JP2023545256A - Ｃｒｈｒ２拮抗薬としての３－ヒドロキシオキシインドール誘導体 - Google Patents

Ｃｒｈｒ２拮抗薬としての３－ヒドロキシオキシインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、CRHR2に対して拮抗作用を有し、CRHR2が関与する障害および疾患の治療または予防に有用である3-ヒドロキシオキシインドール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCRHR2が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。TIFF2023545256000189.tif72153

Description

本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2(CRHR2)に対する拮抗活性を有し、CRHR2が関与する障害および疾患の治療または予防に有用な3-ヒドロキシオキシインドール誘導体に関する。本発明はまた、これらの製造、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCRHR2が関与する疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体(CRHR)は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体(CRFR)としても知られ、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)と結合するGタンパク質共役受容体(GPCR)ファミリーである(非特許文献1)。このファミリーには1型と2型と呼ばれる二つの受容体があり、それぞれ別個の遺伝子(それぞれCRHR1とCRHR2)によってコードされている。CRHR は、ストレス応答における重要なメディエーターである(非特許文献2)。副腎皮質刺激ホルモンとして知られる脳下垂体前葉の細胞は受容体を発現し、刺激されると副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)を分泌する。この副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)の結合は、ストレスに対する闘争・逃走反応の二つの部分の一つである視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸を活性化する(非特許文献3)。CRHR は、扁桃体、青斑核、海馬などの他の脳領域にも存在する。幼少期のストレスによって誘発されるCRHによるCRHRの慢性的な活性化は、記憶障害、学習障害および成人期の不安の基礎になっていることが示されている。
最近、T.津田, M.竹藤らは、GPCRである副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン受容体2 (CRHR2)が心臓で高発現し、心不全を促進することを報告した(非特許文献4)。この結果は、CRHR2が慢性心不全の有望な治療標的である可能性があることを示している。
ノバルティスは、WO2011/092293(特許文献1)およびWO2011/095450(特許文献2)において副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体拮抗薬を開示している。ラクオリア創薬は、WO2019/198692(特許文献3)で、CRHR1および/またはCRHR2拮抗薬として縮合環状尿素誘導体を開示している。
本発明の3-ヒドロキシオキシインドール誘導体は、優れたCRHR2拮抗活性を示し、多くの治療用途を有する。
Hauger RLら、Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003. Grammatopoulos DKら、Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002. Aguilera Gら、Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986. 津田T、竹藤Mら、J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017.
WO2011/092293 WO2011/095450 WO2019/198692
本発明の目的は、優れた薬剤である新規なCRHR2拮抗薬を提供することである。それらは、吸収、分布、代謝および排泄などの好ましい薬物動態特性を有する。それらは非毒性で、ほとんど副作用を示さない。さらに、理想的な薬剤は、安定で吸湿性がなく、容易に製剤化される、物理的形状で存在する。
当該技術分野で開示されている他の化合物に対して、本発明の化合物は、低い毒性、好ましい吸収および分布、好ましい溶解度、好ましい血漿タンパク質結合、より少ない薬物間相互作用、好ましい代謝安定性、ヒトether-a-go-go related gene (hERG)チャネルに対する低い阻害活性および/または低いQT延長作用を示しうるものである。
本発明は以下を提供する。
[1]次の式(I)の化合物：
Figure 2023545256000002
 式中：
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり；好ましくは、Aは、フェニル、ナフチル、またはO、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員のヘテロアリールであり；より好ましくは、Aは、フェニル、ナフチル、O、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～6員のヘテロアリール、またはO、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する9～10員のヘテロアリールであり ; さらにより好ましくは、Aは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され；
Wは、SまたはOであり；好ましくは、Wは、Oであり；
R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)-O-C1-6アルキルおよび(5)-NRaRbからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；好ましくは、R1は、(1)水素、(2)ハロゲンおよび(3)C1-6アルキルからなる群から独立選択され；ここで、該C1-6アルキルは無置換であるか、または一つ以上のハロゲンで置換され；
RaおよびRbは、(1)水素、(2)C1-6アルキルおよび(3)C3-7シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；またはRaは、Rbと一緒にN、O、Sおよびカルボニルから選択される一つ以上を含んでもよい4～7員環を形成してもよく；
p は、1、2、または 3であり；
Y1、Y2、Y3およびY4は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；ここで、該Y1、Y2、Y3およびY4の窒素原子の数は、0、1または2であり；好ましくは、Y1およびY3は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；Y2およびY4は、CHおよびCR2からなる群から独立に選択され；
R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキルおよび(6)-CNからなる群から独立に選択され ; ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
q は、1、2、3、または4であり；好ましくは、qは、1または2であり；
X1は、化学結合、CH2、CH(C1-6アルキル)およびC(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)からなる群から選択され；好ましくは、X1は化学結合であり；
X2は、化学結合、C1-6アルキレンおよびC1-6アルキレン-(C=O)-からなる群から選択され；好ましくは、C1-6アルキレンは、C1-3アルキレンであり；ここで、該C1-6アルキレンまたは該C1-6アルキレン-(C=O)-は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；好ましくは、X2は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-および-CH2-(C=O)-からなる群から選択され；
Bは、アリール、ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；好ましくは、Bはフェニル、ナフチル、O、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；より好ましくは、Bは、フェニル、ナフチル、O、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリール、O、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する9～10員ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；さらに好ましくは、Bは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され；
R3は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)C2-6アルケニル、(6)C3-7シクロアルキル、(7) -O-C1-6アルキル、(8) -O-C3-7シクロアルキル、(9)ヘテロシクリル、(10)アリール、(11)ヘテロアリール、(12) -(C=O)-R4、(13) -(C=O)-NR5R6、(14) -NR5(C=O)R4, (15) -NR5R6、(16) -S(O)2-R4、(17) -NR5-S(O)2R4、(18) -S(O)2-NR5R6、(19) -CNおよび(20) -S-C1-6アルキルからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、または該-S-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；好ましくは、R3は、水素、メチル、メトキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルであり；
rは、0、1、2、3または4であり；好ましくは、Bがアリールまたはヘテロアリールのとき、rは、0、1、2、3または4であるか、またBがC3-7シクロアルキルのとき、rは、0であり；
R4は、(1)ヒドロキシル、(2)C1-6アルキル、(3)-O-C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C3-7シクロアルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)アリール、(8)ヘテロアリールおよび(9)ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該C2-6アルケニル、または該ヘテロシクリルは無置換であるか、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
R5およびR6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)アリールおよび(6)ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；ここで該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基により置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換される；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[2] [1]に記載の化合物：
ここで
Aは、フェニル、ナフチル、またはO、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員ヘテロアリールであり；
Wは、Oであり；
Y1およびY3は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；
Y2およびY4は、CHおよびCR2からなる群より独立に選択され；
R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキルおよび(6)-CNからなる群から独立に選択され；ここで該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され：
qは、1、2、3、または4であり；好ましくは、qは、1または2であり；
X1は、化学結合であり；
X2は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-および-CH2-(C=O)-からなる群から選択され；
Bは、フェニル、ナフチル、O、N、Sから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員のヘテロアリール、またはC3～7シクロアルキルである；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[3] [1]または[2]に記載の化合物：
ここで
Aは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され；および
Bは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[4]下記の式(II)で表される化合物：
Figure 2023545256000003
 ここで
Zは、CHまたはNであり；
R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)-O-C1-6アルキルおよび(5)-NRaRbからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
RaおよびRbは、(1)水素、(2)C1-6アルキルおよび(3)C3-7シクロアルキルからなる群より独立に選択され；またはRaは、Rbと一緒にN、O、Sおよびカルボニルから選択される一つ以上を含んでもよい4～7員環を形成してもよく；
Y1およびY3は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；
R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキルおよび(6)-CNからなる群から独立に選択され；ここで該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
qは、1、2、3、または4であり；
X2は、化学結合、C1-6アルキレンおよびC1-6アルキレン-(C=O)-からなる群より選択され；ここで、該C1-6アルキレンまたは該C1-6アルキレン-(C=O)-は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルからなる群より独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
Bは、アリール、ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；
R3は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)C2-6アルケニル、(6)C3-7シクロアルキル、(7) -O-C1-6アルキル、(8) -O-C3-7シクロアルキル、(9)ヘテロシクリル、(10)アリール、(11)ヘテロアリール、(12) -(C=O)-R4、(13) -(C=O)-NR5R6、(14) -NR5(C=O)R4、(15) -NR5R6、(16) -S(O)2-R4、(17) -NR5-S(O)2R4、(18) -S(O)2-NR5R6、(19) -CNおよび(20) -S-C1-6アルキルからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、または該-S-C1-6アルキルは無置換であるか、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
rは、0、1、2、3、または4であり；Bがアリールまたはヘテロアリールのとき、rは0、1、2、3、または4であり；またBがC3-7シクロアルキルのとき、rは0であり；
R4は、(1)ヒドロキシル、(2)C1-6アルキル、(3)-O-C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C3-7シクロアルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)アリール、(8)ヘテロアリールおよび(9)ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該C2-6アルケニル、または該ヘテロシクリルは無置換であるか、ハロゲンまたはヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
R5およびR6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)アリールおよび(6)ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；ここで該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基により置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換される；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[5] [4]に記載の化合物：
ここで
X2は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、CH(OH)CH2-、- CH2CH(OH)-および- CH2-(C=O)-からなる群から選択され；
Bは、フェニル、O、N、Sから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；
rは、0、1、2、3、または4であり；Bがフェニルまたは5～10員ヘテロアリールであるとき、rは0、1、2、3、または4であり；またBがC3-7シクロアルキルであるとき、rは0である；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[6] [5]に記載の化合物：
ここで
Bは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され；および
R3は、水素、メチル、メトキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルである；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[7]下記からなる群より選択される化合物：
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チアゾール-4-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェネチルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(o-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(m-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(5-アミノ-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(p-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-(メチルチオ)フェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(キノリン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(イソキノリン-1-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チオフェン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チオフェン-3-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシチオフェン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシチオフェン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(シクロブチルアミノ)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4,6-ジフルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；および
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[8]下記からなる群より選択される[7]に記載の化合物：
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(m-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(p-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チオフェン-3-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシチオフェン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4,6-ジフルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；および
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
[9]CRHR2が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、[1]～[8]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、または組成物の使用。
[10]前記病態または障害が、胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能不全と早産、および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、胃腸障害、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、[9]に記載の使用。
[11]前記心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、[10]に記載の使用。
[12]CRHR2が関与する病態または障害をヒトを含む動物で治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の[1]～[8]のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
[13]前記病態または障害が、胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題と性機能障害および早産、および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、胃腸障害、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、[12]に記載の方法。
[14]心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、[13]に記載の方法。
[15] [1]～[8]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[16]さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、[15]に記載される医薬組成物。
[17]CRHR2が関与する病態または障害の治療に使用するための、[1]～[8]のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
[18] [1]～[8]のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
式(I)および式(II)の化合物は、キラル中心が一つのラセミ体であり、本願の式(I)および(II)の記載はその一例である。シクロヘキサン環の両側の結合に関する幾何学的位置はトランスである。すなわち、A環を含む部分との結合が楔線であっても破線であってもよい場合、B環を含む部分との結合はそれぞれ破線であっても楔線であってもよい。例えば、式(I)の場合、以下の通りである。
Figure 2023545256000004
本発明の化合物は、CRHR2に対して活性を示した。特に、本発明の3-ヒドロキシオキシインドール誘導体は、化学構造が近い化合物よりもCRHR2に対して優れた拮抗活性を示し、より良い薬理学的プロファイル、好ましい吸収および分布、好ましい溶解性、好ましい血漿タンパク質結合および好ましい代謝安定性をもたらす。これはhERGチャネルでの阻害活性および/またはQT延長の減少などの副作用プロファイルの改善につながる。したがって、本発明の3-ヒドロキシオキシインドール誘導体は、広範囲な障害の治療に有用である。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、CRHの内因性レベルが増加している、またはHPA(視床下部下垂体副腎軸)が調節不全になっているあらゆる状態、またはCRHやウロコルチンによって誘発もしくは促進される種々の疾患の治療または緩和のための式(I)および式(II)の化合物、またはその塩を提供する。
本発明の化合物は、下痢を伴うまたは伴わない過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、術後イレウス、逆流疾患および感染性下痢を含む消化器障害の治療または予防に特に有用である。
本発明の化合物はまた、双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性特徴、緊張性特徴、憂うつ病性特徴、非定型特徴または産後発症を伴うまたは伴わない単一性または再発性大うつ病性エピソードを含む大うつ病性障害の治療または予防、不安の治療やパニック障害の治療にも特に有用である。大うつ病性障害の用語に含まれる他の気分障害には、早期または後期発症のおよび非定型特徴を伴うまたは伴わない疲労症候群および気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、術後ストレスおよび社会恐怖症；早期または後期発症の、抑うつ気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑うつ気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン類、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠剤、抗不安剤および他の物質により誘発される気分障害；抑うつ型の統合失調感情性障害；および抑うつ気分を伴う適応障害を含む。大うつ病性障害はまた心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを含むが、これらに限定されない一般的医学的状態にも起因し得る。
本発明の化合物は、妄想型統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症を含む統合失調性障害の治療または予防にも有用である。
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー型の老人性認知症および多発脳梗塞性認知症の治療または予防にも有用である。
本発明の化合物は鎮痛剤として有用である。特にそれらは外傷性疼痛、例えば術後疼痛；外傷性裂離性疼痛、例えば腕神経叢疼痛；慢性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは乾癬性関節炎で起こるような、例えば関節炎疼痛；神経障害性疼痛、例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節型または肋間神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシー、AIDS関連ニューロパシー、後頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢痛；多様な形態の頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、側頭下顎疼痛、上顎洞疼痛、群発頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；消化器疼痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害疼痛；月経困難症；月経性疼痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格疼痛；背下部疼痛、例えば脊髄狭窄；椎間板ヘルニア；坐骨神経痛；扁桃炎；強直性脊椎炎；痛風；熱傷；瘢痕疼痛；掻痒；および例えば卒中後視床疼痛などの視床疼痛の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、食欲の障害および摂食障害の治療および食欲不振症、神経性食欲不振症、過食症、肥満およびメタボリック症候群のような状況においても有用である。
本発明の化合物はまた、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日内リズム障害を含む睡眠障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、認知障害の治療または予防にも有用である。認知障害は、認知症、健忘性障害および他に特定されない認知障害を含む。
さらに、本発明の化合物はまた、認知および/または記憶欠損がない健常者における記憶および/または認知賦活剤としても有用である。
本発明の化合物はまた、多くの物質に対する耐性および依存性の治療にも有用である。
例えば、それらはニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存性の治療に、またはオピエート(例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の治療に；コカイン、催眠鎮静剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物(例えばデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)による耽溺の治療、またはそれらの組合せに有用である。
本発明の化合物はまた抗炎症剤として有用である。特に、それらは特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎およびリウマチ性関節炎における炎症の治療に；例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、術後胃イレウス(POI)、炎症性腸疾患(IBD)および非ステロイド性抗炎症剤誘発損傷のような消化管の炎症性疾患；例えばヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症性疾患；例えば膀胱炎および切迫性尿失禁のような膀胱の炎症性疾患；および眼および歯の炎症の治療に有用である。
本発明の化合物はまた、不妊の問題、性機能不全と早産、および例えば過活動膀胱および関連尿失禁などの非炎症性泌尿生殖器障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、アレルギー性障害、特に例えば蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性障害および例えば鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、例えば肥満細胞症のような肥満細胞活性化障害の治療にも有用である。
本発明の化合物はまた、例えばステロイドのような薬物、または例えば下垂体腺腫のような癌により誘発されるクッシング症候群の治療にも有用である。
本発明の化合物は、嘔吐、すなわち悪心、むかつきおよび嘔吐症状の治療にも有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延型嘔吐および予期嘔吐を含む。本発明の化合物は、どのように誘発されたものであっても、嘔吐の治療に有用である。例えば、嘔吐は、例えば癌化学療法剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのようなアルキル化剤；例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣおよびブレオマイシンのような細胞毒性抗生物質；例えばシタラビン、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシルのような代謝拮抗剤；例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド；および例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシウレアなどのその他の薬物；およびそれらの組合せ；放射線宿酔；例えば、癌の治療におけるような、例えば、胸部または腹部の照射放射線療法；毒物；毒素、例えば代謝性障害が原因の感染による、例えば胃炎による、細菌またはウイルス消化器感染中に遊離される毒素；妊娠；前庭障害、例えば動揺病、回転性めまい、めまいおよびメニエール病；術後不調；消化器閉塞；消化器運動性低下；内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧上昇；頭蓋内圧低下(例えば高山病)；例えばモルヒネなどのオピオイド鎮痛剤；および胃食道逆流性疾患、酸消化障害、食べ過ぎまたは飲み過ぎ、胃酸過多(acid stomach)、胃酸過多(sour stomach)、逆流、例えば一過性胸やけ、夜間胸やけおよび食事誘発胸やけなどの胸やけおよび消化不良により誘発され得る。
本発明の化合物は、消化器障害、例えば過敏性腸症候群；皮膚障害、例えば乾癬、掻痒症および日焼け；血管攣縮性疾患、例えばアンギーナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えばくも膜下出血後の脳血管攣縮；線維化およびコラーゲン疾患、例えば強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫亢進または抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば結合織炎；および咳の治療に特に有用である。
本発明の化合物は、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、低酸素症、無酸素、周産期心肺停止および心停止後の神経毒性傷害の治療に有用である。
本発明の化合物は、育毛に有用である。
本発明の化合物は、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患および腹部大動脈瘤を含む心疾患に有用である。
上に示した疾患における本発明の薬剤の有用性は、広範な標準試験により確認される。このような試験の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
(1)本発明の薬剤の抗不安活性は、マウス高架＋迷路において確認できる[例えば、高架＋迷路の関連性が486頁に記載されているRodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8:477-496 (1997)参照；方法については、Rodgers R. J. ら、Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。(2)本発明の薬剤の鎮痛剤活性は、結腸直腸拡張後のラット内臓痛覚過敏モデルにおいて確認できる[例えば、Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)参照；方法については、Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)参照]。(3)本発明の薬剤の抗下痢活性は、ストレスまたはCRF攻撃中のラット排便モデルにおいて確認できる[例えば、Maillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)参照]。(4)本発明の薬剤の育毛活性は、WO 2007/149938に記載の方法において確認できる。(5)本発明の薬剤の抗心疾患活性は、本明細書および文献、例えば、Drug Discovery Today Volume 20, Number 7, 906-914 (2015)に記載の方法において確認できる。(6)本発明の薬剤のその他の活性は、周知の技術および一般的な技術を含む当業者に知られた文献に記載の方法において確認できる。
ノバルティスは、WO2011/092293(特許文献1)およびWO2011/095450(特許文献2)において副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体拮抗薬を開示している。 ラクオリア創薬は、WO2019/198692(特許文献3)で、CRHR1 および/または CRHR2拮抗薬として縮合環状尿素誘導体を開示している。
本発明は、上記式(I)および式(II)における3-ヒドロキシオキシインドール環に特徴がある。すなわち、本発明の核となる構造は、WO2011/092293(特許文献1)、WO2011/095450(特許文献2)、およびWO2019/198692(特許文献3)の発明とは大きく異なる。
本発明は、3-ヒドロキシオキシインドール環が好適な水溶性を示すことを特徴とする。
当業者に理解されるように、本明細書において、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。同様に、C1-6における1-6は、1、2、3、4、5または6を有する数と定義される。この定義にしたがって、例えば、C1-6アルキルにおけるC1-6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルキル基を指すと定義される。同様に、C2-6アルケニルは、2、3、4、5または6個の炭素を有するアルケニル基を指すと定義される。独立に置換基で置換されると定義される基は、独立に置換基で複数回置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルキル」は、1～6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または3～6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル(すべての異性体を含む)、ペンチル(すべての異性体を含む)などが含まれる。
本明細書において、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチルなどのC1-6アルキルを意味するが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ(すべての異性体を含む)などを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル基などを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において、好ましいシクロアルキルはC3-7モノシクロアルキルであり、より好ましいシクロアルキルはC3-6モノシクロアルキルであり、さらに好ましいシクロアルキルはC3-5モノシクロアルキルである。
本明細書において、用語「アリール」は、炭素原子からなる不飽和または部分飽和の単環または二環の5～15員環を意味する。このようなアリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、(1S,4S)-ビシクロ[2.2.2]オクト-2-エニルおよび(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において、好ましいアリールは、6～10員の不飽和アリールであり、より好ましいアリールは、フェニルまたはナフチルである。
本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、O、N、Sおよびカルボニルから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に飽和の単環または二環の5～15員環を意味し、好ましくは、O、N、Sおよびカルボニルから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する、不飽和または部分的に飽和の単環または二環の5～10員環、より好ましくは、O、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する、不飽和の5～6員環、またはO、N、Sおよびカルボニルから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する、不飽和もしくは部分飽和の9～10員環である。
このようなヘテロアリールの例には、以下に限定されるものではないが、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジル、テトラゾリル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジル、2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジル、ベンゾイソキサゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジル、1H-インドリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジル、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジニル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、9H-プリニル、1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジル、フロ[3,2-c]ピリジル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリン-2-オン-イル、イソインドリン-1-オン-イル, 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン-イル, ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン-イル, 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン-イル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン-イル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、キノキサリニル、ピリド[3,4-d]ピリミジル、ピリド[2,3-d]ピリミジル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-イル、キノリン-2(1H)-オン-イル、または4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オン-イルおよびそれらのN-オキシドおよびそれらのS-オキシドなどが挙げられる。
本明細書において、好ましいヘテロアリールは、O、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～6員のヘテロ芳香環、またはO、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する9～10員のヘテロ芳香環である。より好ましいヘテロアリールは、5～6員のN含有ヘテロ芳香族環であり、さらにより好ましいヘテロアリールは、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロイソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、キノリル、イソキノリルおよびチアゾリルである。
本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、不飽和複素環部分および飽和複素環部分の両方を含み、不飽和複素環部分(すなわち「ヘテロアリール」)には、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾロニル ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、2,3-ジオキソインドリル、フラニル、フラザニル、フロピリジル、フロピロリール、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニリル、イソインドリル、イソキノリル、イソキサゾロピリジル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、2-オキソインドリル、オキソインドリル、フタラジル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾロピリジル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、チエノピラジニル、チエノピラゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾリル、4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジル、4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリル、4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジル、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシドおよびそれらのN-オキシド、および、ここで飽和ヘテロシクリル部分には、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン-2-オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、トリアゾロピリミジル、テトラヒドロチエニル、ピロリジノニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-シクロペンタピリジル、4,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、1,4-オキサゼパニルおよびそれらのN-オキシドおよびそれらのS-オキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において、好ましいヘテロシクリルは、O、N、Sおよびカルボニルから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する3～8員のヘテロシクリルであり、より好ましいヘテロシクリルは、O、N、Sおよびカルボニルから選択される、1～4個のヘテロ原子を有する4～6員の飽和モノヘテロシクリルであり、さらにより好ましいヘテロシクリルは、O、N、Sおよびカルボニルから選択される、1～3個のヘテロ原子を有する5～6員の飽和モノヘテロシクリルである。
本明細書において、用語「保護基」は、T.W. Greeneらによって著されたProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択される、ヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する(John Wiley & Sons、2007)。
本明細書において、用語「治療すること」または「治療」は、症状または障害の進行または重篤化を防止、抑制、減速、停止、または逆転させることを含む。本明細書では、用語「予防すること(preventing)」または「予防すること(to prevent)」は、症状または障害の出現または発生を防止、抑制、または阻害することを含む。
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単
数および複数のいずれも指す。
「本発明の化合物」の範囲内には、式(I)および式(II)の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性同位元素で標識した誘導体、立体異性体および光学異性体が含まれる。
式(I)および式(II)の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式(I)および式(II)の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19に記載されている塩、例えば、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、限定されるものではないが、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式(I)および式(II)の化合物には、1当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、コリン、アルギニン、ベンザチン、ジエチルアミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール、ベネタミン、tert-ブチルアミン、エポラミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンおよびトロメタミンなどの有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
式(I)および式(II)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。例えば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったく持たないかもしれない式(I)および式(II)の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式(I)および式(II)の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
本明細書において、用語「動物」は、ほ乳類または非ほ乳類を含む。適切なほ乳類の例としては、ヒト、げっ歯動物、伴侶動物、家畜および霊長類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切なげっ歯類としては、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミおよびモルモットが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な伴侶動物としては、ネコ、イヌ、ウサギ、フェレットが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な家畜としては、馬、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、アルパカが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、ベルベットモンキーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な非ほ乳類の例としては、限定されるものではないが、鳥類、爬虫類、両生類および魚類が挙げられる。鳥類の例としては、限定されるものではないが、鶏、七面鳥、アヒル、そしてガチョウなどが挙げられる。
本明細書において、用語「CRHR2作動薬」は、ウロコルチン2、ウロコルチン1、ウロコルチン3、サウバギン(sauvagine)、CRFおよびCRF類似体を含むCRFペプチドファミリーを含むが、これらに限定されるものではない。
例えば、本発明によるプロドラッグは、例えば、H BundgaardのDesign of Prodrugs(Elsevier、1985年)に記載されているように、式(I)および式(II)の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ-部分(pro-moieties)」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる：
(i) 式(I)および式(II)の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、水酸基を生体内 (インビボ)で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および/または、例えばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものは、水酸基の水素を、アシルオキシアルキル、1-(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジルおよびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である；および
(ii) 式(I)および式(II)の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られる3-ヒドロキシオキシインドール誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましい3-ヒドロキシオキシインドール誘導体は、-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3などである。
上述の例に従った置換基のさらなる例および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献内に見出すことができる。
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、例えば、式(I)および式(II)の他の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
式(I)および式(II)の化合物は、多形体を含む結晶形をとりうるが、これらも本発明の範囲内である。
加えて、式(I)および式(II)の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式(I)および式(II)の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、生体内(インビボ)にて式(I)および式(II)の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式(I)および式(II)の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の1以上を行うことが可能となる：(ａ)インビボでの化合物の作用発現を変更する；(ｂ)インビボでの化合物の作用期間を変更する；(ｃ)インビボでの化合物の送達または分布を変更する；(ｄ)インビボでの化合物の溶解度を変更する；および(ｅ)化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
式(I)および式(II)の特定の化合物には、一つ以上のキラル炭素原子が存在し得る。そのような場合、式(I)および式(II)の化合物は、ラセミ体または立体異性体として存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む式(I)および式(II)の化合物の立体異性形態などのラセミ体およびすべての光学異性体を含む。異なる立体異性体形態は、従来の方法によって互いに分離または分割することができ、または任意の所定の異性体は、従来の立体選択的合成法または不斉合成法によって得ることができる。
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
本発明はまた、1個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Iおよび125Iが挙げられる。これらの同位体および/または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体(3Ｈ)および炭素14同位体(14Ｃ)は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、PET(陽電子放射断層撮影)において特に有用であり、123I同位体は、SPECT(シングルフォトンエミッションCT)において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素(2Ｈ)などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、例えば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび/または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
本技術分野に開示された他の化合物に関して、特定の化合物は予期しない性質、例えば、作用の持続時間および/または代謝安定性の増加、強化された経口生物学的利用率または吸収および/または薬物相互作用の減少などを示す。
例えば患者が卒中にかかっている場合はもちろん、卒中にかかりやすい、またはその危険性がある場合、専門医は、本発明の方法によって投与する適切な状況を決定することができる。
CRHR2は、広範な生物学的機能に関与している。これは、ヒトまたは他の種のさまざまな疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的な役割を示唆している。本発明の化合物は、CRHR2に関連する様々な障害のリスクを治療、予防、改善、制御、または軽減に有用であり、これには以下の病態または疾患：胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症障害、神経変性疾患、疼痛、食欲および食物摂取の機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性および依存、炎症、不妊の問題、性機能不全と早産、および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、胃腸障害、神経毒損傷、脱毛、心不全などの一つ以上を含む。
本発明の組成物の有効成分の用量は変えることができるが、有効成分量は、適切な投与形態が得られるような量である必要がある。この有効成分は、そのような治療が必要な患者(動物およびヒト)に最適な薬学的効果をもたらす用量で投与することができる。
選ばれる用量は、所望の治療効果、投与経路および治療期間に応じて決定される。投与量は、疾患の性質および重篤度、患者の体重、患者が従っている食事療法、併用薬剤および当業者が認識するであろう他の要因に応じて患者ごとに変わる。
ヒト患者に対する投与については、本発明の化合物の1日の総投与量は、もちろん投与方法に依存するが、典型的には0.1 mg～1000 mgの範囲である。例えば、経口投与では、1日の総投与量として1 mg～1000 mgを必要としうるが、一方、静脈投与では、0.1 mg～100 mgのみを必要としうる。1日の総投与量を、単回投与で、または分割投与で投与することができるし、医師の裁量で、ここに述べた典型的な範囲の外になってもよい。
これらの投与は、約60 kg～70 kgの体重を有する平均的なヒト被験者を基礎としている。医師は、この範囲外に体重が該当する被験者(例えば、幼児および高齢者)に対して、投与用量を容易に決定することができるであろう。
一つの実施態様において、投与量範囲は、1日に患者1人あたり約0.5 mg～500 mg、また別の実施態様では、1日に患者1人あたり約0.5 mg～200 mg、また別の実施態様では、1日に患者1人あたり約1 mg～100 mg、また別の実施態様では、1日に患者1人あたり約5 mg～50 mg、さらに別の実施態様では、1日に患者1人あたり約1 mg～30 mgである。本発明の医薬組成物は、例えば、約0.5 mg～500 mgの有効成分を含むかまたは約1 mg～250 mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。医薬組成物は、約1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mgまたは250 mgの有効成分を含む固体投与製剤で提供することができる。経口投与では、組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整した有効成分を1.0～1000 mg、例えば1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000 mg含有する錠剤の剤形で提供することができる。化合物を、1日あたり1～4回、例えば1日あたり1回または2回の回数で投与することができる。
本発明の化合物または他の薬剤が有用である疾患または病態の治療、予防、抑制、緩和またはリスクの低減において、本発明の化合物は、1種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができ、他の薬剤と一緒に組み合わせることは、いずれかの薬剤の単独よりも安全であるかまたはより効果的である。そのような他の薬剤は、それに慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が想定される。しかし、併用治療は、異なる重複したスケジュールで、本発明の化合物と1種以上の他の薬剤とを投与する治療を含むこともできる。1種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物および他の有効成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低い用量で使用できることも考慮される。
したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。上記の組み合わせには、本発明の化合物と1種の他の活性のある化合物との組み合わせのみならず、本発明の化合物と2種以上の他の活性のある化合物との組み合わせも挙げられる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、抑制、緩和またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤は、慣用的に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が想定される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、1種以上の他の有効成分も含有するものが挙げられる。
本発明の化合物と第2の有効成分の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効用量に応じて決定される。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に約1000：1～約1：1000の範囲であり、約200：1～約1：200を含む。また、本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせは、一般に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において、それぞれの有効成分の有効用量が使用されるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の有効成分を、別々または一緒に投与することができる。加えて、1種の成分の投与は、別の薬剤の投与の前、同時、または後に行うことができる。
CRHR2拮抗薬は、特に炎症、疼痛および泌尿器疾患または障害の治療において、1種の他の薬理学的に活性な化合物または2種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。例えば、CRHR2拮抗薬は、上記で定義したように、特に上記の式(I)および式(II)の化合物、またはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、以下から選択される一つ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((＋)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、またはその代謝物であるデキストロルファン((＋)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、cis-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(登録商標)：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤)、トピラマート、ネラメキサン、またはNR2B拮抗薬を含むペルジンホテール、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロエート；
・タキキニン(NK)拮抗薬、具体的には、NK-3、NK-2、またはNK-1拮抗薬、例えば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6,13-ジオン(TAK-637)、5-[(2R,3S)-2[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
・ムスカリン拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、またはイプラトロピウム；
・COX-2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、例えば、パラセタモール；
・神経弛緩薬、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン(Miraxion)(登録商標)、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬(例えば、レシニフェラトキシン)または拮抗剤(例えば、カプサゼピン)；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)作動薬または拮抗薬；
・ベータアドレナリン作動薬、例えば、プロプラノロール；
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・5-HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5-HT1B/1D作動薬、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5-HT2A受容体拮抗薬、例えば、R(＋)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)；
・コリン作動薬(ニコチン)鎮痛薬、例えば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、またはニコチン；
・トラマドール(Tramadol)(登録商標)；
・PDEV阻害薬、例えば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-ｎ-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12ａR)-2,3,6,7,12,12ａ-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-ｂ]インドール-1,4-ジオン(IＣ-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-ｆ][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、または3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-ｄ]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α-2-デルタリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(3-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-((1-(アミノメチル)シクロヘキシル)メチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イル)メチル)シクロヘプチル]メチルアミン、(3S,4S)-(1-(アミノメチル)-3,4-ジメチルシクロペンチル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5-メチルオクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルヘプタン酸、または(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルオクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデスメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンのデスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、またはトラゾドン；
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオンの代謝物であるヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、またはビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、(S,S)-レボキセチン；
・デュアルセロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、またはイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬、例えば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬、例えば、N-[(｛2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-ｃ]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[(1S)-1-(｛[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
・ロイコトリエンB4拮抗薬、例えば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)、またはDPC-11870；
・5-リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1,4-ベンゾキノン(CV-6504)；
・ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン；
・カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチド、ゾニサミド、またはミベフラジル；
・5-HT3拮抗薬、例えば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、例えば、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、またはパクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク(CGRP)拮抗薬；
・ブラジキニン(BK1およびBK2)拮抗薬；
・電位依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬(Nav1.7, Nav1.8)；
・電位依存性カルシウムチャネル遮断薬(N-型, T-型) ；
・P2X(イオンチャネル型ATP受容体)拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル(ASIC1a、ASIC3)拮抗薬；
・アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えば、AT2拮抗薬；
・アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)；
・直接レニン阻害剤(DRI)；
・ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)；
・funnyチャネル(Ifチャネル)阻害剤、例えば、イバブラジン；
・ケモカインCCR2B受容体拮抗薬；
・カテプシン(B、S、K)阻害剤；
・シグマ1受容体作動薬または拮抗薬；
・心筋節モジュレーター、例えば、オメカムティブメカビル(OM)、MYK-491、マバカムテン；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激剤、例えば、ベリシグアト；
・アペリン受容体作動薬；
・ナトリウム/グルコース共輸送体タンパク質2（SGLT2）阻害剤、例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン；
・心不全治療薬、例えば、サクビトリルとバルサルタンの組み合わせであるEntresto(登録商標)；
または、これらの薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
好適には周囲温度および大気圧において、混合により製造してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤(reconstitutable powders)、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム)；打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)；許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ベヒクル(例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい)、保存剤(例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容される塩を制御放出するように製剤化してもよい。
非経口投与のための流体単位用量形態は、式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、滅菌ベヒクルとを用いて製造する。注射用製剤は、式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、滅菌ベヒクルとを用いて、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の有効成分は、使用前に好適なベヒクル(例えば、パイロジェンを含まない滅菌水)で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の製造において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させることおよび濾過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様な方法により製造する。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、都合よく当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、1種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、例えば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
式(I)および式(II)の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉注射により投与してもよい。したがって、例えば、式(I)および式(II)の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料(例えば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい)またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、例えば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
鼻腔内投与のための、式(I)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化してもよい。したがって、式(I)および式(II)の化合物または薬その学的に許容される塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与(眼および鼻を含む)、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、(口または鼻を介した)吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式(I)および式(II)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、パック剤、テープ剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤)の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を用いて滅菌状態で製造してもよい。
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
BINAP: 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Boc: tert-ブトキシカルボニル
JohnPhos: 2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル
CyJohnPhos: 2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DavePhos: 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル
DBN: 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM: ジクロロメタン
DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI: エレクトロスプレーイオン化
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
Ex: 実施例
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU: O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU: O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LC: 液体クロマトグラフィー
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
LG: 脱離基
tR: 保持時間
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
MHz: メガヘルツ
Ms: メタンスルホニル
MS: 質量分析
NMP: N-メチルピロリドン
NMR: 核磁気共鳴
rt: 室温
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
Sphos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル
tBuXPhos: 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
T3P(登録商標) プロピルホスホン酸無水物(環状三量体)
TEA: トリエチルアミン
Tf: トリフルオロメタンスルホニル
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Ts: 4-トルエンスルホニル
UV: 紫外線
Xphos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、以下に限定されるものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムおよび水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、2,6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ルチジンおよびコリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウムおよび炭酸セシウムが好ましい。
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、DCM、クロロホルム、四塩化炭素およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THFおよび1,4-ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、DMAおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、N,N-ジメチルアニリンおよびN,N-ジエチルアニリンなどのアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド(DMSO)およびスルホランなどのスルホキシド類；アセトンおよびジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DCM、ジクロロエタンおよびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されるものではない。
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18～25℃の範囲で行う。マイクロ波反応は、Biotage InitiatorまたはBiotage Initiator+を用いて行う。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行う。反応は薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターするが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TLC(Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2 F254プレコートHPTLCプレート)、マススペクトロメトリー、またはNMRのうちの少なくとも1種の技法によって確認する。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage SNAP KP-Sil、Biotage SNAP Isolute NH2、Merckシリカゲル60(230～400メッシュ(ASTM))、Fuji Silysia Chromatorex(登録商標)NH-DM1020およびNH-DM2035、WAKOワコーゲルC300-HG、山善Hi-FLASHカラム、またはYMC DispoPack-SILを用いて行う。HPLC(分取LC-MS)用の前精製は、強陽イオン交換カートリッジ(ISOLUTE (登録商標) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage社)、または強陰イオン交換カートリッジ(ISOLUTE (登録商標) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage社)を用いて行う。HPLC(分取LC-MS) またはSFC(分取SFC-MS)を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
HPLC：
装置：ウォーターズMS-trigger AutoPurification(登録商標)システム
カラム：Waters XBridge C8、19 mm x 50 mm、5μｍ粒子またはWaters XBridge C18、19 mm x 50 mm、5μｍ粒子
移動相1：(A)0.05％(v/v)アンモニア水溶液、(B)MeOHまたはMeCN
移動相2：(A)0.05％(v/v)ギ酸水溶液、(B)MeOHまたはMeCN
移動相3：(A)10 mMギ酸アンモニウム水溶液、(B)MeCN/水= 90/10(v/v)
流速：20 mL/分
勾配：5分、7分、または10分でA/B(95/5)からA/B(5/95)
SFC：
装置：ACQUITY QDa検出器を備えたWaters Prep15 SFCシステム
カラム：Waters Torus 2-PIC、10 mm x 150 mm、5μｍ粒子；Waters Torus DEA、10 mm x 150 mm、5μｍの粒子；Waters Torus DIOL、10 mm x 150 mm、5μｍ粒子; Waters Torus 1-AA、10 mm x 150 mm、5μｍ粒子
移動相：(A)二酸化炭素(CO2)、(B)MeOHまたはMeOH中の10 mMアンモニア
流速：15 mL/分
勾配：7分または10分でA/B(95/5)からA/B(60/40)
温度：40℃
圧力：120 bar(1740 psi)
質量スペクトルデータ(ESI)は、ZQ質量分析計とUV検出器を備えたウォーターズアライアンス(Alliance)HPLCシステムによって取得する。NMRデータは、特に指定のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(99.8％D)またはジメチルスルホキシド(99.9％D)を用いて、400 MHz(JEOL JNM-ECZ400S)によって測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して、parts per million(ppm)で示す。使用した慣用略語は、s=一重線、d =二重線、t =三重線、q =四重線、m =多重線、br =ブロードなどである。化学記号は、M(モル/リットル)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)の通常の意味を示す。
製造したそれぞれの化合物は、一般にChemDraw (version 18.2, PerkinElmer Informatics)によって命名する。
HPLC保持時間の測定条件：
QC方法：
装置：PDA検出器およびZQ質量分析計を備えたWaters Acquity Ultra Performance LC
カラム：YMC Triart C18、2.1 x 100 mm、1.9μｍ粒子
カラム温度：60℃
PDA検出：200～400 nm走査
MS検出：ESI ポジティブ/ネガティブ モード
移動相：
A：10 mM酢酸アンモニウム水溶液
B：アセトニトリル
Figure 2023545256000005
式(I)および式(II)のすべての化合物は、以下に示す一般的な方法に記載された方法、実施例合成の部および中間体合成の部に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法により製造することができる。本発明はまた、式(I)および式(II)の化合物の製造方法のうち一つ以上の任意の方法およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
他に記述のない限り、以下の一般的方法における記述子(R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, W, X1, X2, p, q, r, Y1, Y2, Y3およびY4)は、上記式(I)の化合物において定義したとおりである。以下の一般的合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得られるか、または中間体合成の部に記されている。
<スキーム1>
Figure 2023545256000006
スキーム1において、式(I)の化合物は、不活性溶媒中の適切な塩基の存在下での式(III)の化合物と式(IV)の化合物との置換反応によって製造することができる。LGは、OTf、OTs、OMs、ヨウ素基、臭素基、塩素基などの脱離基である。適切な塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機溶媒の例には、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、NMP、トルエンなどが挙げられる。反応は、約-20～200℃、より好ましくは約0～100℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約30分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
<スキーム2>
Figure 2023545256000007
スキーム2の工程-1において、式(VIII)の化合物は、式(V)の化合物を式(VI)または式(VII)の化合物と不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。適切な溶媒の例としては、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、トルエンおよびジエチルエーテルなどが挙げられる。この反応は、約-100～80℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に、約5分～48時間である。式(VI)および式(VII)の化合物は、例えば、Organic Process Research&Development (13, 144-151, 2009)およびChemistry A European Journal (25, 2659-2703, 2019)にそれぞれ記載されている通常の方法で製造することができる。
スキーム2の工程-2において、式(X)の化合物は、式(IX)の化合物および式(VI)または(VII)の化合物から、スキーム2の工程-1に記載の方法と同様の方法で製造することができる。
式(X)の化合物は、Protecting Groups in Organic Synthesis第4版(John Wiley & Sons, 2007)に記載の通常の脱保護方法により、式(VIII)の化合物に変換することができる。
<スキーム3>
Figure 2023545256000008
スキーム3の工程-1において、式(XI)の化合物は、式(III)の化合物および式(V)の化合物から、スキーム1と同様の一般的プロトコルによって製造することができる。
スキーム3の工程-2において、WがOである場合、式(I)の化合物は、式(XI)の化合物および式(XII)の化合物から、適切な溶媒中、ロジウム触媒、適切な塩基、適切なリガンドの存在下で製造することができる。ロジウム触媒としては、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート、ロジウム(III)アセチルアセトネート、酢酸ロジウム(II)二量体、オクタン酸ロジウム(II)二量体、トリフルオロ酢酸ロジウム(II)二量体およびヘプタフルオロ酪酸ロジウム(II)二量体等が挙げられる。適切な塩基の例としては、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。適切な配位子の例としては、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリフェニルアルシン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(CyJohnPhos)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル (DavePhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (XPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (SPhos)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (tBuXPhos)および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (JohnPhos)が挙げられる。適切な溶媒の例としては、DME、THF、1,4-ジオキサン、DMF、MeCN、DMSO、DMA、水、メタノール、エタノール、トルエンおよびジエチルエーテルが挙げられる。反応は、約50～200℃、より好ましくは約60～120℃の温度で実施することができる。反応時間は、一般に、約5分～48時間、より好ましくは約30分～24時間である。
BR’sの表記中、R'はOH、O-低級アルキルまたはフッ素を意味し、sは2または3、Bはホウ素原子である。置換基の具体的な表現として、B(OH)2、B(O-低級アルキル)2、B(低級アルキル)2、トリフルオロボロン酸カリウム(BF3 -)(BF3K)について記載しているが、B(O-低級アルキル)2は、低級アルキル基間で環を形成してもよい。
<スキーム4>
Figure 2023545256000009
スキーム4の工程-1において、式(VIII)の化合物は、式(V)または式(XII)の化合物から、スキーム3の工程-2と同様の一般的プロトコルによって製造することができる。
スキーム4の工程-2において、式(X)の化合物は、式(IX)または式(XII)の化合物から、スキーム3の工程-2と同様の一般的プロトコルによって製造することができる。
式(X)の化合物は、Protecting Groups in Organic Synthesis第4版 (John Wiley & Sons, 2007)に記載されている通常の脱保護方法により式(VIII)の化合物に変換できる。
<スキーム5>
Figure 2023545256000010
スキーム5の工程-1において、式(XIV)の化合物は、式(XIII)の化合物から、酸化剤、適切なルイス酸の存在下、適切な溶媒中で製造することができる。酸化剤としては、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、(ジアセトキシヨード)ベンゼン、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ペンタフルオロベンゼン、2-ヨードキシ安息香酸、次亜塩素酸tert-ブチルなどが挙げられる。適切なルイス酸の例としては、CeCl3、Ce(OTf)3、InCl3、In(OTf)3、Yb(OTf)3、FeCl3およびSc(OTf)3などが挙げられる。適切な溶媒の例としては、DCM、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMA、トルエン、MeOH、EtOH、CF3CH2OH、水およびDMEなどが挙げられる。反応は、約-20～100℃、より好ましくは約0～40℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に、約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
スキーム5の工程-2において、式(XVI)の化合物から、スキーム5の工程-1と同様の一般的プロトコルにより、式(XVI)の化合物を製造することができる。
式(XVI)の化合物は、Protecting Groups in Organic Synthesis第4版(John Wiley & Sons, 2007)に記載されている通常の脱保護法により、式(XIV)の化合物に変換することができる。
<スキーム6>
Figure 2023545256000011
スキーム6の工程-1において、式(XIX)の化合物は、式(XVII)の化合物から、HBTU、HATU、T3P(登録 商標)、EDCおよびEDC-HOBTなどの塩基存在下、好ましくはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP、DABCOおよびDBUなどの塩基の存在下、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMAおよびDCMなどの適切な溶媒中、式(XVIII)の化合物との縮合により製造することができる。この反応は、約5～60℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約1時間～48時間である。
スキーム6の工程-2において、式(XIX)の化合物を還元することにより、式(XX)の化合物を製造することができる。典型的な手順では、還元は、水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で使用することによって行われる。適切な溶媒には、THF、DMEおよび1,4-ジオキサンなどが挙げられる。この反応は、約-80～100℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～24時間である。
スキーム6の工程-3において、LGがOMsである場合、式(III)の化合物は、塩基の存在下、適切な有機溶媒中、Ms2OまたはMsClを用いて式(XX)の化合物をメシル化することによって製造することができる。適切な塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機溶媒の例としては、DCM、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、MeCN、DMAおよびトルエンなどが挙げられる。この反応は、約-20～100℃、より好ましくは約0～50℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に約5分～48時間、より好ましくは約1時間～24時間である。
<スキーム7>
Figure 2023545256000012
スキーム7において、式(XX)の化合物は、式(XVII)の化合物および式(XXI)の化合物から、スキーム6の工程-1と同様の一般的プロトコルによって製造することができる。
<スキーム8>
Figure 2023545256000013
スキーム8の工程-1において、式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物および式(IV)の化合物から、スキーム1と同様の一般的プロトコルによって製造することができる。
スキーム8の工程-2において、通常の酸性処理(例えば、1,4-ジオキサン中の塩化水素、TFA-DCM)によるBoc基の脱保護により、式(XXIV)の化合物が得られる。
スキーム8の工程-3において、式(I)の化合物は、式(XXIV)の化合物および式(XVII)の化合物から、スキーム6の工程-1と同様の一般的プロトコルによって製造することができる。
中間体合成の部
特に断りのない限り、キラル中心を持つ化合物は、中間体合成の部分でラセミ体として合成される。
中間体-A:
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
Figure 2023545256000014
<工程-1>：(1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル
DCM(200 mL)中、5-クロロ-2-メチルニコチン酸(5.23 g, 30.5 mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩(5.90 g, 30.5 mmol)、HOBt(9.34 g, 61.0 mmol)、EDC(11.7 g, 61.0 mmol)およびTEA(17 mL, 122 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空(in vacuo)で濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、8.55 g(収率90％)の標題化合物を白色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.00-3.91 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.29 (1H, tt, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.21-2.18 (2H, m), 2.11-2.07 (2H, m), 1.68-1.56 (2H, m), 1.28-1.22 (2H, m).
<工程-2>：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
(1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキサンカルボン酸メチル(8.55 g, 27.5 mmol、工程-1の中間体-A)のTHF(180 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.57 g, 41.3 mmol)を、0℃で少しずつ加える。反応混合物を0℃で撹拌する。1時間後、反応を水(150 mL)とロッシェル(Rochelle)塩(75 g)で停止する。得られた混合物を室温で1日撹拌する。得られた混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、7.49 g(収率96％)の標題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.03-3.85 (1H, m), 3.54-3.46 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.22-2.11 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.60-1.44 (1H, m), 1.35 (1H, brs), 1.31-1.08 (4H, m).
<工程-3>：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(120 mL)/THF(60 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド(10.2 g, 35.9 mmol, 中間体-Aの工程-2)およびTEA(15 mL)の混合物にメタンスルホン酸無水物(14.1 g, 81 mmol)を室温で少しずつ加える。混合物を室温で18時間撹拌する。得られた混合物に無水メタンスルホン酸(3.13 g, 18.0 mmol)を加え、室温で撹拌する。1時間後、混合物に無水メタンスルホン酸(3.13 g, 18.0 mmol)を加え、室温で撹拌する。1.5時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100 mL)で停止し、DCM(3 x 150 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空で濃縮する。残渣をDCM中の0～100％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、10.5 g(収率81％)の標題化合物を白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 361.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.01-3.85 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.24-2.15 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.85-1.71 (1H, m), 1.32-1.18 (4H, m).
中間体-B:
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
Figure 2023545256000015
<工程-1>：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
DCM(10 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチン酸(500 mg, 2.41 mmol)、((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩(599 mg, 3.61 mmol)、HBTU(1.37 g, 3.61 mmol)およびTEA(1.68 mL, 12.0 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。得られた混合物をEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中0～70％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、768 mg(定量的収率)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 319.3 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.99-1.88 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.40-1.13 (3H, m), 1.17-0.90 (2H, m).
<工程-2>：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(4 mL)/THF(4 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(768 mg, 2.41 mmol, 中間体-Bの工程-1)とTEA(1.00 mL, 7.23 mmol)の混合物にメタンスルホン酸無水物(630 mg, 3.61 mmol)を0℃で少しずつ加える。混合物を室温で1時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、DCMで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣の固体をn-ヘキサン中の0～60％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、777 mg(収率81％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75-3.62 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.95 (2H, brd, J = 11.4 Hz), 1.80 (2H, brd, J = 11.4 Hz), 1.72-1.61 (1H, m), 1.36-1.22 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
中間体-C:
メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
Figure 2023545256000016
<工程-1>：5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
DMF(35 mL)中、5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(2.28 g, 6.84 mmol)、((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メタノール塩酸塩(1.47 g, 8.89 mmol)、HBTU(3.89 g, 10.3 mmol)およびTEA(3.81 mL, 27.4 mmol)の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水を加える。得られた混合物をEtOAc(x2)で抽出する。有機層を0.5 M HCl、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をn-ヘキサン中30～75％のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.62 g(収率70％)の標題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 337.4 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.69-3.57 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.91 (2H, brd, J = 11.9 Hz), 1.77 (2H, brd, J = 11.9 Hz), 1.38-1.26 (1H, m), 1.29-1.14 (2H, m), 1.03-0.99 (2H, m).
<工程-2>：メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル
DCM(10 mL)/THF(20 mL)中、5-クロロ-N-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド(1.62 g, 4.81 mmol, 中間体-Cの工程-1)とTEA(2.34 mL, 16.9 mmol)にメタンスルホン酸無水物(1.26 g, 7.22 mmol)を0℃で少しずつ加える。混合物を室温で1.5時間撹拌する。混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止し、DCM(x2)で抽出する。有機層を合わせMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣の固体をn-ヘキサン中の10～80％EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.89 g(95％収率)の標題化合物を薄白色(off-white)固体として得る。
MS (ESI) m/z: 415.4 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00-3.89 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.23-2.14 (2H, m), 1.99-1.88 (2H, m), 1.85-1.68 (1H, m), 1.33-1.15 (4H, m).
中間体-1:
3-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000017
2-ヨードピリジン(557 mg, 2.72 mmol)のTHF(2 mL)溶液に、 1.3M塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体のTHF(2 mL)溶液を0℃で加える。混合物を室温で2時間撹拌する。次いで、混合物にインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.68 mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌する反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。得られた残留物を、n-ヘキサン中の0～75％EtOAcで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、142 mg(収率92％)の表題化合物を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 227.4 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H, s), 8.35-8.32 (1H, m), 7.88-7.80 (2H, m), 7.25 (1H, ddd, J = 8.7, 5.0, 1.8 Hz), 7.19 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.90-6.83 (2H, m), 6.80 (1H, s).
中間体-2:
3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000018
5-ブロモ-2-メトキシピリジン(57.5 mg, 0.306 mmol)のTHF(0.34 mL)溶液に、1.6 M n-BuLiのヘキサン溶液(0.21 mL, 0.336 mmol)を-78℃で加え、1時間攪拌する。この混合物に-78℃でインドリン-2,3-ジオン(15 mg, 0.102 mmol)を加える。2 時間撹拌後、反応物を冷却水で希釈し、次いでEtOAcで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、アミノ官能性シリカゲルのショートカラムで濾過して、表題化合物30 mg(定量収率)を褐色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 257.1 (M+H)+.
中間体-3:
3-ヒドロキシ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000019
2-ブロモ-5-メチルピリジン(0.234 g, 1.36 mmol)の冷却したTHF(3 mL)溶液(-78℃)に、2.6 M n-BuLiのヘキサン溶液(0.52 mL, 1.36 mmol)を滴下して加える。混合物を-78℃で30分間攪拌する。インドリン-2,3-ジオン(0.10 g, 0.68 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、得られた混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、残渣をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)により精製して、3-ヒドロキシ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)インドリン-2-オン(74 mg, 収率45％)を黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.31 (1H, brs), 2.34 (3H, s).
中間体-4:
3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000020
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジン(0.258 g, 1.36 mmol)の冷却したトルエン(3 mL)溶液(-78℃)に2.6M n-BuLiのヘキサン溶液(0.523 mL, 1.36 mmol)を滴下して加える。混合物を-78℃で30分間攪拌する。インドリン-2,3-ジオン(0.10 g, 0.68 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、得られた混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、残渣をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)により精製して、3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(83 mg, 収率47％)を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, brs), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.14 (1H, brd, J = 6.9 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.95 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.8, 3.2 Hz), 6.31 (1H, brs), 2.60 (3H, d, J = 3.2 Hz).
中間体-5:
3-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000021
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-6-メチルピリジン(234 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率53%(87 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8,1.4 Hz), 7.14-7.12 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.83 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.64 (3H, s).
中間体-6:
3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000022
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-6-メトキシピリジン(256 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率67%(116 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.96 (1H, brs), 4.05 (3H, s).
中間体-7:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000023
<工程-1>：3-(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
2-ブロモ-5-フルオロピリジン(0.239 g, 1.36 mmol)の冷却したTHF(3 mL)溶液(-78℃)に、2.6 M n-BuLiのヘキサン溶液(0.52 mL, 1.36 mmol)を滴下して加える。混合物を-78℃で30分間攪拌する。インドリン-2,3-ジオン(0.10 g, 0.68 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、得られた混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、残渣をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)により精製して、3-(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(109 mg, 収率50％)を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.30-7.26 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
<工程-2>：3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
MeOH(5 mL)中、3-(2-ブロモ-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(30 mg, 0.093 mmol, 中間体-7の工程-1)および10% Pd/C(10 mg)の混合物をH2 バルーン下で2時間攪拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を乾燥まで濃縮して、3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(23 mg, 定量的収率)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.4, 5.0 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.21 (1H, brs).
中間体-8:
3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000024
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-5-メトキシピリジン(256 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率67%(116 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, brs), 8.29 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.95-6.92 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 3.85 (3H, s).
中間体-9:
3-ヒドロキシ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000025
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(307 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率58％(116 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.83 (1H, brs), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.71 (1H, brs).
中間体-10:
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000026
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-5-クロロピリジン(262 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率67%(119 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.16 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.08-7.02 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.72 (1H, s).
中間体-11:
3-ヒドロキシ-3-(チアゾール-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000027
チアゾール (116 mg, 1.36 mmol)の冷却したTHF(3 mL)溶液(-78℃)に、2.6 M n-BuLi のヘキサン溶液(0.52 mL, 1.36 mmol)を滴下して加える。混合物を-78℃で30分間攪拌する。インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.68 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、得られた混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/EtOAc)で精製して、表題化合物(87 mg, 収率55 %)を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.64 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), OHプロトンは観測されない。
中間体-12:
3-ヒドロキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000028
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(307 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率64%(127 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.88 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 5.0, 0.9 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.59 (1H, brs).
中間体-13:
3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000029
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(239 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率72%(119 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.39 (1H, brs), 7.37 (1H, ddd, J = 8.2, 7.8, 2.7 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11-7.04 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.80 (1H, s).
中間体-14:
3-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000030
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-3-フルオロピリジン(263 mg, 1.49 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率77%(127 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, ddd, J = 4.6, 4.6, 1.4 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.42-7.35 (2H, m), 7.30 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 1.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (1H, s).
中間体-15:
3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000031
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに3-ブロモ-5-フルオロピリジン(239 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率48%(79 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.35 (1H, s), 7.61 (1H, ddd, J = 9.1, 2.7, 1.8 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.36 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 7.8, 6.9, 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.27 (1H, brs).
中間体-16:
3-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000032
3-クロロピリジン(162 mg, 1.43 mmol)の冷却したTHF(3 mL)溶液(-78℃)に、1.0 M LDAのTHF/ヘキサン溶液(1.43 mL, 1.43 mmol)を滴下して加える。混合物を-78℃で30分間攪拌する。インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.684 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)により精製して、3-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(91 mg, 収率51％)を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.77 (1H, brs), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 6.99-6.95 (2H, m), OHプロトンは観測されない。
中間体-17:
3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000033
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-3-クロロピリジン(288 mg, 1.49 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率72%(127 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.69 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz).
中間体-18:
3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000034
THF(5 mL)中の3,5-ジフルオロピリジン(164 mg, 1.43 mmol)を-78℃に冷却する。1.0M LDAのTHF/ヘキサン溶液(1.43 mL, 1.43 mmol)を同じ温度で滴下して加える。反応混合物を30分間攪拌する。トリメチルクロロシラン(0.182 mL, 1.43 mmol)を滴下して加える。反応混合物を30分間攪拌する。THF/ヘキサン中の1.0M LDA溶液(1.43 mL, 1.43 mmol)を滴下して添加し、反応混合物を2時間撹拌する。インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.680 mmol)のTHF(2 mL) 溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を-30℃に2時間温める。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加えて反応を停止する。残渣を酢酸エチル(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物のTHF(1 mL) 溶液を0℃でTHF(1 mL)中のフッ化テトラブチルアンモニウム1.0 M溶液に加える。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(73 mg, 収率41％)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 6.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, ddd, J =9.6, 7.8, 2.3 Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.21 (1H, s).
中間体-19:
3-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000035
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに3-ブロモ-5-クロロピリジン(268 mg, 1.39 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率73%(129 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J =2.3, 2.3 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.29 (1H, brs).
中間体-20:
3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000036
2-ブロモ-5-フルオロピリジンの代わりに5-フルオロ-2-メトキシピリジン(181 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-7の工程-1と同様の方法で表題化合物を収率67%(124 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (1H, brs), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 6.9, 1.4 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.13 (1H, s).
中間体-21:
3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000037
<工程-1> 3-(5-クロロ-3-フルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
3-クロロ-5-フルオロピリジン(188 mg, 1.43 mmol)のTHF(2 mL)溶液を-78℃に冷却する。THF/ヘキサン中の1.0M LDA溶液(1.43 mL, 1.43 mmol)を同じ温度で滴下して加える。反応混合物を30分間攪拌する。トリメチルクロロシラン(155 mg, 1.43 mmol)を比較的速い速度で加える。1.0M LDAのTHF/ヘキサン溶液(1.43 mL, 1.43 mmol)を同じ温度で滴下添加し、反応混合物を2時間攪拌させる。インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.680 mmol)を加える。反応混合物を-30℃に1時間温める。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加えて反応を停止する。残渣を酢酸エチル(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、3-(5-クロロ-3-フルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(134 mg, 収率56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.49 (1H, br), 7.30 (1H, ddd, J = 7.8, 6.9, 1.8 Hz), 7.05-6.99 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.29 (1H, s), 0.37 (9H, d, J = 1.8 Hz).
<工程-2>：3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
3-(5-クロロ-3-フルオロ-4-(トリメチルシリル)ピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(134 mg, 0.382 mmol, 中間体-21の工程-1)のTHF(1 mL)溶液に0℃でTHF(1 mL)中のフッ化テトラブチルアンモニウム1.0 M溶液を加える。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(90 mg, 収率85％)を固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.42 (1H, br), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.02 (1H, ddd, J =7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.17 (1H, s).
中間体-22:
6-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-フェニルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000038
6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(80 mg, 0.48 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、1.02 MフェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(0.95 mL, 0.97 mmol)を0℃で加える。混合物を室温で2 時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。得られた残渣を、n-ヘキサン中0～75％EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物71 mg(収率60％)を淡黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (1H, s), 7.35-7.24 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.80-6.70 (2H, m), 6.67 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 244.2 (M+H)+.
中間体-23:
3-ヒドロキシ-3-(チアゾール-4-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000039
4-ブロモ-2-(トリメチルシリル)チアゾール(321 mg,1.36 mmol)の冷却したトルエン(3 mL)溶液(-78℃)に、2.6 M n-BuLiのヘキサン溶液(0.52 mL, 1.36 mmol)を滴下して加える。混合物を-78℃で30分間攪拌する。インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.68 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗生成物のTHF(1 mL)溶液に、0℃でTHF(1 mL)中のフッ化テトラブチルアンモニウム1 M溶液を加える。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、3-ヒドロキシ-3-(チアゾール-4-イル)インドリン-2-オン(65 mg, 収率35％)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.30 (4H, m), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.88 (1H, s).
中間体-24:
3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシチアゾール-5-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000040
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに 2-メトキシチアゾール (157 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率68%(122 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.90-6.88 (2H, m), 6.64 (1H, s), 3.97 (3H, s).
中間体-25:
3-シクロペンチル-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000041
インドリン-2,3-ジオン(50 mg, 0.180 mmol)のTHF(0.90 mL)溶液に、THF中の1Mシクロペンチルマグネシウムブロミド(0.27 mL, 0.27 mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌する。混合物を28％アンモニア水溶液で希釈し、次いでEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中0-20% EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物43 mg(定量収率)を橙色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 218.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 6.8, 6.8, 1.6 Hz), 6.93 (1H, ddd, J = 7.2, 7.2, 0.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.10-1.95 (1H, m), 1.95-1.30 (8H, m), OHプロトンは観測されない。
中間体-26:
3-ヒドロキシ-3-フェネチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000042
EtOAc(1 mL)中、3-ヒドロキシ-3-(フェニルエチニル)インドリン-2-オン(20 mg, 0.080 mmol)および10% 炭素上パラジウム (2 mg)の混合物を水素雰囲気下室温で1 日間攪拌する。混合物をセライトのパッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して、20 mg(定量収率)の表題化合物を薄白色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 254.0 (M+H)+.
中間体-27:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000043
<工程-1>：スピロ[インドリン-3,2'-[1,3]ジオキソラン]-2-オン
トルエン(100 mL)中、インドリン-2,3-ジオン(3.00 g, 20.4 mmol)、エチレングリコール (5.69 mL, 102 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 (3.88 g, 20.4 mmol)の懸濁液を7時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣をn-ヘキサン中の0～100% EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物750 mg(19% 収率)を橙色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 192.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.1 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.65-4.47 (2H, m), 4.40-4.24 (2H, m).
<工程-2>：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2-オキソスピロ[インドリン-3,2'-[1，3]ジオキソラン]-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチン酸アミド
NMP(17 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(1.00 g, 2.52 mmol, 中間体-B)、スピロ[インドリン-3,2'-[1,3]ジオキソラン]-2-オン(0.482 g, 2.52 mmol, 中間体-27の工程-1)および炭酸セシウム(2.46 g, 7.56 mmol)の混合物を80℃で11時間攪拌する。混合物を水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、n-ヘキサン中の0～100% EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0.99 g(80%収率)を橙色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 491.8 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 0.8 Hz), 6.85 (1H, t, J = 54.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.85 (1H, brd, J = 8.4 Hz), 4.61-4.55 (2H, m), 4.34-4.31 (2H, m), 3.95-3.92 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.16-2.11 (2H, m), 1.87-1.82 (2H, m), 1.80-1.75 (1H, m), 1.30-1.13 (4H, m).
<工程-3>：5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(990mg, 2.01 mmol, 中間体-27の工程-2)のMeOH(10 mL)/濃塩酸(3 mL)溶液を70℃で3時間攪拌する。混合物を水で希釈し、橙色沈殿物を得る。沈殿物を濾過して集め、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。固形物(cake)を真空で乾燥し、700 mg(収率78%)の表題化合物を橙色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 447.8 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.63-7.57 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, t, J = 54.8 Hz), 5.87 (1H, brd, J = 8.0 Hz), 4.00-3.90 (1H, m), 3.59 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.19-2.14 (2H, m), 1.90-1.85 (3H, m), 1.33-1.17 (4H, m).
中間体-28:
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000044
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに 1,2-ジフルオロベンゼン(163 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率74%(132 mg, 淡黄色の非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, dddd, J = 7.8, 6.4, 1.8, 1.8 Hz), 7.42 (1H, brs), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.20-7.17 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.12 (1H, s).
中間体-29:
3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000045
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに1-フルオロ-3-メトキシベンゼン(180 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率52%(96 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 6.98 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.72 (1H, ddd, J = 11.0, 8.2, 0.9 Hz), 5.33 (1H, brs), 3.91 (3H, s).
中間体-30:
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000046
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(275 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率44%(78 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (1H, s), 7.93 (1H, ddd, J = 9.1, 8.7, 6.9 Hz), 7.25-7.16 (2H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 11.4, 9.1, 2.7 Hz), 6.93-6.86 (4H, m).
中間体-31:
3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000047
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシベンゼン(293 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率79%(147 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (1H, brs), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 8.7 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 12.8, 2.7 Hz), 3.78 (3H, s), 3.26 (1H, s).
中間体-32:
3-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000048
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに6-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシピリジン(302 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を85％の収率(167 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.40 (1H, s), 4.11 (3H, s).
中間体-33:
3-ヒドロキシ-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000049
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに 4-メチルチアゾール (135 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率85%(142 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (2H, m), 7.30 (1H, brs), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 0.9 Hz), 4.33 (1H, s), 2.43 (3H, d, J = 0.9 Hz).
中間体-34:
3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000050
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン(275 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率86%(153 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, ddd, J = 9.1, 5.9, 3.2 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 7.01-6.89 (3H, m), 3.09 (1H, d, J = 0.9 Hz).
中間体-35:
4-フルオロ-3-(3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2023545256000051
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル (285 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率73%(133 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.2, 4.6, 1.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.33 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 10.1, 8.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.18 (1H, s).
中間体-36:
3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000052
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(275 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率81%(143 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (1H, s), 7.41-7.33 (1H, m), 7.23 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 10.1, 8.2 Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.86 (1H, d J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, s).
中間体-37:
3-(3-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000053
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに3-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルピリジン(201 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率89%(174 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (1H, brs), 7.30 (1H, ddd J =7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.18-7.15 (2H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.93 (3H, s), 3.18 (1H, s), 2.47 (3H, d, J = 0.9 Hz).
中間体-38:
3-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000054
1-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンゼン(270 mg, 1.43 mmol)の冷却したジエチルエーテル (3 mL)溶液(-78℃)に、2.3 M n-BuLiのTHF溶液(0.62 mL, 1.43 mmol)を滴下しながら加える。混合物を-78℃で30分間撹拌する。インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.68 mmol)のTHF(2 mL)溶液を加え、混合物を2時間の間にゆっくりと0℃に温める。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20 mL x 2)で抽出する。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/EtOAc)で精製し、3-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(98 mg, 収率56％)を淡黄色非晶質として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 2.7 Hz), 7.46 (1H, brs), 7.29 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.18-7.11 (3H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.10 (1H, d, J = 1.4 Hz), 2.17 (3H, d, J = 2.3 Hz).
中間体-39:
3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000055
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに3-フルオロ-2-メトキシピリジン(181 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率97%(181 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 5.5, 4.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.23 (1H, d, J = 0.9 Hz).
中間体-40:
3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000056
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼン(293 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率20%(37 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (1H, brs), 7.43 (1H, ddd, J = 8.2, 6.4, 1.8 Hz), 7.27 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 7.02-6.91 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.12 (1H, s).
中間体-41:
3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000057
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに 1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(299 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率47%(89 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.2, 7.8, 1.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 6.9, 0.9 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.06 (1H, s).
中間体-42:
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000058
<工程-1>： 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
1,4-ジオキサン(2.5 mL)/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5 mL)中、3-ブロモ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(500 mg, 1.69 mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(400 mg, 2.53 mmol)およびビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(69 mg, 0.085 mmol)の混合物を80℃で1時間攪拌する。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の0-20％ EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物621 mg(定量収率)を無色シロップとして得る。
MS (ESI) m/z: 329.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 11.3, 7.7, 2.2 Hz), 7.39-7.35 (1H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 7.28-7.19 (2H, m), 1.69 (9H, s).
<工程-2>：3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(50 mg, 0.15 mmol, 中間体-42の工程-1)および[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(163 mg, 0.380 mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(2 mL)/水(0.7 mL)溶液を室温にて1時間撹拌する。混合物をEtOAcおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈する。分離した有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中のEtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物27 mg(収率49%)を無色ゴムとして得る。
MS (ESI) m/z: 361.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.6 Hz), 7.31-7.22 (3H, m), 7.15-7.08 (1H, m), 7.05-7.01 (1H, m), 1.63 (9H, s), OHプロトンは観測されない。
<工程-3>：3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(25 mg, 0.07 mmol, 中間体-42の工程-2)と1,4-ジオキサン中4 M塩化水素溶液(1 mL)の混合物を室温で2時間攪拌する。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、次いでEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物22 mg(定量的収率)をベージュ色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 261.8 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.28 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.94-6.90 (2H, m), 6.84 (1H, brs).
中間体-43:
3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000059
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ベンゼン(295 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率84％(157 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.36 (1H, brd, J = 6.9 Hz), 7.28 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 56.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, s).
中間体-44:
3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000060
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(347 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率75%(159 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.8 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 1.4 Hz), 7.42 (1H, brs), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.09 (1H, s).
中間体-45:
2-フルオロ-3-(3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2023545256000061
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに3-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(285 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率45%(82 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 5.9, 1.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.06 (1H, s).
中間体-46:
3-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000062
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン(315 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率85%(167 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.47-7.39 (3H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.20 (1H, s), 1.90 (3H, t, J = 18.3 Hz).
中間体-47:
3-ヒドロキシ-3-(3-(メチルチオ)フェニル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000063
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに(3-ブロモフェニル)(メチル)スルファン(290 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率81%(149 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (1H, s), 7.28-7.22 (3H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 7.10 (1H, brd, J = 6.9 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.91-6.89 (2H, m), 6.67 (1H, s), 2.44 (3H, s).
中間体-48:
3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000064
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(293 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率82%(153 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.29 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 10.1, 9.1 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 9.1, 4.1, 3.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 1.4 Hz).
中間体-49:
3-(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000065
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに3-フルオロ-4-メトキシピリジン(181 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率59%(109 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.54 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, s), 3.90 (3H, s).
中間体-50:
3-ヒドロキシ-3-(キノリン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000066
2-ブロモキノリン(212 mg, 1.02 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、1.6 M n-BuLiのヘキサン溶液(0.70 mL, 1.12 mmol)を0℃で加え、3 時間攪拌した。この混合物にインドリン-2,3-ジオン(75 mg, 0.51 mmol)を0℃で加え、3時間攪拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いで、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、n-ヘキサン中の0～100% EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物141 mg(定量収率)を黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, br), 8.21 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83-7.77 (2H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 7.6, 6.8, 1.6 Hz), 7.31 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.14-7.10 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 276.9 (M+H)+.
中間体-51:
3-ヒドロキシ-3-(イソキノリン-1-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000067
2-ブロモキノリンの代わりに 1-ブロモイソキノリン(212 mg, 1.02 mmol)を用いて、中間体-50 と同様の方法で表題化合物を定量的収量 (141 mg, 黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31-7.27 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-6.90 (2H, m), OHプロトンは観測されない。
MS (ESI) m/z: 276.9 (M+H)+.
中間体-52:
7-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000068
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(199 mg, 1.13 mmol)および7-フルオロインドリン-2,3-ジオン(85 mg, 0.515 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率53%(72 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.94 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.81 (1H, td, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 10.4, 8.4, 1.2 Hz), 7.07 (1H, s), 6.91 (1H, td, J = 7.6, 4.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz).
中間体-53:
6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000069
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(199 mg, 1.13 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(85 mg, 0.515 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率53%(72 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.67-6.62 (2H, m).
中間体-54:
5-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000070
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(199 mg, 1.13 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(85 mg, 0.515 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率32%(44 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.8 Hz), 7.06-7.01 (2H, m), 6.88-6.82 (2H, m).
中間体-55:
4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000071
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(199 mg, 1.13 mmol)および4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(85 mg, 0.515 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を41%収率(55 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8, 5.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.70-6.64 (2H, m).
中間体-56:
7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000072
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(336 mg, 1.51 mmol)および7-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を68%収率(107 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (1H, s), 7.89 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.38-7.26 (2H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 10.8, 8.8, 1.2 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 9.6, 8.0, 1.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.88 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 4.8 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz).
中間体-57:
6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000073
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(336 mg, 1.51 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率74%(117 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (1H, brs), 7.88 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 2.0 Hz), 7.36-7.30 (1H, m), 7.28 (1H, ddd, J = 7.2, 7.2, 1.2 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 11.2, 8.0, 1.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 6.83 (1H, s), 6.68-6.62 (2H, m).
中間体-58:
7-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000074
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 7-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-7と同様の方法で表題化合物を収率63%(101 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.2, 5.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 6.95-6.89 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), OHプロトンは観測されない。
中間体-59:
6-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000075
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-7 と同様の方法で表題化合物を収率61%(96 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (1H, s), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 6.8, 4.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.75-6.65 (2H, m), OHプロトンは観測されない。
中間体-60:
5-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000076
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-7 と同様の方法で表題化合物を収率22%(35 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 6.4, 4.8 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.4 Hz), 6.91-6.84 (2H, m), OHプロトンは観測されない。
中間体-61:
4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000077
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-7 と同様の方法で表題化合物を収率24%(39 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 6.4, 4.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.6, 5.2 Hz), 6.73-6.66 (2H, m), OHプロトンは観測されない。
中間体-62:
3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000078
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(180 mg, 1.02 mmol)および6-(トリフルオロメチル)インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.465 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を46％の収率(66 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 312.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 4.4, Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 3.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.09 (1H, s).
中間体-63:
3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメトキシ)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000079
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(180 mg, 1.02 mmol)および6-(トリフルオロメトキシ)インドリン-2,3-ジオン(107 mg, 0.465 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率38％(58 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 328.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, s), 6.87-6.84 (1H, m), 6.80 (1H, s).
中間体-64:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000080
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(258 mg, 1.16 mmol)および6-(トリフルオロメチル)インドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.465 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率53％(77 mg, 薄白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 310.1 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (1H, s), 7.94 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 2.3 Hz), 7.43-7.33 (1H, m), 7.30 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 1.2 Hz), 7.24 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.06-7.01 (1H, m), 7.05 (1H, s).
中間体-65:
5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000081
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(336 mg, 1.51 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率73%(115 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (1H, s), 7.92 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.41-7.34 (1H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 10.4, 8.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 12.0, 8.4, 1.2 Hz), 6.98 (1H, s), 6.91 (1H, ddd, J = 7.2, 7.2, 4.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz).
中間体-66:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
Figure 2023545256000082
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(187 mg, 0.844 mmol)および1H-ピロロ[2,3 -b]ピリジン-2,3-ジオン(50 mg, 0.338 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率27%(22 mg, 薄白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 244.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 2.0 Hz), 7.39-7.32 (1H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 11.6, 8.4, 1.6 Hz), 7.02 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 5.6 Hz).
中間体-67:
3-(3-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000083
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに3-フルオロチオフェン(200 mg, 1.96 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率94%(225 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (2H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.5, 3.7 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.92 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 0.9 Hz).
中間体-68:
3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシチオフェン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000084
3,5-ジフルオロピリジンの代わりに 3-メトキシチオフェン(163 mg, 1.43 mmol)を用いて、中間体-18 と同様の方法で表題化合物を収率97%(173 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (1H, s), 7.30-7.25 (2H, m), 7.01 (1H, ddd, J = 7.5, 7.3, 0.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.67 (3H, s).
中間体-69:
3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000085
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりにベンゾ[d]チアゾール (184 mg, 1.36 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率60%(115 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 282.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.46-7.38 (2H, m), 7.28 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01-6.88 (2H, m).
中間体-70:
3-(4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000086
3,5-ジフルオロピリジンの代わりに3-フルオロチオフェン(100 mg, 0.98 mmol)を用いて、中間体-18と同様の方法で表題化合物を定量的収率(135 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 1.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.00 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 0.9 Hz).
中間体-71:
3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシチオフェン-2-イル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000087
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに2-メトキシチオフェン(163 mg, 143 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率60%(106 mg, 白色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.36 (1H, br), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.02 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.18 (1H, s).
中間体-72:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
Figure 2023545256000088
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジオン(50 mg, 0.338 mmol)を用いて、中間体-7 と同様の方法で表題化合物を収率67%(57 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 245.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (1H, s) , 8.58-8.56 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 6.4, 5.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.3, 1.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz).
中間体-73:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン
Figure 2023545256000089
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(124 mg, 0.709 mmol)および1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2,3-ジオン(50 mg, 0.338 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を23％の収率(19 mg, 褐色ゴム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 7.89 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz), 7.50-7.31 (1H, m), 7.26 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.6 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 11.4, 8.0, 1.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.66 (1H, s), 6.43-6.37 (2H, m).
中間体-74:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000090
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(263 mg, 1.19 mmol)および6-メトキシインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.564 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を73％の収率(112 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (1H, s), 7.89 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.39-7.30 (1H, m), 7.28 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 1.3 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 11.5, 7.8, 1.3 Hz), 6.86-6.77 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.46-6.38 (2H, m), 3.73 (3H, s).
中間体-75:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000091
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 6-メトキシインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.564 mmol)を用いて、中間体-7 と同様の方法で表題化合物を収率50%(78 mg, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 6.8, 5.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.44-6.41 (2H, m), 3.72 (3H, s), OHプロトンは観測されない。
中間体-76:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000092
2-ブロモ-5-フルオロピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(263 mg, 1.19 mmol)および5-メトキシインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.564 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率54％(83 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (1H, s), 7.90 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.39-7.32 (1H, m), 7.28 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 1.2 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 11.4, 8.0, 1.1 Hz), 6.80 (1H, s), 6.79-6.76 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 1.4, 1.4 Hz), 3.59 (3H, s).
中間体-77:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000093
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(313 mg, 1.41 mmol)および7-メトキシインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.564 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を49％の収率(76 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (1H, s), 7.90 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 2.1 Hz), 7.39-7.31 (1H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 1.4 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 11.4, 8.2, 1.4 Hz), 6.97-6.90 (2H, m), 6.88-6.81 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.84-3.82 (3H, m).
中間体-78:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000094
インドリン-2,3-ジオンの代わりに7-メトキシインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.564 mmol)を用いて、中間体-7と同様の方法で表題化合物を収率36%(66 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.9 (M+H)+.
中間体-79:
6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000095
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに5-フルオロ-2-メトキシピリジン(169 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率79%(70 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 292.9 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.77-6.67 (2H, m), 3.86 (3H, s).
中間体-80:
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000096
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1,2-ジフルオロベンゼン(1.52 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率98%(166 mg, 薄白色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 280.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (1H, s), 7.74-7.65 (1H, m), 7.46-7.36 (1H, m), 7.35-7.27 (1H, m), 7.03 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.79-6.65 (2H, m).
中間体-81:
3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000097
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(279 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率73%(131 mg, 薄白色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 312.9 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (1H, s), 7.87 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.5 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 8.2, 8.2, 0.9 Hz), 7.05 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.74-6.66 (2H, m).
中間体-82:
3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000098
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン257 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を52％の収率(88 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 280.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (1H, brs), 7.67-7.55 (1H, m), 7.26-7.16 (1H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 6.78-6.64 (2H, m).
中間体-83:
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000099
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-クロロピリジン(256 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率32%(54 mg, 褐色ゴム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 2.8, 1.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.06-6.92 (2H, m), 6.78-6.58 (2H, m).
中間体-84:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000100
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(263 mg, 1.19 mmol)および4-メトキシインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.564 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を9％の収率(14 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 274.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (1H, s), 7.91 (1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.8 Hz), 7.33-7.24 (1H, m), 7.23 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 11.4, 7.8, 1.4 Hz), 6.60-6.40 (3H, m), 3.51 (3H, s).
中間体-85:
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
Figure 2023545256000101
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1,2-ジフルオロベンゼン(96 mg, 0.844 mmol)および1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジオン(50 mg, 0.338 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率59%(52 mg,薄白色の固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 263.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J = 5.3, 1.6 Hz), 7.76-7.65 (1H, m), 7.49-7.38 (1H, m), 7.38-7.28 (2H, m), 7.21 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz).
中間体-86:
3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
Figure 2023545256000102
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン(163 mg, 0.844 mmol)および1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2,3-ジオン(50 mg, 0.388 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率64％(57 mg, 薄白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 263.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 7.66-7.60 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.29-7.22 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz).
中間体-87:
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000103
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1,2-ジフルオロベンゼン(69 mg, 1.33 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率63%(106 mg, 薄白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 280.2 (M+H)+.
中間体-88:
5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000104
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに5-フルオロ-2-メトキシピリジン(169 mg, 1.33 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率58%(102 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 292.9 (M+H)+.
中間体-89:
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000105
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-クロロピリジン(256 mg, 1.33 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体4と同様の方法で表題化合物を50％の収率(85 mg, 褐色ゴム)で製造する。
MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+.
中間体-90:
3-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000106
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン(257 mg, 1.33 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を46％の収率(77 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 280.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (1H, s), 7.64 (1H, ddd, J = 8.8, 5.6, 3.2 Hz), 7.24-7.17 (1H, m), 7.17-7.11 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.11-6.99 (1H, m), 6.90-6.78 (2H, m).
中間体-91:
3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000107
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(229 mg, 1.39 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率60%(127 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (1H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.32 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.13-7.02 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.34 (1H, s).
中間体-92:
3-ヒドロキシ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-2-オン
Figure 2023545256000108
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに 1-ブロモ-2,3,5-トリフルオロベンゼン(294 mg, 1.39 mmol)を用いて、中間体-4 と同様の方法で表題化合物を収率86%(164 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (1H, brs), 7.48-7.43 (1H, m), 7.33 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 0.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.88 (1H, m), 3.26 (1H, s).
中間体-93:
3-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000109
2-ブロモ-5-メチルピリジンの代わりに1-クロロ-4-フルオロベンゼン(182 mg, 1.39 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率90%(169 mg, 淡黄色固体)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J= 5.9, 1.8 Hz), 7.45-7.41 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.5, 9.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92-6.87 (2H, m).
中間体-94:
3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000110
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-メトキシベンゼン(311 mg, 1.39 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率64%(127 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (1H, s), 7.60 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.3 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 8.5, 8.5, 1.8 Hz), 7.09-6.86 (4H, m), 3.88 (3H, s).
中間体-95:
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000111
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-クロロピリジン(256 mg, 1.33 mmol)および4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率21%(36 mg, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+.
中間体-96:
7-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000112
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(269 mg, 1.21 mmol)および7-クロロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.551 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率35%(54 mg, 黒色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 276.3 (M-H)-.
中間体-97:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000113
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(303 mg, 1.37 mmol)および5-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率63%(100 mg, 赤色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+.
中間体-98:
3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000114
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(240 mg, 1.37 mmol)および6-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率19%(30 mg, 薄白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.7 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.82 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.66 (1H, s), 2.26 (3H, s).
中間体-99:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000115
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(303 mg, 1.37 mmol)および6-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を28％の収率(45 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258.1 (M+H)+.
中間体-100:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000116
インドリン-2,3-ジオンの代わりに 6-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-7と同様の方法で表題化合物を収率21%(34 mg, 褐色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 6.4, 5.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74-6.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), OHプロトンは観測されない。
中間体-101:
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000117
<工程-1>: ((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
DMSO(2 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)メチル(118 mg, 0.383 mmol)、3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(100 mg, 0.383 mmol)および炭酸セシウム (374 mg, 1.15 mmol)の混合物を70℃で3 時間攪拌する。反応混合物をEtOAc(50 mL)で希釈し、水 (100 mL x 2)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc＝1/1～1/3)で精製して、((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(146 mg, 収率81％)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, ddd, J = 9.1, 5.9, 3.2 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.13 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.01-6.95 (1H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 4.36 (1H, br), 3.66 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.41 (1H, br), 3.32-3.31(1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.88-1.80 (3H, m), 1.28 (9H, s), 1.26-1.04 (4H, m).
<工程-2>: 1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩
((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(146 mg, 0.309 mmol, 中間体-101の工程-1)のメタノール(2 mL)溶液に1,4-ジオキサン中の4M HCl(1 mL)を加える。得られた混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、1-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩(128 mg, 定量収率)を淡黄色固体として得る。
MS (ESI) m/z: 373.2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (2H, br), 7.68 (1H, ddd, J = 9.1, 5.9, 3.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.25-7.19 (1H, m), 7.14-6.96 (5H, m), 3.65-3.55 (2H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 1.99-1.92 (2H, m), 1.85-1.65 (3H, m), 1.35-1.10 (4H, m).
中間体-102:
2-ブロモ-5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000118
DMF (1 mL)中、2-ブロモ-5-クロロニコチン酸 (26.0 mg, 0.110 mmol)、1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩(30 mg, 0.073 mmol, 中間体-101)およびDIEA (37.9 mg, 0.293 mmol)の混合物にHATU(55.8 mg, 0.147 mmol)を加え、得られる混合物を室温で2時間攪拌する。反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈し、水(30 mL x 2)で洗浄する。有機画分をNa2SO4上で乾燥する。溶媒を除去した後、残渣をカラム(アミノ官能性シリカゲル：n-ヘキサン/EtOAcで溶出)で精製して、2-ブロモ-5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル) メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(36 mg, 83% 収率)を得る。
MS (ESI) m/z: 590.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 9.1, 5.9, 3.2 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J =7.3, 1.4 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 0.9 Hz), 7.01-6.94 (1H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 6.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.01-3.93 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.59-3.54 (2H, m), 2.21-2.12 (2H, m), 1.92 (3H, brd, J = 10.1 Hz), 1.32-1.24 (4H, m).
中間体-103:
6-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000119
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに、3-フルオロ-2-メトキシピリジン(169 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を58%収率(102 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 293.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.0, 5.0 Hz), 7.11 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 6.80-6.66 (2H, m), 3.88 (3H, s).
中間体-104:
6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000120
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(273 mg, 1.33 mmol)および6-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率51%(89 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 292.1 (M+H)+.
中間体-105:
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000121
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-クロロピリジン(119 mg, 0.621 mmol)および4-メトキシインドリン-2,3-ジオン(50 mg, 0.282 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を定量的(85 mg, 黄色固体)に製造する。
MS (ESI) m/z: 291.0 (M+H)+.
中間体-106:
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000122
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1,2-ジフルオロベンゼン(71 mg, 0.621 mmol)および4-メトキシインドリン-2,3-ジオン(50 mg, 0.282 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率18%(15 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.39-7.15 (3H, m), 6.69 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.56 (3H, s).
中間体-107:
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000123
<工程-1>: ((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル
3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(150 mg, 0.488 mmol)の代わりに3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(150 mg, 0.488 mmol)を用いて、中間体-101の工程-1と同様の方法で表題化合物を64％の収率(148 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, ddd, J = 7.8, 6.4, 1.8 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.21-7.10 (3H, m), 7.03 (1H, ddd, J= 8.2, 7.8, 0.9Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.37 (1H, br), 3.66 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.41 (2H, m), 2.08-2.00 (2H, m), 1.90-1.79 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.22-1.06 (4H, m).
<工程-2>: 1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩
((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチルの代わりに((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(148 mg, 0.313 mmol, 中間体-107の工程-1)を用いて、中間体-101の工程-2と同様の方法で表題化合物を定量的(129 mg，淡黄色固体)に製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (2H, br), 7.74 (1H, brt, J = 7.8 Hz), 7.44-7.31 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02-6.97 (2H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 1.99-1.91 (2H, m), 1.82 (2H, brd, J = 11.4 Hz), 1.76-1.68 (1H, m), 1.30-1.10 (4H, m).
中間体-108:
5-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000124
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(273 mg, 1.33 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を定量的(188 mg, 黄色固体)に製造する。
MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 10.5, 7.8, 1.8 Hz), 7.01-6.94 (2H, m), 6.91-6.83 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 3.80 (3H, s).
中間体-109:
5-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000125
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに3-フルオロ-2-メトキシピリジン(169 mg, 1.33 mmol)および5-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率28%(50 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 293.0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 5.3, 5.3 Hz), 7.19 (1H, s), 7.10 (1H, ddd, J = 10.5, 7.8, 1.8 Hz), 6.94-6.82 (2H, m), 3.88 (3H, s).
中間体-110:
6-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000126
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(213 mg, 1.21 mmol)および6-クロロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.551 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率35%(54 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 278.5 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (1H, s), 7.90 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 2.1 Hz), 7.42-7.33 (1H, m), 7.30 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 1.2 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 11.4, 7.9, 1.2 Hz), 6.97-6.87 (4H, m).
中間体-111:
2-ブロモ-5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000127
1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩の代わりに1-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩(70 mg, 0.171 mmol, 中間体-102)を用いて、中間体-102と同様の方法で表題化合物を53％の収率(54 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
MS (ESI) m/z: 590.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68 (1H, dddd, J = 7.8, 6.4, 1.8, 1.8 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.4 Hz), 7.22-7.11 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 6.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.01-3.93 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.45 (1H, s), 2.19 (2H, br), 1.93 (3H, brd, J = 10.5 Hz), 1.32-1.24 (4H, m).
中間体-112:
3,4-ジフルオロ-5-(3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2023545256000128
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンの代わりに3-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(304 mg, 1.39 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率10％(19 mg, 淡黄色非晶質)で製造する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, ddd, J = 5.9, 1.8, 1.8 Hz), 7.76 (1H, br), 7.48 (1H, ddd, J = 8.7, 6.9, 1.8 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 7.3, 7.3, 0.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.64 (1H, s).
中間体-113:
3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-7-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000129
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(240 mg, 1.37 mmol)および7-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を収率28%(28 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 3.2 Hz), 7.06-6.96 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.81-6.76 (2H, m), 2.20 (3H, s).
中間体-114:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000130
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(303 mg, 1.37 mmol)および7-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を24％の収率(38 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (1H, s), 7.91 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.39-7.24 (2H, m), 7.11-6.94 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.74 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.24 (3H, s).
中間体-115:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-7-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000131
インドリン-2,3-ジオンの代わりに7-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-7と同様の方法で表題化合物を収率30%(48 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
中間体-116:
4,6-ジフルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000132
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(364 mg, 1.64 mmol)および4,6-ジフルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.546 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率62%(94 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 278.1 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (1H, s), 7.92 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.43-7.33 (1H, m), 7.30 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.07 (1H, ddd, J = 11.2, 7.8, 0.8 Hz), 6.66 (1H, ddd, J = 9.9, 9.9, 2.0 Hz), 6.63-6.54 (1H, m).
中間体-117:
3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000133
6-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-5-フルオロピリジン(240 mg, 1.37 mmol)および4-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-4と同様の方法で表題化合物を28％の収率(44 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.8, 8.8, 2.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.79 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.87 (3H, s).
中間体-118:
3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000134
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-フルオロ-2-ヨードベンゼン(303 mg, 1.37 mmol)および4-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を24％の収率(38 mg, 橙色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 258.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 7.96 (1H, ddd, J = 8.1, 8.1, 2.0 Hz), 7.39-7.31 (1H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.02 (1H, ddd, J = 11.5, 8.1, 1.3 Hz), 7.00 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.84 (3H, s).
中間体-119:
3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチルインドリン-2-オン
Figure 2023545256000135
インドリン-2,3-ジオンの代わりに4-メチルインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.621 mmol)を用いて、中間体-7と同様の方法で表題化合物を収率30%(48 mg, 薄白色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.9, 5.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.87 (3H, s), OHプロトンは観測されない。
中間体-120:
4-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000136
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに2-ブロモ-1-フルオロ-4-メトキシベンゼン(372 mg, 1.82 mmol)および4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率45%(79 mg, 淡黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 290.0 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz), 7.27 (1H, td, J = 8.1, 5.6 Hz), 7.04 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 10.5, 8.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.7, 3.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.3 Hz) 6.66 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.78 (3H, s).
中間体-121:
3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000137
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(317 mg, 1.51 mmol)および4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率85%(153 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 294.0 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, s), 7.87 (1H, td, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.60-7.51 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 7.05 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.75-6.65 (2H, m).
中間体-122:
4-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000138
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(265 mg, 1.51 mmol)および4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を97％の収率(153 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 260.1 (M-H)-.
中間体-123:
3-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン
Figure 2023545256000139
2-ブロモ-5-メチルピリジンおよびインドリン-2,3-ジオンの代わりに 1,2-ジフルオロベンゼン(173 mg, 1.51 mmol)および4-フルオロインドリン-2,3-ジオン(100 mg, 0.606 mmol)を用いて、中間体-3と同様の方法で表題化合物を収率97%(153 mg, 黄色固体)で製造する。
MS (ESI) m/z: 278.1 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, s), 7.78-7.66 (1H, m), 7.47-7.35 (1H, m), 7.35-7.26 (1H, m), 7.03 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 5.7 Hz), 6.80-6.65 (2H, m).
実施例合成の部
特に断りのない限り、実施例合成の部ではキラル中心を有する化合物をラセミ体として合成する。
方法A1の代表的な手順
以下の実施例1の製造は、方法A1を代表するものである。
実施例1:
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド
Figure 2023545256000140
NMP(0.5 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-メチルニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル (20 mg, 0.055 mmol, 中間体-A)、3-ヒドロキシ-3-フェニルインドリン-2-オン(12 mg, 0.055 mmol)および炭酸セシウム(45.1 mg, 0.139 mmol)の混合物を80℃で6 時間攪拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、その後、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を強陰イオン交換カートリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)で精製し、分取LC-MSで精製して、表題化合物5.1 mg(収率20%)を得る。
方法A2の代表的な手順
実施例19の以下の製造は、方法A2を代表するものである。
実施例 19:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000141
DMSO(0.2 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(15 mg, 0.038 mmol, 中間体-B)、3-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(10.2 mg, 0.042 mmol, 中間体-14)および炭酸セシウム(36.9 mg, 0.113 mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)で希釈し、次いでEtOAc(3 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物6.9 mg(収率34%)を得る。
実施例23:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000142
EtOH(0.3 mL)中、アセトフェノン(6.44 mg, 0.054 mmol)およびジエチルアミン(4.57 mg, 0.063 mmol)の混合物を室温で20分間攪拌する。この混合物に5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg, 0.045 mmol, 中間体-27)を加え、室温で一晩攪拌する。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、続いてEtOAcで抽出し、抽出物をシリカゲルのショートカラムで濾過し、濃縮する。粗化合物を分取LC-MSで精製し、表題化合物7.9 mg(収率30%)を得る。
方法 A3の代表的な手順
以下の実施例24の製造は、方法A3を代表するものである。
実施例 24:
5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000143
DMSO(0.2 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(15 mg, 0.038 mmol, 中間体-B)、3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(10.8 mg, 0.042 mmol, 中間体-17)および炭酸セシウム(24.6 mg, 0.076 mmol)の混合物を60℃で4時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)で希釈し、その後、EtOAc(3 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物6.0 mg(収率28%)を得る。
実施例 34:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000144
MeOH(0.5 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(29 mg, 0.051 mmol, 実施例23)およびホウ水素ナトリウム (2.7 mg, 0.071 mmol)の混合物を室温にて4日撹拌する。混合物を28％アンモニア水溶液で希釈し、次いでEtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物4.2 mg(収率14%)を得る。
方法 B1の代表的な手順
以下の実施例39の製造は、方法Ｂ1を代表するものである。
実施例 39:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000145
DME(0.5 mL)/水(0.2 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg, 0.045 mmol, 中間体-27)、(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ボロン酸(16 mg, 0.065 mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(2.0 mg, 0.0045 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウム(2.6 mg, 0.0089 mmol)および炭酸カリウム(2.5 mg, 0.018 mmol)の混合物を90℃で1時間攪拌する。混合物を濃縮し、アミノ官能性シリカゲルパッドを通過させる。濾液を濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物5.9 mg(収率23%)を得る。
実施例 52:
N-((1r,4r)-4-((3-(5-アミノ-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン) -1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000146
DMF(0.5 mL)/水(0.5 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(20 mg，0.045 mmol，中間体-27)および3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(7.8 mg, 0.045 mmol)の混合物を90℃で1日間撹拌する。混合物を濃縮する。残渣を強陰イオン交換カートリッジ(ISOLUTE(登録商標)SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)により精製する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物11 mg(収率40％)を得る。
実施例 60:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000147
THF(0.7 mL)中、5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((2,3-ジオキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(30 mg, 0.067 mmol, 中間体-27)、2-フェニルアセトアルデヒド(16 mg, 0.134 mmol)および亜鉛(8.76 mg, 0.134 mmol)の混合物に0℃で塩化チタン(IV) (0.007 mL, 0.067 mmol)を滴下して加え、室温で1時間攪拌する。混合物を1 M 塩酸で希釈し、その後EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をn-ヘキサン中の40～100% EtOAcで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、分取LC-MSで精製して、表題化合物4.5 mg(収率12%)を得る。
方法 A4の代表的な手順
以下の実施例84の製造は、方法A4を代表するものである。
実施例 84:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000148
NMP(0.4 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(15 mg, 0.038 mmol, 中間体-B)、7-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(9.9 mg, 0.038 mmol, 中間体-58)および炭酸セシウム(37 mg, 0.113 mmol)の混合物を65℃で6時間撹拌する。混合物を水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物4.9 mg(収率23%)を得る。
方法 A5の代表的な手順
以下の実施例118の製造は、方法A5を代表するものである。
実施例 118:
5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000149
DMF(0.4 mL)中、メタンスルホン酸((1r,4r)-4-(5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド)シクロヘキシル)メチル(20 mg, 0.050 mmol, 中間体-B)、3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシインドリン-2-オン(14 mg, 0.050 mmol, 中間体-82)および炭酸セシウム(49 mg, 0.151 mmol)の混合物を70℃で6時間攪拌する。混合物を水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を分取LC-MSで精製し、表題化合物11 mg(収率38%)を得る。
方法C1の代表的な手順
以下の実施例151の製造は、方法C1を代表するものである。
実施例 151:
N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾール-3- カルボキサミド
Figure 2023545256000150
DMF(0.2 mL) 中、2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸 (7.8 mg, 0.044 mmol)、1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシインドリン-2-オン塩酸塩水和物(12 mg, 029 mmol, 中間体-101)、HATU(22.3 mg, 0.059 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(18.9 mg, 0.147 mmol)の混合物を50℃で1時間攪拌する。反応混合物をEtOAc(3 mL)で希釈し、水(3 mL x 2)で洗浄する。有機画分をNa2SO4上で乾燥する。溶媒を除去した後、粗生成物を分取LC-MSで精製し、表題化合物7.1 mg(収率46％)を得る。
方法D1の代表的な手順
以下の実施例154の製造は、方法Ｄ1を代表するものである。
実施例 154:
5-クロロ-2-(シクロブチルアミノ)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 2023545256000151
2-ブロモ-5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(18 mg, 0.030 mmol, 中間体-102)およびシクロブタンアミン(0.3 mL, 3.82 mmol)の混合物を封管に入れ、80℃で一晩加熱する。反応混合物を真空で濃縮する。粗生成物を分取LC-MSにより精製して、表題化合物7.9 mg(収率45％)を得る。
他の例は、表1に示す反応物を用いて、方法A～Dに記載の手順に従って製造する。反応物は、合成部分で特に断らない限り、市販の材料または当業者に公知の従来の方法によって得られたものである。表1において、全ての実施例はラセミ体である。
全ての実施例の観察されたMS(ポジティブモードまたはネガティブモード)およびLC-MSによる保持時間を表2に記載する。
選択された実施例の1H-NMRデータは、表3に記載する。
表1(実施例)
Figure 2023545256000152
Figure 2023545256000153
Figure 2023545256000154
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Figure 2023545256000160
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Figure 2023545256000165
Figure 2023545256000166
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Figure 2023545256000170
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Figure 2023545256000172
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Figure 2023545256000174
Figure 2023545256000175
Figure 2023545256000176
表2
Figure 2023545256000177
Figure 2023545256000178
Figure 2023545256000179
表3
Figure 2023545256000180
Figure 2023545256000181
Figure 2023545256000182
Figure 2023545256000183
Figure 2023545256000184
薬理学的アッセイ
本発明の化合物のCRHR2に対するインビトロおよびインビボの阻害活性は、以下の手順により決定する。
ヒトCRHR2のcAMP機能アッセイ
本発明の化合物がCRHR2を阻害する能力は、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)イムノアッセイに基づいて設計されたLANCE Ultra cAMPアッセイキット(ParkinElmer)を使用した、細胞内の3',5'-サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)産生によって評価する。
ヒトCRHR2-alpha(DiscoveRX, Cat. 95-0048C2)を安定して発現するCHO-K1(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、10％ウシ胎児血清(FBS)、100単位/ mLペニシリン、100 μg/mLハイグロマイシンおよび0.5 μg/mLジェネティシン(geneticin)を5％CO2加湿インキュベーターで80％コンフルエンスに37℃で補充したHAMのF12培地で培養する。0.1％FBSを含む培地で7時間絶食処理した後、細胞をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で洗浄し、凍結保存する。
cAMPアッセイでは、凍結細胞を解凍してHBSSで洗浄した後、アッセイに適した濃度でアッセイバッファー(0.1％ウシ血清アルブミン、0.5 mMイソブチルメチルキサンチンおよび5 mM Hepes、pH 7.4を含むHBSS)に再懸濁する。細胞懸濁液を、ウェルあたり4,000細胞の密度で384ウェルマイクロプレート(Greiner Bio-One)に撒く。細胞をさまざまな濃度の化合物と25℃で30分間プレインキュベートした後、各作動薬のEC80濃度を含むアッセイバッファーを添加し、細胞を25℃で30分間インキュベートする。ヒトウロコルチン2(ペプチド研究所)およびCRF(ペプチド研究所)をCRHR2の作動薬として使用する。アッセイを終了するには、ユーロピウム標識cAMPトレーサーとULight(登録商標)色素標識cAMP抗体を両方ともLance-Ultra cAMP検出試薬(Perkin Elmer)で製造し、プレートに追加して、25℃で60分間インキュベートする。インキュベーション後、TR-FRETシグナルはEnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)によって検出する。化合物のIC50値は、XLfit(ID Business Solutions)を用いて阻害率を当てはめること(fitting)により、用量反応曲線から計算する。
全ての化合物(実施例1～実施例183)は、上記のアッセイにおいてCRHR2に対するIC50が約1 μM未満であることを示す。好ましい化合物は、上記のアッセイにおいて、CRHR2に対して約0.2μM未満のIC50を示す。
CRHR2に対するIC50が <0.2μMの化合物は、以下の通り：
実施例2、3、10、13、17、18、20、27、30、33、40、47、48、49、53、54、56、58、59、63、66、67、74、79、82、83、85、92、93、94、95、98、99、105、113、115、116、117。118, 119, 123, 124, 125, 128, 130, 132, 133, 135, 139, 140, 143, 148, 149, 153, 155, 156, 158, 162, 164, 167, 168, 170, 173, 177, 178, 179, 185, 189, 190, 191, 192。
本発明の化合物は、好ましい活性を示し、これは上記のような実用性を示す。
CRHR2作動薬を負荷した(loaded)マウスの心エコー図分析
8週齢のオスのC57BL/6マウスを日本チャールズリバーから購入し、餌と水を自由に摂取できる12時間の明/暗サイクルで1ケージあたり6匹ずつの群で飼育する。意識のある状態で、経胸壁心エコー検査はVivo1100イメージングシステム(FUJIFILM VisualSonics)を用いて行う。左心室収縮末期径(LVD)と左心室拡張末期径(LVDd)を測定して、Mモードでの部分短縮率(％FS)を計算する。％FSは次の方程式：％FS =(LVDd-LVDs)/ LVDd x100で計算する。％FSを測定した後、動物を麻酔薬混合物(メデトミジン、ミダゾラム、ブトルファノール)で麻酔し、マウスウロコルチン2(ペプチド研究所)を0.11 μL/h(100 ng/g/日)の注入速度で放出するAlzet(登録商標)浸透圧ポンプ(DURECT)を皮下に埋め込む。移植の2日後、ウロコルチン2による％FSの増加を調べ、動物を評価のために選択し、すべての群でほぼ等しくなるように無作為化する。本発明の化合物またはそれらのビヒクルは全身投与する。％FSの事後値は、化合物投与後の適切な時点で測定する。統計分析はパラメトリックな検定手法で行う。
ヒトドフェチリド結合アッセイ
HERG発現HEK293S細胞を施設内で製造し、増殖させる。集めた細胞を、50 mM Tris-HCl(4℃でpH7.4)に懸濁し、全出力に設定した手持式Polytron PT 1200撹拌装置(disruptor)を用いて氷上、20秒間ホモジナイズする。そのホモジネートを48,000×ｇ、4℃で20分間遠心分離する。その後、ペレットを同じように再懸濁し、ホモジナイズし、同様にもう一度遠心分離する。最終ペレットを、適量の50 mM Tris-HCl、10 mM KCl、1 mM MgCl2(4℃でpH7.4)に再懸濁し、ホモジナイズし、少量ずつ小分けし、使用するまで-80℃で貯蔵する。この小分けした膜画分をBCAタンパク質アッセイキット(PIERCE)およびARVOsxプレートリーダー(Wallac)を使ったタンパク質濃度定量に用いる。結合アッセイは、384ウエルプレートにおいて総量30μLで行う。結合活性は、PHERAstar(BMG LABTECH)で蛍光偏光技術を用いて測定する。10μLの被験化合物を10μLの蛍光リガンド(Cy3Bで標識した6nMのドフェチリド誘導体)および10μLの膜ホモジネート(6μgタンパク)と室温120分間インキュベートする。非特異的な結合は、最終濃度で10μMのE4031によって求める。
試験した本発明の化合物はすべて、Nav1.7FRETアッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。高いヒトドフェチリド結合活性は、心血管有害事象の危険を軽減する。
試験した本発明の化合物はすべて、CRHR2アッセイのIC50値より高いヒトドフェチリド結合のIC50値を示す。高いヒトドフェチリド結合活性は、心血管有害事象の危険を軽減する。
代謝安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソーム(HLM)中の半減期
試験化合物(1μＭ)を、96ディープウエルプレートにおいて、37℃で100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中、3.3 mM MgCl2および0.78 mg/mL HLM(HL101)または0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150)と共にインキュベートする。反応混合物を非P450群とP450群の2群に分ける。NADPHをP450群の反応混合物にのみ加える(NADPH生成システムもまた、NADPHの代わりに使用する)。P450群のサンプルの一部分を0分、10分、30分および60分の時点で採取するが、ここで0分の時点はP450群の反応混合物にNADPHを添加した時間を示す。非P450群のサンプルの一部分を-10分および65分の時点で採取する。採取した一部分を、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を遠心分離機(2000 rpm，15分)で沈降する。上澄みの化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定する。
半減期値は、化合物/内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットして得る。各時点を通して、最良適合直線の勾配から代謝速度(ｋ)を得る。次の式：
半減期＝ln2/k からこれを半減期値に変換する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
薬物相互作用アッセイ
この方法は、3μMの各化合物における、プローブ(タクリン(シグマA3773-1G)2μM、デキストロメトルファン(シグマ，D-9684) 5μM、ジクロフェナック(シグマD-6899-10G)5 μMおよびミダゾラム(ウルトラファインUC-429) 2μM)からの代謝物生成の阻害率％を実質的に決める。
より具体的には、アッセイは以下のように行う。化合物(60 μM, 10μL)は、0.1 mg タンパク/mLのヒト肝ミクロソーム、100 mMリン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)、1 mM MgCl2および基質としてプローブを含む混合物の170μL中、5分間、プレインキュベートする。反応は、NADPH(10 mM NADP＋, 50 mMDL-イソクエン酸および10 U/mLのイソクエン酸脱水素酵素で構成される20μLのNADPH生成系も使用する)の添加によって開始する。アッセイプレートを37℃でインキュベートする。アセトニトリルを適切な時間(例えば8分)でインキュベート溶液に加える。
上清中の代謝物の濃度は、LC/MS/MSシステムにより測定する。薬物-薬物相互作用の程度は、試験化合物の存在下または非存在下で代謝物の生成％に基づいて解釈する。
本発明の化合物は、好ましい安定性を示し、これは上述の実用性を示す。
血漿タンパク結合
試験化合物(1 μM)の血漿タンパク結合は、96ウエルプレートタイプの装置を用いて平衡透析法により測定する。HTD96a(商標)、すなわち再生セルロース膜(分子量カットオフ12,000～14,000, 22 mm×120 mm)を蒸留水に一晩浸し、次いで30％エタノールに15分間、最後に透析緩衝液(ダルベッコのリン酸緩衝生理塩水, pH7.4)に20分間浸す。ヒト、Sprague-Dawleyラットおよびビーグル犬の凍結血漿を使用する。透析装置を組み立て、各ウエルの片側に化合物を入れた血漿150 μLを加え、その反対側のウエルに透析緩衝液150μLを加える。150rpm、37℃で4時間インキュベーションした後、血漿と緩衝液の一部を採取する。血漿中および緩衝液中の化合物を分析用に内部標準化合物を含む、300μLのアセトニトリルで抽出する。化合物の濃度をLC/MS/MS分析で決定する。
化合物の非結合率(fu)は、次式(A)または(B)で計算する：
Figure 2023545256000185
 式中、[血漿]eqおよび[緩衝液]eqは、それぞれ血漿および緩衝液中の化合物濃度を示す。
Figure 2023545256000186
 式中、Cpは、血漿試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,pは、血漿試料中の内部標準のピーク面積であり；
Cbは、緩衝液試料中の化合物のピーク面積であり；
Cis,bは、緩衝液試料の内部標準のピーク面積であり；
4および4/3は、それぞれ血漿および緩衝液で希釈率の逆数である。
平衡状態における水溶性試験
各化合物のDMSO溶液(2μL, 30 mM)を96ウエルガラス底プレートの各ウエルに分注する。リン酸カリウム緩衝液(50 mM, 198 μL, pH 6.5)を各ウエルに添加し、混合物を24時間、回転振とうしながら37℃でインキュベートする。2000×gで5分間遠心分離後、上清をポリカーボネートイソ-ポアメンブレンを通して濾過する。試料の濃度は、通常の勾配をかけたHPLC法(J. Pharm. Sci., 2006, 95, 2115-2122)によって決定する。
本発明の化合物は、好ましい水溶性を示し、これは上記の実用性を示す。
本出願に引用されたすべての刊行物(登録特許、特許出願および学術論文を包含するが、これらに限定されるものではない)は、参照により本明細書中にその全体がそれぞれ組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を記載したが、詳細に述べた具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更を加えられうると理解される。したがって、本発明は以下の特許請求項によってのみ限定される。
本発明の3-ヒドロキシオキシインドール誘導体は、CRHR2が関与する広範囲の障害の治療に有用である。

Claims (18)

  1. 次の式(I)の化合物：
    Figure 2023545256000187
     式中：
    Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
    Wは、SまたはOであり；
    R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)-O-C1-6アルキルおよび(5)-NRaRbからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    RaおよびRbは、(1)水素、(2)C1-6アルキルおよび(3)C3-7シクロアルキルからなる群から独立に選択されるか；またはRaは、Rbと一緒にN、O、Sおよびカルボニルから選択される一つ以上を含んでもよい4～7員環を形成してもよく；
    p は、1、2、または 3であり；
    Y1、Y2、Y3およびY4は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；ここで、該Y1、Y2、Y3およびY4の窒素原子の数は、0、1または2であり；
    R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキルおよび(6)-CNからなる群から独立に選択され ; ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    q は、1、2、3、または4であり；
    X1は、化学結合、CH2、CH(C1-6アルキル)およびC(C1-6アルキル)(C1-6アルキル)からなる群から選択され；
    X2は、化学結合、C1-6アルキレンおよびC1-6アルキレン-(C=O)-からなる群から選択され；ここで、該C1-6アルキレンまたは該C1-6アルキレン-(C=O)-は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    Bは、アリール、ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；
    R3は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)C2-6アルケニル、(6)C3-7シクロアルキル、(7) -O-C1-6アルキル、(8) -O-C3-7シクロアルキル、(9)ヘテロシクリル、(10)アリール、(11)ヘテロアリール、(12) -(C=O)-R4、(13) -(C=O)-NR5R6、(14) - NR5(C=O)R4, (15) -NR5R6、(16) -S(O)2-R4、(17) -NR5-S(O)2R4、(18) -S(O)2-NR5R6、(19) -CNおよび(20) -S-C1-6アルキルからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、または該-S-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    rは、0、1、2、3または4であり；
    R4は、(1)ヒドロキシル、(2)C1-6アルキル、(3)-O-C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C3-7シクロアルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)アリール、(8)ヘテロアリールおよび(9)ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該C2-6アルケニル、または該ヘテロシクリルは無置換であるか、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    R5およびR6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)アリールおよび(6)ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；ここで該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基により置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換される；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  2. 請求項1に記載の化合物：
    ここで
    Aは、フェニル、ナフチル、またはO、NおよびSから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員ヘテロアリールであり；
    Wは、Oであり；
    Y1およびY3は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；
    Y2およびY4は、CHおよびCR2からなる群より独立に選択され；
    R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキルおよび(6)-CNからなる群から独立に選択され；ここで該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され：
    qは、1、2、3、または4であり；
    X1は、化学結合であり；
    X2は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)-および-CH2-(C=O)-からなる群から選択され；
    Bは、フェニル、ナフチル、O、N、Sから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員のヘテロアリール、またはC3～7シクロアルキルである；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  3. 請求項1または請求項2に記載の化合物：
    ここで
    Aは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され；
    Bは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  4. 下記の式(II)で表される化合物：
    Figure 2023545256000188
     ここで
    Zは、CHまたはNであり；
    R1は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)C1-6アルキル、(4)-O-C1-6アルキルおよび(5)-NRaRbからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは、無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    RaおよびRbは、(1)水素、(2)C1-6アルキルおよび(3)C3-7シクロアルキルからなる群より独立に選択され；またはRaは、Rbと一緒にN、O、Sおよびカルボニルから選択される一つ以上を含んでもよい4～7員環を形成してもよく；
    Y1およびY3は、CH、CR2およびNからなる群から独立に選択され；
    R2は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)-O-C1-6アルキルおよび(6)-CNからなる群から独立に選択され；ここで該C1-6アルキルまたは該-O-C1-6アルキルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    qは、1、2、3、または4であり；
    X2は、化学結合、C1-6アルキレンおよびC1-6アルキレン-(C=O)-からなる群より選択され；ここで、該C1-6アルキレンまたは該C1-6アルキレン-(C=O)-は、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルおよびC1-6アルキルからなる群より独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    Bは、アリール、ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；
    R3は、(1)水素、(2)ハロゲン、(3)ヒドロキシル、(4)C1-6アルキル、(5)C2-6アルケニル、(6)C3-7シクロアルキル、(7) -O-C1-6アルキル、(8) -O-C3-7シクロアルキル、(9)ヘテロシクリル、(10)アリール、(11)ヘテロアリール、(12) -(C=O)-R4、(13) -(C=O)-NR5R6、(14) -NR5(C=O)R4、(15) -NR5R6、(16) -S(O)2-R4、(17) -NR5-S(O)2R4、(18) -S(O)2-NR5R6、(19) -CNおよび(20) -S-C1-6アルキルからなる群から独立に選択され；ここで、該C1-6アルキル、該C2-6アルケニル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C1-6アルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該ヘテロシクリル、または該-S-C1-6アルキルは無置換であるか、ハロゲンおよびヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    rは、0、1、2、3、または4であり；Bがアリールまたはヘテロアリールのとき、rは0、1、2、3、または4であり；またBがC3-7シクロアルキルのとき、rは0であり；
    R4は、(1)ヒドロキシル、(2)C1-6アルキル、(3)-O-C1-6アルキル、(4)C3-7シクロアルキル、(5)-O-C3-7シクロアルキル、(6)C2-6アルケニル、(7)アリール、(8)ヘテロアリールおよび(9)ヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該C1-6アルキル、該-O-C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキル、該-O-C3-7シクロアルキル、該C2-6アルケニル、または該ヘテロシクリルは無置換であるか、ハロゲンまたはヒドロキシルから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換され；
    R5およびR6は、(1)水素、(2)C1-6アルキル、(3)C3-7シクロアルキル、(4)ヘテロシクリル、(5)アリールおよび(6)ヘテロアリールからなる群より独立に選択され；ここで該C1-6アルキル、該C3-7シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは無置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される一つ以上の置換基により置換され；ここで、該アリールまたは該ヘテロアリールは、無置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキルおよび-CNから独立に選択される一つ以上の置換基で置換される；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  5. 請求項4に記載の化合物：
    ここで
    X2は、化学結合、-CH2-、-CH2CH2-、CH(OH)CH2-、- CH2CH(OH)-および- CH2-(C=O)-からなる群から選択され；
    Bは、フェニル、O、N、Sから独立に選択される、1～4個のヘテロ原子を有する5～10員ヘテロアリール、またはC3-7シクロアルキルであり；
    rは、0、1、2、3、または4であり；Bがフェニルまたは5～10員ヘテロアリールであるとき、rは0、1、2、3、または4であり；またBがC3-7シクロアルキルであるとき、rは0である；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  6. 請求項5に記載の化合物：
    ここで
    Bは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択され；および
    R3は、水素、メチル、メトキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルである；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  7. 下記からなる群より選択される化合物：
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チアゾール-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2-オキソ-2-フェニルエチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チアゾール-4-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシチアゾール-5-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-シクロペンチル-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェネチルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(o-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(m-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-アミノ-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(p-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-2-メトキシ-6-メチルピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-(メチルチオ)フェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(キノリン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(イソキノリン-1-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チオフェン-2-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チオフェン-3-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシチオフェン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシチオフェン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(フラン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
    N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボキサミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(シクロブチルアミノ)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルベンズアミド；
    2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(シクロプロピルアミノ)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-7-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4,6-ジフルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；および
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  8. 下記からなる群より選択される請求項7に記載の化合物：
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-フェニルインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシフェニル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(m-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(p-トリル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((7-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(チオフェン-3-イル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-フルオロチオフェン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メトキシチオフェン-2-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-3-(5-メチルチオフェン-3-イル)-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,5-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-ヒドロキシ-2-オキソ-3-(2,3,4-トリフルオロフェニル)インドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(3-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン)-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((6-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    2,5-ジクロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((5-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((6-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-メチルニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((4,6-ジフルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル))メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-N-((1r,4r)-4-((3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-2-(ジフルオロメチル)ニコチンアミド；
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((4-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；および
    5-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-オキソインドリン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
  9. CRHR2が関与する病態または障害の治療薬を製造するための、請求項1～請求項8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、または組成物の使用。
  10. 前記病態または障害が、胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能不全と早産、および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、胃腸障害、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
  11. 前記心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
  12. CRHR2が関与する病態または障害をヒトを含む動物で治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療有効量の請求項1～請求項8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  13. 前記病態または障害が、胃腸障害、大うつ病性障害、統合失調症、神経変性疾患、痛み、食欲および摂食機能障害、睡眠障害、認知障害、多くの物質に対する耐性と依存、炎症、不妊の問題、性機能不全と早産、および非炎症性泌尿生殖器障害、アレルギー性障害、マスト細胞活性化障害、クッシング症候群、嘔吐、胃腸障害、神経毒性障害、脱毛、心疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
  14. 心疾患が、急性および慢性心不全、心血管疾患、高血圧、心筋梗塞、冠動脈疾患、および腹部大動脈瘤からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
  15. 請求項1～請求項8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  16. さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含む、請求項15に記載される医薬組成物。
  17. CRHR2が関与する病態または障害の治療に使用するための、請求項1～請求項8のいずれか一項に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項1～請求項8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
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