BR112020020708A2 - Derivados da ureia cíclica fundidã como antagonista crhr2 - Google Patents

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BR112020020708A2
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Masashi Ohmi
Takeshi Matsushita
Kazuo Ando
Ryuichi Yamaguchi
Yutaka Fukumoto
Ryohei Magara
Tatsuya Yamagishi
Mikito Takefuji
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Raqualia Pharma Inc.
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Abstract

a presente invenção refere-se a derivados da ureia cíclica fundida que têm atividades antagônicas contra o crhr1 e crhr2, e que são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças nos quais o crhr1 e/ou crhr2 estão envolvidos. a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e o uso desses compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças nas quais o crhr1 e/ou crhr2 está envolvido.

Description

DERIVADOS DA UREIA CÍCLICA FUNDIDÃ COMO ANTAGONISTA CRHR2 Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a derivados da ureia cíclica fundida que têm atividades antagônicas contra o receptor 1 do hormônio liberador de corticotropina (CRHR1) e o receptor 2 do hormônio liberador de corticotropina (CRHR2) e que são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças nos quais o CRHR1 e/ou CRHR2 estão envolvidos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e o uso desses compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças nas quais o CRHR1 e/ou CRHR2 está envolvido. Fundamentos da Técnica
[0002] Os receptores do hormônio liberador da corticotropina (CRHRs), também conhecidos como receptores do fator liberador da corticotropina (CRFRs) são uma família de receptores acoplados à proteína G que se liga ao hormônio liberador da corticotropina (CRH) (NPL 1: Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003). Existem dois receptores na família, designados como tipo 1 e 2, cada um codificado por um gene separado (CRHR1 e CRHR2 respectivamente). Os CRHRs são mediadores importantes na resposta ao estresse. (NPL 2: Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002). As células do lobo anterior da hipófise, conhecidas como corticotrópicos, expressam os receptores e secretam o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) quando estimuladas. Essa ligação do hormônio liberador de corticotropina (CRH) ativa o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), uma das duas partes da resposta de luta ou fuga ao estresse. (NPL 3: Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986). Os CRHRs também estão presentes em outras áreas do cérebro, como amígdala, locus coeruleus e hipocampo. A ativação crônica de CRHRs por CRH induzida por estresse no início da vida mostrou ser a base dos déficits de memória e de aprendizagem e ansiedade na idade adulta.
[0003] Recentemente, Takefuji et al., Relataram que o receptor 2 do hormônio liberador de corticotropina GPCR (CRHR2) é altamente expresso no coração e facilita a insuficiência cardíaca (NPL 4: Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017) Os resultados indicam que o CRHR2 pode ser um alvo terapêutico promissor para a insuficiência cardíaca crônica.
[0004] Os derivados de ureia cíclica fundidos da presente invenção são antagonistas duplos de CRHR1 e CRHR2 e têm várias aplicações terapêuticas. Mais particularmente, os derivados de ureia cíclicos fundidos da invenção apresentam excelentes atividades antagonistas de CRHR2.
[0005] Lista de Citações Literatura Não Patentária
[0006] [NPL 1] Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003. [NPL 2] Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002. [NPL 3] Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986. [NPL 4] Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888,
2017. Literatura de Patente
[0007] [PL 1] WO2011/092293 [PL 2] WO2011/095450
Resumo da Invenção Problema Técnico
[0008] É um objetivo da invenção fornecer novos antagonistas duplos de CRHR1 e CRHR2 que sejam bons candidatos a medicamentos. Os compostos preferidos devem se ligar de forma potente a CRHR1 e CRHR2, mostrando pouca afinidade por outros CRHRs. Eles possuem propriedades farmacocinéticas favoráveis, como absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Eles não são tóxicos e demonstram poucos efeitos colaterais. Além disso, o candidato a medicamento ideal existirá em uma forma física estável, não higroscópica e de fácil formulação. Solução ao Problema
[0009] No que diz respeito a outros compostos divulgados na técnica, os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, absorção e distribuição favoráveis, solubilidade favorável, ligação favorável às proteínas plasmáticas, menor interação droga-droga, estabilidade metabólica favorável, atividade inibitória reduzida no canal HERG e/ou prolongamento reduzido do intervalo QT.
[0010] Esta invenção fornece:
[1] Composto da seguinte fórmula (I): [Chem. 1]
caracterizado pelo fato de que: A é aril ou heteroaril; preferencialmente A é fenilo ou piridilo; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) C1-6 alquil, (4) C3-7 cicloalquil, (5)-O- C1-6 alquil, (6) C1-6 alcoxiC1-6 alquil, (7)-NHC1-6 alquil, (8)-N(C1-6 alquil)2 e (9)- NHC3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C1-6 alquil, o C1-6 alcoxiC1-6 alquil, o -NHC1-6 alquil, o -N(C1-6 alquil)2 ou o -NHC3-7 cicloalquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; ou dois R1 podem formar um anel cicloalquil de 5 a 7 membros; preferencialmente R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) alquil C1-6; em que o alquil C1-6 é não substituído ou substituído com um ou mais halogênios; p é 1, 2 ou 3; preferencialmente p é 2 ou 3; mais preferencialmente p é 2; R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil e (6)-CN; preferencialmente R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (4) alquil C1-6 e (6)-CN; mais preferencialmente R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (4) alquil C1- 6;
q é 1, 2 ou 3; preferencialmente q é 1; Y1, Y2, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em CH, CR2 e N, o número de átomos de nitrogênio é no máximo dois ao mesmo tempo; em que o número de átomos de nitrogênio é preferencialmente um ou zero; X é uma ligação química ou CH2; preferencialmente X é uma ligação química; B é uma ligação química, -C1-3 alquileno-, -C1-3 alquileno-O- ou -CH2- (C=O)-; preferencialmente B é uma ligação química; R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) aril, preferencialmente fenil, (2) heteroaril de 5 a 6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, N e S, de preferência heteroaril de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, (3) heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionado dentre O, N e S, (4) heterociclil de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S e (5) aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros; em que o aril, preferencialmente fenil, o heteroaril de 5 a 6 membros, o heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros, o heterociclil de 5 a 6 membros ou o aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R4; preferencialmente R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) fenil, (2) heteroaril de 5 a 6 membros selecionado de pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e (3) 8 a 10 membros insaturado ou parcialmente saturado heteroaril bicíclico com 1-4 heteroátomos que é selecionado do grupo que consiste em indol, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, indazol, pirazolo[3,4-
b]piridina, pirazolo[4,3-b]piridina, benzoxazol e 2,3-dihidro-pirrolo[2,3- b]piridina, em que o fenil, o heteroaril de 5 a 6 membros ou o insaturado de 8 a 10 membros ou heteroaril bicíclico parcialmente saturado é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R4; mais preferencialmente R3 é fenil, pirazol, piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina; R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (6) C2-6 alquenil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (9) C3-7 cicloalquilC1-6 alcoxil, (10)-(C=O)-R5, (11)-(C=O)-NR5R6, (12)-NR5(C=O)R6, (13)-NR5R6, (14) aril, preferencialmente fenil, (15) heterociclil que é um anel hetercíclico parcialmente insaturado ou saturado ou insaturado de 4 a 7 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, (16)-O-heterociclil, (17) heterociclilC1-6 alquil, (18) heterociclilC1-6 alcoxil, (19)-NR5-S(O)2R6, (20)-S(O)2-R5, (21)-CN, (22) nitro, (23) heteroaril, (24)-O-heteroaril, (25)-S-C1-6 alquil, (26)-O-C1-6 alquil-(C=O)-NR5R6e (27)- (C=O)-NR5OC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C3-7 cicloalquil ou o -S-C1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxil, -NR5R6, -O-C1-6 alquil e C3-7 cicloalquil, em que o aril, preferencialmente fenil, o heterociclil, o -O-heterociclil, o heterociclilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alcoxil, o heteroaril ou o -O-heteroaril, são não substituídos o substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre os grupos que consistem halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, hidroxilC1-6 alquil, C1-6 alcoxil e -(C=O)-R5; preferencialmente R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) alquil C1-6, (5)-O-alquil C1-6, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (10)-(C=O)-R5, (11)-(C=O)-NR5R6, (13)-NR5R6, (14) aril, e (23) heteroaril, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil ou o -O-C3-7 cicloalquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e hidroxila; em que o aril ou o heteroaril é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, hidroxilC1-6 alquil e -(C=O)-R5; mais preferencialmente R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) alquil C1-6, (5)-O-alquil C1-6, e (11)-(C=O)-NR5R6; em que o C1-6 alquil ou -O-C1-6 alquil é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxil; R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C3-7 cicloalquil, (4) heterociclil, (5) C3- 7 cicloalquilC1-6 alquil, (6) heterociclilC1-6 alquil, (7) aril, (8) arilC1-6 alquil, (9) heteroaril e (10) heteroarilC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o heterociclil, o C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alquil, o arril, o arilC1-6 alquil, o heteroarill ou o heteroarilC1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, alquilC1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, hidroxiC1-6 alcoxil, C1-6 haloalquil, C1-6 haloalcoxil, -NR7R8 e -(C=O)-NR7R8; ou R5 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um carbonil; ou R5 pode formar um anel espiro de 7 a 11 membros com R6que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros ou o anel espiro de 7 a 11 membros são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxil; mais preferencialmente R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) alquil C1-6, e (3) cicloalquil C3-7, em que o alquil C1-6 ou cicloalquil C3-7 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e hidroxila; R7 e R8 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; ou R7 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R8 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes;
[0011]
[2] Composto da seguinte fórmula (II) de acordo com [1]: [Chem. 2] caracterizado pelo fato de que: R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) C1-6 alquil, (4) C3-7 cicloalquil, (5)-O- C1-6 alquil, (6) C1-6 alcoxiC1-6 alquil, (7)-NHC1-6 alquil, (8)-N(C1-6 alquil)2 e (9)- NHC3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C1-6 alquil, o C1-6 alcoxiC1-6 alquil, o -NHC1-6 alquil, o -N(C1-6 alquil)2 ou o -NHC3-7 cicloalquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; ou dois R1 podem formar um anel cicloalquil de 5 a 7 membros; p é 1, 2 ou 3; R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (4) C1-6 alquil e (6)-CN; q é 1, 2 ou 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: CH, CR2, and N, o número de átomos de nitrogênio é no máximo dois ao mesmo tempo; B é uma ligação química, -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2-(C=O)-; R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) aril, preferencialmente fenil, (2) heteroaril de 5 a 6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, N e S, (3) heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionado dentre O, N e S, (4) heterociclil de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S e (5) aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros; em que o aril, preferencialmente fenil, o heteroaril de 5 a 6 membros, o heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros, o heterociclil de 5 a 6 membros ou o aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R4; R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (6) C2-6 alquenil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (9) C3-7 cicloalquilC1-6 alcoxil, (10)-(C=O)-R5, (11)-(C=O)-NR5R6, (12)-NR5(C=O)R6, (13)-NR5R6, (14) aril, preferencialmente fenil, (15) heterociclil que é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou saturado de 4 a 7 membros com 1-
2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, (16)-O- heterociclil, (17) heterociclilC1-6 alquil, (18) heterociclilC1-6 alcoxil, (19)-NR5- S(O)2R6, (20)-S(O)2-R5, (21)-CN, (22) nitro, (23) heteroaril, (24)-O-heteroaril, (25)-S-C1-6 alquil, (26)-O-C1-6 alquil-(C=O)-NR5R6 e (27)-(C=O)-NR5OC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C3-7 cicloalquil ou o -S-C1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, -NR5R6, -O-C1-6 alquil e C3-7 cicloalquil, em que o aril, preferencialmente fenil, o heterociclil, o -O-heterociclil, o heterociclilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alcoxil, o heteroaril ou o -O-heteroaril são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, hidroxilC1-6 alquil e -(C=O)-R5; R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C3-7 cicloalquil, (4) heterociclil, (5) C3- 7 cicloalquilC1-6 alquil, (6) heterociclilC1-6 alquil, (7) aril, (8) arilC1-6 alquil, (9) heteroaril e (10) heteroarilC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o heterociclil, o C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alquil, o aril, o arilC1- 6 alquil, o heteroaril ou o heteroarilC1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, hidroxiC1-6 alcoxil, C1-6 haloalquil, C1-6 haloalcoxil, -NR7R8 e -(C=O)-NR7R8; ou R5 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxil;
R7 e R8 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; ou R7 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R8 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes;
[0012]
[3] Composto de acordo com [1] ou [2]: caracterizado pelo fato de que: R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) C1-6 alquil; em que o C1-6 alquil é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes;
[0013]
[4] Composto, de acordo com qualquer um de [1] a [3]: caracterizado pelo fato de que: [Chem. 3] ou é ou ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes;
[0014]
[5] Composto, de acordo com qualquer um de [1] a [4]: caracterizado pelo fato de que: B é uma ligação química ou -CH2-; R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) fenil, (2) heteroaril de 5 a 6 membros selecionado dentre pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e (3) heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S selecionado entre indol, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, indazol, pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[4,3-b]piridina, benzoxazol e 2,3-di-hidro-pirrolo[2,3-b]piridina, em que o fenil, o heteroaril de 5 a 6 membros ou o heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre R4; R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (10)-(C=O)-R5, (11)-(C=O)- NR5R6, (13)-NR5R6, (14) aril e (23) heteroaril em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil ou o -O-C3-7 cicloalquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e hidroxil; em que o aril ou o heteroaril é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, hidroxil, C1-6alquil, hidroxilC1-6 alquil e -(C=O)-R5; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C3-7 cicloalquil, (4) heterociclil, (5) C3- 7 cicloalquilC1-6 alquil, (6) heterociclilC1-6 alquil, (7) aril, (8) arilC1-6 alquil, (9)
heteroaril e (10) heteroarilC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o heterociclil, o C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alquil, o aril, o arilC1- 6 alquil, o heteroaril ou o heteroarilC1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, hidroxiC1-6 alcoxil, C1-6 haloalquil, C1-6 haloalcoxil, -NR7R8 e -(C=O)-NR7R8; ou R5 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxil; R7 e R8 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; ou R7 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R8 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes;
[0015]
[6] Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(metilcarbamoil)benzil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-hidroxietil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(hidroximetil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenetil-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 2-(2-hidroxietil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-2-etil-2H-indazol-3-carboxamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-hidroxietil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)-4-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-vinilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-bromopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin-2- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-metilmorfolin-2- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-acetilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-acetilazetidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-vinilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'- bipiridin]-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-fenilpiridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(hidroximetil)fenil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(etilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-hidroxipropil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-(4-((3-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((ciclopropilmetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-difluorociclobutil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((S)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((R)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclobutilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxetan-3-ilcarbamoil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-ciano-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1H-indol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-aminopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-ciclopropilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; e 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou uma pró-droga dele;
[0001] [7] Composto, de acordo com [6], caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-vinilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-vinilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-fenilpiridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(hidroximetil)fenil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(etilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-hidroxipropil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((ciclopropilmetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-difluorociclobutil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((S)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((R)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclobutilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxetan-3-ilcarbamoil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(2-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
trans-5-(3-((4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-ciclopropilpicolinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-N-(4-((3-(benzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-N-(4-((3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(chroman-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1',2'-dimetil-2-oxo-1'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1',3'-dimetil-2,2'-dioxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridin-2-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridazin-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(isoxazol-3-ilmetil)picolinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridin-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(pirimidin-5-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(oxazol-4-ilmetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-((4-metiltiazol-2- il)metil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridin-4-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-etilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1H-pirazol-3-il)picolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinazolin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetilisoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-7-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-6-fluoro- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-5-metoxi- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-amino-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-bipiridin]-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-bromo-2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo-1'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3'-metil-2-oxo-3'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2',3'-dimetil-2-oxo-3'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((1-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6'-amino-[2,3'-bipiridin]-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3-carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilbenzamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-5-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-5-fluoro- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-bromo-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-nitrofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-7-fluoro- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianobenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianobenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,N-dimetilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-3-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-dimetoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-6-metoxi- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-ciclopropil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin- 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[4,5-b]piridin-6- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclobutilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etil-3-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-formilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-bromo-2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(tiazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-ciclopropilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-aminopirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(2-metoxietil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-ciclobutilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo-1'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(dimetilamino)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(metoximetil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(metoximetil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-7-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(oxetan-3-il)-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(oxetan-3-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-fenil-1H-indazol-5-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(2,2- difluoroetil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-3-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)- tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2- oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)- tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2- hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(hidroximetil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo-1'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-naftiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinazolin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-7-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,1-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-indol-2-carboxamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3'-metil-2-oxo-3'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-fluoroetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2,2-difluoroetil)picolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)tio)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-2H-indazol-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-7-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)- tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)- tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metoxipicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-amino-2-oxoetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-difluoroetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-naftiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinazolin-7-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-morfolinofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(isoxazol-3-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-fenoxietil)-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-difluoroetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(oxazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-5-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-metil-5- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-metil-2- (trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(etilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(metilamino)-2- oxoetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoazetidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida; N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(3- oxomorfolino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopiperidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin- 3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2- difluoropropil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(oxazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(tiazol-2-il)fenil)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-morfolinopiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(oxazol-5-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpirazine-2-carboxamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometoxi)benzamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida;
N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-metil-5- (trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometoxi)benzamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(2-amino-5-cloronicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-bromo-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-dicloronicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-fluoroetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-etilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metoxiazetidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 3-cloro-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,6-dimetilpicolinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-indazol-3- carboxamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamido-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6- propionamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 6-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (ciclopropilamino)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-morfolinofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(oxazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)amino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(tiazol-5-il)fenil)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(fluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(7-oxo-2-oxa-6- azaspiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-ciclopropilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-3,4- dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridazin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(metilamino)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-2H-indazol-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilquinolin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxiacetamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxiacetamido)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metilureido)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-ureidopiridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- hidroxipropanamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropanamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-morfolinopiridin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(oxazol-5-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-3- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropil)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-((2- hidroxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(2-(2- hidroxietoxi)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-hidroxietil)amino)piridin- 2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6- fluoro-3-(5-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H- indol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo-3-(6-(2- oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3- (4-(1H-imidazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1-il)piridin- 2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(5-(2- hidroxietoxi)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; e 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes;
[0017]
[8] Uso de um composto descrito em qualquer um de [1] a [7] ou um sal, pró-fármaco, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de servir para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio em que CRHR1 e/ou CRHR2 estão envolvidos;
[0018]
[9] Uso, de acordo com [8], caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio são selecionados do grupo que consiste em: distúrbios gastrointestinais, distúrbios depressivos graves, distúrbios esquizofrênicos, doenças neurodegenerativas, dor, disfunção de apetite e ingestão de alimentos, distúrbios do sono, distúrbios cognitivos, tolerância e dependência de várias substâncias, inflamação, problemas de fertilidade, disfunções sexuais e distúrbios urogenitais não-inflamatórios e de nascimento prematuro, distúrbios alérgicos, distúrbios de ativação de mastócitos, síndrome de Cushing, êmese, distúrbios gastrointestinais, lesão neurotóxica, perda de cabelo, doença cardíaca e combinações destes;
[0019]
[10] Uso, de acordo com [9], caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca é selecionada do grupo que consiste em: insuficiência cardíaca aguda e crônica, doença cardiovascular, hipertensão, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana e aneurisma da aorta abdominal;
[0020]
[11] Método para o tratamento de uma doença ou distúrbio em que CRHR1 e/ou CRHR2 estão envolvidos, em um animal, incluindo um humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme descrito em qualquer um de
[1] a [7];
[0021]
[12] Método, de acordo com [11], caracterizado pelo fato de que a referida condição ou distúrbio são selecionados do grupo que consiste em: distúrbios gastrointestinais, distúrbios depressivos graves, distúrbios esquizofrênicos, doenças neurodegenerativas, dor, disfunção de apetite e ingestão de alimentos, distúrbios do sono, distúrbios cognitivos, tolerância e dependência de várias substâncias, inflamação, problemas de fertilidade, disfunções sexuais e distúrbios urogenitais não-inflamatórios e de nascimento prematuro, distúrbios alérgicos, distúrbios de ativação de mastócitos, síndrome de Cushing, êmese, distúrbios gastrointestinais, lesão neurotóxica, perda de cabelo, doença cardíaca e combinações destes;
[0022]
[13] Método, de acordo com [12], caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca é selecionada do grupo que consiste em: insuficiência cardíaca aguda e crônica, doença cardiovascular, hipertensão, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana e aneurisma da aorta abdominal;
[0023]
[14] Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste, conforme descrito em qualquer um de [1] a [7], e um carreador farmaceuticamente aceitável;
[0024]
[15] Composição farmacêutica, de acordo com [14], caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente outro agente farmacologicamente ativo;
[0025]
[16] Composto descrito em qualquer um de [1] a [7] ou um pró- fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em que estão envolvidos CRHR1 e/ou CRHR2;
[0026]
[17] Processo para preparar uma composição farmacêutica, em que o processo é caracterizado pelo fato de que compreende a mistura de um composto conforme descrito em qualquer um de [1] a [7] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis;
[0027]
[18] Processo de ensaio para identificar um composto que possui atividade antagonista de CRHR1 e/ou CRHR2 caracterizado pelo fato de que compreende administrar de um composto descrito em qualquer um de
[1] a [7] a camundongos carregados com agonista de CRHR2 exógeno em 1 semana e investigar as funções cardiovasculares; e
[0028]
[19] Processo de ensaio para identificar um composto que possui atividade antagonista de CRHR1 e/ou CRHR2, caracterizado pelo fato de que compreende a administrar um composto descrito em qualquer um de
[1] a [7] em camundongos urocortina 2 infundida em 2 dias e medir a função cardíaca por ecocardiografia. [Efeitos Vantajosos da Invenção]
[0029] Os compostos mostraram atividades contra CRHR1 e CRHR2. Em particular, os derivados de ureia cíclica fundidos da presente invenção mostram excelentes atividades antagonistas contra o CRHR2 sobre os compostos com estrutura química próxima, levando a melhores perfis farmacológicos. Os derivados de ureia cíclica fundidos da presente invenção mostram boa seletividade contra outros receptores além de CRHR1 e CRHR2, levando a melhorias no perfil de efeitos colaterais. Os derivados de ureia cíclica fundidos da presente invenção são portanto úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios.
[0030] Portanto, de acordo com um outro aspecto da invenção, fornecemos um composto de fórmula (I) e (II), ou um sal do mesmo, para o tratamento ou alívio do tratamento de qualquer estado com nível endógeno aumentado de CRH ou no qual o O HPA (eixo hipotalâmico da hipófise) é desregulado ou de várias doenças induzidas ou facilitadas pelo CRH.
[0031] Os compostos da invenção são, em particular, úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios gastrointestinais, incluindo a síndrome do intestino irritável com ou sem diarreia, doenças inflamatórias do intestino, íleo pós-operatório, doença de refluxo e diarreia infecciosa.
[0032] Os compostos da invenção também são, em particular, úteis para o tratamento ou prevenção de transtornos depressivos maiores, incluindo depressão bipolar, depressão unipolar, episódios depressivos maiores únicos ou recorrentes com ou sem características psicóticas, características catatônicas, características melancólicas, características atípicas ou início pós-parto, o tratamento da ansiedade e tratamento dos transtornos do pânico. Outros transtornos do humor abrangidos pelo termo transtornos depressivos maiores incluem síndrome da fadiga e transtorno distímico com início precoce ou tardio e com ou sem características atípicas, depressão neurótica, transtornos de estresse pós-traumático, estresse pós-operatório e fobia social; demência do tipo Alzheimer, de início precoce ou tardio, com humor deprimido; demência vascular com humor deprimido; distúrbios do humor induzidos por álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias; transtorno esquizoafetivo do tipo deprimido; e transtorno de ajustamento com humor deprimido. Os transtornos depressivos maiores também podem resultar de uma condição médica geral, incluindo, mas não se limitando a, infarto do miocárdio, diabetes, aborto espontâneo ou espontâneo, etc.
[0033] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios esquizofrênicos, incluindo esquizofrenia paranóide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatônica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia residual.
[0034] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência senil do tipo de Alzheimer e demência multiinfarto.
[0035] Os compostos da invenção são úteis como analgésicos. Em particular, eles são úteis no tratamento de dor traumática, como dor pós- operatória; dor avulsão traumática, como plexo braquial; dor crónica, tal como dor artrítica, tal como ocorre na artrite osteo, reumatóide ou psoriática; dor neuropática, como neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmentar ou intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuropatia induzida por quimioterapia, neuropatia relacionada à AIDS, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, reflexo de glossofaringe, neuropatia simpática glossofaríngea dor nos membros; várias formas de dor de cabeça, como enxaqueca, dor de cabeça tensional aguda ou crônica, dor temporomandibular, dor no seio maxilar, cefaléia em salvas; odontalgia; dor oncológica; dor de origem visceral; dor gastrointestinal; dor por compressão nervosa; dor em lesões esportivas; dismenorreia; dor menstrual; meningite; aracnoidite; dor musculoesquelética; dor lombar, por exemplo estenose espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilite anquilosante; gota; queimaduras; dor na cicatriz; coceira; e dor talâmica tal como dor talâmica pós acidente vascular cerebral.
[0036] Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento da disfunção do apetite e da ingestão de alimentos e em circunstâncias como anorexia, anorexia nervosa, bulimia, obesidade e síndrome metabólica.
[0037] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de distúrbios do sono, incluindo dissonia, insônia, apneia do sono, narcolepsia e distúrbios rítmicos circadianos.
[0038] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios cognitivos. Os distúrbios cognitivos incluem demência, distúrbios amnésticos e distúrbios cognitivos não especificados de outra forma.
[0039] Além disso, os compostos da invenção também são úteis como intensificadores de memória e/ou cognição em humanos saudáveis sem déficit cognitivo e/ou de memória.
[0040] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento da tolerância e dependência de uma série de substâncias. Por exemplo, eles são úteis no tratamento da dependência de nicotina, álcool, cafeína, fenciclidina (compostos do tipo fenciclidina), ou no tratamento da tolerância e dependência de opiáceos (por exemplo, cannabis, heroína, morfina) ou benzodiazepinas; no tratamento de cocaína, sedativo hipnótico, anfetamina ou drogas relacionadas com anfetaminas (por exemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) ou uma combinação dos mesmos.
[0041] Os compostos da invenção também são úteis como agentes anti- inflamatórios. Em particular, eles são úteis no tratamento da inflamação na asma, gripe, bronquite crônica e artrite reumatóide; no tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, como doença de Crohn, colite ulcerosa, íleo gástrico pós-operatório (POI), doença inflamatória intestinal (DII) e dano induzido por fármaco anti-inflamatório não esteroidal; doenças inflamatórias da pele, como herpes e eczema; doenças inflamatórias da bexiga, como cistite e incontinência de urgência; e inflamação ocular e dentária.
[0042] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de problemas de fertilidade, disfunções sexuais e nascimento prematuro e distúrbios urogenitais não inflamatórios, tais como bexiga hiperativa e incontinência urinária relacionada.
[0043] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de distúrbios alérgicos, em particular distúrbios alérgicos da pele, como urticária, e distúrbios alérgicos das vias respiratórias, como rinite.
[0044]
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de distúrbios de ativação de mastócitos, como mastocitose.
[0045] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento da síndrome de Cushing induzida por drogas, como esteróides ou câncer, como adenoma pituitário.
[0046] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de vômitos, isto é, náuseas, náuseas e vômitos. A emese inclui emese aguda, emese retardada e emese antecipatória. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de vômitos, independentemente de como sejam induzidos. Por exemplo, a emese pode ser induzida por fmacos, tais como agentes quimioterapticos do cancro, tais como agentes alquilantes, e. ciclofosfamida, carmustina, lomustina e clorambucil; antibióticos citotóxicos, e. dactinomicina, doxorrubicina, mitomicina-C e bleomicina; anti- metabólitos, e. citarabina, metotrexato e 5-fluorouracil; alcalóides da vinca, por ex. etoposido, vinblastina e vincristina; e outros tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiureia; e suas combinações; doença da radiação; terapia de radiação, por ex. irradiação do tórax ou abdômen, como no tratamento do câncer; venenos; toxinas, tais como toxinas causadas por distúrbios metabólicos ou por infecção, e. gastrite, ou liberada durante infecção gastrointestinal bacteriana ou viral; gravidez; distúrbios vestibulares, como enjôo, vertigem, tontura e doença de Meniere; doença pós-operatória; obstrução gastrointestinal; motilidade gastrointestinal reduzida; dor visceral, por ex. enfarte do miocárdio ou peritonite; enxaqueca; aumento da pressão intracraniana; diminuição da pressão intracraniana (por exemplo, doença da altitude); analgésicos opióides, como morfina; e doença do refluxo gastroesofágico, indigestão ácida, excesso de alimentos ou bebidas, estômago ácido, estômago ácido, regurgitação, azia,
tal como azia episódica, azia noturna e azia e dispepsia induzidas por refeições.
[0047] Os compostos da invenção são de uso particular no tratamento de distúrbios gastrointestinais, tais como síndrome do intestino irritável; doenças da pele como psoríase, prurido e queimaduras solares; doenças vasoespásticas como angina, cefaleia vascular e doença de Reynaud; isquemia cerebral, como vasoespasmo cerebral após hemorragia subaracnoide; fibrose e doenças do colágeno, como esclerodermia e fasciolíase eosinofílica; distúrbios relacionados com aumento ou supressão imunológica, como lúpus eritematoso sistêmico e doenças reumáticas, como fibrosite; e tosse.
[0048] Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de lesão neurotóxica que se segue a acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, hipóxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca.
[0049] Os compostos da invenção são úteis para o crescimento do cabelo.
[0050] Os compostos da invenção são úteis para doenças cardíacas, incluindo insuficiência cardíaca aguda e crônica, doença cardiovascular, hipertensão, enfarte do miocárdio, doença da artéria coronária e aneurisma da aorta abdominal.
[0051] A utilidade dos agentes da invenção nas doenças acima indicadas pode ser confirmada numa gama de testes padrão. Exemplos de tais testes podem incluir, mas não estão limitados a, o seguinte:
(1) A atividade ansiolítica dos agentes da invenção pode ser confirmada no labirinto em cruz elevado de camundongo[ver, por exemplo, Rodgers RJ, Behavioral Pharmacology 8: 477-496 (1997), onde a relevância do labirinto em cruz elevado é discutido na p. 486; para o método, ver Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper e CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) A atividade analgésica dos agentes da invenção pode ser confirmada em modelos de hiperalgesia visceral de rato após distensão colorretal [ver por exemplo Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); para o método, ver Ness T. J., Brain Research 450: 153-169 (1988)]. (3) A atividade antidiarreica dos agentes da invenção pode ser confirmada em modelos de defecação de ratos durante estresse ou desafio de CRF [ver, por exemplo, Maillot C., Gastroenterology 119: 1569-1579 (2002)]. (4) A atividade de crescimento do cabelo dos agentes da invenção pode ser confirmada no método descrito em WO 2007/149938. (5) A atividade anti- doença cardíaca dos agentes da invenção pode ser confirmada no método descrito nesta especificação e na literatura, e. Drug Discovery Today Volume 20, Número 7, 906-914 (2015). (6) Outras atividades dos agentes da invenção podem ser confirmadas no método descrito em literaturas conhecidas por um versado na técnica, incluindo técnica bem conhecida e técnica comumente usada.
[0052] Novartis divulga artes estruturalmente próximas em WO2011/092293 e WO2011/095450. Os compostos da presente invenção mostram atividades muito melhores do que as das artes fechadas.
[0053] Nomeadamente, a presente invenção é caracterizada pelo substituinte -B-R3 no anel de ureia cíclico fundido na fórmula (I) ou (II) acima. Os compostos estruturalmente mais próximos são sintetizados e são descritos como compostos de referência no presente pedido. A diferença entre a presente invenção e a arte estruturalmente mais próxima é ainda bem evidenciada como se segue.
[0054] As atividades antagonistas de CRHR2 das estruturas químicas representativas na presente invenção e as artes estruturalmente próximas estão resumidas nas seguintes Tabelas 1-1 e 1-2.
[0055] O composto de referência do Exemplo 2.46 na técnica estruturalmente próxima, WO2011/092293, mostra a atividade inibidora contra CRHR2 com 3 microM, enquanto o composto do Exemplo 2 na presente invenção, onde o grupo fenil é introduzido no grupo etil terminal do Exemplo 2.46, tem atividades inibitórias contra CRHR2 com 0,18 microM. O composto de referência do Exemplo 2.50 na técnica estruturalmente próxima, WO2011/092293, mostra a atividade inibidora contra CRHR2 com 13 microM, enquanto o composto do Exemplo 1 na presente invenção, onde o grupo fenil é introduzido no grupo metil terminal do Exemplo 2.50, tem atividades inibitórias contra CRHR2 com 0,39 microM. O composto de referência (A) com grupo ciclohexil cai na reivindicação da técnica estruturalmente próxima, WO2011/092293, mostra a atividade inibitória contra CRHR2 com 3,1 microM, enquanto o composto do Exemplo 156 na presente invenção, onde o grupo ciclohexil da referência o composto (A) é substituído pelo grupo piridil, tem atividades inibitórias contra CRHR2 com 0,28 microM. Além disso, o composto do Exemplo 30 com grupo metoxi no grupo piridiil na presente invenção tem atividades inibidoras contra CRHR2 com 0,06 microM. Além disso, o composto do Exemplo 128 com grupo pirazolopiridil na presente invenção tem atividades inibidoras contra CRHR2 com 0,28 microM, que mostra melhor atividade em comparação com o composto de referência (A) da técnica estruturalmente próxima, WO2011/092293. Então, o composto do Exemplo 148 com grupo pirropiridil introduzido com metil na presente invenção tem atividades inibidoras contra CRHR2 com 0,06 microM.
[0056] Portanto, o composto da presente invenção, que tem substituinte -B- R3 no anel bicíclico de imidazolinona na fórmula (I) ou (II) acima, mostra excelente atividade contra CRHR2 em comparação com o composto correspondente das técnicas estruturalmente próximas.
[0057] [Tabela 1-1] Literatura / Estrutura química CRHR2 (IC50) Presente invenção WO2011/092293 3,0 microM Exemplo 2,46 Presente invenção 0,18 microM Exemplo 2 WO2011/092293 13 microM Exemplo 2,50 Presente invenção 0,39 microM Exemplo 1
WO2011/092293 3,1 microM Composto de referência (A)
[0058] [Tabela 1-2]
O
O N N Cl N Presente invenção N 0,28 microM
H
N Exemplo 156 Presente invenção 0,06 microM Exemplo 30
N NH O N N N
O Presente invenção 0,28 microM
N Cl H
N Exemplo 128 Presente invenção 0,06 microM Exemplo 148
[0059] Exemplos de condições ou distúrbios mediados por CRHR1 e/ou CRHR2 incluem, mas não estão limitados a, doenças relacionadas a CRHR1 e/ou CRHR2. Os compostos da presente invenção mostram a atividade antagonista de CRHR1 e CRHR2. Os compostos da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção e distribuição, boa solubilidade, menos afinidade de ligação às proteínas além de CRHR1 e/ou CRHR2, menos interação medicamentosa, boa estabilidade metabólica, boa estabilidade metabólica, atividade inibitória reduzida no canal HERG e/ou prolongamento reduzido do intervalo QT. [Descrição de Modalidades]
[0060] Conforme apreciado por aqueles versados na técnica, "halogênio", conforme usado neste documento, destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Da mesma forma, 1-6, conforme em C1-6, é definido para identificar o número como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. De acordo com a definição, por exemplo, C1-6, conforme em alquila C1-6, é definido para identificar o grupo alquila como tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Da mesma forma, alcenila C2- 6 é definida para identificar o grupo alcenila como tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos. Um grupo designado como sendo independentemente substituído com substituintes pode ser independentemente substituído com múltiplos números de tais substituintes.
[0061] O termo "alquila", conforme usado neste documento, significa um radical de hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono saturado ou um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricas) e afins.
[0062] O termo "alcóxi", conforme usado neste documento, significa um -O- alquíla, tal como, mas não limitado a, metoxi, etoxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi (incluindo todas as formas isoméricas) e afins.
[0063]
O termo "cicloalquila", conforme usado neste documento, significa um anel mono-, ou bi- ou tricíclico, tal como, mas não limitado a, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, norboranila e adamantila e afins. Nesta especificação, o cicloalquil preferível é C3-7 mono cicloalquil, mais preferencialmente o cicloalquil é C3-6 mono cicloalquil, ainda mais o cicloalquil preferido é C3-5 mono cicloalquil.
[0064] O termo "arila", conforme usado neste documento, significa anel de 5 a 15 membros insaturado ou parcialmente saturado mono- ou bicíclico que consiste em átomos de carbono. Exemplos de tais arilas incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, 1,2- dihidronaftila, 2,3-dihidro-1 H-indenila, ciclohexenila, ciclopentenila, (1S,4S)- biciclo[2.2.2]oct-2-enila e (1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-enila e afins. Nesta especificação, o aril preferido é o aril insaturado de 6 a 10 membros, o aril mais preferido é o aril insaturado de 6 a 8 membros.
[0065] O termo "heteroarila", conforme usado neste documento, significa anel um de 5 a 15 de membros mono- ou bicídrico insaturados e parcialmente saturados, preferencialmente um anel de 5 a 10 de membros que pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Exemplos de tais heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, tiofenilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazilo, tetrazolilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, 3,6-dihidro-2H-pirano, 1,2,3,6-tetra- hidropiridil, benzofuranil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzoxazolil, indolil, indazolil, benzoimidazolil, pirrolopiridil, 2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridil, 2,3- dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridil, pirrolopirimidinil, pirazolopiridil, pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, furopiridil, benzoisoxazolil, imidazoprazinil, imidazopazidazinazina, quinazina, naftiridinil, piridopirimidinil, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridil, 2,3-dihidro-
[1,4]dioxino[2,3-c]piridil e seus N-óxidos e óxidos S dos mesmos e similares. Nesta especificação, o heteroaril preferido é o mono heteroaril de 5-6 membros, o heteroaril mais preferido é o mono heteroaril contendo N de 5-6 membros.
[0066] O termo "heterociclil", tal como aqui utilizado, inclui as porções heterocíclicas insaturadas e saturadas, em que as porções heterocíclicas insaturadas (isto é, "heteroaril") incluem, mas não se limitam a, benzofuranil, benzofurazanil, benzimidazolonil, benzoimidazolil, benzoisotiazolil, benziadiazolil, benziadiazolil benzoxadiazolil, benzoxazolonil, benzoxazolil, benzotiofenil, benzotriazolil, carbazolil, carbolinil, cromanil, cinolinil, 2,3-dioxoindolil, furanil, furazanil, furopiridil, furopirrolil, imidazolil, imidazopirazinil, imidazopiridinil, imidazopirimidinil, imidazotiazolil, indazolil, indolazinil, indolinil, indolil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindolil, isoquinolil, isoxazolopiridil, isoxazolinil, isoxazolil, isotiazolil, naftiridinil, oxazolinil, oxadiazolil, oxazolil, oxetanil, 2-oxoindolil, oxoisoindolil, ftalazil, pirazolil, pirazolopiridil, pirazolopirimidinil, pirazinil, piridil, pirimidil, piridazinil, piridopirimidinil, pirrolopiridil, pirrolil, quinazolinil, quinolil, quinoxalinil, tetrazolopiridil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tiofenil, tienopirazinil, tienopirazolil, tienopiridil, tienopirrolil, triazolopirimidinil, triazolil, 4-oxo-1,4-dihidroquinolil, 2-oxo-1,2-dihidropiridil, 4-oxo-1,4- dihidropirimidil, 2-oxo-1,2-dihidroquinolil, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidil, 4- oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridil, 3,6-dihidro-2H-piranil, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinil, tetra-hidro-2H-1,1-dióxido de tiopirano e N-óxidos do mesmo, e em que as porções heterocíclicas saturadas incluem, mas não se limitam a, azetidinil, 1,4-dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, piridin-2- onil, pirrolidinil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, triazolopirimidil, tetrahidrotienil, pirrolidinonil, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazinil, 2-oxo-2,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopentapiridil, 4,5,6,7- tetrahidro -indazolil, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridil, 1,4-oxazepanil e seus N-
óxidos e seus S-óxidos. Nesta especificação, o heterociclil preferido é mono-heterociclil saturado de 3-6 membros, que pode conter 1-4 heteroátomos selecionados de O, N e S, mais preferível o heterociclil é mono-heterociclil saturado de 5-6 membros.
[0067] O termo "anel espiro de 7 a 11 membros", como usado aqui, significa uma estrutura torcida de dois anéis (um sistema de anéis), na qual 2 anéis são ligados por um átomo de carbono comum, exemplos dos quais são mostrados abaixo, mas não limitado a: [Chem. 4] e
[0068] O termo "grupo de protecção", como aqui utilizado, significa um grupo de protecção de hidroxilo ou amino que é seleccionado de grupos de protecção de hidroxilo ou amino típicos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
[0069] O termo "tratar" ou "tratamento", conforme usado neste documento, inclui proibir, restringir, retardar, parar ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma ou distúrbio existente. Conforme usado neste documento, o termo "prevenção" ou "prevenir" inclui proibir, restringir ou inibir a incidência ou a ocorrência de um sintoma ou distúrbio.
[0070] Como usado neste documento, o artigo "um" ou "uma" se refere tanto a forma singular quanto plural do objeto ao qual se refere, a menos que indicado o contrário.
[0071] Estão incluídos no escopo dos "compostos da invenção" todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, pró-fármacos, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) ou (II).
[0072] Os compostos de fórmula (I) ou (II) podem formar sais de adição de ácido destes. Apreciar-se-á que, para uso na medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) ou (II) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sei, 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, mas não limitado a, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, mas não limitado a, ácido succínico, maleico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Alguns dos compostos de fórmula (I) ou (II) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui no seu escopo todas as possíveis formas estequiométricas e não estequiométricas. Além disso, certos compostos contendo uma função ácida, tal como um carboxi, podem ser isolados na forma de seu sal inorgânico em que o íon contador pode ser selecionado a partir de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e afins, assim como a partir de bases orgânicas, tais como colina, arginina, benzatina, dietilamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, 2-amino-2-metilpropan-1-ol, benethamina, terc-butilamina, epolamina, etilenodiamina, hidrabamina, morfolinha, piperazina, procaína, trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina, triisopropanolamina e trometamina.
[0073] Também no escopo da invenção estão os denominados "pró-
fármacos" dos compostos de fórmula (I) ou (II). Deste modo, determinados derivados de compostos de fórmula (I) ou (II) que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (I) ou (II) com a atividade desejada, por exemplo, por divagem hidrolítica. Tais derivados são referenciados como "pró-fármacos". Informações adicionais sobre uso de pró-fármacos, podem ser verificadas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0074] O termo "animal", conforme usado neste documento, inclui um sujeito mamífero ou um sujeito não mamífero. Exemplos de sujeitos mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, humanos, roedores, animais de companhia, rebanhos e primatas. Roedores adequados podem incluir, mas não estão limitados a, camundongos, ratos, hamsters, gerbos e porquinhos da índia. Animais de companhia adequados podem incluir, mas não estão limitados a, gatos, cachorros, coelhos e furões. Rebanhos adequados podem incluir, mas não são limitados a, cavalos, cabras, ovelhas, suínos, gados, lhamas e alpacas. Primatas adequados podem incluir, mas não estão limitados a, chimpanzés, lêmures, macacas, saguis, macacos- aranha, macacos-esquilo e macacos-vervet. Exemplos de sujeitos não mamíferos adequados podem incluir, sem restrição, pássaros, répteis, anfíbios e peixes. Exemplos não limitantes de pássaros incluem galinhas, perus, patos e gansos. O sujeito mamífero preferencial é um ser humano.
[0075] O termo "agonista de CRHR2", tal como aqui utilizado, inclui, mas não está limitado a, urocortina 2, urocortina 1, urocortina 3, sauvagina, CRF e família de péptidos de CRF contendo análogos de CRF.
[0076]
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos ao substituir funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) ou (II) com certas frações conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-frações', conforme descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem: (i) em que o composto de fórmula (I) ou (II) contém uma funcionalidade álcool (-OH), compostos nos quais o grupo hidroxi é substituído com uma fração conversível in vivo no grupo hidroxi. Dita fração conversível in vivo no grupo hidroxi significa uma fração transformável in vivo em um grupo hidroxila, por exemplo, por hidrólise e/ou por uma enzima, por exemplo, uma esterase. Exemplos de dita fração incluem, mas não estão limitados a, grupos éster e éter que podem ser facilmente hidrolisados in vivo. São preferenciais as frações que substituíram o hidrogênio do grupo hidroxi com aciloxialquila, 1-(alcoxicarboniloxi)alquila, ftalidila e aciloxialquiloxicarbonila, tal como pivaloiloximetiloxicarbonila; e (ii) em que o composto de fórmula (I) ou (II) contém um grupo amino, um derivado de ureia cíclica fundida preparado ao se reagir com um haleto ácido adequado ou um anidrido ácido adequado é exemplificado como um pró- fármaco. Um derivado de ureia cíclica fundida particularmente preferencial como um pró- fármaco é -NHCO(CH2)2OCH3, - NHCOCH(NH2)CH3 ou afins.
[0077] Exemplos adicionais de grupos de substituição em conformidade com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármaco podem ser verificados nas referências mencionadas acima.
[0078] Sais e solvatos com contra-íons não farmaceuticamente aceitos ou solventes associados são englobados no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) ou (II) e seus sais farmaceuticamente aceitos.
[0079] Compostos de fórmula (I) ou (II) podem ter polimorfos na forma cristalina, os quais são englobados no escopo da presente invenção.
[0080] Além disso, os compostos de fórmula (I) ou (II) podem ser administrados como pró-fármacos. Conforme usado neste documento, um "pró-fármaco" de um composto de fórmula (I) ou (II) é um derivado funcional do composto que, após a administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmula (I) ou (II) in vivo. Administração de um composto de fórmula (I) ou (II) como um pró-fármaco pode possibilitar que o versado na técnica faça uma ou mais dentre as opções a seguir: (a) modificar o início da ação do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar os pró- fármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clivados in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonates e carbamatos, são amplamente conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0081] Em certos dos compostos de fórmula (I) ou (II) pode haver um ou mais átomos de carbono quiral. Em tais casos, compostos de fórmula (I) ou (II) existem como estereoisômeros. A invenção se estende a todos os isômeros ópticos, tais como formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) ou (II) incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas destes, tais como misturas racêmicas. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou solucionadas entre si por métodos convencionais ou qualquer dado isômero pode ser obtido por sínteses estereosseletivas ou assimétricas convencionais.
[0082] Alguns dos compostos neste documento podem existir em várias formas tautoméricas e deve-se entender que a invenção engloba todas as tais formas tautoméricas.
[0083] A invenção também inclui compostos marcados de forma isotópica, os quais são idênticos àqueles descritos neste documento, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou o número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo e cloro, tais como 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 18 F, 123 I e 125 I Compostos da invenção que contém os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Compostos marcados de forma isotópica da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como 3H, 14 C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos 3 14 tritiados, isto é, H e carbono-14, isto é, C, são particularmente preferenciais devido sua facilidade de preparação e capacidade de 11 18 detecção. Isótopos de C e F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão de positrons) e isótopos de 123 I são particularmente úteis em SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único), todos úteis em geração de imagem do cérebro. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Compostos marcados de maneira isotópica da invenção podem, em geral, ser preparados ao se realizar o procedimento descrito na nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo e, em seguida, por substituição de um reagente marcado de maneira isotópica prontamente disponível com um reagente marcado de maneira não isotópica.
[0084] Em relação a outros compostos divulgados no estado da técnica, certos compostos exibem propriedades inesperadas, tais como no que diz respeito à duração da ação e/ou metabolismo, tal como estabilidade metabólica favorável, biodisponibilidade oral favorável ou absorção oral favorável e/ou interações medicamentosas diminuídas.
[0085] Um médico versado será capaz de determinar a situação adequada na qual os indivíduos são suscetíveis ou em risco de, por exemplo, derrame cerebral, assim como sofrer de derrame cerebral para administração por métodos da presente invenção.
[0086] Os CRHR1 e/ou CRHR2 sido relacionados a uma ampla gama de funções biológicas. Isto sugeriu um papel potencial para estes receptores em vários processos de doença em seres humanos ou outras espécies. Os compostos da presente invenção têm utilidade em tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir risco de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados aos CRHR1 e/ou CRHR2, incluindo uma ou mais dentre as seguintes condições ou doenças: distúrbios gastrointestinais, distúrbios depressivos graves, distúrbios esquizofrênicos, doenças neurodegenerativas, dor, disfunção de apetite e ingestão de alimentos, distúrbios do sono, distúrbios cognitivos, tolerância e dependência de várias substâncias, inflamação, problemas de fertilidade, disfunções sexuais e distúrbios urogenitais não-inflamatórios e de nascimento prematuro, distúrbios alérgicos, distúrbios de ativação de mastócitos, síndrome de Cushing, êmese, distúrbios gastrointestinais, lesão neurotóxica, perda de cabelo, insuficiência cardíaca e semelhantes.
[0087] A dosagem do ingrediente ativo nas composições desta invenção pode ser variada, entretanto, é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. O ingrediente ativo pode ser administrado a pacientes (animais e humanos) com necessidade de tal tratamento em dosagens que proporcionarão eficácia farmacêutica ideal.
[0088] A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento. A dose variará entre pacientes, dependendo da natureza e gravidade da doença, peso do paciente, dietas especiais seguidas pelo paciente, medicação simultânea e outros fatores que aqueles versados na técnica reconhecerão.
[0089] Para a administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é fica normalmente no intervalo de 0,1 mg a 1000 mg dependendo, naturalmente, no modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode exigir uma dose diária total de 1 mg a 1000 mg, ao passo que uma dose intravenosa pode necessitar apenas de 0,1 mg a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, a critério do médico, não se enquadrar no intervalo comum fornecido neste documento.
[0090] Estas dosagens são baseadas em um sujeito humano médio com um peso de cerca de 60 kg a 70 kg. O médico será prontamente capaz de determinar doses a sujeitos cujo peso esteja fora desse intervalo, tais como crianças e idosos.
[0091] Em uma modalidade, o intervalo de dosagem será de cerca de 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em outra modalidade cerca de 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; em uma outra modalidade cerca de 1 mg a 100 mg por paciente por dia; e em outra modalidade cerca de 5 mg a 50 mg por paciente por dia; em mais uma modalidade cerca de 1 mg a 30 mg por paciente por dia. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas em uma forma de dosagem sólida, tal como compreendendo cerca de 0,5 mg a 500 mg de ingrediente ativo ou compreendendo cerca de 1 mg a 250 mg de ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser fornecida em uma formulação de dosagem sólida compreendendo cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente ativo. Para a administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, tal como 1,5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 de ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dose para o paciente a ser tratado. O composto pode ser administrado em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma ou duas por dia.
[0092] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos para tratar, prevenir, controlar, melhorar ou reduzir o risco de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção ou as outros fármacos podem ter utilidade, em que a combinação de fármacos em conjunto são mais seguros ou mais eficazes do que qualquer um dos fármacos individualmente. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada, portanto, sequencial ou contemporaneamente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, prevê-se uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo tais outros fármacos e o composto da presente invenção. Entretanto, a terapia combinada também pode incluir terapias nas quais o composto da presente invenção e um ou mais outros fármacos são administrados em horários sobrepostos diferentes. Contempla-se também que quando, usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente.
[0093] Nesse sentido, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos.
[0094] De maneira semelhante, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados em prevenir, tratar, controlar, melhorar ou reduzir o risco de doenças ou condições às quais os compostos da presente invenção são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usada, portanto, sequencial ou contemporaneamente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, prevê-se uma composição farmacêutica contendo tais outros fármacos em adição ao composto da presente invenção. Nesse sentido, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.
[0095] A razão de peso do composto da presente invenção ao segundo ingrediente ativo pode variar e dependerá da dose efetiva de cada ingrediente. Geralmente, usar-se-á uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com outro agente, a razão de peso do composto da presente invenção ao outro agente vai geralmente variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, incluindo cerca de 200:1 para cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos também geralmente estarão dentro do intervalo supracitado, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada princípio ativo deve ser usada. Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Além disso, a administração de um elemento pode ser anterior, concomitante ou subsequente à administração de outros agentes.
[0096] Um antagonista de CRHR1 e CRHR2 pode ser combinado de maneira útil com outro composto farmacologicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doenças ou distúrbios inflamatórios, dolorosos e urológicos. Por exemplo, um antagonista de CRHR1 e CRHR2, particularmente um composto de fórmula (I) e (II), ou um pró-fármaco desde ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, conforme definido acima, pode ser administrado simultânea, sequencial ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados dentre:
[0097] - um analgésico opioide, por exemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanila, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona,
hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina ou pentazocina;
[0098] - um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina ou zomepiraco;
[0099] - um sedativo barbitúrico, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, tiamilal ou tiopental;
[0100] - uma benzodiazepina com ação sedativa, por exemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam;
[0101] - um antagonista de H1 com efeito sedativo, por exemplo, difenidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina ou clorciclizina;
[0102] -um sedativo, tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona ou dicloralfenazona;
[0103] - um relaxante muscular esquelético, por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol ou orfrenadrina;
[0104] - um antagonista de receptor NMDA, por exemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) ou seu dextrorfano metabólito ((+)-3-
hidroxi-N-metilmorfinano), cetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex (marca registrada), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), topiramato, neramexano ou perzinfotel, incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprodil, traxoprodil ou (-)-(R)-6-[2-[4- (3-fIuorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil]-3,4-dihidro-2(1H)- quinolinona;
[0105] - um alfa-adrenérgico, por exemplo, doxazosina, tansulosina, clonidina, guanfacina, dexmedetomidina, modafinila ou 4-amino-6,7- dimetoxi-2-(5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2- piridil)quinazolina;
[0106] - um antidepressivo tricíclico, por exemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina ou nortriptilina;
[0107] - um anticonvulsivante, por exemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato ou valproato;
[0108] - um antagonista tachiquinina (NK), particularmente um antagonista de NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, alfa R,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H- [1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6,13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2- [(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]- 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869, aprepitanto), lanepitanto, dapitanto ou 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2- fenilpiperidina (2S,3S);
[0109]
- um antagonista muscarínico, por exemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloreto de tróspio, darifenacina, solifenacina, temiverina ou ipratrópio;
[0110] - um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe, deracoxibe, etoricoxibe ou lumiracoxibe;
[0111] - um analgésico de alcatrão de carvão, por exemplo, paracetamol;
[0112] - um neuroléptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amissulprida, balaperidona, palindor, eplivanserina, osanetanto, rimonabanto, meclinertanto, Miraxion (marca registrada) ou sarizotana;
[0113] - um agonista (por exemplo, resiniferatoxina) ou antagonista (por exemplo, capsazepina) de receptor vaniloide; ou antagonista;
[0114] - um agonista de subtipo (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) de canal de cátion de receptor de potencial transitório
[0115] - um beta-andrenérgico, tal como propranolol;
[0116] - um anestésico local, tal como mexiletina;
[0117] - um corticosteroide, tal como dexametasona;
[0118]
- um agonista ou antagonista de receptor 5-HT, particularmente um agonista de 5-HT1B/1D, tal como eletriptana, sumatriptana, naratriptana, zolmitriptana ou rizatriptana;
[0119] - um antagonista de receptor de 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3- dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinometanol (MDL-100907);
[0120] - um analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC- 1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR- 2403), (R)-5-(2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) ou nicotina;
[0121] - Tramadol (marca registrada);
[0122] - um inibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1- piperaziniIsuIfonil)feniI]-1-metiI-3-n-propiI-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ona (sildenafila), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4- metilenodioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 ou tadalafila), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-sulfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafila), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1- ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-one, 4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-iΙ)- N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida;
[0123]
- um ligante alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, mirogabalin, ácido (3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3- il)acético, (3S,5R)-3-ácido (aminometil)-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3- amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)- 4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)prolina, ácido[(1R,5R,6S)- 6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-((1- (aminometil)ciclohexil)metil)-4/-/-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-((1H-tetrazol- 5-iI)metil)cicloheptiI]metiIamina, ácido (3S,4S)-(1-(aminometil)- dimetilciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-(aminometil)-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico, ácido (3S,5fí)-3-amino-5- metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico ou ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetiloctanoico;
[0124] - um canabinoide;
[0125] - um antagonista metabotrópico do receptor do subtipo 1 do glutamato (mGluR1);
[0126] - um inibidor de recaptação de serotonina, tal como sertralina, desmetilsertralina metabólito de sertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de desmetil de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabólito de citalopram, escitalopram, d,l- fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina ou trazodona;
[0127] - um inibidor da captação de noradrenalina (norepinefrina), tal como a maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, hidroxibupropiona metabólito de bupropiona, nomifensina e viloxazina (Vivalan (marca registrada)), especialmente um inibidor da recaptação seletiva de noradrenalina, tal como reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina;
[0128] - um inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina duplo, tal como venlafaxina, O-desmetilvenlafaxina metabólito de venlafaxina, clomipramina, desmetilclomipramina metabólito de clomipramina, duloxetina, milnaciprana ou imipramina;
[0129] - um inibidor de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), tal como S- [2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4- dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetiI)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3- amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrila; 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-chlorobenzonitrile, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6-(trifIuorometil)-3- piridinacarbonitrila, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiiazolil)butil]tio]-5- clorobenzonitrila, N-[4-[2-(3-clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2- carboxamidina ou guanidinoetildissulfeto;
[0130] - um inibidor da acetilcolinesterase, tal como donepezila;
[0131] - um antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4), tai como N- [([2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil]amino)- carbonil]-4-metilbenzenossulfonamida ou ácido 4-[(1S)-1-([[5-cloro-2-(3- fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil]amino)etil]benzoico;
[0132] - um antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4- ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-
[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO- 4057) ou DPC-11870,
[0133] - um inibidor da 5-lipoxigenase, tai como zileutona, 6-[(3-fluoro-5-[4- metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) ou 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil), 1,4-benzoquinona (CV-6504);
[0134] - urn bloqueador de canal de sódio, tai como lidocaina;
[0135] - urn bloqueador de canal de cálcio, tai como ziconotida, zonisamida, mibefradil;
[0136] - um antagonista de 5-HT3, tai como ondansetrona; - um fármaco quimioterápico, tai como oxaliplatina, 5-fluorouracil, leucovorina, paclitaxel; - um inibidor da Janus kinase (JAK), tai como tofacitinibe; - um antagonista de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP); - um antagonista de bradicinina (BK1 e BK2); - um bloqueador de canais de sódio dependente de tensão (Nav1.7, Nav1.8); - um bloqueador de canal de cálcio dependente de tensão (tipo N, tipo T); - um antagonista de P2X (receptor de ATP de tipo canal de ions); - um antagonista de canal de ions de detecção de ácido (ASIC1 a, ASIC3); - um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), tal como antagonista de AT2; - um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA), tal como antagonista de AT2;
- bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA); - inibidores diretos da renina (DRIs); - antagonistas dos receptores mineralocorticóides (MRAs); - inibidor de canal engraçado (if canal), como ivabradina; - um antagonista de receptor de quimiocina CCR2B; - um inibidor de catepsina (B, S, K); - um agonista ou antagonista de receptor sigma 1; - moduladores de sarcômeros cardíacos, como omecamtiv mecarbil (OM) ou MYK-491, Mavacamten, - estimuladores solúveis da guanilato ciclase (sGC), como o vericiguat, - agonistas do receptor de apelina, - medicamentos para insuficiência cardíaca, como o Entresto (marca registrada), que é uma combinação de sacubitril e valsartan,
[0137] ou os sais farmaceuticamente aceitos e ou os solvatos destes.
[0138] Tais combinações oferecem vantagens significativas, incluindo atividade sinérgica, na terapia.
[0139] Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada pela mistura, devidamente à temperatura ambiente e pressão atmosférica, de modo geral, é adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injetáveis ou passíveis de infusão ou suspensões ou supositórios. Em geral, composições para administração oral são preferenciais. Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); agentes de preenchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes em comprimidos (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); e agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos amplamente conhecidos na prática farmacêutica normal.
[0140] Preparações líquidas orais podem ter a forma de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ter a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis), agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, caso desejado, aromatizantes ou corantes convencionais, sais tamponantes e agentes adoçantes como apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para fornecer liberação controlada do composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0141] Para a administração parenteral, formas de dosagem de fluido unitárias são preparadas utilizando um composto de fórmula (I) ou (II) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em doses múltiplas, utilizando um composto de fórmula (I) ou (II) ou sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo estéril, opcionalmente, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de fórmulas, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênios, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtração antes de ser posto em um frasco ou ampola apropriado e vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para intensificar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o preenchimento do frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma forma, com exceção de que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[0142] Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também irão conter um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento ou agentes corantes. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa, também compreendendo um ou mais agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes de solubilização ou agentes de suspensão. Elas também podem conter um conservante.
[0143] Os compostos de fórmula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
[0144] Os compostos de fórmula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formulados como preparações de depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administrados por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Deste modo, por exemplo, os compostos de fórmula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0145] Para administração intranasal, os compostos de fórmula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados como soluções para administração por meio de um dispositivo de dose medida ou unitária adequado ou, alternativamente, como uma mistura de pó com um transportador adequado para administração usando um dispositivo de distribuição adequado. Deste modo, compostos de fórmula (I) ou (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral e tópica (incluindo dérmica, oftálmica e nasal), de depósito ou retal, ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação (seja através da boca ou do nariz). Os compostos de fórmula (I) ou (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pacotes, pessários cervicais, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas para o olho, orelha ou nariz) e afins. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes de espessamento e/ou de gelificação adequados. Pomadas para administração ao olho podem ser fabricadas de forma estéril usando componentes esterilizados.
[0146] Síntese Geral Por todo o presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados:
[0147] BINAP tri-o-tolilfosfina, trifenilarsina, 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'- binaftilo Boc terc-Butoxicarbonil JohnPhos 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil CDI 1,1'-Carbonildiimidazol CyJohnPhos 2-(Diclorohexilfosfino)bifenil DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2] octano DavePhos 2-(Diciclohexilfosfino)-2'-(dimetilamino)bifenil dba Dibenzilidenacetona DBN 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]não 5-eno DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DIEA N,N-Diisopropiletilamina DME 1,2-Dimetoxietano DMEDA N,N'-Dimetiletilenodiamina DMF N,N-Dimetilformamida DMA N,N-Dimetilacetamida DMAP N,N-Dimetil-4-aminopiridina DMSO Dimetilsulfóxido
EDC Cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ESI Electrospray ionização EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol Ex Exemplo HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HATU Hexafluorofosfato de O-(7-Aza-1H-benzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio HBTU Hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance IPE éter diisopropílico Ir[dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 [4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina- N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]irídio (III) hexafluorofosfato LC Cromatografia Líquida LG Grupo Abandonador tR Tempo de Retenção MeCN Acetonitrila MeOH Metanol MHz Megahertz Ms Metanossulfonil MS Espectrometria de Massa MS 4A Peneiras moleculares 4 angstrom NMP N-Metilpirrolidona NMR Ressonância Magnética Nuclear Pd(dppf)Cl2[1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) Pd(PPh3)4Tetraquis (trifenilfospina)paládio (0) rt Temperatura Ambiente SFC Cromatografia de fluido supercrítico
SPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil tBuXPhos 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil T3P (marca registrada) Anidrido de ácido propilfosfônico (Cyclic Trimer) TEA Trietilamina TFA Ácido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano THP Tetrahidropiranil TLC Cromatografia em Camada Delgada TMEDA N,N,N’,N’- tetrametiletilenodiamina TosMIC isocianeto de p-toluenossulfonilmetil UV Ultravioleta XPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil Xantphos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[0148] O termo "base" não é, da mesma forma, nenhuma restrição particular sobre a natureza das bases usadas e qualquer base comumente usada em reações deste tipo também pode ser usada aqui. Exemplos de tais bases incluem, mas não estão limitados a: hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio e hidróxido de bário; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio e t-butóxido de potássio; carbonates de metais alcalinos, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina,
diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), lutidina e colidina; amidas de metais alcalinos, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diisopropilamida de lítio, diisopropilamida de potássio, diisopropilamida de sódio, bis(trimetiIsiIil)amida de lítio e bis(trimetiIsiIil)amida de potássio. Destes, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutidina, colidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, hidróxido de bário e carbonato de césio são preferenciais.
[0149] As reações são normal e preferencialmente efetuadas na presença de solvente inerte. Não há nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que que possa dissolver reagentes, pelo menos em certa medida. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a: hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres, tais como éter etílico, éter diisopropílico, THF e 1,4- dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzene; amidas, tais como, DMF, DMA e hexametil fosfírico triamida; aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, Ν,Ν- dimetilanilina e N,N-dietilanilina; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol e butanol; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido (DMSO) e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Destes solventes, são preferenciais, mas não limitados a, DMF, DMA, DMSO, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, acetonitrila, DCM, dicloroetano e clorofórmio são preferenciais.
[0150] A invenção é ilustrada nos exemplos não limitantes a seguir em que, a menos que indicado o contrário: todos os reagentes são comercialmente disponíveis, todas as operações são realizadas na temperatura do local ou temperatura ambiente, ou seja, na faixa de cerca de 18 a 25°C; reações de micro-ondas são realizadas usando o Biotage Initiator ou Biotage lnitiator+; evaporação de solvente é realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60°C; as reações são monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) e os tempos de reação são fornecidos para fins ilustrativos apenas; a estrutura e a pureza de todos os compostos isolados são asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (placas de TLC pré-revestidas com silica gel Merck 60 F254 ou placas de HPTLC pré- revestidas com Merck NH2 F254), espectrometria de massa ou NMR. Rendimentos são fornecidos apenas para fins ilustrativos. A cromatografia em coluna flash é realizada usando Biotage SNAP KP-Sil, Biotage SNAP Isolute NH2, gel silica Merck 60 (malha 230-400 ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (marca registrada) NH- DM1020 e NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, coluna Yamazen Hi- FLASH ou YMC DispoPack-SIL. A pré-purificação da HPLC é realizada usando um cartucho de troca de cátion resistente (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) ou cartucho de troca aniónica resistente (ISOLUTE (marca registrada) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage). A purificação de compostos usando HPLC (preparativo LC- MS) ou SFC (SFC-MS preparativa) é executada pelos seguintes aparatos e condições.
[0151] HPLC: Aparelho: Sistema Waters MS-trigger AutoPurification (marca registrada) Coluna: Waters XBridge C8, 19 mm x 50 mm, partícula de 5 micrômetro ou Waters XBridge C18, 19 mm x 50 mm, partícula de 5 micrômetro Fase móvel 1: (A) 0,05% (v/v) solução aquosa de amônia, (B) MeOH ou MeCN Fase móvel 2: (A) solução aquosa de ácido fórmico 0,05% (v/v), (B) MeOH ou MeCN Fase móvel 3: (A) solução aquosa de formato de amônio 10 mM, (B) MeCN / água = 90/10 (v/v) Taxa de fluxo: 20 mL / min Gradiente: A/B (95/5) para A/B (5/95) em 5 ou 7 ou 10 min
[0152] SFC: Aparelho: Sistema Waters Prep15 SFC com Detector ACQUITY QDa Coluna: Waters Torus 2-PIC, 10 mm x 150 mm, partícula de 5 micrómetros; Waters Torus DEA, 10 mm x 150 mm, partícula de 5 micrómetros; Waters Torus DIOL, 10 mm x 150 mm, partícula de 5 micrómetros; Waters Torus 1-AA, 10 mm x 150 mm, partícula de 5 micrômetros Fase móvel: (A) Dióxido de carbono (CO2), (B) MeOH ou amônia 10 mM em MeOH Taxa de fluxo: 15 mL / min Gradiente: A/B (95/5) para A/B (60/40) em 7 ou 10 min Temperatura: 40oC Pressão: 120 bar (1740 psi) Dados espectrais de massa (ESI) são obtidos pelo sistema HPLC da Waters Alliance com espectrômetro de massa ZQ e detector de UV. Dados de NMR são determinados por 400 MHz (JEOL JNM-ECZ400S) usando clorofórmio deuterado (99,8% D) ou sulfóxido de dimetila (99,9% D) como solvente, salvo quando indicado o contrário, em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhão (ppm); abreviaturas convencionais usadas são: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, br = amplo etc. Símbolos químicos têm seus significados usuais; M (mol(s) por litro), I (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), mol (rnols), mmol (milimols). Cada composto preparado é, de modo geral, nomeado por ChemBioDraw (Ultra, versão 12.0, CambridgeSoft).
[0153] Condições para determinar o tempo de retenção de HPLC:
[0154] Método QC: Aparelho: Waters Acquity Ultra Performance LC com PDA Detector e espectrômetro de massa ZQ Coluna: YMC Triart C18, 2,1 x 100 mm, partícula de 1,9 micrômetro Temperatura da coluna: 60 oC Detecção de PDA: varredura de 200-400 nm Detecção de MS: modo ESI positivo/negativo Na fase móvel: A: solução aquosa de acetato de amônio 10 mM B: acetonitrila
[0155] Tempo(min) A1(%) B1(%) 0 90 10
0.05 90 10
1.9 5 95
2.5 5 95
2.51 90 10 tempo de3 min execução 0.75 Taxa de fluxo mL/minnte
[0156]
Todos os compostos de fórmula (I) e (II) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou por métodos específicos descritos na parte de síntese exemplar e parte de síntese intermediária, ou por modificações de rotina destes. A presente invenção também engloba qualquer um ou mais destes processos para preparar os derivativos de serina da fórmula (I) e (II) além de quaisquer novos intermediários usados neles.
[0157] Nos métodos gerais a seguir, descritores (R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X, p, q, Y1, Y2, Y3 e Y4) são como definidos anteriormente para o composto da fórmula (I) e (II) salvo quando indicado contrário. Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais podem ser comercialmente disponíveis ou obtidos pelos métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, de outra forma, mencionados na parte de síntese intermediária.
[0158] <Esquema 1> [Chem. 5]
[0159] No Esquema 1, um composto de fórmula (I) pode ser preparado pela reação de substituição de um composto de fórmula (III) por um composto de fórmula (IV) na presença de uma base adequada em um solvente inerte. LG é um grupo lábil adequado, como O-trifluorometanossulfonato, O- tosilato, O-mesilato, iodeto, brometo, cloreto, fluoreto. Exemplos de base adequada incluem, mas não se limitam a, tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, piridina e N,N-diisopropiletilamina. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, MeCN, DMA, NMP, tolueno. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de - 20 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 0 a 100 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas.
[0160] <Esquema 2> [Chem. 6] etapa-1 etapa-3 etapa-2 etapa-4
[0161] Todos os compostos no Esquema 2, X é ligação. Na etapa-1 do Esquema 2, um composto de fórmula (VI) pode ser preparado um composto de fórmula (III) e um composto de fórmula (V) nas condições de reação de substituição pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1. Na etapa-2 do Esquema 2, desprotecção do grupo Boc por tratamento ácido habitual (por exemplo, cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano, TFA-DCM) para proporcionar um composto de fórmula (VII).
[0162] Na etapa-3 do Esquema 2, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (VII) e um composto de fórmula (VIII) pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1.
Na etapa-3 do Esquema 2, quando B é uma ligação química, um composto de fórmula (I) pode ser preparado por reação de acoplamento cruzado de um composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII) sob condições de acoplamento sob condições adequadas nos solventes orgânicos adequados na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base.
Exemplos de catalisadores de metais de transição adequados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), cobre(0), acetato de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), iodeto de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll)cloreto, iodeto de cobre(ll) óxido de cobre(ll), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloreto e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II). Os catalisadores preferidos são tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilideneacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloreto e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II). Exemplos de solvente orgânico adequado incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; DMSO; DMA; álcoois, como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éter dietílico.
Exemplos de bases adequadas incluem: fosfato de tripotássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de césio e carbonato de potássio.
Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado.
Exemplos de tais agentes aditivos incluem:4,5-Bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (Xantphos), trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfino, tri-o-tolilfosfina, trifenilarsina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), 2-(diclorohexilfosfino)bifenil (CyJohnPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(dimetilamino)bifenil (DavePhos), 2- diciclohexilfosfina-2',4',6'-triisopropilbifenil (XPhos), 2-diciclohexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenil (SPhos), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (tBuXPhos), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (JohnPhos), N,N’- dimetiletilenediamina (DMEDA), N,N,N’,N’-tetrametiletilenediamina (TMEDA), 2,2’-bipiridina, 1,10-fenantrolina. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 80 a 150 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com o sistema de microondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 oC, preferencialmente na faixa de cerca de 120 a 160 o C. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de cerca de 15 minutos a 1 hora.
[0163] Na etapa-4 do Esquema 2, quando B é uma ligação química, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (VII) e um ácido borônico ou borato adequado de fórmula (IX) e um sal de cobre adequado e na presença ou ausência de uma base e na presença ou ausência de um reagente desidratante num solvente inerte. Numa representação de BR’s, R’ significa OH, O-alquil baixo ou flúor e s é 2 ou 3, B é átomo de boro. Como representação concreta do substituinte, B(OH)2, B(O-alquil inferior)2, B(lalquil inferior)2, trifluoroborato de potássio (BF3-)(BF3K) são descritos, mas quando B(O-alquil inferior)2 pode formar um anel cíclico entre os grupos de alquil inferior. Exemplo de um sal de cobre adequado inclui: cobre (0), acetato de cobre (l), brometo de cobre (l), cloreto de cobre (l), iodeto de cobre (l), iodeto de cobre (l), óxido de cobre (l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll), iodeto de cobre(ll), óxido de cobre(ll), trifluorometanossulfonato de cobre(ll). Exemplos de uma base adequada incluem, mas não se limitam a, como trietilamina, piridina e N,N- diisopropiletilamina. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem DCM, dicloroetano, MeOH, EtOH, THF, 1,4-dioxano, DMF, MeCN, DMA, tolueno. Exemplos de um agente desidratante adequado incluem, mas não se limitam a, como MS 4A, sulfato de magnésio, sulfato de sódio. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 150 oC, mais preferencialmente a de cerca de 0 a 100 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 7 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. Se um composto de fórmula (VIII) ou (IX) tiver um grupo protetor, é necessário uma etapa de desproteção para proporcionar um composto de fórmula (I). A etapa de desproteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica (grupos protetores típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition"; editado por TW Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[0164] <Esquema 3> [Chem. 7] OC1-6 alquil etapa-1 etapa-2 etapa-3
[0165] No Esquema 3, um composto de fórmula (X) pode ser preparado pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1.
[0166] Na etapa-1 do Esquema 3, um composto de fórmula (XI) pode ser preparado pela hidrólise de um composto de fórmula (X). A hidrólise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidrólise é conduzida sob condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. Solventes adequados incluem, por exemplo: álcoois como água, metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol e etileno glicol; éteres como THF, DME e 1,4-dioxano; amidas tais como DMF e hexametilfosf ortriamida; e sulfóxidos como DMSO. Os solventes preferidos são água, metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-dioxano, DMF e DMSO. Esta reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 20 a 100 oC por cerca de 5 minutos a 24 horas.
[0167] Na etapa-2 do Esquema 3, um composto de fórmula (I-a) pode ser preparado pela redução de um composto de fórmula (XI). Num procedimento típico, a redução é conduzida através do uso de um agente redutor, como hidreto de alumínio de lítio, borano, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio em um solvente inerte. Solventes adequados incluem éteres como THF, DME e 1,4-dioxano. Esta reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de-80 a 100 oC por cerca de 5 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, antes da redução de um composto de fórmula (XI) usando boro-hidreto de sódio em álcoois (como água, MeOH, EtOH), um composto de fórmula (XI) pode ser reagido com um reagente (como CDI, cloroformato de isobutil)para ativar a fração de ácido carboxílico na presença ou ausência de base (como TEA, piridina, DIEA) em um solvente inerte (por exemplo, THF, 1,4-dioxano).
[0168] Na etapa-3 do Esquema 3, um composto de fórmula (Ib) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XI) pela condensação com um composto de fórmula (XII) usando um reagente de condensação adequado, como HBTU, HATU, T3P (marca registrada), EDC e EDC-HOBT, de preferência sob a presença de uma base como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, DMAP, DABCO e DBU em um solvente adequado, como THF, DME, 1,4-dioxano, DMF, DMA e DCM. Esta reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 5 a 60 oC por cerca de 1 hora a 48 horas.
[0169] <Esquema 4> [Chem. 8] halogênio etapa-1 ou Ar ou HetAr etapa-2
[0170] No Esquema 4, um composto de fórmula (I-c) pode ser preparado pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1.
[0171] Na etapa-1 do Esquema 4, um composto de fórmula (I-d) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (I-c) e nucleófilo (XII) por reação de substituição na presença de uma base adequada em um solvente inerte. Exemplos de base adequada incluem, mas não se limitam a, tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, piridina DBU e N,N- diisopropiletilamina. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, MeCN, DMA, 2-propanol, NMP, tolueno. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 200 oC,
mais preferencialmente de cerca de 0 a 100 oC. Os tempos de reação são, em geral, cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente cerca de 1 hora a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com o sistema de microondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa cerca de 100 a 300 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente cerca de 15 minutos a 1 hora. Da mesma forma, quando R4 is O-substituente (tal como -O-C1-6 alquil, -O-C3-7 cicloalquil, e -O-heterociclil), um composto de fórmula (II) pode ser preparado de maneira semelhante à etapa-1 do Esquema 4 através do uso de álcool adequado em vez de nucleófilo (XII).
[0172] Na etapa-2 do Esquema 4, um composto de fórmula (I-e) pode ser preparado por reação de acoplamento cruzado de um composto de fórmula (I-c) com um ácido borônico ou borato de fórmula (XIII) e (XIV) adequados em solventes orgânicos adequados e na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base e na presença ou ausência de água. Numa representação de BR’s, R’ significa OH, O-alquil baixo ou flúor e s é 2 ou 3, B é átomo de boro. Como representação concreta do substituinte, B(OH)2, B(O-alquil inferior)2, B(lalquil inferior)2, trifluoroborato de potássio (BF3-)(BF3K) são descritos, mas quando B(O-alquil inferior)2 pode formar um anel cíclico entre os grupos de alquil inferior. Exemplos de catalisadores de metais de transição adequados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), cobre(0), acetato de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), iodeto de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll)cloreto, iodeto de cobre(ll) óxido de cobre(ll), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II),
bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloreto e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II). Os catalisadores preferidos são tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(0), bis(dibenzilideneacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloreto e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II). Exemplos de solvente orgânico adequado incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; MeCN; álcoois, como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éter dietílico. Exemplos de bases adequadas incluem: fosfato de tripotássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de césio e carbonato de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno, tri-2- furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenil, trifenilarsina. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 80 a 150 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de r minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com o sistema de microondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 oC, preferencialmente na faixa de cerca de 120 a 160 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de cerca de 15 minutos a 1 hora.
[0173] Além disso, quando R4 é substituinte insaturado (como alcenil, cicloalquenil, anel heterocíclico parcialmente saturado), um composto de fórmula (I) pode ser preparado de maneira semelhante na etapa-2 do
Esquema 4. Além disso, o substituinte insaturado pode ser transformado em substituinte saturado (como alquil, cicloalquil, anel heterocíclico saturado)por uma hidrogenação geral. Uma hidrogenação geral pode ser realizada na presença de um catalisador de metal de transição adequado sob atmosfera de hidrogênio em solventes orgânicos adequados. Exemplos de catalisadores de metais de transição adequados incluem: óxido de platina (IV), paládio sobre carbono, paládio-fibroína, hidróxido de paládio, rutênio sobre carbono. Exemplos de solvente orgânico adequado incluem THF, 1,4-dioxano, EtOAc, MeOH, EtOH, DMF, DMSO, MeCN, DMA, tolueno. A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 0 a 100 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 30 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas.
[0174] Se um composto de fórmula (XII), (XIII) ou (XIV) tiver um grupo protetor, é necessário uma etapa de desproteção para proporcionar um composto de fórmula (I-d) e (I-e). A etapa de desproteção pode ser realizada pelos métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica (grupos protetores típicos descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition"; editado por TW Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
[0175] <Esquema 5> [Chem. 9] etapa-1 etapa-2 etapa-4 etapa-3
[0176]
Na etapa-1 do Esquema 5, um composto de fórmula (XVII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XV) e um ácido borônico ou borato adequado de fórmula (IX) pelo protocolo geral semelhante na etapa- 4 do Esquema 2.
[0177] Na etapa-2 do Esquema 5, quando B é uma ligação química, um composto de fórmula (XVII) pode ser preparado por reação de acoplamento cruzado de um composto de fórmula (XV) com um composto de fórmula (XVI) sob condições de acoplamento sob condições adequadas nos solventes orgânicos adequados na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Exemplos de catalisadores de metais de transição adequados incluem: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), cobre(0), acetato de cobre(l), brometo de cobre(l), cloreto de cobre(l), iodeto de cobre(l), óxido de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de cobre(ll), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(ll)cloreto, iodeto de cobre(ll) óxido de cobre(ll), trifluorometanossulfonato de cobre(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)dicloropaládio(II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloreto e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II). Os catalisadores preferidos são tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll), acetato de paládio(ll), cloreto de paládio(ll), bis(acetonitrila)(0)dicloropaládio , bis(dibenzilideneacetona)palladium(0), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0), [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) dicloreto e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaládio(II). Exemplos de solvente orgânico adequado incluem: THF; 1,4-dioxano; DMF; DMSO; DMA; MeCN; álcoois, como metanol ou etanol; hidrocarbonetos halogenados, tais como DCM, 1,2-dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éter dietílico.
Exemplos de bases adequadas incluem: fosfato de tripotássio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de césio e carbonato de potássio.
[0178] Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), trifenfilfosfina, tri-terc- butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfino tri-o-tolilfosfino, trifenilarsina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), 2- (diclorohexilfosfino)bifenil (CyJohnPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2'- (dimetilamino)bifenil (DavePhos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenil (XPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (SPhos), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (tBuXPhos), 2-(di-terc- butilfosfino)bifenil (JohnPhos), N,N'-dimetiletilenediamina (DMEDA), N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (TMEDA), 2,2'-bipiridina, 1,10- fenantrolina.
[0179] A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 50 a 200 o C, mais preferencialmente de cerca de 80 a 150 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 30 minutos a 24 horas. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com o sistema de microondas. A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de cerca de 100 a 200 oC, preferencialmente na faixa de cerca 120 a 160 oC. Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 10 minutos a 3 horas, preferencialmente de cerca de 15 minutos a 1 hora. {0001} Na etapa-3 do Esquema 5, um composto de fórmula (XVII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XV) e um composto de fórmula (VIII) pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1. {0002} Na etapa-4 do Esquema 5, a desproteção do grupo Boc em um composto de fórmula (XVII) por tratamento ácido habitual (por exemplo, cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano, TFA-DCM) para proporcionar um composto de fórmula (IV). {0003} <Esquema 6> [Chem. 10]
halogênio etapa-1 etapa-2 etapa-3
{0004} Na etapa-1 do Esquema 6, um composto de fórmula (XX) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XVIII) e um composto de fórmula (XIX) pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1. Em alternativa, um composto de fórmula (XX) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XVIII) e um composto de fórmula (XIX) pelo protocolo geral semelhante de reação de acoplamento cruzado descrito na etapa-2 do Esquema 5. {0005} Na etapa-2 do Esquema 6, um composto de fórmula (XXI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XX) pela hidrogenação geral semelhante descrita na etapa-2 do Esquema 4. Em alternativa, um composto de fórmula (XXI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XX) e agente redutor adequado (por exemplo, ferro,SnCl2, zinco, ósmio em carbono) e na presença ou ausência de ácido (por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, cloreto de amônio) em solventes orgânicos adequados (por exemplo, MeOH, EtOH, água). {0006} Na etapa-3 do Esquema 6, um composto de fórmula (IV-a) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXI) reagido com CDI, fosgênio, difosgênio, trifosgênio ou carbonato de N,N'-disuccinimidil, em solventes orgânicos adequados na presença ou ausência de uma base.
Exemplos de uma base adequada incluem, mas não se limitam a, como trietilamina, piridina e N,N-diisopropiletilamina.
Exemplos de solvente orgânico adequado incluem THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, MeCN, DMA, tolueno, DCM.
A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 100 oC, mais preferencialmente de cerca de 0 a 50 oC.
Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. {0007} <Esquema 7> [Chem. 11]
OC1-6alquil OC1-6alquil etapa-1 etapa-2 etapa-3
{0008} Na etapa-1 do Esquema 7, um composto de fórmula (XXIV) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXII) e um composto de fórmula (XXIII) pelo protocolo geral semelhante na etapa-3 do Esquema 3. {0009} Na etapa-2 do Esquema 7, um composto de fórmula (XXV) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXIV) através do protocolo geral semelhante na etapa-2 do Esquema 3. {0010} Na etapa-3 do Esquema 7, quando LG é O-mesilato, um composto de fórmula (III) pode ser preparado por mesilação de um composto de fórmula (XXV) comMs2O ou MsCl em solventes orgânicos adequados na presença de uma base.
Exemplos de base adequada incluem, mas não se limitam a, tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, piridina e N,N- diisopropiletilamina.
Exemplos de solvente orgânico adequado incluem THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, MeCN, DMA, tolueno, DCM.
A reação pode ser o realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 100 C, mais preferencialmente de cerca de 0 a 50 oC.
Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. {0011} <Esquema 8> [Chem. 12]
{0012} No Esquema 8, um composto de fórmula (XXV) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXII) e um composto de fórmula (XXVI) pelo protocolo geral semelhante na etapa-3 do Esquema 3. {0013} <Esquema 9> [Chem. 13]
etapa-1 etapa-2 etapa-3
{0014}
Na etapa-1 do Esquema 9, um composto de fórmula (XXVIII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXVII) e um composto de fórmula (IV) pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1. {0015} Na etapa 2 do Esquema 9, a desprotecção do grupo Boc por tratamento ácido habitual (por exemplo, cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano, TFA-DCM) para proporcionar um composto de fórmula (XXIX). {0016} Na etapa-3 do Esquema 9, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXII) e um composto de fórmula (XXIX) pelo protocolo geral semelhante na etapa-3 do Esquema 3. {0017} <Esquema 10> [Chem. 14]
halogênio etapa-1 etapa-2
{0018} Na etapa-1 do Esquema 10, um composto de fórmula (XXXI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXX) e um composto de fórmula (XIX) pelo protocolo geral semelhante no Esquema 1. Em alternativa, um composto de fórmula (XXXI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXX) e um composto de fórmula (XIX) pelo protocolo geral semelhante de reação de acoplamento cruzado descrito na etapa-2 do Esquema 5. Em alternativa, um composto de fórmula (XXXI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXX) e um composto de fórmula (XIX) na presença ou ausência de ácido adequado num solvente inerte.
Exemplos de ácidos adequados incluem, mas não se limitam a, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzensulfônico, ácido acético, TFA.
Exemplos de solvente orgânico adequado incluem tais como água,
THF, 1,4-dioxano, DMF, DMSO, MeCN, DMA, tolueno.
A reação pode ser o realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 200 C, mais preferencialmente de cerca de 20 a 100 oC.
Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. {0019} Na etapa-2 do Esquema 10, um composto de fórmula (IV-a) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXXI) sob condições de rearranjo de Curtius.
O rearranjo de Curtius pode ser realizado pelos procedimentos convencionais.
Em um procedimento típico, o rearranjo de Curtius pode ser conduzido usando um reagente adequado, como difenilfosforil azida na presença ou ausência de uma base adequada (como TEA, DIEA e piridina) em um solvente inerte (como tolueno, THF e 1 4- dioxano). A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 20 a 100 oC.
Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. {0020} <Esquema 11> [Chem. 15]
{0021} No Esquema 11, um composto de fórmula (I-g) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (1-f) e um composto de fórmula (XXXII) sob condições de aminação redutiva.
A aminação redutiva pode ser realizada pelos procedimentos convencionais.
Em um procedimento típico, a aminação redutiva pode ser conduzida usando um reagente redutor adequado, como boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio na presença ou ausência de ácido adequado (como ácido acético) em um solvente inerte (como DCM, 1,2-dicloroetano). A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 200 oC, mais preferencialmente de cerca de 0 a 30 oC.
Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 48 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. {0022} <Esquema 12> [Chem. 16. 11] halogênio halogênio
{0023} No Esquema 12, um composto de fórmula (I-h) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (1-c) e um composto de fórmula (XXXIII) sob condições de reação fotoquímica.
A reação fotoquímica pode ser realizada pelos procedimentos convencionais.
Em um procedimento típico, catalisador de irídio (como Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6), catalisador de níquel (como NiCl2-glima, Ni(BF4)2, acetato de níquell(II), e acetilacetonato de níquel(II)), ligante (como 4,4´-di-terc-butil-2,2´-dipiridina), aditivo (como tris(trimetilsilil)silano), e base (como 2,6-lutidina, LiOH, e Na2CO3) em um solvente inerte (como DME, MeCN, 1,4-dioxano e DMA) irradiado com lâmpada LED azul.
A reação pode ser realizada a uma temperatura de cerca de -20 a 100 oC, mais preferencialmente de cerca de 10 a 50 oC.
Os tempos de reação são, em geral, de cerca de 5 minutos a 72 horas, mais preferencialmente de cerca de 1 hora a 24 horas. {0024} <Esquema 13> [Chem. 17]
halogênio etapa-1 etapa-2
{0025} Na etapa-1 do Esquema 13, um composto de fórmula (XXXVI) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXIV) e um composto de fórmula (XXXVI) pelo protocolo geral semelhante no Esquema 12. {0026} Na etapa-2 do Esquema 13, um composto de fórmula (XXII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XXXVI) através do protocolo geral semelhante na etapa-1 do Esquema 3. {0027} Parte de Síntese de Intermediária Cada estrutura química da parte de síntese de Exemplo é descrita como uma base livre. {0028} Mesilato-1: Metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metila {0029} <etapa-1>: 4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexanocarboxilato de (1r,4r)-metila Uma mistura de ácido 5-cloro-2-metilnicotínico (5,23 g, 30,5 mmol), cloridrato de 4-aminociclohexanocarboxilato (1r,4r)-de metila (5,90 g, 30,5 mmol), HOBt (9,34 g, 61,0 mmol), EDC (11,7 g, 61,0 mmol) e TEA (17 mL, 122 mmol) em DCM (200 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura é adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre , filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com EtOAc a 0-70% em n-hexano para dar 8,55 g (90% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,00-3,91 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,29 (1H, tt, J = 12,3, 3,6 Hz), 2,21-2,18 (2H, m), 2,11-2,07 (2H, m), 1,68-1,56 (5H, m), 1,28-1,22 (2H, m). MS (ESI) m/z: 311,2 (M+H)+. {0030} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida A uma solução de 4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo- hexanocarboxilato de (1r,4r)-metila (8,55 g, 27,5 mmol, etapa-1 do Mesilato- 1) em THF (180 mL) é adicionado hidreto de alumínio e lítio (1,57 g, 41,3 mmol) em porções a 0 oC.
A mistura de reação é agitada a 0 oC.
Após 1 hora, a reação é extinta com água (150 mL) e sal Rochelle (75 g). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura resultante é extraída com EtOAc, seca sobre , filtrada e concentrada in vacuo para obter 7,49 g (96% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,03-3,85 (1H, m), 3,54-3,46 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,22-2,11 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 1,60-1,44 (1H, m), 1,35 (1H, br s), 1,31-1,08 (4H, m). MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0031} <etapa-3>: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metila A uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-2- metilnicotinamida (10,2 g, 35,9 mmol, etapa-2 do Mesilato-1) e TEA (15 mL) em DCM (120 mL)/THF (60 mL) é adicionado em porções de anidrido metanossulfônico (14,1 g, 81 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas.
À mistura resultante é adicionado anidrido metanossulfónico (3,13 g, 18,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente.
Após 1 hora, à mistura é adicionado anidrido metanossulfônico (3,13 g, 18,0 mmol) e agitado à temperatura ambiente.
Após 1,5 horas, a reação é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraída com DCM (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada é seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.
O sólido residual é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com EtOAc a 0-100% em DCM para obter 10,5 g (81% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,01-3,85 (1H, m), 3,02 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,24-2,15 (2H, m), 1,98-1,89 (2H, m), 1,85- 1,71 (1H, m), 1,32-1,18 (4H, m). MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. {0032} Mesilato-2: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(2-etil-2H-indazol-3- carboxamido)ciclohexil)metila {0033} <etapa-1>: 2-etil-2H-indazol-3-carboxilato de etila Uma mistura de ácido 1H-indazol-3-carboxílico (500 mg, 3,08 mmol), iodoetano (1,44 g, 9,25 mmol) em DMSO (5 mL) é agitada a 80 oC por 5 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc: n- hexano (1: 1). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-25% em n-hexano para obter 265 mg (39% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,04 (1H, dt, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,79 (1H, dt, J = 8,7, 1,4 H), 7,32-7,25 (1H, m), 7,38-7,33 (1H, m), 4,96 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,58 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 219,4 (M+H)+.
{0034} <etapa-2>: ácido 2-etil-2H-indazol-3-carboxílico Uma mistura de 2-etil-2H-indazol-3-carboxilato de etila (265 mg, 1,21 mmol, etapa-1 de Mesilato-2) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2 mL) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) é agitado a 50 oC por 2 horas.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2 M.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 224 mg (rendimento de 97%) do composto do título como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 189,3 (M-H)-. {0035} <etapa-3>: 4-(2-etil-2H-indazol-3-carboxamido)ciclohexanocarboxilato de (1r,4r)-metila A uma mistura de ácido 2-etil-2H-indazol-3-carboxílico (224 mg, 1,18 mmol, etapa-2 do mesilato-2), 4-aminociclo-hexanocarboxilato de cloridrato (1r,4r)-de metila (228 mg, 1,18 mmol) e TEA (0,66 mL, 4,71 mmol) em DCM (2 mL) é adicionado T3P 1,7 M (marca registrada) em EtOAc (1,39 mL, 2,36 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-70% em n- hexano para obter 210 mg (54% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38-7,32 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 6,00 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 4,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,12-3,98 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,38-2,24 (3H, m), 2,18-2,09 (2H, m), 1,73-1,53 (2H, m), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42-1,30 (2H, m). MS (ESI) m/z: 330,3 (M+H)+. {0036}
<etapa-4>: 2-etil-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-2H-indazol-3- carboxamida A uma mistura de 4-(2-etil-2H-indazol-3-carboxamido)ciclo- hexanocarboxilato de (1r,4r)-metila (210 mg, 0,64 mmol, etapa-3 do mesilato-2) em THF (4 mL) é adicionado hidreto de alumínio e lítio (36 mg, 0,96 mmol) a 0 oC .A mistura é agitada a 0 oC por 1 hora.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2 M e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 192 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,37-7,31 (1H, m), 6,02 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 4,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,09-3,97 (1H, m), 3,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,29-2,22 (2H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,51 (1H, m), 1,41- 1,30 (3H, m), 1,27-1,13 (2H, m). MS (ESI) m/z: 302,3 (M+H)+. {0037} <etapa-5>: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(2-etil-2H-indazol-3- carboxamido)ciclohexil)metila A uma mistura de 2-etil-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-2H- indazol-3-carboxamida (192 mg, 0,64 mmol, etapa-4 do mesilato-2) e TEA (0,18 mL, 1,27 mmol) em DCM (3 mL) são adicionados anidrido metanossulfônico (166 mg, 0,96 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é interrompida com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 253 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido laranja claro. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38-7,30 (1H, m), 7,29-7,21 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,87 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,05-3,96 (1H, m),
3,03 (3H, s), 2,28 (2H, br d, J = 12,3 Hz), 1,98 (2H, br d, J = 12,3 Hz), 1,91- 1,63 (1H, m), 1,59 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45-1,18 (4H, m). MS (ESI) m/z: 380,2 (M+H)+. {0038} Mesilato-3: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metila <etapa-1>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida Uma mistura de ácido 5-cloro-2-(trifluorometil)nicotínico (2,28 g, 6,84 mmol), cloridrato de ((1r,4r)-4-aminociclohexil)metanol (1,47 g, 8,89 mmol), HBTU (3,89 g, 10,3 mmol) e TEA (3,81 mL, 27,4 mmol) em DMF (35 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura é adicionada água.
A mistura resultante é extraída com EtOAc (x2). A fase orgânica é lavada com HCl 0,5 M, água e depois com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A camada orgânica foi seca sobre , filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 30-75% em n-hexano para obter 1,62 mg (70% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,40 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,69- 3,57 (1H, m), 3,22 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,91 (2H, br d, J = 11,9 Hz), 1,77 (2H, br d, J = 11,9 Hz), 1,38-1,26 (1H, m), 1,29-1,14 (2H, m), 1,03-0,99 (2H, m). MS (ESI) m/z: 337,4 (M+H)+. {0039} <etapa-2>: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metila A uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida (1,62 g, 4,81 mmol, etapa-1 do Mesilato-3) e TEA (2,34 mL, 16,9 mmol) em DCM (10 mL)/THF (20 mL) é adicionado anidrido metanossulfônico em porções (1,26 g, 7,22 mmol) à 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
A mistura é interrompida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM (x2). A fase orgânica foi seca sobre, filtrada e concentrada.
O sólido residual é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com EtOAc a 10-80% em n-hexano para obter 1,89 g (95% de rendimento) do composto do título como um sólido esbranquiçado. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4.00-3,89 (1H, m), 3,02 (3H, s), 2,23-2,14 (2H, m), 1,99-1,88 (2H, m), 1,85-1,68 (1H, m), 1,33-1,15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 415,4 (M+H)+. {0040} Mesilato-4: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil) de metila <etapa-1>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4- (hidroximetil)ciclohexil)nicotinamida Mistura de ácido de 5-cloro-2-(difluorometil)nicotínico (500 mg, 2,41 mmol), cloridrato de ((1r,4r)-4-aminociclohexil)metanol (599 mg, 3,61 mmol), HBTU (1,37 g, 3,61 mmol) e TEA (1,68 mL, 12,0 mmol) em DCM (10 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura é adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-70% em n-hexano para obter 768 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,3Hz), 7,15 (1H, t, J = 54,0 Hz), 4,40
(1H, t, J = 5,5 Hz), 3,70-3,60 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 5,5 Hz), 1,99-1,88 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,40-1,13 (3H, m), 1,17-0,90 (2H, m). MS (ESI) m/z: 319,3 (M+H)+. {0041} <etapa-2>: metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metila A uma mistura de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4- (hidroximetil)ciclo-hexil)nicotinamida (768 mg, 2,41 mmol, etapa-1 do Mesilato-4) e TEA (1,00 mL, 7,23 mmol) em DCM (4 mL)/THF (4 mL) é adicionado anidrido metanossulfônico em porções (630 mg, 3,61 mmol) à 0 o C.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é interrompida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-60% em n-hexano para obter 777 mg (81% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, t, J = 54,0 Hz), 4,04 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,75-3,62 (1H, m), 3,17 (3H, s), 1,95 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 1,80 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 1,72-1,61 (1H, m), 1,36-1,22 (2H, m), 1,18- 1,14 (2H, m). MS (ESI) m/z: 397,2 (M+H)+. {0042} Intermediário-1: 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0043} <etapa-1>: 2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila A uma mistura de 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,43 mmol), 4-(iodometil)tetra-hidro-2H-
pirano (193 mg, 0,85 mmol) e carbonato de césio (278 mg, 0,85 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado a 80 oC por 5 horas.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-80% em n-hexano para obter 113 mg (80% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela pálida. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,83 (1H, dd, J= 7,8, 0,9 Hz), 7,20 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 3,97 (2H, dd, J = 11,4, 2,7 Hz), 3,73 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,33 (2H, td, J = 11,9, 2,3 Hz), 2,22-2,08 (1H, m), 1,68 (9H, s), 1,65-1,55 (2H, m), 1,52-1,39 (2H, m). MS (ESI) m/z: 332,9 (M+H)+. {0044} <etapa-2>: 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona Uma solução de 2-oxo-3-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (113 mg, 0,34 mmol A etapa-1 do Intermediário-1) em HCl 4 M em 1,4-dioxano (1 mL) é agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
A mistura é concentrada para obter 79 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 233,0 (M+H)+. {0045} Intermediário-2: ácido 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoico {0046} <etapa-1>: 3-(3-(metoxicarbonil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 91% de rendimento (372 mg,
uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-1 usando 3-(bromometil)benzoato de metila em vez de 4- (iodometil)tetra-hidro-2H-piran.
MS (ESI) m/z: 383,1 (M+H)+ {0047} <etapa-2>: 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (368 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando terc-butil 3-(3-(metoxicarbonil)benzil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato (372 mg, 0,97 mmol, etapa-1 do Intermediário-2). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10,98 (1H, br s), 7,88 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,03-6,88 (4H, m), 5,06 (2H, s), 3,80 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0048} <etapa-3>: 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila Uma mistura de metanessulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metila (100 mg, 0,28 mmol, Mesilato-1), 3-((2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila (78 mg, 0,28 mmol, etapa-2 de Intermediário-2), e carbonato de césio (181 mg, 0,55 mmol) in DMSO (0,5 mL) é agitada à 80 oC por 2 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de forte troca aniônica (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para obter 86 mg (57% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela.
MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H)+.
{0049} <etapa-4>: ácido 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoico Uma mistura de 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato (86 mg, 0,16 mmol, etapa-3 de Intermediário-2) e solução de hidróxido de sódio aquoso 2M (0,5 mL) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) é agitado à 50 oC por 2 horas.
A mistura é neutralizada com ácido clorídrico 2 M.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 88 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como uma goma amarela.
MS (ESI) m/z: 533,1 (M+H)+. {0050} Intermediário 3: ácido 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoico {0051} <etapa-1>: 3-(3-(metoxicarbonil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (408 mg, uma goma amarela pálida) da maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-1 usando 2-(clorometil)benzoato de metila em vez de 4- (iodometil)tetra-hidro-2H-pirano. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,39 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,32 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,17-7,08 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 5,54 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 383,3 (M+H)+. {0052}
<etapa-2>: 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (301 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(3-(metoxicarbonil)benzil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc butila (408 mg, 1,07 mmol, etapa-1 do Intermediário-3). MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0053} <etapa-3>: 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila <Uma mistura de metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil) de metila (150 mg, 0,42 mmol, Mesilato-1), 2- ((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila (117 mg, 0.42 mmol, etapa-2 de Intermediário-3), e carbonato de césio (271 mg, 0,83 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitado à 80 oC por 2 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em n-hexano para obter 111 mg (49% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,32 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,11 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,05-6,96 (3H, m), 6,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,55 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,00-3,90 (1H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,20-2,10 (2H, m), 2,01-1,83 (3H, m), 1,40-1,14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H)+. {0054} <etapa-4>: ácido 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-
il)metil)benzoico O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (108 mg, um sólido amarelo pálido) da maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo- hexil)metil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila (111 mg, 0,20 mmol, etapa-3 do Intermediário-3). MS (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+. {0055} Intermediário-4: 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0056} <etapa-1> : 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazole- 1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de ácido 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,64 mmol), ácido (4-fluorofenil)borônico (134 mg, 0,96 mmol), MS 4A (150 mg), acetato de cobre (II) (233 mg, 1,28 mmol) e piridina (0,16 mL, 1,92 mmol) em DCM (3 mL) é agitado à temperatura ambiente por 2 dias.
A mistura é filtrada através do uso de almofada de Celite.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-25% em n- hexano para obter 77 mg (37% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela pálida.
MS (ESI) m/z: 329,1 (M+H)+. {0057} <etapa-2>: 1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com um rendimento de 99% (53 mg, um sólido amarelo pálido) da maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc butila (77 mg, 0,24 mmol, etapa-1 do Intermediário-4).
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,16 (1H, s), 7,58 (2H, dd, J = 9,2, 5,0 Hz), 7,40 (2H, t, J = 9,2 Hz), 7,09-7,06 (2H, m), 7,05-6,98 (1H, m), 6,98-6,94 (1H, m). MS (ESI) m/z: 229,2 (M+H)+. {0058} Intermediário-5: 1-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0059} <etapa-1>: 3-(3-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 75% de rendimento (105 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido metil (3-fluorofenil)borônico em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 329,2 (M+H)+. {0060} <etapa-2>: 1-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 97% (71 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(3-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (105 mg, 0,43 mmol, etapa-1 do Intermediário-5). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,23 (1H, s), 7,65-7,57 (1H, m), 7,48-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz) , 7,11-7,00 (4H, m). MS (ESI) m/z: 229,2 (M+H)+. {0061} Intermediário-6: 1-(3-acetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0062} <etapa-1>: 3-(3-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila
O composto do título é preparado com rendimento de 76% (115 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido metil (3-acetilfenil)borônico em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 353,2 (M+H) +. {0063} < etapa-2>: 1-(3-acetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 97% (80 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(3-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 0,33 mmol, etapa-1 do Intermediário-6). MS (ESI) m/z: 253,2 (M+H) +. {0064} Intermediário-7: 1-(4-acetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0065} <etapa-1>: 3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 68% (102 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido (4-acetilfenil)borônico em vez de ácido (4- fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 353,2 (M+H)+. {0066} <etapa-2>: 1-(4-acetilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 86% (63 mg, uma goma amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-
benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (102 mg, 0,29 mmol, etapa-1 do Intermediário-7). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,28 (1H, s), 8,13 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16-7,00 (4H, m), 2,63 (3H, s). MS (ESI) m/z: 253,2 (M+H) +. {0067} Intermediário-8: ácido 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzóico {0068} <etapa-1>: 3-(3-(etoxicarbonil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 60% de rendimento (98 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido (3-(etoxicarbonil)fenil)borônico no lugar de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 383,1 (M+H) +. {0069} <etapa-2>: 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoato de etila O composto do título é preparado com 91% de rendimento (66 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(3-(etoxicarbonil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (98 mg, 0,26 mmol, etapa-1 do Intermediário-8). MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0070} <etapa-3>: 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo- hexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoato de etila
O composto do título é preparado com rendimento de 69% (88 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-2 usando 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de etila (66 mg, 0,23 mmol, etapa-2 do Intermediário-8) no lugar de 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H)+. {0071} <etapa-4>: ácido 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoico O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (88 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de etila (88 mg, 0,16 mmol, etapa-3 do Intermediário-8). MS (ESI) m/z: 519,1 (M+H)+. {0072} Intermediário-9: ácido 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoico {0073} <etapa-1>: 3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 32% de rendimento (51 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando o ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 369,1 (M+H)+. {0074}
<etapa-2>: 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (39 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(4-(metoxicarbonil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (51 mg, 0,14 mmol, etapa-1 do Intermediário-9). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,29 (1H, s), 8,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,14-7,09 (2H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 3,90 (3H, s). MS (ESI) m/z: 269,2 (M+H)+. {0075} <etapa-3>: 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de metila O composto do título é preparado com 49% de rendimento (38 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-2 usando 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de metila (39 mg, 0,15 mmol, etapa-2 do Intermediário-9) no lugar de 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+. {0076} <etapa-4>: ácido 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzóico O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (37 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de metila (38 mg, 0,16 mmol, etapa-3 do Intermediário-9).
MS (ESI) m/z: 519,1 (M+H)+. {0077} Intermediário-10: ácido 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzóico {0078} <etapa-1>: 3-(4-(metoxicarbonil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 90% de rendimento (368 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-1 usando 4-(bromometil)benzoato de metila no lugar de 4- (iodometil)tetra-hidro-2H-pirano.
MS (ESI) m/z: 383,3 (M+H)+. {0079} <etapa-2>: 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (308 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(4-(metoxicarbonil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (368 mg, 0,96 mmol, etapa-1 do Intermediário-10). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,02 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03-6,90 (4H, m), 5,09 (2H, s), 3,83 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0080} <etapa-3>: 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila O composto do título é preparado com rendimento de 77% (88 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do
Intermediário-2 usando metil 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato (59 mg, 0,21 mmol, etapa-2 do Intermediário-10) no lugar de 3- ((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H)+. {0081} <etapa-4>: ácido 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoico O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (88 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila (88 mg, 0,16 mmol, etapa-3 do Intermediário-10). MS (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+. {0082} Intermediário-11: 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0083} <etapa-1>: 2-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 25% (40 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)borônico no lugar de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 380,1 (M+H)+. {0084} <etapa-2>: 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 92% (27 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do
Intermediário-1 usando 2-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridina-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,11 mmol, etapa-1 do Intermediário-11). MS (ESI) m/z: 280,1 (M+H)+. {0085} Intermediário-12: 1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0086} <etapa-1>: 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 31% de rendimento (45 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 342,1 (M+H)+. {0087} <etapa-2>: 1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (36 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 2-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,13 mmol, etapa-1 do Intermediário-12). MS (ESI) m/z: 242,3 (M+H)+. {0088} Intermediário-13: 1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0089} <etapa1>: 6-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina A uma mistura de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (250 mg, 1,77 mmol) e 6- metilpiridin-3-amina (192 mg, 1,77 mmol) em THF (3 mL) é adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral 142 mg, 3,54 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 dia.
A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em n-hexano para obter 170 mg (42% de rendimento) do composto do título como uma goma marrom.
MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0090} <etapa-2>: N1-(6-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 6-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (170 mg, 0,74 mmol, etapa-1 do intermediário-13) e paládio-fibroína (20 mg, adquirida da WAKO) em THF (2 mL) e MeOH (2 mL) é agitado à temperatura ambiente por 1 dia sob atmosfera de hidrogênio.
Opaládio-fibroína e o solvente são removidos para dar 148 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como uma goma marrom.
MS (ESI) m/z: 200,3 (M+H)+. {0091} <etapa-3>: 1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de N1-(6-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (148 mg, 0,74 mmol, etapa-2 do Intermediário-13) e CDI (164 mg, 1,17 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em n-hexano para obter 135 mg (81% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom.
MS (ESI) m/z: 226,3 (M+H)+. {0092} Intermediário-14:
1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0093} <etapa-1>: 2,6-dimetil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com 12% de rendimento (52 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-13 usando 2,6-dimetilpiridin-3-amina no lugar de 6- metilpiridin-3-amina . MS (ESI) m/z: 244,3 (M+H) +. {0094} <etapa-2>: N1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (45 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 13 usando 2,6-dimetil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (52 mg, 0,21 mmol, etapa-1 do Intermediário-14) em vez de 6-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3- amina.
MS (ESI) m/z: 214,3 (M+H) +. {0095} < etapa-3>: 1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 81% (41 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-13 usando N1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (45 mg, 0,21 mmol, etapa-2 do Intermediário-14) no lugar de N1-(6-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2- diamina.
MS (ESI) m/z: 240,3 (M+H) +. {0096} Intermediário-15: 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0097} <etapa-1>: 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazole-1-carboxilato de terc butila
O composto do título é preparado com 82% de rendimento (345 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando o ácido (6-fluoropiridin-3-il)borônico em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,42 (1H, dd, J = 2,7, 1,4 Hz), 8,03- 7,91 (2H, m), 7,26-7,17 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,9, 3,2 Hz), 1,69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 330,2 (M+H)+. {0098} <etapa-2>: 1-(6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona A uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,11 mmol, etapa-1) do Intermediário-15) e 2,2-difluoroetanol (44 mg, 0,53 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (36 mg, 0,32 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de forte troca aniônica (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para obter 29 mg (94% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,82 (1H, br s), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,18-7,05 (3H, m), 7,02-6,95 (2H, m), 6,19 (1H, tt, J = 55,3, 4,1 Hz), 4,61 (2H, td, J = 13,7, 4,1 Hz). MS (ESI) m/z: 292,2 (M+H)+. {0099} Intermediário-16: 1-(6-etoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0100} A uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,11 mmol, etapa-1 do
Intermediário-15) em DMF (1 mL) é adicionado etanolato de sódio a 20% em EtOH (108 mg, 0,32 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 17 mg (63% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, br s), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,15-7,05 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,43 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz) . MS (ESI) m/z: 256,2 (M+H) +. {0101} Intermediário-17: 1-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0102} <etapa-1>: 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 34% (50 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido (2-metoxipirimidin-5-il)borônico no lugar de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 343,3 (M+H)+. {0103} <etapa-2>: 1-(2-metoxipirimidin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (45 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 2-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,15 mmol, etapa-1 do Intermediário-17). MS (ESI) m/z: 243,3 (M+H)+.
{0104} Intermediário-18: 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0105} <etapa-1>: 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 18% de rendimento (28 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 371,3 (M+H)+. {0106} <etapa-2>: 1-(3,4-dimetoxifenil -1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 98% (20 mg, um sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (28 mg, 0,076 mmol, etapa-1 do Intermediário-18). MS (ESI) m/z: 271,4 (M+H)+. {0107} Intermediário-19: 1-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0108} <etapa-1>: 3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 30% de rendimento (43 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-4 usando ácido (2-metoxipiridin-4-il)borônico no lugar de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 342,3 (M+H)+.
{0109} <etapa-2>: 1-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (31 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (43 mg, 0,13 mmol, etapa-1 do Intermediário-19). MS (ESI) m/z: 242,3 (M+H)+. {0110} Intermediário-20: 1-(2,4-difluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0111} <etapa-1> : 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina A uma mistura de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (200 mg, 1,42 mmol) e 2,4- difluoroanilina (183 mg, 1,42 mmol) em THF (3 mL) é adicionado terc- butóxido de potássio (318 mg, 2,83 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-25% em n-hexano para obter 240 mg (68% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom. {0112} <etapa-2> : N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina (225 mg, 0,92 mmol, etapa-1 do Intermediário-20) e paládio-fibroína (20 mg, adquirida da WAKO) em THF (2 mL) e MeOH (2 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 dia sob atmosfera de hidrogênio.
O paládio-fibroína e o solvente são removidos para obter 211 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido marrom.
MS (ESI) m/z: 221,3 (M+H)+. {0113} <etapa-3>: 1-(2,4-difluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina (211 mg, 0,92 mmol,etapa-2 do Intermediário-20) e CDI (233 mg, 1,44 mmol) em THF (3 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em n-hexano para obter 154 mg (65% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,20 (1H, br s), 7,58-7,48 (1H, m), 7,16-7,11 (2H, m), 7,12-7,03 (3H, m), 6,80 (1H, d, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z: 247,3 (M+H)+. {0114} Intermediário-21: 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0115} <etapa-1>: 4-fluoro-2-metil-N-(2-nitrofenil)anilina O composto do título é preparado com rendimento de 65% (225 mg, um óleo marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 4-fluoro-2-metilanilina (177 mg, 1,42 mmol) em vez de 2,4- difluoroanilina.
MS (ESI) m/z: 247,3 (M+H)+. {0116} <etapa-2>: N1-(4-fluoro-2-metilfenil)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (198 mg, um óleo marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 4-fluoro-2-metil-N-(2-nitrofenil)anilina (225 mg, 1,07 mmol, etapa-1 do Intermediário-21) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 217,4 (M+H)+. {0117} <etapa-3>: 1-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 19% de rendimento (42 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(4-fluoro-2-metilfenil)benzeno-1,2-diamina (198 mg, 0,92 mmol, etapa-2 do Intermediário-21) em vez de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2- diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,19 (1H, br s), 7,32 (1H, dd, J = 8,2, 5,0 Hz), 7,18-7,00 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 243,3 (M+H)+. {0118} Intermediário-22: 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0119} <etapa-1>: 4-fluoro-3-metoxi-N-(2-nitrofenil)anilina O composto do título é preparado com 58% de rendimento (215 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 4-fluoro-3-metoxianilina (200 mg, 1,42 mmol) no lugar de 2,4- difluoroanilina.
MS (ESI) m/z: 263,1 (M+H)+. {0120} <etapa-2>: N1-(4-fluoro-3-metoxifenil)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (190 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 20 usando 4-fluoro-3-metoxi-N-(2-nitrofenil)anilina (215 mg, 0,82 mmol, etapa-1 do Intermediário-22) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 233,3 (M+H)+. {0121} <etapa-3>: 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título é preparado com rendimento de 77% (162 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(4-fluoro-3-metoxifenil)benzeno-1,2-diamina (190 mg, 0,82 mmol, etapa-2 do Intermediário-22) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,00 (1H, br s), 7,30-7,20 (2H, m), 7,20-7,04 (4H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,93 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259,2 (M+H)+. {0122} Intermediário-23: 1-(2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0123} <etapa-1>: 2-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 52% (170 mg, um óleo castanho) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20, usando 2-metilpiridin-3-amina em vez de 2,4-difluoroanilina.
MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0124} <etapa-2>: N1-(2-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (148 mg, um óleo marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 2-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (170 mg, 0,74 mmol, etapa-1 do Intermediário-23) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 200,3 (M+H)+. {0125} <etapa-3>: 1-(2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 88% (148 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(2-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (148 mg, 0,47 mmol,
etapa-2 do Intermediário-23) em vez de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2- diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, br s), 8,67 (1H, dd, J = 5,0, 1,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,2, 5,0 Hz), 7,18- 7,10 (2H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,47 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226,3 (M+H)+. {0126} Intermediário-24: 1-(6-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridazin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0127} A uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,091 mmol, etapa-1) do Intermediário-15) e 2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etanol (67 mg, 0,46 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (31 mg, 0,27 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-100% em n-hexano para obter 24 mg (74% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 356,3 (M+H)+. {0128} Intermediário-25: 1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0129} <etapa-1>: 3-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina O composto do título é preparado com rendimento de 56% (182 mg, um sólido castanho) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 3-metilpiridin-4-amina (153 mg, 1,42 mmol) em vez de 2,4- difluoroanilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,27 (1H, br s), 8,45 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz) , 7,58-7,44 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,00 (1H, td, J = 7,3, 1,4 Hz), 2,34 (3H, s). MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0130} <etapa-2>: N1-(3-metilpiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (158 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 20 usando 3-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina (182 mg, 0,79 mmol, etapa-1 do Intermediário-25) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 200,3 (M+H)+. {0131} <etapa-3>: 1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 79% (141 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(3-metilpiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina (158 mg, 0,79 mmol, etapa-2 do Intermediário-25) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,21 (1H, br s), 8,73 (1H, br s), 8,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,20-7,10 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 2,29 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226,3 (M+H)+. {0132} Intermediário-26: 1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0133} Uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 0,15 mmol, etapa-1 de
Intermediário-15), cloridrato de dimetilamina (62 mg, 0,76 mmol) e DIEA (0,13 mL, 0,76 mmol) em NMP (0,6 mL) é irradiado com micro-ondas a 200 o C por 20 min.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 16 mg (41% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela.
MS (ESI) m/z: 255,4 (M+H)+. {0134} Intermediário-27: 1-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona {0135} O composto do título é preparado com 44% de rendimento (20 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-26 usando 2-metoxi-N-metiletanamina em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 299,4 (M+H)+. {0136} Intermediário-28: 1-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0137} O composto do título é preparado com 58% de rendimento (26 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-26 usando morfolina em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 297,4 (M+H)+. {0138} Intermediário-29: 1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0139}
O composto do título é preparado com rendimento de 23% (11 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-26 usando 1-metilpiperazina em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 310,3 (M+H)+. {0140} Intermediário-30: 1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0141} <etapa-1>: 2-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina O composto do título é preparado com 30% de rendimento (72 mg, um sólido laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20, usando 2-metilpiridin-4-amina em vez de 2,4-difluoroanilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,26 (1H, br s), 8,40 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,62-7,49 (2H, m), 7,05-6,95 (3H, m), 2,54 (3H, s). MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0142} <etapa-2>: N1-(2-metilpiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (63 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 20 usando 2-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina (72 mg, 0,31 mmol, etapa- 1 do Intermediário-30) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m / z: 200,4 (M+H)+. {0143} <etapa-3>: 1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 21% (45 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(2-metilpiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina (63 mg, 0,31 mmol, etapa-2 do Intermediário-30) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,32 (1H, br s), 8,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 5,5, 2,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,15-7,02 (3H, m), 2,56 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226,5 (M+H)+. {0144} Intermediário-31: 7-metil-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0145} <etapa-1>: 6-metil-N-(2-metil-6-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com 58% de rendimento (136 mg, uma goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 6-metilpiridin-3-amina (105 mg, 0,97 mmol) e 2-fluoro-1-metil-3- nitrobenzeno (150 mg, 0,97 mmol) em vez de 2,4-difluoroanilina e 1-fluoro- 2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,23 (1H, br s), 8,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,3, 5,5 Hz), 2,50 (3H, s), 2,07 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244,5 (M+H)+. {0146} <etapa-2>: 6-metil-N1-(6-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (119 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 6-metil-N-(2-metil-6-nitrofenil)piridin-3-amina (136 mg, 0,56 mmol, etapa-1 do Intermediário-31) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 214,6 (M+H)+. {0147} <etapa-3>: 7-metil-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona
Uma mistura de 6-metil-N1-(6-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (119 mg, 0,56 mmol, etapa-2 do Intermediário-31) e CDI (271 mg, 1,67 mmol) em THF (3 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 195 mg do composto do título como um óleo em bruto amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 240,5 (M+H)+. {0148} Intermediário-32: 1-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0149} <etapa-1>: 6-metoxi-N-(2-metil-6-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 21% (53 mg, uma goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 6-metoxipiridin-3-amina (120 mg, 0,97 mmol) e 2-fluoro-1-metil-3- nitrobenzeno (150 mg, 0,97 mmol) em vez de 2,4-difluoroanilina e 1-fluoro- 2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,38 (1H, br s), 8,01 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,2, 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,90 (3H, s), 2,02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,4 (M+H)+. {0150} <etapa-2>: N1-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metilbenzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (47 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 6-metoxi-N-(2-metil-6-nitrofenil)piridin-3-amina (53 mg, 0,20 mmol, etapa-1 do Intermediário-32) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 230,5 (M+H)+. {0151} <etapa-3>: 1-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado em 105 mg (um óleo em bruto amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-31 usando N1-(6-metoxipiridin-3-il)-6-metilbenzeno-1,2-diamina (47 mg, 0,20 mmol, etapa-2 do Intermediário-32) em vez de 6-metil-N1-(6-metilpiridin-3- il)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 256,4 (M+H)+. {0152} Intermediário-33: 1-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona {0153} <etapa-1>: 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(2-metil-6-nitrofenil)piridin-3- amina O composto do título é preparado com rendimento de 12% (37 mg, uma goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-amina (175 mg, 0,97 mmol) e 2- fluoro-1-metil-3-nitrobenzeno (150 mg, 0,97 mmol) em vez de 2,4- difluoroanilina e 1-fluoro-2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,39 (1H, br s), 8,01 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 3,2, 0,9 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 6,8, 0,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,36 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,32 (6H, s), 2,02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 317,5 (M+H)+. {0154} <etapa-2>: N1-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)-6-metilbenzeno- 1,2-diamina
O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (34 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 6-(2-(dimetilamino)etoxi)-N-(2-metil-6- nitrofenil)piridin-3-amina (37 mg, 0,12 mmol, etapa-1 do Intermediário-33) em vez de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 287,5 (M+H)+. {0155} <etapa-3>: 1-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)-7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado em 50 mg (um óleo em bruto amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-31 usando N1-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)-7-metil-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (34 mg, 0,12 mmol, etapa-2 do Intermediário- 33) no lugar de 6-metil-N1-(6-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 313,5 (M+H)+. {0156} Intermediário-34: 1-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0157} <etapa-1>: 6-metoxi-N-(3-metil-2-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 4% (11 mg, uma goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20. 6-Metoxipiridin-3-amina e 1-fluoro-3-metil-2-nitrobenzeno são usados em vez de 2,4-difluoroanilina e 1-fluoro-2-nitrobenzeno.
MS (ESI) m/z: 260,5 (M+H)+. {0158} <etapa-2>: N1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metilbenzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (10 mg, uma goma amarela) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 6-metoxi-N-(3-metil-2-nitrofenil)piridin-3-amina (11 mg, 0,042 mmol, etapa-1 do Intermediário-34) em vez de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 230,5 (M+H)+. {0159} <etapa-3>: 1-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com 36% de rendimento (4 mg, um óleo amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-31 usando N1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metilbenzeno-1,2-diamina (10 mg, 0,044 mmol, etapa-2 do Intermediário-34) no lugar de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 256,4 (M+H)+. {0160} Intermediário-35: (S)-1-(6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0161} O composto do título é preparado com 54% de rendimento (21 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-26 usando (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 324,5 (M+H)+. {0162} Intermediário-36: ácido 5-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picólico. {0163} <etapa-1>: 5-((5-fluoro-2-nitrofenil)amino)picolinato de metila Uma mistura 5-aminopicolinato de metila (300 mg, 1,97 mmol), 1- bromo-2-nitrobenzeno (398 mg, 1,97 mmol), [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) aduto de dicloreto de diclorometano (161 mg, 0,20 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (22 mg, 0,039 mmol), e fosfato de tripotássio (837 mg, 3,4 mmol) em tolueno (5 mL) é agitada à 100 oC por 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com EtOAc a 0-50% em n-hexano para obter 242 mg (45% de rendimento) do composto do título como uma goma marrom. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,45 (1H, br s), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,55-7,48 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 7,03-6,98 (1H, m), 4,02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 274,6 (M+H)+. {0164} <etapa 2>: 5-((2-aminofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (214 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-13 usando 5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila (242 mg, 0,89 mmol, etapa-1 de Intermediário-36) em vez de 6-metil-N-(2- nitrofenil)piridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 244,5 (M+H)+. {0165} <etapa-3>: 5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila Uma mistura de 5-((2-aminofenil)amino)picolinato de metila (215 mg, 0,88 mmol, etapa-2 do Intermediário-36) e CDI (358 mg, 2,21 mmol) em THF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura é diluída com ácido cítrico aquoso a 10%. O precipitado é recolhido e seco para obter 220 mg (rendimento de 92%) do composto do título como um sólido púrpura. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 11,37 (1H, br s), 8,96 (1H, t, J = 1,8
Hz), 8,22 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,20-7,00 (4H, m), 3,90 (3H, s). MS (ESI) m/z: 270,4 (M+H)+. {0166} <etapa-4>: ácido de 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picólico Uma mistura de metanessulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metila (161 mg, 0,45 mmol, Mesilato-1), 5-(2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (120 mg, 0,45 mmol, etapa-3 do Intermediário-36), carbonato de césio (436 mg, 1,33 mmol) em DMSO (2 mL) é agitado a 80 oC por 5 horas.
Em seguida, a mistura é diluída com água e agitada à temperatura ambiente por 30 min.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2 M e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 320 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 520,5 (M+H)+. {0167} Intermediário-37: 1-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona {0168} O composto do título é preparado com 49% de rendimento (21 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-26 usando 2-(metilamino)etanol em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 285,5 (M+H)+. {0169} Intermediário-38: 1-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona
{0170} O composto do título é preparado com rendimento de 83% (43 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-26 usando 2-(piperazin-1-il)etanol em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 340,5 (M+H)+. {0171} Intermediário-39: 1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0172} <etapa-1>: 6-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina A uma mistura de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (1 g, 7,09 mmol) e 6- bromopiridin-3-amina (1,23 g, 7,09 mmol) em THF (12 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (1,59 g, 14,2 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura reaccional é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc e seca sobre sulfato de sódio.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0- 50% de EtOAc em hexano para dar 1,14 g (55% de rendimento) do produto desejado como um sólido laranja. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,32 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,54-7,43 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 7,3 Hz). {0173} <etapa-2>: N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 6-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (1,00 g, 3,40 mmol), pó de ferro (1,14 g, 20,4 mmol) e cloreto de amônio (0,546 g, 10,2 mmol) em etanol (12,75 mL) e água (4,25 mL) é refluxada com agitação durante 2 horas.
Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado é concentrado in vacuo, o resíduo é vertido em solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e extraído com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio, em seguida filtrado e concentrado, para dar N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno- 1,2-diamina (0,845 g, 3,20 mmol, 94% de rendimento). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10-7,06 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 5,5, 1,8 Hz), 6,77 (1H, ddd, J = 8,0, 7,3, 1,2 Hz), 5,26 (1H, br), 3,77 (2H, br) . {0174} <etapa-3>: 1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Para uma mistura de N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (0,840 g, 3,18 mmol) e CDI (0,774 g, 4,77 mmol) em THF (30 mL) é agitada à temperatura ambiente por 3 horas A mistura reaccional é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A solução resultante é seca sobre sulfato de sódio e concentrada.
O resíduo é purificado por solidificação com acetato de isopropil (25 mL)-etanol (18 mL) para dar o produto desejado (0,686 g, 80% de rendimento)como um sólido marrom pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,66 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18-7,07 (4H, m). Um sinal devido a NH não é observado. {0175} Intermediário-40: 1-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0176} <etapa-1>: 6-cloro-N-(2-nitrofenil)piridazin-3-amina Uma mistura de 6-cloropiridazin-3-amina (750 mg, 5,79 mmol) e 1- fluoro-2-nitrobenzeno (1,23 g, 8,68 mmol) em THF é adicionado terc- butóxido de potássio (1,30 g, 11,6 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 547 mg (38% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 251,6 (M+H)+. {0177} <etapa-2>: -(6-cloropiridazin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 6-cloro-N-(2-nitrofenil)piridazin-3-amina (547 mg, 2,18 mmol, etapa-1 de Intermediário-40), ferro (501 mg, 8,97 mmol) e cloreto de amônio (79 mg, 14,9 mmol) in EtOH (3 mL) e água (1 mL) é agitado a 80 oC por 2 horas.
A mistura é filtrada através do uso de almofada de Celite.
A mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para obter 471 mg (98% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho. {0178} <etapa-3>: 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com um rendimento de 90% (472 mg, um sólido laranja claro) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-36 usando N1-(6-cloropiridazin-3-il)benzeno-1,2-diamina (471 mg, 2,14 mmol, etapa-2 do Intermediário-40) em vez de 5-((2- aminofenil)amino)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 247,5 (M+H)+. {0179} <etapa-4>: 1-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona Uma mistura de 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona (50 mg, 0,20 mmol, etapa-3 do Intermediário-40), cloridrato de dimetilamina (165 mg, 2,03 mmol) e DIEA (0,11 mL, 0,61 mmol) em NMP (0,7 mL) é irradiada com microondas a 200 oC por 30 min.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para gerar 42 mg (81% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom.
MS (ESI) m/z: 256,7 (M+H)+. {0180} Intermediário-41: 1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona {0181} O composto do título é preparado com rendimento de 67% (42 mg, um sólido castanho) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-40, utilizando 1-metilpiperazina em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 311,7 (M+H)+. {0182} Intermediário-42: 1-(6-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridazin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0183} À uma mistura de 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona (50 mg, 0,20 mmol, etapa-3 do Intermediário-40) e 2-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)oxi)etanol (89 mg, 0,61 mmol) em DMF (5 mL) é adicionado terc- butóxido de potássio (227 mg, 2,03 mmol) em temperatura ambiente.
A mistura é agitada a 50oC por 6 horas.
A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para gerar 41 mg (57% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom.
MS (ESI) m/z: 355,7 (M-H)-. {0184} Intermediário-43:
1-(2-bromopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0185} <etapa-1>: 2-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina O composto do título é preparado com rendimento de 45% (1,40 g, um sólido laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-39 usando 2-bromopiridin-4-amina em vez de 6-bromopiridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,20 (1H, s), 8,24-8,22 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,14-7,08 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 5,5, 2,4 Hz). {0186} <etapa-2>: N1-(2-bromopiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 2-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina (1,45 g, 4,93 mmol), ferro (1,595 g, 28,6 mmol) e cloreto de amônio (0,764 g, 14,28 mmol) em etanol (18 mL) e água (6 mL) é submetida a refluxo com agitação durante 2 horas.
Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado é concentrado in vacuo, o resíduo é vertido em solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e extraído com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio, em seguida filtrado e concentrado para dar o composto do título (1,30 g, 4,92 mmol, 100% de rendimento). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,15 (1H, ddd, J = 8,0, 7,3, 1,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,80 (1H, ddd, J = 8,0, 7,3, 1,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 5,5, 1,8 Hz), 5,63 (1H, Ir), 3,77 (2H, Ir). {0187} <etapa-3>: 1-(2-bromopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Para uma mistura de N1-(2-bromopiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina (1,3 g, 4,92 mmol) e CDI (1,04 g, 6,4 mmol) em THF (30 mL) é agitada à temperatura ambiente por 3 horas A mistura reaccional é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A solução resultante é seca sobre sulfato de sódio e concentrada.
O sólido residual é purificado por repolpação com acetato de etila (10 mL) e etanol (15 mL) para dar o composto do título (1,18 g, 89% de rendimento)como um sólido marrom pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,34 (1H, br), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5,5 , 1,8 Hz), 7,30-7,26 (1H), 7,23-7,13 (3H, m). {0188} Intermediário-44: 1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0189} <etapa-1>: N-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-nitroanilina O composto do título é preparado com 47% de rendimento (64 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina (81 mg, 0,45 mmol) no lugar de 2,4- difluoroanilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,40 (1H, br s), 8,19 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05-6,95 (3H, m), 6,71 (1H, ddd, J = 8,7, 7,3, 1,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,36 (6H, s). MS (ESI) m/z: 302,6 (M+H)+. {0190} <etapa-2>: N1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 99% (57 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando N-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-nitroanilina (64 mg, 0,21 mmol, etapa-1 do Intermediário-44) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina. {0191} <etapa-3>: 1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona
O composto do título é preparado com rendimento de 83% (52 mg, um sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)benzeno-1,2- diamina (57 mg, 0,21 mmol, etapa-2 do Intermediário-44) no lugar de N1- (2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 298,5 (M+H)+. {0192} Intermediário-45: (R)-2-(((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila {0193} Uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (75 mg, 0,23 mmol, etapa-1 de Intermediário-15) e (R)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (99 mg, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral , 36 mg, 0,91 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 46 mg (47% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 427,7 (M+H)+. {0194} Intermediário-46: 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida {0195}
<etapa-1>: (S)-2-(((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila {0196} Uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (75 mg, 0,23 mmol, etapa-1 de Intermediário-15) e (S)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (99 mg, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 36 mg, 0,91 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 23 mg (rendimento de 24%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 427,7 (M+H)+. {0197} <etapa-2>: (S)-2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 75% (28 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-2 usando (S)-2-(((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (23 mg, 0,054 mmol, etapa-1 do Intermediário-46) no lugar de 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 691,8 (M+H)+. {0198}
<etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-morfolin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma solução de (S)-2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (28 mg, 0,041 mmol, etapa-2 do Internediate-46) em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é concentrada.
O resíduo é basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para dar 25 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como uma goma amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 591,6 (M+H)+. {0199} Intermediário-47: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida {0200} <etapa-1>: 3-((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2- il)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 77% (67 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-46 usando 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila no lugar de (S)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de tert- butil.
MS (ESI) m/z: 383,8 (M+H)+. {0201} <etapa-2>: 3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
O composto do título é preparado com rendimento de 67% (76 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-2 usando 3-((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (67 mg, 0,18 mmol, etapa-1 do Intermediário-47) no lugar de 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 647,6 (M+H)+. {0202} <etapa-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 92% (59 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-46 usando 3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (76 mg, 0,12 mmol, etapa-2 do Intermediário-47). MS (ESI) m/z: 547,5 (M+H)+. {0203} Intermediário-48: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-3-ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida {0204} <etapa-1>: 3-(((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin- 2-il)oxi)metil)azetidina -1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (94 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-46 usando 3-(hidroximetil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila no lugar de (S)-2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila.
MS (ESI) m/z: 397,8 (M+H)+. {0205}
<etapa-2>: 3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 52% de rendimento (82 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-2 usando 3-(((5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (94 mg, 0,24 mmol, etapa-1 do Intermediário-48) no lugar de 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 661,7 (M+H)+. {0206} <etapa-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-3-ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (74 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-46 usando 3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (76 mg, 0,12 mmol, etapa-2 do Intermediário-48). {0207} Intermediário-49: (S)-1-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona {0208} O composto do título é preparado com 39% de rendimento (25 mg, uma goma castanha) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-40 usando (S)-pirrolidin-3-ol em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 297,5 (M+H)+. {0209}
Intermediário-50: (R)-1-(6-(3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona {0210} O composto do título é preparado com 39% de rendimento (25 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-40 usando (R)-pirrolidin-3-ol em vez de cloridrato de dimetilamina.
MS (ESI) m/z: 297,6 (M+H)+. {0211} Intermediário-51: 1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0212} <etapa-1>: 6-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina A uma mistura de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (2,00 g, 14,2 mmol) e 6- bromopiridin-3-amina (2,45 g, 14,2 mmol) em THF (14 mL) é adicionado o terc-butóxido de potássio (3,18 g, 28,3 mmol) a 0 C e agitada à temperatura ambiente.
Após 1 hora, a mistura reaccional é diluída com água e extraída com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 2,77 g (rendimento de 66%) do composto do título como um sólido laranja. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,32 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,2 Hz). {0213} <etapa-2>: N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 6-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (2,77 g, 9,42 mmol), ferro (1,58 g, 28,3 mmol) e cloreto de amônio (3,1 g, 56,5 mmol) em etanol (125 mL) e água (50 mL) é submetida a refluxo com agitação durante 2,5 h.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado é concentrado in vacuo, o resíduo é vertido em solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M e extraído com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada para dar 2,50 g (rendimento de 100%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11-7,04 (2H, m), 6,88-6,80 (2H, m), 6,77 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 5,25 (1H, s), 3,76 (2H, s). MS (ESI) m/z: 264,4 (M+H)+. {0214} <etapa-3>: 1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (2,50 g, 9,47 mmol) e CDI (1,84 g, 11,4 mmol) em THF é agitada à temperatura ambiente.
Após 3 horas, CDI (2,0 g, 12,3 mmol) é adicionado à mistura de reação e agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A fase orgânica é concentrada.
O sólido residual é lavado com EtOAc e depois recolhido por filtração para dar 1,9 g (rendimento de 69%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,19 (1H, br s), 8,66 (1H, dd, J = 2,7, 0,9 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21-7,09 (3H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz). {0215} <etapa-4>: 1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Para uma mistura de 1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (30 mg, 0,103 mmol), ácido ciclopropilborônico (13,3 mg, 0,155 mmol), bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (3,7 mg, 0,0052 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) é adicionada solução aquosa de fosfato tripotássico 2 M (0,129 mL) e agitada a 150 oC por 10 min sob irradiação de microondas.
Depois de resfriado à temperatura ambiente, a fase orgânica da mistura de reação é diretamente purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 12-80% de EtOAc em n-hexano para dar 3 mg (12% de rendimento) do composto do título como um amarelo pálido sólido.
MS (ESI) m/z: 252,4 (M+H)+. {0216} Intermediário-52: 1-(6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona {0217} <etapa-1>: 1-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona A uma mistura de 1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona (30 mg, 0,103 mmol, etapa-3 do Intermediário-51), 2-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (26,1 mg, 0,124 mmol), bis (di-terc-butil (4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (3,7 mg, 0,0052 mmol) em 1,4-dioxano (0,6 mL) é adicionada solução aquosa de fosfato tripotássico 2 M (0,129 mL) e agitada a 120 oC durante 10 min sob irradiação de microondas.
Após resfriado à temperatura ambiente, a fase orgânica da mistura de reação é diretamente purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 10-100% de EtOAc em n-hexano para dar 21 mg (69% de rendimento) do composto do título como um sólido bege . MS (ESI) m/z: 294,4 (M+H)+. {0218} <etapa-2>: 1-(6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma solução de 1-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (21 mg, 0,072 mmol) em EtOAc (2 mL) e DMF
(1 mL) é evacuado e preenchido com gás N2. A isto adiciona-se Pd/C a 10% (húmido) (8 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 1 h, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2 e a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 17 mg (rendimento de 80%) do composto do título.
É usado para uma próxima reação sem purificação adicional. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,27 (1H, br s), 8,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17-7,13 (2H, m), 7,13-7,05 (2H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 3,64-3,55 (2H, m), 3,12-2,99 (1H, m) , 2,03-1,89 (4H, m). MS (ESI) m/z: 296,4 (M+H)+. {0219} Intermediário-53: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0220} <etapa-1>: 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-amina O composto do título é preparado com rendimento de 29% (66 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-36 usando 1-metil-1H-pirazol-4-amina (100 mg, 1,03 mmol) em em vez de 5-aminopicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 219,5 (M+H)+. {0221} <etapa-2>: N1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (57 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-13 usando 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-amina (66 mg, 0,30 mmol, etapa-1 do Intermediário-53). MS (ESI) m/z: 189,5 (M+H)+. {0222} <etapa-3>: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título é preparado com rendimento de 69% (45 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzeno-1,2-diamina (57 mg, 0,30 mmol, etapa-2 no Intermediário-53). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,10 (1H, br s), 8,15 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,11-7,00 (4H, m), 3,91 (3H, s). MS (ESI) m/z: 215,4 (M+H)+. {0223} Intermediário-54: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida {0224} Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (200 mg, 0,55 mmol, Mesilato-1), 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (183 mg, 0,55 mmol, etapa-1 do Intermediário-15) e carbonato de césio (542 mg, 1,66 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado a 90 oC durante 5 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para dar 182 mg (67% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 494,4 (M+H)+. {0225} Intermediário-55: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-cloropiridazin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida {0226} O composto do título é preparado com rendimento de 65% (49 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do
Intermediário-2 usando 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona (34 mg, 0,14 mmol, etapa-3 do Intermediário-40) no lugar de 3-((2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 511,4 (M+H)+. {0227} Intermediário-56: 3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila {0228} Uma mistura de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (105 mg, 0,449 mmol), acetato de cobre (II) (61 mg, 0,336 mmol), piridina (0,033 mL, 0,404 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (59 mg, 0,224 mmol) e MS 4A (100 mg) em DCM (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias.
A mistura de reação é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 10-100% de EtOAc em n-hexano para dar 12 mg (rendimento de 14%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,94-7,89 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,22-7,14 (2H, m), 6,97-6,91 (1H, m), 4,55-4,48 (2H, m), 4,35-4,28 (2H, m), 1,69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 370,4 (M+H)+. {0229} Intermediário-57: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-cloropirazin-2-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-2-metilnicotinamida {0230} <etapa-1>: 1-(5-cloropirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (225 mg, 1,68 mmol), 2,5-dicloropirazina (250 mg, 1,68 mmol) e carbonato de césio (820 mg, 2,52 mmol) em DMSO (2 mL) é agitada a 80 oC por 2 horas.
A mistura é diluída com água.
O precipitado é recolhido e lavado com éter di-isopropílico para gerar 356 mg (rendimento de 86%) do composto do título como um sólido amarelo claro. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,31 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,77 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,18-7,01 (3H, m). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 247,2 (M+H)+. {0231} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-cloropirazin-2-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo- hexil)metanossulfonato de metila (250 mg, 0,69 mmol, mesilato-1), 1-(5- cloropirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (171 mg, 0,69 mmol, etapa-1 do Intermediário-57) e carbonato de césio (677 mg, 2,08 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado a 80 oC por 5 horas.
A mistura é diluída com água.
O precipitado é recolhido e seco in vacuo para gerar 471 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo claro.
MS (ESI) m/z: 511,3 (M+H)+. {0232} Intermediário-58: 3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila {0233} Uma mistura de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,427 mmol), acetato de cobre (II) (155 mg, 0,854 mmol), TEA (0,298 mL, 2,13 mmol), 2,3-dimetoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (226 mg, 0,854 mmol) e peneiras moleculares 4 angstrom (100 mg) em DCM (3 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 4 dias.
A mistura de reação é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 10-100% de EtOAc em n-hexano para dar 113 mg (71% de rendimento) do composto do título como um óleo viscoso amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,94-7,90 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20-7,16 (3H, m), 6,96-6,93 (1H, m), 4,08 (3H, s), 3,89 (3H, s), 1,70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 372,3 (M+H)+. {0234} Intermediário-59: 3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila {0235} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Intermediário-58 usando 2,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridina (199 mg, 0,854 mmol) em vez de 2,3-dimetoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,94-7,92 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,21-7,14 (2H, m), 6,95-6,94 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 340,3 (M+H)+. {0236} Intermediário-60: 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0237} <etapa-1>: 6-metoxi-5-metilpiridin-3-amina Uma solução de 2-metoxi-3-metil-5-nitropiridina (490 mg, 2,91 mmol) em EtOAc (10 mL) é evacuada e preenchida com gás N2. A isto adiciona-se Pd/C a 10% (húmido) (50 mg). A mistura resultante é evacuada e preenchida com H2 e vigorosamente agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 1 h.
Depois de evacuada e preenchida com N2, a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 394 mg (98% de rendimento) do composto do título como um óleo verde pálido.
Ele é usado para uma próxima etapa sem purificação adicional. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,88 (3H, s), 3,28 (2H, br s), 2,13 (3H, s). {0238} <etapa-2>: 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina Uma solução de 2-fluoro-nitrobenzeno (30 mg, 0,213 mmol) e 6- metoxi-5-metilpiridin-3-amina (29,4 mg, 0,213 mmol) em THF (1 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (47,7 mg, 0,425 mmol) e agitado à temperatura ambiente.
Após 1 h, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e ácido clorídrico 0,5 M.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
A mistura em bruto é purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 10- 90% de EtOAc em n-hexano para dar 24 mg (44% de rendimento) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,27 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 6,78-6,73 (1H, m), 3,99 (3H, s), 2,22 (3H, s). {0239} <etapa-3>: N1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma solução de 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (24 mg, 0,093 mmol) em EtOAc (3 mL) é evacuada e preenchida com gás N2. A isto adiciona-se Pd/C a 10% (húmido) (10 mg). A mistura resultante é evacuada e preenchida com H2 e vigorosamente agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 1 hora.
Depois de evacuada e preenchida com N2, a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 20 mg (94% de rendimento) do composto do título como um óleo castanho.
Ele é usado para uma próxima etapa sem purificação adicional. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98-6,90 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,93 (3H, s), 2,15 (3H, s). {0240} <etapa-4>: 1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com 90% de rendimento (20 mg, um sólido bege) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-51 usando N1-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (20 mg, 0,087 mmol) no lugar de N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,88 (1H, br s), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14-7,04 (3H, m) , 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,03 (3H, s), 2,27 (3H, s). {0241} Intermediário-61: 7-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0242} <etapa-1>: N-(2-fluoro-6-nitrofenil)-6-metilpiridin-3-amina O composto do título é preparado com 72% de rendimento (112 mg, um sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-60 usando 1,2-difluoro-3-nitrobenzeno (100 mg, 0,629 mmol) e 6-metilpiridina - 3-amina (68 mg, 0,629 mmol) em vez de 2-fluoro-nitrobenzeno e 6-metoxi- 5-metilpiridin-3-amina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,72 (1H, br s), 8,28 (1H, t, J = 2,7 Hz), 8,03 (1H, dt, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,32 (1H, ddd, J = 12,0, 7,9, 1,4 Hz), 7,22 (1H, dt, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, td, J = 8,2, 4,7 Hz), 2,54 (3H, s). {0243}
<etapa-2>: 7-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 78% (86 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 e etapa-3 do Intermediário-51 usando N-(2-fluoro-6-nitrofenil)-6-metilpiridina-3-amina (112 mg, 0,453 mmol)como material de partida para a primeira etapa em vez de 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,66 (1H, s), 8,67 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,74 (1H, dt, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, td, J = 8,2, 4,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 6,85 (1H, ddd, J = 11,2, 8,2, 0,9 Hz), 2,66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244,3 (M+H)+. {0244} Intermediário-62: 6-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0245} <etapa-1>: N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-6-metilpiridin-3-amina O composto do título é preparado com 72% de rendimento (112 mg, um sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-60 usando 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno (100 mg, 0,629 mmol) e 6-metilpiridina - 3-amina (68 mg, 0,629 mmol) em vez de 2-fluoro-nitrobenzeno e 6-metoxi- 5-metilpiridin-3-amina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,52 (1H, br s), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 9,6, 5,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 11,0, 2,7 Hz), 6,52 (1H, ddd, J = 9,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,62 (3H, s). {0246} <etapa-2>: 6-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 62% (86 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 e etapa-3 do
Intermediário-51 usando N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-6-metilpiridina-3-amina (112 mg, 0,453 mmol)como material de partida para a primeira etapa em vez de 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,31 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,9, 4,3 Hz), 6,85 (1H, td, J = 8,9, 2,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz), 2,67 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244,3 (M+H)+. {0247} Intermediário-63: 5-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0248} <etapa-1>: N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-6-metilpiridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 23% (35 mg, um sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-60 usando 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno (100 mg, 0,629 mmol) e 6-metilpiridina - 3-amina (68 mg, 0,629 mmol) em vez de 2-fluoro-nitrobenzeno e 6-metoxi- 5-metilpiridin-3-amina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,21 (1H, br s), 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 7,25-7,16 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 9,6, 4,6 Hz), 2,60 (3H, s). {0249} <etapa-2>: 5-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com 72% de rendimento (21 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 e etapa-3 do Intermediário-51 usando N-(4-fluoro-2-nitrofenil)-6-metilpiridina-3-amina (35 mg, 0,142 mmol)como material de partida para a primeira etapa no lugar de 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,06 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J
= 8,7, 4,6 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,81 (1H, ddd, J = 10,0, 8,7, 2,3 Hz), 2,66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244,3 (M+H)+. {0250} Intermediário-64: 4-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0251} <etapa-1>: N-(3-fluoro-2-nitrofenil)-6-metilpiridin-3-amina O composto do título é preparado com 72% de rendimento (112 mg, um sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-60 usando 1,3-difluoro-2-nitrobenzeno (100 mg, 0,629 mmol) e 6-metilpiridina - 3-amina (68 mg, 0,629 mmol) em vez de 2-fluoro-nitrobenzeno e 6-metoxi- 5-metilpiridin-3-amina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,37 (1H, br s), 7,46 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,31-7,23 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 8,7, 1,2 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 11,0, 8,2, 1,2 Hz), 2,58 (3H, s) {0252} <etapa-2>: 4-fluoro-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 88% (97 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 e etapa-3 do Intermediário-51 usando N-(3-fluoro-2-nitrofenil)-6-metilpiridina-3-amina (112 mg, 0,453 mmol)como material de partida para a primeira etapa em vez de 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,11 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (1H, td, J = 8,2, 5,0 Hz), 6,94-6,89 (1H, m), 6,83 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 2,66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244,3 (M+H)+. {0253} Intermediário-65:
ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-metilbenzóico {0254} <etapa-1>: 2-metil-5-((2-nitrofenil)amino)benzoato de metila Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (293 mg, 1,45 mmol), 5- amino-2-metilbenzoato de metila (200 mg, 1,21 mmol), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexo com diclorometano (99 mg, 0,12 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (13 mg, 0,024 mmol) e fosfato tripotássico (514 mg, 2,42 mmol) em tolueno (3 mL) é agitado a 100 o C por 1 dia.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 0-25% de EtOAc em n-hexano para dar 246 mg (71% de rendimento) do composto do título como uma goma marrom. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,45 (1H, br s), 8,21 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,41-7,28 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 6,79 (1H, ddd, J = 8,2, 7,3, 1,4 Hz), 3,90 (3H, s), 2,62 (3H, s). {0255} <etapa-2>: 5-((2-aminofenil)amino)-2-metilbenzoato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (246 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 20 usando 2-metil-5-((2-nitrofenil)amino)benzoato de metila (275 mg, 0,96 mmol, etapa-1 no Intermediário-65) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina. {0256} <etapa-3>: 2-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de metila Uma mistura de 5-((2-aminofenil)amino)-2-metilbenzoato de metila (246 mg, 0,96 mmol, etapa-2 do Intermediário-65) e CDI (233 mg, 1,44 mmol) em THF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é concentrada.
O sólido residual é lavado com éter diisopropílico para dar 175 mg (65% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,21 (1H, br s), 7,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,70-7,62 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10-6,95 (4H, m), 3,85 (3H, m), 2,59 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283,3 (M+H)+. {0257} <etapa-4>: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-2-metilbenzoico Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (224 mg, 0,62 mmol, Mesilato-1), 2-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de metila (175 mg, 0,62 mmol, etapa-3 do Intermediário-65) e carbonato de césio (606 mg, 1,86 mmol) em DMSO (2 mL) é agitada a 80 o C durante 5 horas.
Em seguida, a mistura é diluída com água e agitada à temperatura ambiente por 3 dias.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2M.
O precipitado é recolhido e seco in vacuo para dar 120 mg (36% de rendimento) do composto do título como um sólido púrpura. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19-7,13 (1H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 3,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,78-3,63 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,51 (3H, s) , 1,94-1,69 (5H, m), 1,30-1,13 (4H, m). Um sinal devido ao COOH não é observado.
MS (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+. {0258} Intermediário-66: ácido 2-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-metilbenzóico {0259}
<etapa-1>: 5-metil-2-((2-nitrofenil)amino)benzoato de etila Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (336 mg, 1,67 mmol), 2- amino-5-metilbenzoato de etila (249 mg, 1,39 mmol), [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexo com diclorometano (113 mg, 0,14 mmol), 1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno (15 mg, 0,028 mmol) e fosfato tripotássico (589 mg, 2,77 mmol) em tolueno (3 mL) é agitado a 100 oC por 1 dia.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 368 mg (rendimento de 88%) do composto do título como um óleo amarelo.
MS (ESI) m/z: 301,2 (M+H)+. {0260} <etapa-2>: 2-((2-aminofenil)amino)-5-metilbenzoato de etila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (331 mg, um sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 5-metil-2-((2-nitrofenil)amino)benzoato de etila (368 mg, 1,22 mmol, etapa-1 no Intermediário-66) em vez de 2,4-difluoro-N- (2-nitrofenil)anilina. {0261} <etapa-3>: 5-metil-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de etila O composto do título é preparado com rendimento de 35% (166 mg, um sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando 2-((2-aminofenil)amino)-5-metilbenzoato de etila (331 mg, 1,22 mmol, etapa-2 no Intermediário-66). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,06 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 1,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10-6,91 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,45 (3H, s), 0,95 (3H, t , J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 297,3 (M+H)+.
{0262} <etapa-4>: ácido 2-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-5-metilbenzoico Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (224 mg, 0,62 mmol, Mesilato-1), 5-metil-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzoato de etila (166 mg, 0,56 mmol, etapa-3 do Intermediário-66) e carbonato de césio (365 mg, 1,12 mmol) em DMSO (2 mL) é agitada a 80 o C durante 5 horas.
Em seguida, a mistura é diluída com água e agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2M.
O precipitado é recolhido e seco in vacuo para dar 245 mg (rendimento de 82%) do composto do título como um sólido púrpura.
MS (ESI) m/z: 533,2 (M+H)+. {0263} Intermediário-67: 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonitrila {0264} <etapa-1>: 3-((6-metilpiridin-3-il)amino)-4-nitrobenzonitrila O composto do título é preparado com 19% de rendimento (27 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-60 usando 4-fluoro-3- nitrobenzonitrila (94 mg, 0,565 mmol), 6-metilpiridin-3-amina (67 mg, 0,621 mmol) e terc-amilato de sódio (124 mg, 1,13 mmol) no lugar de 2-fluoro- nitrobenzeno, 6-metoxi-5-metilpiridin-3-amina e terc-butóxido de potássio, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,36 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,2 , 2,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 2,64 (3H, s). {0265}
<etapa-2>: 4-amino-3-((6-metilpiridin-3-il)amino)benzonitrila Uma mistura em bruto do composto do título, que é preparada de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 usando 3-((6- metilpiridin-3-il)amino)-4-nitrobenzonitrila (27 mg, 0,106 mmol) em lugar de 6-metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina, é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 7-100% de EtOAc em n-hexano seguido por 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 17 mg (rendimento de 72%) do composto do título como um sólido bege.
MS (ESI) m/z: 225,3 (M+H)+. {0266} <etapa-3>: 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonitrila O composto do título é preparado com rendimento de 79% (15 mg, um sólido bege) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-51 usando 4-amino-3-((6-metilpiridin-3-il)amino)benzonitrila (17 mg, 0,076 mmol) em vez de N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 251,2 (M+H)+. {0267} Intermediário-68: 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0268} <etapa-1>: 6-metoxi-4-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (227 mg, 1,12 mmol), 6- metoxi-4-metilpiridin-3-amina (155 mg, 1,12 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (0) (205 mg, 0,224 mmol), XPhos (214 mg, 0,449 mmol) e terc-pentóxido de sódio (247 mg, 2,24 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) é agitado a 110 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e água, em seguida filtrada.
O filtrado é extraído com EtOAc.
O filtrado é extraído com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para dar 300 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 260,3 (M+H)+. {0269} <etapa-2>: N1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura em bruto do composto do título, que é preparada de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 usando 6-metoxi-4- metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (300 mg, 1,157 mmol) no lugar de 6- metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina, é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 7-100% de EtOAc em n-hexano para dar 170 mg (Rendimento de 64%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,68 (1H, s), 6,88 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,71 (1H, td , J = 7,5, 1,4 Hz), 6,65- 6,61 (2H, m), 4,80 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,65 (2H, br s), 2,18 (3H, s). {0270} <etapa-2>: N1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura em bruto do composto do título, que é preparada de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 usando 6-metoxi-4- metil-N-(2-nitrofenil)piridina-3-amina (300 mg, 1.157 mmol) no lugar de 6- metoxi-5-metil-N-(2-nitrofenil)piridina-3-amina, é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 7-100% de EtOAc em n-hexano para dar 170 mg (Rendimento de 64%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,68 (1H, s), 6,88 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7 , 5, 1,4 Hz), 6,71 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,65- 6,61 (2H, m), 4,80 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,65 (2H, br s), 2,18 (3H, s). {0271}
Intermediário-69: 1-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0272} <etapa-1>: N,3-dimetil-5-nitropiridin-2-amina Uma mistura de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (200 mg, 1,16 mmol), metanamina (1,16 mL, 2,32 mmol) e TEA (0,808 mL, 5,79 mmol) em 2- propanol (3 mL) é agitada em temperatura de refluxo durante a noite.
Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é concentrada.
O resíduo é dissolvido em DCM e EtOAc (proporção 1/1), lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado in vacuo para dar 172 mg (89% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,96 (1H, br s), 3,16 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,16 (3H, s). {0273} <etapa-2>: N2,3-dimetilpiridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (133 mg, um óleo vermelho claro) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-60 usando N,3-dimetil-5-nitropiridin-2-amina (155 mg, 0,927 mmol) no lugar de N1-(6-bromopiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,64 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,79 (1H, s), 3,16 (2H, s), 2,98 (3H, s), 2,05 (3H, s). {0274} <etapa-3>: N2,3-dimetil-N5-(2-nitrofenil)piridina-2,5-diamina Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (81 mg, 0,400 mmol), N2,3- dimetilpiridina-2,5-diamina (64 mg, 0,467 mmol), XPhos (63,5 mg, 0,133 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (61 mg, 0,067 mmol) e Cs2CO3 (271 mg, 0,832 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é agitado a 110 oC durante a noite.
Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura de reação é diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 10-100% de EtOAc em n-hexano para dar 104 mg (rendimento quantitativo) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,25 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35-7,28 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74-6,67 (1H, m), 4,30 (1H, s), 3,09 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,12 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259,3 (M+H)+. {0275} <etapa-4>: N5-(2-aminofenil)-N2,3-dimetilpiridina-2,5-diamina Uma mistura em bruto do composto do título, que é preparada de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-60 usando N2,3-dimetil-N5- (2-nitrofenil)piridina-2,5-diamina (100 mg, 0,387 mmol) em vez de 6-metoxi- 5-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina, é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 7-100% de EtOAc em n-hexano para dar 51 mg (Rendimento de 45%) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,89-6,82 (2H, m), 6,80-6,75 (1H, m), 6,75-6,69 (1H, m), 4,84 (1H, br s), 3,99 (1H, br s), 3,63 (2H, br s), 3,03 (3H, s), 2,07 (3H, s). MS (ESI) m/z: 229,3 (M+H)+. {0276} <etapa-5>: 1-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona A uma solução de N1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2- diamina (51 mg, 0,223 mmol) em THF (1 mL) é adicionado CDI (36 mg, 0,222 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 1h.
A reação é monitorada por TLC e CDI é adicionalmente adicionado à mistura de reação até que o material de partida esteja completamente consumido.
Após a confirmação do desaparecimento do material de partida por TLC, bicarbonato de sódio aquoso saturado é adicionado à mistura de reação e agitado durante 2 min.
A mistura resultante é diluída com água e DCM,
então a substância insolúvel é recolhida por filtração para dar 44 mg (rendimento de 78%) do composto do título como um sólido marfim. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,40 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12-6,96 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,70 (1H, s), 3,08 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,14 (3H, s). {0277} Intermediário-70: 1-(p-tolil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona {0278} Uma mistura de 2,3-dicloropirazina (198 mg, 1,33 mmol), 1-(p- tolil)ureia (200 mg, 1,33 mmol) e fosfato tripotássico (1,13 g, 5,33 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é agitada a 110 oC durante 7 horas.
A mistura é diluída com água, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O sólido residual é lavado com EtOAc para dar 62 mg (21% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 7,71 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 227,3 (M+H)+. {0279} Intermediário-71: 3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona {0280} <etapa-1>: N2,N2-dimetil-N5-(3-nitropiridin-2-il)piridina-2,5-diamina Uma mistura de 2-fluoro-3-nitropiridina (104 mg, 0,73 mmol), N2,N2- dimetilpiridina-2,5-diamina (100 mg, 0,73 mmol) e carbonato de potássio (302 mg, 2,19 mmol) em DMF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para dar 155 mg (rendimento de 82%) do composto do título como uma goma amarela pálida. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,78 (1H, br s), 8,50 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,6, 1,8 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,2, 4,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,11 (6H, s). MS (ESI) m/z: 260,3 (M+H)+. {0281} <etapa-2>: N2-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)piridina-2,3-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (137 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 13 usando N2,N2-dimetil-N5-(3-nitropiridin-2-il)piridina-2,5-diamina (155 mg, 0,60 mmol, etapa-1 do Intermediário-71). MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0282} <etapa-3>: 3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona Uma mistura de metil N2-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)piridina-2,3- diamina (137 mg, 0,60 mmol, etapa-2 do Intermediário 71) e CDI (194 mg, 1,20 mmol) em THF (3 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com água.
O precipitado é recolhido e seco para dar 64 mg (45% de rendimento) do composto do título como um sólido cinzento. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,32 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 7,67 (1H, dd , J = 5,0, 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (6H, s). MS (ESI) m/z: 256,3 (M+H)+. {0283} Intermediário-72: 1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona
{0284} <etapa-1>: N2,N2-dimetil-N5-(3-nitropiridin-4-il)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 76% (143 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-71 usando 4-cloro-3-nitropiridina (116 mg, 0,73 mmol) em vez de 2-fluoro-3-nitropiridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,38 (1H, br s), 9,27 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,9 H), 6,59 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,15 (6H, s). MS (ESI) m/z: 260,3 (M+H)+. {0285} <etapa-2>: N5-(3-aminopiridin-4-il)-N2,N2-dimetilpiridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (127 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 13 usando N2,N2-dimetil-N5-(3-nitropiridin-4-il)piridina-2,5-diamina (143 mg, 0,55 mmol, etapa-1 do Intermediário-72). MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0286} <etapa-3>: 1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 50% (70 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-72 usando N5-(3-aminopiridin-4-il)-N2,N2-dimetilpiridina-2,5-diamina (127 mg, 0,55 mmol, etapa-2 do Intermediário-72). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,37 (1H, br s), 8,27 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 2,7, 0,9 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 5,5, 0,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,09 (6H, s). MS (ESI) m/z: 256,3 (M+H)+. {0287} Intermediário-73:
1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0288} <etapa-1>: 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (100 mg, 0,495 mmol), 1- metil-1H-indazol-5-amina (109 mg, 0,743 mmol), Xphos (71 mg, 0,149 mmol) e tris (dibenzilideneacetona) dipaládio (0) (68 mg, 0,074 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) é agitado a 110 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 5-90% de EtOAc em n- hexano para dar 140 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,56 (1H, s), 8,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,36-7,28 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 6,78-6,71 (1H, m), 4,12 (3H, s). {0289} <etapa-2>: N1-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzeno-1,2-diamina Uma solução de 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina (133 mg, 0,495 mmol) em EtOAc é evacuada e preenchida com gás N2. À mistura adiciona-se Pd/C a 10% (húmido) (53 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e vigorosamente agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 1 hora, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2 e a mistura é filtrada através de almofada de celite.
Após o filtrado ser concentrado in vacuo, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 10-60% de EtOAc em n-hexano para dar 105 mg (89% de rendimento) do composto do título como um sólido bege.
MS (ESI) m/z: 239,3 (M+H)+. {0290} <etapa-3>: 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título é preparado com 73% de rendimento (85 mg, um sólido esbranquiçado) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(1-metil-1H-indazol-5-il)benzeno-1,2-diamina (105 mg, 0,441 mmol, etapa-2 do Intermediário-73) no lugar de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,96 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,60-7,51 (2H, m), 7,18-7,03 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,15 (3H, s). {0291} Intermediário-74: 1-(1H-indol-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0292} <etapa-1>: N-(2-nitrofenil)-1H-indol-6-amina O composto do título é preparado com 57% de rendimento (71 mg) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-73 usando 1H-indol-6- amina (98 mg, 0,743 mmol) em vez de 1-metil-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,62 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34-7,28 (1H, m), 7,28-7,24 (5H, m), 7,13 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,74- 6,69 (1H, m), 6,61-6,57 (1H, m). {0293} <etapa-2>: N1-(1H-indol-6-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com 54% de rendimento (34 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando N-(2- nitrofenil)-1H-indol-6-amina (71 mg, 0,280 mmol) no lugar de 1-metil-N-(2- nitrofenil)-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,89 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,06-7,03 (1H, m), 7,02-6,97 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,79-6,71 (2H, m), 6,70-6,68 (1H, m), 6,47- 6,44 (1H, m), 5,20 (1H, s), 3,77 (2H, s).
{0294} <etapa-3>: 1-(1H-indol-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 74% (28 mg, um sólido bege) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(1H-indol-6-il)benzeno-1,2-diamina (34 mg, 0,152 mmol, etapa-2 do Intermediário-74) em vez de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. {0295} Intermediário-75: 1-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0296} <etapa-1>: 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-nitropiridina Uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (75 mg, 0,473 mmol), cloridrato de 3-metoxiazetidina (62 mg, 0,568 mmol) e carbonato de potássio (372 o mg, 2,37 mmol) em DMF é agitada a 50 C durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e água e depois extraída com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-60% de EtOAc em n-hexano para dar 84 mg (85% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 9,4, 2,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,50- 4,29 (3H, m), 4,17-4,00 (2H, m), 3,37 (3H, s). {0297} <etapa-2>: 6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 81% (58 mg, um sólido púrpura) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-nitropiridina (84 mg, 0,400 mmol) no lugar de 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,75 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,37-4,29 (1H, m), 4,18-4,12 (2H, m), 3,79 (2H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 3,33 (3H, s), 3,26 (2H, s). {0298} <etapa-3>: N1-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)benzeno-1,2- diamina Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (103 mg, 0,508 mmol), 6-(3- metoxiazetidin-1-il)piridin-3-amina (58 mg, 0,324 mmol), carbonato de césio (276 mg, 0,847 mmol), Xphos (81 mg, 0,169 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (78 mg, 0,085 mmol) em 1,4-dioxano (2 o mL) é agitado a 110 C durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 5-90% de EtOAc em n-hexano.
As frações contendo 6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina são coletadas e concentradas.
O resíduo (115 mg) é dissolvido em EtOAc (2 mL) e tratado com Pd/C a 10% (úmido) (36 mg) e gás H2 de uma maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 para dar o composto do título (75 mg, rendimento de 82%) como uma goma castanha. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,89 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,92-6,85 (2H, m), 6,78 (1H, dd , J = 8,2, 1,4 Hz), 6,76- 6,70 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,90 (1H, s), 4,38-4,32 (1H, m), 4,23- 4,16 (2H, m), 3,88-3,82 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,34 (3H, s). {0299} <etapa-4>: 1-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 74% de rendimento (61 mg, um pó bege) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (75 mg, 0,277 mmol, etapa-3 do Intermediário-75) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,39 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,17-7,02 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,43-4,36 (1H, m), 4,34-4,26 (2H, m), 3,98 (2H, dd, J = 9,6, 4,1 Hz), 3,37 (3H, s). {0300} Intermediário-76: 1-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0301} <etapa-1>: 2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-nitropiridina O composto do título é preparado com 85% de rendimento (79 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-75 usando cloridrato de 3-fluoroazetidina (63 mg, 0,568 mmol) em vez de cloridrato de 3-metoxiazetidina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,25 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,66-5,37 (1H, m), 4,59-4,41 (2H, m), 4,41-4,23 (2H, m). {0302} <etapa-2>: 6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 93% (62 mg, uma goma roxa) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-nitropiridina (79 mg, 0,400 mmol) no lugar de 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,76 (1H, t, J = 1,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,53-5,29 (1H, m), 4,31-4,17 (2H, m), 4,10-3,96 (2H, m), 3,29 (2H, s). {0303} <etapa-3>: N1-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com 89% de rendimento (78 mg, uma goma marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-75 usando 6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-amina (62 mg, 0,371 mmol) e 6-(3-
fluoroazetidin-1-il)-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina no lugar de 6-(3- metoxiazetidin-1-il)piridin-3-amina e 6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2- nitrofenil)piridin-3-amina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,89 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz), 6,93-6,88 (2H, m), 6,79 (1H, dd , J = 8,0, 1,6 Hz), 6,76- 6,71 (1H, m), 6,32 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,58-5,29 (1H, m), 4,92 (1H, s), 4,40- 4,21 (2H, m), 4,19-3,97 (2H, m), 3,67 (2H, s). {0304} <etapa-4>: 1-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 83% (71 mg, um pó rosa) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (78 mg, 0,302 mmol, etapa-3 do Intermediário-76) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,21 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,19-6,97 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,61-5,36 (1H, m), 4,49-4,31 (2H, m), 4,28- 4,12 (2H, m). {0305} Intermediário-77: 1-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona {0306} <etapa-1>: 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-nitropiridina O composto do título é preparado com rendimento de 84% (86 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-75 usando cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (74 mg, 0,57 mmol) em vez de cloridrato de 3-metoxiazetidina .
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,07 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,34 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,52 (4H, t, J = 11,7 Hz). {0307} <etapa-2>: 6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 88% (65 mg, um sólido roxo) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5-nitropiridina (86 mg , 0,40 mmol) em vez de 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 4,27 (4H, t, J = 12,1 Hz), 3,34 (2H, s). {0308} <etapa-3>: N1-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)benzeno-1,2- diamina O composto do título é preparado com 59% de rendimento (55 mg, um sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-75 usando 6- (3,3-difluoroazetidin-1-il) piridin-3-amina (65 mg, 0,351 mmol) e 6- (3,3-difluoroazetidin-1-il) -N- (2-nitrofenil) piridin-3-amina no lugar de 6-(3- metoxiazetidin-1-il)piridin-3- amina e 6-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-(2- nitrofenil)piridin-3-amina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 6,79 (1H, dd , J = 8,2, 1,4 Hz), 6,77- 6,71 (1H, m), 6,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,96 (1H, s), 4,31 (4H, t, J = 12,1 Hz), 3,69 (2H, s). {0309} <etapa-4>: 1-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 70% (42 mg, um pó roxo) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (55 mg,
0,199 mmol, etapa-3 do Intermediário-77) no lugar de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,11 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,13-7,00 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,43 (4H, t, J = 12,1 Hz). {0310} Intermediário-78: 1-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0311} <etapa-1>: 5-nitro-N-(oxetan-3-il)piridin-2-amina Uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (75 mg, 0,473 mmol), oxetan-3- amina (45 mg, 0,615 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmol) em 2- propanol (1 mL) é agitada em 70 oC durante a noite, em seguida, a 120 oC por 1 hora sob irradiação de microondas.
Após a concentração da mistura reaccional, o resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 5-90% de EtOAc em n- hexano para dar 84 mg (85% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 6,39 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,63 (1H, s), 5,19-5,07 (1H, m), 5,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,58 (2H, t, J = 6,6 Hz). {0312} <etapa-2>: N2-(oxetan-3-il)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (50 mg, uma goma vermelha) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando 5-nitro-N-(oxetan-3-il)piridin-2-amina (55 mg , 0,282 mmol) em vez de 1-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,62- 4,44 (3H, m), 3,25 (2H, s). {0313} <etapa-3>: N5-(2-nitrofenil)-N2-(oxetan-3-il)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 21% (20 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-69 usando N2-(oxetan-3- il)piridina-2,5-diamina (50 mg, 0,30 mmol) em no lugar de N2,3-dimetil-N5- (2-nitrofenil)piridina-2,5-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,24 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,41-7,31 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,15-4,92 (4H, m), 4,59 (2H, t, J = 5,5 Hz). {0314} <etapa-4>: N5-(2-aminofenil)-N2-(oxetan-3-il)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 39% (7 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando N5-(2-nitrofenil)- N2-(oxetan-3-il)piridina-2,5-diamina (20 mg, 0,070 mmol) em vez de 1-metil- N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,94-6,84 (2H, m), 6,78 (1H, dd , J = 8,2, 1,4 Hz), 6,73 (1H, td, J = 7,7, 1,4 Hz), 6,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,96-4,84 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,54 (2H, t, J = 6,6 Hz). {0315} <etapa-5>: 1-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona A uma solução de N5-(2-aminofenil)-N2-(oxetan-3-il)piridina-2,5- diamina (7 mg, 0,027 mmol) em THF é adicionado CDI (5 mg, 0,031 mmol) é agitado em rt por 1 hora.
Mais CDI é adicionado até que o material inicial seja completamente consumido.
Após a confirmação do desaparecimento do material de partida, a mistura de reação é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para originar o composto do título que é utilizado sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0316} Intermediário-79: 3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila {0317} O composto do título é preparado com rendimento de 57% (80 mg, um sólido esbranquiçado) de maneira semelhante ao Intermediário-58 usando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (100 mg, 0,908 mmol) no lugar de 2,3-dimetoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,40 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,21- 7,11 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J = 7,5, 1,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 3,7 Hz), 3,95 (3H, s), 1,70 (9H, s). {0318} Intermediário-80: 1-(benzo[d]oxazol-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona {0319} <etapa-1>: N-(2-nitrofenil)benzo[d]oxazol-6-amina O composto do título é preparado com rendimento de 49% (62 mg) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-73 usando benzo[d]oxazol-6-amina (100 mg, 0,743 mmol) em vez de 1-metil-1H- indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,58 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 8,12 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43-
7,36 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 6,86-6,79 (1H, m). {0320} <etapa-2>: N1-(benzo[d]oxazol-6-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 51% (28 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-73 usando N-(2- nitrofenil)benzo[d]oxazol-6-amina (62 mg, 0,243 mmol) em no lugar de 1- metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,91 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,07 (2H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,86-6,81 (3H, m), 6,79 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 5,36 (1H, s), 3,80 (2H, s). {0321} <etapa-3>: 1-(benzo[d]oxazol-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 51% (16 mg, um sólido esbranquiçado) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(benzo[d]oxazol-6-il)benzeno-1,2-diamina (28 mg, 0,124 mmol, etapa-2 do Intermediário-80) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,19- 7,14 (2H, m), 7,11-7,06 (2H, m). {0322} 3-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tert-butila {0323} <etapa-1>: 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridina Uma mistura de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (90 mg, 0,426 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (162 mg, 0,640 mmol), acetato de potássio (126 mg, 1,28 mmol) e Pd(dppf)Cl2
(31 mg, 0,043 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) é agitado a 130 oC durante 30 min.
Depois de arrefecida à temperatura ambiente, a mistura é diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 10-90% de EtOAc em n-hexano para dar 30 mg do composto do título com impurezas.
Isso é usado para a próxima etapa sem purificação adicional. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,83 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,06 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 3,2 , 0,9 Hz), 3,84 (3H, s), 1,39 (12H, s). {0324} <etapa-2>: 3-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 17% (7 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-58 usando 1-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (30 mg, 0,116 mmol, etapa-1 do Intermediário-81) no lugar de 2,3-dimetoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 7,1, 2,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,22- 7,12 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 6,9, 2,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,83 (3H, s), 1,70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 365,1 (M+H)+. {0325} Intermediário-82: 2-oxo-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 65% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 481,1 (M+H)+.
{0326} Intermediário-83: 7-(3-(tert-butoxicarbonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato de tert-butil O composto do título é preparado com rendimento de 17% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 7-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato de terc- butila em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91-7,90 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18-7,16 (2H, m), 7,00-6,99 (1H, m), 4,31 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4,6 Hz), 1,69 (9H, s), 1,57 (9H, s). {0327} Intermediário-84: 1-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona Uma mistura de terc-butila 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato (149 mg, 0,637 mmol), acetato de cobre (II) (347 mg, 1,91 mmol), TEA (0,266 mL, 1,91 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (165 mg, 0,637 mmol) e peneiras moleculares 4 A (100 mg) em DMF (0,5 mL) é agitada a 90 oC por 7 horas.
A mistura de reação é filtrada através de um filtro de celite.
O filtrado é concentrado e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 2-20% de MeOH em DCM para gerar 27 mg (16% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,72 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,10 (1H, s), 7,16-7,05 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,23 (3 H, s). MS (ESI) m/z: 266,2 (M+H)+. {0328} Intermediário-85:
3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 58% de rendimento em 2 etapas pela maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 6-bromo-3-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-ona em vez de 6-bromo-1- metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,93-7,91 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,20-7,15 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,91-6,90 (1H, m), 3,47 (3H, s), 1,69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 382,2 (M+H)+. {0329} Intermediário-86: 2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila O composto do título (óleo laranja) é preparado com 72% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 6-bromoquinoxalina no lugar de 6-bromo-1-metil- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,92 (2H, d, J = 1,4 Hz), 8,31-8,27 (2H, m), 8,02-7,97 (2H, m), 7,24-7,18 (2H, m), 7,16-7,13 (1H, m), 1,71 (9H, s). MS (ESI) m/z: 363,1 (M+H)+. {0330} Intermediário-87: N-metil-5-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida Uma mistura de 5-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila (9,00 g, 33,4 mmol, etapa-3 do Intermediário-36) e 40% de metilamina em MeOH (300 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura é concentrada.
O sólido residual é lavado com
EtOAc para gerar 8,27 g (92% de rendimento) do composto do título como um sólido rosa claro. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,19 (1H, br s), 8,87 (1H, t, J = 1,4 Hz), 8,85 (1H, q, J = 5,0 Hz), 8,24-8,18 (2H, m), 7,19-7,10 (3H, m), 7,10- 7,00 (1H, m), 2,86 (3H, d, J = 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 269,2 (M+H)+. {0331} Intermediário-88: 1-(croman-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(2-nitrofenil)croman-3-amina Uma mistura de cloridrato de croman-3-amina (105 mg, 0,567 mmol), 1-fluoro-2-nitrobenzeno (80 mg, 0,567 mmol) e carbonato de potássio (157 mg, 1,134 mmol) em DMF (2 mL) é agitada a 90 oC por 25 horas.
A mistura é vertida em água, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 0-10% de EtOAc em n-hexano para gerar 102 mg (67% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,21 (1H, br s), 8,20 (1H, dd, J = 8,7, 1,6 Hz), 7,55-7,45 (1H, m), 7,19-7,13 (1H, m), 7,12-7,06 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,96-6,88 (2H, m), 6,74-6,68 (1H, m), 4,38-4,33 (1H, m), 4,22-4,13 (1H, m), 4,12-4,05 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 16,0, 4,7 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 16,0, 6,7 Hz). MS (ESI) m/z: 271,2 (M+H)+. {0332} <etapa-2>: N1-(croman-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma solução de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina (102 mg, 0,377 mmol, etapa-1 do Intermediário-88) em MeOH (2 mL) e THF (4 mL) é evacuada e preenchida com gás N2. A isto é adicionado 10% de Pd/C (10 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 1 hora, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2, e a mistura é filtrada através de um filtro de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para gerar 91 mg (99% de rendimento) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 7,11-7,05 (2H, m), 6,84 (1H, td, J = 7,3, 1,4 Hz), 6,80-6,76 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 7,4, 1,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 6,51 (1H, td, J = 7,4, 1,6 Hz), 6,45 (1H, td, J = 7,3, 1,4 Hz), 4,50 (2H, s), 4,34 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,28-4,23 (1H, m), 3,86-3,78 (2H, m), 3,11-3,04 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 15,8, 8,1 Hz). MS (ESI) m/z: 241,2 (M+H)+. {0333} <etapa-3>: 1-(croman-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de N1-(croman-3-il)benzeno-1,2-diamina (91 mg, 0,377 mmol) e CDI (123 mg, 0,757 mmol) em THF (2 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 19 horas.
A mistura de reação é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano.
O resíduo é purificado por solidificação com IPE (5 mL). O sólido obtido é lavado com IPE para gerar 86 mg (85% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,01 (1H, br s), 7,21-7,15 (1H, m), 7,13-7,04 (5H, m), 6,97-6,91 (2H, m), 4,92-4,83 (1H, m), 4,70 (1H, t, J = 10,5 Hz), 4,37 (1H, ddd, J = 10,5, 4,1, 2,0 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 16,1, 11,1 Hz), 3,12-3,05 (1H, m). MS (ESI) m/z: 267,2 (M+H)+. {0334} Intermediário-89: 1',2'-dimetil-2-oxo-1'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-carboxilato de terc-butila
O composto do título (sólido bege) é preparado com rendimento quantitativo (182 mg, sólido bege) de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 5-bromo-1,2-dimetil-1H- benzo[d]imidazol em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 379,2 (M+H)+. {0335} Intermediário-90: 1',3'-dimetil-2,2'-dioxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-carboxilato de terc-butila O composto do título (sólido marrom) é preparado com 30% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 5-bromo-1,3-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,95-7,91 (1H, m), 7,20-7,13 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,43 (3H, s), 1,69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 395,2 (M+H)+. {0336} Intermediário-91: 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 23% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 5-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 495,2 (M+H)+. {0337} Intermediário-92: 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título é preparado com rendimento de 20% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 6-bromo-3-metilbenzo[d]isoxazol em vez de 6-bromo-1-metil-1H- pirrolo[3,2-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 466,2 (M+H)+. {0338} Intermediário-93: 1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (goma marrom) é preparado com rendimento de 51% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-81 usando 6-bromo-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazolo[4,3-b]piridina em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 450,3 (M+H)+. {0339} Intermediário-94: 1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 5-bromo-N-(2-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina Uma mistura de bromidrato de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (50 mg, 0,354 mmol), 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (104 mg, 0,354 mmol) e carbonato de potássio (171 mg, 1,24 mmol) em DMA (1 mL) é agitada a 80 o C durante 6 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 5-40% de EtOAc em n-hexano para dar 118 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um óleo amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,24 (1H, d, J = 5,9 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 8,7, 7,8, 1,4 Hz), 7,39 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6,72-6,66 (1H, m), 4,55-4,45 (1H, m), 3,44 (2H, td, J = 16,1, 7,2 Hz), 2,97 (2H, td, J = 17,2, 5,0 Hz). {0340} <etapa-2>: N1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)benzeno-1,2-diamina Uma solução de 5-bromo-N-(2-nitrofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2- amina (118 mg, 0,354 mmol, etapa-1 do Intermediário-94) em EtOAc (1 mL) em um frasco de garrafa redonda é evacuado e preenchido com gás N2 (três vezes). A isto é adicionado Pd a 10% em carbono (38 mg). A mistura resultante é evacuada e preenchida com gás hidrogênio e vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
À mistura reaccional é adicionado ácido clorídrico 1 M (0,1 mL) e a agitação é continuada durante 1,5 horas.
Depois de substituir H2 por N2, a mistura é filtrada através de almofada de celite e o filtrado é concentrado.
O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 2-40% de EtOAc em n-hexano para dar 31 mg (50%) do composto do título como um óleo roxo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,25-7,20 (2H, m), 7,20-7,15 (2H, m), 6,88-6,82 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,74-6,67 (2H, m), 4,37-4,31 (1H, m), 3,70-3,30 (4H, m), 2,92 (2H, dd, J = 16,0, 4,6 Hz). MS (ESI) m/z: 225,3 (M+H)+. {0341} <etapa-3>: 1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona Para uma solução de N1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)benzeno-1,2- diamina (40 mg, 0,178 mmol, etapa-2 do Intermediário-94) em THF (1,5 mL) é adicionado CDI (31 mg, 0,191 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 dias.
A mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-90% de EtOAc em n-hexano para dar 26 mg (54%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,43-8,24 (1H, m), 7,31-7,21 (4H, m), 7,09-7,04 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz) , 6,93 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,58-5,47 (1H, m), 3,50 (2H, dd, J = 16,7, 7,5 Hz), 3,43 (2H, dd, J = 16,5, 9,6 Hz). MS (ESI) m/z: 251,2 (M+H)+. {0342} Intermediário-95: 1-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 5-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H-indazol (116 mg, 0,551 mmol) em THF (1 mL) e DMF (1 mL) é adicionado NaH (60% em óleo, 26 mg, 0,661 mmol) em 0 oC e agitado por 20 min.
À mistura de reação é adicionado iodometano (0,041 mL, 0,661 mmol) a 0 oC e agitada durante 15 min.
A reação é extinta pela adição de água gelada e a mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 10-70% de EtOAc em n-hexano para dar 20 mg (16%) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 4,08 (3H, s), 2,56 (3H, s). {0343} <etapa-2>: 1-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona Uma mistura de 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (60 mg, 0,444 mmol), 5-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol (20 mg, 0,089 mmol, etapa-1 do intermediário -95), iodeto de cobre (l) (42 mg, 0,222 mmol), N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,048 mL, 0,444 mmol) e Cs2CO3 (217 mg, 0,666 mmol) em DMA (1 mL) é agitada a 100 oC durante a noite, em seguida, a 150 oC durante 16 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de amoníaco a 28%, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 0-10% de metanol em EtOAc para dar 9 mg (36%) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,02 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,9 , 2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,10 (1H, td, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,05 (1H, td, J = 7,3, 1,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,16 (3H, s), 2,64 (3H, s). MS (ESI) m/z: 279,3 (M+H)+. {0344} Intermediário-96: 1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 18% de rendimento (10 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-95 usando 6- bromoimidazo[1,2-a]piridina (44 mg, 0,222 mmol) no lugar de 5-bromo -2,3- dimetil-2H-indazol. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,76 (1H, br s), 8,49 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,76 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 9,6, 1,8 Hz), 7,20-7,07 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 251,3 (M+H)+. {0345} Intermediário-97: 1-(quinazolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 10% (6 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-95 usando 5- bromoquinazolina (46 mg, 0,222 mmol) em vez de 5-bromo-2,3-dimetil-2H- indazol.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,43 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,00 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz). MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+. {0346} Intermediário-98: 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: ácido 2-((2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)nicotínico Uma mistura de ácido 2-cloronicotínico (150 mg, 0,95 mmol), 2,3- dihidro-1H-inden-5-amina (127 mg, 0,95 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (91 mg, 0,47 mmol) em água (3 mL) é agitada a 100 oC durante 1 dia.
A mistura é concentrada para dar o composto do título como um produto bruto.
O produto bruto é usado na próxima etapa sem purificação.
MS (ESI) m/z: 255,3 (M+H)+. {0347} <etapa-2>: 3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona Uma mistura de ácido 2-((2,3-dihidro-1H-inden-5-il)amino)nicotínico (bruto, 0,95 mmol, etapa-1 do Intermediário-98), difenilfosforil azida (0,31 mL, 1,43 mmol), e TEA (0,27 mL, 1,90 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitado a 100 oC durante 3 horas.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 0-75% de EtOAc em n- hexano para dar 140 mg (59% de rendimento em 2 etapas) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,31-10,02 (1H, m), 8,07 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,46 (1H, s), 7,43-7,32 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J = 7,3, 5,0 Hz), 3,08-2,90 (4H, m), 2,19-2,18 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 252,2 (M+H)+. {0348} Intermediário-99: 3-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: ácido 2-((4-metoxifenil)amino)nicotínico Uma mistura de ácido 2-cloronicotínico (150 mg, 0,95 mmol), 4- metoxianilina (117 mg, 0,95 mmol) e ácido p-toluenossulfônico mono- hidratado (91 mg, 0,47 mmol) em água (3 mL) é agitada a 100 oC por 1 dia.
A mistura é concentrada para dar o composto do título como um produto bruto.
O produto bruto é usado na próxima etapa sem purificação.
MS (ESI) m/z: 245,3 (M+H)+. {0349} <etapa-2>: 3-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona Uma mistura de ácido 2-((4-metoxifenil)amino)nicotínico (bruto, 0,95 mmol, etapa-1 do Intermediário-99), difenilfosforil azida (0,31 mL, 1,43 mmol) e TEA (0,27 mL, 1,90 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitado a 100 o C durante 3 horas.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
O precipitado é recolhido e lavado com éter diisopropílico para dar 101 mg (44% de rendimento em 2 etapas) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,69 (1H, br s), 8,07 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,57 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,11-7,02 (1H, m), 3,87 (3H, s). MS (ESI) m/z: 242,3 (M+H)+. {0350} Intermediário-100: 1-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 45% (41 mg, sólido castanho) de maneira semelhante ao Intermediário-84 usando 1,3- dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (111 mg,
0,33 mmol) no lugar de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,16-7,04 (4H, m), 6,97 (1H, d , J = 7,5 Hz), 4,02 (3H, s), 2,61 (3H, s). MS (ESI) m/z: 279,2 (M+H)+. {0351} Intermediário-101: N-metil-5-(7-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida <etapa-1>: 5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila Uma mistura de 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno (142 mg, 0,66 mmol), 5-aminopicolinato de metila (100 mg, 0,66 mmol), Pd2(dba)3 (48 mg, 0,053 mmol), Xantphos (61 mg, 0,11 mmol) e K3PO4 (279 mg, 1,31 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitada a 80 oC por 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para gerar 170 mg (90% de rendimento) do composto do título como uma goma laranja. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05-7,93 (3H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31-7,23 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 3,97 (3H, s), 2,17 (3H, s). MS (ESI) m/z: 288,3 (M+H)+. {0352} <etapa-2>: 5-((2-amino-6-metilfenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (152 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila (170 mg, 0,59 mmol, etapa-1 do Intermediário-101) em vez de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 258,3 (M+H)+. {0353} <etapa-3>: 5-(7-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (167 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando 5-((2-amino-6-metilfenil)amino)picolinato de metila (152 mg, 0,59 mmol, etapa-2 do Intermediário-101) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 284,2(M+H)+. {0354} <etapa-4>: N-metil-5-(7-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)picolinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (166 mg, sólido marrom) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 5- (7-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (etapa-3 do Intermediário-101) no lugar do 5-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 283,1 (M+H)+. {0355} Intermediário-102: 5-(6-fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida <etapa-1>: 5-((5-fluoro-2-nitrofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com 16% de rendimento (32 mg, goma de laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno no lugar de 2-bromo-1-metil-3- nitrobenzeno.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,69 (1H, br s), 8,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 9,2, 5,9 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 10,5, 2,7 Hz), 6,72-6,64 (1H, ddd, J = 9,2, 8,7, 2,7 Hz), 4,04 (3H, s). MS (ESI) m/z: 292,2 (M+H)+. {0356} <etapa-2>: 5-((2-amino-5-fluorofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com um rendimento de 97% (27 mg, goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 5-((5-fluoro-2-nitrofenil)amino)picolinato de metila (31 mg, 0,11 mmol, etapa-1 do Intermediário-102) no lugar de N-(2- nitrofenil)croman-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,2 (M+H)+. {0357} <etapa-3>: 5-(6-fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila Uma mistura de 5-((2-amino-5-fluorofenil)amino)picolinato de metila (27 mg, 0,10 mmol, etapa-2 do Intermediário-102) e CDI (34 mg, 0,21 mmol) em THF (3 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é interrompida com ácido clorídrico a 1 M.
O precipitado é recolhido e lavado com éter diisopropílico para gerar 17 mg (rendimento de 57%) do composto do título como um sólido cinza.
MS (ESI) m/z: 288,2 (M+H)+. {0358} <etapa-4>: 5-(6-fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida O composto do título é preparado com rendimento de 95% (16 mg, sólido cinza) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 5-(6- fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato (17 mg, 0,059 mmol, etapa-3 do Intermediário-102) no lugar do 5-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,90-8,80 (2H, m), 8,23-8,16 (2H, m), 7,13-7,05 (2H, m), 6,97-6,90 (1H, m), 2,86 (3H, d, J = 5,0 Hz). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 287,1 (M+H)+. {0359} Intermediário-103: 5-(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida <etapa-1>: 5-((4-metoxi-2-nitrofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento de 41% (82 mg, goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 1-bromo-4-metoxi-2-nitrobenzeno (153 mg, 0,66 mmol) em vez de 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,09 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,2, 2,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 4,01 (3H, s), 3,87 (3H, s). MS (ESI) m/z: 304,2 (M+H)+. {0360} <etapa-2>: 5-((2-amino-4-metoxifenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (74 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando ((4-metoxi-2-nitrofenil)amino)picolinato de metila (82 mg, 0,27 mmol, etapa-1 do Intermediário-103) no lugar de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 274,2 (M+H)+. {0361}
<etapa-3>: 5-(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento de 42% (34 mg, sólido cinza) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-102 usando 5-((2-amino-4-metoxifenil)amino)picolinato de metila (74 mg, 0,27 mmol, etapa-2 do Intermediário-103) no lugar de 5-((2-amino-5- fluorofenil)amino)picolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,35 (1H, br s), 8,98 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,76 (3H, s). MS (ESI) m/z: 300,2 (M+H)+. {0362} <etapa-4>: 5-(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida O composto do título é preparado com 97% de rendimento (34 mg, sólido cinza) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 5-(5- metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (34 mg, 0,11 mmol, etapa-3 do Intermediário-103) no lugar de 5-(2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 299,1 (M+H)+. {0363} Intermediário-104: 6-bromo-3-(ciclopropilmetil)benzo[d] oxazol-2(3H)-ona Para uma solução agitada de 6-bromobenzo[d] oxazol-2(3H)-ona (100 mg, 0,467 mmol) e (bromometil)ciclopropano (0,054 mL, 0,561 mmol) em DMF (1,8 mL) e THF (0,2 mL) é adicionado NaH (60% em óleo, 22 mg, 0,561 mmol) a 0 oC e agitado à temperatura ambiente por 15 min.
À mistura de reação é adicionado iodeto de sódio (30 mg, 0,200 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Após a mistura de reação ser diluída com EtOAc, a reação é extinta pela adição de água gelada.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-25% de EtOAc em n-hexano para dar 99 mg (79%) do composto do título como um óleo incolor. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,38 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,70 (2H, d, J = 7,3 Hz), 1,28- 1,16 (1H, m), 0,65-0,58 (2H, m), 0,46-0,40 (2H, m). {0364} Intermediário-105: N,4-dimetil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida <etapa-1>: 4-metil-5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento de 66% (sólido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 1-bromo-2- nitrobenzeno no lugar de 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno e 5-amino-4- metilpicolinato de metila em vez de 5-aminopicolinato de metila, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,34 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,26 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 8,11 (1H, s), 7,45 (1H, ddd , J = 8,6, 7,2, 1,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 6,93 (1H, ddd, J = 8,4, 6,8, 1,2 Hz), 4,02 (3H, s), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 288,1 (M+H)+. {0365} <etapa-2>: 5-((2-aminofenil)amino)-4-metilpicolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento quase quantitativo (sólido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 4- metil-5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila (etapa-1 do Intermediário- 105) em vez de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,94 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,12-7,06 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,81 (1H, td , J = 7,6, 1,2 Hz), 5,55 (1H, br), 3,94 (3H, s), 3,00 (2H, br), 2,33 (3H, s). MS (ESI) m/z: 258,2 (M+H)+. {0366} <etapa-3>: 4-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila A uma mistura de 5-((2-aminofenil)amino)-4-metilpicolinato de metila (611 mg, 2,38 mmol, etapa-2 do Intermediário-105) em MeCN (20 mL) é adicionado CDI (2,44 g, 15,04 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é diluída com ácido clorídrico 1 M e bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com DCM e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o composto do título é preparado com rendimentos quase quantitativos (672 mg, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,23 (1H, br), 8,74 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,21-7,12 (2H, m), 7,07 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,07 (3H, s), 2,39 (3H, s). MS (ESI) m/z: 284,1 (M+H)+. {0367} <etapa-4>: N,4-dimetil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida O composto do título é preparado com 95% de rendimento (sólido) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 4-metil-5-(2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (etapa-3 do Intermediário-105) em vez de 5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,32 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,04 (1H, brd, J = 5,0 Hz), 7,21-7,10 (2H, m), 7,06 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,08 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,35 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283,1 (M+H)+.
{0368} Intermediário-106: 3-(benzo[d]tiazol-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido) é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-99 usando benzo[d]tiazol-6-amina em vez de 4-metoxianilina.
MS (ESI) m/z: 269,1 (M+H)+. {0369} Intermediário-107: 1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol Uma mistura de 6-bromo-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol (136 mg, 0,461 mmol), bis(pinacolato)diboro (234 mg, 0,921 mmol), acetato de potássio (90 mg, 0,921 mmol), acetato de paládio (II) (10 mg, 0,046 mmol) e 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenil (32 mg, 0,092 mmol) em 1,4- dioxano (0,5 mL) é agitado durante a noite a 80 oC.
A mistura de reação é concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel eluindo com 6-50% de EtOAc em n-hexano para gerar 127 mg (81% de rendimento) do composto do título como uma goma marrom. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,95 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 4,11-4,05 (1H, m), 3,77 (1H, td, J = 11,5, 2,5 Hz), 2,68-2,60 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,18-2,09 (1H, m), 2,02-1,92 (1H, m), 1,86-1,68 (2H, m), 1,66-1,58 (1H, m), 1,38 (12H, s). MS (ESI) m/z: 343,2 (M+H)+. {0370}
<etapa-2>: 1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo de maneira semelhante ao Intermediário-84 usando 3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no logar de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina.
MS (ESI) m/z: 349,2 (M+H)+. {0371} Intermediário-108: 1'-metil-1'H- [1,5'-bibenzo[d]imidazol] -2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 21% (40 mg, sólido marrom) de maneira semelhante ao Intermediário-84 usando 1-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (184 mg, 0,714 mmol) no lugar de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,98 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,17-6,96 (5H, m), 3,92 (3H, s). MS (ESI) m/z: 265,2 (M+H)+. {0372} Intermediário-109: 3'-metil-3'H- [1,5'-bibenzo[d]imidazol] -2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 55% (64 mg, sólido marrom) de maneira semelhante ao Intermediário-84 usando 1-metil- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (114 mg, 0,441 mmol) no lugar de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,0 , 2,0 Hz), 7,17-6,98 (5H, m), 3,89 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265,2 (M+H)+. {0373} Intermediário-110: 1-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona <etapa-1>: N4-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piridina-3,4-diamina Uma mistura de bromidrato de 4-cloro-3-nitropiridina (25 mg, 0,16 mmol), 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (46 mg, 0,16 mmol), TEA (0,078 mL, 0,57 mmol) em MeOH (1 mL) é agitada durante a noite a 60 oC.
Após a mistura de reação ser resfriada até a temperatura ambiente, cloreto de estanho (II) (269 mg, 1,42 mmol) é adicionado e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente.
A mistura é purificada por cromatografia em coluna em sílica gel com função amino eluindo com 100% de EtOAc para dar 31 mg (64% de rendimento) do composto do título como uma goma marrom.
MS (ESI) m/z: 304,1 (M+H)+. {0374} <etapa-2>: 1-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona Uma mistura de N4-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)piridina-3,4- diamina (31 mg, 0,10 mmol, etapa-1 do Intermediário-110) e CDI (164 mg, 1,01 mmol) em MeCN (1 mL) é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente.
Após a concentração da mistura reaccional, o resíduo é adicionado com água.
A mistura resultante é extraída com EtOAc e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 24-100% de EtOAc em n-hexano seguido por 100% de MeOH para dar 34 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 330,1 (M+H)+. {0375}
Intermediário-111: 3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (goma marrom) é preparado com 81% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-110 usando 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- amina e 2-fluoro-3-nitropiridina no lugar de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2- amina e 4-cloro-3-nitropiridina.
MS (ESI) m/z: 350,3 (M+H)+. {0376} Intermediário-112: 1-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 2-nitro-N-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)anilina Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (163 mg, 0,81 mmol), 4- (piridin-4-iloxi)anilina (150 mg, 0,81 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0,040 mmol), Xantphos (47 mg, 0,081 mmol) e Cs2CO3 (525 mg, 1,61 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) é agitado a 80 oC durante a noite.
A mistura é filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com EtOAc.
O filtrado é diluído com H2O, extraído com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-70% de EtOAc em n-hexano para dar 211 mg (85% de rendimento) do composto do título como um sólido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,47 (1H, br s), 8,50 (2H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,7, 6,8, 2,3 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 6,8, 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, 8,7, 1,4 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 6,8, 2,3 Hz), 6,88 (2H, dd, 4,6, 1,4 Hz), 6,81 (1H, ddd, J = 8,7, 6,8, 1,4 Hz). MS (ESI) m/z: 308,1 (M+H)+. {0377} <etapa-2>: N1-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)benzeno-1,2-diamina
O composto do título é preparado com rendimento de 94% (179 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 2-nitro-N-(4- (piridin-4-iloxi)fenil)anilina (212 mg, 0,69 mmol, etapa-1 do Intermediário- 112) no lugar de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,42 (2H, dd, J = 5,04, 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,95 (2H, dd, J = 6,9, 2,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,81 (2H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,81- 6,80 (1H, m), 6,77 (2H, dd, J = 6,9, 2,3 Hz), 5,23 (1H, s), 3,80 (2H, br s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 278,0 (M+H)+. {0378} <etapa-3>: 1-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 95% de rendimento (186 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(4-(piridin- 4-iloxi)fenil)benzeno-1,2-diamina (179 mg , 0,64 mmol, etapa-2 do Intermediário 112) em vez de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,49 (2H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz), 7,62 (2H, dd, J = 6,4, 1,8 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 6,4, 1,8 Hz), 7,07-7,05 (2H, m), 7,03-7,01 (2H, m), 7,00 (2H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 303,9 (M+H)+. {0379} Intermediário-113: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: ((1r,4r)-4-((tert- butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metanossulfonato de metila A uma mistura de ((1r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de terc- butilaa (1,0 g, 4,4 mmol) e piridina (690 mg, 8,7 mmol) é adicionado o anidrido metanossulfônico (990 mg, 5,7 mmol) em 0 C e agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é adicionada de água e extraída com DCM, e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o composto do título é preparado com rendimentos quase quantitativos (1,37 g, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 4,39 (1H, br), 4,03 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,50-3,26 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,18-1,97 (2H, m), 1,95-1,79 (2H, m), 1,79-1,64 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,22-1,03 (4H, m). MS (ESI) m/z: 308,0 (M+H)+. {0380} <etapa-2>: ((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butila O composto do título é preparado com 95% de rendimento (sólido) de maneira semelhante ao Intermediário-54 usando ((1r,4r)-4-((tert- butoxicarbonil)amino)ciclohexil)metanossulfonato de metila (etapa-1 do Intermediário-113) e Intermediário-12 no lugar de Mesilato-1 e terc-butil-3- (6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,19-6,99 (4H, m), 6,90 (1H, d , J = 8,7 Hz), 4,44-4,24 (1H, m), 4,00 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,41 (1H, br), 2,03 (2H, brd, J = 11,9 Hz), 1,96-1,73 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,35-1,16 (2H, m), 1,16-0,98 (2H, m). MS (ESI) m/z: 453,1 (M+H)+. {0381} <etapa-3>: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona ((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)carbamato (1,92 g, 4,24 mmol, etapa-2 do Intermediário-113) em HCl 4 M em 1,4-dioxano (30 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 h.
O solvente é removido sob vácuo, o composto do título é preparado com rendimentos quase quantitativos (1,66 g, sal de HCl). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,71-7,62 (1H, m), 7,12-7,03 (1H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,85-6,78 (1H, m), 3,90 (3H, d, J = 3,2 Hz), 3,70 (2H, brd, J = 6,9 Hz), 2,57 (1H, br), 1,87-1,66 (5H, m), 1,28-0,82 (4H, m). Um sinal devido ao NH2 não é observado.
MS (ESI) m/z: 353,0 (M+H)+. {0382} Intermediário-114: N-metil-5-(5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida O composto do título (sólido marrom) é preparado com rendimento de 76% em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-102 usando 1-bromo-4-metil-2-nitrobenzeno em vez de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,84 (1H, br q, J = 5,0 Hz), 8,19 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 2,85 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,34 (3H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 283,3 (M+H)+. {0383} Intermediário-115: 5-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida O composto do título (sólido cinza) é preparado com rendimento de 63% em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-102 usando 1-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzeno em vez de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,85 (1H, q, J = 5,0 Hz), 8,19 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,99
(1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,87 (1H, ddd, J = 10,1, 8,7, 2,3 Hz), 2,85 (3H, d, J = 5,0 Hz). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 287,3 (M+H)+. {0384} Intermediário-116: 1-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-5-nitro-1H-indazol Uma mistura de 3-metil-5-nitro-1H-indazol (2,00 g, 11,29 mmol), 2- iodoetanol (2,91 g, 16,93 mmol) e Cs2CO3 (6,62 g, 20,32 mmol) em DMF (10 mL) é agitada em 100 oC durante a noite.
A mistura é adicionada de água e extraída com EtOAc / Hexano = 4/1 e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, a mistura de 2-(3-metil-5-nitro-1H- indazol-1-il)etanol e 2-(3-metil-5-nitro-2H-indazol-2-il)etanol é obtido.
Em seguida, a mistura em DCM (20 mL) é adicionada DIEA (7,30 g, 56,4 mmol) e éter clorometil metílico (2,73 g, 33,9 mmol) a 0 oC e agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é adicionada de água, extraída com DCM e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano, o composto do título é preparado com rendimento de 66% (1,97 g, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 9,1, 2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,51 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,15 (3H, s), 2,63 (3H, s). MS (ESI) m/z: 266,0 (M+H)+. {0385} <etapa-2>: 1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-amina A uma mistura de 1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-5-nitro-1H-indazol (1,97 g, 7,43 mmol, etapa-1 do Intermediário-116) em MeOH (30 mL) é adicionado Os / C (100 mg) e monohidrato de hidrazina (5,58 g, 111 mmol),
e agitada a 60 oC durante 4 horas.
A mistura é passada através de celite e o solvente é removido sob vácuo, o composto do título é preparado com 89% de rendimento (1,56 g, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,23 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 1,2 Hz), 4,51 (2H, s), 4,43 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,65 (2H, br), 3,18 (3H, s), 2,47 (3H, s) MS (ESI) m/z: 236,0 (M+H)+. {0386} <etapa-3>: 1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-N-(2-nitrofenil)-1H-indazol- 5-amina O composto do título é preparado com 96% de rendimento (sólido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 1-(2- (metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-amina (etapa-2 do Intermediário- 116) e 1-bromo-2-nitrobenzeno em vez de 5-aminopicolinato de metila e 2- bromo-1-metil-3-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,55 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J = 8,8, 1,2 Hz), 7,57-7,51 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (1H, ddd, J = 9,2, 6,8. 0,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 9,2, 1,6 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,7, 1,0 Hz), 6,73 (1H, ddd, J = 8,0, 6,8. 1,6 Hz), 4,55 (2H, s), 4,53 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,22 (3H, s), 2,56 (3H, s). MS (ESI) m/z: 356,9 (M+H)+. {0387} <etapa-4>: N1-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5- il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-N-(2-nitrofenil)-1H- indazol-5-amina (2,26 g, 6,34 mmol, etapa-3 do Intermediário-116) e Os / C (100 mg) em MeOH (30 mL) é adicionado mono-hidrato de hidrazina (6,64 g, 133 mmol) e agitado a 60 oC durante a noite.
A mistura é passada através de celite e o solvente é removido sob vácuo.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc, e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o composto do título é preparado com um rendimento quase quantitativo (2,09 g, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,09-6,93 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,75 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 5,24 (1H, s), 4,53 (2H, s), 4,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,93 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,76 (2H, br), 3,21 (3H, s), 2,46 (3H, s). MS (ESI) m/z: 326,9 (M+H)+. {0388} <etapa-5>: 1-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 87% (sólido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-105 usando N1-(1-(2- (metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-il)benzeno-1,2-diamina (2,09 g, 6,40 mmol, etapa-4 do Intermediário-116) em vez de 5-((2- aminofenil)amino)-4-metilpicolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,38 (1H, br), 7,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,1 , 1,8 Hz), 7,19-7,02 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,57 (4H, t, J = 4,8 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,26 (3H, s), 2,59 (3H, s). MS (ESI) m/z: 352,9 (M+H)+. {0389} Intermediário-117: 3-(2-clorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 96% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 2-cloroanilina no lugar de 2,3-dihidro-1H-inden-5- amina.
MS (ESI) m/z: 246,3 (M+H)+. {0390} Intermediário-118:
5-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida <etapa-1>: 5-((2-fluoro-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila Uma mistura de 5-aminopicolinato de metila (105 mg, 0,69 mmol), 1,2-difluoro-3-nitrobenzeno (105 mg, 0,66 mmol) e Cs2CO3 (428 mg, 1,31 mmol) em DMSO (3 mL) é agitada na sala temperatura por 5 horas.
A mistura é diluída com H2O, extraída com EtOAc três vezes.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-60% de EtOAc em n-hexano para dar 52 mg (rendimento de 27%) do composto do título como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 292,0 (M+H)+. {0391} <etapa-2>: 5-((2-amino-6-fluorofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (49 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 5-((2- fluoro-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila (52 mg, 0,18 mmol, etapa-1 do Intermediário-118) em vez de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,1 (M+H)+. {0392} <etapa-3>: 5-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento de 44% (24 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando 5-((2-amino- 6-fluorofenil)amino)picolinato de metila (49 mg, 0,18 mmol, etapa-2 do Intermediário-118) no lugar de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 288,0 (M+H)+. {0393} <etapa-4>: 5-(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida
O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (24 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 5-(7-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (24 mg, 0,083 mmol, etapa-3 do Intermediário-118) em vez de 5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 287,1 (M+H)+. {0394} Intermediário-119: 1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 54% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-118 usando 1-fluoro-2-nitrobenzeno e 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)etanamina em vez de 1,2-difluoro-3-nitrobenzeno e 5-aminopicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 243,1 (M+H)+. {0395} Intermediário-120: 1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 39% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando ácido 4-cloronicotínico e 2,3-dihidro-1H-inden-4- amina em vez de ácido 2-cloronicotínico e 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,38 (1H, br s), 8,29 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,3 Hz) , 7,33 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,03-2,95 (2H, m), 2,82- 2,71 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,09-1,93 (2H, m). MS (ESI) m/z: 252,3 (M+H)+. {0396} Intermediário-121:
5-(3-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida O composto do título (sólido) é preparado com rendimento de 92% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário- 113 usando Intermediário-87 em vez de Intermediário-12. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 8,01 (1H, br d, J = 4,6 Hz), 7,25- 7,01 (4H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,07 (3H, d, J = 5,6 Hz), 2,78-2,53 (1H, m), 1,98-1,66 (5H, m), 1,33-0,88 (4H, m). Um sinal devido ao NH2 não é observado.
MS (ESI) m/z: 380,1 (M+H)+. {0397} Intermediário-122: 3-(2,4-dimetoxibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-nitropiridin-2-amina Para uma mistura de (2,4-dimetoxifenil)metanamina (2,53 g, 15,14 mmol), 2-cloro-3-nitropiridina (2,0 g, 12,61 mmol) e TEA (5,27 mL, 37,8 mmol) em DMF (65 mL) é agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
A mistura é agitada a 50 oC durante 2,5 horas.
A mistura é vertida em água, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-15% de EtOAc em n-hexano para dar 3,11 g (85% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,68 (1H, br s), 8,43 (1H, dd, J = 4,3, 1,8 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,27-7,23 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,2, 4,3 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 4,78 (2H, d , J = 5,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,80 (3H, s). MS (ESI) m/z: 290,4 (M+H)+. {0398}
<etapa-2>: N2-(2,4-dimetoxibenzil)piridina-2,3-diamina Uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-nitropiridin-2-amina (3,11 g, 10,75 mmol, etapa-1 do Intermediário-122) em EtOAc (90 mL) é evacuada e preenchida com gás N2. A isto adiciona-se 10% Pd/C (311 mg) e 5% Pt- alumina (311 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 1,5 horas, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2 e a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 2,75 g (rendimento de 99%) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,78 (1H, dd, J = 5,0, 1,6 Hz), 7,30- 7,21 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 7,3, 5,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 4,61-4,47 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,18 (2H, br s). MS (ESI) m/z: 260,4 (M+H)+. {0399} <etapa-3>: 3-(2,4-dimetoxibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona Uma mistura de N2-(2,4-dimetoxibenzil)piridina-2,3-diamina (2,66 g, 10,27 mmol, etapa-2 do Intermediário-122) e CDI (3,33 g, 20,55 mmol) em THF (75 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 16 horas.
A mistura é vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O sólido obtido é lavado com IPE.
O resíduo é vertido em EtOAc e ácido cítrico aquoso saturado.
O precipitado é recolhido por filtro, lavado com EtOAc (10 mL) e seco para dar 2,23 g (rendimento de 76%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,28 (1H, br s), 8,05 (1H, dd, J = 5,2, 1,4 Hz), 7,31-7,22 (1H, m), 7,02-6,94 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 5,17 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,76 (3H, m). MS (ESI) m/z: 286,4 (M+H)+. {0400}
Intermediário-123: 5-bromo-2-etil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina Uma mistura de 5-bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina (100 mg, 0,505 mmol), iodoetano (0,045 mL, 0,555 mmol) e carbonato de césio (411 mg, 1,26 mmol) em DMF (2 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-25% de EtOAc em n-hexano para dar 15 mg (13%) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (1H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7,3 Hz). {0401} Intermediário-124: 1-(2-clorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: 1-(3-bromopiridin-2-il)-3-(2-clorofenil)ureia Uma mistura de 1-cloro-2-isocianatobenzeno (107 mg, 0,69 mmol) e 3-bromopiridin-2-amina (100 mg, 0,58 mmol) em THF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é concentrada para dar o composto do título como um produto bruto.
O produto bruto é usado na próxima etapa sem purificação.
MS (ESI) m/z: 326,3 (M+H)+. {0402} <etapa-2>: 1-(2-clorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona Uma mistura de 1-(3-bromopiridin-2-il)-3-(2-clorofenil)ureia (bruto, 0,58 mmol, etapa-1 do Intermediário-124), CuI (132 mg, 0,69 mmol) e 1,10- fenantrolina (125 mg, 0,69 mmol) em DMSO (1 mL) é agitada a 100 oC durante 1 dia.
A mistura é diluída com solução aquosa de amoníaco a 28%. O precipitado é recolhido e lavado com éter diisopropílico para dar 142 mg
(rendimento quantitativo em 2 etapas) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 246,4 (M+H)+. {0403} Intermediário-125: 1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 56% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-124 usando 1-isocianato-2-(trifluorometil)benzeno no lugar de 1-cloro -2-isocianatobenzeno.
MS (ESI) m/z: 280,4 (M+H)+. {0404} Intermediário-126: 5-(6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida O composto do título (sólido cinza) é preparado em 27% de rendimento em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa- 3 e etapa-4 do Intermediário-102 usando 2-iodo-4-metoxi-1-nitrobenzeno em vez de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10,28 (1H, br s), 8,86 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,84 (1H, q, J = 5,0 Hz), 8,20 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,75-6,65 (2H, m), 3,71 (3H, s), 2,85 (3H, d, J = 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 299,5 (M+H)+. {0405} Intermediário-127: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(6-metilpiridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 88% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-113 usando Intermediário-13 em vez de Intermediário-12.
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,91 (1H,, d J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 8,03 (2H, br s), 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20-7,15 (2H, m), 7,11-7,06 (1H, m), 3,74 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,91 (1H, br s), 2,70 (3H, s), 1,94-1,92 (2H, m), 1,76-1,73 (3H, m), 1,29-1,12 (4H, m). MS (ESI) m/z: 337,2 (M+H)+. {0406} Intermediário-128: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-113 usando 1-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-um no lugar do intermediário-12. {0407} Intermediário-129: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(piridin-2-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas pela maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-113 usando 1-(piridin-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-um no lugar do intermediário-12. MS (ESI) m/z: 337,2 (M+H)+. {0408} Intermediário-130: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(piridin-3-ilmetil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-113 usando 1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-um no lugar do intermediário-12. MS (ESI) m/z: 337,2 (M+H)+. {0409} Intermediário-131: 1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)-3-(2-oxo-2-feniletil)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido branco) é preparado com 46% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-113 usando 1-(2-oxo-2-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona em vez de Intermediário-12. {0410} Intermediário-132: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida O composto do título (sólido) é preparado com rendimento de 61% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 9 usando Mesilato-3 em vez de Mesilato-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10,76 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,12-7,03 (1H, m), 6,97-6,87 (3H, m), 3,67-3,51 (1H, m), 3,57 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,89-1,76 (2H, m), 1,76-1,51 (3H, m), 1,20-1,00 (4H, m). MS (ESI) m/z: 453,2 (M+H)+. {0411} Intermediário-133: 5-bromo-2-etil-3-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (100 mg, 0,472 mmol) em THF (2 mL) é adicionada solução 1,9 M de bis (trimetilsilil)amida de sódio em THF (0,37 mL, 0,707 mmol) a 0 oC e agitado durante 5 min.
A isso é adicionado iodoetano (0,057 mL) a 0 oC e agitado por 30 min, em seguida, à temperatura ambiente por 4 h.
A reação é extinta pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 5-90% de EtOAc em n- hexano para dar 94 mg (83%) do composto do título como uma goma marrom. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,59 (3H, s), 1,58 (3H, t, J = 7,3 Hz). {0412} Intermediário-134: 1-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de 1-(5-cloropirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (50 mg, 0,20 mmol, etapa-1 do Intermediário-57), cloridrato de metanamina (68 mg , 1,01 mmol), DIEA (262 mg, 2,03 mmol) e DBU (154 mg, 1,01 mmol) em NMP (2 mL) são irradiados com micro-ondas a 220 oC por 30 min, e a mistura é diluída com sódio aquoso saturado bicarbonato, extraído com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada in vacuo.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 48 mg (rendimento de 99%) do composto do título como um sólido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,57 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,44-7,41 (1H, m), 7,15-7,08 (3H, m), 4,84 (1H, br s), 3,07 (3H, d, J = 5,5 Hz). MS (ESI) m/z: 256,5 (M+H)+. {0413} Intermediário-135: (S)-1-(6-((tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona <etapa-1>: 1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de 3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (840 mg, 2,55 mmol, etapa 1 do Intermediário-15) em 4 M HCl-dioxano (30 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é suspenso em éter diisopropílico e o precipitado é recolhido por filtração.
Este sólido é lavado com éter diisopropílico, seco in vacuo para dar 350 mg (60% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,10 (1H, br s), 8,47 (1H, dd, J = 2,7, 0,9 Hz), 8,22 (1H, ddd, J = 8,6, 6,8, 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 3,2 Hz), 7,11-7,07 (2H, m), 7,06-7,02 (2H, m). MS (ESI) m/z: 230,2 (M+H)+. {0414} <etapa-2>: (S)-1-(6-((tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de 1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (35 mg, 0,15 mmol, etapa-1 do Intermediário-135), cloridrato de (S)- tetrahidrofuran-3-amina (189 mg, 1,53 mmol), DIEA (197 mg, 1,53 mmol) e DBU (116 mg, 0,76 mmol) em 2-propanol (1 mL) é agitado a 120 oC durante a noite.
A mistura é diluída com H2O, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna em gel de amina eluindo com 50-100% de EtOAc em n-hexano para dar 22 mg (48% de rendimento) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,93 (1H, br s), 8,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,14-7,06 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,53-4,49 (1H, m), 4,06-4,00 (2H, m), 3,91 (1H, td, J = 8,7, 5,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 2,42-2,33 (1H, m), 1,97-1,94 (1H, m). MS (ESI) m/z: 297,4 (M+H)+. {0415}
Intermediário-136: (R)-1-(6-((tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona O composto do título é preparado com 50% de rendimento (23 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-135 usando cloridrato de (R)-tetra-hidrofuran-3-amina (189 mg, 1,53 mmol) em vez de cloridrato de (S)-tetrahidrofuran-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,21 (1H, br s), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,14-7,06 (3H, m), 6,97 (1H,, d, J = 7,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,93 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,55-4,46 (1H, m), 4,05-4,01 (2H, m), 3,91 (1H, td, J = 8,2, 5,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 2,42-2,33 (1H, m), 1,97-1,94 (1H, m). MS (ESI) m/z: 297,4 (M+H)+. {0416} Intermediário-137: 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)isonicotinonitrila Uma mistura de 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (50 mg, 0,37 mmol), 3-fluoroisonicotinonitrila (46 mg, 0,37 mmol) e Cs2CO3 (364 mg, 1,12 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado à temperatura ambiente por 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-70% de EtOAc em n-hexano para dar 24 mg (27% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,44 (1H, br s), 9,04 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,0 Hz) , 7,14 (2H, d, J = 4,1 Hz), 7,09-7,01 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,8 Hz). MS (ESI) m/z: 237,4 (M+H)+. {0417} Intermediário-138:
2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)nicotinonitrila O composto do título é preparado com 36% de rendimento (32 mg, sólido amarelo pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-137 usando 2-cloronicotinonitrila (52 mg, 0,37 mmol) em vez de 3-fluoroisonicotinonitrila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,40 (1H, br s), 8,92 (1H, dd, J = 5,0, 1,8 Hz), 8,60 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,7, 5,0 Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 7,08-7,02 (1H, m). MS (ESI) m/z: 237,4 (M+H)+. {0418} Intermediário-139: 1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-1 usando 4-(clorometil)tiazol no lugar de 4- (iodometil)tetra-hidro-2H-pirano.
MS (ESI) m/z: 232,2 (M+H)+. {0419} Intermediário-140: 1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: N1-(2-nitrofenil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com 95% de rendimento (200 mg, sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 1-bromo-2-nitrobenzeno (150 mg, 0,74 mmol) e 2- (trifluorometil)piridina -3-amina (120 mg, 0,74 mmol) em vez de 2-bromo-1- metil-3-nitrobenzeno e 5-aminopicolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,58 (1H, br s), 8,52 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,2, 4,6 Hz), 7,46 (1H, td, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 6,97 (1H, ddd, J = 8,7, 8,2, 1,4 Hz). MS (ESI) m/z: 284,2 (M+H)+.
{0420} <etapa-2>: N1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (181 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando N-(2-nitrofenil)-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (200 mg, 0,71 mmol, etapa-1 do Intermediário-140) em vez de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,09 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,15 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 6,8, 1,4 Hz), 6,78 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 5,82 (1H, br s), 3,80 (2H, br s). MS (ESI) m/z: 254,1 (M+H)+. {0421} <etapa-3>: 1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona A uma solução de N1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)benzeno-1,2- diamina (100 mg, 0,40 mmol) em THF é adicionado CDI (192 mg, 1,19 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada durante a noite.
A mistura é diluída com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 40-100% de EtOAc em n-hexano para dar 89 mg (81% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,37 (1H, br s), 8,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 4,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 4,1 Hz), 7,08-7,01 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,87 Hz). MS (ESI) m/z: 280,0 (M+H)+. {0422} Intermediário-141: ácido 5-cloro-2-(2-metoxietil)nicotínico
<etapa-1>: 2-bromo-5-cloronicotinato de benzil Uma mistura de ácido 2,5-dicloronicotínico (500 mg, 2,60 mmol), (bromometil)benzeno (534 mg, 3,13 mmol) e K2CO3 (1,08 g, 7,81 mmol) em MeCN (10 mL) é agitada à temperatura ambiente por 1 dia.
A mistura é concentrada.
O resíduo é diluído com água e extraído com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-5% de EtOAc em n-hexano para dar 409 mg (48% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,49-7,45 (2H, m), 7,45-7,36 (3H, m), 5,39 (2H, s). MS (ESI) m/z: 328,25 (M+H)+. {0423} <etapa-2>: benzil 5-cloro-2-(2-metoxietil)nicotinato Uma mistura de benzil 2-bromo-5-cloronicotinato (100 mg, 0,31 mmol, etapa-1 do Intermediário-141), 1-bromo-2-metoxietano (213 mg, 1,53 mmol), cloreto de níquel (II) etilenoglicol dimetil complexo de éter (7 mg, 0,031 mmol), I Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (3 mg, 0,0031 mmol), 4,4'-di-tert- butil-2,2'-bipiridina (8 mg, 0,031 mmol), tris(trimetilsilil)silano (228 mg, 0,92 mmol) e 2,6-lutidina (66 mg, 0,61 mmol) em DME (4 mL) é agitada sob irradiação de LED azul durante 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-10% de EtOAc em n-hexano para dar 46 mg (49% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela pálida. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,48-7,35 (5H, m), 5,36 (2H, s), 3,73 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,29 (3H, s). MS (ESI) m/z: 306,4 (M+H)+.
{0424} <etapa-3>: ácido 5-cloro-2-(2-metoxietil)nicotínico O composto do título é preparado com rendimento de 71% (23 mg, goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 5-cloro-2-(2-metoxietil)nicotinato de benzil (46 mg, 0,15 mmol, etapa-2 do Intermediário-141) no lugar de 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 216,4 (M+H)+. {0425} Intermediário-142: ácido 5-cloro-2-ciclobutilnicotínico O composto do título (goma amarelo pálido) é preparado com 35% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-141 usando bromociclobutano em vez de 1-bromo-2- metoxietano.
MS (ESI) m/z: 212,4 (M+H)+. {0426} Intermediário-143: ácido 5-cloro-2-(metoximetil)nicotínico <etapa-1>: ácido 5-cloro-2-(hidroximetil)nicotínico Uma mistura de 3-clorofuro[3,4-b]piridin-5 (7H)-ona (100 mg, 0,59 mmol, etapa-1 do Intermediário-143) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,60 mL, 1,20 mmol) em MeOH (3 mL) é agitada a 60 oC durante 1 hora.
A mistura é concentrada, diluída com ácido clorídrico 2 M (0,60 mL, 1,20 mmol) e água para dar um sólido amarelo pálido.
O precipitado é coletado por filtração, lavado com água e seco in vacuo a 50 oC para dar 51 mg (46% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,81 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 188,0 (M+H)+. {0427} <etapa-2>: ácido 5-cloro-2-(metoximetil)nicotínico A uma solução de ácido 5-cloro-2-(hidroximetil)nicotínico (30 mg, 0,16 mmol) em DMF (0,5 mL) é adicionado hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 18 mg, 0,40 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 min.
Em seguida, à mistura é adicionado iodometano (0,025 mL, 0,40 mmol) e agitada durante 3 dias.
A mistura é diluída com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com EtOAc, concentrada.
Ao resíduo em THF (1 mL) e metanol (1 mL) é adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,16 mL, 0,32 mmol). A mistura é agitada a 60 oC durante 1 hora.
A mistura é neutralizada com ácido clorídrico 2 M, concentrada.
O resíduo é diluído com água, extraído com EtOAc, concentrado, purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 30 mg (93% de rendimento) do título composto como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 202,4 (M+H)+. {0428} Intermediário-144: 1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 4,6-dimetil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (301 mg, goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 4,6-dimetilpiridin-3-amina (151 mg, 1,24 mmol) e 1-bromo-2- nitrobenzeno (300 mg, 1,49 mmol) em vez de 5-aminopicolinato de metila e 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,20 (1H, br s), 8,39 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,7, 7,3 Hz) , 7,14 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 8,7, 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244,5 (M+H)+.
{0429} <etapa-2>: N1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com 95% de rendimento (252 mg, goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário- 88 usando 4,6-dimetil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (306 mg, 1,24 mmol, etapa-1 do Intermediário-144) no lugar de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,93 (1H, s), 6,99-6,92 (1H, m), 6,96 (1H, s), 6,86-6,79 (2H, m), 6,73 (1H, ddd, J = 7,8, 7,3, 1,8 Hz), 4,87 (1H, br s), 3,70 (2H, br s), 2,46 (3H, s), 2,20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 214,4 (M+H)+. {0430} <etapa-3>: 5-(6-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila Para uma mistura de N1-(4,6-dimetilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (252 mg, 1,18 mmol, etapa-2 do Intermediário-144), piridina (0,48 mL, 5,91 mmol) em THF (2 mL) é adicionado trifosgênio (438 mg, 1,48 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para dar 246 mg (87% de rendimento) do composto em título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,17 (1H, br s), 8,36 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,10-7,02 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,52 (3H, s), 2,07 (3H, s) .MS (ESI) m/z: 240,5 (M+H)+. {0431} Intermediário-145: 1-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 44% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-144 usando 2,3-dimetilpiridin-4-amina (243 mg, 1,24 mmol) em vez de 4,6-dimetilpiridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,21 (1H, br s), 8,43 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,13-7,04 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 6,8, 1,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,56 (3H, s), 2,03 (3H, s). MS (ESI) m/z: 240,5 (M+H)+. {0432} Intermediário-146: 1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 80% de rendimento (21 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-135 (25 mg, 0,11 mmol) usando 2 M de metanamina em metanol (0,55 mL, 1,09 mmol) em vez de cloridrato de (S)-tetrahidrofuran-3-amina.
MS (ESI) m/z: 241,4 (M+H)+. {0433} Intermediário-147: 1-(3-cloropiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 2-((3-cloropiridin-4-il)amino)benzoato de etila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (goma laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 3- cloropiridin-4-amina e 2-iodobenzoato de etila no lugar de 5-aminopicolinato de metila e 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,89 (1H, br s), 8,48 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz) , 7,59-7,48 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 8,2, 6,9, 1,4 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 277,5 (M+H)+. {0434} <etapa-2>: ácido 2-((3-cloropiridin-4-il)amino)benzóico
O composto do título é o rendimento quantitativo (sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 2-((3- cloropiridin-4-il)amino)benzoato de etila (etapa-1 do Intermediário-147) em lugar de 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 249,5 (M+H)+. {0435} <etapa-3>: 1-(3-cloropiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 31% de rendimento (sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-98 usando ácido 2-((3-cloropiridin-4-il)amino)benzóico (etapa-2 do Intermediário- 147) em vez de ácido 2-((2,3-dihidro-1H-inden-5- il)amino)nicotínico. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,40-9,18 (1H, m), 8,69 (1H, s), 8,71 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 4,1 Hz), 7,12- 7,06 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz). MS (ESI) m/z: 246,3 (M+H)+. {0436} Intermediário-148: 1-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (goma amarelo pálido) é preparado com 46% de rendimento em 3 etapas pela maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-144 usando 2,5-dimetilpiridin-4-amina no lugar de 4,6-dimetilpiridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,15 (1H, br s), 8,60 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,19-7,11 (2H, m), 7,06 (1H, td, J = 7,2 , 1,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,62 (3H, s), 2,22 (3H, s). MS (ESI) m/z: 240,4 (M+H)+. {0437} Intermediário-149:
1-(quinolin-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 25% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-144 usando quinolin-8-amina no lugar de 4,6- dimetilpiridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,08 (1H, br s), 8,82 (1H, dd, J = 4,1, 1,8 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,09 (1H, d, 7,8 Hz), 7,02 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,87 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,8 Hz) MS (ESI) m/z: 262,4 (M+H)+. {0438} Intermediário-150: 1-(isoquinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 25% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-144 usando isoquinolin-4-amina no lugar de 4,6- dimetilpiridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,33 (1H, br s), 9,51 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,33 (1H, dd, J = 5,9, 2,7 Hz), 7,85-7,76 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 6,9, 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,93 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,94 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,8 Hz). MS (ESI) m/z: 262,4 (M+H)+. {0439} Intermediário-151: N,4-dimetil-5-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida <etapa-1>: 4-metil-5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila O composto do título é preparado com rendimento de 34% (61 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 5-amino-4-metilpicolinato de metila (100 mg, 0,602 mmol) em vez de 5-aminopicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 302,4 (M+H)+. {0440} <etapa-2>: 5-((2-amino-6-metilfenil)amino)-4-metilpicolinato de metila Uma mistura de 4-metil-5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila (61 mg, 0,20 mmol, etapa-1 do Intermediário-151), cloreto de estanho (II) (347 mg, 1,83 mmo) em MeOH (1 mL) é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
A mistura é purificada por cromatografia em coluna em sílica gel com função amino eluindo com 100% de MeOH para dar 60 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 272,5 (M+H)+. {0441} <etapa-3>: 4-metil-5-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)picolinato de metila O composto do título é preparado com 59% de rendimento (39 mg, sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-105 usando 5-((2-amino-6-metilfenil)amino)-4-metilpicolinato de metila (60 mg, 0,22 mmol, etapa-2 do Intermediário-151) em vez de 5-((2- aminofenil)amino)-4-metilpicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 298,4 (M+H)+. {0442} <etapa-4>: N,4-dimetil-5-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (43 mg, sólido castanho) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 4- metil-5-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (39 mg, 0,13 mmol, etapa-3 do Intermediário-151) no lugar de 5-(2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 297,4 (M+H)+. {0443} Intermediário-152: 2-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H- benzo[d][1,2,3]triazol <etapa-1>: 5-bromo-2-(oxetan-3-il)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol e 5-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol Uma mistura de 5-bromo-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (100 mg, 0,505 mmol), 3-iodooxetano (111 mg, 0,606 mmol), carbonato de césio (247 mg, 0,757 mmol) em DMF (1 mL) é agitada durante a noite a 100 oC.
A mistura é adicionada com cloreto de amónio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com DCM e concentrada.
A mistura é purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 4-66% de EtOAc em n-hexano para dar 22 mg (rendimento de 17%, mais polar) de 5-bromo- 2-(oxetan-3-il)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol como um sólido amarelo pálido e 61 mg (48% de rendimento, menos polar) de 5-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol como uma goma incolor. 5-bromo-2-(oxetan-3-il)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,32-8,25 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J = 8,9, 1,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,9, 1,6 Hz), 6,11-5,99 (1H, m), 5,33-5,22 (4H, m). MS (ESI) m/z: 254,3 (M+H)+. 5-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,11-8,05 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54-7,46 (1H, m), 6,10-5,95 (1H, m), 5,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,19 (2H, t, J = 7,0 Hz) {0444} <etapa-2>: 2-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2H-benzo[d][1 , 2,3]triazol Para uma mistura de 5-bromo-2-(oxetan-3-il)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (21 mg, 0,083 mmol, etapa-1 do Intermediário-152), 4, 4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-
octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (25 mg, 0,099 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0,00827 mmol) e acetato de potássio (24 mg, 0,248 mmol) em 1,4- dioxano (1,5 mL) é agitado a 80 oC durante 1 h.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 17 mg (65% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 302,4 (M+H)+. {0445} Intermediário-153: 1-(oxetan-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol O composto do título é preparado com rendimento de 69% (36 mg, sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário 152 usando 5-bromo-1-(oxetan-3-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (44 mg, 0,173 mmol, etapa-1 do Intermediário-152) no lugar de 5-bromo-2-(oxetan-3-il)- 2H-benzo[d][1,2,3]triazol.
MS (ESI) m/z: 302,4 (M+H)+. {0446} Intermediário-154: 1-(isoquinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 80% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando isoquinolin-5-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,4 (M+H)+. {0447} Intermediário-155: 1-(quinolin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 84% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do
Intermediário-140 usando quinolin-6-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,3 (M+H)+. {0448} Intermediário-156: 1-(quinolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 82% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando quinolin-5-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,3 (M+H)+. {0449} Intermediário-157: 1-(quinolin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando quinolin-3-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,4 (M+H)+. {0450} Intermediário-158: 1-(1-metil-1H-indazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando 1-metil-1H-indazol-4-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,56 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,7, 7,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,08 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,8,
1,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,09 (3H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 265,4 (M+H)+. {0451} Intermediário-159: ácido 5-cloro-2-(2,2-difluoroetil)nicotínico O composto do título (goma amarelo pálido) é preparado com 47% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-141 usando 1,1-difluoro-2-iodoetano no lugar de 1-bromo-2- metoxietano.
MS (ESI) m/z: 222,3 (M+H)+. {0452} Intermediário-160: 1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido castanho claro) é preparado com rendimento de 36% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-144 usando imidazo[1,2-a]piridin-5-amina em vez de 4,6-dimetilpiridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 251,3 (M+H)+. {0453} Intermediário-161: 1-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 63% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-112 usando 3-bromo-2-nitropiridina e quinolin-6-amina no lugar de 4-(piridin-4-iloxi)anilina e 1-bromo-2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,97 (1H, br s), 8,97 (1H, dd, J = 4,1, 1,8 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,7, 2,3
Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+. {0454} Intermediário-162: 1-(quinolin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 63% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-112 usando 3-bromo-2-nitropiridina e quinolin-3-amina no lugar de 4-(piridin-4-iloxi)anilina e 1-bromo-2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 12,00 (1H, br s), 9,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,85 (1H, ddd, J = 8,3, 6,8, 1,4 Hz), 7,71 (1H, ddd, J = 8,3, 7,8, 0,9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,3, 1,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,3, 5,5 Hz). MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+. {0455} Intermediário-163: 3-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-99 usando quinolin-6-amina em vez de 4-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,26 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 5,1, 1,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 5,1, 1,4 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 8,2, 6,9, 1,4 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 8,2, 7,3, 1,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,3, 5,5 Hz). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+. {0456} Intermediário-164: 1-(2-clorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona
O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 48% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 2-cloroanilina e ácido 4-cloronicotínico no lugar de 2,3-dihidro -1H-inden-5-amina e ácido 2-cloronicotínico. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,33 (1H br s), 8,44 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,69-7,62 (1H, m), 7,55-7,50 (3H, m), 6,71 (1H, dd, J = 5,5, 0,9 Hz). MS (ESI) m/z: 246,3 (M+H)+. {0457} Intermediário-165: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 86% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Exemplo 9, usando Mesilato-4 em vez de Mesilato-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10,81 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,14 (1H, s), 7,30-6,90 (4H, m), 3,75-3,61 (3H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 2,82-2,70 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,20-1,10 (4H, m). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 435,3 (M+H)+. {0458} Intermediário-166: 1-(quinolin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 98% em 3 etapas pela maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando quinolin-4-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,10 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (1H, ddd, J = 8,2, 5,9, 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 4,6
Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,18-7,07 (2H, m), 6,96 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 262,3 (M+H)+. {0459} Intermediário-167: 1-(isoquinolin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 20% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando isoquinolin-6-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 262,3 (M+H)+. {0460} Intermediário-168: 1-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido esbranquiçado) é preparado com 13% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-4 usando ácido (4-(hidroximetil)fenil)borônico no lugar de ácido (4-fluorofenil)borônico.
MS (ESI) m/z: 241,0 (M+H)+. {0461} Intermediário-169: 3-(p-tolil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 78% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-98 usando p-toluidina no lugar de 2,3-dihidro-1H-inden- 5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,35 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226,3 (M+H)+.
{0462} Intermediário-170: 1-(1,8-naftiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(2-nitrofenil)-1,8-naftiridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 8% (20 mg) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-112 usando 1,8-naftiridin-3- amina (144 mg, 0,99 mmol) em vez de 4-(piridina-4-iloxi)anilina.
MS (ESI) m/z: 267,3 (M+H)+. {0463} <etapa-2>: N1-(1,8-naftiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (44 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando metil N- (2-nitrofenil)-1,8-naftiridin-3-amina (20 mg, 0,075 mmol, etapa-1 do Intermediário-170) no lugar de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina.
MS (ESI) m/z: 237,3 (M+H)+. {0464} <etapa-3>: 4-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila A uma solução de N1-(1,8-naftiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (50 mg, 0,21 mmol) em THF (2 mL) é adicionado di (1H-1,2,4-triazol -1-il)metanona (104 mg, 0,64 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada durante a noite.
À mistura é adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraído com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 50-90% de EtOAc em n-hexano para dar 20 mg (36% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 266,3 (M+H)+. {0465} Intermediário-171: 1-(quinazolin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título é preparado com 17% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-170 usando quinazolin-6-amina no lugar de 1,8-naftiridina-3- amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,28 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 4,1 Hz), 7,07-7,02 (lH, m). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 263,3 (M+H)+. {0466} Intermediário-172: 1-(quinolin-7-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 87% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando quinolin-7-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,73 (1H, br s), 8,89 (1H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,18-7,06 (3H, m). MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H)+. {0467} Intermediário-173: 1-(isoquinolin-7-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 30% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando isoquinolin-7-amina no lugar de 2- (trifluorometil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,40 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,7,
1,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12-7,08 (2H, m), 7,05-7,00 (1H, m). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H)+. {0468} Intermediário-174: 3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-99 usando 4-fluoro-3-metoxianilina em vez de 4- metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,40 (1H, br s), 7,94 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,7, 2,3 Hz), 7,42-7,33 (2H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 7,7, 5,5 Hz), 3,84 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,3 (M+H)+. {0469} Intermediário-175: 3-(4-acetilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 83% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-99 usando 1-(4-aminofenil)etanona em vez de 4- metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,53 (1H, br s), 8,12 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 2,63 (3H, s). MS (ESI) m/z: 254,2 (M+H)+. {0470} Intermediário-176: 3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 8% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxianilina no lugar de 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,30 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 2,7 Hz), 7,09-7,04 (2H, m), 4,75 (1H, br s), 3,80 (3H, s), 2,92-2,80 (2H, m), 2,80-2,68 (4H, m), 2,62-2,52 (2H, m). MS (ESI) m/z: 326,3 (M+H)+. {0471} Intermediário-177: 3-(4-etoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 16% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-98 usando 4-etoxianilina no lugar de 2,3-dihidro-1H- inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,30 (1H, br s), 7,91 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,10- 7,03 (3H, m), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz). MS (ESI) m/z: 256,3 (M+H)+. {0472} Intermediário-178: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico <etapa-1>: 1-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1H- indol-2-carboxilato de etila O composto do título (sólido preto) é preparado com 26% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-179 usando etil 6-amino-1-metil-1H-indol -2- carboxilato (336 mg, 1,54 mmol) em vez de quinoxalina-6-amina.
MS (ESI) m/z: 336,4 (M+H)+. {0473}
<etapa-2>: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico O composto do título (sólido esbranquiçado) é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-3 usando 1-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1H-indol-2-carboxilato de etila (93 mg, 0,28 mmol, etapa-1 do Intermediário-178) no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7. 82 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,13 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,04 (1H, td , J = 7,8, 0,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,09 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,71 (1H, br s), 2,47 (3H, s), 1,95-1,73 (5H, m), 1,28-1,17 (4H, m). MS (ESI) m/z: 572,0 (M+H)+. {0474} Intermediário-179: 1-(quinoxalin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(2-nitrofenil)quinoxalin-6-amina O composto do título é preparado com rendimento de 93% (244 mg, sólido vermelho) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 1-bromo-2-nitrobenzeno (200 mg, 0,99 mmol) e quinoxalina-6- amina (144 mg, 0,99 mmol) em vez de 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno e 5- aminopicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 267,4 (M+H)+. {0475} <etapa-2>: N1-(quinoxalin-6-il)benzeno-1,2-diamina
O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (230 mg, sólido preto) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando N-(2-nitrofenil)quinoxalina-6-amina (244 mg, 0,92 mmol, etapa-1 de Intermediário-179) em vez de N-(2-nitrofenil)croman-3-amina.
MS (ESI) m/z: 239,3 (M+H)+. {0476} <etapa-3>: 1-(quinoxalin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (255 mg, sólido esbranquiçado) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N1-(quinoxalin-6-il)benzeno-1,2-diamina (230 mg, 0,97 mmol, etapa-2 do Intermediário-179) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,34 (1H, br s), 9,03 (1H, d, J = 4,1 Hz), 9,02 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,28 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 9,1, 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15-7,12 (2H, m), 7,09-7,04 (1H, m). MS (ESI) m/z: 263,0 (M+H)+. {0477} Intermediário-180: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolínico O composto do título é preparado com 90% de rendimento (sólido) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-36 usando Mesilato-3 em vez de Mesilato-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,98 (1H, br), 8,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,30-8,18 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31-7,17 (2H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,75- 3,60 (1H, br), 2,00-1,60 (5H, m), 1,33-1,05 (4H, m). MS (ESI) m/z: 573,9 (M+H)+.
{0478} Intermediário-181: 3-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado em 11% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 2,4-dicloroanilina no lugar de 2,3-dihidro-1H- inden-5-amina.
MS (ESI) m/z: 280,2 (M+H)+. {0479} Intermediário-182: 1-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (138 mg, sólido verde) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-95 usando 7-bromoimidazo[1,5-a]piridina (98 mg, 0,50 mmol) em vez de 5- bromo-2,3-dimetil-2H-indazol.
MS (ESI) m/z: 251,3 (M+H)+. {0480} Intermediário-183: 1-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Para uma mistura de 1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (60 mg, 0,26 mmol, etapa-1 do intermediário-135), 2- metoxietanol (60 mg. 0,79 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado terc- butóxido de potássio (88 mg, 0,79 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada a 80 oC durante a noite.
A mistura é diluída com H2O, extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 40- 100% de EtOAc em n-hexano para dar 37 mg (50% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 286,0 (M+H)+. {0481}
Intermediário-184: 1-(2-metil-2H-indazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 80% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-140 usando 2-metil-2H-indazol-4-amina (109 mg, 0,74 mmol) em vez de 2-(trifluorometil)piridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 7,3 Hz), 7,12 (1H, 1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,02 (2H, m), 6,95 (1H, ddd, J = 8,7, 7,3, 1,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,12 (3H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 265,4 (M+H)+. {0482} Intermediário-185: 1-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 80% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-179 usando 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-5-amina em vez de quinoxalin-6-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,23 (1H, br s), 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,16-7,04 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,73 (2H, s), 3,60 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,95 (2H, t, J = 8,2 Hz), -0,03 (9H, s). MS (ESI) m/z: 381,3 (M+H)+. {0483} Intermediário-186: 1-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 85% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do
Intermediário-179 usando 3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina em vez de quinoxalin-6-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,63 (1H, br s), 8,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,17-7,04 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,67 (2H, s), 3,57 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,33 (3H, d, J = 0,9 Hz), 0,95 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,03 (9H, s). MS (ESI) m/z: 395,3 (M+H)+. {0484} Intermediário-187: 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona {0485} <etapa-1>: 3-metil-N-(3-nitropiridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina O composto do título é preparado com rendimento de 68% (175 mg) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 3-metil-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-amina (190 mg, 1,11 mmol, etapa-2 do Intermediário-229) e 2-bromo-3-nitropiridina (132 mg, 0,65 mmol) no lugar de 2-bromo-1-metil-3-nitrobenzeno e 5-aminopicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 400,3 (M+H)+. {0486} <etapa-2>: N2-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)piridina-2,3-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (204 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 3-metil- N-(3-nitropiridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- amina (175 mg, 0,79 mmol, etapa-1 do Intermediário-187) no lugar de N-(2- nitrofenil)croman-3-amina . MS (ESI) m/z: 370,0 (M+H)+.
{0487} <etapa-3>: 3-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (188 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-170 usando N2-(3- metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)piridina-2,3- diamina (176 mg, 0,48 mmol, etapa-2 do Intermediário-187) no lugar de N1- (1,8-naftiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,28 (1H, br s), 8,55 (1H,, d J = 2,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 5,65 (2H, s), 3,56 (2H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), 2,34 (3H, d, J = 1,4 Hz), 0,94 (2H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz), -0,02 (9H, s) . MS (ESI) m/z: 395,9 (M+H)+. {0488} Intermediário-188: (R)-1-(6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona O composto do título é preparado com 85% de rendimento (55 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-24 usando (R)-tetra-hidrofuran-3-ol (38 mg, 0,44 mmol) em vez de 2-((tetra-hidro-2H-pirano -2-il)oxi)etanol.
MS (ESI) m/z: 298,3 (M+H)+. {0489} Intermediário-189: 1-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 69% (45 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-24, usando 2-metilpropano-1,2-diol (39 mg, 0,44 mmol) em vez de 2-((tetra-hidro-2H-pirano -2-il)oxi)etanol.
MS (ESI) m/z: 300,3 (M+H)+.
{0490} Intermediário-190: (S)-1-(6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona O composto do título é preparado em 80% de rendimento (52 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-24 usando (S)-tetra-hidrofuran-3-ol (38 mg, 0,44 mmol) em vez de 2-((tetra-hidro-2H-pirano -2-il)oxi)etanol.
MS (ESI) m/z: 298,2 (M+H)+. {0491} Intermediário-191: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com 96% de rendimento (sólido) de maneira semelhante ao Intermediário-54 usando Mesilato-4 em vez de Mesilato-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,46 (1H, br d, J = 1,6 Hz), 8,04 (1H, ddd, J = 8,8, 6,6, 2,8 Hz) , 7,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, td, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,17-7,04 (4H, m), 6,86 (1H, t, J = 54,8 Hz), 6,01 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06-3,88 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,15 (2H, d, J = 9,6 Hz), 2,04-1,81 (3H, m), 1,41-1,11 (4H, m). MS (ESI) m/z: 529,9 (M+H)+. {0492} Intermediário-192: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida <etapa-1>: 6-fluoro-4-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina Uma mistura de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (100 mg, 0,505 mmol), 6- fluoro-4-metilpiridin-3-amina (111 mg, 0,606 mmol), t-butóxido de potássio (247 mg, 0,757 mmol) em THF (1 mL) é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
A mistura é adicionada com cloreto de amónio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar 390 mg do composto do título como um produto bruto.
O composto é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 248,3 (M+H)+. {0493} <etapa-2>: N1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 82% (256 mg, sólido castanho) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-151 usando 6-fluoro-4-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (354 mg, etapa-1 do Intermediário-192) em vez de 4-metil-5-((2-metil-6- nitrofenil)amino)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 218,3 (M+H)+. {0494} <etapa-3>: 1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 21% (60 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-105 usando N1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (256 mg, 1,18 mmol, etapa-2 do Intermediário-192) em vez de 5-((2-aminofenil)amino)-4- metilpicolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 244,3 (M+H)+. {0495} <etapa-4>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (20 mg, 0,055 mmol, Mesilato-1), 1-(6-fluoro-4-metilpiridina-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (14 mg, 0,055 mmol, etapa-3 do Intermediário-192) e carbonato de césio (45 mg, 0,139 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado durante a noite a
80 oC.
A mistura é diluída com cloreto de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com THF.
A camada orgânica é concentrada.
A mistura resultante é lavada com água seguida por éter diisopropílico para dar 30 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como uma goma castanha.
MS (ESI) m/z: 508,2 (M+H)+. {0496} Intermediário-193: 1-(6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona <etapa-1>: N5-(2-nitrofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 52% (134 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-73 usando N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina (157 mg , 0,821 mmol) em vez de 1-metil-1H-indazol-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,25 (1H, s), 8,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,44-7,30 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 6,82-6,67 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,26-3,99 (2H, m). MS (ESI) m/z: 313,2 (M+H)+. {0497} <etapa-2>: N5-(2-aminofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com 73% de rendimento (88 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-151 usando N5-(2-nitrofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina- 2,5-diamina (134 mg, 0,429 mmol, etapa-1 do Intermediário-193) em vez de 4-metil-5-((2-metil-6- nitrofenil)amino)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 283,3 (M+H)+. {0498} <etapa-3>: 1-(6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Uma mistura de N5-(2-aminofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5- diamina (88 mg, 0,31 mmol, etapa-2 do Intermediário-193) e CDI (76 mg, 0,47 mmol) em MeCN (1 mL) é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Após a concentração da mistura reaccional, a mistura resultante é lavada com água seguida por éter diisopropílico para dar 37 mg (rendimento de 39%) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 309,2 (M+H)+. {0499} Intermediário-194: 1-(6-((2,2-difluoroetil)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título (sólido marrom) é preparado com 28% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando N2-(2,2-difluoroetil)piridina-2 , 5- diamina em vez de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina.
MS (ESI) m/z: 291,2 (M+H)+. {0500} Intermediário-195: 1-(1,5-naftiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 51% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-102 usando 1,5-naftiridin-3-amina e 1-bromo-2-nitrobenzeno em vez de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno e 5-aminopicolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,40 (1H, br s), 9,25 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,09 (1H, dd, J = 4,1, 1,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15- 7,13 (2H, m), 7,09-7,03 (1H, m). MS (ESI) m/z: 263,0 (M+H)+. {0501} Intermediário-196:
1-(quinazolin-7-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 76% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-102 usando quinazolin-7-amina e 1-bromo-2-nitrobenzeno no lugar de 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno e 5-aminopicolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,34 (1H, br s), 9,68 (1H, s), 9,35 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,27-2,24 (1H, m), 7,15-70,13 (2H, m), 7,09-7,05 (1H, m). MS (ESI) m/z: 263,0 (M+H)+. {0502} Intermediário-197: 3-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 65% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-98 usando 2-fluoroanilina no lugar de 2,3-dihidro-1H- inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,44 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,62-7,53 (2H, m), 7,50-7,35 (3H, m) , 7,09 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0503} Intermediário-198: 3-(2-cloro-4-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(2-cloro-4-metilfenil)-3-nitropiridin-2-amina O composto do título é preparado com 73% de rendimento (135 mg) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-112 usando 2-bromo-3- nitropiridina (150 mg, 0,74 mmol) e 2-cloro-4-metilanilina (105 mg, 0,74 mmol) em vez de 1-bromo-2-nitrobenzeno e 4-(piridin-4-iloxi)anilina.
MS (ESI) m/z: 264,0 (M+H)+. {0504}
<etapa-2>: N2-(2-cloro-4-metilfenil)piridina-2,3-diamina O composto do título é preparado com 73% de rendimento (135 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-43 usando N-(2-cloro-4- metilfenil)-3-nitropiridin-2-amina (194 mg, 0,94 mmol, etapa-1 do Intermediário-198) no lugar de 2-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina.
MS (ESI) m/z: 233,9 (M+H)+. {0505} <etapa-3>: 3-(2-cloro-4-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 50% (89 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando N2-(2-cloro-4- metilfenil)piridina-2,3-diamina (135 mg, 0,84 mmol , etapa-2 do Intermediário-198) no lugar de N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,37 (1H, br s), 7,85 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,3, 5,5), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259,9 (M+H)+. {0506} Intermediário-199: 3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 6% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-198 usando 2-cloro-5-metoxianilina no lugar de 2-cloro-4- metilanilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,39 (1H, br s), 7,86 (1H, d, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 3,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 3,79 (3H, s). MS (ESI) m/z: 275,9 (M+H)+. {0507}
Intermediário-200: 3-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 24% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-198 usando 2-cloro-5-fluoroanilina no lugar de 2-cloro-4- metilanilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 11,46 (1H, br s), 7,88 (1H, dd, J = 7,8, 5,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,7, 5,5 Hz), 7,67 (1H, ddd, J = 9,1, 5,5, 2,7 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 9,1, 5,5, 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,8, 5,5 Hz). MS (ESI) m/z: 263,8 (M+H)+. {0508} Intermediário-201: 3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 85% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-187 usando 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3- b]piridin-5-amina no lugar de 3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina.
MS (ESI) m/z: 381,9 (M+H)+. {0509} Intermediário-202: 3-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: 3-nitro-N-(2-fenoxietil)piridin-2-amina Uma mistura de 2-cloro-3-nitropiridina (150 mg, 0,95 mmol), 2- fenoxietanamina (130 mg, 0,95 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,84 mmol) é agitada a 70 oC por 3 horas.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-40% de EtOAc em n-hexano para dar 181 mg (74% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, br s), 8,45-8,40 (2H, m), 7,32-7,25 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 6,68 (1H, dd , J = 8,2, 5,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 5,5 Hz). MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0510} <etapa-2>: N2-(2-fenoxietil)piridina-2,3-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (160 mg, goma marrom claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 3-nitro-N-(2-fenoxietil)piridin-2-amina (181 mg, 0,70 mmol, etapa-1 do Intermediário-202) no lugar de N-(2- nitrofenil)croman-3-amina.
MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0511} <etapa-3>: 3-(2-fenoxietil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 16% (32 mg, sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário- 170 usando N2-(2-fenoxietil)piridina-2,3-diamina (160 mg, 0,70 mmol , etapa-2 do Intermediário-202) no lugar de N1-(1,8-naftiridin-3-il)benzeno- 1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,15 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,30-7,21 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 6,95-6,85 (3H, m), 4,32 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,20 (2H, t, J = 5,5 Hz). MS (ESI) m/z: 256,3 (M+H)+. {0512} Intermediário-203: 1-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título (sólido marrom) é preparado com 19% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando N2-isopropilpiridina-2,5-diamina no lugar de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina.
MS (ESI) m/z: 269,3 (M+H)+. {0513} Intermediário-204: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (20 mg, 0,050 mmol, Mesilato-4), metil 1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (12 mg, 0,050 mmol, etapa-3 do Intermediário- 192) e carbonato de césio (32 mg, 0,097 mmol) em DMSO (1 mL) é agitada durante 4,5 horas a 100 oC.
A mistura é diluída com cloreto de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com THF.
A camada orgânica é concentrada.
A mistura resultante é dissolvida em DCM e lavada com água.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo para dar 31 mg do composto do título como um produto bruto.
O composto é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 544,2 (M+H)+. {0514} Intermediário-205: 1-(6-((3,3-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona <etapa-1>: N2-(3,3-difluoropropil)-N5-(2-nitrofenil)piridina-2,5-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 94% (37 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-73 usando N2-(3,3-difluoropropil)piridina-2,5-diamina (24 mg, 0,13 mmol) em vez de 1-metil-1H-indazol-5-amina.
MS (ESI) m/z: 309,2 (M+H)+. {0515} <etapa-2>: N5-(2-aminofenil)-N2-(3,3-difluoropropil)piridina-2,5- diamina O composto do título é preparado com rendimento de 92% (31 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-151 usando N2-(3,3-difluoropropil)-N5-(2-nitrofenil)piridina-2, 5-diamina (37 mg, 0,12 mmol) em vez de 4-metil-5-((2-metil-6-nitrofenil)amino)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 279,3 (M+H)+. {0516} <etapa-3>: 1-(6-((3,3-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de N5-(2-aminofenil)-N2-(3,3-difluoropropil)piridina-2,5- diamina (31 mg, 0,11 mmol, etapa-2 do Intermediário-205) e CDI (27 mg, 0,17 mmol) em MeCN (1 mL) é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
Após a concentração da mistura reaccional, o resíduo é adicionado com água.
A mistura resultante é extraída com EtOAc e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 24-100% de EtOAc em n-hexano para dar 14 mg (rendimento de 42%) do composto do título como uma goma castanha.
MS (ESI) m/z: 305,2 (M+H)+. {0517} Intermediário-206: 3-(3-cloropiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(3-cloropiridin-4-il)-3-nitropiridin-2-amina O composto do título é preparado com rendimento de 76% (141 mg) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-101 usando 2-bromo-3- nitropiridina (150 mg, 0,74 mmol) e 3-cloropiridin-4-amina (95 mg, 0,74 mmol) em vez de 5-aminopicolinato de metila e 2-bromo-1-metil-3- nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,9 (1H, br s), 8,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,65-8,59 (3H, m), 8,44 (1H, d, J = 5,5 Hz) , 7,11-7,05 (1H, m). MS (ESI) m/z: 250,9 (M+H)+. {0518} <etapa-2>: N2-(3-cloropiridin-4-il)piridina-2,3-diamina O composto do título é preparado com 33% de rendimento (41 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-43 usando N-(3- cloropiridin-4-il)-3-nitropiridin-2-amina (141 mg, 0,56 mmol, etapa-1 do Intermediário-206) no lugar de 2-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina.
MS (ESI) m/z: 220,9 (M+H)+. {0519} <etapa-3>: 3-(3-cloropiridin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (46 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-170 usando N2-(3- cloropiridin-4-il)piridina-2,3-diamina (41 mg, 0,19 mmol, etapa-2 do Intermediário-206) no lugar de N1-(1,8-naftiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina.
MS (ESI) m/z: 246,9 (M+H)+. {0520} Intermediário-207: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 86% (sólido) de maneira semelhante ao Intermediário-54, utilizando Mesilato-4 no lugar de Mesilato-1, e Intermediário-39 no lugar de 3-(6-fluoropiridina-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,68-8,61 (2H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,66 (1H, d , J = 8,2 Hz), 7,25-7,16 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,86 (1H, t, J =
54,7 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,04-3,88 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,21-2,09 (2H, m), 2,02-1,80 (3H, m), 1,41-1,14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 591,9 (M+H)+. {0521} Intermediário-208: 4-metoxi-2-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)-il)benzonitrila <etapa-1>: 4-metoxi-2-((3-nitropiridin-2-il)amino)benzonitrila Uma mistura de 2-fluoro-3-nitropiridina (90 mg, 0,63 mmol), 2-amino- 4-metoxibenzonitrila (94 mg, 0,63 mmol) e Cs2CO3 (619 mg, 1,90 mmol) em DMSO (3 mL) é agitada à temperatura ambiente por 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 62 mg (36% de rendimento) do composto do título como um sólido laranja.
MS (ESI) m/z: 271,3 (M+H)+. {0522} <etapa-2>: 2-((3-aminopiridin-2-il)amino)-4-metoxibenzonitrila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (55 mg, goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-88 usando 4-metoxi-2-((3-nitropiridin-2-il)amino)benzonitrila (62 mg, 0,23 mmol, etapa-1 do Intermediário-208) em vez de N-(2- nitrofenil)croman-3-amina.
MS (ESI) m/z: 241,3 (M+H)+. {0523} <etapa-3>: 4-metoxi-2-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)- il)benzonitrila O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (61 mg, goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-20 usando 2-((3-aminopiridin-2-il)amino)-4-metoxibenzonitrila
(55 mg , 0,23 mmol, etapa-2 do Intermediário-208) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,52 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,45 (1H, dd , J = 7,8, 1,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 3,88 (3H, s). MS (ESI) m/z: 267,3 (M+H)+. {0524} Intermediário-209: 1-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de 1-(piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (200 mg, 0,921 mmol), 3-iodopiridina (189 mg, 0,921 mmol), t-butóxido de potássio (207 mg, 1,84 mmol), paládio (II) acetato (41 mg, 0,18 mmol) e 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (107 mg, 0,184 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) é agitada durante 1 dia a 100 oC.
A mistura de reação é concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel amino-funcional eluindo com 0-30% de MeOH em EtOAc para dar 27 mg (rendimento de 10%) do composto do título como uma goma marrom.
MS (ESI) m/z: 295,3 (M+H)+. {0525} Intermediário-210: 1-(6-((2,2-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título (sólido marrom) é preparado com 38% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando N2-(2,2-difluoropropil)piridina-2 , 5- diamina em vez de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina.
MS (ESI) m/z: 305,2 (M+H)+. {0526}
Intermediário-211: 5-(4-bromopiridin-2-il)oxazol A uma solução de 4-bromopicolinaldeído (0,25 g, 1,34 mmol) em MeOH (20 mL) é adicionado carbonato de potássio (0,557 g, 4,03 mmol) e TosMIC (0,315 g, 1,61 mmol). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura reaccional é evaporada até à secura, diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc.
Os orgânicos combinados são lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 30% de EtOAc em n-hexano para dar 196 mg (rendimento de 65%) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,45 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,99 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 5,5, 1,8 Hz). {0527} Intermediário-212: 1-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona <etapa-1>: 3-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 11% (17 mg, goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário 4 usando ácido (5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)borônico (75 mg, 0,43 mmol) em vez de ácido (4-fluorofenil)borônico. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,31 (1H, dd, J = 2,5, 1,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 7,8, 2,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,25-7,18 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 6,4, 2,7 Hz), 1,69 (9H, s). {0528} <etapa-2>: 1-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona Uma mistura de 3-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (17 mg, 0,046 mmol, A etapa 1 do intermediário-212), cloridrato de metilamina (39 mg, 0,58 mmol) e DIEA (0,101 mL, 0,581 mmol) em NMP (0,5 mL) é agitada durante 35 min a 220 o C sob irradiação de microondas.
A mistura de reação é adicionada com água.
A mistura resultante é extraída com EtOAc / THF (50:50) e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 11 mg (85% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom.
MS (ESI) m/z: 275,1 (M+H)+. {0529} Intermediário-: 213 1-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com 72% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-179 usando 1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina em vez de quinoxalin-6-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,15 (1H, br s), 8,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,10-7,03 (2H, m), 6,98 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,82 (3H, s), 2,27 (3H, d, J = 0,9 Hz). MS (ESI) m/z: 279,3 (M+H)+. {0530} Intermediário-214: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (500 mg, 1,26 mmol, Mesilato-4), 3-(2,4-dimetoxibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona (359 mg, 1,26 mmol, Intermediário-122) e carbonato de césio
(1,23 g, 3,78 mmol) em DMSO (5 mL) é agitado a 80 oC durante a noite.
A mistura é diluída com água (30 mL) para proporcionar a suspensão.
O precipitado é recolhido por filtração, lavado com éter diisopropílico (10 mL) e seco em vácuo.
O sólido em TFA (20 mL) é agitado a 75 oC durante a noite.
A mistura é concentrada, purificada por cromatografia em coluna em sílica gel com função amino eluindo com 50-85% de EtOAc em n-hexano para dar 420 mg (76% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,51 (1H, br s), 8,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 8,12 (1H, d , J = 2,3 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5,1, 1,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 53 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 5,1, 2,7 Hz), 3,70-3,62 (1H, m), 3,63 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,91- 1,84 (2H, m), 1,80-1,69 (1H, m), 1,69-1,59 (2H, m), 1,23-1,04 (4H, m). MS (ESI) m/z: 435,8 (M+H)+. {0531} Intermediário-215: N-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirazina-2- carboxamida <etapa-1>: 3-(5-(metoxicarbonil)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,58 mmol), 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (136 mg, 0,58 mmol) , e Cs2CO3 (283 mg, 0,87 mmol) em DMSO (3 mL) é agitado à temperatura ambiente por 1 dia.
A mistura é diluída com solução aquosa de ácido cítrico a 10%. O precipitado é recolhido e lavado com éter diisopropílico para dar 178 mg (83% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 371,2 (M+H)+. {0532}
<etapa-2>: N-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)pirazina-2-carboxamida O composto do título é preparado com 57% de rendimento (74 mg, sólido rosa pálido) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 3-(5- (metoxicarbonil)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila (178 mg, 0,48 mmol, etapa-1 do Intermediário- 215) no lugar de 5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,51 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,12 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,88 (1H, q, J = 5,0 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,85 (3H, d, J = 5,0 Hz). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 270,2 (M+H)+. {0533} Intermediário-216: 1-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido marrom) é preparado com 30% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando N2-ciclopropilpiridina-2,5-diamina no lugar de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina.
MS (ESI) m/z: 267,2 (M+H)+. {0534} Intermediário-217: 1-(4-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 52% de rendimento (26 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-212 usando 1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (13 mg, 0,053 mmol, etapa-3 do Intermediário-192) no lugar de 3-(5-cloro-6- fluoropiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila.
MS (ESI) m/z: 255,2 (M+H)+. {0535} Intermediário-218: 3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido esbranquiçado) é preparado com rendimento de 74% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-98 usando 1-metil-1H-indazol-5-amina no lugar de 2,3- dihidro-1H-inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,30 (1H, br s), 8,12 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 5,1, 1,4 Hz) 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 408 (3H, s). MS (ESI) m/z: 265,9 (M+H)+. {0536} Intermediário-219: 5-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida O composto do título é preparado com 52% de rendimento em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-101 usando 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzeno no lugar de 2- bromo-1-metil-3-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,91 (1H, br s), 8,86 (1H, t, J = 1,4 Hz), 8,84 (1H, br d, J = 5,0 Hz), 8,20 (2H, d , J = 1,4 Hz), 7,08-6,97 (3H, m), 2,85 (3H, d, J = 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 287,3 (M+H)+. {0537} Intermediário-220: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolínico
{0538} <etapa-1>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)picolinato de metila O composto do título (sólido) é preparado com 75% de rendimento de maneira semelhante à etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-3 usando Mesilato-4 e 5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (102 mg, 0,38 mmol, etapa-3 do Intermediário-36) no lugar de Mesilato-1 e 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,04 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26-7,19 (2H, m), 7,19-7,06 (2H, m), 6,85 (1H, t, J = 54,7 Hz), 5,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 (3H, s), 4,03-3,90 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,17 (2H, br d, J = 11,9 Hz), 2,05-1,82 (3H, m), 1,42-1,16 (4H, m). MS (ESI) m/z: 569,8 (M+H)+. {0539} <etapa-2>: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolínico Uma mistura da etapa-1 do Intermediário-220 (162 mg, 0,28 mmol) em MeOH (3 mL) é adicionada de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
À mistura é adicionado ácido clorídrico 2 M, o sólido é precipitado.
O sólido precipitado é recolhido e lavado com água, o composto do título é preparado com rendimento de 84% (133 mg, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,98 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 1,4 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, br), 7,28-7,17 (2H, m), 7,15
(1H, t, J = 54,0 Hz), 7,15-7,07 (1H, m), 3,80 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,77-3,65 (1H, m), 2,02-1,68 (5H, m) , 1,37-1,11 (4H, m). MS (ESI) m/z: 555,8 (M+H)+. {0540} Intermediário-221: 3-cloro-N-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida <etapa-1>: 3-cloro-5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (50 mg, 0,248 mmol), 5- amino-3-cloropicolinato de metila (46 mg, 0,248 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), Xantphos (14 mg, 0,025 mmol) e K3PO4 (105 mg, 0,495 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitado a 80 oC durante 1 h.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-33% de EtOAc em n-hexano para dar 58 mg (76% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,38 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60-7,52 (1H, m), 7,47-7,42 (1H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 4,02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 308,1 (M+H)+. {0541} <etapa-2>: 5-((2-aminofenil)amino)-3-cloropicolinato de metila Uma mistura de 3-cloro-5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila (58 mg, 0,189 mmol, etapa-1 do Intermediário-221) em MeOH (3 mL) é evacuada e preenchida com gás N2. A isto é adicionado 5% de platina sobre alumina (10 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 2,5 horas, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2 e a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 52 mg (rendimento de 99%) do composto do título como um óleo castanho-avermelhado. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,19-7,09 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,88-6,78 (2H, m), 5,77 (1H, br s), 3,95 (3H, s), 3,78 (2H, br s). MS (ESI) m/z: 278,2 (M+H)+. {0542} <etapa-3>: 3-cloro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila Uma mistura de 5-((2-aminofenil)amino)-3-cloropicolinato de metila (52 mg, 0,189 mmol, etapa-2 do Intermediário-221), CDI (91 mg, 0,562 mmol) em THF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente por 14 horas.
A mistura é concentrada.
O sólido residual é suspenso com IPE (10 mL). O precipitado é recolhido por filtração, lavado com IPE para dar 25 mg (44% de rendimento) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,43 (1H, br s), 8,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,57 (1H, s) , 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,18-7,03 (2H, m), 3,93 (3H, s). MS (ESI) m/z: 304,1 (M+H)+. {0543} <etapa-4>: 3-cloro-N-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)picolinamida O composto do título é preparado com rendimento de 99% (24 mg, sólido laranja claro) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 3- cloro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (25 mg, 0,082 mmol, etapa-3 do Intermediário-221) em vez de 5-(2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,74- 8,66 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21-7,02 (4H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,8 Hz). MS (ESI) m/z: 303,1 (M+H)+. Um sinal devido a NH não é observado. {0544}
Intermediário-222: N,6-dimetil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida <etapa-1>: 6-metil-5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (50 mg, 0,248 mmol), 5- amino-6-metilpicolinato de metila (41 mg, 0,248 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), Xantphos (14 mg, 0,025 mmol) e K3PO4 (105 mg, 0,495 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitado a 100 oC durante 1,5 horas.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0- 50% de EtOAc em n-hexano para dar 53 mg (75% de rendimento) do composto do título como um sólido laranja. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,40 (1H, br s), 8,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53-7,46 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,01-6,93 (1H, m), 4,02 (3H, s), 2,68 (3H, s) MS (ESI) m/z: 288,2 (M+H)+. {0545} <etapa-2>: 5-((2-aminofenil)amino)-6-metilpicolinato de metila Uma solução de 6-metil-5-((2-nitrofenil)amino)picolinato de metila (53 mg, 0,184 mmol, etapa-1 do Intermediário-222) em MeOH (3 mL) é evacuada e preenchida com gás N2. A isto é adicionado Pd/C a 10% (10 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 2 horas, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2 e a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 47 mg (rendimento de 99%) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,07 (2H, m), 6,87-6,75 (3H, m), 5,45 (1H, br s), 3,96 (3H, s), 3,75 (2H, br s), 2,64 (3H, s). MS (ESI) m/z: 258,2 (M+H)+. {0546}
<etapa-3>: 6-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinato de metila Uma mistura de 5-((2-aminofenil)amino)-6-metilpicolinato de metila (47 mg, 0,184 mmol, etapa-2 do Intermediário-222), CDI (89 mg, 0,548 mmol) em THF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente por 16 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é vertido em IPE (3 mL) e THF (3 mL). A mistura é concentrada.
O sólido residual é suspenso com IPE (10 mL). O sólido obtido é lavado com IPE para dar 51 mg (99% de rendimento) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,30 (1H, br s), 8,11-8,04 (2H, m), 7,14-7,07 (2H, m), 7,03-6,96 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,93 (3H, s), 2,37 (3H, s). MS (ESI) m/z: 284,2 (M+H)+. {0547} <etapa-4>: N,6-dimetil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida O composto do título é preparado com rendimento de 99% (51 mg, óleo castanho-avermelhado) de maneira semelhante ao Intermediário-87 usando 6-metil-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila (51 mg, 0,180 mmol, etapa-3 do Intermediário-222) no lugar de 5-(2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 12,01 (1H, br s), 8,78-8,73 (1H, m), 8,05-7,98 (2H, m), 7,17-7,07 (2H, m), 7,03-6,97 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 2,86 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283,2 (M+H)+. {0548} Intermediário-223: ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-indazol-3-carboxílico <etapa-1>: 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-indazol-3-carboxilato de metila Uma mistura de 1H-indazol-3-carboxilato de metila (260 mg, 1,45 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (411 mg, 1,77 mmol) e K2CO3 (408 mg, 2,95 mmol) em DMF (4 mL) é agitada a 60 oC por 3 horas.
A mistura de reação é diluída com água, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 10% de EtOAc em n-hexano para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (229 mg, 60% de rendimento). MS (ESI) m/z: 259,1 (M+H)+. {0549} <etapa-2>: ácido 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-indazol-3-carboxílico O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (110 mg, sólido esbranquiçado) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando 2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-indazol-3-carboxilato de metila (113 mg, 0,44 mmol, etapa-1 do Intermediário-223) no lugar de 3-((3- (((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 245,1 (M+H)+. {0550} Intermediário-224: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromo-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida <etapa-1>: 6-bromo-4-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina A uma mistura de 6-bromo-4-metilpiridin-3-amina (1,0 g, 5,4 mmol), 1- fluoro-2-nitrobenzeno (777 mg, 5,5 mmol) em THF (30 mL) é adicionado terc-butóxido de potássio (1,2 g, 10,7 mmol) a 0 oC e agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O solvente é removido sob vácuo, a mistura é adicionada de cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com EtOAc, e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o sólido é triturado com éter isopropílico e filtrado, o composto do título é preparado com 81% de rendimento (1,33 g, sólido).
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,17 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,41 (1H, ddd , J = 8,4, 6,8, 1,6 Hz), 6,86 (1H, ddd, J = 8,8, 6,8, 0,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 2,27 (3H, s). MS (ESI) m/z: 307,8 (M+H)+. {0551} <etapa-2>: N1-(6-bromo-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina Uma mistura de 6-bromo-4-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina (1,33 g, 4,3 mmol, etapa-1 do Intermediário-224), Fe (723 mg, 13,0 mmol), cloreto de amônio (693 mg, 13,0 mmol) em etanol (30 mL) e H2O (10 mL) é agitada a 90 oC durante a noite.
A mistura é passada através de celite e lavada com DCM.
O solvente é adicionado água e extraído com DCM, e passado através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o produto bruto é triturado com éter isopropílico e filtrado, o composto do título é preparado com rendimento de 84% (1,01 g, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,66 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,17-6,89 (2H, m), 6,86-6,67 (2H, m), 4,97 (1H, s), 3,63 (2H, br), 2,23 (3H, s). MS (ESI) m/z: 277,9 (M+H)+. {0552} <etapa-3>: 1-(6-bromo-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona A uma mistura de N1-(6-bromo-4-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina (1,01 g, 3,6 mmol) em THF (20 mL) é adicionado CDI (942 mg, 5,8 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 2 dias.
O solvente é removido sob vácuo, a mistura é adicionada de cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com DCM e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o resíduo é lavado com éter isopropílico e filtrado, o composto do título é preparado com 75% de rendimento (826 mg, sólido). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10,50 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,20-7,11 (2H, m), 7,11-7,03 (1H, td, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,26 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 303,8 (M+H)+. {0553} <etapa-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromo-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida O composto do título (sólido) é preparado com 80% de rendimento de maneira semelhante ao Intermediário-207 usando 1-(6-bromo-4-metilpiridin- 3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- um (etapa-3 do Intermediário-224) no lugar do Intermediário-39. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,33 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, s), 7,22-7,14 (1H, m), 7,12-7,04 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 54,8 Hz), 6,78-6,72 (1H, m), 5,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,05-3,88 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,21 (3H, s), 2,20-2,08 (2H, m), 2,05-1,81 (3H, m), 1,42-1,16 (4H, m). MS (ESI) m/z: 605,8 (M+H)+. {0554} Intermediário-225: 1-(5-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)pirazin-2-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (sólido amarelo claro) de maneira semelhante ao Intermediário-42 usando 1-(5- cloropirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (etapa-1 de Intermediário- 57) no lugar de 1-(6-cloropiridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona.
MS (ESI) m/z: 357,1 (M+H)+. {0555} Intermediário-226: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida {0556}
<etapa-1>: 3-(2-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (28 mg, 0,12 mmol), acetato de cobre (II) (54 mg, 0,30 mmol), piridina (0,029 mL, 0,36 mmol) e ácido (2-cloropiridin-4-il)borônico (47 mg, 0,30 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) é agitado durante a noite a 60 oC.
A mistura de reação é concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 4-100% de EtOAc em n-hexano para dar 5,2 mg (13% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 346,1 (M+H)+. {0557} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (14 mg, 0,038 mmol, Mesilato-1), 3-(2-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (5,2 mg, 0,14 mmol, etapa-1 do Intermediário-226) e carbonato de césio (24 mg, 0,074 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado durante 2 horas a 100 oC.
A mistura é diluída com cloreto de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com THF.
Após a camada orgânica ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 17 mg do composto do título como um produto bruto.
O composto é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 510,0 (M+H)+. {0558} Intermediário-227: 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Uma mistura de 6-bromo-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol (136 mg, 0,46 mmol), bis (pinacolato) diboro (234 mg, 0,92 mmol), potássio acetato (90 mg, 0,92 mmol), paládio (II) acetato (10 mg, 0,046 mmol) e 2-(diciclohexilfosfino)bifenil (32 mg, 0,092 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) é agitado durante a noite a 80 oC.
A mistura de reação é concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 6-50% de EtOAc em n-hexano para dar 127 mg (81% de rendimento) do composto do título como um xarope incolor.
MS (ESI) m/z: 342,9 (M+H)+. {0559} Intermediário-228: N-metil-5-(4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida O composto do título é preparado com 36% de rendimento em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-101 usando 1-bromo-3-metil-2-nitrobenzeno no lugar de 2- bromo-1-metil-3-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,41 (1H, br s), 8,86 (1H, t, J = 5,0 Hz), 8,83 (1H, br s), 8,19 (2H, d, J = 1,8 Hz), 6,97-6,92 (3H.
M), 2,85 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,35 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283,3 (M+H)+. {0560} Intermediário-229: 1-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona {0561} <etapa-1>: 3-metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
A uma solução de 3-metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (300 mg, 1,84 mmol) em DMF (7 mL) é adicionado hidreto de sódio (dispersão de 60% em óleo mineral, 73,6 mg , 1,84 mmol) a 0 oC e agitada.
Após 30 min, à mistura é adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,49 mL, 2,76 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
A reação é extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 40-100% de EtOAc em n-hexano para dar 400 mg (rendimento de 70%) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23 (1H, s), 5,66 (2H, s), 3,54-3,50 (2H, m), 2,37 (3H, s), 0,94- 0,89 (2H, m), -0,07 (9H, s). MS (ESI) m/z: 308,3 (M+H)+. {0562} <etapa-2>: 3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-amina Uma mistura de 3-metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (400 mg. 1,30 mmol, etapa-1 do Intermediário-229) e Pd/C a 10% (143 mg) em MeOH (2 mL) é agitada sob atmosfera de H2 durante 4 horas.
A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado é concentrado para dar 350 mg (97% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 278,3 (M+H)+. {0563} <etapa-3>: 1-(3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com 33% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do
Intermediário-187 usando 3-bromo-2-nitropiridina no lugar de 2-bromo-3- nitropiridina.
MS (ESI) m/z: 395,9 (M+H)+. {0564} Intermediário-230: 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol O composto do título é preparado com rendimento de 65% (205 mg, óleo amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-229 usando 4-(4-bromofenil)-1H-pirazol (100 mg, 0,45 mmol) no lugar de 3- metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,77 (2H, d, J = 3,7 Hz), 7,47 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,43 (2H, s), 3,78 (2H, dd, J = 9,1, 8,2 Hz), 0,90 (2H, dd, J = 9,1, 8,2 Hz), -0,03 (9H, s). MS (ESI) m/z: 354,8 (M+H)+. {0565} Intermediário-231: ácido 5-cloro-2-(fluorometil)nicotínico {0566} <etapa-1>: benzil 5-cloro-2-(hidroximetil)nicotinato Uma mistura de 3-clorofuro[3,4-b]piridin-5 (7H)-ona (113 mg, 0,67 mmol) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,18 mL, 0,36 mmol) em água (0,18 mL) é agitada a 80 oC por 2 horas.
Após o arrefecimento, a mistura é concentrada.
Ao resíduo em DMF (1 mL) é adicionado brometo de benzil (0,050 mL, 0,42 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é neutralizada com ácido clorídrico 2 M, diluída com água e extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 50-100% de EtOAc em n-hexano para dar 50 mg (27% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 277,9 (M+H)+. {0567} <etapa-2>: benzil 5-cloro-2-(fluorometil)nicotinato A uma solução de benzil 5-cloro-2-(hidroximetil)nicotinato (10 mg, 0,022 mmol, etapa-1 do Intermediário-231) em DCM (1 mL) é adicionado trifluoreto de bis (2-metoxietil)aminossulfureto (0,012 mL, 0,067 mmol) a 0 o C, agitada durante 0,5 h.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 11 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 2,3, 0,9 Hz), 7,47-7,38 (5H, m), 5,81 (2H, d , J = 46,7 Hz), 5,39 (2H, s). MS (ESI) m/z: 279,9 (M+H)+. {0568} <etapa-3>: ácido 5-cloro-2-(fluorometil)nicotínico O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (8,5 mg, sólido esbranquiçado) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-2 usando benzil 5-cloro-2-(fluorometil)nicotinato (10 mg, 0,023 mmol, etapa-2 de Intermediário-231) no lugar de 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 189,9 (M+H)+. {0569} Intermediário-232: 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido) é preparado com rendimento de 85% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-3, etapa-4 e etapa-5 do Intermediário-116 usando 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-amina no lugar de 1-(2-
(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-amina (etapa-2 do Intermediário- 116). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,22 (1H, brd, J = 5,5 Hz), 7,86-7,83 (1H, m), 7,73-7,70 (1H, m), 7,19-7,02 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 2,62 (3H, s). MS (ESI) m/z: 266,3 (M+H)+. {0570} Intermediário-233: 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona <etapa-1>: 6-metoxi-N-(2-nitrobenzil)piridin-3-amina A uma mistura de 2-nitrobenzaldeído (50 mg, 0,329 mmol), 6- metoxipiridin-3-amina (49 mg, 0,394 mmol) e ácido acético (0,019 mL, 0,329 mmol) em DCM (2 mL) é adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (105 mg, 0,493 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional é lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-80% de EtOAc em n-hexano para dar 67 mg (79% de rendimento) do composto do título como um óleo viscoso castanho. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,06 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,5, 1,1 Hz), 7,58 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,47-7,41 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,67 (2H, s), 4,08 (1H, br s), 3,84 (3H, s). {0571} <etapa-2>: N-(2-aminobenzil)-6-metoxipiridin-3-amina Uma solução do produto da etapa-1 do Intermediário-233 (42 mg, 0,162 mmol) em EtOAc é evacuada e preenchida com gás N2 (três vezes). A isto adiciona-se Pt-alumina (5%) (10 mg). Em seguida, a mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 1 hora.
Após a mistura de reação ser evacuada e preenchida com gás N2, a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 37 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como uma goma amarela. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,18-7,12 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,22-4,15 (4H, m), 3,88 (3H, s), 3,41 (1H, s). {0572} <etapa-3>: 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona A uma solução do produto da etapa-2 do Intermediário-233 (37 mg, 0,161 mmol) em THF (1 mL) é adicionado CDI (49 mg, 0,302 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura de reação adiciona-se CDI (92 mg, 0,568 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora.
A isto é adicionado CDI (102 mg, 0,629 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 30 min.
A isto é adicionado mais CDI (102 mg, 0,629 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 30 min.
A mistura é diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 15-50% de EtOAc em n-hexano para dar 30 mg (73%) do composto do título como um sólido marfim. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,9, 3,0 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 7,10-7,08 (2H, m), 7,03-6,97 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,81 (2H, s), 3,95 (3H, s) . {0573} Intermediário-234: 3-(4-clorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 66% em 2 etapas pela maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 4-cloroanilina no lugar de 2,3-dihidro- 1H-inden-5-amina.
MS (ESI) m/z: 246,2 (M+H)+. {0574} Intermediário-235: 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila <etapa-1>: 7-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3,4- dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 52% (188 mg, sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-95 usando 7-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (310 mg, 0,99 mmol) em vez de 5-bromo-2,3-dimetil-2H-indazol. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,38-7,30 (3H, m), 7,18-6,97 (4H, m), 4,67 (2H, br s), 3,70 (2H, br s), 2,91 (2H, br s), 1,51 (9H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 367,2 (M+H)+. {0575} <etapa-2>: 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 97% de rendimento (138 mg, sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-57 usando Mesilato-4 (85 mg, 0,21 mmol) e 7-(2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-
butila (78 mg, 0,21 mmol, etapa-1 do Intermediário-235) no lugar de Mesilato-1 e 1-(5-cloropirazin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona.
MS (ESI) m/z: 666,4 (M+H)+. {0576} Intermediário-236: 3-(6-metilquinolin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido cinza) é preparado com rendimento de 83% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 6-metilquinolin-3-amina no lugar de 2,3-dihidro-1H- inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9,14 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,01-7,97 (2H, m), 7,85 (1H, s) , 7,66 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 2,54 (3H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 277,0 (M+H)+. {0577} Intermediário-237: 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 29% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-198 usando 2-cloro-4-fluoroanilina no lugar de 2-cloro-4- metilanilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 11,42 (1H, br s), 7,87 (1H, dd, J = 5,5, 1,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz) MS (ESI) m/z: 263,8 (M+H)+. {0578} Intermediário-238: 3-(3-cloro-4-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 97% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa- 2 do Intermediário-98 usando 3-cloro-4-metilanilina no lugar de 2,3-dihidro- 1H-inden-5-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,47 (1H, br s), 7,96 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0579} Intermediário-239: 2-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)-il)benzonitrila O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 29% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-208 usando 2-aminobenzonitrila no lugar de 2- amino-4-metoxibenzonitrila. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,55 (1H, br s), 8,09 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,95-7,88 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 7,71 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 237,4 (M+H)+. {0580} Intermediário-240: 5-fluoro-1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido marrom) é preparado com 70% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando 1-bromo-4-fluoro-2-nitrobenzeno em lugar de 1-bromo-2-nitrobenzeno e N2-metilpiridina-2,5-diamina no lugar de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina.
MS (ESI) m/z: 259,2 (M+H)+.
{0581} Intermediário-241: 6-fluoro-1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido marrom) é preparado com 49% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzeno em lugar de 1-bromo-2-nitrobenzeno e N2-metilpiridina-2,5-diamina no lugar de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina.
MS (ESI) m/z: 259,2 (M+H)+. {0582} Intermediário-242: 5-(7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida O composto do título é preparado com 30% de rendimento em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-118 usando 2-fluoro-1-metoxi-3-nitrobenzeno no lugar de 1,2- difluoro-3-nitrobenzeno.
MS (ESI) m/z: 299,1 (M+H)+. {0583} Intermediário-243: 1-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (goma amarelo pálido) é preparado com 29% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 2-cloro-5-metoxianilina e ácido 4-cloronicotínico em vez de 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina e ácido 2-cloronicotínico. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,47 (1H, br s), 8,31 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,1 Hz) , 7,28 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,1, 3,2 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,81 (3H, s). MS (ESI) m/z: 276,2 (M+H)+. {0584}
Intermediário-244: 1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 47% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 2-cloro-5-fluoroanilina e ácido 4-cloronicotínico no lugar de 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina e ácido 2-cloronicotínico. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,54 (1H, br s), 8,33 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,82 (1H, dd.
J = 9,1, 5,5 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 9,1, 3,2 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 9,1, 8,2, 3,2 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 5,5, 0,9 Hz). MS (ESI) m/z: 264,2 (M+H)+. {0585} Intermediário-245: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 87% (sólido)pela maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-57 usando Intermediário-39 e Mesilato-3 no lugar de 1-(5-cloropirazin-2-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona e Mesilato-1. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,16 (1H, m), 7,14-7,10 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,02-3,88 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,15 (2H, br d, J = 9,6 Hz), 2,00- 1,82 (3H, m), 1,41-1,12 (4H, m). MS (ESI) m/z: 609,7 (M+H)+. {0586} Intermediário-246: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida
O composto do título é preparado com 85% de rendimento (112 mg, sólido amarelo) de maneira semelhante ao Intermediário-54 usando Mesilato-3 (100 mg, 0,241 mmol) em vez de Mesilato-1. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07-8,00 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01-6,93 (1H, m), 6,91-6,85 (2H, m) , 3,57 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,54-3,38 (1H, m), 1,75-1,66 (2H, m), 1,66- 1,50 (3H, m), 1,11-0,88 (4H, m). MS (ESI) m/z: 548,2 (M+H)+. {0587} Intermediário-247: 4-fluoro-1-(6-(metilamino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título (sólido marrom) é preparado com 57% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzeno em lugar de 1-bromo-2-nitrobenzeno e N2-metilpiridina-2,5-diamina no lugar de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,42 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,84-6,71 (2H, m), 6,68-6,60 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,62 (3H, d, J = 4,6 Hz) . MS (ESI) m/z: 259,2 (M+H)+. {0588} Intermediário-248: 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina <etapa-1>: 5-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina A uma solução de 5-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,47 mmol) em THF (1 mL) e DMF (1 mL) é adicionado hidreto de sódio
(dispersão de 60% em óleo mineral, 20 mg, 0,50 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min.
À mistura é adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (0,10 mL, 0,57 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min.
A reação é diluída com água a 0 oC, extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-15% de EtOAc em n-hexano para dar 161 mg (rendimento quantitativo) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 342,8 (M+H)+. {0589} <etapa-2>: 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Uma solução de 5-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (72 mg, 0,19 mmol, etapa-1 do Intermediário-248), bis (pinacolato) diboro (57 mg, 0,22 mmol), acetato de potássio (55 mg, 0,56 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloreto de diclorometano aduto (15 mg, 0,019 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) é agitada a 80 oC durante a noite.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em gel de amina eluindo com 0- 20% de EtOAc em n-hexano para dar 13 mg (16% de rendimento) do composto do título como um xarope amarelo pálido. {0590} Intermediário-249: 1-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona <etapa-1>: N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-nitropiridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 79% (228 mg, sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário- 101 usando 3-bromo-2-nitropiridina (250 mg, 1,23 mmol) e 2-cloro-5- metoxianilina (162 mg, 1,03 mmol) em vez de 2-bromo-1-metil-3- nitrobenzeno e 5-aminopicolinato de metila.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,16 (1H, br s), 8,07 (1H, dd, J = 4,1, 1,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7, 4,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 3,81 (3H, s). MS (ESI) m/z: 280,2 (M+H)+. {0591} <etapa-2>: N3-(2-cloro-5-metoxifenil)piridina-2,3-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (204 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando metil N-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-nitropiridin-3-amina (228 mg, 0,82 mmol, etapa-1 do Intermediário-249) em vez de 2,4-difluoro-N-(2- nitrofenil)anilina.
MS (ESI) m/z: 250,2 (M+H)+. {0592} <etapa-3>: 1-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)- ona Uma mistura de N3-(2-cloro-5-metoxifenil)piridina-2,3-diamina (204 mg, 0,82 mmol, etapa-2 do Intermediário-249) e CDI (331 mg, 2,04 mmol) em THF (3 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é extinta com solução aquosa de ácido cítrico a 10%. O precipitado é recolhido e lavado com éter diisopropílico para dar 194 mg (96% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,88 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J = 4,1, 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, d , J = 2,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,01 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,80 (3H, s). MS (ESI) m/z: 276,2 (M+H)+. {0593} Intermediário-250: 1-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 82% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 2-cloro-5-fluoroanilina no lugar de 2- cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,95 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 9,1, 5,5 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 9,1, 3,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 9,1, 7,8, 3,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,8 , 5,0 Hz). MS (ESI) m/z: 264,2 (M+H)+. {0594} Intermediário-251: 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 76% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 4-fluoro-3-metoxianilina no lugar de 2-cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,85 (1H, br s), 7,99 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,42-7,31 (3H, m), 7,14-7,10 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 3,87 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0595} Intermediário-252: N-((1r,4r)-4-((3-(2-bromopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida <etapa-1>: 2-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina O composto do título é preparado com rendimento de 50% (208 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 2-bromopiridin-4-amina (200 mg, 1,42 mmol) em vez de 2,4- difluoroanilina.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,20 (1H, s), 8,28-8,19 (2H, m), 7,64-7,56 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,15-7,07 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 5,7, 2,4 Hz). MS (ESI) m/z: 296,0 (M+H)+. {0596} <etapa-2>: N1-(2-bromopiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento de 99% (185 mg, sólido laranja) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-151 usando 2-bromo-N-(2-nitrofenil)piridin-4-amina (208 mg, 0,707 mmol, etapa 1 do Intermediário-252) em vez de 4-metil-5-((2-metil-6- nitrofenil)amino)picolinato de metila.
MS (ESI) m/z: 264,0 (M+H)+. {0597} <etapa-3>: 1-(2-bromopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 88% (178 mg, sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário- 193 usando N1-(2-bromopiridin-4-il)benzeno-1,2-diamina (185 mg, 0,700 mmol, etapa 2 do Intermediário-252) em vez de N5-(2-aminofenil)-N2-(2,2,2- trifluoroetil)piridina-2,5-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,24 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 5,3, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01-6,79 (3H, m). MS (ESI) m/z: 292,1 (M+H)+. {0598} <etapa-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-bromopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 94% (160 mg, sólido amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(2-bromopiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (89 mg, 0,31 mmol, etapa-3 do Intermediário-252) no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-ilo) metil)benzoato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5,4, 2,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,20 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,01-3,89 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,24-2,10 (2H, m), 1,98-1,86 (3H, m), 1,39-1,12 (4H, m). MS (ESI) m/z: 556,0 (M+H)+. {0599} Intermediário-253: 3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 82% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 3-bromo-4-nitropiridina no lugar de 3-bromo-2-nitropiridina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,72 (1H, br s), 8,23 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,87 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz) , 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,13 (2H, m), 3,81 (3H, s). MS (ESI) m/z: 276,2 (M+H)+. {0600} Intermediário-254: 3-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 82% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 2-cloro-5-fluoroanilina e 3-bromo -4- nitropiridina em vez de 2-cloro-5-metoxianilina e 3-bromo-2-nitropiridina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,78 (1H, br s), 8,30 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,66-7,59 (1H, m), 7,53 (1H, dt, J = 10,1, 2,3 Hz), 7,50-7,47 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 10,1, 2,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 4,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 230,3 (M+H)+. {0601} Intermediário-255: 5-bromo-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)piridina Sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 oC, uma solução de 5-bromo-2- (1H-imidazol-2-il)piridina (100 mg, 0,446 mm) em THF (2 mL) é tratada com adição em porções de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 20 mg, 0,491 mmol). Após agitação durante 30 min a 0 oC, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,103 mL, 0,580 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 hora a 0 oC.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o produto em bruto.
O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para dar 137 mg (87% de rendimento) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,00 (2H, s), 3,56-3,52 (2H, m), 0,91-0,86 (2H, m), -0,07 (9H, s). {0602} Intermediário-256: 4-(3-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol O composto do título é preparado com rendimento de 64% (67 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-255 usando 4-(3-bromofenil)-1H- pirazol (66 mg, 0,291 mmol) em vez de 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,82 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,80 (1H, br), 7,65 (1H, dd, J = 1,8, 1,8 Hz), 7,44-7,41 (1H, m), 7,38-7,35 (1H, m), 7,26-7,22 (1H, m), 5,46 (2H, s), 3,62-3,58 (2H, m), 0,95-0,91 (2H, m), -0,01 (9H, s). {0603}
Intermediário-257: 4-(4-bromopiridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,340 mmol), 2,4- dibromopiridina (81 mg, 0,340 mmol), Pd (PPh3) 4 (39 mg, 0,034 mmol) e Cs2CO3 (332 mg, 1,020 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitado a 80 oC durante 1 hora.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 23 mg (21% de rendimento) do composto do título como um óleo incolor. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,59 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,44-8,41 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,72-7,69 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J = 5,3, 1,8 Hz), 1,68 (9H, s). MS (ESI) m/z: 324,0 (M+H)+. {0604} Intermediário-258: 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridina Uma mistura de 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (44 mg, 0,211 mmol), 2,4-dibromopiridina (50 mg, 0,211 mmol), Pd (PPh3) 4 (24 mg, 0,021 mmol) e Cs2CO3 (206 mg, 0,633 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) é agitado a 80 oC durante 1 h.
A mistura de reação é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 33 mg (66% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,42 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5,2, 1,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,99 (3H, s). MS (ESI) m/z: 238,0 (M+H)+. {0605} Intermediário-259:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-bromopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida O composto do título é preparado com 91% de rendimento (165 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-4 do Intermediário-252 usando metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metila (122 mg, 0,307 mmol, Mesilato- 4) no lugar de metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5,4, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,21 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 54,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,04-3,88 (1H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,16 (2H, d, J = 11,0 Hz), 2,00-1,83 (3H, m), 1,39-1,10 (4H, m). MS (ESI) m/z: 592,0 (M+H)+. {0606} Intermediário-260: 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento quantitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-99 usando 3-fluoro-4-metoxianilina em vez de 4-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 7,73 (1H, dd, J = 13,3, 2,3 Hz), 7,67-7,63 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,3, 1,4 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 7,3, 5,0 Hz), 3,87 (3H, s). Um sinal devido a NH não é observado.
MS (ESI) m/z: 260,1 (M+H)+. {0607} Intermediário-261: 1-(6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
<etapa-1>: 1-(6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridin-3- il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de 1-(6-bromopiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona (50 mg, 0,17 mmol, Intermediário-39), 2-(prop-2-in-1-iloxi)tetra-hidro- 2H-pirano (48 mg, 0,35 mmol), CuI (7 mg, 0,034 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloreto de diclorometano aduto (28 mg, 0,034 mmol) e TEA (0,096 mL, 0,69 mmol) em DMF (3 mL) é agitada a 65 oC durante 1 dia.
A mistura é diluída com água, extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um produto bruto.
O produto bruto é usado na próxima etapa sem purificação.
MS (ESI) m/z: 349,8 (M+H)+. {0608} <etapa-2>: 1-(6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)- 1 Uma mistura de 1-(6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1- il)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (bruto, 0,17 mmol, etapa-1 do Intermediário-261) e Pd/C a 10% (37 mg) em MeOH (1 mL) e THF (0,5 mL) é agitado sob atmosfera de H2 durante 3 horas . A mistura é filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado é concentrado para dar o composto do título como um produto bruto.
O produto bruto é usado na próxima etapa sem purificação.
MS (ESI) m/z: 353,9 (M+H)+. {0609} Intermediário-262: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-fluoropiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado em 31% em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-224 usando 6-fluoropiridin-3-amina e 1,4-difluoro -2-nitrobenzeno em vez de 6- bromo-4-metilpiridin-3-amina e 1-fluoro-2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,44 (1H, br d, J = 1,4 Hz), 8,02 (1H, ddd, J = 8,4, 6,8, 2,8 Hz) , 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9,1, 4,1 Hz), 6,89-6,77 (2H, m), 6,85 (1H, t, J = 54,4 Hz), 5,97 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,09-3,88 (1H, m), 3,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,17 (2H, d , J = 10,5 Hz), 2,04-1,80 (3H, m), 1,43- 1,11 (4H, m). MS (ESI) m/z: 547,8 (M+H)+. {0610} Intermediário-263: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloropiridin-4-il)-6-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida <etapa-1>: 1-(2-cloropiridin-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com 37% de rendimento em 3 etapas pela maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-193 usando 2-cloropiridin-4-amina e 1-bromo-4-fluoro-2- nitrobenzeno em vez de N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina e 1- bromo-2-nitrobenzeno. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,43 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 5,5, 1,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,76-6,66 (1H, m). MS (ESI) m/z: 264,1 (M+H)+. {0611} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloropiridin-4-il)-6-fluoro-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 97% de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(2-cloropiridin-
4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (etapa-1 do Intermediário-263) e Mesilato-4 no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila e Mesilato -1. MS (ESI) m/z: 564,0 (M+H)+. {0612} Intermediário-264: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida <etapa-1>: 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-193 usando (2-amino-4-fluorofenil)carbamato de terc-butila no lugar de N5-(2-aminofenil)-N2-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2,5-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,21 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 6,73-6,68 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 1,38 (9H, s). MS (ESI) m/z: 251,2 (M-H)-. {0613} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 9 usando 5-fluoro-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (etapa-1 do Intermediário-264) e Masilato-4 no lugar de 2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila e Mesilato-1. MS (ESI) m/z: 551,1 (M-H)-. {0614} Intermediário-265: N-((1r,4r)-4-((3-(5-bromopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida
O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado em 4 etapas de rendimento de 29% pela maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-224 usando 5-bromopiridin-2-amina em vez de 6-bromo-4-metilpiridin-3-amina.
MS (ESI) m/z: 592,0 (M+H)+. {0615} Intermediário-266: 3-(2-cloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 11% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-198 usando 2-cloro-5-fluoroanilina e 3-bromo -4- nitropiridina em vez de 2-cloro-4-metilanilina e 2-bromo-3-nitropiridina.
MS (ESI) m/z: 264,1 (M+H)+. {0616} Intermediário-267: 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 72% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 3-bromo-4-nitropiridina e 3-fluoro -4- metoxianilina em vez de 3-bromo-2-nitropiridina e 2-cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,64 (1H, br s), 8,24 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,18 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J = 12,4, 1,8 Hz), 7,41-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,92 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0617} Intermediário-268: 1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 31% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 2-fluoro-5-metoxianilina no lugar de 2- cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,43 (1H, br s), 7,90 (1H, dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,43-7,34 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz), 7,13-7,07 (2H, m), 3,78 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0618} Intermediário-269: 3-(2-clorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 14% de rendimento em 3 etapas pela maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-198 usando 2-cloroanilina e 3-bromo-4- nitropiridina em vez de 2-cloro-4-metilanilina e 2-bromo-3-nitropiridina.
MS (ESI) m/z: 246,1 (M+H)+. {0619} Intermediário-270: 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 49% de rendimento em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 3-fluoro-4-metoxianilina no lugar de 2- cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,39 (1H, br s), 7,94 (1H, dd, J = 5,1, 1,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 7,49-7,45 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,31 (1H, J = 9,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,7, 5,3 Hz), 3,90 (3H, s) MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0620} Intermediário-271: 3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona
O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 55% em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 3-bromo-4-nitropiridina e 2-fluoro -5- metoxianilina em vez de 3-bromo-2-nitropiridina e 2-cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,72 (1H, br s), 8,24 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,02 (1H, s), 7,43 (1H, t, J = 9,6 Hz) , 7,24 (1H, dd, J = 6,4, 3,2 Hz), 7,17-7,08 (2H, m), 3,79 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0621} Intermediário-272: 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento quatitativo em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 3-fluoro-4-metoxianilina e ácido 4- cloronicotínico em vez de 2, 3-dihidro-1H-inden-5-amina e ácido 2- cloronicotínico.
MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0622} Intermediário-273: 3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 85% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-98 usando 2-fluoro-5-metoxianilina no lugar de 2,3-dihidro-1H- inden-5-amina.
MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0623} Intermediário-274: 1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 89% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-
2 do Intermediário-98 usando 2-fluoro-5-metoxianilina e ácido 4- cloronicotínico no lugar de 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina e ácido 2- cloronicotínico.
MS (ESI) m/z: 260,2 (M+H)+. {0624} Intermediário-275: N-metil-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida O composto do título é preparado com rendimento de 29% de maneira semelhante ao Intermediário-137, usando 4-cloro-N- metilpicolinamida em vez de 3-fluoroisonicotinonitrila.
A reação é realizada a 120 oC. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,43 (1H, s), 8,89 (1H, br dd, J = 9,2, 4,0 Hz), 8,78 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 5,3, 2,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,06 (3H, m), 2,86 (3H, d, J = 4,6 Hz). MS (ESI) m/z: 269,0 (M+H)+. {0625} Intermediário-276: 1-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona O composto do título é preparado em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 3- fluoroanilina em vez de 2-cloro-5-metoxianilina.
MS (ESI) m/z: 230,2 (M+H)+. {0626} Intermediário-277: N-((1r,4r)-4-((3-(5-bromopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com rendimento de 16% em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-
2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-252 usando 5-bromopiridin-2-amina em vez de 2-bromopiridin-4-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,04-6,96 (1H, m), 6,96-6,84 (1H, m), 3,58 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,50 (1H, s), 2,25 (3H, s), 1,77-1,47 (5H, m), 1,09-0,91 (4H, m). MS (ESI) m/z: 556,0 (M+H)+. {0627} Intermediário-278: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida O composto do título (sólido amarelo pálido) é preparado com 31% de rendimento em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Intermediário-252 usando 6-bromopiridin-2-amina em vez de 2-bromopiridin-4-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83-7,77 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,98 (1H, td, J = 7,7, 1,2 Hz), 3,60 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,56-3,42 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,77-1,46 (5H, m), 1,10- 0,93 (4H, m). MS (ESI) m/z: 556,0 (M+H)+. {0628} Intermediário-279: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida O composto do título (sólido castanho) é preparado com 46% de rendimento em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-
3 e etapa-4 do Intermediário-224 usando 6-bromopiridin-2-amina em no lugar de 6-bromo-4-metilpiridin-3-amina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83- 7,70 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,11-6,75 (3H, m), 3,59 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,54-3,42 (1H, m), 1,76-1,45 (5H, m), 1,11-0,90 (4H, m). MS (ESI) m/z: 592,0 (M+H)+. {0629} Intermediário-280: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-cloropirazin-2-il)-6-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida O composto do título é preparado de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-57 usando 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (Intermediário-264) no lugar de 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona. {0630} Parte de síntese de Exemplo Cada estrutura química da parte de síntese de Exemplo é descrita como uma base livre. {0631} Procedimento representativo para o Método A1 A seguinte preparação do Exemplo 1 representa o Método A1. {0632} Exemplo 1: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenil-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida [Chem. 18]
{0633} Uma mistura de metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclo-hexil)metila (25 mg, 0,069 mmol, Mesilato-1), 1- fenil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (15 mg, 0,069 mmol) e carbonato de césio (45 mg, 0,14 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitada a 80 oC por 5 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para gerar 7,4 mg (22% de rendimento) do composto do título. {0634} Procedimento representativo para o Método B A seguinte preparação do Exemplo 4 representa o Método B. {0635} Exemplo 4: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(metilcarbamoil)benzil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 19]
{0636} Uma mistura de ácido 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoico (22 mg, 0,041 mmol, Intermediário-2), metanamina 2 M em THF (0,5 mL), HBTU (31 mg, 0,083 mmol) e TEA (0,029 mL, 0,21 mmol) em DCM (2 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com função amino e depois purificado por LC-MS preparativa para dar 2,2 mg (rendimento de 10%) do composto do título. {0637} Procedimento representativo para o Método C1 A seguinte preparação do Exemplo 9 representa o Método C1. {0638} Exemplo 9: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 20]
{0639} <etapa-1>: 3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (500 mg, 1,39 mmol, Mesilato-1), 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (325 mg, 1,39 mmol) e carbonato de césio (903 mg, 2,77 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado a 80 oC durante 6 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-70% de EtOAc em n-hexano para dar 487 mg (rendimento de 70%) do composto do título como uma goma amarela. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,21 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz),
7,13 (1H, td, J = 7,8, 1,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,00-3,88 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,60 (3H, s), 2,17-2,09 (2H, m), 1,98-1,80 (3H, m), 1,68 (9H, s), 1,37-1,12 (4H, m). MS (ESI) m/z: 499,2 (M+H)+. {0640} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (477 mg, um sólido amarelo claro) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando 3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato de terc-butila (487 mg, 0,98 mmol, etapa-1 do Exemplo 9). MS (ESI) m/z: 399,1 (M+H)+. {0641} <etapa-3>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida {0642} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,057 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 2-bromo-1-(4-metoxifenil)etanona (13 mg, 0,057 mmol) e carbonato de césio (37 mg, 0,12 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 5,6 mg (18% de rendimento) do composto do título. {0643} Procedimento representativo para o Método D
A seguinte preparação do Exemplo 11 representa o Método D. {0644} Exemplo 11: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 21]
{0645} Uma mistura de ácido 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzóico (34 mg, 0,064 mmol, Intermediário-3) e CDI (16 mg, 0,096 mmol) em THF (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 5 horas.
Em seguida, à mistura é adicionado boro-hidreto de sódio (10 mg, 0,26 mmol) em água (0,5 mL) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com função amino e depois purificado por LC-MS preparativa para dar 7 mg (rendimento de 21%) do composto do título. {0646} Procedimento representativo para o Método C2 A seguinte preparação do Exemplo 12 representa o Método C2. {0647} Exemplo 12: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 22]
{0648} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,057 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 2-bromo-1-(2,4-difluorofenil)etanona (19 mg, 0,069 mmol) e carbonato de potássio (16 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 3,2 mg (rendimento de 10%) do composto do título. {0649} Procedimento representativo para o Método E A seguinte preparação do Exemplo 19 representa o Método E. {0650} Exemplo 19: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-hidroxietil)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 23]
{0651} Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (20 mg, 0,039 mmol, Exemplo 18) em MeOH (1 mL) é adicionado boro-hidreto de sódio (3 mg, 0,077 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 min.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 4,5 mg (rendimento de 22%) do composto do título. {0652} Exemplo 40: 2-(2-hidroxietil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida [Chem. 24]
{0653} <etapa-1>: 2-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2H-indazol-3-carboxilato de metila Uma mistura de 1H-indazol-3-carboxilato de metila (300 mg, 1,70 mmol), (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (489 mg, 2,04 mmol) em DMSO (5 mL) é agitada a 80 oC por 5 horas A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc: n-hexano (1:1). A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-25% de EtOAc em n-hexano para dar 163 mg (rendimento de 29%) do composto do título como um óleo amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,02 (1H, dt, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 8,7, 0,9 Hz), 7,38-7,33 (1H, m), 7,30-7,25 (1H, m), 5,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,03 (3H, s), 0,78 (9H, s), -0,13 (6H, s). MS (ESI) m/z: 335,3 (M+H)+. {0654}
<etapa-2>: ácido 2-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2H-indazol-3- carboxílico Uma mistura de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2H-indazol-3- carboxilato de metila (163 mg, 0,49 mmol, etapa-1 do Exemplo 40) e solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (2 mL) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) é agitada a 50 oC durante 2 horas.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2M.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para dar 141 mg (90% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 0,321,3 (M+H)+. {0655} <etapa-3>: (1r,4r)-4-(2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-3- carboxamido)ciclohexanocarboxilato de metila A uma mistura de ácido 2-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-2H-indazol- 3-carboxílico (167 mg, 0,52 mmol, etapa-2 do Exemplo 40), cloridrato de (1r,4r)-4-aminociclohexanocarboxilato de metila (101 mg, 0,52 mmol) e TEA (0,29 mL, 2,01 mmol) em DCM (2 mL) é adicionado T3P 1,7 M (marca registrada) em EtOAc (0,61 mL, 1,04 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-80% de EtOAc em n-hexano para dar 70 mg (39% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 346,3 (M+H)+. {0656} <etapa-4>: (1r,4r)-4-(2-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)-2H-indazol-3- carboxamido)ciclohexanocarboxilato de metila {0657}
Para uma solução de (1r,4r)-4-(2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-3- carboxamido)ciclohexanocarboxilato de metila (70 mg, 0,20 mmol, etapa-3 do Exemplo 40), DIEA (0,11 mL , 0,61 mmol) e DMAP (2 mg, 0,02 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado terc-butilclorodifenilsilano (0,08 mL, 0,30 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-50% de EtOAc em n-hexano para dar 111 mg (94% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. {0658} <etapa-5>: 2-(2-((tert-butildifenilsilil)oxi)etil)-N-((1r,4r)-4- (hidroximetil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida A uma mistura de (1r,4r)-4-(2-(2-((tert-butildifenilsilil)oxi)etil)-2H- indazol-3-carboxamido)ciclohexanocarboxilato de metila (111 mg, 0,19 mmol, etapa-4 de Exemplo 40) em THF (4 mL) é adicionado hidreto de alumínio e lítio (11 mg, 0,29 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada a 0 oC durante 1 hora.
A mistura é acidificada com ácido clorídrico 2 M e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para dar 101 mg (96% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40-7,31 (7H, m), 7,28-7,17 (5H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,06 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,95-3,82 (1H, m), 3,49 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,11-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (2H, m), 1,52-1,40 (1H, m), 1,20-1,08 (4H, m), 0,93 (9H, s). Um sinal devido ao OH não é observado.
MS (ESI) m/z: 556,4 (M+H)+. {0659}
<etapa-6>: ((1r,4r)-4-(2-(2-((tert-butildifenilsilil)oxi)etil)-2H-indazol-3- carboxamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila Para uma mistura de 2-(2-((tert-butildifenilsilil)oxi)etil)-N-((1r,4r)-4- (hidroximetil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida (101 mg, 0,18 mmol , etapa-5 do Exemplo 40) e TEA (0,05 mL, 0,36 mmol) em DCM (3 mL) é adicionado anidrido metanossulfônico (48 mg, 0,27 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para dar 122 mg (rendimento quantitativo) do composto do título como um sólido laranja claro.
MS (ESI) m/z: 634,5 (M+H)+. {0660} <etapa-7>: 2-(2-hidroxietil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(2-(2-((tert-butildifenilsilil)oxi)etil)-2H- indazol-3-carboxamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (30 mg, 0,047 mmol, etapa- 6 do Exemplo 40), 1-(p-tolil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (11 mg, 0,047 mmol) e carbonato de césio (31 mg, 0,095 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitada a 80 oC durante 3 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 4,3 mg (17% de rendimento) do composto do título. {0661} Exemplo 50: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 25]
{0662} <etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-((tetrahidro-2H- piran-2-ilo)oxi)etoxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (249 mg, 0,69 mmol, Mesilato-1), 1-(6-(2-((tetrahidro-2H)-piran-2-il)oxi)etoxi)piridin-3-il)- 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (245 mg, 0,69 mmol, Intermediário-24) e carbonato de césio (449 mg , 1,38 mmol) em DMF (2 mL) é agitada a 80 oC durante 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-100% de EtOAc em n-hexano para dar 395 mg (92% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 620,4 (M+H)+. {0663} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (395 mg, 0,64 mmol, etapa-1 do Exemplo 50) e ácido p-toluenossulfônico (20 mg, 0,11 mmol) em MeOH (3 mL) e água (1 mL) é agitado a 70 oC durante 3 horas.
A mistura é diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A mistura é extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-90% de EtOAc em DCM para dar 207 mg (rendimento de 61%) do composto do título como um sólido amarelo pálido. {0664} Exemplo 62: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida [Chem. 26]
{0665} Uma mistura de ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolínico (25 mg, 0,048 mmol, Intermediário-36), cloridrato de amônia (13 mg, 0,24 mmol), HBTU (55 mg, 0,14 mmol) e TEA (0,034 mL, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 7,4 mg (30% de rendimento) do composto do título. {0666} Exemplo 63: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo- hexil)metil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida [Chem. 27]
{0667} Uma mistura de ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclo-hexil)metil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)picolínico (25 mg, 0,048 mmol, Intermediário-36), cloridrato de metanamina (16 mg, 0,24 mmol), HBTU (55 mg, 0,14 mmol) e TEA (0,034 mL, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para gerar 3,3 mg (13% de rendimento) do composto do título. {0668} Exemplo 69: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 28]
{0669} Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo- hexil)metanossulfonato de metila (25 mg, 0,069 mmol, mesilato-1), 1-(6-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona (15 mg, 0,069 mmol, Intermediário-42) e carbonato de césio (68 mg, 0,21 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitada 90 oC por 5 horas.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O óleo residual e o ácido p-toluenossulfônico (25 mg) em MeOH (1 mL) e água (1 mL) são agitados a 80 oC por 1 hora.
A mistura é diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para gerar 12 mg (32% de rendimento) do composto do título. {0670} Procedimento representativo para o Método F A seguinte preparação do Exemplo 70 representa o Método F. {0671} Exemplo 70: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-vinilpiridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 29]
{0672} Um frasco de micro-ondas equipado com uma barra agitadora é carregado com N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (100 mg, 0,18 mmol, Exemplo 66), carbonato de césio (176 mg, 0,541 mmol), 4,4,5,5-tetrametil -2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (36,1 mg, 0,234 mmol), paládio (II) acetato (2,0 mg, 0,009 mmol) e XPhos (8,59 mg, 0,018 mmol), então selado com uma tampa forrada com um septo descartável.
O frasco é então evacuado sob vácuo e purgado com atmosfera de nitrogênio.
THF anidro (1 mL) e água (0,1 mL) são adicionados por seringa e a mistura resultante é agitada e aquecida a 80 oC durante a noite.
A mistura de reação é extraída com EtOAc e água.
A camada orgânica é seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 85 mg (94% de rendimento) do composto do título.
{0673} Procedimento representativo para o Método G A seguinte preparação do Exemplo 72 representa o Método G. {0674} Exemplo 72: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 30]
{0675} Para uma solução de etanol (1 mL) de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(6-vinilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (13 mg, 0,026 mmol) é adicionado 5% de platina em alumina (1 mg) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado.
O produto bruto resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX- 2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativo para dar 5,7 mg (44% de rendimento) do título composto. {0676} Exemplo 74: 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 31]
{0677}
<etapa-1>: (R)-2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 46% de rendimento (68 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-2 usando (R)-2-(((5-(2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (46 mg, 0,11 mmol, Intermediário-45) no lugar de 3-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 691,8 (M+H)+. {0678} <Etap-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma solução de (R)-2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato terc-butila (28 mg, 0,041 mmol, etapa-1 do Exemplo 74) em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é concentrada.
O resíduo é basificado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,2 mg (11% de rendimento) do composto do título. {0679} Procedimento representativo para o Método H A seguinte preparação do Exemplo 75 representa o Método H. {0680} Exemplo 75: 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin- 2-il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida
[Chem. 32]
{0681} Para uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-morfolin- 2-ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (10 mg, 0,017 mmol, Intermediário-46), paraformaldeído (5 mg) em DCM (2 mL) é adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18 mg, 0,085 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,8 mg (66% de rendimento) do composto do título. {0682} Exemplo 77: N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-acetilmorfolin-2- il)metóxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 33]
{0683} Para uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin- 2-ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (22 mg, 0,037 mmol, etapa-2 do Exemplo 74) e TEA (0,025 mL, 0,18 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado anidrido acético (0,01 mL, 0,11 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante
1 dia.
A mistura é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,1 mg (rendimento de 35%) do composto do título. {0684} Exemplo 78: N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida [Chem. 34]
{0685} Para uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-3-iloxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida (20 mg, 0,037 mmol, Intermediário-47) e TEA (0,025 mL, 0,18 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado anidrido acético (0,01 mL, 0,11 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,2 mg (rendimento de 29%) do composto do título. {0686} Exemplo 79: N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-acetilazetidin-3-il)metóxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida [Chem. 35]
{0687} Para uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-3-ilmetoxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida (21 mg, 0,037 mmol, Intermediário-48) e TEA (0,025 mL, 0,18 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado anidrido acético (0,01 mL, 0,11 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 3,9 mg (18% de rendimento) do composto do título. {0688} Exemplo 85: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1 ', 2', 3 ', 6'- tetrahidro- [2,4' -bipiridin] -5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida [Chem. 36]
{0689} Um frasco de microondas equipado com uma barra agitadora é carregado com N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (20 mg, 0,036 mmol, Exemplo 66), carbonato de césio (35,2 mg, 0,108 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (14,5 mg, 0,047 mmol), paládio (II) acetato (0,41 mg, 0,0018 mmol) e XPhos (1,72 mg, 0,0036 mmol), em seguida, selado com uma tampa forrada com um septo descartável.
O frasco é então evacuado sob vácuo e purgado com atmosfera de nitrogênio.
THF anidro (1 mL) e água (0,1 mL) são adicionados por seringa e a mistura resultante é agitada e aquecida a 90 oC durante a noite.
A mistura de reação é extraída com EtOAc e água.
A camada orgânica é seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5 ', 6'-dihidro- [2,4'-bipiridina]-1'(2'H)- carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,033 mmol, 93% de rendimento). Em seguida, uma solução de 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-5',6'-dihidro- [2,4'-bipiridina] -1' (2'H)-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,033 mmol) em ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura reaccional é concentrada e extraída com acetato de etilao - bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada para dar o composto do título (18 mg, 97% de rendimento). {0690} Procedimento representativo para o Método A2 A seguinte preparação do Exemplo 86 representa o Método A2. {0691} Exemplo 86: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 37]
{0692}
Uma mistura de Mesilato-1 (4,3 mg, 0,012 mmol), Intermediário-51 (3 mg, 0,012 mmol), carbonato de césio (9,7 mg, 0,030 mmol) em NMP (0,2 o mL) é agitada a 80 C durante 4 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 2,2 mg (36% de rendimento) do composto do título. {0693} Procedimento representativo para o Método I A seguinte preparação do Exemplo 89 representa o Método I. {0694} Exemplo 89: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-fenilpiridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 38]
{0695} Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,045 mmol, Exemplo 66), ácido fenilborônico (11 mg, 0,09 mmol) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) , complexo com diclorometano (4 mg, 0,004 mmol) em 1,4-dioxano (0,7 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (0,7 mL) é agitado a 80 oC durante 3 horas.
A mistura é diluída com água.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 9,6 mg (39% de rendimento) do composto do título. {0696}
Procedimento representativo para o Método J A seguinte preparação do Exemplo 91 representa o Método J. {0697} Exemplo 91: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 39]
{0698} Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,051 mmol, Intermediário-54), cloridrato de dimetilamina (27 mg, 0,51 mmol) e DIEA (0,088 mL, 0,51 mmol) em NMP (2 mL) é irradiado com microondas a 220 oC por 30 min.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para dar 10 mg (40% de rendimento) do composto do título. {0699} Procedimento representativo para o Método K A seguinte preparação do Exemplo 93 representa o Método K. {0700} Exemplo 93: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 40]
{0701} Uma mistura do Exemplo 66 (15 mg, 0,027 mmol), 2-aminoetanol (5,0 mg, 0,081 mmol) e TEA (0,02 mL, 0,14 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) é agitada a 100 oC por 20 min, em seguida, 150 oC por 3,5 horas sob irradiação de microondas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,8 mg (47% de rendimento) do composto do título. {0702} Exemplo 97: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 41]
{0703} <etapa-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(terc-butoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura do Exemplo 66 (40 mg, 0,072 mmol) e terc-butóxido de potássio (24,3 mg, 0,216 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona (0,5 mL) é agitada a 80 oC durante a noite.
À mistura é adicionado terc-butóxido de potássio (24,3 mg, 0,216 mmol) e agitada a 90 oC.
Após o material de partida ser completamente consumido, a mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente.
A mistura é diluída com EtOAc, lavada com ácido clorídrico 1 M,
seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 20-90% de EtOAc em n-hexano para dar 10 mg (rendimento de 25%) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 548,5 (M+H)+. {0704} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma solução de N-((1r,4r)-4-((3-(6-(terc-butoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida (10 mg, 0,018 mmol) em DCM (0,2 mL) e TFA (0,5 mL) é agitado à temperatura ambiente por 30 min.
A mistura de reação é concentrada e o resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para gerar o composto do título como um produto em bruto (11 mg). É usado no próximo passo 3 sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H)+. {0705} <etapa-3>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (10 mg, 0,020 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (4,7 mg, 0,030 mmol) em acetonitrila (1 mL) é agitado a 85 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e lavada com água.
A camada orgânica é purificada por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-
2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificada por LC-MS preparativa para dar 3,0 mg (rendimento de 27%) do composto do título. {0706} Exemplo 98: N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 42]
{0707} Uma mistura do Exemplo 66 (20 mg, 0,036 mmol), acetamida (3,2 mg, 0,054 mmol), Xantfos (2 mg, 0,0036 mmol), acetato de paládio (II) (1 mg, 0,0044 mmol) e carbonato de césio (23 mg, 0,072 mmol) em 1,4- dioxano (0,5 mL) é agitada a 100 oC durante a noite.
À mistura são adicionados XPhos (4 mg, 0,0084 mmol) e acetato de paládio (II) (1 mg, 0,0044 mmol) e agitada a 100 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e água.
O material insolúvel é filtrado através de almofada de celite.
O filtrado é extraído com EtOAc.
A camada orgânica é purificada por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificada por LC-MS preparativa para dar 3,0 mg (16% de rendimento) do composto do título. {0708} Procedimento representativo para o Método L A seguinte preparação do Exemplo 99 representa o Método L. {0709}
Exemplo 99: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2- (hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 43]
{0710} Uma mistura de morfolin-2-ilmetanol (22 mg, 0,184 mmol), Intermediário-54 (18 mg, 0,036 mmol) e TEA (0,102 mL, 0,729 mmol) em 2- propanol (0,5 mL) é agitada a 160 oC durante 3 horas sob irradiação de microondas.
Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é concentrada.
O resíduo é diluído com EtOAc, lavado com água, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 10,4 mg (48% de rendimento) do composto do título. {0711} Exemplo 100: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 44]
{0712} <etapa-1>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-formilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida
Ozônio é borbulhado em uma solução do Exemplo 70 (100 mg, 0,199 mmol) em DCM (2 mL) a -78 oC até que a solução de reação se tornou uma solução azul pálido.
N2 é borbulhado para dissipar a cor azul e dimetilsulfano (0,087 mL, 1,20 mmol) é adicionado à mistura de reação e agitado durante 20 min a -78 oC, em seguida, agitado durante a noite à temperatura ambiente.
Após remoção do solvente, o resíduo é extraído com acetato de etilao-água.
A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 30-100% de EtOAc em n-hexano seguido por 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 65 mg (65% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 504,5 (M+H)+. {0713} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida A uma solução de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-formilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (20 mg, 0,040 mmol) em DCM (0,5 mL) é adicionado desoxofluor (40 microL, 0,217 mmol) a -50 oC e agitado a 0 oC por 30 min, em seguida, temperatura ambiente durante a noite.
Após resfriamento a 0 oC, a reação é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,8 mg (28% de rendimento) do composto do título. {0714} Exemplo 101: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 45]
{0715} A uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,051 mmol, Intermediário-54) e ciclopropilamina (29 mg, 0,51 mmol) em NMP (2 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em mineral óleo, 22 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 dia.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 2,1 mg (8% de rendimento) do composto do título. {0716} Exemplo 102: 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-metilmorfolin- 3-il)metóxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 46]
{0717} <etapa-1>: (R)-3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato sw terc-butil A uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,051 mmol, Intermediário-54) e (S)-3-(hidroximetil)morfolina-4-
carboxilato de terc-butila (11 mg, 0,51 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 8 mg, 0,20 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 23 mg (rendimento de 66%) do composto do título como uma goma amarela pálida.
MS (ESI) m/z: 691,6 (M+H)+. {0718} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin-3- ilmetoxi)piridin-3-il)- Cloridrato de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (21 mg, uma goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando (R)-3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (23 mg, 0,033 mmol, etapa-1 do Exemplo 102). MS (ESI) m/z: 591,5 (M+H)+. {0719} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-metilmorfolin-3- il)metóxi)piridina-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida {0720} Para uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin- 3-ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)cloridrato de nicotinamida (21 mg, 0,033 mmol, etapa-2 do Exemplo 102), paraformaldeído (10 mg) em DCM (2 mL) é adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18 mg, 0,085 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 1,9 mg (rendimento de 9%) do composto do título. {0721} Exemplo 103: 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 47]
{0722} <etapa-1>: (S)-3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila {0723} A uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,051 mmol, Intermediário-54) e (R)-3-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (11 mg, 0,51 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 8 mg, 0,20 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 23 mg (rendimento de 66%) do composto do título como uma goma amarela pálida.
MS (ESI) m/z: 691,6 (M+H)+. {0724} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-morfolin-3- ilmetoxi)piridin-3-il)- Cloridrato de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (21 mg, uma goma amarela pálida) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-1 usando (S)-3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piridin-2-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (23 mg, 0,033 mmol, etapa-1 do Exemplo 103). MS (ESI) m/z: 591,5 (M+H)+. {0725} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin-3- il)metóxi)piridina-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Para uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-morfolin- 3-ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)cloridrato de nicotinamida (21 mg, 0,033 mmol, etapa-2 do Exemplo 103), paraformaldeído (10 mg) em DCM (2 mL) é adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18 mg, 0,085 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é basificada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e,
em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 2,8 mg (14% de rendimento) do composto do título. {0726} Exemplo 104: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridazin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 48]
{0727} Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-cloropiridazin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (23 mg, 0,045 mmol, Intermediário-55), cloridrato de metanamina (30 mg, 0,45 mmol) e DIEA (0,079 mL, 0,45 mmol) em NMP (2 mL) são irradiados com microondas a 200 oC por 30 min.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 3,2 mg (14% de rendimento) do composto do título. {0728} Procedimento representativo para o Método M A seguinte preparação do Exemplo 105 representa o Método M. {0729} Exemplo 105: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((ciclopropilmetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 49]
{0730} Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (25 mg, 0,051 mmol, Intermediário-54), ciclopropilmetanamina (36 mg, 0,51 mmol), DIEA (0,088 mL, 0,51 mmol) e DBU (0,038 mL, 0,25 mmol) em NMP (2 mL) é irradiado com micro-ondas a 220 oC por 30 min.
A mistura é diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 5,1 mg (18% de rendimento) do composto do título. {0731} Exemplo 111: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin- 1-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 50]
{0732} Uma mistura do Exemplo 66 (20 mg, 0,036 mmol), pirrolidin-2-ona (6,1 mg, 0,072 mmol), XPhos (5,2 mg, 0,011 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (5,0 mg, 0,0054 mmol) e terc-pentóxido de sódio (7,9 mg, 0,072 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) é agitado a 100 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e água seguida de extração com EtOAc.
A camada orgânica é purificada por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificada por LC-MS preparativa para dar 10,4 mg (52% de rendimento) do composto do título . {0733} Procedimento representativo para o Método N A seguinte preparação do Exemplo 112 representa o Método N. {0734} Exemplo 112: 5-cloro-N-(4-((3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 51]
{0735} Uma mistura de Intermediário-54 (20 mg, 0,040 mmol), ciclopropilmetanol (20 mg, 0,277 mmol) e terc-pentóxido de sódio (14 mg, o 0,127 mmol) em THF é agitada a 90 C durante 11 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 11,1 mg (50% de rendimento) do composto do título. {0736} Exemplo 128: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 52]
{0737} <etapa-1>: 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina Uma mistura de 5-bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridina (202 mg, 1,02 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (0,187 mL, 2,04 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (19 mg , 0,10 mmol) em tolueno (2 mL) é agitada a 100 o C durante 4 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 10-60% de EtOAc em n-hexano para dar 281 mg (98% de rendimento) do composto do título como um óleo amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,8, 0,9 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 4,04-3,96 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 2,54-2,38 (1H, m), 2,22-2,07 (2H, m), 1,88-1,65 (3H, m). {0738} <etapa-2>: 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina Após desgaseificado com gás N2, uma mistura de 5-bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (230 mg, 0,815 mmol), bis (pinacolato) diboro (621 mg, 2,45 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0,082 mmol) e acetato de potássio (240 mg, 2,45 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é agitado a 100 oC durante 3 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diretamente purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 10-60% de EtOAc em n-hexano para dar 200 mg (75% de rendimento) do composto do título como um óleo castanho.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,89 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 0,9 Hz), 6,18 (1H, dd, J = 10,7, 2,5 Hz), 4,17- 4,09 (1H, m), 3,89-3,81 (1H, m), 2,75-2,53 (1H, m), 2,20-2,09 (1H, m), 2,02- 1,94 (1H, m), 1,88-1,72 (2H, m), 1,69-1,59 (1H, m), 1,37 (12H, s). MS (ESI) m/z: 330,3 (M+H)+. {0739} <etapa-3>: 2-oxo-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,427 mmol), acetato de cobre (II) (116 mg, 0,640 mmol), TEA (0,089 mL, 0,640 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina (200 mg, 0,608 mmol) e MS 4A (100 mg) em DCM (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 4 dias.
À mistura de reação são adicionados acetato de cobre (II) (116 mg, 0,640 mmol) e TEA (0,089 mL, 0,640 mmol) e agitados à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é purificada diretamente por cromatografia em coluna em sílica gel com função amino, eluindo com 5-60% de EtOAc em n-hexano para dar 127 mg (68% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,16 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J = 7,5 , 1,8 Hz), 7,24-7,14 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J = 7,3, 1,8 Hz), 6,18 (1H, dd, J = 10,5, 2,3 Hz), 4,20-4,10 (1H, m) , 3,92-3,79 (1H, m), 2,75-2,60 (1H, m), 2,26-2,11 (1H, m), 2,09-2,00 (1H, m), 1,88-1,77 (2H, m), 1,73-1,61 (10H, m). MS (ESI) m/z: 436,2 (M+H)+. {0740} <etapa-4>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de Mesilato-1 (100 mg, 0,277 mmol), 2-oxo-3-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-
benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (127 mg, 0,292 mmol), carbonato de césio (226 mg, 0,693 mmol) em NMP (1 mL) é agitado a 80 o C durante a noite.
À mistura é adicionado mesilato-1 (22 mg, 0,061 mmol) e agitado a 80 oC durante 16 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc e lavada com água.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 30- 100% de EtOAc em n-hexano seguido por 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 103 mg (62% de rendimento) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,16 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,22-7,17 (1H, m), 7,13-7,07 (2H, m), 7,04-7,00 (1H, m), 6,18 (1H, dd, J = 10,5, 2,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,20-4,12 (1H, m), 4,04-3,80 (4H, m), 2,80-2,52 (4H, m), 2,25-2,12 (3H, m), 2,10-1,76 (6H, m), 1,73-1,62 (1H, m), 1,44-1,07 (4H, m). MS (ESI) m/z: 600,4 (M+H)+. {0741} <etapa-5>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma solução de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3 , 4-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (103 mg, 0,172 mmol) em DCM (0,5 mL) e TFA (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo é dissolvido em DCM, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado.
Um terço do resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,8 mg (rendimento de 29%) do composto do título. {0742} Procedimento representativo para o Método O
A seguinte preparação do Exemplo 130 representa o Método O. {0743} Exemplo 130: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxetan-3- ilcarbamoil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 53]
{0744} Uma mistura de ácido 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzóico (25 mg, 0,048 mmol, Intermediário-9), oxetan-3-amina (7 mg, 0,096 mmol), HBTU (37 mg, 0,096 mmol) e TEA (0,034 mL, 0,24 mmol) em DMF (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é diluída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio.
A mistura é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 5,9 mg (21% de rendimento) do composto do título. {0745} Exemplo 134: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 54]
{0746} Uma mistura de Intermediário-54 (15 mg, 0,030 mmol), propano-1,3- diol (3,5 mg, 0,046 mmol) e terc-pentóxido de sódio (8,4 mg, 0,076 mmol) em THF (0,5 mL) é agitada a 120 oC por 30 min sob irradiação de microondas.
Após resfriamento à temperatura ambiente, à mistura de reação é adicionado MeOH para dissolver o precipitado.
A solução resultante é purificada por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificada por LC-MS preparativa para dar 6,0 mg (36% de rendimento) do composto do título . {0747} Exemplo 135: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 55]
{0748} O composto do título é preparado com 26% de rendimento (4,3 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 134 usando 2-metilpropano-1,2-diol (4,1 mg, 0,046 mmol) em vez de propano-1,3-diol. {0749} Exemplo 140: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 56]
{0750} O composto do título é preparado com rendimento de 65% (10,8 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 134 usando oxetan-3-ol (3,4 mg, 0,046 mmol) em vez de propano-1,3-diol. {0751} Exemplo 143: N-((1r,4r)-4-((3-(6-aminopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 57]
{0752} <etapa-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-azidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura de Intermediário-54 (15 mg, 0,030 mmol) e azida de sódio (4,0 mg, 0,061 mmol) em DMSO é agitada a 100 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 30-100% de EtOAc em n-hexano para dar 10 mg (64% de rendimento) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,22-9,20 (1H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9,6, 0,9 Hz), 8,00 (1H, dd , J = 9,6, 1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31-7,24 (1H, m), 7,21-7,17 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 5,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,06-3,90 (1H, m), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,23-2,12 (2H, m), 2,04-1,82 (3H, m), 1,47-1,11 (4H, m).
{0753} <etapa-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-aminopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura de trifenilfosfina (6,1 mg, 0,023 mmol) e N-((1r,4r)-4-((3- (6-azidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (10 mg, 0,019 mmol) em THF (1 mL) e água (0,1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A isto é adicionado ácido clorídrico 2 M e agitado à temperatura ambiente durante 5 horas.
À mistura reaccional é adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M para neutralizar a mistura.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 4,6 mg (48% de rendimento) do composto do título. {0754} Exemplo 149: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 58]
{0755} <etapa-1>: 6-fluoro-2-metil-N-(2-nitrofenil)piridin-3-amina O composto do título é preparado com rendimento de 64% (562 mg, um sólido laranja) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-20 usando 6-fluoro-2-metilpiridin-3-amina (500 mg, 3,96 mmol) no lugar de 2,4- difluoroanilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,20 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,42-7,36 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7,8, 3,7 Hz), 6,85-6,80 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 2,45 (3H, s).
{0756} <etapa-2>: N1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)benzeno-1,2-diamina O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (494 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Intermediário-20 usando 4-fluoro- 2-metil-N-(2-nitrofenil)anilina (562 mg, 2,27 mmol, etapa-1 do Exemplo 149) em vez de 2,4-difluoro-N-(2-nitrofenil)anilina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,03 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,7, 6,9 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,76 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,7, 3,7 Hz), 4,92 (1H, s) , 3,73 (2H, s), 2,46 (3H, s). {0757} <etapa-3>: 1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)- ona O composto do título é preparado com rendimento de 92% (511 mg, um pó esbranquiçado) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário- 20 usando N1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)benzeno-1 , 2-diamina (494 mg, 2,27 mmol, etapa-2 do Exemplo 149) em vez de N1-(2,4- difluorofenil)benzeno-1,2-diamina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,19 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J = 8,5, 7,3 Hz), 7,18-7,12 (2H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 8,5, 3,2 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,40 (3H, s). {0758} <etapa-4>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de Mesilato-1 (50 mg, 0,139 mmol), 1-(6-fluoro-2- metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (40 mg, 0,166 mmol), carbonato de césio (113 mg, 0,346 mmol) em NMP (0,5 mL) é agitado a 80 o C durante 5 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 30-100% de EtOAc em n-hexano seguido por 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 42 mg (60% de rendimento) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,21-7,16 (1H, m), 7,12-7,05 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 7,8, 3,4 Hz), 6,71-6,67 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,05-3,89 (1H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,22- 2,10 (2H, m), 2,03-1,82 (3H, m), 1,43-1,14 (4H, m). {0759} <etapa-5>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida (20 mg, 0,039 mmol) e metóxido de sódio (4,3 mg, 0,079 mmol) em MeOH é agitado a 120 oC por 30 min, em seguida, 150 oC por 30 min.
Depois de resfriada à temperatura ambiente, a mistura é purificada por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificada por LC-MS preparativa para dar 9,1 mg (44% de rendimento) do composto do título. {0760} Exemplo 150: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 59]
{0761}
Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida (20 mg, 0,039 mmol, etapa-4 do Exemplo 149), metilamina 2 M em THF (0,039 mL, 0,079 mmol), DBU (0,030 mL, 0,197 mmol), TEA (0,027 mL, 0,197 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) é agitado a 160 oC durante 3 horas sob irradiação de microondas.
Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é concentrada.
O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,1 mg (25% de rendimento) do composto do título. {0762} Exemplo 152: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 60]
{0763} <etapa-1>: 3-(1-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc- butila O composto do título é preparado com 31% de rendimento (60 mg, um óleo incolor viscoso) de maneira semelhante ao Intermediário-58 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano -2-il)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila (222 mg, 0,640 mmol) no lugar de 2,3-dimetoxi-5-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,93-7,89 (1H, m), 7,59-7,56 (1H, m), 7,21-7,08 (2H, m), 6,96-6,91 (1H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 8,5 Hz), 1,69 (9H, s), 1,58 (9H, s).
{0764} <etapa-2>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com 49% de rendimento (40 mg, um sólido bege) de maneira semelhante à etapa-4 do Exemplo-149 usando 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato (60 mg, 0,133 mmol) no lugar de 1-(6-fluoro-2-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona.
MS (ESI) m/z: 617,2 (M+H)+. {0765} <etapa-3>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Após uma solução de 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,065 mmol) em DCM (0,5 mL) e TFA (1 mL) é agitada à temperatura ambiente por 30 min, a mistura de reação é concentrada.
O óleo residual é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 50- 100% de EtOAc em n-hexano seguido por 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 19 mg (57% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H, td, J = 7,7, 0,9 Hz), 7,10-7,02 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 5,67 (1H, d , J = 8,2 Hz), 4,68 (1H, s), 4,05-3,87 (1H, m), 3,79 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,72 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,14 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,22-2,09 (2H, m), 2,03-1,83 (3H, m), 1,44-1,12 (4H, m). {0766}
Exemplo 154: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 61]
{0767} Uma mistura do Exemplo 152 (10 mg, 0,019 mmol), ácido fórmico (0,2 mL) e formalina a 37% (0,2 mL) é agitada a 80 oC durante a noite.
Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 6,9 mg (67% de rendimento) do composto do título. {0768} Exemplo 155: N-((1r,4r)-4-((3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida [Chem. 62]
{0769} Uma mistura do Exemplo 152 (7 mg, 0,014 mmol), anidrido acético (0,010 mL, 0,106 mmol) e DMAP (0,5 mg, 0,004 mmol) em piridina é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Após a concentração da mistura reaccional, o resíduo resultante é dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,1 mg (rendimento de 67%) do composto do título. {0770} Procedimento representativo para o Método O A seguinte preparação do Exemplo 158 representa o Método O. {0771} Exemplo 158: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2,3- dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 63]
{0772} <etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de Mesilato-1 (8,3 mg, 0,023 mmol), Intermediário-82 (30 mg, 0,062 mmol) e Cs2CO3 (16 mg, 0,048 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitada a 80 oC durante 5 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com 0-10% de MeOH em EtOAc para dar 40 mg (rendimento quantitativo) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 645,2 (M+H)+. {0773} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[3,2- b]piridin-6-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida
A uma solução de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (30 mg, 0,046 mmol) em DCM (0,5 mL) é adicionado TFA (1 mL) à temperatura ambiente e agitado.
Após 30 min, a mistura reaccional é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para dar 7,8 mg (33% de rendimento) do composto do título. {0774} Exemplo 159: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 64]
{0775} O composto do título é preparado com 37% de rendimento para 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 158, usando Intermediário-83 em vez de Intermediário-82. {0776} Procedimento representativo para o Método P A seguinte preparação do Exemplo 161 representa o Método P. {0777} Exemplo 161: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 65]
{0778} Uma mistura de Intermediário-54 (15 mg, 0,030 mmol), N, N- dimetilazetidin-3-amina dicloridrato (7,9 mg, 0,046 mmol), DBU (0,014 mL, 0,091 mmol) e DIEA (0,016 mL, 0,091 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) é agitado a 120 oC durante 1 hora sob irradiação de microondas.
A isto são adicionados dicloridrato de N, N-dimetilazetidin-3-amina (2,0 mg, 0,012 mmol), DBU (0,014 mL, 0,091 mmol) e DIEA (0,016 mL, 0,091 mmol) e agitado a 120 oC durante 1 hora sob irradiação de microondas . A isto são adicionados dicloridrato de N, N-dimetilazetidin-3-amina (2,0 mg, 0,012 mmol), DBU (0,014 mL, 0,091 mmol) e DIEA (0,016 mL, 0,091 mmol) e agitado a 120 oC por 30 min sob irradiação de microondas . A mistura resultante é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,1 mg (46% de rendimento) do composto do título. {0779} Exemplo 172: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 66]
{0780} O composto do título é preparado com 43% de rendimento para 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 158, utilizando Intermediário-93 em vez de Intermediário-82.
{0781} Procedimento representativo para o Método Q A seguinte preparação do Exemplo 173 representa o Método Q. {0782} Exemplo 173: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclo-hexil)metil)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)picolinamida [Chem. 67]
{0783} A uma mistura de ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclo-hexil)metil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)picolínico (20 mg, 0,038 mmol, Intermediário-36), 1-metil-1H-pirazol-3- amina (5,6 mg, 0,058 mmol) e DIEA (0,027 mL, 0,15 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado HATU (29 mg, 0,077 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para gerar 7,8 mg (33% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 599,2 (M+H)+. {0784} Exemplo 188: N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetilisoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 68]
{0785} <etapa-1>: 5-bromo-2-((2-nitrofenil)sulfonil)isoindolina Uma mistura de cloridrato de 5-bromoisoindolina (500 mg, 2,13 mmol), cloreto de 2-nitrobenzenossulfonil (709 mg, 3,20 mmol) e carbonato de potássio (884 mg, 6,40 mmol) em MeCN (3 mL) é agitada por 1 hora em temperatura ambiente.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo é adicionado com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura resultante é lavada com água para gerar 996 mg do composto do título como um sólido amarelo claro.
O composto é utilizado para a próxima reação sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 382,9 (M+H)+. {0786} <etapa-2>: 2-((2-nitrofenil)sulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isoindolina O composto do título é preparado com 72% de rendimento em 2 etapas (663 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-107 usando 5-bromo-2-((2-nitrofenil)sulfonil)isoindolina (etapa-1 do Exemplo 188) no lugar de 6-bromo-3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,05-8,00 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71-7,66 (3H, m), 7,64-7,60 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,85- 4,79 (4H, m), 1,34 (12H, s). MS (ESI) m/z: 431,1 (M+H)+. {0787} <etapa-3>: 1-(2-((2-nitrofenil)sulfonil)isoindolin-5-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
O composto do título é preparado com um rendimento de 31% (205 mg, goma marrom) de maneira semelhante ao Intermediário-84 usando 2- ((2-nitrofenil)sulfonil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolina (361 mg, 1,51 mmol, etapa-2 do Exemplo 188) no lugar de 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 437,0 (M+H)+. {0788} <etapa-4>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2- nitrofenil)sulfonil)isoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 38% (64 mg, goma marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(2-((2-nitrofenil)sulfonil)isoindolin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (104 mg, 0,074 mmol, etapa-3 do Exemplo 188) no lugar de 2-((2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 701,3 (M+H)+. {0789} <etapa-5>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2- nitrofenil)sulfonil)isoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida (48 mg, 0,068 mmol, etapa-4 do Exemplo 188), 1-dodecanotiol (0,033 mL, 0,14 mmol) e DBU (0,021 mL, 0,14 mmol) em MeCN (0,5 mL) é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente.
A mistura é purificada por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para gerar 26 mg (75% de rendimento) do composto do título como um sólido marrom.
MS (ESI) m/z: 516,3 (M+H)+. {0790}
<etapa-6>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetilisoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-2-metilnicotinamida (57 mg, 0,11 mmol, etapa-5 do Exemplo 188), anidrido acético (0,016 mL, 0,17 mmol) e TEA (0,023 mL, 0,17 mmol) em DCM é agitada por 2 horas em ta.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX- 2, 1 g/6 mL, Biotage) e cromatografia em coluna em sílica-gel amino- funcional, eluindo com 2-100% de MeOH em DCM.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para gerar 3,5 mg (6% de rendimento) do composto do título. {0791} Procedimento representativo para o Método R A seguinte preparação do Exemplo 195 representa o Método R. {0792} Exemplo 195: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 69]
{0793} Uma mistura de Intermediário-104 (15 mg, 0,056 mmol), o produto da etapa-2 do Exemplo 9 (15 mg, 0,038 mmol), iodeto de cobre (l) (11 mg, 0,056 mmol), N1,N2-dimetiletano- 1,2-diamina (0,012 mL, 0,113 mmol) e Cs2CO3 (49 mg, 0,150 mmol) em DMA (0,3 mL) é agitada a 100 oC durante a noite.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa de amoníaco a 28%, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,2 mg (rendimento de 28%) do composto do título. {0794} Exemplo 197: N-((1r,4r)-4-((3-(3-amino-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 70]
{0795} <etapa-1>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 72% (47 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 195 usando 4-bromo-2- fluorobenzonitrila (38 mg, 0,188 mmol) em vez do Intermediário-104. Além disso, a purificação é realizada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 20-100% de EtOAc em n-hexano em vez de LC-MS preparativa. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,5, 7,1 Hz), 7,64-7,58 (2H, m), 7,28-7,07 (5H, m), 5,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,01-3,88 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,16 (2H, d, J = 10,1 Hz), 2,01-1,85 (3H, m), 1,40-1,10 (4H, m). MS (ESI) m/z: 518,3 (M+H)+. {0796} <etapa-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(3-amino-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida
Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-3-fluorofenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (20 mg, 0,039 mmol) e hidrato de hidrazina (0,010 mL, 0,193 mmol) em EtOH (0,5 mL) é agitado a 150 oC por 20 min sob irradiação de microondas.
A isto é adicionado hidrato de hidrazina (0,010 mL, 0,193 mmol) agitado a 150 oC durante 20 min sob irradiação de microondas.
Depois de resfriado à temperatura ambiente, é adicionada água e agitada por 1 min.
O precipitado é recolhido por filtração, seco in vacuo e purificado por LC-MS preparativa para dar 4,6 mg (rendimento de 22%) do composto do título. {0797} Exemplo 198: N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 71]
{0798} Uma mistura do produto da etapa-1 do Exemplo 197 (20 mg, 0,039 mmol), N-hidroxiacetamida (8,7 mg, 0,116 mmol) e K2CO3 em DMF (0,5 mL) e água (0,1 mL) é agitada a 80 oC durante 2 horas Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,9 mg (rendimento de 29%) do composto do título. {0799} Exemplo 205: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 72]
{0800} <etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H- indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 75% (83 mg, goma amarela) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (85 mg, 0,18 mmol, etapa-2 do Intermediário- 107) no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 613,3 (M+H)+. {0801} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (28 mg, 0,045 mmol, etapa-1 do Exemplo 205) em TFA (1 mL) é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 4,8 mg (20% de rendimento) do composto do título. {0802} Exemplo 210: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 73]
{0803} <etapa-1>: 6-bromo-3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol Uma mistura de 6-bromo-3-cloro-1H-indazol (100 mg, 0,432 mmol), hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (3,6 mg, 0,019 mmol) e 3,4- dihidro-2H-pirano (0,028 mL, 0,302 mmol) em tolueno (2 mL) é agitada a 80 o C durante 2 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura é purificada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 0-70% de EtOAc em n-hexano para dar 104 mg (76%) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,77 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 4,06-3,97 (1H, m), 3,80-3,68 (1H, m), 2,57-2,41 (1H, m), 2,20-2,01 (2H, m), 1,83-1,62 (3H, m). {0804} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)- 2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 42% (10 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 195 usando 6-bromo-3-cloro-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (24 mg, 0,075 mmol) no lugar de Intermediário-104. Além disso, a purificação é realizada por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 0-10% de MeOH em EtOAc em vez de LC-MS preparativo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,87-7,75 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 1,4 Hz), 7,25-7,05 (4H, m), 5,69 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,08-3,65
(5H, m) , 2,70-2,48 (4H, m), 2,23-1,90 (7H, m), 1,84-1,55 (3H, m), 1,50-1,15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 631,3 (M-H)-. {0805} <etapa-3>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 92% (8 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 158, usando o produto da etapa-2 do Exemplo 210 (10 mg, 0,016 mmol) no lugar do produto da etapa-1 do Exemplo 158. {0806} Procedimento representativo para o Método S A seguinte preparação do Exemplo 212 representa o Método S. {0807} Exemplo 212: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 74]
{0808} <etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com 18% de rendimento (15 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 3-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (48 mg, 0,13 mmol, Intermediário-111) no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 614,3 (M+H)+. {0809} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,024 mmol, etapa-1 do Exemplo 212) em TFA (1 mL) é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,1 mg (40% de rendimento) do composto do título. {0810} Procedimento representativo para o Método T A seguinte preparação do Exemplo 215 representa o Método T. {0811} Exemplo 215: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 75]
{0812} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)oxazolo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (10 mg, 0,038 mmol), acetato de cobre (17 mg, 0,094 mmol) e TEA (0,016 mL, 0,113 mmol) em MeCN (2 mL) é agitada a 100 oC por 2 horas A mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 6,2 mg (30% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H)+. {0813} Exemplo 218: N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 76]
{0814} <etapa-1>: 6-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3,4- dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 84% em 3 etapas pela maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-112 usando 6-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila em vez de 4-(piridin-4-iloxi)anilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,12 (1H, br s), 7,37-7,31 (3H, m), 7,07-7,04 (2H, m), 7,00-6,97 (2H, m), 4,57 (2H, s), 3,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,85 (2H. t.
J = 5,9 Hz), 1,44 (9H, s). MS (ESI) m/z: 365,9 (M+H)+. {0815}
<etapa-2>: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila O composto do título é preparado com rendimento de 87% (151 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 6-(2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H) –carboxilato de terc-butila (101 mg, 0,28 mmol, etapa-1 do Exemplo 218) em vez de 2- ((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 630,1 (M+H)+. {0816} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida A uma solução de 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (164 mg, 0,25 mmol, etapa-2 do Exemplo 218) em 1,4-dioxano (1 mL) é adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 mL) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é concentrada para dar 142 mg (rendimento quantitativo) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 530,0 (M+H)+. {0817} <etapa-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida Para uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,042 mmol, etapa-3 do Exemplo 218) e TEA (0,035 mL, 0,25 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionado anidrido acético (0,012 mL, 0,13 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,3 mg (33% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 572,2 (M+H)+. {0818} Procedimento representativo para o Método U A seguinte preparação do Exemplo 219 representa o Método U. {0819} Exemplo 219: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 77]
{0820} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,063 mmol, etapa-2 do Ex 9), 2-fluorobenzonitrila (11 mg, 0,094 mmol) e Cs2CO3 (41 mg, 0,125 mmol) em DMSO (1 mL) é agitada a 100 oC por 4 h.
A mistura é adicionada de água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por LC-MS preparativa para dar 7,9 mg (rendimento de 25%) do composto do título. {0821} Exemplo 222: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 78]
{0822} <etapa-1>: 5-bromo-3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol O composto do título é preparado com rendimento de 84% (115 mg, óleo incolor) de maneira semelhante à etapa-1 do Exemplo 210 usando 5- bromo-3-cloro-1H-indazol (100 mg, 0,432 mmol) em vez de 6-bromo-3- cloro-1H-indazol. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,82 (1H, dd, J = 1,8, 0,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 9,1, 0,9 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 4,01-3,95 (1H, m), 3,76-3,68 (1H, m), 2,55-2,44 (1H, m), 2,20- 2,02 (2H, m), 1,82-1,60 (3H, m). {0823} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)- 2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com 43% de rendimento (32 mg, goma bege) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 210 usando 5- bromo-3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (59 mg, 0,188 mmol) e N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (0,066 mL, 0,439 mmol) no lugar de 6-bromo-3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol e N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina, respectivamente. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63-7,58 (2H, m), 7,17 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,12-7,02 (3H, m), 5,72 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 5,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,06-3,90 (2H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,80-3,70 (1H, m), 2,67-2,45 (4H, m), 2,22-2,08 (4H, m), 2,02-1,88 (3H, m), 1,83-1,63 (3H, m), 1,44-1,15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 631,3 (M-H)-. {0824} <etapa-3>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 27% (3,5 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 210, usando o produto da etapa-2 do Exemplo 222 no lugar do produto da etapa-2 do Exemplo 210. {0825} Exemplo 224: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1 , 4] oxazin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 79]
{0826} <etapa-1>: 7-bromo-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona Uma mistura de 7-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona (300 mg, 1,31 mmol), (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (0,279 mL , 1,57 mmol) e Cs2CO3 (854 mg, 2,62 mmol) em DMF (4 mL) é agitado a 70 oC durante 2 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-100% de EtOAc em n-hexano para dar 215 mg (46%) do composto do título como um óleo incolor. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,12 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,56 (2H, s), 4,70 (2H, s), 3,72-3,67 (2H, m), 1,00-0,94 (2H, m), -0,02 (9H, s).
{0827} <etapa-2>: 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona Uma mistura de 7-bromo-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-pirido[3,2- b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona (100 mg, 0,278 mmol , etapa-1 do Exemplo 224), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (85 mg, 0,334 mmol), aduto de Pd(dppf)Cl2-DCM (23 mg, 0,028 mmol) e acetato de potássio (82 mg, 0,835 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) é agitado a 120 oC por 20 min sob irradiação de microondas . A mistura é concentrada in vacuo.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-33% de EtOAc em n-hexano para dar 99 mg (rendimento de 88%) do composto do título como um óleo amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,40 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,4 Hz), 5,62 (2H, s), 4,66 (2H, s), 3,75-3,66 (2H, m), 1,34 (12H, s), 0,99-0,93 (2H, m), 0,02 (9H, s). MS (ESI) m/z: 407,4 (M+H)+. {0828} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro- 2H-pirido[3, 2-b][1,4] oxazin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-3 (4H)-ona (23 mg, 0,056 mmol, etapa-2 do Exemplo 224), acetato de cobre (II) (17 mg, 0,094 mmol) e TEA (0,016 mL, 0,113 mmol) em DMA (2 mL) é agitado a 100 oC durante 2 horas.
À mistura é adicionado acetato de cobre (17 mg, 0,094 mmol) e TEA (0,016 mL, 0,113 mmol) e a mistura é agitada a 100 oC durante 2 horas.
A mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-66% de EtOAc em n-hexano para dar 14 mg de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-oxo-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazin-7-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida.
Este é dissolvido em DCM (1,5 mL). À mistura adiciona-se TFA (0,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é dissolvido em DCM (3 mL). A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada e depois purificada por LC-MS preparativa para dar 3,3 mg (16% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 547,3 (M+H)+. {0829} Exemplo 230: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 80]
{0830} <etapa-1>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil- 1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)- 2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 92% (óleo) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(1-(2- (metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (Intermediário-116) em vez de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- ilo)metil)benzoato de metila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, dd,
J = 8,7, 1,8 Hz), 7,16 (1H, td, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,10-7,04 (2H, m), 7,03-6,98 (1H, m), 6,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,56-4,51 (4H, m), 3,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,98-3,86 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,22 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,16-2,04 (2H, m), 2,01-1,82 (3H, m), 1,40-1,14 (4H, m) MS (ESI) m/z: 617,1 (M+H)+. {0831} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H- indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3- metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (30 mg, 0,049 mmol, etapa-1 do Ex 230) em 4 M HCl / 1,4-dioxano (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,8 mg (rendimento de 32%) do composto do título. {0832} 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianobenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 81]
{0833} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,050 mmol, etapa-2 do Ex 9), 2-(bromometil)benzonitrila (11 mg, 0,055 mmol) e Cs2CO3 (33 mg, 0,10 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado a 80 oC durante 6 horas A mistura é adicionada de água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por LC-MS preparativa para dar 7,6 mg (30% de rendimento, sólido) do composto do título. {0834} Exemplo 242: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianobenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 82]
{0835} O composto do título é preparado com 33% de rendimento (sólido) de maneira semelhante ao Ex 241 usando 3-(bromometil)benzonitrila em vez de 2-(bromometil)benzonitrila. {0836} Exemplo 243: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida [Chem. 83]
{0837} <etapa-1>: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metila O composto do título é preparado com 54% de rendimento (1,15 g, sólido amarelo) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-107 usando 6-bromobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metila (716 mg) em vez de 6-bromo-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,14-8,09 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,10 (3H, s), 1,38 (12H, s). MS (ESI) m/z: 304,3 (M+H)+. {0838} <etapa-2>: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metila Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (137 mg, 0,345 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), acetato de cobre (II) (125 mg, 0,689 mmol), TEA (0,096 mL, 0,69 mmol) e 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metila (288 mg, 0,517 mmol, etapa-1 do Exemplo 243) em MeCN (3,4 mL) é agitado durante a noite a 60 oC.
A mistura reaccional é concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 24-100% de EtOAc em n-hexano para dar 80 mg (rendimento de 40%) do composto do título como uma goma castanha. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,25-7,18 (2H, m), 7,17-7,07 (2H, m), 5,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,12 (3H, s), 4,02-3,90 (1H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,21-2,12 (2H, m), 1,99-1,87 (3H, m), 1,44-1,15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 574,4 (M+H)+. {0839} <etapa-3>: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida Uma mistura de 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metila (10 mg, 0,017 mmol, etapa-2 do
Exemplo 243) e amônia 2 M em MeOH (0,5 mL) é agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 4,8 mg (51% de rendimento) do composto do título. {0840} Exemplo 244: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida [Chem. 84]
{0841} O composto do título é preparado com 36% de rendimento (3,5 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 243 usando metilamina 2 M em THF (0,5 mL) em vez de amônia 2 M em MeOH. {0842} Exemplo 245: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N, N-dimetilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida [Chem. 85]
{0843}
O composto do título é preparado com 54% de rendimento (5,4 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 243 usando dimetilamina 2 M em THF (0,5 mL) em vez de amônia 2 M em MeOH. {0844} Exemplo 253: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 86]
{0845} <etapa-1>: 5-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina Uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (100 mg, 0,505 mmol), (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,119 mL, 0,555 mmol) e Cs2CO3 (411 mg, 1,26 mmol) em DMF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reaccional é diluída com EtOAc, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5- 25% de EtOAc em n-hexano para dar 119 mg (66%) do composto do título como um óleo incolor. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,96 (1H, s), 4,63 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,7 Hz), 0,73 (9H, s), -0,15 (6H, s). {0846} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,050 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- pirazol[3,4-b]piridina (36 mg , 0,100 mmol, etapa-1 do Exemplo 253), N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,030 mL, 0,276 mmol), Cs2CO3 (65 mg, 0,201 mmol) e CuI (24 mg, 0,125 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitada a 100 oC durante 2 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (3 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-90% de EtOAc em n-hexano para dar 32 mg de N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida.
Este é dissolvido em DCM (1,5 mL). À mistura adiciona-se TFA (0,5 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é dissolvido em DCM (5 mL). A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada e depois purificada por LC-MS preparativa para dar 9,0 mg (32% de rendimento) do composto do título. {0847} Exemplo 260: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida [Chem. 87]
{0848}
<etapa-1>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)- 2-(trifluorometil)nicotinamida Uma mistura de Intermediário-132 (32 mg, 0,071 mmol), 5-bromo-3- metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (31 mg, 0,11 mmol), CuI (27 mg, 0,14 mmol), DMEDA (13 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO3 (45 mg, 0,21 mmol) em DMA (1 mL) é agitado a 130 oC durante 6 horas sob condição de N2. À mistura é adicionada água, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido sob vácuo, o composto do título é obtido como um sólido em bruto.
O composto do título é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 667,5 (M+H)+. {0849} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- diidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida (etapa-1 do Ex 260) é adicionado DCM / TFA = 1/1 (1 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por LC-MS preparativa para dar 6,0 mg (15% de rendimento, total: 2 etapas) do composto do título. {0850} Exemplo 261: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 88]
{0851} Uma mistura de 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1- il)benzo[d]isoxazol-3-carboxilato de metila (40 mg, 0,070 mmol, etapa-2 do Exemplo 243), boro-hidreto de sódio (42 mg, 1,11 mmol) e cloreto de lítio (71 mg, 1,67 mmol) em THF é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente.
A mistura de reação é adicionada com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage). O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,1 mg (13% de rendimento) do composto do título. {0852} Exemplo 263: N-((1r,4r)-4-((3-(2-aminobenzo[d] oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 89]
{0853} <etapa-1>: 5-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)benzo[d] oxazol-2-amina A uma solução agitada de 5-bromo-2-clorobenzo[d] oxazol (50 mg, 0,215 mmol) em THF (1 mL) são adicionados (2,4- dimetoxifenil)metanamina (72 mg, 0,430 mmol) e TEA (0,090 mL, 0,645 mmol) à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.
A mistura de reação é diluída com água, extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-50% de EtOAc em n-hexano para dar 30 mg (38%) do composto do título como um sólido marfim. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 5,46 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s). {0854} <etapa-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-aminobenzo[d] oxazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (40 mg, 0,100 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)benzo[d] oxazol-2- amina (44 mg, 0,120 mmol, etapa-1 do Exemplo 263), N1,N2-dimetiletano- 1,2-diamina (0,060 mL, 0,552 mmol), Cs2CO3 (131 mg, 0,402 mmol) e CuI (48 mg, 0,250 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitado a 110 oC por 21 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (5 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel amino-funcional eluindo com 0-90% de EtOAc em n- hexano para dar 14 mg de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2,4- dimetoxibenzil)amino)benzo[d] oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida.
Este é dissolvido em DCM (1,5 mL). À mistura adiciona-se TFA (1,5mL) e a mistura é agitada a 45 oC durante 1,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX- 2, 1 g/6 mL, Biotage) e então purificado por LC-MS preparativa para dar 4,1 mg (38% de rendimento) do composto do título. {0855} Exemplo 271:
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 90]
{0856} O composto do título é preparado com rendimento de 21% em 2 etapas pela maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 260 usando 5-bromo-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina e 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (etapa-2 do Exemplo 9) no lugar de 5-bromo-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol e 5-cloro -N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida. {0857} Exemplo 273: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 91]
{0858} Uma solução de Ex 307 (30 mg, 0,052 mmol), cloridrato de dimetilamina (8,5 mg, 0,10 mmol), Pd2(dba)3 (2,4 mg, 0,0026 mmol), Xantphos (1,5 mg, 0,0026 mmol) e Cs2CO3 (51 mg, 0,16 mmol) em 1,4- dioxano (1 mL) é agitada a 100 ° C durante 12 horas.
À mistura adiciona-se água, extrai-se com EtOAc e faz-se passar através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativo para dar 3,6 mg (13 % de rendimento) do composto do título. {0859} Exemplo 276: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 92]
{0860} <etapa-1>: 5-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol Hidreto de sódio (60%, dispersão em óleo mineral) (45 mg, 1,14 mmol) e (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,243 mL, 1,14 mmol) é adicionado à solução de 5-bromo-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (150 mg, 0,757 mmol) em DMF a 0 oC.
Depois disso, a mistura de reação é aquecida até 60 oC e agitada durante a noite à mesma temperatura.
A mistura de reação é adicionada com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com DCM e concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 8-50% de EtOAc em n-hexano para dar 79 mg (rendimento de 29%) do composto do título como uma goma amarela pálida. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 9,4, 1,8 Hz), 4,80 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,7 Hz), 0,77 (9H, s), -0,09 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 356,4 (M+H)+. {0861} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo-hexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (20 mg, 0,056 mmol, etapa-1 do Exemplo 276), N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,022 mL, 0,207 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0,150 mmol) e CuI (18 mg, 0,094 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitada a 100 oC durante 4,5 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (3 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX- 2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 2,2 mg (rendimento de 10%) do composto do título. {0862} Exemplo 279: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclobutilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 93]
{0863} Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (30 mg, 0,054 mmol, Exemplo 66), bromociclobutano (37 mg, 0,27 mmol), complexo de cloreto de níquel (II) etilenoglicol dimetil éter (1,2 mg, 0,0054 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (0,6 mg, 0,00054 mmol), 4,4'-di-tert-butil- 2,2'-bipiridina (1,5 mg, 0,0054 mmol), tris(trimetilsilil)silano (40 mg, 0,16 mmol) e 2,6-lutidina (12 mg, 0,11 mmol) em DME (0,3 mL) é agitado sob irradiação de LED azul durante 3 dias.
A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por LC-MS preparativa para dar 2,4 mg (8% de rendimento) do composto do título. {0864} Exemplo 301: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida [Chem. 94]
{0865} O composto do título é preparado com 25% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 50, utilizando Mesilato-3 em vez de Mesilato-1. {0866} Exemplo 305: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 95]
{0867} <etapa-1>: 7-bromo-4-((4-metoxibenzil)oxi)quinazolina Uma mistura de 7-bromoquinazolin-4-ol (100 mg, 0,444 mmol), Cs2CO3 (434 mg, 1,33 mmol) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (0,073 mL, 0,533 mmol) em THF (2 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura de reação são adicionados Cs2CO3 (200 mg, 0,614 mmol) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (0,073 mL, 0,533 mmol) e agitados à temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura de reação é diluída com EtOAc e água, em seguida a mistura resultante é extraída com EtOAc.
A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 5-50% de EtOAc em n-hexano para dar 145 mg (95%) do composto do título como um sólido branco. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,2 , 1,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,11 (2H, s), 3,79 (3H, s). MS (ESI) m/z: 345,3 (M+H)+. {0868} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((4-metoxibenzil)oxi)quinazolin- 7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (50 mg, goma amarela) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 210 usando 7-bromo-4-((4-metoxibenzil)oxi)quinazolina (39 mg, 0,113 mmol, etapa--1 do Exemplo 305) em vez de 6-bromo-3-cloro-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,50-8,44 (2H, m), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,28-7,23 (1H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 7,14-7,04 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16 (2H, s), 4,02- 3,88 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,20-2,10 (2H, m), 2,03-1,82 (3H, m), 1,41-1,15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 633,7 (M+H)+. {0869} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida TFA (1 mL) é adicionado ao produto da etapa-2 do Exemplo 305 (50 mg, 0,075 mmol) e submetido a refluxo durante 1,5 horas.
Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 4,6 mg (11% de rendimento) do composto do título. {0870} Exemplo 308: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 96]
{0871} <etapa-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromo-4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida
O composto do título é preparado com 91% de rendimento (132 mg, sólido) de maneira semelhante ao Ex 219 usando 2-bromo-5- fluoroisonicotinonitrila (66 mg, 0,33 mmol) em vez de 2-fluorobenzonitrila. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,70 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,94 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,18-7,08 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,02- 3,89 (1H, m), 3,84 (2H, br), 2,60 (3H, s), 2,22-2,08 (2H, m), 2,02-1,83 (3H, m), 1,42-1,15 (4H, m) MS (ESI) m/z: 581,1 (M+H)+. {0872} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-metilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromo-4-cianopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida (30 mg, 0,052 mmol, etapa-1 do Ex 308), 2,4,6-trimetil- 1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (10 mg, 0,078 mmol), Pd (PPh3) 4 (12 mg, 0,010 mmol), K2CO3 (14 mg, 0,103 mmol) em 1,4-dioxano / H2O = 2/1 (3 mL) é agitado em 100 oC durante a noite.
A mistura é adicionada de água, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido sob vácuo, o produto bruto é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 2,8 mg (11 % de rendimento) do composto do título. {0873} Exemplo 310: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 97]
{0874} Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromo-4-cianopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida (30 mg, 0,052 mmol, etapa-1 do Ex 308), 2- metoxietanamina (19 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)3 (9,5 mg , 0,010 mmol), Xantphos (6,0 mg, 0,010 mmol) e Cs2CO3 (34 mg, 0,10 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) é agitado a 100 oC durante a noite.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativo para dar 2,0 mg (6,7 % de rendimento) do composto do título. {0875} Exemplo 319: N-((1r,4r)-4-((3-(4-aminopirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[4444444444444444444444444444444444444d]imidazol -1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 98]
{0876} <etapa-1>: 7-bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-4- amina Uma mistura de 7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,409 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanamina (103 mg, 0,614 mmol) e K2CO3 (170 mg, 1,23 mmol) em DMF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante
2 horas.
A mistura de reação é diluída com EtOAc e água.
O material insolúvel, que é o composto do título, é recolhido por filtração.
Em seguida, o filtrado é lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 5-100% de EtOAc em n-hexano para dar o composto do título como um sólido branco (66 mg, 43% de rendimento combinado). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,63 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, br s), 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,80 (3H, s). {0877} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((2,4- dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 62% (30 mg, sólido bege) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 210 usando 7- bromo-N-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidina -4-amina (40 mg, 0,105 mmol), que é o produto da etapa-1 do Exemplo 319, no lugar de 6-bromo-3- cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol.
Além disso, essa reação é realizada a 150 oC.
MS (ESI) m/z: 693,7 (M+H)+. {0878} <etapa-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(4-aminopirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 23% (5,5 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 305, usando o produto da etapa-2 do Exemplo 319 (30 mg, 0,043 mmol) no lugar do produto da etapa-2 do Exemplo 305. {0879}
Exemplo 348: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-fenil-1H-indazol-5-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 99]
{0880} <etapa-1>: 5-bromo-3-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol Uma mistura de 5-bromo-3-fenil-1H-indazol (50 mg, 0,18 mmol), 3,4- dihidro-2H-pirano (0,025 mL, 0,28 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (3 mg, 0,02 mmol) em tolueno (1 mL) é agitada durante 8 horas a 80 ° C.
A mistura reaccional é purificada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 4-33% de EtOAc em n-hexano para dar 64 mg (rendimento de 98%) do composto do título como uma goma amarelo pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,13 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,95-7,88 (2H, m), 7,58-7,45 (4H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 5,76 (1H, dd, J = 9,1, 2,7 Hz), 4,10-3,99 (1H, m), 3,82-3,70 (1H, m), 2,70-2,53 (1H, m), 2,27-2,08 (2H, m), 1,88-1,60 (3H, m). MS (ESI) m/z: 357,2 (M+H)+. {0881} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-fenil-1H-indazol-5- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-3-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol (16 mg, 0,045 mmol, etapa-1 do Exemplo 348), N1,N2-dimetiletano- 1,2-diamina (0,022 mL, 0,207 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0,150 mmol) e CuI (18 mg, 0,094 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitado a 120 oC por 1,5 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (3 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 12 mg de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-fenil-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida.
Este é dissolvido em DCM (1 mL). À mistura adiciona-se TFA (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 8,8 mg (40% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 591,5 (M+H)+. {0882} Exemplo 355: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 100]
{0883} <etapa-1>: 5-bromo-N-(4-metoxibenzil)-3-((4-metoxibenzil)oxi)piridin- 2-amina Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridin-3-ol (200 mg, 1,058 mmol), 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (365 mg, 2,328 mmol) e carbonato de potássio (731 mg, 5,29 mmol) em THF (3 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura é agitada a 50 oC durante 1 hora.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-60% de EtOAc em n-hexano para dar 82 mg (18% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 429,3, 431,2 (M+H)+. {0884} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-metoxibenzil)amino)-5-((4- metoxibenzil)oxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo-hexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (55 mg, 0,138 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-N-(4-metoxibenzil)-3-((4- metoxibenzil)oxi)piridin-2-amina (77 mg, 0,179 mmol, etapa-1 do Exemplo 355), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,037 mL, 0,345 mmol), Cs2CO3 (180 mg, 0,552 mmol) e CuI (53 mg, 0,276 mmol) em DMA (1 mL) é agitada a 100 oC durante 15 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28%, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 0-90% de EtOAc em n- hexano para dar 90 mg (87% de rendimento, goma amarelo pálido) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35-7,24 (4H, m), 7,19-6,97 (5H, m), 6,93-6,84 (4H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,34 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,99 (2H, s), 4,64 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,01-3,91 (1H, m), 3,85-3,78 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,80 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,21-2,13 (2H, m), 2,01-1,88 (3H, m), 1,41-1,15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 747,7 (M+H)+. {0885} <etapa-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-amino-5-hidroxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida
Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-metoxibenzil)amino)-5- ((4-metoxibenzil)oxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (90 mg, 0,120 mmol, etapa-2 do Exemplo 355) é dissolvido em DCM (0,5 mL). À mistura é adicionado TFA (1,0 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura de reação é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 50 mg (rendimento de 82%) do composto do título. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9,93 (1H, br s), 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,03 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,94-6,89 (2H, m), 5,80 (2H, s), 3,78-3,65 (1H, m), 3,75 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,97-1,68 (5H, m), 1,31-1,14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 507,4 (M+H)+. {0886} <etapa-4>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-amino-5-hidroxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida (15 mg, 0,030 mmol, etapa-3 do Exemplo 355) e hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (0,6 mg, 0,003 mmol) em 1,1,1- trimetoxipropano (0,5 mL) é agitado a 120 oC durante 0,5 h sob irradiação de microondas.
A mistura é vertida em água, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 3,2 mg (20% de rendimento) do composto do título. {0887} Exemplo 356:
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 101]
{0888} O composto do título é preparado com 26% de rendimento (4,0 mg) de maneira semelhante à etapa-4 do Exemplo 355, usando 1,1,1- trimetoxietano em vez de 1,1,1-trimetoxipropano. {0889} Exemplo 357: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida [Chem. 102]
{0890} <etapa-1>: 1-(6-(2-hidroxietoxi)-4-metilpiridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona Uma mistura de 1-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (80 mg, 0,33 mmol, etapa-3 do Intermediário-192), 2-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)etanol (0,134 mL, 0,987 mmol) e terc-butóxido de potássio (111 mg, 0,987 mmol) em DMF (1 mL) é agitado durante 2 horas à temperatura ambiente.
A mistura de reação é adicionada com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 12-100% de EtOAc em n-hexano para dar 64 mg (69% de rendimento) do composto do título como uma goma castanha pálida.
MS (ESI) m/z: 286,3 (M+H)+. {0891} <etapa-2>: 3-(6-(2-((tert-butoxicarbonil)oxi)etoxi)-4-metilpiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 1-(6-(2-hidroxietoxi)-4-metilpiridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (64 mg, 0,23 mmol, etapa-1 do Exemplo 357), dicarbonato de di-terc-butil (0,465 mL, 2,03 mmol) e terc-butóxido de potássio (228 mg, 2,03 mmol) em DMF (1 mL) é agitado durante 2 horas à temperatura ambiente.
A mistura de reação é adicionada com cloreto de amônio aquoso saturado.
A mistura resultante é extraída com EtOAc e a camada orgânica é concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 4-50% de EtOAc em n-hexano para dar 35 mg (32% de rendimento) do composto do título como uma goma amarela pálida. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,04 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 7,1, 2,1 Hz), 7,21-7,09 (2H, m), 6,81 (1H, s), 6,67-6,59 (1H, m), 4,64-4,51 (2H, m), 4,46-4,39 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,69 (9H, s), 1,51 (9H, s). MS (ESI) m/z: 486,5 (M+H)+. {0892} <etapa-3>: (2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-4-metilpiridin-2-il)oxi)etil)carbonato de terc-butila Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (20 mg, 0,056 mmol, Mesilato-3), 3-(6-(2-((tert-butoxicarbonil)oxi)etoxi)-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila (11 mg, 0,028 mmol, etapa--2 do Exemplo 357) e carbonato de césio (23 mg, 0,069 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado durante a noite a 100 oC.
A mistura de reação é adicionada com água.
A mistura resultante é extraída com EtOAc e a camada orgânica é concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 12-100% de EtOAc em n-hexano para dar 15 mg (rendimento de 61%) do composto do título como uma goma amarela pálida.
MS (ESI) m/z: 704,5 (M+H)+. {0893} <etapa-4>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)-4-metilpiridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida (2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-4-metilpiridin-2-il)oxi)etil)carbonato de terc-butila (15 mg, 0,022 mmol, etapa-3 do Exemplo 357) em TFA (1 mL) é agitado durante 1 hr at rt.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,3 mg (62% de rendimento) do composto do título. {0894} Exemplo 365: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida [Chem. 103]
{0895} O composto do título é preparado com 30% de rendimento (8,7 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 69 usando Mesilato-4 (20 mg, 0,050 mmol) e Intermediário-24 (18 mg, 0,050 mmol) no lugar de Mesilato-1 e 1- (6-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona. {0896} Exemplo 369: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida [Chem. 104]
{0897} Uma mistura de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,057 mmol, Intermediário-165), 3-cloropirazina-2-carbonitrila (12 mg, 0,086 mmol) e Cs2CO3 (56 mg, 0,17 mmol) em DMSO (0,5 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por SFC-MS preparativo para dar 2,6 mg (8% de rendimento) do composto do título. {0898} Exemplo 385: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 105]
{0899} Uma mistura de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,034 mmol, Intermediário-165), 5-bromo-1-(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (15 mg, 0,041 mmol, etapa-1 do Exemplo 276), N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,020 mL, 0,190 mmol), Cs2CO3 (45 mg, 0,138 mmol) e CuI (16 mg, 0,086 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitada a 100 oC durante 15 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (3 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX- 2, 1 g/6 mL, Biotage) para remover a impureza e, em seguida, purificado por LC-MS preparativo para dar 4,0 mg (19,47% de rendimento) do composto do título. {0900} Procedimento representativo para o Método V A seguinte preparação do Exemplo 408 representa o Método V. {0901} Exemplo 408: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 106]
{0902}
<etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 64% (24 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (21 mg, 0,055 mmol, Intermediário-185) no lugar de 2-((2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 645,1 (M+H)+. {0903} <etapa-2>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida A uma solução de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (24 mg, 0,047 mmol, etapa-1 do Exemplo 408) em diclorometano (0,5 mL) é adicionado TFA (1,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo em solução aquosa de amoníaco a 28% (0,5 mL) e amoníaco 2 M em metanol (1,5 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX- 2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 3 mg (11% de rendimento) do composto do título. {0904} Exemplo 412: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)tio)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 107]
{0905} Uma mistura de Intermediário-54 (53 mg, 0,11 mmol), 2- mercaptoetanol (25 mg, 0,32 mmol) e Cs2CO3 (105 mg, 0,32 mmol) em DMSO (1 mL) é agitada a 50 oC durante 2 horas.
À mistura é adicionada água, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por SFC-MS preparativo para dar 6,7 mg (rendimento de 11%) do composto do título. {0906} Procedimento representativo para o Método W A seguinte preparação do Exemplo 432 representa o Método W. {0907} Exemplo 432: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 108]
{0908} A uma mistura de Intermediário-191 (15 mg, 0,028 mmol), 2- fluoroetanol (5,4 mg, 0,085 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado terc- butóxido de potássio (9,5 mg, 0,085 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura é adicionada água, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por SFC-
MS preparativo para dar 9,9 mg (rendimento de 61%) do composto do título. {0909} Exemplo 438: 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 109]
{0910} <etapa-1>: (R)-1-(6-(2-(metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 57% (43 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-183 usando (R)-2- (metoximetoxi)propan-1-ol (52 mg, 0,44 mmol) em vez de 2-metoxietanol.
MS (ESI) m/z: 329,9 (M+H)+. {0911} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- (metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado com rendimento quantitativo (23 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando (R)-1-(6- (2-(metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (14 mg, 0,042 mmol, etapa-1 do Exemplo 438) em vez de 2-((2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila.
MS (ESI) m/z: 594,1 (M+H)+. {0912}
<etapa-3>: 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- (metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (23 mg, 0,042 mmol, etapa-2 do Exemplo 438) e TFA (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por SFC-MS preparativo para dar 3,4 mg (32% de rendimento) do composto do título. {0913} Exemplo 439: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 110]
{0914} O composto do título é preparado com 30% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Exemplo 438, usando Mesilato-4 em vez de Mesilato-1. {0915} Exemplo 440: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida
[Chem. 111]
{0916} <etapa-1>: (S)-1-(6-(2-(metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona O composto do título é preparado com rendimento de 63% (45 mg) de maneira semelhante ao Intermediário-183 usando (S)-2- (metoximetoxi)propan-1-ol (52 mg, 0,44 mmol) em vez de 2-metoxietanol.
MS (ESI) m/z: 330,0 (M+H)+. {0917} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- (metoximetoxi)propoxi)piridina-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com 41% de rendimento (10 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando (S)-1-(6-(2- (metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (14 mg, 0,042 mmol, etapa-1 do Exemplo 440) e Mesilato-4 (17 mg, 0,042 mmol) em vez de 2-((2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila e Mesilato-1. MS (ESI) m/z: 694,1 (M+H)+. {0918} <etapa-3>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 55% (5,3 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 438 usando 5-cloro-2- (difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-2-
oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (10 mg, 0,016 mmol, etapa-2 do Exemplo 440) no lugar de 5-cloro-N-((1R,4r)-4- ((3-(6-((R)-2-(metoximetoxi)propoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida. {0919} Exemplo 441: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 112]
{0920} Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(6-aminopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (22 mg, 0,045 mmol, Exemplo 143), 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (4,93 mg, 0,045 mmol) e ácido acético (0,003 mL, 0,045 mmol) em DCM (5 mL) é agitada a 40 oC durante 3 horas.
Após arrefecimento até à temperatura ambiente, é adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (18,99 mg, 0,09 mmol). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
Em seguida, a mistura é vertida em água e a camada aquosa é extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo para dar o produto bruto.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por SFC-MS preparativo para dar 5,3 mg (20% de rendimento) do composto do título. {0921} Exemplo 466:
5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida [Chem. 113]
{0922} O composto do título é preparado com rendimento de 29% em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Exemplo 438, usando Mesilato-3 em vez de Mesilato-1. {0923} Exemplo 467: 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida [Chem. 114]
{0924} O composto do título é preparado com 23% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Exemplo 440 usando Mesilato-3 em vez de Mesilato-4. {0925} Exemplo 479: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida
[Chem. 115]
{0926} A uma mistura de Ex 143 (20 mg, 0,041 mmol) e DIEA (15,8 mg, 0,12 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado cloreto de propionil (7,5 mg, 0,081 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativo para dar 2,5 mg (11 % de rendimento) do composto do título. {0927} Exemplo 487: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 116]
{0928} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), (5-bromopiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (11 mg, 0,038 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,022 mL, 0,207 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0,150 mmol) e CuI (18 mg, 0,094 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitada a 110 oC durante 3,5 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (3 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 22 mg de (5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila.
Este é dissolvido em DCM (1 mL). À mistura adiciona-se TFA (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 9,8 mg (52% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 505,1 (M+H)+. {0929} Procedimento representativo para o Método X A seguinte preparação do Exemplo 489 representa o Método X. {0930} Exemplo 489: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-5-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 117]
{0931} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-(6-cloropiridin-3-il)oxazol (7 mg, 0,038 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,0075 mmol), Xantphos (9 mg, 0,015 mmol) e Cs2CO3 (25 mg, 0,075 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) é agitado a 120 oC durante 4,0 horas.
A mistura é agitada a 130 oC durante 1,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte
(ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 4,2 mg (21% de rendimento) do composto do título. {0932} Procedimento representativo para o Método Y A seguinte preparação do Exemplo 498 representa o Método Y. {0933} Exemplo 498: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 118]
{0934} Uma mistura de Intermediário-209 (20 mg, 0,034 mmol), pirrolidin-2- ona (8,64 mg, 0,102 mmol), CuI (0,65 mg, 0,0034 mmol), DMEDA (0,60 mg, 0,0068 mmol) e K2CO3 (33,1 mg, 0,10 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é agitada a 100 oC durante 4 horas.
À mistura é adicionada água e extraída com EtOAc, e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por SFC-MS preparativo para dar 4,0 mg (rendimento de 20%) do composto do título. {0935} Exemplo 500: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(metilamino)-2- oxoetoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida
[Chem. 119]
{0936} <etapa-1>: 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)oxi)acetate de etil Uma solução de Intermediário-191 (50 mg, 0,094 mmol), 2- hidroxiacetato de etila (30 mg, 0,28 mmol) e terc-butóxido de potássio (32 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o composto do título é obtido como um sólido em bruto.
O composto do título é usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 2,5 Hz), 7,17 (1H, td, J = 7,5, 1,1 Hz), 7,11-6,99 (4H, m), 6,89 (1H, t, J = 54,4 Hz), 6,29 (1H, d , J = 8,2 Hz), 4,93 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,00-3,86 (1H, m), 3,79 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,12 (2H, brd, J = 10,1 Hz), 2,01-1,78 (3H, m), 1,37-1,14 (7H, m). MS (ESI) m/z: 614,0 (M+H)+. {0937} <etapa-2>: ácido 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)oxi)acético Para uma mistura de 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro -1H- benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)oxi)acetate de etila (etapa-1 do Ex 500) em MeOH (2 mL) é adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (1 mL) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas.
À mistura adiciona-se ácido clorídrico 2 M (1 mL) e o sólido é precipitado.
O sólido precipitado é recolhido, o composto do título é preparado com rendimento de 80% (44 mg, sólido, total: 2 etapas). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,83 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-6,91 (5H, m), 4,90 (2H, s), 3,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,7-3,64 (1H, m), 2,01-1,87 (2H, m), 1,87- 1,67 (3H, m), 1,31-1,13 (4H, m). MS (ESI) m/z: 585,9 (M+H)+. {0938} <etapa-3>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(metilamino)- 2-oxoetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de ácido 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)oxi)acético (12 mg, 0,020 mmol, etapa-2 do Ex 500), cloridrato de metanamina (4,2 mg, 0,061 mmol), HBTU (12 mg , 0,033 mmol) e DIEA (7,9 mg, 0,061 mmol) em DMF (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura é adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraído com EtOAc e passado através de sulfato de sódio.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por SFC-MS preparativo para dar 6,5 mg (53% de rendimento) do composto do título. {0939} Exemplo 552: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 120]
{0940} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,063 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-3-fluoro-N-metilpiridin-2-amina (39 mg, 0,19 mmol), CuI (1,2 mg, 0,0063 mmol), DMEDA (1,1 mg, 0,013 mmol) e K2CO3 (26 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é agitado a 100 oC durante a noite.
A mistura é adicionada de água e solução aquosa de amoníaco a 25%, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por SFC-MS preparativo para dar 24 mg (rendimento de 73%) do composto do título. {0941} Exemplo 553: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 121]
{0942} <etapa-1>: 5-bromo-3-fluoro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridina Uma mistura de 5-bromo-2,3-difluoropiridina (200 mg, 1,03 mmol), 2- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etanol (166 mg, 1,13 mmol) e Cs2CO3 (504 mg, 1,55 mmol) em DMF (2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
À mistura adiciona-se cloreto de amónio aquoso saturado, extrai-se com EtOAc / n-hexano = 4/1 e faz-se passar através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-20% de EtOAc em n-hexano, o composto do título é preparado com rendimento de 82% (270 mg, óleo). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,97 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,4, 2,1 Hz), 4,71 (1H, t, J = 3,6 Hz), 4,61-4,49 (2H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,94-3,77 (2H, m), 3,57-3,47 (1H, m), 1,89-1,67 (2H, m), 1,67-1,44 (4H, m) MS (ESI) m/z: 319,8 (M+H)+. {0943} <etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (25 mg, 0,063 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 5-bromo-3-fluoro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)piridina (30 mg, 0,094 mmol, etapa-1 do Ex 553), CuI (1,2 mg, 0,0063 mmol), DMEDA (1,1 mg, 0,013 mmol) e K2CO3 (26 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é agitado em 100 oC durante a noite.
À mistura adiciona-se água e solução aquosa de amoníaco a 25%, extrai-se com EtOAc e faz-se passar através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o composto do título é preparado como um produto bruto (38 mg, sólido). O produto é usado na próxima etapa sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 638,0 (M+H)+. {0944} <etapa-3>:
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Para a mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridina -3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (38 mg, em bruto, etapa-2 do Ex 553) em DCM (1 mL) é adicionado TFA (1 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
O solvente é removido pelo fluxo de gás N2, o produto em bruto é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por SFC-MS preparativo para dar 25 mg (Rendimento de 72%, total: 2 etapas) do composto do título. {0945} Exemplo 563: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)nicotinamida [Chem. 122]
{0946} O composto do título é preparado com 33% de rendimento (9,4mg) de maneira semelhante ao Exemplo 69 usando Mesilato-4 (20 mg, 0,050 mmol) e Intermediário-225 (18 mg, 0,050 mmol) no lugar de Mesilato-1 e 1- (6-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona. {0947} Exemplo 564: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3- il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida
[Chem. 123]
{0948} O composto do título é preparado com 30% de rendimento (8,6 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 69 usando Mesilato-4 (20 mg, 0,050 mmol) em vez de Mesilato-1. {0949} Exemplo 573: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 124]
{0950} Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (17 mg, etapa-2 do intermediário-226), cloridrato de metilamina (25 mg, 0,37 mmol) e DIEA (0,066 mL, 0,37 mmol) em NMP (0,5 mL) é agitada durante 140 min a 220 oC sob irradiação de microondas.
A mistura é diluída com cloreto de sódio aquoso saturado.
A mistura é extraída com THF.
O resíduo resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage). O resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 1,6 mg (8% de rendimento em 2 etapas da etapa-2 do Intermediário-226) do composto do título. {0951}
Exemplo 574: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 125]
{0952} <etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-nitropiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol -1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (30 mg, 0,075 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 2-fluoro-5-nitropiridina (14 mg, 0,098 mmol) e carbonato de césio (49 mg, 0,15 mmol) em DMSO (1 mL) é agitado durante 2 horas a 100 oC.
A mistura é diluída com cloreto de amónio aquoso saturado.
O precipitado é recolhido e lavado com água seguido de éter diisopropílico para dar 34 mg (rendimento de 86%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
MS (ESI) m/z: 521,2 (M+H)+. {0953} <etapa-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(5-aminopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-nitropiridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (34 mg, 0,064 mmol, etapa-1 do Exemplo 574), cloreto de estanho (II) (110 mg, 0,58 mmol) em MeOH (1 mL) é agitado durante 2 dias em rt.
A mistura é purificada por cromatografia em coluna em sílica gel com função amino, eluindo com 100% de MeOH para dar 37 mg do composto do título como um produto bruto.
O composto é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 491,1 (M+H)+. {0954} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de N-((1r,4r)-4-((3-(5-aminopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (19 mg, etapa-2 do Exemplo 574) e TFA (0,002 mL, 0,003 mmol) em ortoformato de trietil (0,5 mL) é agitado durante 6 horas a 140 oC.
Após a mistura ser concentrada, EtOH (1 mL) e boro-hidreto de sódio (7,3 mg, 0,19 mmol) são adicionados ao resíduo resultante.
A mistura de reação é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente.
Após a mistura ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage). O resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 4,0 mg (25% de rendimento em 2 etapas) do composto do título. {0955} Exemplo 575: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 126]
{0956} Uma solução de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,046 mmol, Intermediário-214), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-
(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (16 mg, 0,046 mmol, Intermediário-227), acetato de cobre (II) (20 mg, 0,11 mmol) e TEA (0,019 mL, 0,14 mmol) em DMA (1 mL) é agitado a 100 oC durante a noite.
A mistura é filtrada através de uma almofada de celite.
O filtrado é diluído com água, extraído com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada através de coluna curta de sílica gel com função amino, concentrada.
Ao resíduo em diclorometano (0,5 mL) é adicionado TFA (1,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage), concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 7,8 mg (26% de rendimento) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 566,0 (M+H)+. {0957} Exemplo 581: N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 127]
{0958} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,050 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirazol (18 mg, 0,050 mmol, Intermediário- 230), N1,N2-dimetiletano-1,2- diamina (0,030 mL, 0,28 mmol), carbonato de césio (65 mg, 0,20 mmol) e CuI (24 mg, 0,13 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitado a 120 oC durante a noite.
A reação é extinta com solução aquosa de amônia a 28%, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
Ao resíduo em DCM (0,5 mL) é adicionado TFA (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 7,7 mg (rendimento de 28%) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 541,0 (M+H)+. {0959} Exemplo 588: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida [Chem. 128]
{0960} <etapa-1>: metanossulfonato de 2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)-3-metil-1H-indazol-1-il)etil A uma mistura do Exemplo 230 (226 mg, 0,39 mmol) em DCM (4 mL) é adicionado anidrido metanossulfônico (124 mg, 0,71 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h.
A mistura é adicionada de água, extraída com DCM e passada através de sulfato de sódio.
O solvente é removido sob vácuo, o composto do título é preparado em 91% como um produto em bruto (233 mg, sólido). O produto é usado na próxima etapa sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 651,2 (M+H)+. {0961}
<etapa-2>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H- indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Uma mistura de 2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-3-metil-1H-indazol-1-il)metanossulfonato de etila (25 mg, 0,038 mmol, etapa-1 do Ex 588) e amônia 2 M em THF (2 mL) é agitada a 80 oC durante a noite.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,5 mg (37% de rendimento) do composto do título. {0962} Exemplo 589: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 129]
{0963} O composto do título é preparado com um rendimento de 26% (sólido) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 588, usando morfolina em vez de dimetilamina. {0964} Exemplo 591: N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 130]
{0965} <etapa-1>: 2-fluoro-5-((2-nitrofenil)amino)benzonitrila Uma mistura de 1-bromo-2-nitrobenzeno (163 mg, 0,808 mmol), 5- amino-2-fluorobenzonitrila (110 mg, 0,808 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol), Xantphos (28 mg , 0,048 mmol) e carbonato de césio (527 mg, 1,616 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) é agitado a 100 oC durante 1,5 h.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0- 33% de EtOAc em n-hexano para dar 170 mg (81% de rendimento) do composto do título como um sólido laranja. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9,35 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 7,57-7,42 (3H, m), 7,32-7,21 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,93-6,86 (1H, m). MS (ESI) m/z: 256,3 (M-H)-. {0966} <etapa-2>: 5-((2-aminofenil)amino)-2-fluorobenzonitrila Uma solução de 2-fluoro-5-((2-nitrofenil)amino)benzonitrila (170 mg, 0,661 mmol, etapa-1 do Exemplo 591) em MeOH (7 mL) e THF (7 mL) é evacuada e preenchida com N2 gás.
A isto é adicionado Pd/C a 10% (35 mg). A mistura é evacuada e preenchida com gás H2 e agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. Após 1 hora, a mistura de reação é evacuada e preenchida com gás N2 e a mistura é filtrada através de almofada de celite.
O filtrado é concentrado in vacuo para dar 146 mg (97% de rendimento) do composto do título como um sólido castanho.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7,12-6,97 (3H, m), 6,92-6,87 (1H, m), 6,85-6,76 (3H, m), 5,26 (1H, br s). Um sinal devido ao NH2 não é observado.
MS (ESI) m/z: 228,3 (M+H)+. {0967} <etapa-3>: 2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzonitrila Uma mistura de 5-((2-aminofenil)amino)-2-fluorobenzonitrila (146 mg, 0,643 mmol, etapa-2 do Exemplo 591), CDI (208 mg, 1,285 mmol) em THF (5 mL) é agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O sólido residual é suspenso com IPE (5 mL). O sólido obtido é lavado com IPE e EtOAc / n- hexano para dar 100 mg (rendimento de 62%) do composto do título como um sólido bege. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,85 (1H, br s), 7,91-7,83 (2H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,21-7,10 (3H, m), 7,07-7,03 (lH, m). MS (ESI) m/z: 254,3 (M+H)+. {0968} <etapa-4>: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida Uma mistura de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohexil)metanossulfonato de metila (114 mg, 0,316 mmol, Mesilato-1), 2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzonitrila (80 mg, 0,316 mmol, etapa-3 do Exemplo 591) e carbonato de césio (309 mg, 0,948 mmol) em DMSO (6 mL) é agitado a 80 oC por 15 horas.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com 0-80% de EtOAc em n-hexano para dar 80 mg (49% de rendimento) do composto do título como um óleo incolor. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90-7,82 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,30-7,05 (4H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,01-3,90 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,61 (3H, s), 2,21-2,13 (2H, m), 2,02-1,87 (3H, m), 1,41-1,15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 518,3 (M+H)+. {0969} <etapa-5>: N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida Uma mistura de 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida (50 mg, 0,097 mmol, etapa-4 do Exemplo 591), N-hidroxiacetamida (22 mg, 0,290 mmol) e carbonato de potássio (80 mg, 0,579 mmol) em DMF / água (5/1, 1,8 mL) é agitada a 80 oC durante 2 horas.
A mistura reaccional é vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,3 mg (16% de rendimento) do composto do título. {0970} Exemplo 594: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida [Chem. 131]
{0971}
O composto do título é preparado com 48% de rendimento (9,8 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 243 usando 2-aminoetanol (53 mg, 0,872 mmol) em vez de amônia. {0972} Exemplo 595: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridazin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida [Chem. 132]
{0973} O composto do título é preparado com rendimento de 24% (7,4 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 369 usando 3-cloropiridazina-4- carbonitrila (12 mg, 0,083 mmol) e 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida (25 mg, 0,055 mmol, Intermediário-132) no lugar de 3-cloropirazina-2- carbonitrila e intermediário-165. {0974} Exemplo 604: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 133]
{0975}
Uma mistura de 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (138 mg, 0,21 mmol, Intermediário-235) e cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (2 mL) em MeOH (1 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é concentrada para dar 125 mg (rendimento quantitativo) do composto do título (sal de HCl)como um sólido amarelo pálido.
Este sólido (25 mg) é purificado por LC-MS preparativa para dar 2,3 mg (rendimento de 9%) do composto do título. {0976} Exemplo 605: N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida [Chem. 134]
{0977} Para uma mistura de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3- (1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (sal de HCl, 30 mg, 0,050 mmol, Exemplo 604) e TEA (0,028 mL, 0,20 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado cloreto de acetil (8 mg, 0,10 mmol) a 0 oC.
A mistura é agitada a 0 oC por 30 min.
Em seguida, a mistura é extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 8,8 mg (rendimento de 29%) do composto do título.
{0978} Exemplo 610: 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida [Chem. 135]
{0979} O composto do título é preparado com 53% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-2 e etapa-3 do Exemplo 440 usando Mesilato-1 em vez de Mesilato-4. {0980} Exemplo 618: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxiacetamido)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 136]
{0981} O composto do título é preparado com 15% de rendimento (sólido) de maneira semelhante ao Ex 498 usando 2-metoxiacetamida em vez de pirrolidin-2-ona. {0982} Exemplo 633: N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 137]
{0983} Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,038 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- 1,2,3-triazol (13 mg , 0,038 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,022 mL, 0,207 mmol), carbonato de césio (49 mg, 0,150 mmol) e CuI (18 mg, 0,094 mmol) em DMA (1,5 mL) é agitado a 120 oC por 7,5 horas.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28% (3 mL), extraída com EtOAc.
A camada orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) para dar 17 mg de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2,3-di-hidro -1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida.
Este é dissolvido em DCM (1 mL). À mistura adiciona-se TFA (1 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 3,8 mg (19% de rendimento) do composto do título. {0984} Exemplo 638: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 138]
{0985} O composto do título é preparado com 32% de rendimento (sólido, total: 2 etapas) de maneira semelhante ao Ex 553 usando Intermediário-165 em vez de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (etapa-2 do Exemplo 9). {0986} Exemplo 639: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 139]
{0987} O composto do título é preparado com rendimento de 34% (sólido) de maneira semelhante ao Ex 552 usando Intermediário-165 no lugar de 5- cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (etapa-2 do Exemplo 9). {0988} Exemplo 646: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 140]
{0989} <etapa-1>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-nitrofenil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma mistura de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (19 mg, 0,047 mmol, etapa-2 do Exemplo 9), 1-bromo-4-nitrobenzeno (10 mg, 0,047 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,028 mL, 0,26 mmol), carbonato de césio (62 mg, 0,19 mmol) e CuI (23 mg, 0,12 mmol) em DMA (1 mL) é agitado durante a noite a 100 oC.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28%, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com 24-100% de EtOAc em n-hexano para dar 12 mg (50% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,41 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26-7,20 (2H, m), 7,18-7,07 (2H, m), 5,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,05-3,88 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,16 (2H, m), 2,02-1,86 (3H, m), 1,43-1,28 (2H, m), 1,27-1,13 (2H, m). MS (ESI) m/z: 520,1 (M+H)+. {0990} <etapa-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(4-aminofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida O composto do título é preparado como um produto em bruto (18 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 574 usando 5-cloro-2-metil- N-((1r,4r)-4-((3-(4-nitrofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (12 mg, 0,024 mmol, etapa-1 do Exemplo
646) no lugar de 5-cloro -2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-nitropiridin-2-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida.
MS (ESI) m/z: 490,1 (M+H)+. {0991} <etapa-3>: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com 14% de rendimento em 2 etapas (1,7 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 574 usando N-((1r,4r)-4-((3-(4-aminofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida (18 mg, etapa-2 do Exemplo 646) no lugar de N-((1r,4r)-4-((3-(5-aminopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida. {0992} Exemplo 658: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-ureidopiridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 141]
{0993} Uma mistura de Intermediário-207 (30 mg, 0,051 mmol), carbamato de etila (14 mg, 0,15 mmol), CuI (1,0 mg, 0,0051 mmol), DMEDA (0,9 mg, 0,010 mmol) e K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) é agitada a 100 oC durante a noite.
A mistura é adicionada de solução aquosa de amônia a 28% e água, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido fluindo N2 gas, e (5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de etila é obtido como um sólido em bruto.
A mistura é adicionada de DMF (1 mL) e NH4Cl
(190 mg, 10,5 mmol) e agitada a 140 oC durante 10 horas.
A mistura é adicionada de água, extraída com EtOAc e passada através de sulfato de sódio/sílica gel com função amino.
O solvente é removido fluindo N2 gasoso, o produto em bruto é purificado por LC-MS preparativa para dar 4,2 mg (15% de rendimento, total: 2 etapas) do composto do título. {0994} Exemplo 660: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 142]
{0995} <etapa-1>: (6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila Uma mistura de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (16 mg, 0,038 mmol, Intermediário-165), (6-bromopiridin-3-il)(metil)carbamato de terc- butila (11 mg, 0,038 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,022 mL, 0,21 mmol), carbonato de césio (49 mg, 0,15 mmol) e CuI (18 mg, 0,094 mmol) em DMA (1 mL) é agitado durante a noite a 100 oC.
A mistura é vertida em solução aquosa de amoníaco a 28%, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada.
O resíduo resultante é dissolvido em DCM e lavado com água.
O solvente é removido para dar 27 mg do composto do título como um produto bruto.
O composto é usado para a próxima reação sem purificação adicional.
MS (ESI) m/z: 641,2 (M+H)+.
{0996} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5- (metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (27 mg, etapa-1 do Exemplo 660) em TFA (1 mL) é agitado durante 1 hora à temperatura ambiente.
Após a mistura de reação ser concentrada, o resíduo resultante é purificado por LC-MS preparativa para dar 5,7 mg (28% de rendimento em 2 etapas) do composto do título. {0997} Exemplo 661: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 143]
{0998} O composto do título é preparado com 24% de rendimento (5,0 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 660 usando (4-bromopiridin-2- il)(metil)carbamato de terc-butila (11 mg, 0,038 mmol) em vez de (6- bromopiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila. {0999} Exemplo 662: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 144]
{1000} O composto do título é preparado com 33% de rendimento (6,7 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 660 usando (6-bromopiridin-2- il)(metil)carbamato de terc-butila (11 mg, 0,038 mmol) em vez de (6- bromopiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila. {1001} Exemplo 665: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida [Chem. 145]
{1002} O composto do título é preparado com 20% de rendimento (4,2 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 660 usando 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida (17 mg, 0,038 mmol, Intermediário-132) no lugar de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r , 4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida e (4-bromopiridin-2- il)(metil)carbamato de terc-butila (11 mg, 0,038 mmol) em vez de (6- bromopiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila. {1003} Exemplo 666:
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 146]
{1004} <etapa-1>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 86% (74 mg) de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (48 mg, 0,13 mmol, Intermediário-185) e Mesilato-4 (50 mg, 0,13 mmol) no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila e Mesilato-1. MS (ESI) m/z: 681,1 (M+H)+. {1005} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Para uma solução de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (60 mg, 0,047 mg, etapa-1 do Exemplo 666) em diclorometano (0,5 mL) é adicionado TFA (1,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo em solução aquosa de amônia a 28% (0,5 mL) e amônia 2 M em metanol (1,5 mL). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é concentrada para dar 60 mg (rendimento quantitativo) do composto do título.
MS (ESI) m/z: 550,9 (M+H)+. {1006} <etapa-3>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Para uma solução de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (15 mg, 0,027 mmol, etapa-2 do Exemplo 666) em DMF (1 mL) é adicionado hidreto de sódio (60 % de dispersão em o óleo mineral, 1,1 mg, 0,040 mmol) a 0 C.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 min.
À mistura é adicionado (2- bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (6,4 mg, 0,027 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
A reação é extinta com cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL), extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e depois purificado por SFC-MS preparativo para dar 2,2 mg (14% de rendimento) do composto do título. {1007} Exemplo 667: N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 147]
{1008}
O composto do título é preparado com rendimento de 22% (6,1 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 633 usando 4-(4-bromofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol (18 mg, 0,050 mmol) em vez de 4-(4- bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol. {1009} Exemplo 673: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 148]
{1010} Uma solução de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,046 mmol, Intermediário-165), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (13 mg, 0,032 mmol, Intermediário-248), acetato de cobre (II) (20 mg, 0,11 mmol), TEA (0,018 mL, 0,13 mmol) em DMA (1 mL) é agitada a 100 oC durante a noite.
A mistura é filtrada através de uma almofada de celite.
O filtrado é diluído com água (5 mL), extraído com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada através de coluna curta de sílica gel com função amino, concentrada.
Ao resíduo em diclorometano (0,5 mL) é adicionado TFA (1,5 mL, 19,5 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é concentrada.
O resíduo em solução aquosa de amoníaco a 28% (0,5 mL) e amoníaco 2 M em metanol (1,5 mL) é agitado à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage), concentrado.
O resíduo é purificado por LC-MS preparativa para dar 3,2 mg (18% de rendimento) do composto do título. {1011} Exemplo 674: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 149]
{1012} <etapa-1>: 1,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina O composto do título é preparado com rendimento de 49% (60 mg, goma amarelo pálido) de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário- 81 usando 5-bromo-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (101 mg, 0,45 mmol) em vez de 6-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina. {1013} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida Uma solução de 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,046 mmol, Intermediário-165), 1,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (18 mg, 0,046 mmol, etapa-1 do Exemplo 674), acetato de cobre (II) (20 mg, 0,11 mmol), TEA (0,018 mL, 0,13 mmol) em DMA (1 mL) é agitado a 100 oC durante a noite.
A mistura é filtrada através de uma almofada de celite.
O filtrado é diluído com água, extraído com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 3,8 mg (14% de rendimento) do composto do título. {1014} Exemplo 692: 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida [Chem. 150]
{1015} O composto do título é preparado com rendimento de 26% (5,5 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 665 usando (6-bromopiridin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (11 mg, 0,038 mmol) em vez de (4- bromopiridin-2-il)(metil)carbamato de terc-butila. {1016} Exemplo 695: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 151]
{1017}
O composto do título é preparado com 23% de rendimento (4,7 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 5-bromo-2-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-il)piridina (13,3 mg, 0,038 mmol, Intermediário-255) em vez de 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirazol. {1018} Exemplo 696: N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 152]
{1019} O composto do título é preparado com rendimento de 10% (2,0 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 4-(3-bromofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (14,6 mg, 41 mmol, Intermediário-256) em vez de 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol. {1020} Exemplo 697: N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida [Chem. 153]
{1021}
O composto do título é preparado com 12% de rendimento (2,5 mg) de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 4-(3-bromofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (14,6 mg, 0,041 mmol, Intermediário-256) e Intermediário-165 no lugar de 4-(4-bromofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol e 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida. {1022} Exemplo 698: N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 154]
{1023} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 660 usando 4-(4-bromopiridin-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário-257) em vez de (6-bromopiridina -3- il)(metil)carbamato de terc-butila. {1024} Exemplo 708: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 155]
{1025} O composto do título é preparado com rendimento de 7% (1,8 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 674 usando 5-cloro-2- (difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (20 mg, 0,046 mmol, Intermediário-214) no lugar do Intermediário-165. {1026} Exemplo 709: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 156]
{1027} <etapa-1>: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila O composto do título é preparado com 57% de rendimento em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-248 usando 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila em no lugar de 5-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 432,9 (M+H)+. {1028} <etapa-2>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxilato de metila
O composto do título é preparado com rendimento de 57% (65 mg, sólido marrom) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 674 usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila (40 mg, 0,092 mmol, etapa- 1 do Exemplo 709) em vez de 5-bromo-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
MS (ESI) m/z: 739,0 (M+H)+. {1029} <etapa-3>: ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxílico Para uma mistura de 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxilato de metila (65 mg, 0,088 mmol, etapa-2 do Exemplo 709) em MeOH (1,5 mL) e THF (1,5 mL) é adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,13 mL, 0,26 mmol). A mistura é agitada a 60 oC durante 1,5 horas.
A mistura é neutralizada com ácido clorídrico 2 M e concentrada.
O resíduo é água diluída, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e filtrada.
O filtrado é concentrado para dar 35 mg (rendimento de 55%) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 725,0 (M+H)+. {1030} <etapa-4>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida A uma solução de ácido 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxílico (35 mg, 0,048 mmol, etapa-3 de Exemplo 709) em THF (2 mL)
é adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
Em seguida, à mistura é adicionado boro-hidreto de sódio (11 mg, 0,29 mmol) em água (0,2 mL) à temperatura ambiente.
A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura é extinta com cloreto de amônio aquoso saturado, extraída com EtOAc.
A camada orgânica é concentrada para dar 27 mg (rendimento de 78%) do composto do título como um sólido castanho.
MS (ESI) m/z: 711,0 (M+H)+. {1031} <etapa-5>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com rendimento de 6% (1,7 mg) de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 408 usando 5-cloro-2- (difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (27 mg, 0,038 mmol, etapa-4 do Exemplo 709) no lugar de 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida. {1032} Exemplo 711: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropil)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 157]
{1033}
Uma mistura de metanossulfonato de ((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil) (20 mg, 0,050 mmol, Mesilato-4), 1-(6- (3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona (18 mg, 0,050 mmol, Intermediário-261) e carbonato de césio (49 mg, 0,15 mmol) em DMSO (1 mL) é agitada a 80 oC durante 1 dia.
A mistura é diluída com água, extraída com EtOAc.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo em TFA (2 mL) é agitado à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura é concentrada.
O resíduo é purificado por um cartucho de troca aniônica forte (ISOLUTE (marca registrada) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) e, em seguida, purificado por LC-MS preparativa para dar 4,9 mg (17% de rendimento) do composto do título. {1034} Exemplo 712: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 158]
{1035} <etapa-1>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo-3-(6- (2-((tetrahidro-2H)-piran-2-il)oxi)etoxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado de maneira semelhante à etapa-1 do Intermediário-42 usando Intermediário-262 no lugar de 1-(6- cloropiridazin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona . MS (ESI) m/z: 674,0 (M+H)+.
{1036} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado com 37% de rendimento de maneira semelhante à etapa-2 do Exemplo 260 usando 5-cloro-2- (difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo-3-(6-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida (etapa-1 do Exemplo 712) no lugar de 5- cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-) 2-il)-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclo-hexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida. {1037} Exemplo 714: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(2-(2- hidroxietoxi)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 159]
{1038} O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 712 usando Intermediário-263 em vez de Intermediário-262. {1039} Exemplo 715:
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-hidroxietil)amino)piridin- 2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 160]
{1040} <etapa-1>: (6-bromopiridin-3-il)(2-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de terc-butila O composto do título é preparado com 52% de rendimento (41 mg, goma incolor) de maneira semelhante à etapa-1 do Exemplo 276 usando (6-bromopiridin-3-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,18 mmol) no lugar de 5-bromo-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,61-7,53 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,44 (9H, s), 0,86 (9H, s), 0,03 (6H, s). MS (ESI) m/z: 433,0 (M+H)+. {1041} <etapa-2>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2- hidroxietil)amino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 660 usando (6-bromopiridin-3- il)(2-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)carbamato de terc-butila (etapa-1 do Exemplo 715) em vez de (6-bromopiridin-3-il)(metil)carbamato de terc- butila. {1042} Exemplo 716:
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(5-(2- hidroxietoxi)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 161]
{1043} O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 260 usando Intermediário-264 e 2-bromo-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridina em vez de Intermediário-132 e 5-bromo-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol. {1044} Exemplo 731: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 162]
{1045} O composto do título é preparado de maneira semelhante à etapa-3 do Exemplo 666 usando o Exemplo 456 em vez de 5-cloro-2-(difluorometil)- N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida. {1046} Exemplo 732:
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 163]
{1047} O composto do título é preparado em 4 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2, etapa-3 e etapa-4 do Exemplo 709 usando 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila no lugar de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila. {1048} Exemplo 733: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida [Chem. 164]
{1049} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 5-bromo-2-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol- 2-il)piridina (Intermediário-255) e Intermediário -165 no lugar de 4-(4- bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol e etapa-2 do Exemplo 9. {1050} Exemplo 734:
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H- indol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 165]
{1051} <etapa-1>: 1-metil-5-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)-il)-1H- indol-2-carboxilato de etila O composto do título é preparado em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 2- bromo-3-nitropiridina e 5-amino-1-metil-1H-indol -2-carboxilato de etila em vez de 3-bromo-2-nitropiridina e 2-cloro-5-metoxianilina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,36 (1H, br s), 7,91 (1H, dd, J = 5,0, 1,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,36 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,09 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 336,9 (M+H)+. {1052} <etapa-2>: 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etila O composto do título é preparado de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 1-metil-5-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)- il)-1H-indol-2-carboxilato de etila (etapa-1 do Exemplo 734) e Mesilato-4 no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzoato de metila e Mesilato-1.
{1053} <etapa-3>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1- metil-1H-indol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-3 e etapa-4 do Exemplo 709 usando 5-(1-(((1r,4r)-4-(5- cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3 (2H)-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etila (etapa-2 do Exemplo 734) no lugar de 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxilato de metila. {1054} Exemplo 738: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 166]
{1055} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 673, usando Intermediário-214 em vez de Intermediário-165. {1056} Exemplo 740: N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 167]
{1057} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 2-(3-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol no lugar de 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirazol. {1058} Exemplo 741: N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida [Chem. 168]
{1059} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 2-(3-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol e Intermediário-165 no lugar de 4-(4-bromofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol e etapa-2 do Exemplo 9. {1060} Exemplo 742: N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida [Chem. 169]
{1061} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 2-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol no lugar de 4-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirazol. {1062} Exemplo 743: N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida [Chem. 170]
{1063} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 581 usando 2-(4-bromofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol e Intermediário-165 no lugar de 4-(4-bromofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol e etapa-2 do Exemplo 9. {1064} Exemplo 769: N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida [Chem. 171]
{1065} O composto do título é preparado de maneira semelhante ao Exemplo 667, usando Intermediário-165 no lugar da etapa-2 do Exemplo 9. {1066} Exemplo 778: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(5-(2- hidroxietoxi)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 172]
{1067} O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Exemplo 712 usando Intermediário-280 em vez de Intermediário-262. {1068} Exemplo 779: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5-il)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida [Chem. 173]
{1069} <etapa-1>: 5-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-2- carboxilato de etila O composto do título é preparado em 2 etapas de maneira semelhante à etapa-1 e etapa-2 do Intermediário-229 usando 5-nitro-1H- indol-2-carboxilato de etila no lugar de 3-metil-5-nitro-1H- pirrolo[2,3- b]piridina.
MS (ESI) m/z: 452,8 (M+H)+. {1070} <etapa-2>: 5-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- indol-2-carboxilato de etila O composto do título é preparado em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-1, etapa-2 e etapa-3 do Intermediário-249 usando 2- bromo-3-nitropiridina e 5-amino-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-2- carboxilato de etila (etapa-1 do Exemplo 779) em vez de 3-bromo-2- nitropiridina e 2-cloro-5-metoxianilina. {1071} <etapa-3>: 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3 (2H)-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-2-carboxilato de etila O composto do título é preparado de maneira semelhante à etapa-3 do Intermediário-3 usando 5-(2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-2-carboxilato de etila (etapa-2 do Exemplo 779) e Mesilato-4 no lugar de 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)benzoato de metila e Mesilato-1. {1072} <etapa-4>: 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)- 1H-indol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida
O composto do título é preparado em 3 etapas de maneira semelhante à etapa-3, etapa-4 e etapa-5 do Exemplo 709 usando 5-(1- (((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-2- carboxilato de etila (etapa-3 do Exemplo 779) no lugar de 5-(3-(((1r,4r)-4-(5- cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2-carboxilato de metila. {1073} Os outros exemplos na Tabela 2 são preparados de acordo com o procedimento representativo (Método A a Y) descrito na parte de síntese do exemplo usando reagentes mostrados na Tabela 2. Os reagentes são materiais disponíveis comercialmente ou obtidos por métodos convencionais conhecidos dos versados na técnica , a menos que indicado de outra forma na parte de síntese.
Cada estrutura química do Exemplo é descrita como uma base livre na Tabela 2. O MS observado (modo positivo ou negativo) e o tempo de retenção por LC-MS de todos os exemplos são descritos nas Tabelas 3-1 a 3-12. Os dados de 1H-NMR dos exemplos selecionados são descritos nas Tabelas 4-1 a 4-2. {1074} [Tabela 2-1]
Exemplo Estrutura Nome Reagentes Método
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-fenil-2,3- dihidro-1H- 1 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 2 benzo[d]imidazol-1- A1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Mesilato-1
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-2,3- Intermediário-1, 3 dihidro-1H- A1 Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3- Intermediário-2, (metilcarbamoil)benzil)-2- 2M 4 oxo-2,3-dihidro-1H- B metanamina em benzo[d]imidazol-1-
THF il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(2-oxo-2- feniletil)-2,3-dihidro-1H- 5 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(piridin-2- ilmetil)-2,3-dihidro-1H- 6 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(piridin-3- ilmetil)-2,3-dihidro-1H- 7 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- O 4-((2-oxo-3-(piridin-4- HN N ilmetil)-2,3-dihidro-1H- 8 A1 benzo[d]imidazol-1- N , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (4-metoxifenil)-2-oxoetil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 9 , C1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida {1075} [Tabela 2-2] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (2-metoxifenil)-2-oxoetil)- 10 2-oxo-2,3-dihidro-1H- C1 benzo[d]imidazol-1- , Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2-
metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)benzil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 11 Intermediário-3 D benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (2,4-difluorofenil)-2- oxoetil)-2-oxo-2,3-di-hidro- 12 , C2 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (4-cianofenil)-2-oxoetil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 13 C2 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(piridin-4-il)- 2,3-dihidro-1H- 14 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-4, 15 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-5, 16 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3- acetilfenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-6, 17 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4- acetilfenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-7, 18 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida {1076} [Tabela 2-3]
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- (1-hidroxietil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 19 Example 18 E benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- (hidroximetil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 20 Intermediário-8 D benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- (hidroximetil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 21 Intermediário-9 D benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- (hidroximetil)benzil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 22 Intermediário-2 D benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- (hidroximetil)benzil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- Intermediário- 23 D benzo[d]imidazol-1- 10 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-fenetil-2,3- dihidro-1H- 24 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3- dihidro-1H- 25 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- clorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 26 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-1 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- 27 A1 dihidro-1H- , benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1077} [Tabela 2-4] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3- 28 dihidro-1H- A1 , benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)- Intermediário- 29 2,3-dihidro-1H- 11, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 30 12, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 31 13, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,6-dimetilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 32 14, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 33 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-1 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 34 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-1 metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2,2-difluoroetoxi)piridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 35 15, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 36 16, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1078} [Tabela 2-5] 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 37 A1 benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2H- Mesilato-2 indazol-3-carboxamida 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 38 13, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-2 il)metil)ciclohexil)-2H- indazol-3-carboxamida 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 39 12, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-2 il)metil)ciclohexil)-2H- indazol-3-carboxamida 2-(2-hidroxietil)-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3- dihidro-1H- consultar a parte de síntese 40 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2H- indazol-3-carboxamida N-((1r,4r)-4-((3-(4- acetilfenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-7, 41 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-2 il)metil)ciclohexil)-2-etil- 2H-indazol-3-carboxamida 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1- hidroxietil)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 42 Example 41, E benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2H- indazol-3-carboxamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- metoxipirimidin-5-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 43 17, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (3,4-dimetoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 44 18, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- metoxipiridin-4-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 45 19, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1079} [Tabela 2-6] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,4-difluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 46 20, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- fluoro-2-metilfenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 47 21, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- fluoro-3-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 48 22, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-metilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 49 23, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 50 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metilpiridin-4-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 51 25, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 52 26, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- metoxietil)(metil)amino)piri Intermediário- 53 din-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 27, A1 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-morfolinopiridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 54 28, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1080} [Tabela 2-7] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 55 dihidro-1H- 29, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 56 30, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((4-metil-3-(6- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 57 dihidro-1H- 31, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metoxipiridin-3-il)-4-metil- 58 32, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2- (dimetilamino)etoxi)piridin- Intermediário- 3-il)-4-metil-2-oxo-2,3- 59 33, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxipiridin-3-il)-7-metil- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 60 34, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6- ((S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1- Intermediário- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 61 35, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex consultar a parte de síntese 62 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- do Exemplo 1H-benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex consultar a parte de síntese 63 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- do Exemplo 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-metilpicolinamida {1081} [Tabela 2-8] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- hidroxietil)(metil)amino)piri Intermediário- 64 din-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 37, A1 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (4-(2-hidroxietil)piperazin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 65 dihidro-1H- 38, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
N-((1r,4r)-4-((3-(6- bromopiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 66 39, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridazin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 67 40, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(4-metilpiperazin- 1-il)piridazin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 68 2,3-dihidro-1H- 41, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-hidroxietoxi)piridazin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 69 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-vinilpiridin- Ex 66, 3-il)-2,3-dihidro-1H- 70 F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(2- bromopiridin-4-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 71 43, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- etilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 72 Ex 70 G benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1082} [Tabela 2-9] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- (2- Intermediário- (dimetilamino)etoxi)fenil)- 73 44, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-
metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-((R)-morfolin-2- ilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo- consultar a parte de síntese 74 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)- 4-((3-(6-(((S)-4- metilmorfolin-2- il)metóxi)piridin-3-il)-2- Intermediário- 75 H oxo-2,3-dihidro-1H- 46 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(((R)-4- metilmorfolin-2- il)metoxi)piridin-3-il)-2- 76 Ex74 H oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((R)-4- acetilmorfolin-2- il)metóxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 77 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1- acetilazetidin-3- il)oxi)piridin-3-il)-2-oxo- consultar a parte de síntese 78 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1- acetilazetidin-3- il)metóxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 79 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6- ((S)-3-hidroxipirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 80 dihidro-1H- 49, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 81 dihidro-1H- 50, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1083} [Tabela 2-10] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(2-vinilpiridin- Ex 71, 4-il)-2,3-dihidro-1H- 82 F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- etilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 83 Ex 82 G benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (3,6-dihidro-2H-piran-4- Ex 66, il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 84 dihidro-1H- F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(1',2',3',6'- tetrahidro-[2,4'-bipiridina]- consultar a parte de síntese 85 5-il)-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ciclopropilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 86 51, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)piridin-3-il)- Intermediário- 87 2,3-dihidro-1H- 52, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- Intermediário- 88 4-((3-(1-metil-1H-pirazol- 53, A1 4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-fenilpiridin- Ex 66, 3-il)-2,3-dihidro-1H- 89 I benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2- Ex 66, (hidroximetil)fenil)piridin-3- 90 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- I benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1084} [Tabela 2-11] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6- Intermediário- (metilamino)piridin-3-il)-2- 54, 91 oxo-2,3-dihidro-1H- J cloridrato de benzo[d]imidazol-1- metanamina il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (etilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 54, 92 J benzo[d]imidazol-1- cloridrato de il)metil)ciclohexil)-2- etanamina metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- hidroxietil)amino)piridin-3- Ex 66, 93 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- K benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((3- hidroxipropil)(metil)amino) piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Ex 66, 94 K dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Ex 66, (3-hidroxipiperidin-1- 95 il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- K dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (4-hidroxipiperidin-1- Ex 66, il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 96 dihidro-1H- K benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (difluorometoxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 97 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6- acetamidopiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 98 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2- Intermediário- (hidroximetil)morfolino)piri 54, 99 din-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- L 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1085} [Tabela 2-12] 5-cloro-N-(4-((3-(6- (difluorometil)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 100 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (ciclopropilamino)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 101 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(((R)-4- metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 102 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)- 4-((3-(6-(((S)-4- metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 103 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6- (metilamino)piridazin-3-il)- consultar a parte de síntese 104 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- ((ciclopropilmetil)amino)pir 54, idin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 105 M 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(((S)- Intermediário- tetrahidrofuran-3- 54, il)amino)piridin-3-il)-2,3- 106 M dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(((R)- Intermediário- tetrahidrofuran-3- 54, il)amino)piridin-3-il)-2,3- 107 M dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- ((3,3- 54, difluorociclobutil)amino)piri 3,3-cloridrato 108 din-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- M de 1H-benzo[d]imidazol-1- difluorociclobut il)metil)ciclohexil)-2- anamina metilnicotinamida {1086} [Tabela 2-13] 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-((((S)- Intermediário- 109 tetrahidrofuran-2- M 54, il)metil)amino)piridin-3-il)- 2,3-di-hidro-1H-
benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo- hexil)nicotinamida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-((((R)- Intermediário- tetrahidrofuran-2- 54, il)metil)amino)piridin-3-il)- 110 M 2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclo- hexil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(2- oxopirrolidin-1-il)piridin-3- consultar a parte de síntese 111 il)-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-(4-((3-(6- Intermediário- (ciclopropilmetoxi)piridin- 54, 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 112 ciclopropilmeta N benzo[d]imidazol-1- nol il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-(4-((3-(6- ciclopropoxipiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 54, 113 N benzo[d]imidazol-1- ciclopropanol il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dihidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7- Intermediário- 114 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 56, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5- Intermediário- (metilamino)pirazin-2-il)-2- 57, 115 oxo-2,3-dihidro-1H- M cloridrato de benzo[d]imidazol-1- metanamina il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- (dimetilamino)pirazin-2-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 57, 116 M benzo[d]imidazol-1- cloridrato de il)metil)ciclohexil)-2- dimetilamina metilnicotinamida
5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(5- ((S)-3-hidroxipirrolidin-1- Intermediário- il)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3- 57, 117 dihidro-1H- M benzo[d]imidazol-1- OH
HN il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1087} [Tabela 2-14] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 118 58, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (5,6-dimetilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 119 59, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxi-5-metilpiridin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 120 60, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4- fluoro-3-(6-metilpiridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 121 61, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5- fluoro-3-(6-metilpiridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 122 62, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6- fluoro-3-(6-metilpiridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 123 63, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7- fluoro-3-(6-metilpiridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 124 64, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (ciclobutilamino)piridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 54, 125 L benzo[d]imidazol-1- ciclobutanamina il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (4-metoxipiperidin-1- Intermediário- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 54, 126 dihidro-1H- L benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1088} [Tabela 2-15] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário- 127 D benzo[d]imidazol-1- 65 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- consultar a parte de síntese 128 2,3-di-hidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)-4-metilfenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário- 129 D benzo[d]imidazol-1- 66 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(oxetan-3- ilcarbamoil)fenil)-2-oxo- consultar a parte de síntese 130 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5- ciano-3-(6-metilpiridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 131 67, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metoxi-4-metilpiridin-3-il)- 132 68, A2 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-metil-6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 133 oxo-2,3-dihidro-1H- 69, A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (3-hidroxipropoxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 134 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-hidroxi-2- metilpropoxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 135 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1089} [Tabela 2-16]
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- Mesilato-1 4-((2-oxo-3-fenil-3,4- 136 dihidroquinazolin-1(2H)- A1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 137 70 A1 b]pirazina-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 138 71 A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-1H-imidazo[4,5- 139 72 A1 c]piridin-3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- consultar a parte de síntese 140 4-((3-(6-(oxetan-3- do Exemplo iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-
dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H-indazol- Intermediário- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 141 73 A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(1H-indol- 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário- 142 benzo[d]imidazol-1- 74 A2 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Mesilato-1 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6- aminopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 143 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (3-metoxiazetidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 144 dihidro-1H- 75 A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1090} [Tabela 2-17] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (3-fluoroazetidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 145 dihidro-1H- 76 A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (3,3-difluoroazetidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 146 dihidro-1H- 77 A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(oxetan-3- ilamino)piridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 147 2,3-dihidro-1H- 78 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- Intermediário- 148 oxo-2,3-dihidro-1H- 79 A2 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxi-2-metilpiridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 149 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-metil-6- (metilamino)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 150 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- 151 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 36 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-ciclopropilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 152 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3- (benzo[d]oxazol-6-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 153 80 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida {1091} [Tabela 2-18] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-2,3-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- consultar a parte de síntese 154 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(1-acetil- 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- consultar a parte de síntese 155 b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- do Exemplo dihidro-1H-
benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- O O 4-((2-oxo-3-(piridin-3-il)- HN N O N N 2,3-dihidro-1H- N 156 Cl N A1
N H benzo[d]imidazol-1-
N il)metil)ciclohexil)nicotina Mesilato-1 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2- Intermediário- 157 oxo-2,3-dihidro-1H- 81, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)- Intermediário- 158 2,3-dihidro-1H- 82, O benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxo- consultar a parte de síntese 159 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-metil-3,4-dihidro-
O O 2H-pirido[3,2- O N N b][1,4]oxazina-7-il)-2-oxo- 160 Cl
N N Ex 159 H
N H 2,3-dihidro-1H-
N benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (3-(dimetilamino)azetidin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-54, 161 dihidro-1H- P benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6- (azetidin-1-il)piridin-3-il)-2- Intermediário-54, oxo-2,3-dihidro-1H- 162 P benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida {1092}
[Tabela 2-19] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- Intermediário-84, 163 2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6- Intermediário-85, 164 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6- il)-2,3-dihidro-1H- Intermediário-86, 165 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (metilcarbamoil)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-87, 166 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-2 il)metil)ciclohexil)-2H- indazol-3-carboxamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (croman-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-88, 167 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1',2'- dimetil-2-oxo-1'H-[1,5'- Intermediário-89, 168 bibenzo[d]imidazol]-3(2H)- A1 Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1',3'- dimetil-2,2'-dioxo-2',3'- dihidro-1'H-[1,5'- Intermediário-90, 169 A1 bibenzo[d]imidazol]-3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1H-indazol- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-91, 170 O benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3- metilbenzo[d]isoxazol-6- Intermediário-92, 171 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1093} [Tabela 2-20] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)- consultar a parte de síntese 172 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 173 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(1-metil-1H-pirazol-3- il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, 174 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(piridin-2-il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 175 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(piridazin-3- il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 176 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(isoxazol-3- ilmetil)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, 177 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(piridin-3-il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 178 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(pirimidin-5- il)picolinamida
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- H2N 179 N Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(oxazol-4- O ilmetil)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 180 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-((4-metiltiazol-2- il)metil)picolinamida {1094} [Tabela 2-21] 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, 181 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(piridin-4-il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, 182 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-etilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário-36, il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 183 Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-(1H-pirazol-3- il)picolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dihidro-1H-inden-2-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-94, 184 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dimetil-2H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-95, 185 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-96, 186 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinazolin-5- il)-2,3-dihidro-1H- Intermediário-97, 187 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(2- acetilisoindolin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 188 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dihidro-1H-inden-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-98, 189 A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1095} [Tabela 2-22] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5- Intermediário-99, 190 A1 b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (1,3-dimetil-1H-indazol-6- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 191 100, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-7-metil-2-oxo-2,3- 192 101, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-6-fluoro-2-oxo-2,3- 193 102, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-5-metoxi-2-oxo- 194 103, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- (ciclopropilmetil)-2-oxo- 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol- Intermediário- 195 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 104, R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-metil-3-oxo-3,4- dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxo- 196 , R 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(3-amino- 1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- consultar a parte de síntese 197 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3- aminobenzo[d]isoxazol-6- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 198 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida {1096} [Tabela 2-23] 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- 199 il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 105, A1 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- Mesilato-1 N,4-dimetilpicolinamida N-((1r,4r)-4-((3- (benzo[d]tiazol-6-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 200 106, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'- bipiridin]-5-il)-2-oxo-2,3- Ex 66, dihidro-1H- 201 I benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- Ex 66, 4-((3-(6-(oxazol-5- 202 il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- I dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- Ex 66, oxo-2,3-dihidro-1H- 203 I benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-bromo- 2-cianofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 204 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Etapa 2 do Ex 9 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1H-indazol- Intermediário- 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 205 107, O benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((1'-metil-2-oxo-1'H- Intermediário- [1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 206 108, A1 3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3'-metil-2-oxo-3'H- Intermediário- [1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 207 109, A1 3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1097} [Tabela 2-24] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloro-1-metil-1H-indazol-6- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 208 , R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2',3'-
O N dimetil-2-oxo-3'H-[1,5'-
N 209 O N N bibenzo[d]imidazol]-3(2H)- R Cl N ,
H il)metil)ciclohexil)-2- N Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloro-1H-indazol-6-il)-2- consultar a parte de síntese 210 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
N-((1r,4r)-4-((1-(5-bromo- 2,3-dihidro-1H-inden-2-il)- Intermediário- 2-oxo-1H-imidazo[4,5- 211 110, A1 c]piridina-3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1H-indazol- Intermediário- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 212 111, S imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (1,3-dimetil-1H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 213 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- Ex 66, 214 oxo-2,3-dihidro-1H- I benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrooxazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3- 215 T dihidro-1H- , benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6'-amino- [2,3'-bipiridin]-5-il)-2-oxo- Ex 66, 2,3-dihidro-1H- 216 I benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida {1098} [Tabela 2-25] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(4-(piridin-4- Intermediário- iloxi)fenil)-2,3-dihidro-1H- 217 112, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)- consultar a parte de síntese 218 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- O cianofenil)-2-oxo-2,3- O N N dihidro-1H- 219 Cl U
N H benzo[d]imidazol-1-
N N il)metil)ciclohexil)-2- , metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 113, 2,3-dihidro-1H- 220 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metil- 2H-indazol-3-carboxamida N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 113, 221 benzo[d]imidazol-1- Q il)metil)ciclohexil)-2-metil- 4,5,6,7-tetrahidro-2H- indazol-3-carboxamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloro-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 222 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 113, 2,3-dihidro-1H- 223 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilbenzamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(3-oxo-3,4- dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2,3- consultar a parte de síntese 224 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-5-metil-2-oxo-2,3- 225 114, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida
{1099} [Tabela 2-26] 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- O metilnicotinamido)ciclohex
O Intermediário-
O N N il)metil)-5-fluoro-2-oxo-2,3- 226 Cl
N
N N H 115, A1 H dihidro-1H-
N
F Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-bromo-N-((1r,4r)-4-((3- Intermediário- (6-metoxipiridin-3-il)-2- 113, oxo-2,3-dihidro-1H- 227 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 113, 2,3-dihidro-1H- 228 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (2-(metoximetoxi)etil)-3- metil-1H-indazol-5-il)-2- Intermediário- 229 oxo-2,3-dihidro-1H- 116, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (2-hidroxietil)-3-metil-1H- indazol-5-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 230 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-
O ciano-4-metoxifenil)-2- F oxo-2,3-dihidro-1H- 231 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- N metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-6-il)- 232 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-nitrofenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 233 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- clorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 234 117, A1 b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1100} [Tabela 2-27] 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-7-fluoro-2-oxo-2,3- 235 118, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)etil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 236 dihidro-1H- 119, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4- Intermediário- ((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2- 113, oxo-2,3-dihidro-1H- 237 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1- (2,3-dihidro-1H-inden-4-il)- Intermediário- 2-oxo-1H-imidazo[4,5- 238 120, A1 c]piridina-3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cianopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 239 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- Intermediário- (trifluorometil)nicotinamido 121, )ciclohexil)metil)-2-oxo- 240 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-
O
N cianobenzil)-2-oxo-2,3- O N N dihidro-1H- consultar a parte de síntese 241 Cl
N H benzo[d]imidazol-1- do Exemplo
N il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cianobenzil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- consultar a parte de síntese 242 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- consultar a parte de síntese 243 1H-benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida {1101} [Tabela 2-28] 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- consultar a parte de síntese 244 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- do Exemplo N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- consultar a parte de síntese 245 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- do Exemplo N,N- dimetilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-3-metoxifenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 246 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-4-metilfenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 247 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- cianopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 248 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cianopiridin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 249 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- etil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-di- 250 hidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,4-dimetoxibenzil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 251 122, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (ciclopropilmetil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 252 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1102} [Tabela 2-29] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (2-hidroxietil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- consultar a parte de síntese 253 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- etil-2H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 254 dihidro-1H- 123, R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H-
N N O
N benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-
O N 255 Cl
N
N 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R
H benzo[d]imidazol-1-
N Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- clorofenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 256 imidazo[4,5-b]piridin- 124, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-1 metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-1-(2- (trifluorometil)fenil)-1H- Intermediário- 257 imidazo[4,5-b]piridin- 125, A1 3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-6-metoxi-2-oxo- 258 126, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-5-metoxifenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 259 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- metil-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 260 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- (hidroximetil)benzo[d]isox azol-6-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 261 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1103} [Tabela 2-30] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 262 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(2- aminobenzo[d]oxazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 263 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida
N-((1r,4r)-4-((3- (benzo[d]oxazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 264 T benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Etapa 2 do Ex 9 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- 127, dihidro-1H- 265 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-ciclopropil-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((3-(6- 127, metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- 266 dihidro-1H- Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)benzami da 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- Intermediário- 4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2- 127, oxo-2,3-dihidro-1H- 267 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)benzami da 5-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- 127, metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 268 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)benzamida 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4- Intermediário- ((3-(6-metilpiridin-3-il)-2- 127, oxo-2,3-dihidro-1H- 269 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)benzami da 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- 127, dihidro-1H- 270 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)benzamida {1104} [Tabela 2-31] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1H- consultar a parte de síntese 271 pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- do Exemplo 2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,2-a]piridin-7-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 272 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-5- (dimetilamino)fenil)-2-oxo- consultar a parte de síntese 273 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,5-a]piridin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 274 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin- 275 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (2-hidroxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- consultar a parte de síntese 276 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- etil-2-oxo-2,3- dihidrooxazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3- 277 T dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3- ([1,2,4]triazolo[1,5-
N O N
N a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-
O N 278 Cl
N
N dihidro-1H- R
H N benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Etapa 2 do Ex 9 2-metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ciclobutilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 279 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1105} [Tabela 2-32] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(piridin-4-ilmetil)- 128, 2,3-dihidro-1H- 280 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(piridin-4-ilmetil)- 128, 2,3-dihidro-1H- 281 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)benzamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(piridin-2-ilmetil)- 129, 2,3-dihidro-1H- 282 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(piridin-2-ilmetil)- 129, 2,3-dihidro-1H- 283 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)benzamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(piridin-3-ilmetil)- 130, 2,3-dihidro-1H- 284 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)- 131, 2,3-dihidro-1H- 285 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)- 131, 2,3-dihidro-1H- 286 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)benzamida
2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4- Intermediário- ((2-oxo-3-(2-oxo-2- 131, feniletil)-2,3-dihidro-1H- 287 Q benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)benzami da 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- clorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 288 117, A1 b]piridin-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida {1106} [Tabela 2-33] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário-25, 289 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-5-fluoro- 290 115, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cianofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 291 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Intermediário-132 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-5-metoxifenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 292 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida Intermediário-132 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cianopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 293 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Intermediário-132 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (2-metoxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 294 R 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Etapa 2 do Ex 9 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-
metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- etil-3-metil-2H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- Intermediário- 295 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 133, R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,5-a]piridin-7-il)- N 2-oxo-2,3-dihidro-1H- N 296 Br R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(pirido[2,3- b]pirazin-7-il)-2,3-dihidro- 297 T 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida {1107} [Tabela 2-34] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- (metilamino)pirazin-2-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 298 134, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((2- oxo-3-(6-(((S)- tetrahidrofuran-3- Intermediário- il)amino)piridin-3-il)-2,3- 299 135, A1 dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(6-(((R)- tetrahidrofuran-3- Intermediário- il)amino)piridin-3-il)-2,3- 300 136, A1 dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 301 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4- metil-3-(6-metilpiridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-31, 302 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (1-metil-1H-pirazol-4- Intermediário- il)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro- 303 119, A1 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- etil-1H-
O N N
N benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-
O N 304 Cl
N
N 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R
H N benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-7-il)-2,3- consultar a parte de síntese 305 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-4-formilfenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 306 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 {1108} [Tabela 2-35] N-((1r,4r)-4-((3-(5-bromo- 2-cianofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 307 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- ciano-6-metilpiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 308 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-3- (dimetilamino)fenil)-2-oxo- 309 2,3-dihidro-1H- U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- ciano-6-((2- metoxietil)amino)piridin-3- consultar a parte de síntese 310 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- cianopiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 311 137, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- O cianopiridin-2-il)-2-oxo-
O N
N Intermediário- N 2,3-dihidro-1H- 312 Cl N 138, A1 FH benzo[d]imidazol-1-
N
F N Mesilato-3
F il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 313 105, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1-il)-N,4- dimetilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- O oxo-3-(tiazol-4-ilmetil)-2,3- O N Intermediário- N dihidro-1H- 314 Cl
N
N 139, A1 FH benzo[d]imidazol-1-
N F
S Mesilato-3
F il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,6-dimetilpiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-14, 315 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida {1109} [Tabela 2-36] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-30, 316 dihidro-1H- A1 Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-
(trifluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- Intermediário- ciclopropilnicotinamido)cicl 121, ohexil)metil)-2-oxo-2,3- 317 B dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)- Intermediário- 318 2,3-dihidro-1H- 140, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(4- aminopirido[3,2- d]pirimidin-7-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 319 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(3- N Cl (trifluorometil)piridin-4-il)- 320 2,3-dihidro-1H- F U benzo[d]imidazol-1- F F , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (2- metoxietil)nicotinamido)cic Intermediário- 321 lohexil)metil)-2-oxo-2,3- 121, B dihidro-1H- Intermediário-141 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- ciclobutilnicotinamido)ciclo Intermediário- hexil)metil)-2-oxo-2,3- 322 121, B dihidro-1H- Intermediário-142 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((3-(6- 113, metoxipiridin-3-il)-2-oxo- O 323 2,3-dihidro-1H- Cl Q
OH benzo[d]imidazol-1-
N F il)metil)ciclohexil)nicotina
F mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((3-(6- 127, metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- O 324 dihidro-1H- Cl Q
OH benzo[d]imidazol-1-
N F il)metil)ciclohexil)nicotina
F mida {1110} [Tabela 2-37] Intermediário- 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- 121, (difluorometil)nicotinamido)c O 325 iclohexil)metil)-2-oxo-2,3- Cl Q
OH dihidro-1H-benzo[d]imidazol-
N F 1-il)-N-metilpicolinamida
F 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1'- metil-2-oxo-1'H-[1,5'- Intermediário- 326 bibenzo[d]imidazol]-3(2H)- 108, A1 il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,5-a]piridin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 327 , R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- Intermediário-132 (trifluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- Intermediário- (dimetilamino)nicotinamid 121, o)ciclohexil)metil)-2-oxo- 328 B 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-(metoximetil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 329 dihidro-1H- 127, Q benzo[d]imidazol-1- Intermediário-143 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (4,6-dimetilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 330 144, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dimetilpiridin-4-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 331 145, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 332 146, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-26, 333 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida {1111} [Tabela 2-38] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 334 147, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-
O O (metoximetil)nicotinamido) O N Intermediário-
N N
N H ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- 335 Cl N 121, Q
H dihidro-1H- N Intermediário-143
O benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,5-dimetilpiridin-4-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 336 148, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 337 149, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (isoquinolin-4-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 338 150, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-7-metil-2-oxo-2,3- 339 151, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1-il)-N,4- dimetilpicolinamida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-(oxetan-3-il)-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- Intermediário- 340 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 152, T benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-(oxetan-3-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- Intermediário- 341 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 153, T benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,5-a]piridin-7-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 342 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Intermediário-132 (trifluorometil)nicotinamida {1112} [Tabela 2-39] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (isoquinolin-5-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 343 154, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- O 4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)- N Intermediário- O N N 2,3-dihidro-1H- 344 Cl 155, A1
N benzo[d]imidazol-1-
N
H Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinolin-5-il)- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 345 156, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinolin-3-il)- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 346 157, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(1-metil-1H-indazol- Intermediário- 347 4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 158, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(3-fenil-1H- indazol-5-il)-2,3-dihidro- consultar a parte de síntese 348 1H-benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (2,2- difluoroetil)nicotinamido)ci Intermediário- 349 clohexil)metil)-2-oxo-2,3- 159, B dihidro-1H- Intermediário-121 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 350 160, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 351 155, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida {1113} [Tabela 2-40] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(quinolin-3-il)-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 352 157, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 353 149, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (isoquinolin-4-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 354 150, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- etiloxazolo[4,5-b]piridin-6- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 355 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-metiloxazolo[4,5-
O
O b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3- O N N consultar a parte de síntese 356 Cl
N N dihidro-1H-
N H do Exemplo N benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-hidroxietoxi)-4- metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 357 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)- Intermediário- 1H-imidazo[4,5-b]piridin- 358 161, A1 3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-1-(quinolin-3-il)- Intermediário- 1H-imidazo[4,5-b]piridin- 359 162, A1 3(2H)- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-1-(quinolin-6-il)-1H- Intermediário- 360 imidazo[4,5-b]piridin- 161, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida {1114} [Tabela 2-41] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-1- (quinolin-6-il)-1H- Intermediário- 361 imidazo[4,5-b]piridin- 161, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- Intermediário- 362 (quinolin-6-il)-2,3-dihidro- 163, A1 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 363 105, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N,4- dimetilpicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2,3- dimetilpiridin-4-il)-2-oxo- Intermediário- 364 2,3-dihidro-1H- 145, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 365 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamid a 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- clorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 366 117, A1 b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- clorofenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 367 imidazo[4,5-c]piridin- 164, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-4 (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cianopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 368 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- , (difluorometil)nicotinamida Intermediário-165 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cianopirazin-2-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 369 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida {1115} [Tabela 2-42]
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinolin-4-il)- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 370 166, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (isoquinolin-6-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 371 167, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6- (((S)-tetrahidrofuran-3- Intermediário- il)amino)piridina-3-il)-2,3- 372 135, A1 dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- cianopiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 373 137, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H- indazol-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 374 dihidro-1H- 158, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cianopiridin-2-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 375 138, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2,6- dimetilpiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário-14, 376 2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-30, 377 A1 dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(2,3-di-hidro- 1H-inden-4-il)-2-oxo-1H- Intermediário- 378 imidazo[4,5-c]piridin- 120, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1116} [Tabela 2-43] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6- (((R)-tetrahidrofuran-3- Intermediário- il)amino)piridina-3-il)-2,3- 379 136, A1 dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 380 oxo-2,3-dihidro-1H- 146, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)- Intermediário-26, 381 2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((2- hidroxietil)(metil)amino)piri Intermediário-37, 382 din-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- A1 Mesilato-4 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- morfolinopiridin-3-il)-2- Intermediário-28, 383 oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4- (hidroximetil)fenil)-2-oxo- Intermediário- 384 2,3-di-hidro-1H- 168, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1-(2- hidroxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- consultar a parte de síntese 385 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo- Intermediário- 1'H-[1,5'- 386 108, A1 bibenzo[d]imidazol]-3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3- (benzo[d]tiazol-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- Intermediário- 387 imidazo[4,5-b]piridin-1- 106, A1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Mesilato-4 2- (difluorometil)nicotinamida {1117} [Tabela 2-44] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário-99, 388 dihidro-1H-imidazo[4,5- A1 Mesilato-4 b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p- Intermediário- tolil)-2,3-dihidro-1H- 389 169, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-6-metoxi- 390 126, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5- (metilamino)pirazin-2-il)-2- Intermediário- 391 oxo-2,3-dihidro-1H- 134, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- Intermediário- (quinolin-6-il)-2,3-dihidro- 392 155, A1 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(1,8- naftiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- Intermediário- 393 benzo[d]imidazol-1- 170, A1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Mesilato-4 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- (quinazolin-6-il)-2,3- Intermediário- 394 dihidro-1H- 171, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- O 4-((2-oxo-3-(quinolin-7-il)- Intermediário- O N N 2,3-dihidro-1H- 935 Cl N 172, A1
N benzo[d]imidazol-1-
N
H Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (isoquinolin-7-il)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 396 173, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1118} [Tabela 2-45] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin- Intermediário- 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 397 167, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- Intermediário- (isoquinolin-6-il)-2-oxo- 398 167, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 399 dihidro-1H-imidazo[4,5- 174, A1 b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(4- acetilfenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5- Intermediário- 400 b]piridin-1- 175, A1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Mesilato-4 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- (ciclopentiloxi)-4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 401 dihidro-1H-imidazo[4,5- 176, A1 b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- etoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 402 177, A1 b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 403 178, Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- NH3 1-metil-1H-indol-2- carboxamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 404 178, Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- MeNH2 N,1-dimetil-1H-indol-2- carboxamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 405 178, Q 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- Me2NH N,N,1-trimetil-1H-indol-2- carboxamida {1119} [Tabela 2-46]
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3'-metil-2-oxo- Intermediário- 3'H-[1,5'- 406 109, A1 bibenzo[d]imidazol]-3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 407 179, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- consultar a parte de síntese 408 2,3-di-hidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- Método V il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 409 dihidro-1H- 213, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-
O HN
F (trifluorometil)nicotinamido Intermediário- O N N O )ciclohexil)metil)-2-oxo- 180, 410 Cl
N N Q N H F
F 2,3-dihidro-1H-
F benzo[d]imidazol-1-il)-N- (2-fluoroetil)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 180, 411 2,3-dihidro-1H- Q benzo[d]imidazol-1-il)-N- (2,2- difluoroetil)picolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2-hidroxietil)tio)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 412 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-morfolinopiridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 413 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina , mida Etapa 2 do Ex 9
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,4-diclorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 414 181, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida {1120} [Tabela 2-47] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5- a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 415 dihidro-1H- 182, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-metoxietoxi)piridin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 416 183, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-metoxietoxi)piridin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 417 183, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin- Intermediário- 4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 418 150, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- Intermediário- (quinolin-8-il)-2,3-dihidro- 419 149, A1 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2- a]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 420 dihidro-1H- 160, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-metil-2H- Intermediário- 421 indazol-4-il)-2-oxo-2,3- 184, A1 dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- Intermediário- (quinolin-7-il)-2,3-dihidro- 422 172, A1 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N-
O ((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin- O N Intermediário-
N 7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 423 Cl
N
N 173, A1
H benzo[d]imidazol-1-
N F Mesilato-4 F il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1121} [Tabela 2-48] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(1H-pirrolo[2,3- Intermediário- b]piridin-5-il)-2,3-dihidro- 424 185, V 1H-benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 425 dihidro-1H- 186, V benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- Intermediário- 426 oxo-2,3-dihidro-1H- 187, V imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-187 427 dihidro-1H-imidazo[4,5- V Mesilato-3 b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6- Intermediário- (((R)-tetrahidrofuran-3- 428 188, A1 il)oxi)piridina-3-il)-2,3- Mesilato-4 dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi- 2-metilpropoxi)piridin-3-il)- Intermediário- 429 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 189, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6- O (((S)-tetrahidrofuran-3-
O Intermediário- O N N N il)oxi)piridina-3-il)-2,3- 430 Cl
N
O 190, A1
H dihidro-1H-
N F Mesilato-4
F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 180, 431 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metoxipicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- Intermediário- fluoroetoxi)piridin-3-il)-2- 191, 432 oxo-2,3-dihidro-1H- W benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1122} [Tabela 2-49] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- Intermediário- morfolinoetoxi)piridin-3-il)- 191, 433 2-oxo-2,3-di-hidro-1H- W benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2- amino-2-oxoetoxi)piridin- Intermediário- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 191, 434 benzo[d]imidazol-1- W il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-metil-6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 435 oxo-2,3-dihidro-1H- 192, J benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin- Intermediário- 436 3-il)-2,3-dihidro-1H- 193, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2,2- difluoroetil)amino)piridin-3- Intermediário- 437 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 194, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((R)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 438 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((R)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 439 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 440 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(((1-metil-1H- pirazol-4- il)metil)amino)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 441 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1123}
[Tabela 2-50] N-((1r,4r)-4-((3-(1,5- naftiridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H- 442 195, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(quinazolin-7- Intermediário- il)-2,3-dihidro-1H- 443 196, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-morfolinofenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 444 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- (isoxazol-3-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 445 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(1-metil-1H- O N N pirazol-5-il)fenil)-2-oxo-
O N 446 Cl
N
N 2,3-dihidro-1H- R
H N benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(1-metil-1H- pirazol-3-il)fenil)-2-oxo- 447 2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 448 imidazo[4,5-b]piridin-1- A1 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida Mesilato-1 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- fluorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 449 dihidro-1H-imidazo[4,5- 197, A1 b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(oxazol-5-il)fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 450 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1124} [Tabela 2-51] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(oxazol-2-il)fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 451 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- O Cl cloro-4-metilfenil)-2-oxo- Intermediário-
O N N 2,3-di-hidro-1H- 452 Cl N 198, A1
H N imidazo[4,5-b]piridina-1- N F Mesilato-4 F il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 453 199, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 454 200, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- Intermediário- 455 2,3-dihidro-1H- 185, V benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- Intermediário- 456 oxo-2,3-dihidro-1H- 186, V benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H- Intermediário- 457 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)- 201, V 2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 imidazo[4,5-b]piridin-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2- Intermediário- fenoxietil)-2,3-dihidro-1H- 458 202, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,4-diclorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 459 181, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida {1125} [Tabela 2-52] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (isopropilamino)piridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 460 203, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)piridin- Intermediário-50, 461 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário-69, 462 oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6- ((2,2,2- Intermediário- trifluoroetil)amino)piridin- 463 193, A1 3-il)-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2,2- Intermediário- 464 difluoroetil)amino)piridin-3- 194, A1 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 465 oxo-2,3-dihidro-1H- 204, J benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((R)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 466 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6- ((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 467 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- imidazol-1-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 468 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida {1126} [Tabela 2-53] N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- pirazol-5-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 469 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 470 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- pirazol-1-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 471 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- imidazol-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 472 R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 473 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- Intermediário- 474 oxo-2,3-dihidro-1H- 187, V imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- imidazol-1-il)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 475 benzo[d]imidazol-1- X il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida Intermediário-165 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5- morfolinopiridin-3-il)-2- 476 oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida Intermediário-165 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- metoxietoxi)piridin-3-il)-2- 477 oxo-2,3-dihidro-1H- N benzo[d]imidazol-1- Intermediário-191 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1127} [Tabela 2-54] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3- iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 478 dihidro-1H- N benzo[d]imidazol-1- Intermediário-191 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6- propionamidopiridin-3-il)- consultar a parte de síntese 479 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((3,3- difluoropropil)amino)piridin Intermediário- 480 -3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 205, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3- ilamino)piridin-3-il)-2-oxo- Intermediário-78, 481 2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(5-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro- 482 R 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina , mida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- (dimetilamino)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 483 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 484 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- N N 4-((3-(5-(oxazol-5-
O O
O il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 485 O N N dihidro-1H- R Cl N
N H benzo[d]imidazol-1- Br N ,
N il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- O (2-metoxietoxi)piridin-3-il)-
O
O 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 486 O N R Cl
N N benzo[d]imidazol-1-
N
H il)metil)ciclohexil)-2- ,
N metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9
{1128} [Tabela 2-55] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-
NH O (metilamino)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 487 O N N oxo-2,3-dihidro-1H- Cl
N
N do Exemplo H benzo[d]imidazol-1-
N il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-
N
O 4-((3-(3-(oxazol-5-il)fenil)-
O 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 488 O N N R Cl
N benzo[d]imidazol-1-
N
H il)metil)ciclohexil)nicotina , mida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-(oxazol-5- il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- 489 dihidro-1H- , X benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(2-cloro-5- Intermediário- (trifluorometil)benzamido)c 121, iclohexil)metil)-2-oxo-2,3- 490 Q dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(2- metil-5- Intermediário- (trifluorometil)nicotinamido 121, 491 )ciclohexil)metil)-2-oxo- Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(5- Intermediário- metil-2- 121, (trifluorometil)benzamido)c 492 iclohexil)metil)-2-oxo-2,3- Q dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (etilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 493 oxo-2,3-dihidro-1H- 191, J benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- Intermediário- 494 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 213, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- (quinoxalin-6-il)-2,3- Intermediário- 495 dihidro-1H- 179, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1129} [Tabela 2-56] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 496 206, A1 b]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)-1-metil-1H- indol-5-il)-2-oxo-2,3- 497 dihidro-1H- Intermediário-178 D benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- Intermediário- oxopirrolidin-1-il)piridin-3- 207, 498 il)-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cianofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H- 499 U benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- , (difluorometil)nicotinamida Intermediário-165 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- (metilamino)-2- oxoetoxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 500 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- Intermediário- oxoazetidin-1-il)piridin-3- 207, 501 il)-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (ciclopropanocarboxamido Intermediário- )piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 207, 502 dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1- amino-1-oxopropan-2- Intermediário- il)oxi)piridin-3-il)-2-oxo- 191, 2,3-dihidro-1H- 503 W benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((R)-1- amino-1-oxopropan-2- Intermediário- il)oxi)piridin-3-il)-2-oxo- 191, 2,3-dihidro-1H- 504 W benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida {1130} [Tabela 2-57] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(3- Intermediário- oxomorfolino)piridin-3-il)- 207, 505 2,3-di-hidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p- tolil)-2,3-dihidro-1H- Intermediário-70, 506 A1 imidazo[4,5-b]pirazin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- ciano-5-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 507 208, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida
N-((1r,4r)-4-((3-(6- acetamidopiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 207, 508 benzo[d]imidazol-1- Y il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- Intermediário- oxopiperidin-1-il)piridin-3- 207, 509 il)-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6- Intermediário-
O O N N
H N propionamidopiridin-3-il)- 207, 510 Cl
N H
N O 2,3-dihidro-1H- Y
F N
F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 511 , R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-
O N 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-
O N N il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 512 Cl
N N N , R
N H benzo[d]imidazol-1- N Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(1-(piridin-3- il)piperidin-4-il)-2,3- Intermediário- 513 dihidro-1H- 209, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1131} [Tabela 2-58] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (isopropilamino)piridin-3- Intermediário- 514 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 203, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2- difluoropropil)amino)piridin Intermediário- 515 -3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 210, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-(oxazol-2-il)fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 516 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina , mida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-(1-metil-1H- N N imidazol-5-il)fenil)-2-oxo- 517 2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- Br , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-
O N 4-((2-oxo-3-(4-(tiazol-2- O N il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- 518 Cl
N S , R
N H benzo[d]imidazol-1- N Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-morfolinopiridin-4- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 519 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina , mida Etapa 2 do Ex 9 N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- imidazol-1-il)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 520 X benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-(oxazol-5- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 521 dihidro-1H- 211, R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- cloro-6- Cl
O
NH (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário-
O N 522 Cl
N
N N oxo-2,3-dihidro-1H- 212, A1
N
H benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida
{1132} [Tabela 2-59] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- Intermediário- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 207, 523 3-il)-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metil-2- Intermediário- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 207, 524 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2- 525 oxo-2,3-dihidro-1H- R , imidazo[4,5-b]piridin-1- Intermediário-214 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido )ciclohexil)metil)-2-oxo- Intermediário- 526 2,3-dihidro-1H- 215, A1 benzo[d]imidazol-1-il)-N- Mesilato-4 metilpirazina-2- carboxamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-7-metil-2- 527 101, A1 oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-5-metoxi- 528 103, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-5-metil-2- 529 114, A1 oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-5-fluoro- 530 115, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida Intermediário- 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- 121, (trifluorometoxi)benzamido )ciclohexil)metil)-2-oxo- 531 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida {1133} [Tabela 2-60] N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(2- metil-5- Intermediário- (trifluorometil)benzamido)c 121, 532 iclohexil)metil)-2-oxo-2,3- Q dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- Intermediário- O O (difluorometoxi)benzamido 121,
O N N Cl N HN )ciclohexil)metil)-2-oxo- 533 N
H Q O 2,3-dihidro-1H- F F benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(2-amino- Intermediário- 5- 121, cloronicotinamido)ciclohex 534 Q il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- N-metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-bromo- Intermediário- 2- 121, (trifluorometil)nicotinamido 535 )ciclohexil)metil)-2-oxo- Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-4- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 536 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 537 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 538 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Etapa 2 do Ex 9 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- imidazol-1-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 539 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)piridin-2- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 540 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 {1134} [Tabela 2-61] N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- N pirazol-1-il)fenil)-2-oxo-
N
O 2,3-dihidro-1H- 541 O N N R Cl N benzo[d]imidazol-1-
H N il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5- Intermediário- dicloronicotinamido)cicloh 121, exil)metil)-2-oxo-2,3- 542 Q dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (ciclopropilamino)piridin-3- Intermediário- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 543 216, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- metil-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-69, 544 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- O metil-6-(metilamino)piridin- O N NH Intermediário-
N 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 545 Cl
N
N 217, A1
H benzo[d]imidazol-1-
N F F Mesilato-3 F il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin- Intermediário- 546 3-il)-2,3-dihidro-1H- 193, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N-
O ((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-
O N N N indazol-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-
N 547 Cl
N
H N dihidro-1H-imidazo[4,5- 218, A1
N F b]piridin-1- Mesilato-4
F il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-4-fluoro- 548 219, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 220, 549 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- (2-fluoroetil)picolinamida {1135} [Tabela 2-62] 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 220, 550 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- (oxetan-3-il)picolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 220, 551 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- etilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- fluoro-6- consultar a parte de síntese 552 (metilamino)piridin-3-il)-2- do Exemplo oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- fluoro-6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 553 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(3- metoxiazetidin-1-il)piridin- Intermediário-75, 554 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 3-cloro-5-(3-(((1r,4r)-4-(5- cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- 555 )ciclohexil)metil)-2-oxo- 221, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 556 222, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N,6- dimetilpicolinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6- O O (metilcarbamoil)piridin-3-
O N N N NH il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário- 557 N N
N H benzo[d]imidazol-1- 121, Q
F il)metil)ciclohexil)-2-(2,2,2- Intermediário-223
F F trifluoroetil)-2H-indazol-3- carboxamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(2- Intermediário- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 224, 558 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- O Y benzo[d]imidazol-1- NH il)metil)ciclohexil)nicotina HN mida {1136} [Tabela 2-63] N-((1r,4r)-4-((3-(6- Intermediário- 224, acetamido-4-metilpiridin-3- 559 Y il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6- Intermediário- propionamidopiridin-3-il)- 224, 560 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(2- Intermediário- oxopirrolidin-1-il)piridin-3- 224, 561 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)c Intermediário- iclohexil)metil)-6-fluoro-2- 562 102, A1 oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-(2- hidroxietoxi)pirazin-2-il)-2- consultar a parte de síntese 563 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamid a 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- hidroxietoxi)piridazin-3-il)- consultar a parte de síntese 564 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- Intermediário- 121, (ciclopropilamino)nicotina mido)ciclohexil)metil)-2- 565 Q oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N-
O ((1r,4r)-4-((3-(3-
O
N morfolinofenil)-2-oxo-2,3- 566 Cl O N N dihidro-1H- R
N H benzo[d]imidazol-1-
N F il)metil)ciclohexil)nicotina ,
F Intermediário-165 mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil- 1H-imidazol-2-il)fenil)-2- 567 oxo-2,3-dihidro-1H- , R benzo[d]imidazol-1- Intermediário-165 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1137} [Tabela 2-64] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-(oxazol-4-il)fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 568 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina , mida Etapa 2 do Ex 9 N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-
N 2,3-dihidro-1H- N Br 569 benzo[d]imidazol-1- , R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Intermediário-165 2- (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H- imidazol-1-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 570 benzo[d]imidazol-1- R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2- Intermediário-165 (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((2- O Intermediário-
O N N
H N hidroxietil)amino)piridin-3- 191, 571 Cl
N H
N OH il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- L
F
N F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((2- Intermediário- metoxietil)amino)piridin-3- 191, 572 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- L benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2- (metilamino)piridin-4-il)-2- consultar a parte de síntese 573 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5- (metilamino)piridin-2-il)-2- consultar a parte de síntese 574 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H- indazol-6-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 575 dihidro-1H-imidazo[4,5- do Exemplo b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H- indazol-5-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 576 dihidro-1H-imidazo[4,5- 111, S b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1138} [Tabela 2-65] 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-4-metil-2- 577 228, A1 oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- Intermediário- 578 oxo-1H-imidazo[4,5- 229, V b]piridin-3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 579 2,3-dihidro-1H- , R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(4-(tiazol-5- il)fenil)-2,3-di-hidro-1H- 580 , R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 581 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (fluorometil)nicotinamido)c Intermediário- iclohexil)metil)-2-oxo-2,3- 582 121, Q dihidro-1H- Intermediário-231 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3- Intermediário- metilbenzo[d]isoxazol-6- 214, 583 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- T imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(7- Intermediário- oxo-2-oxa-6- 207, azaspiro[3.4]octan-6- O 584 Y il)piridin-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1- HN il)metil)ciclohexil)nicotina O mida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 220, 585 Q 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- ciclopropilpicolinamida {1139} [Tabela 2-66] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3- metilbenzo[d]isoxazol-5- Intermediário- 586 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 232, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-5- 587 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1- (2-(dimetilamino)etil)-3- metil-1H-indazol-5-il)-2- consultar a parte de síntese 588 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-metil-1-(2- morfolinoetil)-1H-indazol- consultar a parte de síntese 589 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- Intermediário- 590 3,4-dihidroquinazolin- 233, A1 1(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-1 metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3- aminobenzo[d]isoxazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 591 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- fluorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 592 197, A1 b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- metoxietil)amino)piridin-3- Intermediário-54, 593 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- L benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- metilnicotinamido)ciclohex il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- consultar a parte de síntese 594 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- do Exemplo N-(2- hidroxietil)benzo[d]isoxazo l-3-carboxamida {1140} [Tabela 2-67] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- cianopiridazin-3-il)-2-oxo- consultar a parte de síntese 595 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- Intermediário- (metilamino)nicotinamido) 121, ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- 596 Q dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- hidroxietil)(metil)amino)piri Intermediário-37, 597 din-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- A1 Mesilato-3 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- morfolinopiridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário-28, 598 A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-29, 599 dihidro-1H- A1 Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (4,6-dimetilpiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 600 144, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3- (2,3-dimetilpiridin-4-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 601 145, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- O 4-((3-(2-metil-2H-indazol- Intermediário- O N N 4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 602 Cl 184, A1
N N benzo[d]imidazol-1- H N Mesilato-1
N il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4- Intermediário- clorofenil)-2-oxo-2,3- 603 234, A1 dihidro-1H-imidazo[4,5- Mesilato-4 b]piridin-1-
il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida
{1141} [Tabela 2-68] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3- (1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)- consultar a parte de síntese 604 2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 605 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2-hidroxi-2- metilpropoxi)piridin-3-il)-2- Intermediário- 606 oxo-2,3-dihidro-1H- 189, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((2- oxo-3-(6-(((S)- tetrahidrofuran-3- Intermediário- il)oxi)piridin-3-il)-2,3- 607 190, A1 dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(((R)- tetrahidrofuran-3- Intermediário- il)oxi)piridin-3-il)-2,3- 608 188, A1 dihidro-1H- Mesilato-1 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(((S)- Intermediário- tetrahidrofuran-3- 609 190, A1 il)oxi)piridin-3-il)-2,3- Mesilato-1 dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6- ((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 610 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-metilquinolin-3-il)- Intermediário- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 611 236, A1 imidazo[4,5-b]piridin-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-4-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 612 237, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida {1142} [Tabela 2-69] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- cloro-4-metilfenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 613 238, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2,2- difluoropropil)amino)piridin Intermediário- 614 -3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 210, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- Intermediário-50, 615 dihidro-1H- A1 Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-4-metilfenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-di-hidro-1H- 616 198, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 617 199, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (2- metoxiacetamido)piridin-3- consultar a parte de síntese 618 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)- Intermediário-71, 619 2-oxo-2,3-dihidro-1H- A1 Mesilato-4 imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cianofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 620 239, A1 b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2- Intermediário- hidroxiacetamido)piridin-3- 207, 621 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1143} [Tabela 2-70] N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H- pirazol-1-il)piridin-4-il)-2- N N oxo-2,3-dihidro-1H- 622 N
R benzo[d]imidazol-1- Br il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , Etapa 2 do Ex 9 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- pirazol-1-il)piridin-2-il)-2- N N oxo-2,3-dihidro-1H- N 623 R benzo[d]imidazol-1- Br , il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Etapa 2 do Ex 9 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6- Intermediário- fluoro-3-(6- 624 240, A1 (metilamino)piridin-3-il)-2- Mesilato-1 oxo-2,3-dihidro-1H-
benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5- fluoro-3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 625 oxo-2,3-dihidro-1H- 241, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N-
O ((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-
O N N NH (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 626 Cl
N H
N oxo-2,3-dihidro-1H- 241, A1
N F
F benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4
F il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-
N O ciano-4-fluorofenil)-2-oxo-
O N N
F 2,3-dihidro-1H- 627 Cl U
N H benzo[d]imidazol-1- ,
N F F il)metil)ciclohexil)-2- Intermediário-165 (difluorometil)nicotinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-7-fluoro- 628 118, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-7-metoxi- 629 242, A1 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- clorofenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 630 imidazo[4,5-b]piridin- 124, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-4 (difluorometil)nicotinamida {1144} [Tabela 2-71] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 631 1H-imidazo[4,5-c]piridin- 243, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-4 (difluorometil)nicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 632 1H-imidazo[4,5-c]piridin- 244, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-4 (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 633 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 634 imidazo[4,5-b]piridin-1- , R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Intermediário-214 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(oxazol-4-il)fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 635 , R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H- pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 636 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2-metilnicotinamida Etapa 2 do Ex 9 N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 637 , R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6- (2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 638 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6- (metilamino)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 639 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1145}
[Tabela 2-72] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(6-(2- Intermediário- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 245, 640 3-il)-2,3-dihidro-1H- O Y benzo[d]imidazol-1- NH il)metil)ciclohexil)-2- HN (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- Intermediário- oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin- 245, 1-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro- 641 Y 1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(6- acetamidopiridin-3-il)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 245, 642 benzo[d]imidazol-1- H2N Y il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- O (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2- oxo-3-(6- Intermediário- propionamidopiridin-3-il)- 245, 643 2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(3- Intermediário- metilureido)piridin-3-il)-2- 207, 644 oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2- 645 oxo-2,3-dihidro-1H- , R benzo[d]imidazol-1- Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(4-(metilamino)fenil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 646 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- 647 (dimetilamino)piridin-2-il)- , R 2-oxo-2,3-dihidro-1H- Etapa 2 do Ex 9 benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5- (dimetilamino)piridin-2-il)- 648 2-oxo-2,3-dihidro-1H- , R benzo[d]imidazol-1- Intermediário-165 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1146} [Tabela 2-73] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (dimetilamino)piridin-4-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 649 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Etapa 2 do Ex 9 metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- (dimetilamino)piridin-4-il)- 650 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)fenil)-2-oxo- 651 2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-(1-metil-1H- pirazol-3-il)piridin-3-il)-2- 652 oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H- O pirazol-1-il)piridin-2-il)-2-
N
O N N oxo-2,3-dihidro-1H- 653 Cl
N N , R
N H benzo[d]imidazol-1- N Etapa 2 do Ex 9 il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(1-metil-1H- 654 pirazol-3-il)piridin-3-il)-2- , R oxo-2,3-dihidro-1H- Etapa 2 do Ex 9 benzo[d]imidazol-1-
il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-(1-metil-1H- pirazol-3-il)piridin-4-il)-2- 655 oxo-2,3-dihidro-1H- X benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-2-il)-2- 656 oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)- 657 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida {1147} [Tabela 2-74] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6- ureidopiridin-3-il)-2,3- consultar a parte de síntese 658 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (dimetilamino)piridin-2-il)- 659 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5- (metilamino)piridin-2-il)-2- consultar a parte de síntese 660 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- (metilamino)piridin-4-il)-2- consultar a parte de síntese 661 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6- (metilamino)piridin-2-il)-2- consultar a parte de síntese 662 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (dimetilamino)piridin-4-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 663 R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)-2- Intermediário-132 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- O Intermediário-
O N N
H N metoxietil)amino)piridin-3- 246, 664 Cl
N H
N O il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- L
F N
F F benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- (metilamino)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 665 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1-(2- hidroxietil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 666 dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1148} [Tabela 2-75] N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- imidazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 667 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7- fluoro-3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 668 oxo-2,3-dihidro-1H- 247, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-1 il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi- Intermediário- 2- 207, metilpropanamido)piridin- 669 Y 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-((R)-2- Intermediário- hidroxipropanamido)piridin 207, 670 -3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- Intermediário- hidroxipropanamido)piridin 207, 671 -3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- H2N Y benzo[d]imidazol-1-
OH il)metil)ciclohexil)nicotina O mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 672 oxo-2,3-dihidro-1H- 247, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- consultar a parte de síntese 673 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- consultar a parte de síntese 674 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 675 1H-imidazo[4,5-b]piridin- 249, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-4 (difluorometil)nicotinamida {1149} [Tabela 2-76] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 676 1H-imidazo[4,5-b]piridin- 250, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-4 (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N-
O ((1r,4r)-4-((1-(4-fluoro-3-
O
O N F metoxifenil)-2-oxo-1H- Intermediário-
N 677 Cl
N imidazo[4,5-b]piridina- 251, A1
N N
H F 3(2H)- Mesilato-4
F il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 678 2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- 679 oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)-2- 680 oxo-2,3-dihidro-1H- X benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N-
N ((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil- N 1H-pirazol-4-il)fenil)-2- 681 oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- Br , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)- 682 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5- metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 683 2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- 684 benzo[d]imidazol-1- , R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Intermediário-165 2- (difluorometil)nicotinamida {1150} [Tabela 2-77] N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- 685 benzo[d]imidazol-1- , R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Intermediário-165 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- morfolinopiridin-4-il)-2- 686 oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-(oxazol-5- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- Intermediário- 687 dihidro-1H- 211, R benzo[d]imidazol-1- Intermediário-165 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-2- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 688 dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(5-(oxazol-2- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 689 dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Etapa 2 do Ex 9 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- Intermediário- 4-((3-(2-(3-metil-2- 252, oxoimidazolidin-1-il)piridin- 690 4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(2- 252, oxoimidazolidin-1-il)piridin- 691 4-il)-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5- (metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 692 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 693 253, A1 imidazo[4,5-c]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida {1151} [Tabela 2-78] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3- fluorofenil)-2-oxo-2,3-di- Intermediário- 694 hidro-1H-imidazo[4,5- 254, A1 c]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-
O N imidazol-2-il)piridin-3-il)-2- O N oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 695 Cl
N N N H
N H benzo[d]imidazol-1- do Exemplo
N il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- O pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- O N N 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 696 Cl
N
H N benzo[d]imidazol-1- do Exemplo
N N
H il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 697 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H- pirazol-4-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 698 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)- 699 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil- N 1H-pirazol-3-il)fenil)-2- N 700 oxo-2,3-dihidro-1H- R Br benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)- 701 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-165 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)piridin-4-il)- Intermediário- 702 2-oxo-2,3-dihidro-1H- 258, R benzo[d]imidazol-1- Intermediário-165 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1152} [Tabela 2-79]
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H- pirazol-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- 703 benzo[d]imidazol-1- R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- , 2- Intermediário-165 (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6- fluoro-3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 704 oxo-2,3-dihidro-1H- 240, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5- fluoro-3-(6- (metilamino)piridin-3-il)-2- Intermediário- 705 oxo-2,3-dihidro-1H- 241, A1 benzo[d]imidazol-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(2- Intermediário- oxopirrolidin-1-il)piridin-4- 259, 706 il)-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((3-(2-(3-metil-2- 259, oxoimidazolidin-1-il)piridin- 707 4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Y benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- consultar a parte de síntese 708 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- consultar a parte de síntese 709 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 710 dihidro-1H-imidazo[4,5- 260, A1 b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(3- hidroxipropil)piridin-3-il)-2- consultar a parte de síntese 711 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1153} [Tabela 2-80] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6- (2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- consultar a parte de síntese 712 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6- ((2- hidroxietil)amino)piridin-3- , 713 K il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário- benzo[d]imidazol-1- 262, il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(2- (2-hidroxietoxi)piridin-4-il)- consultar a parte de síntese 714 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-((2- hidroxietil)amino)piridin-2- consultar a parte de síntese 715 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(5- (2-hidroxietoxi)piridin-2-il)- consultar a parte de síntese 716 2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 717 2-il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-265 mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 718 266, A1 imidazo[4,5-c]piridina-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 719 dihidro-1H-imidazo[4,5- 267, A1 c]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5- metoxifenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 720 imidazo[4,5-b]piridina- 268, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1154} [Tabela 2-81] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- clorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 721 269, A1 c]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 722 imidazo[4,5-b]piridina- 270, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 723 dihidro-1H-imidazo[4,5- 271, A1 c]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 724 imidazo[4,5-c]piridina- 272, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5- metoxifenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- 725 dihidro-1H-imidazo[4,5- 273, A1 b]piridin-1- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5- metoxifenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 726 imidazo[4,5-c]piridina- 274, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 727 275, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-4 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-
HN O
O metilnicotinamido)ciclohex Intermediário- 728 O N N N il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro- 275, A1 Cl
N H 1H-benzo[d]imidazol-1-il)- Mesilato-1
N N-metilpicolinamida 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (trifluorometil)nicotinamido Intermediário- )ciclohexil)metil)-2-oxo- 729 275, A1 2,3-dihidro-1H- Mesilato-3 benzo[d]imidazol-1-il)-N- metilpicolinamida {1155} [Tabela 2-82] 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- 730 oxo-2,3-dihidro-1H- T imidazo[4,5-b]piridin-1- Intermediário-214 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(1-(2- consultar a parte de síntese 731 hidroxietil)-3-metil-1H- do Exemplo pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-
oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)-1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- consultar a parte de síntese 732 oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H- imidazol-2-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 733 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)-1-metil-1H- indol-5-il)-2-oxo-2,3- consultar a parte de síntese 734 dihidro-1H-imidazo[4,5- do Exemplo b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(5-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 735 2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-265 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo- 3-(6-(2-oxoimidazolidin-1- 736 il)piridin-3-il)-2,3-dihidro- U 1H-benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-262 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)- 737 2-oxo-2,3-dihidro-1H- , R benzo[d]imidazol-1- Intermediário-165 il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H- consultar a parte de síntese 738 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- do Exemplo oxo-2,3-dihidro-1H-
imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1156} [Tabela 2-83] N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-
H
N N pirazol-4-il)piridin-4-il)-2- O oxo-2,3-dihidro-1H- Intermediário- 739 O N N N benzo[d]imidazol-1- 257, R Cl
N H il)metil)ciclohexil)-5-cloro- Intermediário-165
N F
F 2- (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- imidazol-2-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 740 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H- imidazol-2-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 741 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-
O N imidazol-2-il)fenil)-2-oxo- O N 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 742 Cl
N N H
N H benzo[d]imidazol-1- do Exemplo
N il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- imidazol-2-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 743 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil- 165, 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)- 744 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- Etapa 2 do Ex 9, 4-((3-(3-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil)-2-oxo- 745 R 2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- Intermediário- ((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil- 165, 1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)- 746 2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((3-(3-(5-metil-1,3,4- Etapa 2 do Ex 9, oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo- 747 2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1157} [Tabela 2-84] N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4- Intermediário- oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo- 165, 2,3-dihidro-1H- 748 benzo[d]imidazol-1- R il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4- Etapa 2 do Ex 9, oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- 749 R benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2-metilnicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- clorofenil)-2-oxo-2,3- Intermediário- dihidro-1H-imidazo[4,5- 750 269, A1 c]piridin-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- clorofenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 751 imidazo[4,5-c]piridin- 164, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- clorofenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 752 imidazo[4,5-b]piridin- 124, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 753 253, A1 imidazo[4,5-c]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 754 1H-imidazo[4,5-c]piridin- 243, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-metoxifenil)-2-oxo- Intermediário- 755 1H-imidazo[4,5-b]piridin- 249, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- fluoro-4-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 756 260, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida {1158} [Tabela 2-85] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3- fluoro-4-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 757 267, A1 imidazo[4,5-c]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(3- fluoro-4-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-1H-imidazo[4,5- 758 272, A1 c]piridin-3(2H)- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(3- fluoro-4-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-1H-imidazo[4,5- 759 270, A1 b]piridin-3(2H)- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 2,3-dihidro-1H- 760 266, A1 imidazo[4,5-c]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 761 1H-imidazo[4,5-c]piridin- 244, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- cloro-5-fluorofenil)-2-oxo- Intermediário- 762 1H-imidazo[4,5-b]piridin- 250, A1 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2- Mesilato-3 (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- fluoro-5-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 763 273, A1 imidazo[4,5-b]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2- fluoro-5-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-2,3-dihidro-1H- 764 271, A1 imidazo[4,5-c]piridina-1- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- fluoro-5-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-1H-imidazo[4,5- 765 274, A1 c]piridin-3(2H)- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida {1159} [Tabela 2-86] 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2- fluoro-5-metoxifenil)-2- Intermediário- oxo-1H-imidazo[4,5- 766 268, A1 b]piridin-3(2H)- Mesilato-3 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2- oxopirrolidin-1-il)piridin-2- 767 il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-265 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((1-(3- fluorofenil)-2-oxo-1H- Intermediário- 768 imidazo[4,5-b]piridin- 276, A1 3(2H)- Mesilato-4 il)metil)ciclohexil)nicotina mida
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H- imidazol-5-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H- consultar a parte de síntese 769 benzo[d]imidazol-1- do Exemplo il)metil)ciclohexil)-5-cloro- 2- (difluorometil)nicotinamida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- ((2- hidroxietil)amino)piridin-3- 770 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- , K benzo[d]imidazol-1- Intermediário-246 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(5-(2- oxopirrolidin-1-il)piridin-2- 771 il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-277 mida 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(2- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 772 2-il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-278 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 773 2-il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-279 mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metil-2- oxoimidazolidin-1-il)piridin- 774 2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-279 mida {1160} [Tabela 2-87] 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)- 4-((2-oxo-3-(6-(2- oxopirrolidin-1-il)piridin-2- 775 il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-278 mida
5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2- oxopirrolidin-1-il)piridin-2- 776 il)-2,3-dihidro-1H- R benzo[d]imidazol-1- , il)metil)ciclohexil)nicotina Intermediário-279 mida 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6- (1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- 777 dihidro-1H- , R benzo[d]imidazol-1- Intermediário-132 il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(5- (2-hidroxietoxi)pirazin-2- consultar a parte de síntese 778 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida 5-cloro-2-(difluorometil)-N- ((1r,4r)-4-((3-(2- (hidroximetil)-1H-indol-5- consultar a parte de síntese 779 il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- do Exemplo imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotina mida {1161} [Tabela 3-1]
{1162} [Tabela 3-2]
{1163} [Tabela 3-3]
{1164} [Tabela 3-4]
{1165} [Tabela 3-5]
{1166} [Tabela 3-6]
{1167} [Tabela 3-7]
{1168} [Tabela 3-8]
{1169} [Tabela 3-9]
{1170} [Tabela 3-10]
{1171} [Tabela 3-11]
{1172} [Tabela 3-12]
{1173} [Tabela 4-1]
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,25-7,19 (2H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 3,82 (2H, dd, J = 11,4, 2,7 Hz), 3,77-3,62 (5H, Exemplo 3 m), 3,22 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,10-1,98 (1H, m), 1,94-1,58 (5H, m), 1,51-1,40 (2H, m), 1,35-1,12 (6H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,55-7,45 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,09-6,98 Exemplo 21 (2H, m), 5,32 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,58 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,78-3,65 (1H, m), 2,47 (3H, s), 1,98-1,69 (5H, m), 1,29-1,12 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 Exemplo 31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,11-7,01 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,78- 3,63 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,47 (3H, s), 1,98-1,70 (5H, m), 1,31-1,14 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,17 (1H, td, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,12-7,05 (2H, m), 7,02 Exemplo 50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,53-4,50 (2H, m), 4,20-3,90 (3H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,16 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,61 (3H, s), 2,15 (2H, br d, J = 9,6 Hz), 2,00-1,84 (3H, m), 1,40-1,15 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,7, 0,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Exemplo 59 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (1H, J = 7,8 Hz), 4,49-4,31 (2H, m), 3,73 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,78-3,64 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 2,22 (6H, s), 1,83 (3H, s), 1,97-1,68 (5H, m), 1,29-1,12 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,05-7,95 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,25-7,05 (4H, Exemplo 63 m), 5,65-5,55 (1H, m), 4,02-3,90 (1H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,08 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,62 (3H, s), 2,20-2,13 (2H, m), 2,01-1,87 (3H, m), 1,42-1,15 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23-7,07 (4H, m), 6,89 (1H, dd, J Exemplo 70 = 17,1, 11,0 Hz), 6,26 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,57 (1H, br), 5,56 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,06-3,91 (1H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,61 (3H, s), 2,16 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 2,00-1,90 (3H, m), 1,39-1,17 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,11 Exemplo 81 (1H, dd, J = 7,8, 6,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,8, 6,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,42 (1H, br s), 3,76 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,80-3,64 (1H, m), 3,60- 3,47 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,10-1,99(1H, m), 1,99-1,70 (6H, m), 1,29-1,15 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,33 Exemplo 170 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,88- 3,66 (3H, m), 2,53-2,48 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,00-1,70 (5H, m), 1,32-1,12 (4H, m). Um sinal devido a NH não é observado.
{1174}
{Tabela 4-2} 1H-NMR (CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,80-7,75 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 7,23-7,17 (2H, m), 7,15-7,07 (2H, m), 5,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,03-3,90 (1H, m), Exemplo 171 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,64 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,23-2,09 (2H, m), 2,04-1,87 (3H, m), 1,43-1,29 (2H, m), 1,29-1,15 (2H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21-7,15 (1H, m), Exemplo 172 7,13-7,04 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,78-3,66 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,01-1,70 (5H, m), 1,32-1,15 (4H, m). Um sinal devido a NH não é observado.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,49 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,00 (1H, br d, J = 5,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23-7,18 (1H, m), 7,11-7,06 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,57 Exemplo 199 (1H, br d, J = 8,2 Hz), 4,01-3,91 (1H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,07 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,61 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,24-2,15 (2H, m), 2,03-1,88 (3H, m), 1,41-1,18 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 5,2, 1,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,65-7,58 (1H, m), 7,55-7,42 (3H, m), 7,30-7,24 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 7,8, 5,2 Hz), 5,60 Exemplo 288 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,05-3,91 (1H, m), 3,91-3,72 (2H, m), 2,28-2,09 (2H, m), 2,09-1,83 (3H, m), 1,43- 1,13 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, s), 8,06 (1H, dt, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,64 (1H, t, J = 1,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,22-7,16 (2H, m), 7,16-7,10 (1H, m), Exemplo 296 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,02-3,90 (1H, m), 3,82 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,61 (3H, s), 2,21-2,11 (2H, m), 2,02-1,85 (3H, m), 1,42-1,13 (4H, m), 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,67 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,20-7,14 (1H, m), 7,12-7,00 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), Exemplo 301 5,70-5,63 (1H, m), 4,55-4,51 (2H, m), 4,03-3,90 (3H, m), 3,80 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,11 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,20-2,11 (2H, m), 2,00-1,87 (3H, m), 1,40-1,15 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,90 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,87 (1H, br q, J = 5,0 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,27-8,20 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), Exemplo 325 7,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 54,0 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,78- 3,65 (1H,m ), 2,86 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,00-1,71 (5H, m), 1,32-1,15 (4H, m).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,17 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13-7,00 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,1 Exemplo 365 Hz), 6,86 (1H, t, J = 54,9 Hz), 5,92 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,57-4,50 (2H, m), 4,05-3,92 (3H, m), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,12 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,20-2,10 (2H, m), 2,01-1,87 (3H, m), 1,40-1,17 (4H, m).
{1175} Ensaios farmacológicos
As atividades inibitórias in vitro e in vivo dos compostos desta invenção contra CRHR2 ou CRHR1 são determinadas pelos seguintes procedimentos. {1176} ensaio funcional de cAMP para CRHR1 e CRHR2 humanos A capacidade dos compostos desta invenção de inibir CRHR2 ou CRHR1 é avaliada pela produção de 3',5'-monofosfato de cíclico de adenosina (cAMP) em células usando o kit de ensaio de cAMP LANCE Ultra (ParkinElmer), que são projetados com base no imunoensaio de transferência de energia de ressonância por fluorescência resolvida no tempo (TR-FRET) homogêneo.
Células de CHO-K1 (ovário de hamster chinês) que expressam estavelmente CRHR2-alfa humano (DiscoveRX, Cat. 95-0048C2) ou CRHR1-beta humano (DiscoveRX, Cat. 95-0047C2) são cultivadas em meios F12 de HAM suplementados com 10% de soro fetal bovino (FBS), 100 unidades/mL de penicilina, 100 microg/mL de higromicina e 0,5 microg/mL de geneticina a 37 oC em uma incubadora umidificada com 5% de CO2 a 80% de confluência.
Após 7 horas de tratamento por inanição em meios de cultura contendo 0,1% de FBS, as células são lavadas com solução salina balanceada de Hanks (HBSS) e criopreservadas.
Para o ensaio cAMP, as células congeladas são descongeladas e lavadas com HBSS, seguido por ressuspensão em tampão de ensaio (HBSS contendo 0,1% de albumina de soro bovino, 0,5 mM de isobutilmetilxantina e 5 mM de Hepes, pH 7,4) na concentração apropriada para o ensaio.
As suspensões celulares são plaqueadas em microplacas de 384 poços (Greiner Bio-One) a uma densidade de 4.000 células por poço.
Após pré-incubar as células com várias concentrações dos compostos por 30 minutos a 25 oC, é adicionado um tampão de ensaio contendo uma concentração EC80 de cada agonista, e as células são incubadas por 30 minutos a 25 oC.
A urocortina-2 humana (Peptide Institute) e o CRF
(Peptide Institute) são usados como agonistas para CRHR2 e CRHR1, respectivamente.
Para a finalização do ensaio, rastreador de cAMP marcado com európio e anticorpos de cAMP marcados com ULight (marca registrada), ambos preparados com reagente de detecção de cAMP Lance- Ultra (Perkin Elmer) e são adicionadas na placa e incubados por 60 minutos a 25 oC.
Após a incubação, o sinal TR-FRET é detectado pelo leitor de placas EnVision (PerkinElmer). Os valores de IC50 para compostos são calculados a partir de curvas de dose-resposta ajustando-se a inibição percentual usando XLfit (ID Business Solutions). {1177} Todos os compostos testados mostram menos do que cerca de 1 microM de IC50 contra CRHR2 nos ensaios acima.
Os compostos preferíveis mostram menos do que cerca de 0,3 microM de IC50 contra CRHR2 nos ensaios acima.
Os compostos com IC50 contra CRHR2 <0,3 microM são: Exemplos 2, 5, 9, 10, 12, 13, 15, 18, 25, 27, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 64, 66, 67, 70, 72, 82, 84, 86, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 101, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 130, 133, 134, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307,
308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 537, 539, 541, 542, 543, 544, 545, 547, 548, 549, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 576, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 593, 624, 625, 626, 627, 628, 630, 631, 633, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 643, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 695, 696, 697, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 712, 713, 715, 717, 718, 720, 721, 722, 724, 725, 726, 730, 731, 732, 733, 735, 736, 737, 743, 748, 767, 772, 773, 774, 776 e 777. Os compostos desta invenção mostram atividade preferível, o que mostra o uso prático mencionado acima. {1178} Todos os compostos testados mostram menos do que cerca de 3 microM de IC50 contra CRHR1 nos ensaios acima.
Os compostos preferíveis mostram menos do que cerca de 1 microM de IC50 contra CRHR1 nos ensaios acima.
Os compostos com IC50 contra CRHR1 <1 microM são: Exemplo 3, 15, 18, 21, 25, 27, 30, 31, 32, 34, 43, 45, 50, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 73, 74, 80, 81, 91, 92, 94 e 136. {1179} Análise de ecocardiograma de camundongos carregados com agonista de CRHR2 Camundongos C57BL/6 machos com 8 semanas de idade são adquiridos da Charles River Japan e armazenados em grupos de 6 por gaiola sob um ciclo claro/escuro de 12 horas com acesso a comida e água ad libitum.
Sob condições conscientes, o ecocardiograma transtorácico é realizado usando o sistema de imagem Vivo1100 (FUJIFILM VisualSonics). O diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo (LVDs) e os diâmetros diastólicos finais do ventrículo esquerdo (LVDd) são medidos para calcular o percentual de encurtamento fracionário (%FS) no modo M.
O %FS é calculado pela seguinte equação: %FS = (LVDd-LVDs) / LVDd x 100. Após a medição do %FS, os animais são anestesiados com uma mistura anestésica (medetomidina, midazolam, butorfanol), e uma bomba osmótica (DURECT) Alzet (marca registrada) que libera urocortina 2 de camundongo (Peptide Institute) a uma taxa de infusão de 0,11 microL/h (100 ng/g/dia) é implantada por via subcutânea nas costas.
Dois dias após o implante, examinando o aumento do %FS induzido por urocortina 2, os animais são selecionados para avaliação e randomizados para serem quase iguais em todos os grupos.
Os compostos da invenção ou seus veículos são administrados sistemicamente.
O valor posterior do %FS é medido em um momento apropriado após a administração do composto.
A análise estatística é realizada por métodos paramétricos. {1180} Ensaio de ligação de dofetilida humana
Células HEK293S transfectadas com HERG humana são preparadas e cultivadas internamente.
As células coletadas são suspensas em 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4 a 4 oC) e homogeneizadas usando um disruptor Polytron PT 1200 portátil configurado na potência máxima por 20 segundos no gelo.
Os homogenatos são centrifugados a 48.000 x g a 4 oC por 20 min.
Os grânulos são então ressuspensos, homogeneizados e centrifugados mais uma vez da mesma maneira.
Os grânulos finais são ressuspensos em um volume apropriado de 50 mM de Tris-HCl, 10 mM de KCl, 1 mM de MgCl2 (pH 7,4 at 4oC), homogeneizados, divididos em alíquotas e armazenados a -80 oC até o uso.
Uma alíquota de frações de membrana é usada para a determinação de concentração de proteína usando um kit de ensaio de proteína BCA (PIERCE) e um leitor de placas ARVOsx (Wallac). Ensaios de ligação são conduzidos em um volume total de 30 microL em placas com 384 poços.
A atividade é medida por PHERAstar (BMG LABTECH) usando tecnologia de polarização de fluorescência.
Dez microL de compostos de teste são incubados com 10 microL de ligando de fluorescência (6 nM de derivado de dofetilida marcado com Cy3B) e 10 microL de membrana homogeneizada (6 microgramas de proteína) por 120 minutos em temperatura ambiente.
Ligação não específica é determinada por 10 microM de E4031 na concentração final.
Todos os compostos testados da invenção mostram valores de IC50 na ligação à dofetilida humana mais altos do que os valores de IC50 no ensaio de CRHR1 e/ou CRHR2.Os altos valores de IC50 nas atividades de ligação à dofetilida humana levam à redução do risco de eventos adversos cardiovasculares. {1181} Ensaio de estabilidade metabólica: Meia-vida em microssomos hepáticos humanos (HLM) Os compostos de teste (1 microM) são incubados com 3,3 mMde MgCl2 e 0,78 mg/mL de HLM (HL101) ou 0,74 mg/mL de HLM (Gentest
UltraPool 150) em 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) a 37 o C no poço de 96 placas.
A mistura de reação é dividida em dois grupos, um grupo sem P450 e um grupo com P450. NADPH só é adicionado à mistura de reação do grupo com P450. (Sistema de geração de NADPH também é usado em vez de NADPH.) Uma alíquota das amostras do grupo com P450 é coletada nos momentos 0, 10, 30 e 60 minutos, em que o momento 0 minutos indicou o momento em que NADPH é adicionado na mistura de reação do grupo com P450. Uma alíquota das amostras do grupo sem P450 é coletada nos momentos -10 e 65 minutos.
Alíquotas coletadas são extraídas com solução de acetonitrila contendo um padrão interno.
A proteína precipitada é centrifugada (2000 rpm, 15 min). A concentração de composto no sobrenadante é medida pelo sistema LC/MS/MS. {1182} O valor de meia-vida é obtido ao se representar graficamente o logaritmo natural da proporção de área de pico de compostos/padrão interno versus tempo.
O declive da linha de melhor ajuste através dos pontos produz a taxa de metabolismo (k). Isso é convertido em um valor de meia-vida usando as seguintes equações: Meia-vida = ln 2/k Os compostos desta invenção mostram estabilidade preferencial, o que mostra o uso prático mencionado acima. {1183} Ensaio de interação de fármaco-fármaco Esse método envolve essencialmente a determinação da porcentagem de inibição da formação de metabólitos a partir de sondas (Tacrine (Sigma A3773-1G) 2 microM, Dextrometorfano (Sigma D-9684) 5 microM, Diclofenac (Sigma D-6899-10G) 5 microM e Midazolam (ULTRAFINE UC-429) 2 microM) a 3 microM de cada composto. {1184}
Mais especificamente, o ensaio é realizado da seguinte forma.
Os compostos (60 microM, 10 microL) são pré-incubados em 170 microL de mistura, incluindo 0,1 mg de proteína/mL de microssomos hepáticos humanos, 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH 7,4), 1 mM de MgCl2 e sondas como substrato por 5 min.
A reação é iniciada adicionando- se 20 microL de 10 mM de NADPH (20 microL de sistema gerador de NADPH, que consiste em 10 mM de NADP+, 50 mM de ácido DL-isocítrico e 10 U/mL de Desidrogenase Isocítrica, também é usado). A placa de ensaio é incubada a 37 oC.
A acetonitrila é adicionada à solução de incubação no tempo apropriado (por exemplo, 8 min). A concentração de metabólitos no sobrenadante é medida pelo sistema LC/MS/MS.
O grau de interação fármaco-fármaco é interpretado com base no % de geração de metabólitos na presença ou ausência de composto de teste.
Os compostos desta invenção mostram resultados preferíveis, que mostram o uso prático mencionado acima. {1185} Ensaio de ligação da proteína plasmática A ligação de proteínas plasmáticas do composto de teste (1 microM) é medida pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamentos do tipo placa de 96 poços.
HTD96a (marca registrada), membranas de celulose regeneradas (corte de peso molecular 12.000-14.000, 22 x 120 mm) são embebidas durante a noite em água destilada, e então por 15 minutos em etanol a 30%, e finalmente por 20 minutos em tampão de diálise (solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Plasma congelado de humano, ratos Sprague-Dawley e cães Beagle é usado.
O equipamento de diálise é montado e adicionado 150 microL de plasma enriquecido com composto a um lado de cada poço e 150 microL de tampão de diálise ao outro lado de cada poço.
Após 4 horas de incubação a 37 oC por 150 r.p.m,
alíquotas iguais de plasma e tampão são amostradas.
O composto no plasma e no tampão são extraídos com 300 microL de acetonitrila contendo compostos padrão internos para análise.
A concentração do composto é determinada com análise LC/MS/MS.
A fração do composto não ligada é calculada pela equação (A) ou (B) a seguir: {1186} [Eq.
Mat. 1] (A) fu = 1-[([plasma]eq - [tampão]eq) / ([plasma]eq)] em que [plasma]eq e [tampão]eq são as concentrações do composto no plasma e no tampão, respectivamente. {1187} [Eq.
Mat. 2]
em que Cp é a área de pico do composto na amostra de plasma; Cis,p é a área de pico do padrão interno na amostra de plasma; Cb é a área de pico do composto na amostra de tampão; Cis,b é a área de pico do padrão interno na amostra de tampão; 4 e 4/3 é o quociente recíproco da taxa de diluição no plasma e no tampão, respectivamente.
Os compostos desta invenção mostram ligação de proteína plasmática preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima. {1188} Estudo da solubilidade aquosa de equilíbrio A solução de DMSO (2 microL, 30 mM) de cada composto é dispensada em cada poço de uma placa de fundo de vidro com 96 poços.
Solução tampão de fosfato de potássio (50 mM, 198 microL, pH 6,5) é adicionada a cada poço, e a mistura é incubada a 37 oC com agitação rotativa por 24 horas.
Após a centrifugação a 2000 g por 5 minutos, o sobrenadante é filtrado através da membrana Isopore de policarbonato.
A concentração das amostras é determinada por um método de HPLC gradiente geral (J.
Pharm.
Sci.2006, 95, 2115-2122). Os compostos desta invenção mostram solubilidade aquosa preferencial, que mostram o uso prático mencionado acima. {1189} Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a, patentes, pedidos de patentes e artigos periódicos expedidos, citados neste pedido são, cada um, incorporados neste documento para referência em sua totalidade.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades divulgadas, aqueles versados na técnica prontamente irão notar que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da invenção.
Deve-se entender que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção.
Por conseguinte, a invenção é limitada apenas pelas reivindicações a seguir. [Aplicabilidade Industrial] {1190} Os derivados de ureia cíclica fundida da presente invenção são úteis no tratamento de uma ampla gama de distúrbios nos quais CRHR1 e/ou CRHR2 estão envolvidos.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da seguinte fórmula (I): {Chem. 1} caracterizado pelo fato de que: A é aril ou heteroaril; R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) C1-6 alquil, (4) C3-7 cicloalquil, (5)-O- C1-6 alquil, (6) C1-6 alcoxiC1-6 alquil, (7)-NHC1-6 alquil, (8)-N(C1-6 alquil)2 e (9)- NHC3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C1-6 alquil, o C1-6 alcoxiC1-6 alquil, o -NHC1-6 alquil, o -N(C1-6 alquil)2 ou o -NHC3-7 cicloalquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; ou dois R1 podem formar um anel cicloalquil de 5 a 7 membros; p é 1, 2 ou 3; R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil e (6)-CN; q é 1, 2 ou 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em CH, CR2 e N, o número de átomos de nitrogênio é no máximo dois ao mesmo tempo;
X é uma ligação química ou CH2; B é uma ligação química, -C1-3 alquileno-, -C1-3 alquileno-O- ou -CH2- (C=O)-; R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) aril, (2) heteroaril de 5 a 6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, N e S, (3) heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionado dentre O, N e S, (4) heterociclil de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S e (5) aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros; em que o aril, o heteroaril de 5 a 6 membros, o heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros, o heterociclil de 5 a 6 membros ou o aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R4; R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (6) C2-6 alquenil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (9) C3-7 cicloalquilC1-6 alcoxil, (10)-(C=O)-R5, (11)-(C=O)-NR5R6, (12)-NR5(C=O)R6, (13)-NR5R6, (14) aril, (15) heterociclil que é um anel hetercíclico parcialmente insaturado ou saturado ou insaturado de 4 a 7 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, (16)- O-heterociclil, (17) heterociclilC1-6 alquil, (18) heterociclilC1-6 alcoxil, (19)- NR5-S(O)2R6, (20)-S(O)2-R5, (21)-CN, (22) nitro, (23) heteroaril, (24)-O- heteroaril, (25)-S-C1-6 alquil, (26)-O-C1-6 alquil-(C=O)-NR5R6e (27)-(C=O)- NR5OC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O- C3-7 cicloalquil ou o -S-C1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, hidroxil, -NR5R6, - O-C1-6 alquil e C3-7 cicloalquil, em que o aril, o heterociclil, o -O-heterociclil, o heterociclilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alcoxil, o heteroaril ou o -O-heteroaril,
são não substituídos o substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre os grupos que consistem halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, hidroxilC1-6 alquil, C1-6 alcoxil e -(C=O)-R5; R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C3-7 cicloalquil, (4) heterociclil, (5) C3- 7 cicloalquilC1-6 alquil, (6) heterociclilC1-6 alquil, (7) aril, (8) arilC1-6 alquil, (9) heteroaril e (10) heteroarilC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o heterociclil, o C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alquil, o arril, o arilC1-6 alquil, o heteroarill ou o heteroarilC1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, alquilC1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, hidroxiC1-6 alcoxil, C1-6 haloalquil, C1-6 haloalcoxil, -NR7R8 e -(C=O)-NR7R8; ou R5 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um carbonil; ou R5 pode formar um anel espiro de 7 a 11 membros com R6que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros ou o anel espiro de 7 a 11 membros são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxil; R7 e R8 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; ou R7 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R8 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.
2. Composto da seguinte fórmula (II) de acordo com a reivindicação 1: {Chem. 2} caracterizado pelo fato de que: R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) C1-6 alquil, (4) C3-7 cicloalquil, (5)-O- C1-6 alquil, (6) C1-6 alcoxiC1-6 alquil, (7)-NHC1-6 alquil, (8)-N(C1-6 alquil)2 e (9)- NHC3-7 cicloalquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C1-6 alquil, o C1-6 alcoxiC1-6 alquil, o -NHC1-6 alquil, o -N(C1-6 alquil)2 ou o -NHC3-7 cicloalquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; ou dois R1 podem formar um anel cicloalquil de 5 a 7 membros; p é 1, 2 ou 3; R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (4) C1-6 alquil e (6)-CN; q é 1, 2 ou 3; Y1, Y2, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: CH, CR2, and N, o número de átomos de nitrogênio é no máximo dois ao mesmo tempo; B é uma ligação química, -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2-(C=O)-;
R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) aril, (2) heteroaril de 5 a 6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre O, N e S, (3) heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionado dentre O, N e S, (4) heterociclil de 5 a 6 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S e (5) aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros; em que o aril, o heteroaril de 5 a 6 membros, o heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros, o heterociclil de 5 a 6 membros ou o aril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R4; R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (6) C2-6 alquenil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (9) C3-7 cicloalquilC1-6 alcoxil, (10)-(C=O)-R5, (11)-(C=O)-NR5R6, (12)-NR5(C=O)R6, (13)-NR5R6, (14) aril, (15) heterociclil que é um anel heterocíclico parcialmente insaturado ou saturado de 4 a 7 membros com 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S, (16)-O- heterociclil, (17) heterociclilC1-6 alquil, (18) heterociclilC1-6 alcoxil, (19)-NR5- S(O)2R6, (20)-S(O)2-R5, (21)-CN, (22) nitro, (23) heteroaril, (24)-O-heteroaril, (25)-S-C1-6 alquil, (26)-O-C1-6 alquil-(C=O)-NR5R6 e (27)-(C=O)-NR5OC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o -O-C3-7 cicloalquil ou o -S-C1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, -NR5R6, -O-C1-6 alquil e C3-7 cicloalquil, em que o aril, o heterociclil, o -O-heterociclil, o heterociclilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alcoxil, o heteroaril ou o -O-heteroaril são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, hidroxilC1-6 alquil e -(C=O)-R5;
R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C3-7 cicloalquil, (4) heterociclil, (5) C3- 7 cicloalquilC1-6 alquil, (6) heterociclilC1-6 alquil, (7) aril, (8) arilC1-6 alquil, (9) heteroaril e (10) heteroarilC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil, o heterociclil, o C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alquil, o aril, o arilC1- 6 alquil, o heteroaril ou o heteroarilC1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, hidroxiC1-6 alcoxil, C1-6 haloalquil, C1-6 haloalcoxil, -NR7R8 e -(C=O)-NR7R8; ou R5 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxil; R7 e R8 são selecionados independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; ou R7 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R8 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2: caracterizado pelo fato de que: R1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio e (3) C1-6 alquil; em que o C1-6 alquil é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio e hidroxil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3: caracterizado pelo fato de que: {Chem. 3} ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4: caracterizado pelo fato de que: B é uma ligação química ou -CH2-; R3 é selecionado do grupo que consiste em: (1) fenil, (2) heteroaril de 5 a 6 membros selecionado dentre pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e (3) heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S selecionado entre indol, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]piridina, indazol, pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[4,3-b]piridina, benzoxazol e 2,3-di-hidro-pirrolo[2,3-b]piridina, em que o fenil, o heteroaril de 5 a 6 membros ou o heteroaril bicíclico insaturado ou parcialmente saturado de 8 a 10 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre R4; R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) halogênio, (3) hidroxil, (4) C1-6 alquil, (5)-O-C1-6 alquil, (7) C3-7 cicloalquil, (8)-O-C3-7 cicloalquil, (10)-(C=O)-R5, (11)- (C=O)-NR5R6, (13)-NR5R6, (14) aril e (23) heteroaril em que o C1-6 alquil, o -O-C1-6 alquil, o C3-7 cicloalquil ou o -O-C3-7 cicloalquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre halogênio e hidroxil; em que o aril ou o heteroaril é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, hidroxil, C1-6alquil, hidroxilC1-6 alquil e -(C=O)-R5; R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em: (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquil, (3) C3-7 cicloalquil, (4) heterociclil, (5) C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, (6) heterociclilC1-6 alquil, (7) aril, (8) arilC1-6 alquil, (9) heteroaril e (10) heteroarilC1-6 alquil, em que o C1-6 alquil, o C3- 7 cicloalquil, o heterociclil, o C3-7 cicloalquilC1-6 alquil, o heterociclilC1-6 alquil, o aril, o arilC1-6 alquil, o heteroaril ou o heteroarilC1-6 alquil são não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, hidroxiC1-6 alcoxil, C1-6 haloalquil, C1-6 haloalcoxil, -NR7R8 e -(C=O)-NR7R8; ou R5 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R6 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, hidroxil, C1-6 alquil, C1-6 alcoxil, hidroxiC1-6 alquil, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxil; R7 e R8 são selecionados independentemente do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio e (2) C1-6 alquil; ou R7 podem formar um anel de 4 a 7 membros com R8 que pode conter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou carbonil; em que o anel de 4 a 7 membros é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em: halogênio, C1-6 alquil e C1-6 haloalquil; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.
6. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenil-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(metilcarbamoil)benzil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-hidroxietil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(hidroximetil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(hidroximetil)benzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenetil-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 2-(2-hidroxietil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-2-etil-2H-indazol-3-carboxamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-hidroxietil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)-4-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-vinilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-bromopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin-2- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-metilmorfolin-2- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-acetilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-acetilazetidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-vinilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'- bipiridin]-5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-fenilpiridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(hidroximetil)fenil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(etilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-hidroxipropil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-(difluorometil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-metilmorfolin-3- il)metoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((ciclopropilmetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-difluorociclobutil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((S)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((R)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)pirazin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclobutilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxetan-3-ilcarbamoil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-ciano-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-1(2H)- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1H-indol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-aminopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-ciclopropilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; e 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dele ou uma pró-droga dele.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-cianofenil)-2-oxoetil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol- 1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metoxipiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-difluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-bromopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridazin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-vinilpiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-etilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-vinilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-fenilpiridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(hidroximetil)fenil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(etilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-hidroxipropil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((ciclopropilmetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-difluorociclobutil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((S)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((((R)-tetrahidrofuran-2- il)metil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-(4-((3-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclobutilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxetan-3-ilcarbamoil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-(3-metoxiazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(2-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-5-(3-((4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-ciclopropilpicolinamida; trans-5-cloro-N-(4-((3-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; trans-N-(4-((3-(benzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-(4-((3-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; trans-N-(4-((3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 2-etil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2H-indazol-3-carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(chroman-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1',2'-dimetil-2-oxo-1'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1',3'-dimetil-2,2'-dioxo-2',3'-dihidro-1'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridin-2-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridazin-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(isoxazol-3-ilmetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridin-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(pirimidin-5-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(oxazol-4-ilmetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-((4-metiltiazol-2- il)metil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(piridin-4-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-etilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1H-pirazol-3-il)picolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinazolin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetilisoindolin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-7-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-6-fluoro- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-5-metoxi- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-amino-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-bipiridin]-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-bromo-2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo-1'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3'-metil-2-oxo-3'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2',3'-dimetil-2-oxo-3'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((1-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6'-amino-[2,3'-bipiridin]-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metil-2H-indazol-3-carboxamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol- 3-carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilbenzamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-5-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-5-fluoro- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-bromo-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(metoximetoxi)etil)-3-metil-1H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-nitrofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-7-fluoro- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianobenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianobenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,N-dimetilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-3-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-dimetoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-6-metoxi- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-aminobenzo[d]oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-ciclopropil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin- 6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidrooxazolo[4,5-b]piridin-6- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-ciclobutilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)benzamida; 2,5-dicloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-oxo-2-feniletil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)benzamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etil-3-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((4-metil-3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-etil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-formilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-bromo-2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-3-(dimetilamino)fenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-ciano-6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(tiazol-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-ciclopropilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-aminopirido[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(2-metoxietil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-ciclobutilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo-1'H-[1,5'-bibenzo[d]imidazol]- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(dimetilamino)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(metoximetil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(metoximetil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-7-metil-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(oxetan-3-il)-2H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(oxetan-3-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-5-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(3-fenil-1H-indazol-5-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(2,2- difluoroetil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-etiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metiloxazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-3-il)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-1-(quinolin-6-il)-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,4-dimetilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-4-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)- tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cianopiridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-2- oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)- tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2- hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(hidroximetil)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1'-metil-2-oxo-1'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(benzo[d]tiazol-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)pirazin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-naftiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinazolin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-7-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-6-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-acetilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-etoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,1-dimetil-1H-indol-2-carboxamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-indol-2-carboxamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3'-metil-2-oxo-3'H-[1,5'- bibenzo[d]imidazol]-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-fluoroetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2,2-difluoroetil)picolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)tio)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-8-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-2H-indazol-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinolin-7-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(isoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)- tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2- metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)- tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metoxipicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-fluoroetoxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-amino-2-oxoetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-difluoroetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-naftiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinazolin-7-il)-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-morfolinofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(isoxazol-3-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-fenoxietil)-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2- trifluoroetil)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-difluoroetil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(oxetan-3-ilamino)piridin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(oxazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-5-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-cloro-5-(trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-metil-5- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-metil-2- (trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(etilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(quinoxalin-6-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloropiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(metilamino)-2- oxoetoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoazetidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropanocarboxamido)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida; N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il)oxi)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(3- oxomorfolino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(p-tolil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopiperidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin- 3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1-(piridin-3-il)piperidin-4-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2- difluoropropil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(oxazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(tiazol-2-il)fenil)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-morfolinopiridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(oxazol-5-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpirazine-2-carboxamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometoxi)benzamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; N-metil-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-metil-5- (trifluorometil)benzamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometoxi)benzamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(2-amino-5-cloronicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-bromo-2- (trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-dicloronicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-fluoroetil)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(oxetan-3-il)picolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-etilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metoxiazetidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 3-cloro-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N,6-dimetilpicolinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-indazol-3- carboxamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamido-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6- propionamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-metil-6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 6-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-hidroxietoxi)pirazin-2-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxietoxi)piridazin-3- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2- (ciclopropilamino)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-morfolinofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-imidazol-2- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(oxazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-imidazol-1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)amino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1H-indazol-5-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(4-(tiazol-5-il)fenil)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(fluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilbenzo[d]isoxazol-6-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(7-oxo-2-oxa-6- azaspiro[3.4]octan-6-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-ciclopropilpicolinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-2-oxo-2,3- dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metil-1H-indazol-5- il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-indazol- 5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-oxo-3,4- dihidroquinazolin-1(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-hidroxietil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-cianopiridazin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(metilamino)nicotinamido)ciclohexil)metil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)(metil)amino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-2H-indazol-4-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-3- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1R,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((R)-tetrahidrofuran-3- il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1S,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(((S)-tetrahidrofuran-3- il)oxi)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-hidroxipropoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-metilquinolin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-difluoropropil)amino)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida;
5-cloro-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-4-metilfenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-metoxiacetamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cianofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxiacetamido)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-ciano-4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 7-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(oxazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-fluoro-6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-acetamidopiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-propionamidopiridin-3-il)-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metilureido)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(metilamino)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(dimetilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-ureidopiridin-3-il)- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(dimetilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(metilamino)piridin-2-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(metilamino)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-hidroxi-2- metilpropanamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2- hidroxipropanamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2- hidroxipropanamido)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((7-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin- 3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-metoxipiridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2- (difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-morfolinopiridin-4-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(oxazol-5-il)piridin-4-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(metilamino)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-metil-1H-pirazol-3- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((5-fluoro-3-(6-(metilamino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-hidroxipropil)piridin-3-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-(2- hidroxietoxi)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(6-((2- hidroxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(2-(2- hidroxietoxi)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-hidroxietil)amino)piridin- 2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6- fluoro-3-(5-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-metilnicotinamido)ciclohexil)metil)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamido)ciclohexil)metil)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metilpicolinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida;
5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H- indol-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-2-oxo-3-(6-(2- oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-3- il)piridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2- oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-metilnicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-clorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-cloro-5-fluorofenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- c]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5- b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)-2-(trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-3(2H)-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; N-((1r,4r)-4-((3- (4-(1H-imidazol-5-il)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)-5-cloro-2-(difluorometil)nicotinamida;
5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)-2-oxo-2,3- dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1-il)piridin- 2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxoimidazolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-metil-2-oxoimidazolidin- 1-il)piridin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-metil-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2- il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((2-oxo-3-(6-(2-oxopirrolidin-1- il)piridin-2-il)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; 5-cloro-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo- 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)ciclohexil)-2- (trifluorometil)nicotinamida; 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((6-fluoro-3-(5-(2- hidroxietoxi)pirazin-2-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)ciclohexil)nicotinamida; e 5-cloro-2-(difluorometil)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5-il)- 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)ciclohexil)nicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes ou um profármaco destes.
8. Uso de um composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal, pró-fármaco, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de servir para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio em que CRHR1 e/ou CRHR2 estão envolvidos.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida doença ou distúrbio são selecionados do grupo que consiste em: distúrbios gastrointestinais, distúrbios depressivos graves, distúrbios esquizofrênicos, doenças neurodegenerativas, dor, disfunção de apetite e ingestão de alimentos, distúrbios do sono, distúrbios cognitivos, tolerância e dependência de várias substâncias, inflamação, problemas de fertilidade, disfunções sexuais e distúrbios urogenitais não-inflamatórios e de nascimento prematuro, distúrbios alérgicos, distúrbios de ativação de mastócitos, síndrome de Cushing, êmese, distúrbios gastrointestinais, lesão neurotóxica, perda de cabelo, doença cardíaca e combinações destes.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca é selecionada do grupo que consiste em: insuficiência cardíaca aguda e crônica, doença cardiovascular, hipertensão, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana e aneurisma da aorta abdominal.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente outro agente farmacologicamente ativo.
13. Composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um pró-fármaco deste ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em que estão envolvidos CRHR1 e/ou CRHR2.
14. Processo para preparar uma composição farmacêutica, em que o processo é caracterizado pelo fato de que compreende a mistura de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró-fármaco deste e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
15. Processo de ensaio para identificar um composto que possui atividade antagonista de CRHR1 e/ou CRHR2 caracterizado pelo fato de que compreende administrar de um composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 a camundongos carregados com agonista de CRHR2 exógeno em 1 semana e investigar as funções cardiovasculares.
16. Processo de ensaio para identificar um composto que possui atividade antagonista de CRHR1 e/ou CRHR2, caracterizado pelo fato de que compreende a administrar um composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em camundongos urocortina 2 infundida em 2 dias e medir a função cardíaca por ecocardiografia.
BR112020020708A 2018-04-09 2019-04-09 Derivados da ureia cíclica fundidã como antagonista crhr2 BR112020020708A8 (pt)

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