アルコキシC1-6アルキル、(7)-NHC1-6アルキル、(8)-N(C1-6アルキル)2、および(9)-NHC3-7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該C1-6アルコキシC1-6アルキル、該-NHC1-6アルキル、該-N(C1-6アルキル)2、または該-NHC3-7シクロアルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または2つのR1が5～7員のシクロアルキル環を形成してもよく；
    pは、1、2、または3であり；
    R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(4)C1-6アルキル、(6)-CNからなる群から独立して選択され；
    qは、1、2、または3であり；
    Y1、Y2、Y3、およびY4は、CH、CR2、およびNからなる群から独立して選択され、
    窒素原子の数は同時に最大2つであり；
    Bは、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2-(C=O)-であり；
    R3は、(1)アリ-ル、(2)O、N、およびSから独立して選択される1～3個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロアリ-ル、(3)O、N、およびS から独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリ-ル、(4)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む5～6員のヘテロシクリル、および(5)8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリ-ルからなる群から選択され；ここで、該アリ-ル、該5～6員のヘテロアリ-ル、該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリ-ル、該5～6員のヘテロシクリル、または該8～10員の不飽和または部分飽和二環式アリ-ルは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(9)C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(12)-NR5(C=O)R6、(13)-NR5R6、(14)アリ-ル、(15)O、N、およびSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を含む4～7員の部分不飽和または飽和複素環であるヘテロシクリル、(16)-O-ヘテロシクリル、(17)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(18)ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、(19)-NR5-S(O)2R6、(20)-S(O)2-R5、(21)-CN、(22)ニトロ、(23)ヘテロアリ-ル、(24)-O-ヘテロアリ-ル、(25)-S-C1-6アルキル、(26)-O-C1-6アルキル-(C=O)-NR5R6、および(27)-(C=O)-NR5OC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、または該-S-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、-NR5R6、-O-C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、該アリ-ル、該ヘテロシクリル、該-O-ヘテロシクリル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルコキシル、該ヘテロアリ-ル、または該-O-ヘテロアリ-ルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、および-(C=O)-R5から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R5は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；
    R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、(6)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(7)アリ-ル、(8)アリ-ルC1-6アルキル、(9)ヘテロアリ-ル、および(10)ヘテロアリ-ルC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該アリ-ル、該アリ-ルC1-6アルキル、該ヘテロアリ-ル、または該ヘテロアリ-ルC1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシル、-NR7R8、および-(C=O)-NR7R8からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R7およびR8は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；または、R7はR8と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１または請求項２に記載の化合物：
    （式中、
    R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、および(3)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；ここで、該C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の化合物：
    （式中、下式で表される、式（I）中の部分構造
    である）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物：
    （式中、
    Bは、化学結合または-CH2-であり；
    R3は、(1)フェニル、(2)ピラゾ-ル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンから選択される5～6員のヘテロアリ-ル、および(3)インド-ル、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[2,3-c]ピリジン、インダゾ-ル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、ベンゾオキサゾ-ル、および2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジンからなる群から選択される1～4個のヘテロ原子を含む8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリ-ルからなる群から選択され、ここで、該フェニル、該5～6員のヘテロアリ-ルまたは該8～10員の不飽和または部分飽和二環式ヘテロアリ-ルは、無置換であるか、またはR4から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R4は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキル、(7)C3-7シクロアルキル、(8)-O-C3-7シクロアルキル、(10)-(C=O)-R5、(11)-(C=O)-NR5R6、(13)-NR5R6、(14)アリ-ル、および(23)ヘテロアリ-ルからなる群から独立して選択され；ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、または該-O-C3-7シクロアルキルは無置換であるか、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリ-ルまたは該ヘテロアリ-ルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、ヒドロキシルC1-6アルキル、および-(C=O)-R5から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、(6)ヘテロシクリルC1-6アルキル、(7)アリ-ル、(8)アリ-ルC1-6アルキル、(9)ヘテロアリ-ル、および(10)ヘテロアリ-ルC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該C3-7シクロアルキルC1-6アルキル、該ヘテロシクリルC1-6アルキル、該アリ-ル、該アリ-ルC1-6アルキル、該ヘテロアリ-ル、または該ヘテロアリ-ルC1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシル、-NR7R8、および-(C=O)-NR7R8からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；または、R5はR6と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、およびC1-6ハロアルコキシルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
    R7およびR8は、(1)水素および(2)C1-6アルキルからなる群から独立して選択され；または、R7はR8と、窒素原子、酸素原子、またはカルボニルを含んでもよい4～7員環を形成してもよく；ここで、該4～7員環は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている）；
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-
    ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(メチルカルバモイル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェネチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    2-(2-ヒドロキシエチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-エチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-3-イル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ビニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-モルホリン-2-イルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-アセチルモルホリン-2-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-アセチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-ビニルピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-(4-((3-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-(4-((3-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-(4-((3-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキセタン-3-イルカルバモイル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-シアノ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-フェニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(1H-インド-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-シクロプロピルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；および
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. 下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    N-((1r,4r)-4-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-シアノフェニル)-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ビニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-エチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-ビニルピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-フェニルピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-(4-((3-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-(4-((3-(6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキセタン-3-イルカルバモイル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(2-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    トランス-5-(3-((4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-シクロプロピルピコリンアミド；
    トランス-5-クロロ-N-(4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-N-(4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    トランス-5-クロロ-2-メチル-N-(4-((3-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    トランス-N-(4-((3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    2-エチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(クロマン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1',2'-ジメチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1',3'-ジメチル-2,2'-ジオキソ-2',3'-ジヒドロ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(ピリダジン-3-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(イソキサゾ-ル-3-イルメチル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(ピリミジン-5-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(オキサゾ-ル-4-イルメチル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-((4-メチルチアゾ-ル-2-イル)メチル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-エチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチル-2H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キナゾリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチルイソインドリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノ-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]チアゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキサゾ-ル-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((1'-メチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3'-メチル-2-オキソ-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2',3'-ジメチル-2-オキソ-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6'-アミノ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-ブロモ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(メトキシメトキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド；
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド；
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,N-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]オキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-シクロプロピル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
    5-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-シクロブチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
    2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチル-3-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(ピリド[2,3-b]ピラジン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-メチル-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-エチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-ホルミルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-ブロモ-2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-3-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノ-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(チアゾ-ル-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-シクロプロピルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-アミノピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(2-メトキシエチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-シクロブチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1'-メチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジメチルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(メトキシメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(メトキシメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(オキセタン-3-イル)-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(3-フェニル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-エチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-1-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,4-ジメチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1'-メチル-2-オキソ-1'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]チアゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-ナフチリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キナゾリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-アセチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-エトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-1-メチル-1H-インド-ル-2-カルボキサミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,1-ジメチル-1H-インド-ル-2-カルボキサミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,N,1-トリメチル-1H-インド-ル-2-カルボキサミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3'-メチル-2-オキソ-3'H-[1,5'-ビベンゾ[d]イミダゾ-ル]-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(2-フルオロエチル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(2,2-ジフルオロエチル)ピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)チオ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-8-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メトキシピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-モルホリノエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-ナフチリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キナゾリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(イソキサゾ-ル-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキサゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキサゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-フェノキシエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾ-ル-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(オキサゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾ-ル-5-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    N-メチル-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド；
    N-メチル-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(エチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(キノキサリン-6-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(3-オキソモルホリノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(p-トリル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(オキサゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-イミダゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(チアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(オキサゾ-ル-5-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルベンゾ[d]チアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピラジン-2-カルボキサミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-5-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    N-メチル-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(2-アミノ-5-クロロニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-ジクロロニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-4-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(2-フルオロエチル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(オキセタン-3-イル)ピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-エチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    3-クロロ-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N,6-ジメチルピコリンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2H-インダゾ-ル-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミド-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-メチル-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(オキサゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(4-(チアゾ-ル-5-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(フルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-6-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(7-オキソ-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-シクロプロピルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチルベンゾ[d]イソキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-アミノベンゾ[d]イソキサゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾ[d]イソキサゾ-ル-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-シアノピリダジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(メチルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジメチルピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-2H-インダゾ-ル-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1R,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1S,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-メチルキノリン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-ジフルオロプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-メトキシアセトアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-トリアゾ-ル-1-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(オキサゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-プロピオンアミドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メチルウレイド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチルベンゾ[d]チアゾ-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(メチルアミノ)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-ウレイドピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-ヒドロキシプロパンアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-ヒドロキシプロパンアミド)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(オキサゾ-ル-5-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(オキサゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    4-(3-(((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)-N-メチルピコリンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-ピラゾ-ル-4-イル)ピリジン-4-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾ-ル-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾ-ル-3-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-オキサジアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-オキサジアゾ-ル-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((1-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-イミダゾ-ル-5-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-メチル-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソ-3-(6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-メチル-1H-ピラゾ-ル-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾ-ル-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；および
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-インド-ル-5-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩。
  8. 胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能障害、早産および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれる病態または障害の治療薬を製造するための、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物、またはその混合物の使用。
  9. 前記心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
  10. 胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能障害、早産および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれる病態または障害を動物（但し、ヒトを除く）で治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物（但し、ヒトを除く）に治療有効量の請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  11. 前記心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  13. さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能障害、早産および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選ばれる病態または障害の治療に使用するための、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. 請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
  16. 請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物を外因性CRHR2アゴニストを負荷したマウスに1週間以内に投与し、心血管機能を検査することを含む、CRHR1および／またはCRHR2拮抗作用を有する化合物を同定するためのアッセイ方法。
  17. 請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物を2日以内にウロコルチン2を注入したマウスに投与し、心エコーによる心機能の測定をすることを含む、CRHR1および／またはCRHR2拮抗活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法。
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