BR112021002091A2 - inibidores de indol e azaindol de enzimas pad - Google Patents

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Anurag S. Srivastava
Robert J. Cherney
Khehyong Ngu
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Bristol-Myers Squibb Company
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Abstract

"INIBIDORES DE INDOL E AZAINDOL DE ENZIMAS PAD". A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) úteis como inibidores de PAD4, composições dos mesmos, e métodos de tratamento de distúrbios relacionados com PAD4, em que cada um de Anel A, L, Q, R1, R2, R3, R4, R7, e R8 junto com outras variáveis são como definidos aqui.

Description

bra da tolerância às e ao início de respostas imunes aos substratos citrulinados, tais como fibrinogênio, vimentina e colágeno nas articula- ções da AR. Estes anticorpos antiproteína citrulinada (ACPA) contribu- em para a patogênese da doença e também podem ser usados como um teste diagnóstico quanto à AR (por exemplo, o teste CCP2 ou pro- teína cíclica citrulinada 2 disponível comercialmente). Além disso, a citrulinação aumentada também pode oferecer contribuições diretas adicionais para a patogênese da doença por meio de sua capacidade de afetar diretamente a função de vários mediadores articulares e in- flamatórios (por exemplo, fibrinogênio, antitrombina, múltiplas quimio- cinas). Em um subconjunto menor de pacientes com AR, os anticorpos anti-PAD4 podem ser medidos e podem se correlacionar com uma forma mais erosiva da doença.
[4] Os inibidores de PAD4 também são úteis para a redução da atividade neutrofílica patológica em uma variedade de doenças. Estu- dos sugerem que o processo de formação de armadilha extracelular de neutrófilos (NET), um mecanismo de defesa inato pelo qual os neutrófi- los são capazes de imobilizar e matar patógenos, está associado à citrulinação de histonas e é deficiente em camundongos nocaute de PAD4 (Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 e Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Os inibidores de PAD4 po- dem, portanto, ter aplicabilidade para doenças em que a formação de NET nos tecidos contribui para lesões locais e patologia da doença. Tais doenças incluem, porém não estão incluídas a, vasculite de pe- quenos vasos (Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623- 625), lúpus eritematoso sistêmico (Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 e Villanueva E. et al, J. Immu- nol., 187(1), (2011), 538-52), colite ulcerativa (Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrose cística, asma (Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), trombose da veia profunda (Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), periodontite (Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), sepse (Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463- 9), apendicite (Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5), e acidente vascular cerebral. Além disso, existe evidência que as NETs podem contribuir para a patologia em doenças que afetam a pele, por exemplo, em lúpus eritematoso cutâneo (Villanueva E. et al, J. Immu- nol., 187(1), (2011), 538-52) e psoríase (Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), desse modo um inibidor de PAD4 pode mos- trar benefício para combater doenças de pele por NET, quando admi- nistrado por uma rotina sistêmica ou cutânea. Os inibidores de PAD4 podem afetar funções adicionais dentro dos neutrófilos e ter uma apli- cabilidade mais ampla para doenças neutrofílicas.
[5] Estudos demonstraram eficácia de inibidores de ferramenta PAD (por exemplo, cloro-amidina) em diversos modelos animais de doença, incluindo artrite induzida por colágeno (Willis V.C. et al, J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), colite experimental induzida por dextrano sulfato de sódio (DSS) (Chumanevich A.A. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929–G938), re- paro da medula espinhal (Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14), e encefalomielite autoimune experimental (EAE). O relatório de colite DSS também demonstra que a cloro-amidina conduz a apop- tose de células inflamatórias tanto in vitro quanto in vivo, sugerindo que os inibidores de PAD4 podem ser eficazes de forma mais geral em doenças inflamatórias disseminadas.
[6] Os inibidores de PAD4 são úteis também no tratamento de cânceres (Slack.J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). A super-expressão de PAD4 foi demonstrada em inúmeros cânceres (Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40). Um papel antiproliferativo foi sugerido para os inibidores de PAD4 a partir da observação de que
PAD4 citrulina os resíduos de arginina em histonas nos promotores de genes alvo de p53, tal como p21, que estão envolvidos na parada do ciclo celular e indução de apoptose (Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
[7] O papel acima mencionado de PAD4 na deiminação de re- síduos de arginina em histonas pode ser indicativo de um papel para PAD4 na regulação epigenética da expressão gênica. PAD4 é o mem- bro da família PAD primário observado como residente tanto no núcleo quanto no citoplasma. As primeiras evidências de que PAD4 pode atu- ar como uma histona demetiliminase, bem como uma deiminase, é in- consistente e não comprovada. Entrentanto, ele pode reduzir a metila- ção da histona arginina (e, portanto, a regulação epigenética associa- da a esta marca) indiretamente por meio da depleção dos resíduos de arginina disponíveis pela conversão em citrulina. Os inibidores de PAD4 são úteis como ferramentas epigenéticas ou terapêuticas para afetar a expressão de vários genes além das configurações de doen- ça. Por meio de tais mecanismos, os inibidores de PAD4 também po- dem ser eficazes no controle dos níveis de citrulinação em células- tronco e podem, portanto, afetar terapeuticamente o estado de pluripo- tência e o potencial de diferenciação de diversas células-tronco, inclu- indo, porém não limitadas a, células-tronco embrionárias, células- tronco neurais, células-tronco hematopoieticas e células-tronco cance- rosas. Consequentemente, permanece uma necessidade não atendida de identificar e desenvolver inibidores de PAD4 para o tratamento de distúrbios mediados por PAD4.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[8] Descobriu-se que os compostos de Fórmula (I) são úteis como inibidores de PAD4:
(I) Ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada um de Anel A, L, Q, R1, R2, R3, R4, R7, e R8 juntamente com outras variá- veis são como definidos aqui.
[9] Em algumas modalidades, um composto fornecido demons- tra seletividade para PAD4 com respeito a PAD2. A presente invenção também fornece composições farmaceuticamente aceitáveis compre- endendo um composto fornecido. Os compostos fornecidos são úteis no tratamento de vários distúrbios associados com PAD4. Tais distúr- bios são descritos em detalhes aqui e incluem, por exemplo, artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
1. Descrição Geral de Certos Aspectos da Invenção
[10] Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das formulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que cada variável é como definida aqui e descrita em modalidades. Tais compostos têm a estrutura de Fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Q é selecionado de N e CH; o anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1 a 4 R7; R1 é selecionado de CH3 e CD3;
R2 é selecionado de H, C1-3 alquila substituída com 0 a 2 C3-6 cicloal- quila substituída com 0 a 4 F, Cl, e C1-3 alquila; R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, –ORb, e C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NRd-, e -S(O)p-; R4 é selecionado de C1-6 alquila substituída com 1 a 4 F, OH, e C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila substituída com 1 a 7 R5, -(CH2)r-C3-12 cicloal- quila substituída com 1 a 7 R5, -(CH2)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, NR6, O, e S e substituídos com 1 a 7 R5; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, nitro, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, - (CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, - (CHRd)rOC(=O)ORb, -(CHRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6 é selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, - C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substi- tuída com 0 a 4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e - (CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R7 é selecionado de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N-ORb, -(CH2)rORb, - (CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, -NRaC(=O)ORb, carbociclo, e heterociclo; alternativamente, dois grupos R7 são considerados junta- mente para formar carbociclila ou heterociclila; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl,
Br, e C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H,C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, e OH, Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, Si(C1- 4alquil)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4alquila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2;
r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4; contanto que: (1) quando L for ausente, R4 não seja , , e ; (2) quando L for -NRd-, R4 não seja ,e ;e (3) quando L for -O-, R4 não seja C3-6 cicloalquila.
2. Definições
[11] Ao longo do reletório descritivo e das reivindicações ane- xas, uma determinada fórmula química ou nome deve abranger todos os isômeros estéreos e ópticos e racematos dos mesmos, onde tais isômeros existem. A menos que de outro modo indicado, todas as for- mas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de liga- ções duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel e similares também podem estar presentes nos compostos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geo- métricos cis e trans- (ou E- e Z-) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. As formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar os compostos da presente invenção e intermediários feitos a partir dos mesmos são considerados como parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Dependendo das condições do processo, os produtos finais do presente invenção são obtidos na forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre quanto os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertida em um sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou em outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Os compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos, po- dem existir em múltiplas formas tautoméricas, nas quais os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as liga- ções químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, na medida em que possam existir, estão incluídas na invenção.
[12] Como usado aqui, o termo "alquila” ou "alquileno" destina- se a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1 a C12 alquila” ou "C1-12 alquila” (ou alquile- no), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12 alquila; "C4 a C18 alquila” ou "C4-18 alquila” (ou alquileno), des- tina-se a incluir grupos C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, e C18 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "C1 a C6 al- quila” ou "C1-6 alquila” significa alquila tendo de 1 a 6 átomos de car- bono. O grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com pe- lo menos um hidrogênio sendo substituído por outro grupo químico. Grupos alquila exemplares incluem, porém não estão limitados a, meti- la (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), e pentila (por exemplo,
n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "C0 alquila” ou "C0 alquileno" é usado, destina-se a significar uma ligação direta.
[13] “Alquenila” ou “Alquenileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada tendo o número es- pecificado de átomos de carbono e uma ou mais, preferivelmente uma a duas, ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alqueni- la” ou "C2-6 alquenila” (ou alquenileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, e 4-metil-3-pentenila.
[14] "Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada tendo uma ou mais, preferivelmente uma a três, ligações triplas carbono-carbono que po- dem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exem- plo, "C2 a C6 alquinila” ou "C2-6 alquinila” (ou alquinileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquinila; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila.
[15] O termo "alcóxi” ou "alquilóxi” refere-se a um grupo -O-alquil. Por exemplo, "C1 a C6 alcóxi” ou "C1-6 alcóxi” (ou alquilóxi), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alcóxi. Grupos alcóxi exemplares incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, pro- póxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), e t-butóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi” representa um grupo alquila como acima defi- nido com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de enxofre; por exemplo metil-S- e etil-S-.
[16] "Halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo. "Ha- loalquila” destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogênios. Exem- plos de haloalquila incluem, porém não estão limitados a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentaclo- roetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila, e heptacloropropila. Exemplos de haloalquila também incluem "fluoroalquila” que se destina a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia rami- ficada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbo- no, substituídos com 1 ou mais átomos de flúor.
[17] O termo "cicloalquila” refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclicos. Por exemplo, "C3 a C6 cicloalquila” ou "C3-6 cicloalquila” destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, e C6 cicloalquila. Grupos cicloalquila exemplares incluem, po- rém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados, tais como 1-metilciclopropila e 2-metilciclopropila são incluídos na definição de "cicloalquila”. O termo "cicloalquenila” refere-se aos grupos alquenila ciclizados. C4-6 cicloalquenila destina-se a incluir grupos C4, C5, e C6 cicloalquenila. Grupos cicloalquenila exemplares incluem, porém não estão limitados a, ciclobutenila, ciclopentenila, e ciclo-hexenila.
[18] Como usado aqui, "carbociclo", "carbociclila, ou "resíduo carbocíclico" destina-se a significar qualquer anel hidrocarboneto mo- nocíclico ou bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8 membros ou bicíclico ou tricíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ou 13 membros estável, cada um dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não estão li- mitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopen- tenila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ada- mantila, ciclo-octila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, [3.3.0]biciclo- octano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina),
[2.2.2]biciclo-octano fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, an- tracenila, e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exem- plo, [2.2.2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, fenila, indanila, e tetra-hidronaftila. Quando o termo "carbociclo" é usado, ele se destina a incluir "arila." Um anel em ponte ocorre quando uma ou mais, preferivelmente um a três, átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Ligações em ponte pre- feridas são um ou dois átomos de carbono. É observado que uma liga- ção em ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricí- clico. Quando um anel é ligado em ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ligação em ponte.
[19] Como usado aqui, o termo "carbociclo bicíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" destina-se a significar um sistema de anel car- bocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel carbo- no de 5- ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulta em uma estrutu- ra estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substi- tuído em qualquer átomo, se o composto resultante for estável. Exem- plos de um grupo carbocíclico bicíclico são, porém não estão limitados a, naftila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, e indanila.
[20] Grupos "arila" referem-se aos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos, incluindo, por exemplo, fenila, e naftila. Porções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15ª Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (2007). "C6-10 arila" refere-se à fenila e naftila.
[21] Como usado aqui, o termo "heterociclo", "heterociclila, ou "grupo heterocíclico" destina-se a significar um anel monocíclico ou bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7 membros ou policíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ou 14 membros estável que é saturado, parcialmente in- saturado, ou totalmente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do gru- po que consiste em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico, em que qualquer um dos anéis heterocíclicos fundidos acima definidos é fundido a um anel benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxo- fre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substi- tuído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qual- quer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de nitrogênio, se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser qua- ternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não serão adjcen- tes uns aos outros. É preferido que o número total de átomos de S e O não heterociclo não seja mais do que 1. Quando o termo "heterociclo" é usado, ele se destina a incluir heteroarila.
[22] Exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limita- dos a, acridinila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, ben- ztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazoli- la, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromani- la, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila,
imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiridinila, indolnila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isoti- azolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxi- fenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazoli- dinilperimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fe- nazinila, fenotiazinila, fenoxati-inila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazini- la, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purini- la, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pira- zolila, piridazinila, pirido-oxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piri- dinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinu- clidinila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazoli- la, tienila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazoli- la, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila. São também incluídos anel fundido e com- postos espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[23] Exemplos de heterociclos de 5 a 10 membros incluem, po- rém não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzte- trazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoíla, isoquinolinila, octa-hidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila,
isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, ti- azolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila. São também incluídos anel fundido e compostos espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[24] Os anéis em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivel- mente um a três, átomos (isto é, C, O, N, ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, porém não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogê- nio, e um grupo contendo carbono. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é ligado em ponte, os substituintes recitados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[25] Como usado aqui, o termo "heterociclo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" destina-se a significar um sistema de anel hete- rocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S. dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada qual fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 mem- bros ou um carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel for um carbociclo).
[26] O grupo heterocíclico bicíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico des-
crito aqui pode ser substituído em carbono ou em um átomo de nitro- gênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não são adjacentes uns aos outros. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja mais do que
1.
[27] Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, porém não estão limitados a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolini- la, indolila, isoindolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidro-quinolinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinoxalinila, e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.
[28] Como usado aqui, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" destina-se a significar hidrocarbonetos aromáticos mo- nocíclicos e policíclicos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel heteroátomo, tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piri- dazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, ti- azolila, indolila, pirroíla, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazoli- la, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, in- dolinila, benzodioxolanila, e benzodioxanogrupos heteroarila são subs- tituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opci- onalmente oxidados (isto é., N→O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).
[29] Exemplos de heteroarilas de 5 a 6 membros incluem, po- rém não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, imidazolila, imidazolidinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila.
[30] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie carregada negativamente, tal como cloreto, brometo, hidróxido, aceta- to, e sulfato ou uma espécie carregada positivamente, tal como sódio (Na+), potássio (K+), amônio (RnNHm+ onde n=0-4 e m=0-4) e simila- res.
[31] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutu- ra de anel, isto indica que a estrutura do anel pode ser saturado, par- cialmente saturado ou insaturado.
[32] Como usado aqui, o termo "grupo de proteção amina" signi- fica qualquer grupo conhecido na técnica de síntese orgânica para a proteção de grupos amina que é estável a um agente de redução de éster, uma hidrazina dissubstituída, R4 M e R7 M, um nucleófilo, um agente de redução de hidrazina, um ativador, uma base forte, uma ba- se amina impedida e um agente de ciclização. Tais grupos de proteção de amina que se enquadram nestes critérios incluem aqueles listados em Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4ª Edição, Wiley (2007) e The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nova Iorque (1981), a descrição dos quais é pelo presente incorporada por referência. Exemplos de grupos de proteção amina incluem, porém não estão limitados a, os seguintes: (1) tipos acila, tais como formila, trifluoroacetila, ftalila, e p-toluenossulfonila; (2) tipos de carbamato aromático tais como benziloxicarbonila (Cbz) e benziloxicarbonilas substituídas, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonila, e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifático tais como terc-butiloxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetoxicar- bonila, e aliloxicarbonila; (4) tipos de carbamato de alquila cíclica, tais como ciclopentiloxicarbonila e adamantiloxicarbonila; (5) tipos de alqui- la, tais como trifenilmetila e benzila; (6) trialquilsilano, tal como trimetil- silano; (7) tipos contendo tiol, tais como feniltiocarbonila e ditiasucci-
noíla; e (8) tipos de alquila, tais como trifenilmetila, metila, e benzila; e tipos de alquila substituída, tais tipos de alquila tais como 2,2,2-tricloroetila, 2-feniletila, e t-butila; e tipos de trialquilsilano, tal co- mo trimetilsilano.
[33] Como referido aqui, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo não hidro- gênio, contanto que as valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. As ligações duplas do anel, como usado aqui, são ligações duplas formadas entre dois áto- mos adjacentes do anel (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
[34] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para obter outros compostos desta invenção. Desse modo, os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados abranger tanto o nitrogê- nio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N→O).
[35] Quando qualquer váriavel ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocor- rência. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substi- tuído com 0 a 3 R, então o referido grupo pode opcionalmente ser substituído com até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecio- nado independentemente da definição de R.
[36] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então, tal substituin- te pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo ao qual tal substituinte está ligado ao res- tante do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte.
[37] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permessí- veis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[38] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou for- mas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento medico Seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres hu- manos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e/ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação risco/benefício razoável.
[39] Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refe- rem-se aos derivados dos compostos descritos, em que o composto de origem é modificado pela preparação de sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, po- rém não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de grupos básicos, tal como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de gru- pos ácidos, tal como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succí- nico ou ácido malônico ou outros métodos usados na técnica, tal como permuta iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoa- to, bissulfato, borato, butirato, camforato, canforsulfonato, citrato, ci- clopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemis-
sulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodide, 2–hidroxi– etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2–naftalenossulfonato, nicotina- to, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3– fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sul- fato, tartarato, tiocianato, p–toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares.
[40] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalino-terroso, amônio e N+(C1–4alquil)4. Sais de metal de álcali e alcalino-terroso incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magné- sio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário e amina formados usando contraíons, tais como haleto, hidróxido, car- boxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[41] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Ge- ralmente, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequio- métrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente or- gânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são pre- feridos. Listas de sais adequados são encontradas em Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 22ª Edição, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012), a descrição do qual é pelo presente incorporada por referência.
[42] Além disso, os compostos fórmula I podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para for- necer o agente bioativo (isto é, um composto de fórmula I) é um pro-
fármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Por exemplo de tais de- rivados de profármaco, veja: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), e Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academ- ic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Pro- drugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design e Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992); d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); e f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
[43] Os compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que funcionam como profárma- cos sendo hidrolisados no corpo para produzir os compostos de fórmu- la I per se. Tais profármacos são preferivelmente administrados oral- mente, visto que a hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada quando o éster per se é ativo, ou nos casos em que ocorre hidrólise no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hi- drolisáveis de compostos de fórmula I incluem C1-6alquila, C1-6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi-C1-6alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila), C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila (por exemplo, me- toxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgli- ciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil), e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
[44] A preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Prin- ciples and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (2ª Edição, reproduzida (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymol- ogy, VCHA e Wiley-VCH, Zurique, Suíça (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3ª Edição, Academic Press, San Diego, CA (2008).
[45] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos inclu- em aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e, sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (símbolo D ou 2H) e trítio (símbolo T ou 3H). Por exemplo, um grupo metila pode ser represen- tado por CH3 ou CD3. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compos- tos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser pre- parados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.
[46] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorpo- radas na treliça cristalina do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em um arranjo regular e/ou um ar- ranjo não ordenado. O solvato pode compreender uma quantidade es- tequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. "Sol-
vato" abrange solvatos em fase de solução e isoláveis. Solvatos exemplares incluem, porém não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Métodos de solvatação são geralmen- te conhecidos na técnica.
[47] Os termos “afinidade mensurável” e “inibir mensuravelmen- te”, como usado aqui, significa uma mudança mensurável na atividade de PAD4 entre uma amostra compreendendo um composto da presen- te invenção, ou sua composição, e PAD4, e uma amostra equivalente compreendendo PAD4 na ausência do referido composto, ou composi- ção do mesmo.
[48] Abreviações como usado aqui, são definidas como segue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para millimole ou millimoles, "min" para minuto ou min, "h" para hora ou h, "rt" para temperatura ambien- te, "RT" para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para li- bras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "aq" para "aquoso", "sat" ou "sat'd " para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusãot, "EM" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização de ele- trovaporização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LCMS" para espectrometria de massa por cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de resso- nância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Ove- rhauser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto,
"br" para amplo, "Hz" para hertz, e "α", "β", "R", "S", "E", "Z" e "ee" são designações estereoquímicas familiares para aqueles versados na técnica.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento medi- co Seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de huma- nos e animais menores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares e são comensuráveis com uma relação ris- co/benefício razoável.
AcOH ou HOAc Ácido acético CAN Acetonitrila Alk Alquila AlMe3 Trimetilalumínio BBr3 Tribrometo de boro Bn Benzila Boc terc-butiloxicarbonila BOP reagent hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio Bu butila i-Bu isobutila t-Bu terc-butila t-BuOH terc-butanol Cbz Carbobenzilóxi CDCl3 deutero-clorofórmio CD3OD deutero-metanol
CH2Cl2 Diclorometano CH3CN Acetonitrila CHCl3 Clorofórmio DCM Diclorometano
DIEA, DIPEA ou Di-isopropiletilamina base de Hunig DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido Et Etila Et3N ou TEA Trietilamina Et2O dietil éter
EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol HCl Ácido hidroclórico HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho K2CO3 Carbonato de potássio K2HPO4 Hidrogenfosfato de potássio LCMS Espectrometria de massa por cromatografia líquida LiHMDS bis(trimetisilil)amida de lítio LG Grupo de saída Me Metila MeOH Metanol MgSO4 Sulfato de magnésio MsOH ou MSA Ácido metilsulfônico NaCl Cloreto de sódio Na2CO3 Carbonato de sódio NaHCO3 Bicarbonato de sódio NaOH Hidróxido de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NH3 Amônia NH4Cl Cloreto de amônio NH4OAc Acetato de amônio
Pd(OAc)2 Acetato de paládio(II) Pd(dppf)Cl2 Dicloreto de [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PG Grupo de proteção Ph Fenila Pr Propila i-Pr Isopropila i-PrOH ou IPA Isopropanol Rt tempo de retenção SiO2 Óxido de sílica SFC Cromatografia de fluido supercrítico TBAI Iodeto de tetrabutilamônio TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TiCl4 Tetracloreto de titânio T3P Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico
3. Descrição de Compostos Exemplares
[49] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I): (I) ouou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q é selecionado de N e CH; O anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1 a 4 R7; R1 é selecionado de CH3 e CD3;
R2 é selecionado de H, C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re, e C3-6 ci- cloalquila substituída com 0 a 5 Re; R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, –ORb, e C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NRd-, e -S(O)p-; R4 é selecionado de -(CH2)r-arila substituída com 1 a 5 R5, -(CH2)r-C3-12 cicloalquila substituída com 1 a 5 R5, -(CH2)r-heterociclila compreen- dendo átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, NR6, O, e S e substituídos com 1 a 5 R5; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, nitro, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila substi- tuída com 0 a 5 Re, C2-4alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, - (CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6 é selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)(CH2)rNRaRa, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R7 é selecionado de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N-ORb, -(CH2)rORb, - (CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, -NRaC(=O)ORb, a carbocyle, e a heterociclo; alternativamente, dois grupos R7 considerados juntamente para formar um carbociclo ou heterociclo; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, e C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5
Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H andC1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, Si(C1-4alquil)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4alquila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4; e contanto que:
(1) quando L for ausente, R4 não seja , ,e ; (2) quando L for -NRd-, R4 não seja ,e ;e (3) quando L for -O-, R4 não seja C3-6 cicloalquila.
[50] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do primeiro aspecto, em que: O Anel A é selecionado de , , , ,e ; R1 é selecionado de CH3 e CD3; R2 é selecionado de metila, etila, e -CH2-ciclopropila substituída com 0 a 3 Re; R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, e –OC1-4 alquila; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NH-, -S-, e -S(O)2-; R4 é selecionado de , , , ,
, R5 0-1 0-2 R5 0-2 R5
N
S , (O)2 , S , R6 , R5 0-1 0-3 0-3
O N N O
N R5 N R6 , R5 , R6 , , , , , , , R5 0-1 R5 0-1
S N O N , , , , , , ,
0-2 R5
S , (O)2 , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
,
, , ,
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, , , ,
, , ,e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -(CHRd)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rOC(=O)Rb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substi- tuída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - C(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5
Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[51] Em um terceiro, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II):
(II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: H2N
N O Anel A é selecionado de , , , H2N
N ,e CH3 ; R2 é selecionado de metila e -CH2-ciclopropila; R3 é selecionado de H, F, e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , , , , , , , , , , , ,
,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CHRd)rORb, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH2)r- C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, ari- la substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re,
-(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[52] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (III): (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: O Anel A é ,
R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CHRd)rORb, - S(O)pRc - (CH2)rNRaRa, -(CH2)rNHC(=O)Rb, -NHC(=O)ORb, -(CH2)rNHS(O)pRc, - (CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila;
Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[53] Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do quarto aspecto, em que: R3 é –OCH3; e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, -OC1-3alquila, e -NHS(O)2C2-4alquenila.
[54] Em um sexto aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do terceiro aspecto, em que: O Anel A é ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CH2)rORb, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[55] Em um sétimo aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do sexto aspecto, em que:
R3 é –OCH3; e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, -OC1-3alquila, e -NHS(O)2C2-4alquenila.
[56] Em um oitavo aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do terceiro aspecto, em que: O Anel A é ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , , , , , , , , ,
, , , ,
,e : R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN C1-4alquila, -ORb, -S(O)pRc -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -C(=O)NRaRa, -C(=O)ORb, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH2)r- C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, ari- la substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re;
Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[57] Em um nono aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do oitavo aspecto, em que: R4 é selecionado de , , , , , ,
, ,e : R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, e OH.
[58] Em um décimo aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do nono aspecto, em que: O Anel A é ; R2 é selecionado de metila e -CH2-ciclopropila; R3 é selecionado de H, F, e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , , , , ,
e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila, -(CH2)rORb, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, - C(=O)ORb, NRaS(O)pRc, -C(=O)NRaRa , -NRaC(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3alquila; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3 alquila; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
-(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, N(C1- 4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1- 4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[59] Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção for- nece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo aspecto, em que: R2 é CH2-ciclopropila; R3 é –OCH3; R4 é ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, e -(CH2)0-1OH; e Rd é H.
[60] Em um décimo segundo aspecto, a presente invenção for- nece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do segundo aspecto, em que: L é -C(=O)NH-; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , ,
0-2 R5 0-1 R5 0-2 R5
N
S , (O)2 , S , R6 , R5 0-1
O
N and R6 ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, e -CN; e R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3alquila.
[61] Em um décimo terceiro aspecto, a presente invenção forne- ce um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do segundo aspecto, em que: L é -O-; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , ,e ;e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, e –CN.
[62] Em um décimo quarto aspecto, a presente invenção forne- ce um composto de fórmula (I): (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q é selecionado de N e CH; O Anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1 a 4 R7; R1 é selecionado de CH3, CD3, e –CH2-heteroarila de 5 membros com- preendendo átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, NC1-4alquila, O, e S; R2 é selecionado de H, C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r- C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 5 Re; R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, –ORb, e C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NRd-, e -S(O)p-; R4 é selecionado de -(CH2)r-arila substituída com 1 a 7 R5, -(CH2)r-C3-12 cicloalquila (substituída com 1-2 ORb, C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, - NRaC(=O)Rb), -(CH2)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, NR6, O, e S e substituídos com 1 a 7 R5; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, nitro, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, - (CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, - (CHRd)rOC(=O)ORb, -(CHRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6 é selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, - C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substi- tuída com 0 a 4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e -
(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R7 é selecionado de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N-ORb, -(CH2)rORb, - (CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, -NRaC(=O)ORb, carbociclila, e heterociclila; alternativamente, dois grupos R7 são considerados jun- tamente para formar carbociclila ou heterociclila; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, e C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H,C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, e OH, Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, Si(C1- 4alquil)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl,
Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4alquila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4; contanto que: (1) quando L for ausente, R4 não seja , ,e ; (2) quando L for -NRd-, R4 não seja ,e ;e (3) quando L for -O-, R4 não seja C3-6 cicloalquila.
[63] Em um décimo quinto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quarto aspecto, em que: é selecionado de , , , ,e ; R1 é selecionado de CH3 e CD3; R2 é selecionado de metila, etila e –CH2-ciclopropila substituída com 0 a 3 Re;
R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, e –OC1-4 alquila; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NH-, -S-, e -S(O)2-; R4 é selecionado de C1-5 alquila substituída com 1 a 4 F, Cl, OH, e C3-6 cicloalquila, , , , , R5 0-1 0-2 R5 0-2 R5
N
S , , (O)2 , S , R6 , R5 0-1
O
N R6 , , , , , , , 0-3
N , R5
0-3 N O 0-1 R5
S R5 N R6 , , , , N , , , 0-2 R5
S , (O)2 , , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , , ,
, , ,
, , , , ,
, , , ,
, ,
, , , ,
, , , ,
,
, ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, ,e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -(CHRd)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, - (CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)r O(CH2)rC(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substi- tuída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila subs- tituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re;
Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, e OH; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[64] Em um décimo sexto aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo quinto aspecto, em que: H2N
N é selecionado de , , , H2N
N ,e CH3 ; R2 é selecionado de CH3, CH2CH3 e –CH2-ciclopropila substituída com 0 a 2 F, Cl, e CH3; R3 é selecionado de H, F, e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de C1-4 alquila substituída com 1 a 4 F, OH, e C3-6 cicloalquila, , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
,e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CHRd)rORb, -(CH2)r S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)r O(CH2)rC(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb,
-S(O)pNRaRa, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1,
2, 3, e 4.
[65] Em um décimo sétimo aspecto, a presente invenção forne- ce um composto de Fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo sexto aspecto, em que: é selecionado de e , R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CHRd)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNHS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNHC(=O)Rb, -NHC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rC(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -O(CH2)0-1C(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5
Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, e OH; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[66] Em um décimo oitavo aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, den- tro do escopo do décimo sétimo aspecto, em que: R3 é –OCH3; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila, -(CH2)0-1ORb, -S(O)2NH2, -NHS(O)2C1-3 alqui- la,-NHS(O)2C2-4alquenila, -NHC(=O)Rb , -C(=O)NH2 e heterociclila se-
lecionados de , , , ,e ; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila;
[67] Em um décimo nono aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, den- tro do escopo do décimo sexto aspecto, em que: é selecionado de e ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , ,e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CH2)rORb, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[68] Em um vigésimo aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo nono aspecto, em que:
R3 é –OCH3; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, -OC1-3alquila, -NHS(O)2C2-4alquenila, NHC(=O)OC1-4 alquila, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, e heterociclila selecionados de e ;e Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila;
[69] Em um vigésimo primeiro aspecto, a presente invenção for- nece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do escopo do décimo sexto aspecto, em que: é selecionado de e ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , ,
, , , ,
, ,e : R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN C1-4alquila, -ORb, -S(O)pRc -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, - (CH2)r-C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
[70] Em um vigésimo segundo aspecto, a presente invenção fornece um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, dentro do escopo do vigésimo primeiro aspecto, em que: R4 é selecionado de , , , , , , , , , , ,e ;e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, OH, e –C(=O)OH.
[71] Em um vigésimo terceiro aspecto, a presente invenção for- nece um composto de Fomrula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
é selecionado de , , e H2N
N CH3 ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OCH3; e R4 é selecionado de , , , , , , , e .
[72] Em um vigésimo quarto aspecto, a presente invenção for- nece um composto de fórmula (VI): (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é selecionado de , , e H2N
N CH3 ; R2 é -CH2-ciclopropila;
0-3
N R4 é selecionado de , R5 , , , e ;e R5 é selecionado de H, OH, CH2OH, e –C(CH3)2OH.
[73] Em um vigésimo quinto aspecto, a presente invenção for- nece um composto de fórmula (VII): (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é selecionado de e ; R2 é -CH2-ciclopropila; R4 é selecionado de , ,e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de F, Cl, C1-4alquila, -(CH2)rORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, e -C(=O)NRaRa; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3alquila;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila substituída com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente C1-4 alquila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de F, Cl, Br, -OH, e -OC1-4alquila; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e
2.
[74] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos com valores IC50 £ 4,000 µM, usando o ensaio funcional de RFMS PAD4 descrito aqui, preferivelmente, valores IC50 £ 1,000 µM, preferi- velmente, valores IC50 £ 0,500 µM, preferivelmente, valores IC50 £ 0,100 µM, mais preferivelmente, valores IC50 £ 0,050 µM, mais preferi- velmente, valores IC50 £ 0,03 µM, mais preferivelmente, valores IC50 £ 0,02 µM, ainda mais preferivelmente, valores IC50 £ 0,01 µM.
[75] Como acima definido e descrito aqui, R1 é selecionado de CH3 e CD3. Em algumas modalidades, R1 é CH3. Em algumas modali- dades, R1 é CD3.
[76] Como acima definido e descrito aqui, R2 é hidrogênio, C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re, ou C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 5 Re. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas moda- lidades, R2 é C1-2 alquila substituída com C3-6 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é C3-6 cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é metila. Em algumas modalidades, R2 é etila. Em algumas modalida- des, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R2 é ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropilmetila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutilmetila. Em algumas modalidades,
R2 é ciclopentilmetila. Em algumas modalidades, R2 é ciclo-hexilmetila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropiletila. Em algumas modalida- des, R2 é ciclobutiletila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopentiletila. Em algumas modalidades, R2 é ciclo-hexiletila. Em algumas modalida- des, R2 é –CH2-ciclopropila ou –CH2-ciclobutila. Em algumas modali- dades, R2 é –CH2-ciclobutila opcionalmente substituídos com metila e –OH. Em certas modalidades, R2 é selecionado daqueles grupos fun- cionais descritos nos exemplos abaixo.
[77] Como acima definido e descrito aqui, Q é N ou CH. Em al- gumas modalidades, Q é N. Em algumas modalidades, Q é CH. Em certas modalidades, Q é selecionado daqueles grupos funcionais des- critos nos exemplos abaixo.
[78] Como acima definido e descrito aqui, R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, –ORb, e C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re. Em algumas modalidades, R3 é H. Em algumas modalidades, R3 é F, Cl, Br. Em al- gumas modalidades, R3 é F, Em algumas modalidades, R3 é C1-3 alqui- la. Em algumas modalidades, R3 é metila. Em algumas modalidades, R3 é etila. Em algumas modalidades, R3 é propila. Em algumas moda- lidades, R3 é ORb. Em algumas modalidades, R3 é –OCH3. Em algu- mas modalidades, R3 é –OCH2CH3. Em algumas modalidades, R3 é -OCH2CH2CH3. Em certas modalidades, R3 é -OCH(F)2. Em certas modalidades, R3 é selecionado daqueles grupos funcionais descritos nos exemplos abaixo.
[79] Como acima definido e descrito aqui, L é ausente, -NRd-, - O-, -C(=O)NRd-, ou -S(O)p-; em algumas modalidades, L é ausente. Em algumas modalidades, L é -NRd-, Rd é H ou C1-3alquila. Em algu- mas modalidades, L é –O-. Em algumas modalidades, L é -C(=O)NH-. Em algumas modalidades, L é –S(O)2-. Em algumas modalidades, L é –S-. Em certas modalidades, L é selecionado daqueles grupos funcio- nais descritos nos exemplos abaixo.
[80] Como acima definido e descrito aqui, cada R4 é ,
, , , ,
, , , , ,
, , ,
, ,
, , , ,
, , , , , , , , , , , , , , ou .
[81] Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é
. Em algumas modalidades, R4 é .
[82] Em algumas modalidades, R4 é .
[83] Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é . Em algumas modalidades, R4 é .
[84] Em algumas modalidades, R4 é , , , , , , , , ou .
[85] Em certas modalidades, R4 é , , .
[86] Em certas modalidades, R4 é , , , e .
[87] Em certas modalidades, R4 é e .
0-3
N
[88] Em certas modalidades, R4 é R5 ,e .
[89] Em certas modalidades, R4 é e .
[90] Em certas modalidades, R4 é C1-5 alquila substituída com 1 a 4 F, Cl, Br, OH, e C3-6 cicloalquila.
[91] Em certas modalidades, R4 é R4 é selecionado de , , , , , , , e .
[92] Como acima definido e descrito aqui, R5 é H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, nitro, - S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -NRaS(O)pRc, -(CH2)rORb, -(CH2)rNRaRa, - NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb -NRaC(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, -OC(=O)Rb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, ari- la substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re
[93] Em algumas modalidades, R5 é H, F, Cl, CN, C1-4alquila, C1-4alquila (substituída com OH, NH2, e COOH), SC1-4alquila, S(O)2C1- 4alquila, S(O)2NH-ciclopropila, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4alquila, N(Rd)S(O)2C2-4alquenila, -(CH2)0-1OH, OC1-4alquila, -(CH2)0-1NH2, - (CH2)0-1NHC(=O)C1-4alquila, -NRdC(=O)C2-4alquenila, -NHC(=O)C2- 4alquinila, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)OC1- 4alquila, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4alquila, -NHC(=O)OCH2-ciclopropila, - NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0- 1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4alquila, C(=O)NH-piridina, -
C(=O)NH(CH2)2N(C1-4alquil)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, - C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4alquila, e -OC(=O)C1-4alquila.
[94] Em algumas modalidades, R5 é , , , , , ou .
Em algumas modalidades, R5 é , , ,e ;
[95] Em algumas modalidades, R5 é F. Em algumas modalida- des, R5 é C1-4alquila. Em algumas modalidades, R5 é –OH ou -OC1- 3alquila. Em algumas modalidades, R5 é -NHS(O)2C2-4alquenila. Em certas modalidades, R5 é selecionado daqueles grupos funcionais des- critos nos exemplos abaixo.
[96] Como acima definido e descrito aqui, R6 é H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -(CH2)r-C(=O)NRaRa, - C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -C(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0 a 4 Re, ou heterociclila substituída com 0 a 4 Re.
[97] Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalida- des, R6 é metila ou isopropila. Em algumas modalidades, R6 é - (CH2)2C(=O)NH2. Em algumas modalidades, R6 é -(CH2)2OH. . Em al- gumas modalidades, R6 é C(=O)C1-4alquila. Em certas modalidades, R6 é selecionado daqueles grupos funcionais descritos nos exemplos abaixo.
[98] Como acima definido e descrito aqui, R7 é H, F, Cl, C1- 3alquila, -NRaRa, ou -NRaC(=O)ORb. Em algumas modalidades, R7 é NH2. Em algumas modalidades, R7 é F.
[99] Como acima definido e descrito aqui, R8 é H, F, Cl, Br, ou
C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re. Em algumas modalidades, R8 é H. Em algumas modalidades, R8 é C1-3alquila.
[100] Como acima definido, o Anel A é , , , , , , , , ou .
[101] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em al- gumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalida- des, o Anel A é , , , , , , , , ou . Em algumas modalidades, o Anel A é , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ou . Em algumas mo-
dalidades, o Anel A é , , ,
, , ou . Em algumas modali-
dades, o Anel A é , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ou . Em algu-
mas modalidades, o Anel A é , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,
, ou .
[102] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em al- gumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalida- des, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas mo- dalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
[103] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modali- dades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas moda- lidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é
. Em algumas modalidades, o Anel A é .
[104] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em al- gumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modali- dades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas mo- dalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
[105] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modali- dades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algu- mas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalida- des, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
[106] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modali- dades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é
. Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalida- des, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é .
[107] Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas modali- dades, o Anel A é . Em algumas modalidades, o Anel Aé . Em algumas modalidades, o Anel A é .
Em algumas modalidades, o Anel A é . Em algumas mo-
dalidades, o Anel A é . Em certas modalidades, R4 é seleci- onado daqueles grupos funcionais descritos nos exemplos abaixo.
[108] Como acima definido e descrito aqui, r é 0-4. Em algumas modalidades, r é 0. Em algumas modalidades, r é 1. Em algumas mo- dalidades, r é 2. Em algumas modalidades, r é 3. Em algumas modali- dades, r é 4.
Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 é , e R5 é H, F, Cl, CN, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com OH, NH2, e COOH, SC1-4alquila, S(O)2C1-4alquila, S(O)2NH- ciclopropila, -(CH2)0-1NHS(O)2C1-4alquila, N(Rd)S(O)2C2-4alquenila, - (CH2)0-1OH, OC1-4alquila, -(CH2)0-1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4alquila, - NRdC(=O)C2-4alquenila, -NHC(=O)C2-4alquinila, -(CH2)0-1C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)O(CH2)2OC1- 4alquila, -NHC(=O)OCH2-ciclopropila, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1- 4alquila, CONH(CH2)1-2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0- 1C(=O)NHC1-4alquila, C(=O)NH-piridina, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4alquil)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, -C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4alquila, e -OC(=O)C1- 4alquila, , , , , , ou .
[109] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R5 é ou , e R5 é H, F, Cl, CN, C1-4alquila, C1-4alquila substituída com OH, NH2, e COOH, SC1- 4alquila, S(O)2C1-4alquila, S(O)2NH-ciclopropila, -(CH2)0-1NHS(O)2C1- 4alquila, N(Rd)S(O)2C2-4alquenila, -(CH2)0-1OH, OC1-4alquila, -(CH2)0- 1NH2, -(CH2)0-1NHC(=O)C1-4alquila, -NRdC(=O)C2-4alquenila, - NHC(=O)C2-4alquinila, -(CH2)0-1C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, - NHC(=O)OC1-4alquila, -NHC(=O)O(CH2)2OC1-4alquila, -NHC(=O)OCH2- ciclopropila, -NHC(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, CONH(CH2)1- 2C(=O)OH, -(CH2)0-1C(=O)NH2, -(CH2)0-1C(=O)NHC1-4alquila, C(=O)NH- piridina, -C(=O)NH(CH2)2N(C1-4alquil)2, -C(=O)NH(CH2)2OH, - C(=O)NH(CH2)2S(O)2C1-4alquila, e -OC(=O)C1-4alquila, , , , , , ou .
[110] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F,
ou –OCH3, R4 é .
[111] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 é .
[112] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 é .
[113] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 is .
[114] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 é , , ,e
.
[115] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, ou –OCH3, R4 é , , , , , , , , , ou , , , ,
, ,e .
[116] Em algumas modalidades, o Anel A é ou , R1 é CH3, R2 é ciclopropilmetila, Q é N ou CH, R3 é H, F, 0-3
N ou –OCH3, R4 é R5 , , , e , e R5 é H, F, C1-4alquila, –OH, -OC1-3alquila e -NHS(O)2C2- 4alquenila.
[117] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é se- lecionado de exemplos descritos abaixo. Em certas modalidades, a presente invenção fornece qualquer composto descrito acima e aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição para uso em terapia. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece qualquer composto descrito acima e aqui em forma isolada. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece os compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16
4. Usos, Formulação e Administração Composições farmaceuticamente aceitáveis
[118] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um deri- vado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições desta invenção é tal que é eficaz para mensuravel- mente inibir PAD4, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições desta invenção é tal que é eficaz para mensuravelmente inibir PAD4, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalida- des, uma composição desta invenção é formulada para administração oral a um paciente.
[119] O termo “indivíduo,” como usado aqui, é usado alternada- mente com o termo “paciente” e significa um animal, preferivelmente um mamífero. Em algumas modalidades, um indivíduo ou paciente é um humano. Em outras modalidades, um indivíduo (ou paciente) é um indivíduo (ou paciente) veterinário. Em algumas modalidades, um indi- víduo veterinário (ou paciente) veterinário é um indivíduo canino, feli- no, ou equino.
[120] O termo “portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um portador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com a qual ele é formulado. Portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, po- lietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polí- meros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e gor- dura de lã.
[121] As composições da presente invenção podem ser adminis- tradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamen- te, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui in- clui técnicas de injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra- articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intralesio- nal e intracraniana ou infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleagenosa. Estas suspensões podem ser for- muladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agen- tes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspen- são injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteral- mente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão.
[122] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser em- pregado incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeos são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais far- maceuticamente aceitáveis, tais como azeite de oliva ou óleo de ma-
mona, principalmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou disper- sante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formu- lação de formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou potencializa- dores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para os propósitos de fórmula- ção.
[123] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administrados em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitada a, cápsulas, com- primidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os portadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magné- sio, também são normalmente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o princípio ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspen- são. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou coran- tes também podem ser adicionados.
[124] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitá- veis desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem man- teiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[125] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser adminitradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças dos olhos, da pele ou do trato in- testinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente pre- paradas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[126] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de supositório adequada. Emplastros topicamente transdérmicos também podem ser usados.
[127] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em um unguento adequa- do contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos des- ta invenção incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, vaseli- na líquida, vaselina branca, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as com- posições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas, podem ser formu- ladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuti- camente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, porém não estão incluídos a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[128] Para uso oftálmico, composições farmaceuticamente acei- táveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões microniza- das em isotônico, solução salina estéril com pH ajustado, ou, preferi- velmente, como soluções em solução isotônica, solução salina estéril com pH ajustado, quer com ou sem conservante tal como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em uma pomada tal como petrolato.
[129] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes, promotores de absorção para aumentar a biodisponibili- dade, fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersan- tes convencionais adequados.
[130] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem comida. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem comida. Em outras modalida- des, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com comida.
[131] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, re- talmente, parenteralmente, intracisternamente, intravaginalmente, in- traperitoneamente, topicamente (como por pós, pomadas, ou gotas), bucalmente, como spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os com- postos da invenção podem ser oral ou parenteralmente administrados em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal individual por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[132] Formas de dosagem líquidas para administração oral inclu- em, porém não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções,
suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas farmacêuticas líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exem- plo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semen- te de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), gli- cerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitana, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes iner- tes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçan- tes, aromatizantes e perfumantes.
[133] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solven- te ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo sua- ve pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na prepa- ração de injetáveis.
[134] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exem- plo, por filtragem através de um filtro de retenção de bactéria, ou in- corporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[135] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção do compos- to por injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto en- tão depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depen- der do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente ad- ministrada realizada por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradá- veis, tal como polilactídeo-poliglicólido. Dependendo da relação do composto para o polímero e da natureza do polímero particular empre- gado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e po- li(anidridos). Formulações injetáveis de depósito também são prepara- das aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[136] Composições para administração retal ou vaginal são prefe- rivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos desta invenção com excipientes não irritantes ou veículos adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derrete no reto ou na ca- vidade vaginal e libera o composto ativo.
[137] As formas de dosagem sólida para administração oral in- cluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico inerte, e/ou a) enchimentos ou extenso- res, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silí- cico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, al- ginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrose, e acacia, c) umectan- tes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tal como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, ei) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma farmacêutica pode também compreender agentes tamponamento.
[138] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregados como enchimentos em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do lei- te e também polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílu- las e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas co- mo revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retarda- da. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsu-
las de gelatina mole e dura usando excipientes como lactose ou açú- car do leite, bem como poletileno glicóis de alto peso molecular e simi- lares.
[139] Os compostos ativos pode também estar na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação far- macêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sucrose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreen- der, como é prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para produção de comprimidos e outros auxiliares para produção de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, compri- midos e pílulas, as formas farmacêuticas também podem conter agen- tes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determi- nada parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.
[140] Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veí- culo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tam- pões necessários, como pode ser necessário. Formulações oftálmicas, colírios e gotas otológicas são contempladas como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contem- pla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer uma liberação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os realçadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto na pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[141] A quantidade de compostos da presente invenção que po- dem ser combinados com os materiais portadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única irão variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferi- velmente, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do ini- bidor possa ser administrada a um paciente recebendo estas composi- ções.
[142] Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos tera- pêuticos, possível terapia de combinação considerando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou for- necidos independentemente uns dos outros, ou a administração com- binada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêu- ticos. Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corticoste- roides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressores de citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores de translocação nuclear, tais como deoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como ibuprofeno, celecoxib e rofecoxib; este- roides tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tal como abacavir; agentes antiproliferativos tais como metotrexato, leflu- nomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tais como tenidap, an- ticorpos anti-TNF ou receptor de TNF, e rapamicina (sirolimus ou Ra- pamune) ou derivados dos mesmos. Um composto da presente inven- ção pode além disso ou adicionalmente ser administrado especialmen- te para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radiotera- pia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica, ou uma combina- ção destas. A terapia de longo prazo é tão possível quanto a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como des- crito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo a terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
[143] Estes agentes adicionais podem ser administrados separa- damente de uma composição contendo o composto inventivo, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, estes agentes podem fazer parte de uma única forma de dosagem, mistura- dos com um composto desta invenção em uma única composição. Se administrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultânea, sequencialmente ou dentro de um período de tempo um do outro, normalmente dentro de cinco horas um do outro.
[144] Como usado aqui, o termo “combinação,” “combinado,” e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou se- quencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em for- mas de dosagem unitárias separadas ou juntos em uma forma de do- sagem unitária única. Consequentemente, a presente invenção forne- ce uma forma de dosagem unitária única compreendendo um compos-
to da presente invenção, um agente terapêutico adicional, e um porta- dor, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[145] A quantidade tanto de um composto inventivo quanto agen- te terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional como acima descrito) que pode ser com- binada com materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variarão dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto inventivo possa ser admi- nistrada.
[146] Naquelas composições que compreendem um agente tera- pêutico adicional, tal agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agen- te terapêutico adicional em tais composições será menor do que a re- querida emu ma monoterapia que utiliza apenas tal agente terapêutico.
[147] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será maior do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo tal agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presen- temente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo tal agen- te como o único agente terapeuticamente ativo.
[148] Deve-se entender também que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do compostos especí- fico empregado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fár- macos, e o julgamento do médico assistente e a gravidade da doença específica a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
5. Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Acei- táveis
[149] Os compostos e composições descritos aqui são geralmen- te úteis para a inibição de PAD4.
[150] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor de PAD4, pode ser ensaiada in vitro, in vivo ou emu ma linhagem celular. Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a inibição de PAD4. As condições detalhadas para o ensaio de um com- posto utilizado nesta invenção como um inibidor de PAD4 são apre- sentadas nos Exemplos abaixo. Em algumas modalidades, um com- posto fornecido inibe PAD4 seletivamente como comparado ao PAD2.
[151] Como usado aqui, os termos “tratamento”, “tratar,” e “tra- tando”, referem-se a reverter, aliviar, retardar o início de, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sinto- mas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administra- do a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exem- plo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outros fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[152] Os compostos fornecidos são inibidores de PAD4 e sãom portanto, úteis para o tratamento de um ou mais distúrbios associados com a atividade de PAD4. Desse modo, em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúr-
bio mediado por PAD4 compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto da presente inven- ção, ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[153] Em uma modalidade, um distúrbio mediado por PAD4 é uma doença, condição ou distúrbio mediado pela atividade de PAD4 inapropriada. Em algumas modalidades, um distúrbio mediado por PAD4 é selecionado do grupo que consiste em artrite reumatoide, vas- culite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo e psoríase. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é artrite reumatoide. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é lúpus sistêmico. Em uma outra mo- dalidade, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é vasculite. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é lúpus eritematoso cutâneo. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada é psoríase.
[154] Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ul- cerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo, ou psoríase, cujo método compreende administrar a um indivído humano em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[155] Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de artrite reumatoide, cujo método compreende administrar a um indi- vído humano em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto fornecido, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é fornecido um méto- do de tratamento de lúpus sistêmico, cujo método compreende admi-
nistrar a um indivído humano em necessidade do mesmo, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é forne- cido um método de tratamento de vasculite, cujo método compreende administrar a um indivído humano em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de lúpus eritematoso cutâneo, cujo método compreende administrar a um indivído humano em necessida- de do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade é fornecido um método de tratamento de psoría- se, cujo método compreende administrar a um indivído humano em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[156] Em algumas modalidades, um distúrbio mediado por PAD4 é selecionado do grupo que consiste em lesão pulmonar induzida por ácido, acne (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome da angústia respiratória aguda, doença de Addison, hiperplasia adrenal, insuficiên- cia adrenocortical, envelhecimento, AIDS, hepatite alcoólica, hepatite não alcoólica, doença hepática alcoólica, asma induzida por alérgeno, broncopulmonar alérgico, aspergilose, conjuntivite alérgica, alopecia, doença de Alzheimer, amiloidose, esclerose lateral amiotrópica e per- da de peso, angina pectoris, angioedema, displasia ecodérmica ani- drótica ID, espondilite anquilosante, inflamação do segmento anterior, síndrome antifosfolipídica, estomatite aftosa, apendicite, artrite, asma, aterosclerose, dermatite atópica, doenças autoimunes, hepatite autoi- mune, inflamação induzida por picada de abelha, doença de Bechet, síndrome de Bechet, Bells Palsey, berílio, síndrome de Blau, dor ós-
sea, bronquiolite, queimaduras, bursite, câncer, hipertrofia cardíaca, síndrome do túnel do carpo, distúrbios catabólicos, catarata, aneuris- ma cerebral, inflamação induzida por irritante químico, coriorretinite, insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar crônica da prematuri- dade, leucemia linfocítica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite, síndrome de dor regional complexa, doença do tecido conjunti- vo, úlcera de córnea, doença de Crohn, síndromes periódicas associa- das à criopirina, cirptococose, fibrose cística, deficiência do antagonis- ta do receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatite, dermatite endoto- xemia, dermatomiosite, glioma pontino intrínseco difuso, endometriose, endotoxemia, epicondilite, eritroblastopenia, polineuropatia amiloidóti- ca familiar, urticária fria familiar, febre mediterrânea familiar, retardo do crescimento fetal, glaucoma, doença glomerular, nefrite glomerular, gota, artrite gotosa, doença do enxerto contra hospedeiro, doenças intestinais, traumatismo craniano, dor de cabeça, perda auditiva, doen- ça cardíaca, anemia hemolítica, Púrpura de Henoch-Scholein, hepatite, síndrome de febre periódica hereditária, herpes zoster e simplex, HIV- 1, doença de Hodgkin, doença de Huntington, doença da membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperimu- noglobulinemia D com febre recorrente (HIDS), hipoplásica e outras anemias, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopênica idiopática, in- continência pigmentar, mononucleose infecciosa, doença inflamatória intestinal, doença inflamatória pulmonar, neuropatia inflamatória, dor inflamatória, inflamação induzida por picada de inseto, irite, inflamação induzida por irritante, isquemia/reperfusão, artrite reumatoide juvenil, ceratite, doença renal, lesão renal causada por infecções parasitárias, lesão renal causada por infecções parasitárias, profilaxia de rejeição de transplante renal, leptospiriose, leucemia, síndrome de Loeffler, le- são pulmonar, lúpus, nefrite lúpica, linfoma, meningite, mesotelioma, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome de Muckle-muscular
Wells (surdez amiloidose urticária), esclerose múltipla, perda muscular, distrofia, miastenia gravis, miocardite, micose fungiodes, síndrome mi- elodisplásica, miosite, sinusite nasal, enterocolite necrosante, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), síndrome ne- frótica, neurite, doenças neuropatológicas, asma induzida por não alérgenos, obesidade, alergia ocular, neurite óptica, transplante de ór- gãos, osteoartrite, otite média, doença de Paget, dor, pancreatite, do- ença de Parkinson, pênfigo, pericardite, febre periódica, periodontite, endometriose peritoneal, coqueluche, faringite e adenite (síndrome PFAPA), inflamação induzida por irritação de plantas, pneumonia, pneumonite, infecção por pneumosistos, inflamação induzida por óleo de hera venenosa/urushiol, poliarterite nodosa, policondrite, doença renal policística, polimiosite, psoríase, doenças de estresse psicosso- cial, doença pulmonar, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, pio- derma gangrenoso, artrite piogênica estéril, doença renal, doença reti- nal, cardite reumática, doença reumática, artrite reumatoide, sarcoido- se, seborreia, sepse, dor severa, célula falciforme, anemia falciforme, doença induzida por sílica, síndrome de Sjogren, doenças de pele, ap- neia do sono, tumores sólidos, lesão da medula espinhal, síndrome de Stevens-Johnson, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnoi- de, queimadura solar, arterite temporal, tenossinovite, trombocitopenia, tireoidite, transplante de tecido, síndrome periódica associada ao re- ceptor de TNF (TRAPS), toxoplasmose, transplante, lesão cerebral traumática, tuberculose, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colite ulcerati- va, urticariforme, uveíte, granulomatose de Wegener, doença pulmonar intersticial, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil, síndrome de Sjögren, vasculite associada ao anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA), síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, sepse, trombose ve- nosa profunda, fibrose, Alzheimer, esclerodermia e síndrome CREST.
[157] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto for-
necido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapro- priada.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto forne- cido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmi- co, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo, ou psoríase.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, para uso no tratamento de artrite reumatoide.
Em outra modalida- de, a invenção fornece um composto fornecido, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de lúpus sistê- mico.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto forneci- do, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de vasculite.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, para uso no tratamento de lúpus eritematoso cutâneo.
Em outra modalidade, a invenção fornece um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de psoríase.
Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um com- posto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúr- bio mediado por atividade de PAD4 inapropriada.
Em outra modalida- de, a invenção fornece o uso de um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medica- mento para uso no tratamento de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo, ou psoríase.
Em outra modalidade, a in- venção fornece o uso de um composto fornecido, ou um sal farmaceu-
ticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento pa- ra uso no tratamento de artrite reumatoide.
Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto fornecido, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lúpus sistêmico.
Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto fornecido, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de vasculite.
Em outra modalidade, a invenção fornece o uso de um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de lúpus eritematoso cutâneo.
Em outra modalidade, a in- venção fornece o uso de um composto fornecido, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento pa- ra uso no tratamento de psoríase.
Em uma outra modalidade, a inven- ção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profi- laxia de um distúrbio mediado por atividade de PAD4 inapropriada compreendendo um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de artrite reumatoide, vasculite, lúpus eritematoso sistêmico, colite ulcerativa, câncer, fibrose cística, asma, lúpus eritematoso cutâneo, ou psoríase, compreendendo um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de artrite reumatoide compreendendo um composto fornecido, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade, a in- venção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de lúpus sistêmico compreendendo um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra mo- dalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de vasculite compreendendo um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de lúpus eritematoso cutâneo compre- endendo um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de psoríase compreendendo um composto fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
[158] Todas as características de cada um dos aspectos da in- venção se aplicam a todos os outros aspectos mutatis mutandis.
[159] A fim de que a invenção descrita aqui seja mais completa- mente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção, de modo algum. Exemplificação
[160] Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalida- des exemplares, os compostos são preparados de acordo com os se- guintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os méto- dos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os com- postos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como descrito aqui.
[161] Certos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os Esquemas descritos abaixo.
Esquema Scheme 1 1 O (R8)1-2
NH
O A (R8)1-2 N N
A
HO N HN 7 N N Q X (R7)1-4 HN R3 N N P1 R1 R2 Q X (R7)1-4 R3 R1 R2 P1 amide coupling acoplamento de amida 2 1 BOP, TEA, DMF, 2 hr onde p1 é where P1 isde um grupo a suitable proteção ortago- desproteger p1 De-protect P1 orthogonal nal adequado, protecting tal como Cbz ougroup, such Boc onde as Cbz or Boc x é halogênio Where X is a halogen O O (R8)1-2 (R8)1-2 N Metal LR4 N N
N A A
N N N N Q X Q LR4 R3 H2N R3 Pd H2N R1 R2 R1 R2 (R7)1-4 4 (R7)1-4 3
[162] Para os compostos que envolvem acoplamentos de hetero- átomo, veja o Esquema 2. Esquema Scheme 2 2 O O (R8)1-2 (R8)1-2 N 1) Pd N N N A R5
A N N N N Q L
Q X HN W H2N R1 R2 R3 R1 R2 R3 R5 P1 (R7)1-4 (R7)1-4 3 6 2)2)desproteger De-protect P1 p1 onde p1 é um grupo de proteção ortagonal L = NR or NH or O or S adequado, tal como where P1 isCbz ou Boc a suitable onde x éorthogonal halogênio protecting group, such W = -NHR or -OH or -SH as Cbz or Boc Where X is a halogen
[163] Para a síntese de sulfonas, veja o Esquema 3. Scheme 3 Esquema 3 1) oxidação O (R8)1-2 O (R8)1-2 1) oxidation N
N N N A R5 A R5 2) 2) De-protect desprotegerP1 N N Q S N N Q S H2N O2 p1 R3 R1 R2 HN R3 R1 R2 (R7)1-4 (R7)1-4 P1 7 8 onde p1 é um grupo de proteção ortagonal where P1 istala como adequado, suitable Cbz ou Boc orthogonal protecting group, such onde x é halogênio as Cbz or Boc Where X is a halogen
[164] Para a síntese de carboxamidas, veja o Esquema 4.
Esquema 4 Scheme 4 O (R8)1-2 O (R8)1-2 N 1) Pd, CO, MeOH N N
N A
A 2) LiOH N N CO2H
N N Q X Q HN R1 R2 HN R1 R2 R3 P1 P1 (R7)1-4 (R7)1-4 R3 9 3 onde p1 é um grupo de proteção ortagonal adequado, talwhere P1 ou como Cbz is a Bocsuitable 1) HNRdR4, HATU, base orthogonal onde protecting group, such x é halogênio as Cbz or Boc 2)2) De-protect P1 p1 desproteger Where X is a halogen O (R8)1-2
N N
A N N Q CONRdR4 H2N R1 R2 R3 (R7)1-4 10
[165] Para a síntese de compostos envolvendo a química fotorre- dox, veja o Esquema 5. Esquema Scheme 5 5 O (R8)1-2 O (R8)1-2 N 1) X B R5 N
N N
A A N N N N Q B R5 Q X photocatalyst fotocatalisador Nix2-diglima HN R1 R2 NiX2-diglyme H2N R1 R2 R3 R3 P1 dtbbpy 11 (R7)1-4 3 (R7)1-4
TTMSS Na2CO3 onde p1 é um grupo de proteção Kessil onde “B” é um anel saturado com ou sem hete- lâmpadaLamp Kessil ortagonal where adequado, tal como Cbz ou P1 is a suitable where "B" isembutidos roátomos a saturatede ring with or without substituinte R5 Boc orthogonal protecting group, such 2) 2) De-protect desprotegerP1 p1 embedded heteroatoms and substituent R5 ondeasx éCbz halogênio or Boc Where X is a halogen Descrição de métodos de LCMS analíticos: Método 1: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com acetato de amô- nio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 3 min, em seguida um retenção de 0,5 min a 100 % de B; Fluxo: 1 mL/min; Detecção : EM e UV (220 nm). Método 2: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila:água com 0,1 % de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila:água com 0,1 % de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 % de B a 100 % de B durante 3 min, em seguida um retenção de 0,5 min a 100 % de B; Fluxo: 1 mL/min; Detecção : EM e UV (220 nm). Método 3: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; Fase Móvel A: água com 0.05% de TFA; Fase Móvel B: ACN com 0,05% de TFA; Gradiente: 2-98% de B durante 1 minuto, em se- guida uma retenção de 0,5 minutos a 98% de B; Fluxo: 0,8 mL/min; Deteção: UV a 254 nm.
[166] As estruturas desenhadas no presente pedido generica- mente como A abaixo (Figura 1) são entendidas como uma represen- tação da estrutura totalmente quiral B, com a porção azabiciclo- heptano quiral denominada como ((1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il). Figura 1 Intermediário 1 ácido 2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico Intermediário 1
[167] O 2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)- 7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (4 g, 9,41 mmols) [para este material de partida, veja: WO 2017/0100594)] foi dissolvido em THF (45 mL), MeOH (15 mL) e LiOH aq a 2M (9,41 mL). Este foi agitado a 70 °C durante 90 min. Para adicionar a este, a rea-
ção foi seguida como segue: O 2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila (2,9 g, 6,83 mmols) foi dissolvido em THF (24 mL), MeOH (8 mL) e LiOH aq a 2M (6,83 ml). A saponificação foi con- siderada estar concluída como por LCMS. Este cru foi combinado com o cru da reação anterior. A mistura foi lentamente tratada com HCl a 2N até o pH alcançar ~6. Neste estágio um sólido de cor estanha pre- cipitous-se como o ácido 2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico (6,9 g): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,83 (br s, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,44 (br d, J=6,9 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 1,18 - 1,04 (m, 1H), 0,36 - 0,27 (m, 2H), 0,13 (q, J=4,7 Hz, 2H), LCMS (M+H)+ = 411,3,tempo de retenção = 1,01 min (Método 3). Intermediário 2 ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila Intermediário 2
[168] A uma mistura de ácido 5-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxílico (5,8 g, 14,12 mmols), ((7R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- il)carbamato de terc-butila (3,30 g, 15.53 mmols), e base de Hunig (7,40 ml, 42.4 mmols) foi adicionado DMF (35 mL). A mistura tornou-se um sólido e, portanto, mais DMF (100 ml) foi adicionado (tornou-se uma suspensão). Em seguida, esta foi tratada com HATU (6,44 g,
16,94 mmols) em porções para assegurar que o HATU fosse dissolvi- do antes de adicionar a porção seguinte.
A reação eventuamente en- trou emu ma solução de cor amarela.
Após 2h de agitação em rt, a re- ação foi constatada estar concluída.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com LiCl aq a 10% (2X) seguido por salmoura.
A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc.
A camada orgâni- ca combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para um óleo marrom amarelado claro.
Este óleo marrom foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc/Hexano), e as frações de produto foram combinadas e concentradas para fornecer ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (11 g): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,36 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 4,44 (br d, J=7,1 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,74 - 3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,80 (br s, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,28 (m, 9H), 1,15 - 1,05 (m, J=4,6 Hz, 1H), 0,30 (br d, J=7,7 Hz, 2H), 0,13 (br d, J=4,8 Hz, 2H), LCMS (M+H)+ = 605,3, tempo de retenção = 1,05 min (Método 3). Intermediário 3 ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila
Intermediário 3
[169] Uma porção do ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila acima (9 g) foi dissolvida em DCM (100 mL) e tratada com TFA (25 mL). Após 2 h, mais TFA (15 mL) foi adicionado.
Após 1 h, a reação foi concentrada e em seguida ela foi dissolvida em EtOAc.
Ela foi tornada básica com uma adição muito lenta de NaHCO3 sólido.
Após a efervescência ceder, ela foi deixada agitar durante mais 30 min.
A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura.
A ca- mada aq combinada foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica com- binada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona (7 g) como um sólido espumoso ama- relo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 4,44 (br d, J=6,9 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,07 - 4,04 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,79 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 3H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,14 - 1,02 (m, 1H), 0,35 - 0,28 (m, 2H), 0,12 (br s, 2H); LCMS (M+H)+ = 505,3, tempo de retenção = 0,86 min (Método 3). Exemplo 1 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona
Exemplo 1
[170] Um frasco de pressão de 2dr foi carregado com ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona (25 mg, 0,053 mmols), 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (17,25 mg, 0,063 mmols), fosfato de potássio tribásico aq. a 3M (0,053 mL, 0,158 mmols) e complexo de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno- diclometano de paládio(II)dicloreto (4,30 mg, 5.26 µmol) em THF (1 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi tornada anaeróbi- ca por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi deixada agitar a 70°C durante 7h.
A mistura foi concentrada e secada em vácuo.
Ela foi dissolvida em DMF e purificada por meio de LC pre- parativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma retenção de 0 minuto a 15% de B, 15 a 55% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura de coluna: 25 C.
A coleta de fração foi acionada por si- nais de EM e UV.
As frações contendo o produto desejado foram com- binadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
O material puri- ficado foi em seguida diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agi- tado durante um mínimo de 2 h.
A mistura resultante foi filtrada e se- cada por meio de evaporação centrífuga para fornecer 6-(2-(5- ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (12 mg): 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,89 - 7,78 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,45 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,64 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H),
3,74 (br s, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 3,01 (br t, J=7,5 Hz, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 3H), 2,23 (br s, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,72 (br t, J=9,3 Hz, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,23 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 0,32 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 0,23 (br s, 2H); LC/EM (M+H) = 585,9; Tempo de retenção = 1.43 min (Método 1). Exemplo 2 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona Exemplo 2
[171] Um frasco de 1 dram foi carregado com ((1R,4R,7R)-2-(2- (6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (0,037 g, 0,040 mmols), 2-fluoro-5-hidroxipiridina (5,42 mg, 0,048 mmols), carbonato de césio (0,020 g, 0,060 mmols) e Rock- phos Pd G3 (3,35 mg, 3,99 µmol) em dioxano (1 mL). O frasco foi tam- pado e a mistura de reação foi tornada anaeróbica por uma bom- ba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi deixada agitar a 90°C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e tratado com TFA (0,5 ml, 6,49 mmols). A mistura foi agitada em rt durante 90 min antes de ela ser concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado e purificado por meio de LC preparativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 26 a 66% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto dese- jado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material purificado foi em seguida diluído com DMF, tratado com Si- Piridina e agitado durante um mínimo de 2 h. a mistura resultante foi filtrada e concentrada por meio de evaporação centrífuga para fornecer ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (4,1 mg): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (br s, 1H), 7,72 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,68 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (br dd, J=8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 - 6,90 (m, 2H), 4,37 (br d, J=6,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,75 (br s, 1H), 3,66 - 3,48 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,21 (br s, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,74 (br t, J=9,5 Hz, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,26 (br d, J=7,9 Hz, 2H), -0,02 (br s, 2H); LC/EM (M+H) = 581,3; Tempo de re- tenção = 1,75 min (Método 1). Exemplo 3 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-iltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona Exemplo 3
[172] Uma mistura de ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (47 mg, 0,078 mmols), Pd2(dba)3 (14,22 mg, 0,016 mmols), (2R)-1-[(1R)-1-[bis (1,1-dimetiletil)fosfino]etil]-2-(diciclo- hexilfosfino)ferroceno (8,61 mg, 0,016 mmols) em DME (1,5 mL) foi tratada com terc-butóxido de potássio (10,46 mg, 0,093 mmols). O frasco foi selado e a mistura de reação foi tornada anaeróbica por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi deixada agi- tar em rt durante 10 min.
A tampa do frasco foi aberta sob uma des- carga de nitrogênio e tratado com 4-mercaptopiridina (10,36 mg, 0,093 mmols). O frasco foi tampado e tornado anaeróbico por bomba/recarga w/N2 (3X). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante a noite.
Como por LCMS, o produto desejado foi obsevado com algum material de partida.
A fim de obter mais produto, a reação foi repetida e os de- talhes como segue: Uma mistura de ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (110 mg, 0,182 mmols) (2R)-1-[(1R)-1-[bis (1,1- dimetiletil)fosfino]etil]-2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocene (20,16 mg, 0.036 mmols), Pd2(dba)3 (33,3 mg, 0,036 mmols) em dioxano (2 mL) sob uma descarga de nitrogênio foi tratada com terc-butóxido de potássio (24,48 mg, 0,218 mmols). O frasco foi selado e a mistura de reação foi tornada anaeróbica por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi deixada agitar em rt durante 10 min.
A tampa do frasco foi aberta sob uma descarga de nitrogênio e tratado com 4- mercaptopiridina (24,25 mg, 0,218 mmols). O frasco foi tampado e tor- nado anaeróbico por bomba/recarga w/N2 (3X). A mistura de reação foi agitada a 110 ° durante 20h.
Após resfriamento, a reação foi extinta com NH4Cl aq. satd.
Ela foi diluída com EtOAc e em seguida Lavada com água, seguida por salmoura.
A camada aquosa combinada foi ex- traída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4). Os dois produtos brutos dos dois experimentos foram com- binados e purificados por cromatografia rápida (cartucho de 12 g ISCO foi usado com EtOAc-Hexanos). As frações de produto foram combi- nadas e concentradas (peso bruto = 0,1 g). O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (1 mL) e tratado com TFA (0,5 ml, 6,49 mmols). Após 1h, a solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado e purificado por meio de LC preparativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma retenção de 0 minuto a 24% de B, 24 a 64% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura de coluna: 25 C.
A coleta de fração foi acionada por sinais de EM e UV.
As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evapora- ção centrífuga.
O material purificado foi em seguida diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado durante um mínimo de 2 h.
A mistura resultante foi filtrada e secada por meio de evaporação centrífuga para fornecer ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-iltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (10,1 mg): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (br s, 2H), 8,21 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 4,37 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (br s, 3H), 3,71 (br s, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,10 (br d, J=11,0 Hz, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 1,92 (br s, 4H), 1,48 (br t, J=8,4 Hz, 1H), 1,08 - 1,00 (m, 1H), 0,27 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 0,00 (br s, 2H); LC/EM (M+H) = 580,4; Tempo de retenção = 1,58 min (Mé- todo 1). Exemplo 4 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-ilsulfonil)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Exemplo 4
[173] Uma mistura de ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,185 mmols), (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1-dimetiletil)fosfino]etil]-2- (diciclo-hexilfosfino)ferroceno (20,52 mg, 0,037 mmols), Pd2(dba)3 (33,9 mg, 0,037 mmols) em dioxano (2 mL) sob uma descarga de ni- trogênio foi tratada com terc-butóxido de potássio (24,91 mg, 0.222 mmols). O frasco foi selado e a mistura de reação foi tornada anaeró- bica por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi agitada a rt durante 10 min. A tampa do frasco foi aberta sob uma es- timulação com nitrogênio e tratado com 4-mercaptopiridina (30,8 mg, 0,278 mmols). O frasco foi tampado e tornado anaeróbico por bom- ba/recarga de w/N2 (3X). A mistura de reação foi agitada a110 °C du- rante a noite. A reação foi extinta com NH4Cl aq. Satd. Ela foi diluída com EtOAc e em seguida lavada com água seguida por salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc. A camada orgâni- ca combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida (EtOAc/Hexano) para produzir ((1R,4R,7R)-2-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-iltio)-1H- indol-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (38 mg, 0,056 mmols, 30,3 % de produção) como um sólido amarronado que foi dis- solvido em acetona (1,5 mL) e foi tratado com água (1,500 ml) seguido por oxona (103 mg, 0,168 mmols). Este foi agitado durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e em seguida lavada com 1,5M de
K2HPO4 aq seguido por salmoura.
A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e tratado com TFA (0,5 ml, 6,49 mmols). Após agitar durante 1h, a desproteção foi constatada concluída.
Concentrada e secada em vácuo brevemente.
O resíduo foi dissolvido em DMF e puri- ficado por meio de LC preparativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase Mó- vel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma retenção de 0 minuto a 12% de B, 12-52% de B duran- te 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura de coluna: 25 C.
A coleta de fração foi acionada por sinais de EM e UV.
As frações contendo o pro- duto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
O material purificado foi em seguida diluído com DMF, tra- tado com Si-Piridina e agitado durante um mínimo de 2 h.
A mistura resultante foi filtrada e secada por meio de evaporação centrífuga para fornecer ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-ilsulfonyl)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (12,6 mg, 0,020 mmols, 10,8 % de produção): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (br d, J=5,5 Hz, 2H), 8,38 (br s, 1H), 7,90 (br d, J=5,2 Hz, 2H), 7,87 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 (br d, J=8,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 1H), 4,48 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (br s, 3H), 3,74 - 3,50 (m, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,61 (br s, 1H), 1,96 - 1,77 (m, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 1H), 1,01 - 0,94 (m, J=5,8 Hz, 1H), 0,26 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 0,00 (br s, 2H); LC/EM (M+H) = 611,37; Tempo de retenção = 1,45 min (Método 1). Exemplo 5
((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-((4-hidroxifenil)amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona Exemplo 5
[174] Um frasconete foi carregado com ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro- 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (25 mg, 0.041 mmols), 4-aminofenol (6,76 mg, 0,062 mmols), carbonato de césio (40,4 mg, 0,124 mmols) e pré-catalisador X´Phos 2ª geração (3,25 mg, 4,13 µmol) em dioxano (1 mL) e tBuOH (0,25 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi tornada ana- eróbica por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi agitada a 70°C durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi di- luída com EtOAc e secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e tratado com TFA (0,5 ml, 6,49 mmols). Esta mistura foi agitada em rt durante 2hrs antes de ela ser concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e foi puri- ficado por LC preparativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma retenção de 0 minuto a 17% de B, 17 a 57% de B durante 20 mi- nutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de fração foi acionada por sinais de EM e UV. As frações contendo o produto dese- jado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga.
O material purificado foi em seguida diluído com DMF, tratado com Si- Piridina e agitado durante um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e secada por meio de evaporação centrífuga para fornecer ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-((4-hidroxifenil)amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona (13,8 mg, 0,024 mmols, 57,8 % de produção): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,56 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 7,40 - 7,27 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 6,68 (br d, J=8,9 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,39 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,73 (br s, 1H), 3,65 - 3,42 (m, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 1H), 1,44 - 1,28 (m, 1H), 1,11 (br s, 1H), 0,25 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 0,13 (br d, J=4,0 Hz, 2H); LC/EM (M+H) = 578,26; Tempo de retenção = 1,41 min (Método 1). Intermediário 4 ácido 2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxílico Intermediário 4
[175] A uma solução de ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (0,36 g, 0,555 mmols), DPPF (0,062 g, 0,111 mmols) e TEA (0,232 mL, 1,665 mmols) em DMF (2 mL) e MeOH (0,500 mL) foi borbulhado CO (g) durante 5 min, após os quais a solução de reação tratada com ace- tato de paládio(II) (0,037 g, 0,056 mmols). CO (g) foi borbullhado du- rante outro min. O frasco foi selado e um balão contendo dióxido de carbono foi conectado ao frasco por meio de uma agulha. Este foie m seguida agitado a 90°C.
[176] Após agitar durante a noite, a reação foi constatada estar incompleta. Quantidades adicionais de DPPF (0,062 g, 0,111 mmols), MeOH (0,500 mL) e acetato de paládio (II) (0,037 g, 0,056 mmols) fo- ram adicionadas à reação e a solução foi saturada com CO (g) borbu- lhando durante 5 min. O frasco foi selado e um balão de CO (g) foi li- gado. A mistura foi agitada a 90°C durante mais 18h. Após resfriamen- to, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. A mistu- ra foi em seguida lavada com LiCl a 10% (aq) (2X) seguido por sal- moura. A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc. A ca- mada orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia rápida (EtOAc/Hexano) para fornecer o metil éster como um óleo marrom, que foi em seguida dissolvido em THF (2 mL) e MeOH (0,5 mL). esta solução foi tratada com LiOH aq a 2M (0,555 mL, 1,110 mmols). A rea- ção foi agitada a 70°C for 2h. A temperatura foi em seguida elevada para 80°C. Após 1h, a reação ainda não estava concluída e LiOH aq a 2M (0,278 mL, 0,555 mmols) foi adicionado e a agitação continuou a 80°C. Após 7h, a saponificação foi concluída. Após resfriamento, a mistura foi diluída com EtOAc e HCl a 2M foi adicionado (pH=5). A camada orgânica foi separada e em seguida lavada com salmoura. Ela foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer o intermedi- ário ácido 2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc-butoxicarbonil)amino)-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-carboxílico: LC/EM (M+H) = 614,3; Tempo de retenção = 0,87 min (Método 3). Exemplo 6 2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-N-(piridin-
4-il)-1H-indol-6-carboxamida Exemplo 6
[177] Uma mistura de ácido 2-(5-((1R,4R,7R)-7-((terc- butoxicarbonil)amino)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metóxi- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- carboxílico (30 mg, 0,049 mmol - do procedimento acima), 4- aminopiridina (4,38 µl, 0,059 mmols) e base de Hunig (0,026 ml, 0,147 mmols) em DMF (1 mL) em rt foi tratada com HATU (22,30 mg, 0,059 mmols). A reação foi agitada durante a noite a rt. A mistura de reação foi em seguida diluída com EtOAc e lavada com 10% de LiCl (aq) se- guido por salmoura. A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) e tratado com TFA (0,5 ml, 6,49 mmols). Após agitação por 1 h, a reação foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em DMF e purificado por meio de LC preparativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 14-54% de B duran- te 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material purificado foi em seguida diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agitado durante um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e secada por meio de evaporação centrífuga para fornecer 2-(5- ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metóxi-
1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-N-(piridin-4-il)-1H- indol-6-carboxamida (5,9 mg, 10,01 µmol, 20,47% de produção): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (br t, J=5,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 1H), 4,41 (br d, J=6,7 Hz, 2H), 4,13 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,78 - 3,66 (m, 3H), 3,61 (q, J=7,7 Hz, 1H), 3,49 (br dd, J=8,3, 5,4 Hz, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,04 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 2,52 (br s, 2H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 3H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,62 (dq, J=12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,42 (br s, 1H), 1,20 (br s, 1H), 1,06 (br s, 1H), 0,28 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 0,00 (br s, 2H); LC/EM (M+H) = 590.36; Tempo de retenção = 1,25 min (Método 3). Exemplo 7 6-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona Exemplo 7
[178] Um frasco de 2dr foi carregado com ((1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona (125 mg, 0,248 mmols), ), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (81 mg, 0,297 mmols), fosfato de potássio tribásico, 3M em água (0,248 mL, 0,743 mmols) e complexo de 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)diclorometano dicloreto (20,21 mg, 0,025 mmols) em THF (2 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi tornada anaeróbica por uma bomba/recarregado com clico de nitrogênio (5X). A reação foi agi- tada a 70°C durante a noite.
Após resfriamento, a mistura foi concen- trada e secada em vácuo.
Ela foi dissolvida em DMF e purificada por HPLC prep.
Condições de HPLC prep: % inicial de B = 20, % final de B = 70, Tempo de gradiente = 15 min, Taxa de fluxo = 30 ml/min, Com- primento de onda = 254, Par de Solvente = MeCN - H2O - TFA; Sol- vente A = 0,1% de TFA em água; Solvente B = 0,1% de TFA em MeCN; Coluna 2 = 1: Luna 5u C18 30 x 100 mm Produto AXIA eluído a 7,92 min.
As frações desejadas foram combinadas e foram diluídas com com EtOAc e em seguida lavadas com 1,5M de K2HPO4 (aq) se- guido por salmoura.
A camada aquosa combinada foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em DCM-MeOH e tratado com 25 mgs de Py-resina.
Este foi agitado durante 2h antes de ele ser fil- trado e concentrado.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura de água- acetonitrila, congelado e liofilizado para fornecer 6-(2-(5-((1R,4R,7R)- 7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (55 mg, 0,086 mmols, 34,6 % de produ- ção) como um sólido branco fofo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,89 - 7,78 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,45 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,64 (br d, J=7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (br s, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 3,01 (br t, J=7,5 Hz, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 3H), 2,23 (br s, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,72 (br t, J=9,3 Hz, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,23 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 0,32 (br d, J=7,8 Hz, 2H), 0,23 (br s, 2H) LCMS = (M+H)+ = 616,3; tempo de retenção = 0,7 min (Método 3). Exemplo 8 ((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-
(ciclopropilmetil)-6-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona.
Exemplo 8
[179] O ((1R,4R,7R)-2-(2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)carbamato de terc-butila (30 mg, 0.050 mmols) foi dissolvido em dioxano (0,5 mL) antes da adição de 3-bromooxetano (6,79 mg, 0,050 mmols), (Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (1,112 mg, 0,992 µmol), carbonato de sódio (0,011 mL, 0,198 mmols), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0,798 mg, 2,97 µmol), tris(trimetisilil)silano (0,023 mL, 0,074 mmols), com- plexo de etileno glico de cloreto de níquel (II)-dimetil éter (0,545 mg, 2,479 µmol) e uma purga de nitrogênio seguida. Este foi agitado du- rante a noite na frente de duas lâmpadas Kessil com refrigeração por ventilador do frasco de reação. Após resfriamento, EtOAc foi adiciona- do e este foi filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (1 mL) antes da adição de T-FA (2 mL). Após 30 min, a mis- tura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por LC prepa- rativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma retenção de 0 minuto a 10% de B, 10 a 50% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura de coluna: 25 C. A coleta de frações foi acionada por si- nais de EM e UV. As frações contendo o produto desejado foram com- binadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O material puri-
ficado foi em seguida diluído com DMF, tratado com Si-Piridina e agi- tado durante um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e se- cada por meio de evaporação centrífuga para fornecer ((1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(oxetan-3- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona (5,8 mg, 0,01 mmols, 22,2%): 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6, rotâmeros) δ 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,44 (m, 0,33H), 7,36 - 7,31 (m, 0,71H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 2H), 4,88 - 4,83 (m, 2H), 4,52 - 4,42 (m, 3H), 4,14 (m, 0,25H), 4,07 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 0,53H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 3,18 - 3,11 (m, 0,49H), 3,07 - 2,95 (m, 1H), 2,22 (m, 0,76H), 2,14 (m, 0,41H), 1,99 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,62 (m, 1H), 1,48 - 1,30 (m, 1H), 1,13 - 1,01 (m, 1H), 0,32 - 0,20 (m, 2H), 0,17 - 0,06 (m, 2H); LCMS (M + H)+ = 527.4; Tempo de retenção: 1.37 min (Método 1).
[180] Os exemplos nas tabelas abaixo foram preparados da mesma maneira como aquela delineada para os exemplos 1 a 8 aci- ma.
Tabela 1 Nome IDs Cmpd Obs, EM RT Estrutura Método # íon (min)
HPLC (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(piridin-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-
9. 548 1 1,6 amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2- 134/348 metoxipiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
10. 578,3 1 1,76 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
11. 640,2 2 1,41 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]metanossulfonamida N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
12. 621,2 1 1,57 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2-il]carbamato de metila
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
13. 551 2 1,47 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
14. 603,1 1 1,31 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2- metoxipiridin-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 135/348
15. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 577,2 2 1,4 7-amina 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-
16. 577,1 1 1,34 6-il)-1-metil-1,2-di-hidropiridin-2-ona (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(5- metoxipiridin-3-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-
17. 577,3 1 1,57 7-amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
18. benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- 550,4 1 1,42 amina N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-
19. 620,2 2 1,26 6-il)piridin-2-il]carbamato de metila 136/348 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetil- 1,2-oxazol-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
20. benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- 565,4 2 1,46 amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
21. benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- 550,4 1 1,32 amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(piridin-3-il)- 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
22. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 547,4 1 1,49
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
23. benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- 550,2 1 1,77 amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1H-pirazol-4- il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
24. 5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 536,3 1 1,22 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(piridin-3-ilóxi)- 137/348 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
25. 563 1 1,53 N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-
26. 6-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metoxietila 664,4 1 1,59 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano- 2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-
27. 1-(ciclopropilmetil)-N-(piridin-4-il)-1H-indol-6-amina 562,3 1 1,15
3-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-
28. 6-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida 607,1 1 1,18 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1H-pirazol-3- il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
29. 536,3 1 1,39 138/348 ácido 2-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-
30. 647,1 1 1,15 6-il)fenil]formamido}acético ácido 3-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-
31. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 661,2 1 1,19 6-il)fenil]formamido}propanoico
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-
32. 666 2 1,2 6-il)-N-(piridin-4-il)benzamide 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano- 2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-
33. 1-(ciclopropilmetil)-N-(pirimidin-5-il)-1H-indol-6-amina 563,3 2 1,07 139/348 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(piridin-4- il)amino]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-
34. 1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 1 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-
35. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 589,4 1 1,42 6-il)benzamide
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
36. benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7- 564,4 1 1,36 amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
37. metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 551,3 1 1,32 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 140/348 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetil- 1,2-oxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-
38. 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 566,3 1 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(5- metoxipiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
39. metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 577,9 1 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-
40. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- 578,1 2 1,16 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1,2-di-hidropiridin-2- ona
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-
41. 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 565,2 1 1,38 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1H-pirrol-3-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-
42. 536,1 2 1,25 amina 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- 141/348 azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-
43. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 573,4 1 1,64 6-il)pirimidina-2-carbonitrila 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-
44. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- 574,1 1 1,61 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirimidina-2-carbonitrila 5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-
45. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 588,4 2 1,36 6-il)amino]pirimidina-2-carbonitrila Tabela 2
HPLC Cmpd # Estrutura Nome Obs. MS Ion RT (min) Método IDs
46. 581,4 1 1,12 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-2,4-diona
47. 627,2 1 1,66 N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 142/348 1H-indol-6-il)fenil]but-2-inamida
48. 615,2 2 1,44 N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)fenil]prop-2-enamida
49. 591,4 1 1,2 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)amino]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
50. 562,2 1 1,53 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
51. 578 1 1,96 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
52. 577 1 1,4 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 143/348
53. 590,3 2 1,2 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)benzamida
54. 563,4 2 1,01 (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(6-aminopiridin-3-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
55. 578,3 1 1,48 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
56. 591,1 1 1,41 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridina-2-carboxamida
57. 580,4 2 1,56 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 144/348
58. 624,3 1 1,42 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-clorobenzamida
59. 597,3 1 1,67 (1R,4R,7R)-2-(2-{6-[(3-cloropiridin-4-il)amino]-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
60. 596,2 1 1,22 2-{3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]-1H-pirazol-1-il}etan-1-ol
61. 621,4 2 1,15 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila
62. 587,4 1 1,75 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]benzonitrila 145/348
63. 611,1 1 1,76 (1R,4R,7R)-2-(2-{6-[(3-cloro-2-metilpiridin-4-il)amino]-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
64. 591,1 2 0,99 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(3,5-dimetilpiridin-4-il)amino]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
65. 591,5 2 1,1 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(2,3-dimetilpiridin-4-il)amino]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
66. 577,2 1 1,25 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(3-metilpiridin-4-il)amino]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
67. 581,3 2 0,97 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(3-fluoropiridin-4-il)amino]-1H- 146/348 pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
68. 565,2 2 1,1 N-(2-{5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metilpiridin-4-amina
69. 579,2 2 1,14 N-(2-{5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3- dimetilpiridin-4-amina
70. 551,1 1 1,13 N-(2-{5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin- 4-amina
71. 565,4 2 0,96 N-(2-{5-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilpiridin-4-amina 147/348
72. 577,4 1 1,54 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(6-metilpiridin-3-il)amino]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
73. 588,2 1 1,54 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridina-2-carbonitrila
74. 577,4 2 1 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[metil(piridin-4-il)amino]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
75. 593,2 2 1,21 {4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridin-3-il}methanol
76. 594,2 1 1,6 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(2-metoxipirimidin-4-il)amino]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 148/348
77. 606,2 1 1,84 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{[2-(propan-2-il)pirimidin-4- il]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
78. 579,5 1 1,2 N4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirimidina-4,6-diamina
79. 578,2 1 1,54 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
80. 580,1 1 1,29 6-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]pirimidin-4-ol
81. 588,2 2 1,46 5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- 149/348 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridina-2-carbonitrila
82. 578,4 1 1,22 N5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridina-2,5-diamina
83. 577,4 2 0,93 N1-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)benzeno-1,4-diamina
84. 577,3 1 1,44 N1-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)benzeno-1,3-diamina
85. 605,4 1 1,34 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]benzamida
86. 566,6 1 1,17 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 150/348 benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
87. 629,2 2 1,55 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
88. 646,2 1 1,72 (1R,4R,7R)-2-(2-{6-[4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil]-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
89. 563,4 1 1,56 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenol
90. 563,2 2 1,46 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenol 151/348
91. 576,9 2 1,42 [3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]metanol
92. 573,2 2 1,52 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridina-2-carbonitrila
93. 577,5 2 1,35 [4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]metanol
94. 606,2 1 1,65 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridina-2-carboxilato de metila
95. 538,4 1 1,03 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 152/348
96. 652,5 2 1,57 N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]eteno-1-sulfonamida
97. 661,5 1 1,28 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida
98. 579,4 1 1,15 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridin-2-ol
99. 578,4 2 1,26 3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]fenol
100. 591,5 1 1,26 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[(2,5-dimetilpiridin-4-il)amino]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 153/348
101. 577,4 1 1,53 3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol- 6-il)amino]fenol
102. 590,5 1 1,17 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-(2,5- dimetilpiridin-4-il)-1H-indol-6-amina
103. 562,4 2 1,07 (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(3-aminofenil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
Tabela 3 IDs de méto- Cmpd # Estrutura Nome Íon de EM Obs. RT (min) dos de HPLC 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-(2-
104. hidroxietil)benzamida 634,1 1 1,46 {4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridin-2- il}metanol
105. 593,2 2 1,13 154/348 [5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2-il]metanol
106. 578,5 1 1,35 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-fluorofenol
107. 581,4 2 1,4
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(4-metoxifenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
108. 577,2 1 1,96 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N,N-dimetilbenzamida
109. 618,5 2 1,38 155/348 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-metoxifenol
110. 593,4 2 1,39 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-clorofenol
111. 597,4 2 1,49
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
112. 579,4 1 1,65 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol- 155/348 3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
113. 593,5 1 1,83 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N,N-dimetilpiridina-2- carboxamida
114. 619,2 1 1,39
5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]piridina-2- carboxilato de metila
115. 621,2 2 1,26 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-3- metilidenepirrolidin-2-ona
116. 642,2 2 1,54 156/348 N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-metilfenil]-N-
117. metilprop-2-enamida 644,2 1 1,93 N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-metilfenil]-3- metilbut-2-enamida
118. 658,2 2 1,53
N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)fenil]prop-2-enamida
119. 615,2 1 1,9 N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-fluorofenil]-N- metileteno-1-sulfonamida
120. 683,9 1 2,01 157/348 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)fenil]-3-metilidenepirrolidin-2-ona
121. 641,2 1 1,97 N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)fenil]-N-metilprop-2-enamida
122. 629,2 1 1,9
5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-ona
123. 601,1 1 1,53 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[6-(metilsulfanyl)piridin-3-il]- 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 158/348
124. 593,3 2 1,62 ácido 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)benzoico
125. 590,2 2 1,5
5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-indol-2-carboxilato de etila
126. 329,7 2 1,81 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(6-metanossulfonilpiridin-3- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
127. 626,4 1 1,61 159/348 N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metoxietila
128. 333,2 1 1,75 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona
129. 602,2 2 1,41
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
130. 579,4 1 1,75 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
131. 565,4 1 1,52 160/348 (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
132. 577,4 2 1,51 (1R,4R,7R)-2-(2-{6-[4-(aminometil)fenil]-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il}-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
133. 576,5 1 1,27
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 7-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
134. 602,2 1 2,13 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
135. 587,2, 587,2 1 161/348 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
136. 600,4 2 1,7 N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-2-metilprop-2- enamida
137. 630,5 1 1,8
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1H-indazol-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
138. 587,4 1 1,58 5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]pirimidina-2-
139. carboxamida 607,1 1 1,34 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- 162/348 carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)pirimidina-2-carboxamida
140. 591,1 1 1,38 {5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}metanol
141. 646,5 2 1,08
6-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-2-ona
142. 619,4 2 1,24 5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona
143. 617,5 1 1,51 163/348 6-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]-2-metil-2,3-di- hidro-1H-isoindol-1-ona
144. 631,5 1 1,52 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-1-ona
145. 616,5 2 1,33
(1R,4R,7R)-2-{2-[6-(1-benzofuran-5-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
146. 587,4 1 2,1 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-
147. 2-ona 602,4 2 1,29 164/348 1-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]etan-1-ol
148. 591,5 2 1,46 (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2,3-di-hidro-1-benzofuran- 5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
149. 589,4 1 2,02
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,3-di-hidro-2-
150. benzofuran-1-ona 603,4 1 1,61 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-metil-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-1-ona 165/348
151. 616,5 1 1,57 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona
152. 602,4 1 1,48
Tabela 4 IDs de Cmpd Íon de Estrutura Nome Método RT (min) # EM Obs. de HPLC N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
153. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 660,5 1 2,03 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]carbamato de ciclopropilmetila (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
154. 605,4 2 1,68 metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-[4- (etanossulfonil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
155. 639,4 2 1,52 metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina 5-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
156. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 645,4 2 1,19 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]imidazolidina- 2,4-diona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
157. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 602,4 1 1,51 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- indol-2-ona 5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
158. 622,5 1 1,36 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)amino]pirimidina-2- carboxilato de metila 1-{6-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
159. 645,5 2 1,32 1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)amino]-2,3-di- hidro-1H-indol-1-il}etan-1-ona
1-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
160. 568,5 1 1,11 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)piperazin-2-ona N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
161. 634,3 2 1,5 1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3- metilfenil]carbamato de metila [4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
162. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 605,2 1 1,37 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]ureia 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
163. 590 1 1,57 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzamida 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
164. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 604,4 1 1,5 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-N-metilbenzamida 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
165. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 618,3 2 1,39 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-N,N- dimetilbenzamida [2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
166. 607 1 1,65 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6- metoxifenil]methanol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
167. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 598,9 1 1,78 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,6-difluorofenol
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
168. 598,4 2 1,49 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 2,6-difluorofenol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
169. 596,4 2 1,52 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 2-clorofenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-
170. benzodiazol-2-il}-1- 603,4 2 1,55 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-clorofenol 6-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
171. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 631,2 2 1,32 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)amino]-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-2-ona [2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
172. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 607,5 2 1,52 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5- metoxifenil]methanol (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(4-amino-3- fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-
173. 580,2 2 1,41 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(4-amino-3- fluorofenil)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-
174. 1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}- 579,5 1 1,74 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
175. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 580,4 1 1,66 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 2-fluorofenol
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
176. 587,4 2 1,47 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenol N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
177. 620,5 1 1,73 1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]carbamato de metila N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
178. carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 619,2 2 1,66 1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]carbamato de metila 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
179. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 596 1 1,86 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 3-clorofenol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
180. 598,4 1 1,65 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 3,5-difluorofenol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
181. 597,9 1 1,85 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 2,5-difluorofenol [4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
182. 611,9 2 1,5 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 2,6-difluorofenil]methanol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
183. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- 597,3 2 1,46 b]piridin-6-il)-3-clorofenol
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
184. 599 1 1,76 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3,5-difluorofenol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
185. 599,2 2 1,48 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,5-difluorofenol [4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
186. 613,2 1 1,82 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,6- difluorofenil]methanol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
187. 615,5 2 1,34 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2- ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
188. 622 1 1,66 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
189. 602,5 2 1,48 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 1,3-di-hidro-2-benzofuran-1- ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-
190. 1H,2H,3H-imidazo[4,5-b]piridin- 603 2 1,23 2-ona
2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
191. 1,3-benzodiazol-2-il}-1'- 615,4 1 1,77 (ciclopropilmetil)-1-metil-2,3-di- hidro-1H,1'H-[5,6'-bi-indol]-2- ona N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-
192. benzodiazol-2-il}-1- 626,9 2 1,48 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2- il]carbamato de metila 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
193. 602,5 2 1,33 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
194. 628,5 1 1,51 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(2- metoxipirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
195. 579,3 1 1,55 metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
196. 616,4 1 1,55 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
197. b]piridin-6-il)-3-metil-1,2,3,4- 631,3 2 1,33 tetra-hidroquinazolin-2-ona
5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
198. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 616,5 1 1,5 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
199. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- 644,4 1 1,73 b]piridin-6-il)-4,4-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2- ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-2-il}-1-
200. 631,4 2 1,19 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona Tabela 5 Íon de EM IDs de Método Cmpd # Estrutura Nome RT (min) Obs. de HPLC ácido 2-amino-3-[4-(2-{5- [(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
201. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 634,5 2 1,12 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]propanoico N-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
202. 618,5 1 1,29 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]metil}acetamida N-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
203. (ciclopropilmetil)-1H- 654,2 2 1,52 pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]metil}metanossulfona mida
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
204. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 672,1 2 1,7 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- oxo-1,2-di-hidroquinolina-4- carboxilato de metila 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
205. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 644,4 1 1,21 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- hidróxi-3-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
206. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 614,3 2 1,45 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2- di-hidroquinolin-2-ona N-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
207. 617,1 1 1,48 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]metil}acetamida N-{[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
208. 653,2 2 1,83 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]metil}metanossulfona mida 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
209. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 671,3 2 1,72 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2-oxo-1,2-di- hidroquinolina-4-carboxilato de metila 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
210. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- 643,2 1 1,21 il)-4-hidróxi-3-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
211. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 613,1 1 1,45 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2-di-hidroquinolin-2-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
212. 603,4 2 1,78 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,3- di-hidro-2-benzofuran-1-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
213. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 616,5 1 1,42 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1- metil-2,3-di-hidro-1H-indol-2- ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
214. 617,2 2 1,64 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
215. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 603,4 2 1,32 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1H,2H,3H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
216. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 614,1 1 1,53 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2- di-hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
217. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 614,1 2 1,6 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2- di-hidroisoquinolin-1-ona ácido 2-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)- 7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
218. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 605,3 1 1,57 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]acético 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
219. 578 1 1,28 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)benzeno-1,3-diol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
220. 613,4 2 1,5 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2-di-hidroisoquinolin-1- ona 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
221. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 613,4 1 1,35 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2-di-hidroquinolin-2-ona 2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
222. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1'- 601,5 1 1,33 (ciclopropilmetil)-2,3-di- hidro-1H,1'H-[6,6'-bi-indol]-2- ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
223. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 630,5 2 1,52 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-2-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
224. 615,5 1 1,36 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
225. 643,2 1 1,61 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona
2-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
226. 604,2 2 1,51 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]acetamida 2-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
227. 618,2 1 1,38 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]- N-metilacetamida 2-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
228. 648,2 1 1,31 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]- N-(2-hidroxietil)acetamida 2-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
229. 710,3 1 1,38 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]- N-(2- metanossulfonile- til)acetamida 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
230. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 629,9 2 1,54 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
231. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 631,2 2 1,5 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
232. 604,1 1 1,42 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]acetamida
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
233. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 644,4 1 1,29 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- (hidroximetil)-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
234. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 646,2 1 1,42 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- fluoro-8-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
235. 564,6 2 1,24 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2- di-hidropiridin-2-ona N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
236. 605,1 1 1,28 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)piridin-2-il]acetamida 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
237. 563,1 2 1,41 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
238. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 604,2 1 1,13 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)piridin-2-il]acetamida N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
239. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 603,1 1 1,43 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]acetamida N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
240. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 639,3 1 1,37 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]metanossulfonamida
6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
241. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 627,2 1 1,31 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-4-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
242. 601,6 2 1,49 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1- ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
243. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 643,2 2 1,44 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-4-(hidroximetil)-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
244. 615,1 1 1,51 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
245. 630,2 2 2,12 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
246. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 617,9 2 1,71 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazin- 3-ona N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
247. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 638,5 1 1,62 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorofenil]carbamato de metila
N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
248. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 674,1 2 1,86 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- clorofe- nil]metanossulfonamida Tabela 6 IDs de Método Cmpd # Estrutura Nome Íon de EM Obs. RT (min) de HPLC N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
249. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 656,1 1 1,84 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3- difluorofenil]carbamato de metila 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
250. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 631,5 2 1,22 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
251. 617,2 1 1,73 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
252. 637,5 2 1,61 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2-fluorofenil]carbamato de metila N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
253. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- 673,2 1 1,88 il)-2- clorofe- nil]metanossulfonamida
N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
254. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 655,2 1 1,91 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2,3- difluorofenil]carbamato de metila 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
255. 630,5 2 1,26 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
256. benzodiazol-2-il}-1- 605,1 2 1,58 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3,5- difluorofenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
257. benzodiazol-2-il}-1- 603,3 2 1,58 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- clorofenol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
258. 650,1 2 1,41 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- hidróxi-3-metil-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
259. 637,1 2 1,35 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)- 1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona 2-amino-4-(2-{5- [(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
260. (ciclopropilmetil)-1H- 578,4 1 1,34 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenol
(1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6- (isoquinolin-6-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
261. 598,2 2 1,26 metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina Acetato de 4-(2-{5- [(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
262. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 605,2 1 1,94 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenila (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(3-cloro- 4-metoxifenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
263. metóxi-1-metil-1H-1,3- 611,4 1 2,05 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(2-fluoro- 4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
264. 595,3 1 2,01 metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(3-cloro- 4-fluorofenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-
265. il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 598,1 1 1,97 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(3-cloro- 4,5-difluorofenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-
266. il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 616,4 1 2,38 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(2-fluoro- 4-metoxifenil)-1H-indol-2-il]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
267. azabiciclo[2.2.1]heptan-7- 594,1 1 2,02 amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[6-(1,3- benzotiazol-5-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
268. 604,5 1 1,87 metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(1,3- tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
269. 554,4 1 1,59 metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(3-fluoro- 4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
270. 595,5 2 1,74 metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(2-cloro- 4-metoxifenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
271. 611,1 2 1,88 metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(1,3- benzotiazol-5-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-
272. il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 603,2 1 2,03 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(1,3- tiazol-5-il)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-
273. 553,5 1 1,61 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(3-fluoro- 4-metoxifenil)-1H-indol-2-il]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
274. azabiciclo[2.2.1]heptan-7- 594,2 2 1,64 amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[6-(2-cloro- 4-metoxifenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-
275. il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 610,4 1 2,15 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(3,5- difluoro-4-metoxifenil)-1H- indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-
276. 612,5 1 2,14 1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(3,4,5- trifluorofenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
277. 601,4 1 2,23 metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(4- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
278. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 565,1 1 2,12 carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(4-fluoro- 3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
279. 595,4 1 2,15 metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(3,4,5- trifluorofenil)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-
280. 600,4 2 1,84 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(4- fluorofenil)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
281. azabiciclo[2.2.1]heptan-7- 564,1 2 1,83 amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[6-(4-cloro- 3-fluorofenil)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-
282. il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 598,4 1 2,29 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(4-fluoro- 3-metoxifenil)-1H-indol-2-il]-
283. 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 594,3 2 1,58 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7- amina ácido 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
284. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- 609 1 1,14 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorobenzoico ácido 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
285. 627,1 1 1,22 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,6- difluorobenzoico ácido 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
286. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 608,2 1 1,41 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2-fluorobenzoico ácido 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
287. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 626 2 1,48 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2,6-difluorobenzoico ácido 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
288. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 624,3 2 1,57 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2-clorobenzoico 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
289. benzodiazol-2-il}-1- 608,5 1 1,34 (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3- di-hidro-1H-indol-2-ona
2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
290. 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1'- 601,5 2 1,25 (ciclopropilmetil)-2,3-di- hidro-1H,1'H-[5,6'-bi-indol]-2- ona [3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
291. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 576 1 1,81 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]metanol [3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
292. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 594,5 1 1,59 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-4-fluorofenil]metanol [3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
293. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 594,6 2 1,49 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2-fluorofenil]metanol [5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
294. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 606,6 2 1,52 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-2-metoxifenil]metanol N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-
295. carbonil]-7-metóxi-1-metil- 603,3 1 1,78 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]acetamida [3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
296. 595,4 1 1,57 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- fluorofenil]metanol [3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
297. (ciclopropilmetil)-1H- 595,3 2 1,35 pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorofenil]metanol
[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-
298. 607,1 2 1,39 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenil]metanol Tabela 7 IDs de Método Cmpd# Estrutura Nome Íon de EM Obs. RT (min) de HPLC N-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
299. benzodiazol-2-il}-1- 604,1 1 1,34 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]acetamida ácido 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
300. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 648,2 1 1,34 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- acetamidobenzoico ácido 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-
301. 1,3-benzodiazol-2-il}-1- 647,5 2 1,24 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- acetamidobenzoico N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-
302. benzodiazol-2-il}-1- 626,2 2 1,64 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]carbamato de metila 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
303. benzodiazol-2-il}-1- 581,1 2 1,76 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenol N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
304. b]piridin-6-il)piridin-2-il]carbamato 621,4 2 1,62 de metila
5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
305. benzodiazol-2-il}-1- 599,3 1 1,62 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,4-difluorofenol 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
306. benzodiazol-2-il}-1- 581,1 1 1,56 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-fluorofenol 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
307. 580,4 2 1,73 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- fluorofenol N-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
308. benzodiazol-2-il}-1- 620,5 1 1,15 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)piridin-2-il]carbamato de metila 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
309. benzodiazol-2-il}-1- 580,5 1 1,47 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-4- fluorofenol N-{[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
310. 617,5 2 1,58 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]metil}acetamida 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
311. 580,4 2 1,7 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- fluorofenol 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
312. benzodiazol-2-il}-1- 580,2 2 1,86 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-5- fluorofenol 2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
313. benzodiazol-2-il}-1- 580,2 2 1,88 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-6- fluorofenol
N-{[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
314. benzodiazol-2-il}-1- 617,9 2 1,74 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]metil}acetamida 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
315. 581,3 2 1,72 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenol (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(2,3- difluoropiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-
316. b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 584,4 1 1,63 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina N-{[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
317. benzodiazol-2-il}-1- 654,1 2 1,79 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6- il)fenil]metil}metanossulfonamida 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
318. benzodiazol-2-il}-1- 644 1 1,73 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H-indol-2- carboxilato de metila 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
319. benzodiazol-2-il}-1- 659,4 1 1,42 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-carboxilato de etila 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
320. benzodiazol-2-il}-1- 616,2 1 1,45 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-1-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
321. b]piridin-6-il)-7-fluoro-2,3-di-hidro- 620 2 1,69 1H-indol-2-ona
5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
322. benzodiazol-2-il}-1- 658 2 1,77 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-carboxilato de etila 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
323. benzodiazol-2-il}-1- 615 1 1,48 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1- ona 2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
324. benzodiazol-2-il}-1'- 618,9 1 1,44 (ciclopropilmetil)-7-fluoro-2,3-di- hidro-1H,1'H-[5,6'-bi-indol]-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
325. benzodiazol-2-il}-1- 630 2 1,48 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-hidróxi-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
326. benzodiazol-2-il}-1- 613,92, 613,96 2 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)quinolin-4-ol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
327. benzodiazol-2-il}-1- 672,2 2 1,58 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-hidroxiquinolina-2- carboxilato de metila 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
328. benzodiazol-2-il}-1- 661 1 2,02 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-benzotiofeno-2- carboxilato de metila 7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
329. b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- 602,2 1 1,61 indol-2-ona
7-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
330. 613,3 2 1,87 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)naftalen-2-ol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
331. 629,2 1 1,22 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-4- hidróxi-1,2-di-hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
332. benzodiazol-2-il}-1- 613,2 2 1,56 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)quinolin-4-ol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
333. benzodiazol-2-il}-1- 671,1 2 1,49 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-hidroxinaftaleno-2- carboxilato de metila 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
334. benzodiazol-2-il}-1- 601 1 1,48 (ciclopropilmetil)-2',3'-di-hidro- 1H,1'H-[6,7'-bi-indol]-2'-ona 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
335. 608,3 2 1,5 benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorobenzamida 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
336. benzodiazol-2-il}-1- 626,2 1 1,37 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzeno-1- sulfonamida 2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
337. benzodiazol-2-il}-1- 590,3 2 1,4 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzamida (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(quinolin-6-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-
338. metóxi-1-metil-1H-1,3- 598,1 2 1,68 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
339. benzodiazol-2-il}-1- 607,2 2 1,49 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- fluorobenzamida 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
340. benzodiazol-2-il}-1- 623,3 2 1,48 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- clorobenzamida 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
341. benzodiazol-2-il}-1- 625,2 2 1,42 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)benzeno-1-sulfonamida 2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
342. benzodiazol-2-il}-1- 589,2 1 1,25 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)benzamida (1R,4R,7R)-2-{2-[1- (ciclopropilmetil)-6-(quinolin-6-il)- 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
343. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 597,3 1 1,13 azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-1-metil-1H-1,3-
344. benzodiazol-2-il}-1- 572,1 2 1,28 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-1-metil-1H-1,3-
345. benzodiazol-2-il}-1- 571,9 2 1,39 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- indol-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra-
346. hidroquinolin-2-ona 592,1 1 1,32
6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
347. 578,1 2 1,42 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona Tabela 8 Íon de EM IDs de Método Cmpd # Estrutura Nome RT (min) Obs. de HPLC 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
348. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- 578,1 1 1,43 b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-2- ona 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
349. 560,2 2 1,2 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
350. 566,2 1 1,28 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzamida N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidina-1-carbonil]-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
351. 597,3 1 1,43 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il]carbamato de metila 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
352. 569,2 2 1,46 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,6-difluorofenol N-[5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
353. 591,3 1 1,47 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il]carbamato de metila Acetato de 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
354. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 634,3 2 1,69 1H-indol-6-il)-2-metoxifenila Acetato de 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
355. 635 1 2,04 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenila
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
356. 608,2 1 1,4 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- fluorobenzamida 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
357. 607,4 1 1,42 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)-3-fluorobenzamida 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
358. 589,9 2 1,36 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)piridina-2-carboxamida (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(quinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
359. 598,2 1 1,7 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(2-metilquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
360. 612 2 1,31 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-
361. 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 615 1 1,36 carbonil}-2-azabiciclo[2.2.1]heptan- 7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(quinolin-5-il)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
362. 597,2 2 1,32 5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(2-metilquinolin-5-il)-1H-indol-2-il]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
363. 611,3 2 1,23 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
364. 310,6 2 1,34 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metoxibenzamida 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
365. 614,1 1 1,56 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolin- 1-io-1-olato ácido 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 658,3, 658,17,
366. 1 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 658,31 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- hidroxiquinolina-3-carboxílico 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
367. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 634,2 1 1,68 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-8-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-ona 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
368. 619,4 1 1,54 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)-3-metoxibenzamida 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
369. 613,2 1 1,57 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)quinolin-1-io-1-olato ácido 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
370. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 657,3 2 1,41 1H-indol-6-il)-4-hidroxiquinolina-3- carboxílico 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
371. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 633,4 2 1,39 1H-indol-6-il)-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]-
372. 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 622,3 2 1,79 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)quinolina-2-carbonitrila 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
373. 605,3 2 1,43 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)-2-hidroxibenzamida 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolina-
374. 623,4 1 1,99 2-carbonitrila
4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
375. 606,3 2 1,34 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- hidroxibenzamida 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
376. 627,3 1 1,83 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-cloro- 6-metoxifenol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
377. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 581,4 1 1,55 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- fluorofenol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
378. 640,4 1 1,71 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N- metilbenzeno-1-sulfonamida (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(quinoxalin-6-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
379. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 598,9 2 1,55 azabiciclo[2.2.1]heptan-7-amina 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
380. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 666,2 1 1,89 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N- ciclopropilbenzeno-1-sulfonamida N-[5-(2-{5-[(2S,5R)-5-amino-2- metilpiperidina-1-carbonil]-7-metóxi- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
381. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- 623 1 1,59 b]piridin-6-il)piridin-2-il]carbamato de metila 4-(2-{5-[(2S,5R)-5-amino-2- metilpiperidina-1-carbonil]-7-metóxi- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
382. 610,3 2 1,36 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorobenzamida 4-(2-{5-[(2S,5R)-5-amino-2- metilpiperidina-1-carbonil]-7-metóxi- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
383. 626,2 2 1,36 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-clorobenzamida 6-(2-{5-[(2S,5R)-5-amino-2- metilpiperidina-1-carbonil]-7-metóxi- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
384. 616,2 1 1,51 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2-di-hidroisoquinolin- 1-ona
5-(2-{5-[(2S,5R)-5-amino-2- metilpiperidina-1-carbonil]-7-metóxi- 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1-
385. 604,4 1 1,49 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-indol-2- ona 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
386. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 626,4 1 1,49 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,6- difluorobenzamida 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
387. 615,3 2 1,3 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)quinazolin-4-ol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
388. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 615,3 2 1,24 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)quinoxalin-2-ol 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
389. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 656,37, 656,37 1 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolina- 2-carboxilato de metila 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
390. 614,2 1 1,49 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)quinoxalin-2-ol ,1-dióxido de 5-(2-(5-((1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H-
391. benzo[d]imidazol-2-il)-1- 651,3 2 1,26 (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona 1 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
392. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 655,4 2 1,57 1H-indol-6-il)quinolina-2-carboxilato de metila 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
393. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 625,3 1 1,55 1H-indol-6-il)-2,6-difluorobenzamida
2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
394. 637,3 2 1,56 benzodiazol-2-il}-1'-(ciclopropilmetil)- 3,3-difluoro-2,3-di-hidro-1H,1'H-[5,6'- bi-indol]-2-ona 6-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
395. 613,9 2 1,35 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)cinnolin-4-ol 2'-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
396. benzodiazol-2-il}-4-cloro-1'- 635,2 2 1,37 (ciclopropilmetil)-2,3-di-hidro-1H,1'H- [5,6'-bi-indol]-2-ona Tabela 9 IDs de Método Cmpd # Estrutura Nome Íon de EM Obs. RT (min) de HPLC 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
397. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 597,2 1 1,28 N-[(oxolan-3-il)metil]-1H-indol-6- carboxamida 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
398. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 645,1 1 1,21 N-[(1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3- il)metil]-1H-indol-6-carboxamida 2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
399. 576,3 1 1,3 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- N-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-6- amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(piridin-4-ilóxi)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
400. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 564,3 2 1 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)óxi]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-
401. 7-amina 592,3 1 1,75
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-[(piridin-3-il)amino]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
402. 563,2 1 1,48 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina N-{5-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
403. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 620,2 1 1,43 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)amino]piridin-2-il}acetamida (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(piridina-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
404. 611,4 1 1,45 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-(azetidin-3-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
405. 5-carbonil}-2- 525,2 1 1,04 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
406. 567,4 1 1,33 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)azetidin-1-il]etan-1-ona Tabela 10 IDs de Método Cmpd # Estrutura Nome Íon de EM Obs, RT (min) de HPLC (1R,4R,7R)-2-[2-(6-{[4- (aminometil)fenil]amino}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
407. b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- 591,4 1 1,18 1,3-benzodiazol-5-carbonil]-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 3-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
408. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 605,4 1 1,34 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)amino]benzamida (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-{[(piridin-4-il)metil]amino}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-
409. 7-amina 577,4 1 1,42
N-(3-{[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
410. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 633,5 2 1,17 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)amino]metil}fenil)acetamida (1R,4R,7R)-2-[2-(6-{[3- (aminometil)fenil]amino}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
411. b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- 591,2 2 1,11 1,3-benzodiazol-5-carbonil]-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
412. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 583,4 1 1,01 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)amino]piperidin-2-ona 4-[(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
413. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 583 1 1,3 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)amino]piperidin-2-ona (1R,4R,7R)-2-{2-[6-ciclo-hexil-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
414. 553,4 1 2,33 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-ciclopropil-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
415. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 511,2 2 1,4 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[6-ciclopentil-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
416. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 539,4 1 2,25 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(2-etoxipirimidin-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
417. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 593,4 1 1,74 carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-[(oxolan-3-il)metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
418. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 555,5 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(oxetan-3-il)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
419. 5-carbonil}-2- 526,1 2 1,36 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(piperidin-4-il)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
420. 5-carbonil}-2- 553,5 2 0,95 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
421. 539,9 2 1,08 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(pirrolidin-3-il)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-
422. 539,2 1 1,31 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-[(piperidin-4-il)metil]-1H-indol-2-il]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
423. 567,6 2 1,05 benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 1-[4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
424. 595,5 1 1,53 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)piperidin-1-il]etan-1-ona 3-[2-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
425. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 583,4 1 1,45 1H-indol-6-il)etil]-1,3-oxazolidin-2- ona (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
426. 554,3 1 1,26
3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- 1,67,
427. 674,15, 674,08 2 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1,72 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
428. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 673,24, 673,26 1 1,86 1H-indol-6-il)pirrolidina-1-carboxilato de benzila 1-[3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
429. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 581,6 2 1,2 1H-indol-6-il)pirrolidin-1-il]etan-1-ona (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-
430. 1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 602,4 2 1,37 carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)- 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
431. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- 601,2 2 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 5-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
432. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 603,1 1 1,61 1H-indol-6-il)-2,3-di-hidro-1,3- benzoxazol-2-ona 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
433. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 540,1 2 1,19 1H-indol-6-il)ciclobutan-1-ol 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)-
434. 540,4 2 1,29 1H-indol-6-il)ciclobutan-1-ol (1r,3r)-3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
435. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 541,0 3 0,66 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)ciclobutan-1-ol
(1s,3s)-3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino- 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
436. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 541,0 3 0,65 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)ciclobutan-1-ol (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-{[(2R)-oxan-2-il]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
437. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 569,3 1 1,68 carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)- 6-{[(2R)-oxan-2-il]metil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
438. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- 569,2 1 1,77 carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina metil 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
439. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 583,4 2 1,49 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)ciclobutano-1-carboxilato de 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
440. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 569,3 2 1,26 1H-indol-6-il)ciclo-hexan-1-ol metil (1s,3s)-3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7- amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
441. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 583,4 2 1,51 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)ciclobutano-1-carboxilato de 3-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
442. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 555,2 2 1,23 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1- metilciclobutan-1-ol 1-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
443. 542.4 1 1.48 benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 1H-indol-6-il)-2-metilpropan-2-ol 4-(2-{5-[(1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
444. benzodiazol-2-il}-1-(ciclopropilmetil)- 568.2 2 1.4 1H-indol-6-il)ciclo-hexan-1-ol Legendas da tabela acima: isômero – mistura de isômeros
[181] Outros exemplos com detalhes experimentais são mostra- dos abaixo para os exemplos 445 a 448. Exemplo 445 ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1- difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona Etapa A: 2-(6-acetyl-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
[182] Uma mistura de 2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila (890 mg, 2.095 mmols) [para este material de partida, veja: WO 2017/0100594)], 1-etoxiviniltri-n-butilestanho (0.856 mL, 2,51 mmols), xantphos (364 mg, 0,628 mmols) e Pd2(dba)3 (192 mg, 0,209 mmols) em dioxano desgaseificado (10 mL) sob nitrogênio foi agitada a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada para rt. Uma solução de HCl aquoso a 1,0M (2,095 mL, 2,095 mmols) foi adi- cionada e a mistura foi agitada em RT durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbo- nato de sódio saturado aquoso (2 x 15 mL). A camada orgânica foi se- cada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida ISCO (gradiente de sílica- gel/hexano-EtOAc 100:0 a 0:100) para produzir 2-(6-acetil-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila 445A (850 mg, 1,769 mmols, 84 % de produção) como um sólido marrom claro: LCMS (M+H) = 433,4, tempo de retenção = 1,06 min (Método 3). Etapa B: (E)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1-(hidróxi-imino)etil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila
[183] Uma mistura de 2-(6-acetil-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila 445A (400 mg, 0,925 mmols), cloridrato de hidro- xilamina (70,7 mg, 1,017 mmols) em MeOH (12 mL) foi agitada a 60 °C durante 3 horas (J. Med. Chem. 2012, 55, 3364). A mistura foi concen- trada. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 15 mL). A ca- mada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer (E)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1-(hidróxi-imino)etil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila cru 445B como um sólido off-white: LCMS (M+H) = 448,5, tempo de retenção = 0,95 min (Método 3), que foi levado para a etapa seguinte. Etapa C: 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
[184] A uma solução de (E)-2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1-(hidróxi- imino)etil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila 445B do acima em DCM (5.0 mL) em um tubo de seringa tampado a -78 °C sob nitrogênio foi adici- onado HF a 70%-piridina (1310 mg, 9,25 mmols), a mistura foi agitada a -78 °C durante 15 min.
Uma solução de nitrito de terc-butila (286 mg, 2,77 mmols) em DCM (5,0 mL) foi adicionada gota a gota à mistura, a reação foi agitada a -78°C durante 30 min. e rt durante 1 hora.
A mistu- ra foi em seguida adicionada ao ácido sulfúrico (1.0 mL) e água gelada (200 g) e a mistura foi agitada em RT durante 30 min.
A camada orgâ- nica foi coletada e foi lavada com uma solução de bicarbonato de só- dio saturado aquoso (35 mL). A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio e concentrada.
O resíduo resultante foi submetido à cro- matografia rápida ISCO (gradiente de sílica-gel/hexano-EtOAc 100:0 a 50:50) para fornecer 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila (92 mg, 0,192 mmols, 20.79 % de produção) 445C como um sólido branco: 1H RMN (499 MHz, clorofórmio-d) δ 8,23 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,55 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 3H), 4,09 - 4,06 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), 2,16 (t, J=18,5 Hz, 3H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 0,39 - 0,31 (m, 2H), 0,23 - 0,17 (m, 2H); LCMS (M+H) = 455,4, tempo de retenção = 1,09 min (Método 3). Etapa D: ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
[185] Uma mistura de 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carboxilato de metila 445C (102 mg, 0,224 mmols) e hidróxido de lítio aquoso a 2,0 M (561 µl, 1,122 mmols) em THF (5,0 mL) foi agitada a 50 °C durante 18 horas. Uma solução de HCl aquoso a 1,0M (1,20 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL) e a camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o ácido 2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico cru 445D (101 mg, 0,218 mmols, 97 % de produção) como um sólido branco: LCMS (M+H) = 441,4, tempo de retenção = 0,96 min (Método 3). Exemplo 445: ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[186] Uma mistura de ácido 2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1- difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carboxílico 445D (20 mg, 0,045 mmols), ((3R,5R)- 5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (9,91 mg, 0,045 mmols), BOP (22,09 mg, 0,050 mmols) e TEA (31,6 µl, 0,227 mmols) em DMF
(1,0 mL) foi agitada em rt durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (5 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 5 mL). A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio e concentrada para fornecer o ((3R,5R)-1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3- il)carbamato de terc-butila cru: LCMS (M+H) = 641,6, tempo de reten- ção = 1,00 min (Método 3), que foi levado para a etapa seguinte.
[187] Uma mistura de ((3R,5R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1- difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc- butila em DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em rt durante 30 min. A mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC (Fenomenex, Luna 5 mícrons 30 x 250 mm, taxa de fluxo = 30 ml/min., gradiente = 20% de A a 100% de B em 30 min., A =H2O/ ACN/TFA(90:10:0,1), B = H2O/ ACN/TFA(10:90:0,1)). A fração de pro- duto puro foi carregada em cartucho de polímero em modo misto de cátion Strata-X-C 33 um (0,30 g), o cartucho foi lavado com metanol (20 ml) e o produto foi eluído com NH3 a 0,5 N em metanol (5,0 mL). O eluente de NH3 foi concentrado e o produto puro foi liofilizado com ACN/H2O (1:1, 10 mL) para produzir ((3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,1-difluoroetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona 445 (16,90 mg, 0,031 mmols, 67,5 % de produção) como um pó branco: 1H RMN (499 MHz, METANOL-d4) δ 8,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 1H), 4,82 - 4,64 (m, 1H), 4,48 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 7H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,26 - 3,06 (m, 1H), 3,01 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 1H), 2,12 (t, J=18,5 Hz, 3H), 1,72 - 1,50 (m, 1H), 1,05 - 0,97 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 2H), 0,14 - 0,04 (m, 2H); LCMS (M+H) = 541,5, tempo de retenção = 0,83 min (Método 3). Exemplo 446 ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(6-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona Etapa A: ((3R,5R)-1-(2-(6-acetil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5- fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butil
[188] ((3R,5R)-1-(2-(6-acetil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5- fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butila foi preparado usando o procedimento de exemplo 445, etapa A, porém iniciando com ((3R,5R)-1-(2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3- il)carbamato de terc-butila para fornecer ((3R,5R)-1-(2-(6-acetil-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc- butila 446A: LCMS (M+H) = 619,4, tempo de retenção = 0,89 min (Mé- todo 3). Exemplo 446: ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(6-(1-
ciclobutil-1-hidroxietil)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[189] A uma solução de ((3R,5R)-1-(2-(6-acetil-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc- butila 446A (20 mg, 0,032 mmols) em THF (1,0 mL) foi adicionada uma solução de brometo de ciclobutilmagnésio a 0,5 M em 2-metiltetra- hidrofurano (194 µl, 0,097 mmols), a mistura foi agitada em RT durante 60 min. A mistura foi adicionada a uma solução de cloreto de amônio aquoso a 10% (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer ((3R,5R)-1-(2-(6-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butila cru: LCMS (M+H) = 675,4, tempo de retenção = 0,94 min (Método 3), que foi le- vado para a etapa seguinte.
[190] Uma mistura de ((3R,5R)-1-(2-(6-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)- 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc- butila em DCM (1,0 mL) e TFA (0,40 mL) foi agitada em rt durante 30 min. A mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC (Fenomenex, Luna 5 mícrons 30 x 250 mm, taxa de fluxo = 30 ml/min., gradiente = 20% de A a 100% de B em 30 min., A =H2O/ ACN/TFA(90:10:0,1), B = H2O/ ACN/TFA(10:90:0,1)). A fração de pro- duto puro foi carregada em cartucho de polímero em modo misto de cátion Strata-X-C 33 um (0,30 g), o cartucho foi lavado com metanol (20 ml) e o produto foi em seguida eluído com NH3 a 0,5 N em metanol (5,0 mL). O eluente de NH3 foi concentrado e o produto foi liofilizado com ACN/H2O (1:1, 5 mL) para fornecer ((3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidin-1-il)(2-(6-(1-ciclobutil-1-hidroxietil)-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona 446 (8,19 mg, 0,014 mmols, 41,9 % de produção) como um pó brnco: 1H RMN (499 MHz, metanol-d4) δ 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 2H), 4,83 - 4,63 (m, 1H), 4,48 (br s, 2H), 4,26 - 3,96 (m, 7H), 3,47 - 3,35 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,79 - 2,53 (m, 1H), 2,46 - 2,14 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,46 (m, 7H), 1,03 - 0,91 (m, 1H), 0,33 (br d, J=8,1 Hz, 2H), 0,07 (br d, J=4,1 Hz, 2H); LCMS (M+H) = 575,4, tempo de retenção = 0,91 min (Método 3). Exemplo 447 ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,3- difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
Etapa A: ((3R,5R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,3-difluoro-2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc- butila
[191] A uma solução de ((3R,5R)-1-(2-(6-bromo-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc- butila (85 mg, 0,130 mmols) [preparado de um modelo similar ao In- termediário 2, porém iniciando com 6-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2- carboxilato de etila] em etil éter anidroso (10 mL) e THF anidroso (3,0 mL) sob nitrogênio a -78 °C foi adicionada uma solução de n-butil-lítio a 1,60 M em hexano (203 µl, 0,324 mmols), a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. 1,3-difluoropropan-2-ona (14,63 mg, 0,156 mmols) foi em seguida adicionado à mistura a -78°C, a mistura foi agitada a - 78 °C durante 10 min e rt durante 1 hora.
A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 15 mL). A camada orgânica foi secada sobre sul- fato de sódio e concentrada.
O resíduo resultante foi submetido à cro- matografia rápida ISCO (gradiente de silica-gel/hexano-5% de MeOH/EtOAc 100:0 a 0:100) para fornecer ((3R,5R)-1-(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,3-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5- fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butila 447A (35 mg, 0,052 mmols, 40,2% de produção): LCMS (M+H) = 671,5, tempo de retenção = 0,86 min (Método 3). Exemplo 447: ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin-1-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,3-difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona
[192] Uma mistura de ((3R,5R)-1-(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,3- difluoro-2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)-5-fluoropiperidin-3-il)carbamato de terc-butila 447A (35 mg, 0,052 mmols, 40,2% de produção) em DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em rt durante 30 min.
A solu- ção foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC (Fenomenex, Luna 5 mícrons 30 x 250 mm, taxa de fluxo = 30 ml/min., gradiente = 20% de A a 100% de B em 30 min., A =H2O/ ACN/TFA(90:10:0,1), B = H2O/ ACN/TFA(10:90:0,1)). A fração de pro- duto puro foi carregada em um cartucho de polímero em modo misto de cátion Strata-X-C 33 um (0,30 g), o cartucho foi lavado com metanol (20 ml) e em seguida o produto foi eluído com NH3 a 0,5 N em metanol (5,0 mL). O produto, eluente NH3, foi concentrado e o produto foi liofili- zado com ACN/H2O (1:1, 5 mL) para fornecer ((3R,5R)-3-amino-5- fluoropiperidin-1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(1,3-difluoro-2- hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona 447 (16,30 mg, 0,029 mmols, 22,03 % de produção): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,92 - 4,48 (m, 6H), 4,44 - 4,17 (m, 3H), 4,01 - 3,62 (m, 6H), 2,79 - 2,43 (m, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 1H), 1,47 - 1,16 (m, 1H), 1,08 - 0,87 (m, 2H), 0,19 - -0,10 (m, 4H); LCMS (M+H) = 571,3, tempo de retenção = 1,39 min (Método 2). Exemplo 448 2-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-
7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)phenóxi)acetamida
[193] Uma mistura de ((1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona (1,5 g, 2,495 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,760 g, 2,99 mmols), e acetato de potássio (0,612 g, 6,24 mmols) em dioxano (12 ml) em um frasco de 2dr foi so- nicada e tratada com complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- diclorometano de dicloreto de paládio(II) (0,102 g, 0,125 mmols) e o frasco foi tampado. Esta mistura de reação foi tornada anaeróbica por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). Ela foi deixada agitar a 90 °C durante 5 h e o material de partida foi constatado ser consu- mido. A mistura de reação foi evaporada e secada em vácuo. O sólido marrom resultante foi foi usado nae tapa seguinte. Uma porção deste material (45 mg, 0,047 mmols), 2-(4-bromofenóxi)acetamida (13,08 mg, 0,057 mmols), carbonato de sódio, 2N em água (0,071 mL, 0,142 mmols) e complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-diclorometano de dicloreto de paládio(II) (3,87 mg, 4,74 µmol) em DMF (1 mL). O frasco foi tampado e a mistura de reação foi tornada anaeróbica por uma bomba/recarga com ciclo de nitrogênio (5X). A reação foi agitada a 70 °C durante a noite. Após resfriamento para rt, a solução foi diluída com DMF, filtrada e purificada por meio de LC preparativa/EM com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partícu- las de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: uma retenção de 0 minuto a 11% de B, 11 a 51% de B durante 20 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Temperatura de colu- na: 25 C. A coleta de gração foi acionada por sinais de EM. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. O produto purificado foi em seguida diluído com DMF, tratado com resina Si-Piridina e agitado durante um mínimo de 2 h. A mistura resultante foi filtrada e secada por meio de evapora- ção centrífuga para fornecer 2-(4-(2-(5-((1R,4R,7R)-7-amino-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)phenóxi)acetamida 448 (20,6 mg): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 - 8,13 (m, 3H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 2H), 4,52 - 4,50 (m, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 3H), 4,03 - 3,95 (m, 3H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 3H), 1,74 - 1,59 (m, 1H), 1,28 - 1,11 (m, 2H), 0,35 - 0,29 (m, 2H), 0,20 (br s, 2H); LCMS (M+H) = 620,0, tempo de retenção = 1,58 min (Método 1).
[194] A partir dos métodos acima, os seguintes compostos foram sintetizados. Íon de EM HPLC Método RT # Estrutura Nome Obs, ID 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 528,1 2 1,31 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
449. il)propan-2-ol
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614,2 2 1,2 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
450. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)quinazolin-4-ol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 644,2 1 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
451. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato de metila 2,2-dióxido de 6-(2-(5-((7R)-7- 679 1 1,76 amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano- 2-carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-
452. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1- metil-1H-benzo[c][1,2]tiazin-4(3H)- ona 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 613,1 1 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
453. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)isoquinolin-2-io-2-olato 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 638,3 2 1,51 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
454. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3,3-difluoro-2,3-di- hidro-1H-indol-2-ona 2,2-dióxido de 6-(2-(5-((7R)-7- 680,4 1 1,79 amino-2-azabiciclo[2,2,1]heptano- 2-carbonil)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-
455. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-metil-1H- benzo[c][1,2]tiazin-4(3H)-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 615,1 1 1,41 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
456. b]piridin-6-il)cinnolin-4-ol
7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614,4 2 1,21 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
457. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)isoquinolin-2-io-2-olato S-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 670,1 2 1,39 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
458. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-2-hidroxietano-1- sulfonamido 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 624,3 2 1,33 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
459. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-clorobenzamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 608,2 2 1,29 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
460. b]piridin-6-il)-2-fluorobenzamida 4-[(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 608,1 2 1,21 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
461. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)amino]-2-metoxifenol 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 615 2 1,29 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
462. b]piridin-6-il)quinazolin-4-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 646,4 1 1,53 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
463. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-7-metóxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 632,4 2 1,37 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
464. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-7-hidróxi-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614 1 1,56 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
465. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2-di-hidroquinolin-2- ona 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 626,4 1 1,49 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
466. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzeno-1- sulfonamida 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 606,9 1 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
467. il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 601,5 2 1,3 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
468. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,3- di-hidro-1H-isoindol-1-ona 6-(2-{5-[(2S,5R)-5-amino-2- 604,4 1 1,44 metilpiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di-
469. hidro-1H-isoindol-1-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 590,4 2 1,33 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-fluoro-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
470. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1-ona
6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,2 2 1,43 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di-
471. hidro-1H-isoindol-1-ona 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 685,2 2 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-4-
472. hidroxiquinolina-3-carboxilato de etila 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 613,3 1 1,4 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
473. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)quinolin-4-ol 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614,1 1 1,35 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
474. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)quinolin-4-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614,3 2 1,3 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
475. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1,8- naftiridin-2-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 615,4 2 1,19 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
476. b]piridin-6-il)-1,8-naftiridin-2-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 641,5 2 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
477. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)quinolina-2- carboxamida ácido 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 657,2 1 1,14 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
478. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-4- hidroxiquinolina-2-carboxílico ácido 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 658,4 2 1,14 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
479. benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-hidroxiquinolina-2- carboxílico ((7R)-7-amino-2- 617,4 2 1,15 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(4- hidroxiquinolin-7-il)-1H-pirrolo[2,3-
480. b]piridin-2-il)-7-metóxi-1-(metil-d3)- 1H-benzo[d]imidazol-5-il)metanona 5-(2-(5-((7R)-7-amino-2- 605,2 2 1,24 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-7-metóxi-1-(metil-d3)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-
481. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)indolin-2-ona 6-(2-(5-((7R)-7-amino-2- 605,4 2 1,24 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-7-metóxi-1-(metil-d3)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
482. b]piridin-6-il)isoindolin-1-ona 5-(2-(5-((7R)-7-amino-2- 617,4 1 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-7-metóxi-1-(metil-d3)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
483. b]piridin-6-il)quinolin-2(1H)-ona 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 602,3 2 1,11 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
484. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona
(5-(2-(5-((7R)-7-amino-2- 624,1 1 1,72 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-7-metóxi-1-(metil-d3)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-
485. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il)carbamato de metila (4-(2-(5-((7R)-7-amino-2- 623,4 1 1,81 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil)-7-metóxi-1-(metil-d3)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1-
486. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil)carbamato de metila 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 594,2 2 1,67 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
487. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metila N-[6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 621,4 1 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
488. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-3-il]carbamato de metila 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 632,4 2 1,2 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
489. b]piridin-6-il)-3-hidróxi-3-metil-2,3- di-hidro-1H-indol-2-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 639,2 1 1,48 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
490. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-hidroxiquinolina-3- carbonitrila 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 685,4 2 1,3 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
491. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-4- hidroxiquinolina-3-carboxilato de etila
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 638,2 1 1,54 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
492. benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-4- hidroxiquinolina-3-carbonitrila 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614,2 1 1,57 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
493. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)isoquinolin-1-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 686,3 2 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
494. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1,2-di-hidroquinolin-2- ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 613,3 1 1,65 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
495. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)isoquinolin-1-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 685,2 1 1,75 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
496. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1-(2- hidróxi-2-metilpropil)-1,2-di- hidroquinolin-2-ona 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 503,3 1 1,44 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-fluoro-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
497. b]piridin-6-il)etan-1-ol (mistura de diastereômeros) 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 608,4 1 1,33 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
498. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-fluorobenzamida
2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 608,4 1 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
499. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-fluorobenzamida 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 531,4 1 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-fluoro-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
500. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)butan-2-ol (mistura de diastereômeros) 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 587,4 1 1,64 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
501. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorofenol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 622,3 1 1,66 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
502. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-1-ona 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,4 2 1,1 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
503. benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5H,6H,7H-pirrolo[3,4- b]piridin-7-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,1 1 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
504. b]piridin-6-il)-1H,2H,3H-pirrolo[3,2- b]piridin-2-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 620,2 1 1,57 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
505. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-7-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-1-ona
3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 602,2 1 1,41 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
506. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-b]piridin-7- ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,4 2 1,28 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
507. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-7- fluoro-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1- ona 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 543,4 2 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-fluoro-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
508. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-ciclopropiletan-1-ol (mistura de diastereômeros) 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 579,4 2 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-fluoro-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
509. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-feniletan-1-ol (mistura de diastereômeros) 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 616,2 1 1,56 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
510. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-3-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 616,9 1 1,5 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
511. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-2-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 634,2 2 1,47 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
512. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-2-ona
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 616,2 1 1,67 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
513. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-2-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 633,2 2 1,44 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
514. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-7- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2- ona 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 623,4 2 1,78 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
515. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoato de metila 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 640,9 1 2,12 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
516. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,6-difluorobenzoato de metila 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 645 2 1,42 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
517. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-7- metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 2-ona 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 607,3 1 1,41 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-6-
518. fluorobenzamida 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 607 1 1,61 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
519. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-5- fluorobenzamida
4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,2 2 1,79 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
520. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- fluorobenzoato de metila 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 640,4 2 1,75 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
521. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,6- difluorobenzoato de metila 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 620,1 1 1,74 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
522. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-indol-2-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 618,4 2 1,31 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
523. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,4-di-hidro-1H-3,1- benzoxazin-2-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 662,2 1 1,68 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
524. b]piridin-6-il)-2,4-difluorobenzeno- 1-sulfonamida 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 599,2 2 1,54 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
525. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,6-difluorofenol 2'-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,2 2 1,38 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1'-
526. (ciclopropilmetil)-6-fluoro-2,3-di- hidro-1H,1'H-[5,6'-bi-indol]-2-ona
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 617,3 1 1,75 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
527. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,4- di-hidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 661,1 1 1,79 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
528. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,4- difluorobenzeno-1-sulfonamida 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 598,2 1 1,82 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
529. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,6- difluorofenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 611,2 2 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
530. b]piridin-6-il)-5-fluoro-2-metoxifenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 610,2 2 1,42 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
531. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-5- fluoro-2-metoxifenol 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 594,2 1 1,38 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-[(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-1H-1,3-
532. benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)etan- 1-ol (mistura de diastereômeros) (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-etil- 578,1 2 1,63 1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-[(1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil]-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
533. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 640,4 2 1,25 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
534. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N-(2- hidroxietil)benzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 596,4 1 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
535. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)benzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 646,4 2 1,48 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
536. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N- metilbenzeno-1-sulfonamida 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 634,4 2 1,37 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4-metil-1,2-
537. di-hidroquinolin-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 609,3 1 1,83 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
538. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,3-di- hidro-2-benzofuran-1-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 620,1 1 1,61 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
539. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-indol-2-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,4 2 1,39 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
540. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4-fluoro- 2,3-di-hidro-1H-indol-2-ona
5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,4 2 1,39 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
541. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6-fluoro- 2,3-di-hidro-1H-indol-2-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 609,4 2 1,29 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
542. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H,2H,3H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624,4 1 1,66 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
543. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,4-di- hidro-1H-3,1-benzoxazin-2-ona 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 609,4 1 1,45 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
544. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5H,6H,7H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 668,2 1 1,75 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
545. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,4- difluorobenzeno-1-sulfonamida 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 638,5 2 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
546. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-7-hidróxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 605,3 1 1,88 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
547. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,5- difluorofenol
(7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1- 608,4 2 1,4 metoxietil)-1H-indol-2-il]-7-metóxi- 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
548. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (mistura de diastereômeros) 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 612,2 1 1,67 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
549. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- hidroxibenzamida 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620 2 1,18 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
550. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolin-4-ol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 621,4 2 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
551. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2-di- hidroquinazolin-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 621,2 2 1,22 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
552. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,8- naftiridin-2-ol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,1 1 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
553. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolin-2-ol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 636,4 1 1,45 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
554. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolina- 2,4-diol
6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 634,2 1 1,55 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
555. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metilquinolin-4-ol 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,3 1 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
556. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)isoquinolin- 1-ol 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 627 1 2,17 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
557. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- hidroxibenzoato de metila 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 621,2 1 2,19 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
558. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-hidroxibenzoato de metila 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 628,2 1 1,53 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
559. b]piridin-6-il)-2-metilquinolin-4-ol 5-(2-{5-[(3S,4R)-3-amino-4- 606,2 2 1,35 hidroxipiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
560. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-indol-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,4 1 1,39 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
561. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolin-1- io-1-olato
7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,1 1 1,57 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
562. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)isoquinolin- 2-ium-2-olato 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 621,2 2 1,22 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
563. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinazolin- 4-ol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 621,4 2 1,26 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinoxalin-
564. 2-ol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,2 2 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
565. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2-di- hidroisoquinolin-1-ona 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,1 2 1,14 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
566. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 614,4 1 1,44 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
567. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorobenzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 629,1 2 1,83 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
568. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorobenzoato de metila
2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 655,2 2 1,68 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
569. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenóxi]acetato de etila 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 610,3 1 1,21 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H,2H,3H-
570. imidazo[4,5-b]piridin-2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 638,1 1 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
571. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-8-fluoro- 1,2-di-hidroquinolin-2-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 637,1 1 1,49 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
572. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4- tetra-hidroquinazolina-2,4-diona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 652,2 1 1,54 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
573. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-7-metóxi- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,5 1 1,37 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
574. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxibenzamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 622,2 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
575. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-1-ona
5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,4 2 1,38 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-7-fluoro-
576. 2,3-di-hidro-1H-indol-2-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 637,5 1 1,29 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
577. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4- tetra-hidroquinazolina-2,4-diona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 615,1 2 1,3 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
578. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-metil-1H- pirazol-3-carboxilato de metila 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 535,4 2 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
579. pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de metila 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 547,4 2 1,2 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
580. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)ciclobutan- 1-ol (mistura de diastereômeros) (3R,5R)-1-{2-[6-(azetidin-3-il)-1- 532,5 1 1,02 (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5-
581. fluoropiperidin-3-amina
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 611,4 1 1,5 {2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 7-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3-
582. amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 605,5 1 1,52 {2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 7-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
583. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 580,4 2 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
584. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirimidina-2- carbonitrila N-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 583,4 1 1,21 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
585. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metilpiridin-4-amina 6-[(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 623,4 1 1,35 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
586. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)amino]-2,3- di-hidro-1H-isoindol-1-ona 6-amino-2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino- 623,5 1 1,5 5-fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
587. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-1-ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 599,3 1 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
588. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenol
7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 620,4 2 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
589. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-indol-2-ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 677,1 1 2,03 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
590. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-1,3- benzodiazol-2-ona 8-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 653,2 1 1,87 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
591. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6-fluoro-3- metil-1,2-di-hidroquinoxalin-2-ona 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 653,5 2 1,61 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
592. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenóxi]-2- metilpropan-2-ol 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 657,4 1 1,52 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-N-(4-carbamoil-3-fluorofenil)-1-
593. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-6-carboxamida 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 631,4 1 1,27 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-(2,6-
594. dioxopiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-6-carboxamida (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{4- 654,4 1 1,94 [(piridin-4-il)metóxi]fenil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
595. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina
2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 607,5 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
596. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenóxi]etan-1-ol N-[2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 640 1 1,91 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
597. b]piridin-6- il)fenil]metanossulfonamida 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 613,4 2 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
598. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenóxi]etan- 1-ol N-[2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 596,2 2 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
599. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]formamida 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 675 1 1,57 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-(4-
600. sulfamoylfenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-6-carboxamida 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 642,5 1 1,52 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-(4-
601. hidróxi-3-metoxifenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida
2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 627,4 1 1,46 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-[3- (hidroximetil)piridin-4-il]-1H-
602. pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 675,2 1 1,5 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-(3-
603. sulfamoylfenil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-6-carboxamida 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,4 1 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-(2-
604. metilpiridin-4-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-6-carboxamida 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 620,5 1 1,83 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
605. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-indol-2-ona 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 644,4 1 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
606. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorobenzeno-1- sulfonamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 644,4 2 1,41 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
607. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-fluorobenzeno-1- sulfonamida
7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,2 2 1,57 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6-fluoro-
608. 2,3-di-hidro-1H-indol-2-ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 650,4 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
609. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorobenzeno-1-sulfonamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 650,4 2 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
610. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- fluorobenzeno-1-sulfonamida 2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 627,2 2 0,98 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-N-[3-
611. (hidroximetil)piridin-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 630,4 1 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
612. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-(1,2-oxazol-5- il)fenol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 578,1 1 1,57 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
613. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-metilpiridin-3-ol
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 636,2 1 1,44 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-(1,2-
614. oxazol-5-il)fenol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 584 2 1,19 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
615. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5- metilpiridin-3-ol 3-[2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 590 2 1,26 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
616. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)etil]-1,3- oxazolidin-2-ona (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 575,02 2 [(oxan-2-il)metil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5-
617. fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 588,5 1 1,34 [2-(piperidin-4-il)etil]-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5-
618. fluoropiperidin-3-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 575,46 1 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
619. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)ciclo-hexan- 1-ol (mistura de diastereômeros)
6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 640,2 1 1,77 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-8-fluoro-
620. 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-ona 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,2 1 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
621. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenóxi]acetamida 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 689,2 1 1,97 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
622. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metoxifenóxi]acetato de metila 2-[6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,3 1 1,37 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
623. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-3- il]acetamida 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 644,2 2 1,12 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
624. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorofenil]-2-hidroxiacetamida (mistura de diastereômeros) 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 628,2 2 1,37 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
625. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorofenil]acetamida
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 632,1 1 1,7 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,5-
626. difluorobenzamida 2-[6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,2 1 1,38 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
627. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-3-il]acetamida 2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 638,3 2 1,1 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
628. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenil]-2- hidroxiacetamida (mistura de diastereômeros) 2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,2 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
629. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- fluorofenil]acetamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 626,4 2 1,3 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
630. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,5-difluorobenzamida 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 621,9 1 1,68 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
631. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-1-ona (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 572,2 1 1,72 (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
632. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 665,1 1 1,68 {4-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metóxi]fenil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
633. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5- fluoropiperidin-3-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{4- 659,2 2 1,48 [(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metóxi]fenil}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
634. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 623,3 3 0,68 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4-
635. tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,2 2 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
636. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2H,3H,4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,1 2 1,35 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
637. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H,2H,3H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624,2 1 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
638. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624,1 2 1,45 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3,4-di-
639. hidro-2H-1,4-benzoxazin-3-ona
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 632,2 2 1,35 (6-metanossulfonilpiridin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
640. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,2 1 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
641. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2H,3H,4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-3-ona 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,3 1 1,37 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
642. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H,2H,3H-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-2-ona 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 618,2 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
643. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona 4-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 622,2 1 1,76 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
644. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]azetidin-2-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 615,1 1 1,46 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
645. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- fluoropiridina-2-carboxamida [5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,2 2 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
646. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di- hidro-1-benzofuran-2-il]metanol
3-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 637,1 2 1,59 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
647. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-4,5-di- hidro-1,2,4-oxadiazol-5-ona 4-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 616 2 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
648. b]piridin-6-il)fenil]azetidin-2-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,2 2 1,34 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
649. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-fluoropiridina-2- carboxamida [5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,2 2 1,5 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
650. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-2-il]metanol 3-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 631,4 2 3,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
651. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol-5-ona (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{4- 1287,4 1 1,93 [(1,3-oxazol-2-il)metóxi]fenil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-
652. 7-amina 2-{2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 692,2 2 1,52 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
653. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6- il)fenóxi]acetamido}acetato de metila
(2E)-3-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 637,2 1 2 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
654. 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]prop-2- enoato de metila (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 650,1 1 1,9 {4-[(1,3-oxazol-2-il)metóxi]fenil}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
655. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 306 2 1,32 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
656. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2- il]acetamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 595,2 1 2,05 (2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
657. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 596,9 2 1,32 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
658. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridina-2- carboxamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,9 2 1,52 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,3-di-
659. hidro-2-benzofuran-1-ona N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 336,3 1 1,71 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
660. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2- il]carbamato de 2-metoxietila
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 595,2 1 1,97 (2,3-di-hidro-1-benzofuran-6-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
661. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 611,2 2 1,68 (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
662. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina ácido 3-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,2 1 1,44 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
663. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]propanoico 2-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 640,2 2 1,42 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
664. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2- il]acetato de etila 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 570,1 1 1,42 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
665. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-3-ol [5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 584,2 1 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2-
666. il]metanol [4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 631,2 2 1,6 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
667. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metoxifenil]metanol
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,2 1 1,85 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
668. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-3-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582,2 2 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
669. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluoropiridin-3-ol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582,2 2 1,49 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
670. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluoropiridin-3-ol 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 316 2 1,48 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
671. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il]pirrolidin-2- ona [4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 625,2 2 1,56 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
672. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metoxifenil]metanol [4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 613,2 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
673. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3,5- difluorofenil]metanol [4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 595,2 2 1,52 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
674. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenil]metanol
[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 619,2 1 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
675. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3,5- difluorofenil]metanol [4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 601,2 1 1,69 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
676. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorofenil]metanol 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 665,2 2 1,51 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
677. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenóxi]-N- (cyanometil)acetamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,2 2 1,27 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
678. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N,N- dimetilpiridina-2-carboxamida 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,2 1 1,43 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
679. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2H,3H- [1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona [2-amino-5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino- 599,2 1 1,24 5-fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
680. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-3- il]metanol 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 600,1 2 1,35 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
681. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxipiridin-3-ol
[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 646,1 2 1,42 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
682. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]metanossulfonamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 611,2 2 1,34 {2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 6-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
683. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 588,1 1 1,6 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
684. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6- fluoropiridin-3-ol [5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 602,1 2 1,24 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
685. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- fluoropiridin-2-il]metanol 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,2 1 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
686. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2H,3H- [1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ona [2-amino-5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 593,3 1 1,27 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
687. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-3-il]metanol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 594,2 1 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
688. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metoxipiridin-3-ol
[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 640,1 2 1,26 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
689. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6- il)fenil]metanossulfonamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582 1 1,51 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
690. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-fluoropiridin-3-ol [5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 596,2 1 1,59 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
691. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-fluoropiridin-2- il]metanol 1-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 667,1 1 1,93 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
692. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6- metoxipiridin-2-il]pirrolidin-2-ona 1-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 653,3 1 1,42 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
693. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2-il]- 3-hidroxipirrolidin-2-ona (mistura de diastereômeros) 1-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 667,1 1 1,35 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
694. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilpiridin-2-il]-3-hidroxipirrolidin- 2-ona (mistura de diastereômeros) 1-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 666 2 1,51 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
695. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-3- hidroxipiperidin-2-ona (mistura de diastereômeros)
1-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 637,3 2 1,36 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
696. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]imidazolidin-2-ona 1-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 636 2 1,64 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
697. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]pirrolidin-2-ona 1-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 661,1 2 1,68 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
698. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-metoxipiridin-2- il]pirrolidin-2-ona 1-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 647,1 1 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
699. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-2-ona (mistura de diastereômeros) 1-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 661,2 2 1,2 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
700. b]piridin-6-il)-3-metilpiridin-2-il]-3- hidroxipirrolidin-2-ona (mistura de diastereômeros) 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 660,4 1 1,48 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
701. b]piridin-6-il)fenil]-3- hidroxipiperidin-2-ona (mistura de diastereômeros) 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 631,2 2 1,33 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
702. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]imidazolidin-2-ona
1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 630,2 2 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
703. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]pirrolidin-2-ona 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 594,2 2 1,5 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
704. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5- hidroxibenzonitrila 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 594,3 1 1,79 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
705. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- hidroxibenzonitrila 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 588,3 1 1,55 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
706. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-hidroxibenzonitrila 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 588,1 2 1,7 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
707. b]piridin-6-il)-4-hidroxibenzonitrila 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 599,3 1 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
708. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenol 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 578,1 2 1,72 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
709. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)benzonitrila
3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 596 1 1,86 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
710. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- fluorobenzonitrila 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 587,1 2 1,5 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
711. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- fluorofenol 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,1 1 1,49 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
712. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-N- metilpiridina-2-carboxamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 605,2 1 1,74 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
713. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,4- difluorofenol 1-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 684,3 2 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-
714. fluorofenil]-3-hidroxipiperidin-2-ona (mistura de diastereômeros) 4-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 635,4 2 1,22 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-2,3-di-
715. hidro-1H-imidazol-2-ona 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 572,2 1 2,04 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
716. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzonitrila
2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 572,4 1 1,9 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
717. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzonitrila 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 593,2 1 1,76 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
718. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metoxifenol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 590,2 1 1,9 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
719. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorobenzonitrila 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582,1 1 1,11 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
720. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-fluoropiridin-4-ol 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 678,3 2 1,49 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
721. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorofenil]-3- hidroxipiperidin-2-ona (mistura de diastereômeros) (7R)-2-{2-[6-(6-amino-5- 593,3 1 1,58 metoxipiridin-3-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
722. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 4-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 629,2 2 1,21 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
723. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-2,3-di-hidro-1H- imidazol-2-ona
3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 293,9 2 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
724. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- fluorofenol ((3R,5R)-3-amino-5-fluoropiperidin- 672,3 1 1,56 1-il)(2-(1-(ciclopropilmetil)-6-(4- (1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-
725. metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona 5-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 665 2 1,38 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
726. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-5- metilimidazolidina-2,4-diona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 651,1 2 1,18 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
727. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-1,4-benzodiazepina- 2,5-diona ((7R)-7-amino-2- 666,2 1 1,67 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(4-(1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil)-1H-
728. pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona 5-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 659 1 1,53 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
729. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-5- metilimidazolidina-2,4-diona (mistura de diastereômeros) 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 594,2 2 1,2 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
730. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metóxi-1,2-di- hidropiridin-2-ona
7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 645,2 2 1,24 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
731. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- 1,4-benzodiazepine-2,5-diona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,18 2 1,34 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
732. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)quinolin-2-ol (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 645,2 2 1,52 [4-(metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
733. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 570,2 2 1,09 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
734. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-4-ol N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 653,4 1 1,86 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
735. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2-il]- 2,2-dimetilpropanamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 570,1 2 1,18 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
736. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2-di- hidropiridin-2-ona N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 672,2 2 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
737. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]ciclopropanossulfonamida
N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 646 2 1,69 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
738. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-2,2- dimetilpropanamida N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 647 1 2,02 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
739. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il]-2,2- dimetilpropanamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 564,2 1 1,21 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
740. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2-di-hidropiridin-2- ona N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 666 1 1,82 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
741. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6- il)fenil]ciclopropanossulfonamida 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 614,2 1 1,47 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
742. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)isoquinolin-3-ol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[4- 639,2 2 1,45 (metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
743. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 564 1 1,27 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
744. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-4-ol
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 564,2 1 1,44 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
745. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2-di-hidropiridin-2- ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 586,4 2 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
746. il)-2-fluorofenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 586,2 2 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
747. il)-2-fluorofenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 598 1 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
748. il)-2-metoxifenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 604,2 1 1,75 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
749. il)-2,5-difluorofenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 639,2 1 1,45 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
750. il)-N-(2-hidroxietil)benzamida N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 610,2 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
751. il)piridin-2-il]acetamida
2'-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 607 2 1,38 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1'-(ciclopropilmetil)-2,3-di-
752. hidro-1H,1'H-[5,6'-bi-indol]-2-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,1 1 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
753. il)-1H,2H,3H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 582,9 1 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
754. il)-1-metil-1,2-di-hidropiridin-2-ona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 584,2 2 1,31 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
755. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1,2- di-hidropiridin-2-ona 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 603,2 1 1,7 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
756. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- clorofenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 583 1 1,7 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
757. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-metilfenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 599,2 1 1,68 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
758. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenol
5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 597,9 2 1,32 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
759. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,4-dimetil- 1,2-di-hidropiridin-2-ona 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 597,4 1 1,72 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
760. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-clorofenol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 593,2 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
761. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metoxifenol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 592 1 1,33 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
762. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,4-dimetil-1,2-di- hidropiridin-2-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 578,9 1 1,47 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
763. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)benzeno-1,3-diol 1-[6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 661,3 1 1,51 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
764. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilpiridin-3-il]-3- hidroxipirrolidin-2-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 585,2 1 1,42 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
765. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)benzeno- 1,3-diol
1-[6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 667,2 1 1,37 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
766. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metilpiridin-3-il]-3-hidroxipirrolidin- 2-ona (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 610 2 1,23 {2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 7-il}-1H-indol-2-il]-7-metóxi-1-metil- 1H-1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5-
767. fluoropiperidin-3-amina 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,1 1 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
768. il)-5H,6H,7H-pirrolo[3,4-b]piridin-5- ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,9 2 1,19 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
769. il)-1H,2H,3H-imidazo[4,5-b]piridin- 2-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 619,2 1 1,49 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
770. il)quinolin-1-io-1-olato 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 622,2 2 1,35 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
771. il)-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 619,2 1 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
772. il)isoquinolin-2-io-2-olato
6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620 1 1,38 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
773. il)cinnolin-4-ol ácido 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 663,2 2 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
774. il)-4-hidroxiquinolina-3-carboxílico 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 619,2 1 1,55 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
775. il)quinolin-2-ol 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624 2 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
776. il)-2H,3H,4H-pirido[3,2- b][1,4]oxazin-3-ona (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 638,2 2 1,53 (1-metanossulfonilpiperidin-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
777. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 649,9 1 1,38 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
778. il)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-1,4- benzodiazepine-2,5-diona 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,2 1 1,45 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
779. il)-2-hidroxibenzamida
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 631,2 1 1,6 (6-metanossulfonilpiridin-3-il)-1H- indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-5-
780. fluoropiperidin-3-amina 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 667,2 1 1,66 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
781. il)-2,4-difluorobenzeno-1- sulfonamida ácido 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 680,92 2 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
782. il)-8-fluoro-4-hidroxiquinolina-3- carboxílico 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 569,2 2 1,2 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
783. il)-1,2-di-hidropiridin-2-ona N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 645,2 1 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)fenil]metanossulfonamida
784.
5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624,2 2 1,3 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
785. il)-N,N-dimetilpiridina-2- carboxamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 610,2 1 1,61 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
786. il)-N-metilpiridina-2-carboxamida
5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 573 2 1,53 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
787. benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridina-3-carbonitrila 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 573,2 1 1,79 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
788. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridina-2-carbonitrila (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[4- 696,2 1 1,82 (morfolina-4-sulfonil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
789. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,2 2 1,54 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-
790. (hidroximetil)benzonitrila N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 676,4 2 1,46 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-
791. metoxifenil]metanossulfonamida ácido 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 676,2 2 1,48 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
792. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-8-fluoro-4- hidroxiquinolina-3-carboxílico 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 601,9 1 1,67 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
793. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5- (hidroximetil)benzonitrila
N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 670,2 2 1,44 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
794. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3- metoxifenil]metanossulfonamida 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 640 2 1,73 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
795. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1-ona 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,4 2 1,26 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- fluoro-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
796. il)quinazolina-2,4-diol 6-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 596,2 1 1,52 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- fluoro-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
797. il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-ona 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 689,2 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
798. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- ciclopropaneamidopiridina-4- carboxilato de metila N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 639,1 1 1,73 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
799. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-cloropiridin-2- il]acetamida [2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 578,2 1 1,52 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
800. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-4-il]metanol
[6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 578 2 1,08 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
801. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-3-il]metanol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 589,2 1 1,54 {[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]piridin-6-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
802. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 695,2 1 1,71 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
803. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- ciclopropaneamidopiridina-4- carboxilato de metila N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 645,2 2 1,52 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4-
804. cloropiridin-2-il]acetamida [3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 619 1 1,61 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
805. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,5- difluorofenil]metanol (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 595 2 1,44 {[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]piridin-6-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
806. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(2- 592,1 2 1,74 metóxi-3-metilpiridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
807. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina
3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591,2 1 1,7 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
808. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,4-dimetilfenol [3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 619,1 2 1,38 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
809. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilfenil]ureia N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 621,2 1 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
810. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-hidroxipiridin-2- il]acetamida N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 635,2 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
811. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-(hidroximetil)piridin- 2-il]acetamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 598,1 1 1,9 (2-metóxi-3-metilpiridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
812. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 597,2 1 1,68 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
813. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,4- dimetilfenol [3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,2 1 1,43 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
814. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metilfenil]ureia
2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,2 1 1,67 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
815. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2H-indazol-5-ol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 611,2 1 1,93 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
816. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-cloro-2-metilfenol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 589,2 1 1,45 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
817. b]piridin-6-il)-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-carbonitrila (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 588,9 1 1,63 {[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-
818. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 616,9 1 1,9 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
819. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-cloro-2- metilfenol (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 595,2 1 1,6 {[1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]piridin-7-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
820. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina 5-(2-{5-[(6S,7R)-7-amino-6-hidróxi- 618,4 2 1,25 2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
821. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-indol- 2-ona
3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 615,2 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
822. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-cloro-4-fluorofenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 621,4 1 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
823. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-cloro-4- fluorofenol 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 542,1 1 1,34 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
824. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)azetidin-3-ol 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,3 2 1 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
825. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,7- diazaspiro[3,5]nonan-2-ona 2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591 1 1,68 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
826. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]etan-1-ol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 608 2 1,64 (2,3-dimetoxipiridin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
827. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3- 643,1 2 1,45 fluoro-4-metanossulfonilfenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
828. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina
7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,2 1 1,12 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
829. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonan-1-ona ((7R)-7-amino-2- 659,4 1 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(3-(1,1- dioxidotiomorfolino)azetidin-1-il)-
830. 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7- metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3- 556,2 2 1,37 metoxiazetidin-1-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
831. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{2- 568,1 1 1,51 oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
832. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 630,9 1 1,3 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
833. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-hidróxi-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 618 1 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
834. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-3-ona 8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 625,3 1 1,13 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
835. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan-2-ona
1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 641 1 1,28 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
836. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-N-(2- hidroxietil)piperidina-4- carboxamida (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(4- 632,2 2 1,32 metanossulfonilpiperidin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
837. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 588 2 1,4 {[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-
838. 7-amina 1-[1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 319,1 2 1,4 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
839. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piperidin-4-il]pirrolidin- 2-ona N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 640 1 1,71 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]-2-
840. metoxiacetamida N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 634,3 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
841. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-2- metoxiacetamida 1-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 644,1 2 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
842. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-1-il]etan-1-ona
(3R,5R)-1-{2-[6-(1,2,4-benzotriazin- 606,3 1 1,66 6-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
843. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-{2-[6-(1,3-benzoxazol-4- 594,1 2 1,71 il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina
844.
(7R)-2-{2-[6-(1,2,4-benzotriazin-6- 600,1 1 1,69 il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
845. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 583,1 1 1,6 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
846. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4-metilfenol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 577,1 1 1,83 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
847. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-metilfenol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 577 2 1,71 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
848. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilfenol 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,9 1 1,99 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
849. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-cloro-4- fluorofenol
5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 615,3 2 1,71 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
850. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-cloro-4-fluorofenol [1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 570,9 1 1,63 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
851. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]metanol (mistura de diastereômeros) (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 591 2 1,39 {4H,5H,6H,7H-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
852. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 623,1 1 1,69 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
853. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il]acetato de etila 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 603,3 1 1,78 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
854. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- clorofenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 603,1 2 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
855. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5- clorofenol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 597,4 1 1,83 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
856. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-clorofenol
3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 620,4 1 1,77 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
857. il)-2-cloro-4-fluorofenol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 588,4 2 1,19 {[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
858. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 594,1 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
859. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6- hidroxibenzonitrila 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 611,1 2 1,73 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
860. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-cloro-6-metilfenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591 2 1,65 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
861. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-etilfenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 637,1 2 1,61 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
862. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-carboxilato de etila 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,2 1 1,54 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
863. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H-pirazol-1-il]-2- metilpropan-2-ol
(7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 570,1 1 1,86 (metoximetil)azetidin-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
864. carbonil}-2azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 603,1 2 1,15 (piridin-3-il)azetidin-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
865. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 597,2 1 1,59 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
866. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-N,N-dimetilazetidina- 3-carboxamida ((7R)-7-amino-2- 616 2 1,35 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,1-dioxido-1- tia-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)-1H-
867. pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-7-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)metanona (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3- 604,1 1 1,51 metanossulfonilazetidin-1-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
868. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{6- 582 2 1,43 oxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
869. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 617 1 1,83 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
870. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-cloro-5- metilfenol
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 583,1 2 1,58 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
871. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-metilfenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 637,3 1 1,71 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
872. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- (trifluorometil)fenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 611,3 2 1,66 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
873. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-cloro-5-metilfenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 577,2 1 1,74 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
874. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metilfenol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 631,2 1 1,8 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
875. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-(trifluorometil)fenol 3-{[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 661,1 2 1,3 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
876. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6- il)fenil]formamido}propanamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 687,2 2 1,4 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
877. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-N-[(1- carbamoilciclopro- pil)metil]benzamida
(7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(5- 567,3 1 1,62 metóxi-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
878. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 637,4 1 1,69 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
879. b]piridin-6-il)-1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-carboxilato de etila 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 659,1 1 1,97 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
880. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-metil-1H-indazole-6- carboxilato de metila (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1- 551 1 1,67 metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
881. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 587,1 2 1,62 {pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
882. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 587,3 1 1,75 (1H-indazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
883. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[6-(3-ciclopropil-1H- 577 2 1,28 pirazol-4-il)-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
884. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina
2-[1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 626,2 1 1,98 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
885. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piperidin-4-il]acetato de metila (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 570,2 2 1,44 [(2R)-2-(metoximetil)azetidin-1-il]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
886. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 632,2 2 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
887. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-fenilpirrolidin-3-ol (mistura de diastereômeros) (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[2- 620,2 2 1,51 (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-1- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
888. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (mistura de diastereômeros) (3S)-1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 565,1 1 1,62 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
889. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)pirrolidina-3- carbonitrila (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[2- 617,2 2 1,27 (piridin-3-il)pirrolidin-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
890. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (mistura de diastereôme- ros) (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 576,2 1 1,84 [(2R)-2-(metoximetil)azetidin-1-il]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
891. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 599,1 1 1,63 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
892. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metoxifenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 607,3 2 1,66 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
893. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metóxi-6-metilfenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 593 1 1,69 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
894. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metoxifenol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 617,2 2 1,07 (piridin-4-il)pirrolidin-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
895. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (mistura de diastereôme- ros) 3-{[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 695 1 1,49 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
896. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]formamido}-2,2- dimetilpropanamida [4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 635,1 2 1,61 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
897. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-cloro-5- fluorofenil]metanol 3-{[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 689,2 1 1,61 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
898. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]formamido}-2,2- dimetilpropanamida
6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 629,9 1 1,41 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
899. b]piridin-6-il)-7aH-pirrolo[3,2- b]piridina-3-carboxamida 1-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 561,2 2 1,67 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
900. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1- ciclopropiletan-1-ol (mistura de diastereômeros) 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 636,3 1 1,79 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
901. il)-2-(trifluorometil)fenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 598,1 2 1,6 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
902. il)-2-metoxifenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 596,1 1 1,87 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
903. il)-2,4-dimetilfenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 582,1 2 1,59 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
904. il)-2-metilfenol 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 602,1 2 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
905. il)-2-clorofenol
1-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 650,2 1 1,76 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,2,3,4-
906. tetra-hidroisoquinolin-2-il]etan-1- ona 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,9 1 1,49 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
907. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- hidroxifenil]acetamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 609,1 1 1,49 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
908. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H,2H,3H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona [4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 613,3 2 1,43 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
909. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenil]metanol 1-[6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 662,1 2 1,52 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
910. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il]etan-1-ona 1-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 644 1 1,73 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
911. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il]etan-1-ona 2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 633,9 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
912. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- metoxifenil]acetamida
2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 640,2 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
913. b]piridin-6-il)-2,6- difluorofenil]acetamida 2-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,2 2 1,27 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
914. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3- fluorofenil]acetamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,3 1 1,56 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
915. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1H,2H,3H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-ona [4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 1213,3 1 1,63 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
916. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metoxifenil]metanol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{2- 567 2 1,15 oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il}-1H- indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
917. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 617,2 1 1,8 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
918. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metoxifenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 597,2 1 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
919. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridina-2- carboxamida
4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591 1 1,72 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
920. b]piridin-6-il)-3,5-dimetilfenol [4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591,1 1 1,82 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
921. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilfenil]metanol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 569,2 2 1,36 (metoximetil)azetidin-1-il]-1H-indol- 2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
922. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(3- 555,2 2 1,22 metoxiazetidin-1-il)-1H-indol-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-
923. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 602,2 1 1,69 (piridin-3-il)azetidin-1-il]-1H-indol-2- il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
924. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582,1 1 1,63 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
925. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- azaspiro[3,3]heptan-6-ol
(7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 603,1 2 1,2 (piridin-2-il)azetidin-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-
926. 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 588,3 1 1,49 {[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
927. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 587,9 2 1,41 {[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
928. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 643,2 1 1,44 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
929. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxilato de etila (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 571,2 1 1,63 (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
930. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 643,2 1 1,69 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
931. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 615,4 2 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
932. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxilato de metila
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 557,2 1 1,69 (1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
933. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 597,2 1 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
934. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,5- dimetilfenol 2-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 610,4 2 1,41 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
935. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]acetamida (2E)-3-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 622,1 1 1,57 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
936. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]prop-2- enamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,2 1 1,55 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
937. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6- metilpiridina-2-carboxamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,9 1 1,48 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
938. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metoxipiridina-2-carboxamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,3 1 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
939. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- metilpiridina-2-carboxamida
4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591,3 1 1,75 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
940. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,5-dimetilfenol 2-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 604,2 1 1,41 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
941. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]acetamida (2E)-3-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 616,1 1 1,6 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
942. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]prop-2-enamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,3 1 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
943. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-metilpiridina-2- carboxamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 621,2 1 1,51 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
944. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metoxipiridina-2- carboxamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,2 1 1,43 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
945. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-metilpiridina-2- carboxamida (2E)-3-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 634 1 1,69 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
946. b]piridin-6-il)-2-fluorofenil]prop-2- enamida
2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 549 2 1,55 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
947. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)butan-2-ol (mistura de diastereômeros) ((7R)-7-amino-2- 658,1 1 1,44 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(3-(1,1- dioxidotiomorfolino)azetidin-1-il)-
948. 1H-indol-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)metanona 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 581,2 2 1,15 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
949. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2- azaspiro[3,3]heptan-6-ol 1-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 589,4 3 0,78 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
950. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1- ciclopentiletan-1-ol (mistura de diastereômeros) 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 607,1 1 1,38 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
951. il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 608,1 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
952. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-isoindol-1-ona 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 609,1 1 1,64 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
953. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-ol (mistura de diastereômeros)
5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,2 2 1,59 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
954. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 2-ol (mistura de diastereômeros) (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 558,3 1 1,45 (1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
955. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 625,3 2 1,55 [1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
956. benzodiazol-5-carbonil}-5- fluoropiperidin-3-amina 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 604,9 1 1,57 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
957. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,4- difluorofenol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 599,5 1 1,54 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
958. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,4-difluorofenol 2-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 645,5 1 1,88 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
959. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- clorofenil]propan-1-ol (mistura de diastereômeros) 1-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 597,5 2 1,46 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
960. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)fenil]etan-1- ol (mistura de diastereômeros)
(7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[1- 618,9 2 1,67 metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
961. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[5- 645,3 2 1,68 (4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 5-carbonil}-2-
962. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 645 1 1,8 (4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
963. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 589,1 2 1,32 {[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
964. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 628,1 2 1,33 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-fluoro-5-
965. metilbenzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 644 1 1,52 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-fluoro-2-
966. metoxibenzamida
4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,1 2 1,31 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
967. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluoro-5- metilbenzamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 638,2 2 1,36 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
968. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metoxibenzamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 595,5 1 1,26 {[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
969. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(1- 553,3 1 1,44 metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
970. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina 2-[1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 584,2 1 1,75 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
971. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)azetidin-3-il]propan-2- ol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 587,1 1 1,89 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
972. b]piridin-6-il)-4-metilpiridina-2- carbonitrila 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 598,1 2 1,09 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
973. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)pirimidina-2- carboxamida
5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 592,2 1 1,22 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
974. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)pirimidina-2- carboxamida [5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 579,1 1 1,26 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
975. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)pirimidin-2-il]metanol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 611 2 1,42 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
976. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluoro-6-metoxifenol 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 587,2 1 1,65 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
977. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metilpiridina-2- carbonitrila 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582,1 1 1,84 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
978. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (primeiro isômero de HPLC preparativa) 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 582,3 2 1,5 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
979. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (segundo isômero de HPLC preparativa) 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 597,2 1 1,9 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
980. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3- dimetilfenol
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 604,9 2 1,51 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
981. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3- difluorofenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 651,1 1 1,89 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
982. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,6-dicloro- 3-metilfenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591,1 2 1,58 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
983. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-dimetilfenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 599,3 2 1,48 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
984. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-difluorofenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 645,3 1 2,07 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
985. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,6-dicloro-3- metilfenol ácido 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 621 1 1,29 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
986. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-hidróxi-2- metilbenzoico 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 564,4 1 1,68 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
987. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1,3- difluoropropan-2-ol
5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 598,9 1 1,36 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
988. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- (hidroximetil)fenol 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 630,3 1 1,31 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-
989. clorobenzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 628 1 1,32 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
990. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-fluoro-3- metilbenzamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 593,1 2 1,36 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
991. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-(hidroximetil)fenol 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 624,4 1 1,29 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
992. b]piridin-6-il)-3-clorobenzamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,2 2 1,48 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
993. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluoro-3- metilbenzamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 603,2 1 1,69 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
994. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 1-ol (mistura de diastereômeros)
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 648,1 1 1,7 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
995. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2-cloro-5- fluorobenzamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 642,2 1 1,74 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
996. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-cloro-5- fluorobenzamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 644 1 1,65 [4-(metanossulfonilmetil)fenil]-1H- indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-5-
997. fluoropiperidin-3-amina 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 588 2 1,51 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
998. (mistura de diastereômeros) 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 553,4 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
999. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1- fluoropropan-2-ol (mistura de diastereômeros) 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 588,2 1 1,71 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
1000. il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (primeiro isômero de HPLC preparativa) 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 588,3 2 1,51 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
1001. il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (segundo isômero de HPLC preparativa)
2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 571,3 1 1,63 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1002. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,1- difluoropropan-2-ol (mistura de diastereômeros) N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 610,2 2 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1003. pirrolo[2,3-b]piridin-6- il)fenil]acetamida N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624,4 2 1,48 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1004. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilfenil]acetamida N-[4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 638,2 1 1,74 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1005. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- etilfenil]acetamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 663,2 1 1,66 [2-fluoro-4- (metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
1006. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 659,1 1 1,73 [4-(metanossulfonilmetil)-2- metilfenil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3-
1007. benzodiazol-5-carbonil}-5- fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-(2-{6-[2-cloro-4- 679,1 2 1,55 (metanossulfonilmetil)fenil]-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il}-7-metóxi-1-metil-1H-
1008. 1,3-benzodiazol-5-carbonil)-5- fluoropiperidin-3-amina
N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 650,1 2 1,5 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1009. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-il]acetamida (mistura de diastereômeros) 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 626,2 1 1,37 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1010. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6-hidróxi-2- metilbenzamida N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 618,2 2 1,46 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1011. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metilfenil]acetamida N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 632,2 1 1,75 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1012. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-etilfenil]acetamida (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[2- 657,2 1 1,63 fluoro-4- (metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
1013. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-(2-{6-[2-cloro-4- 673,1 1 1,65 (metanossulfonilmetil)fenil]-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il}-7-metóxi-1-metil-1H-
1014. 1,3-benzodiazol-5-carbonil)-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[4- 653,5 3 0,74 (metanossulfonilmetil)-2-metilfenil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
1015. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 644 2 1,49 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1016. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-inden- 2-il]acetamida (mistura de diaste- reômeros) 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 620 1 1,37 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1017. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-6-hidróxi-2- metilbenzamida 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 565 2 1,39 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-
1018. metoxipropan-2-ol (mistura de diastereômeros) 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 614,4 1 1,5 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1019. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- fluorobenzamida N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 625,2 2 1,3 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1020. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- metilpiridin-2-il]acetamida (2E)-N-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 672 1 1,87 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1021. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metilfenil]-3- etoxiprop-2-enamida 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 608,4 1 1,4 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1022. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-fluorobenzamida
N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 618,9 2 1,37 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1023. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-metilpiridin-2- il]acetamida 1-[4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 607 1 1,49 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1024. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]etano-1,2-diol (mistura de diastereômeros) 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 589,2 1 1,82 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1025. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (primeiro isômero de HPLC preparativa) 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 589,3 1 1,82 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1026. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (segundo isômero de HPLC preparativa) 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 565,3 1 1,65 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1027. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)thietan-3-ol 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 604,2 1 1,5 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1028. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilbenzamida (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 656,9 1 1,7 fluoro-4- (metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
1029. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina
8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 624,2 1 1,23 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1030. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-1- oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-2-ona 8-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 630 1 1,28 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-
1031. 2-ona 8-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 631,2 2 1,06 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1032. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan-2-ona 7-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 608 1 1,28 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1033. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonan-1-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 614,2 1 1,24 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
1034. il)-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-1-ona 7-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 615 1 1,25 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1035. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2,7- diazaspiro[3,5]nonan-1-ona 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 306 2 1,34 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1036. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4- metilbenzamida
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 624,2 1 1,55 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3-
1037. etilbenzamida 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 604,2 1 1,34 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1038. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-metilbenzamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 618,1 2 1,42 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1039. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-etilbenzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 630,2 1 1,47 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1040. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- clorobenzamida 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 664,4 1 1,66 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1041. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- (trifluorometil)benzamida (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 681,1 1 1,79 [2,5-difluoro-4- (metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
1042. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina N-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 640,3 2 1,77 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1043. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metilfenil]carbamato de metila
N-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 656,1 1 1,86 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1044. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- metoxifenil]carbamato de metila 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 657,9 1 1,64 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1045. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- (trifluorometil)benzamida 4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 658,4 1 1,61 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1046. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3- (trifluorometil)benzamida ácido 3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,1 1 1,32 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1047. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilbenzoico (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 675,3 2 1,53 [2,5-difluoro-4- (metanossulfonilmetil)fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-
1048. metil-1H-1,3-benzodiazol-5- carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[4- 653,1 1 1,72 (metanossulfonilmetil)-3-metilfenil]- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
1049. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina N-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 634,2 1 1,78 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1050. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-metilfenil]carbamato de metila
N-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 650,4 2 1,65 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1051. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2- metoxifenil]carbamato de metila 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 571,5 3 0,75 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1052. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,1- difluoropropan-2-ol (primeiro isômero de HPLC preparativa) 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 571,5 3 0,76 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1053. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1,1- difluoropropan-2-ol (segundo isômero de HPLC preparativa) ácido 2-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 615,1 2 1,57 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1054. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-6- fluorobenzoico (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 632,3 2 1,55 (5-metanossulfonilpiridin-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
1055. carbonil}-5-fluoropiperidin-3-amina (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 608,4 1 1,42 {3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
1056. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina ácido 2-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,4 1 1,27 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
1057. b]piridin-6-il)-6-fluorobenzoico
(7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{3- 602,4 1 1,45 metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
1058. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 638,2 1 1,59 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1059. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-3- metil-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan-2-ona 8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 639,2 2 1,38 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1060. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metil-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan-2-ona 8-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 644,1 1 1,56 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
1061. il)-3-metil-1-oxa-3,8- diazaspiro[4,5]decan-2-ona 2-[1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 583,2 1 1,7 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1062. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)azetidin-3-il]propan-2-ol 8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,1 1 1,29 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1- (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,8-
1063. diazaspiro[4,5]decan-1-ona (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(4- 631,1 1 1,52 metanossulfonilpiperidin-1-il)-1H- indol-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
1064. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina
1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 578,2 1 1,73 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1065. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)piperidina-4-carbonitrila 2-[1-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 611,2 2 1,18 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1066. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6- il)piperidin-4-il]propan-2-ol (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(4- 583,2 1 1,8 metoxipiperidin-1-il)-1H-indol-2-il]- 7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-5-carbonil}-2-
1067. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 8-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,2 1 1,21 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1068. (ciclopropilmetil)-1H-indol-6-il)-2,8- diazaspiro[4,5]decan-3-ona ((7R)-7-amino-2- 615,3 1 1,59 azabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)(2-(1- (ciclopropilmetil)-6-(1,1-dioxido-1- tia-6-azaspiro[3,3]heptan-6-il)-1H- indol-2-il)-7-metóxi-1-metil-1H-
1069. benzo[d]imidazol-5-il)metanona N-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 639,3 1 1,7 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-4-etilpiridin-
1070. 2-il]acetamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,1 1 1,53 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1071. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-3- metilpiridina-2-carboxamida
2-[5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 611,4 1 1,16 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1072. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piridin-2- il]acetamida N-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 660,4 1 1,94 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1073. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-2- clorofenil]carbamato de metila 4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 628,2 1 1,59 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1074. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metilbenzamida N-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 633,2 2 1,4 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1075. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-etilpiridin-2- il]acetamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,1 1 1,56 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1076. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-3-metilpiridina-2- carboxamida 2-[5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 605,2 1 1,42 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1077. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridin-2-il]acetamida N-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 654,1 1 1,97 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1078. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-2-clorofenil]carbamato de metila
4-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 622,1 1 1,56 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1079. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-5-fluoro-2- metilbenzamida 5-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 308,4 1 1,46 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1080. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxilato de metila 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 591,5 1 1,08 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1081. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)piridina-3-carboxamida [3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 640,5 1 1,34 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1082. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6- il)fenil]metanossulfonamida 6-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 625 1 1,5 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1083. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-4-cloropiridina-3- carboxamida 5-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 609,6 1 1,42 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1084. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de metila (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 625,2 1 2,02 {3-fluoro-2-metilpirazolo[1,5- a]piridin-5-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-metóxi-1-metil-1H-
1085. 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5- fluoropiperidin-3-amina
(3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 608,2 1 1,85 {2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
1086. 5-carbonil}-5-fluoropiperidin-3- amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-{3- 619,2 1 2,06 fluoro-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin- 5-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol-
1087. 5-carbonil}-2- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina 1-[3-(2-{5-[(7R)-7-amino-2- 633,3 1 1,49 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1088. (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)fenil]-3,3-dimetilureia 1-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 556,3 3 0,74 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-indol-6-
1089. il)-2,2-difluoroetan-1-ol (mistura de diastereômeros) 3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 590,2 1 1,62 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1090. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)azetidine-1- carboxilato de metila 1-[3-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 574,2 1 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1091. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)azetidin-1- il]etan-1-ona 2-{5-[(7R)-7-amino-2- 513,3 3 0,57 azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carbonil]-7-metóxi-1-metil-1H-1,3- benzodiazol-2-il}-1-
1092. (ciclopropilmetil)-N,N-dimetil-1H- indol-6-amina
4-(2-{5-[(3R,5R)-3-amino-5- 574,3 1 1,4 fluoropiperidina-1-carbonil]-7- metóxi-1-metil-1H-1,3-benzodiazol- 2-il}-1-(ciclopropilmetil)-1H-
1093. pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)piperidin-2- ona (mistura de diastereômeros) (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-[3- 615,2 1 2,17 (difluorometil)-2-fluorofenil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-7-metóxi-1- metil-1H-1,3-benzodiazol-5-
1094. carbonil}-2-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-amina (7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 523,5 3 0,85 (1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-fluoro-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-2-
1095. azabiciclo[2,2,1]heptan-7-amina (3R,5R)-1-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6- 529,5 3 0,86 (1,1-difluoroetil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-2-il]-7-fluoro-1-metil-1H- 1,3-benzodiazol-5-carbonil}-5-
1096. fluoropiperidin-3-amina (R)-3-(4-(2-(5-((3R,5R)-3-amino-5- 668,2 2 1,45 fluoropiperidina-1-carbonil)-7- metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-
1097. b]piridin-6-il)fenil)-5- (hidroximetil)oxazolidin-2-ona Ensaios Biológicos
[195] Os compostos da presente invenção foram ensaiados como inibidores de PAD4 usando o protocol de ensaio descrito abaixo. Ensaio Funcional de RFMS de PAD4 humano:
[196] Os compostos foram solubilizados em DMSO a 100% para atingir uma concentração de composto a 10 mM. As soluções de maté- ria-prima de composto foram armazenadas em temperatura ambiente. Uma série de diluições foi preparada em DMSO e misturada 8 vezes com volume de mistura de 20 μL. A concentração final de topo do composto no ensaio é de 50 μM. As condições finais do ensaio foram as seguintes: Volume de reação: 26 µl Tampão de ensaio: hepes a 25 mM, pH 7,5, NaCl a 5 mM, DTT a 1 mM, 0,2 mg/ml de BSA, 0,01% de CHAPS, 50 µM de Cálcio, e 5 µM de
TPEN Concentrações finais: 5 nM de enzima hPAD4, 250 µM de BAEE, e 0,5% de DMSO Tempo de incubação total: 30 mins de pré-incubação de composto e enzima a 37°C, 90 min de reação de enzima/substrato, 30 min de rea- ção com fenil glioxal a 37°C Solução de interrupção: 40 µl de TCA a 5% em ACN
[197] 0,13 µL da solução do composto foi adicionado a 13 µL de PAD4 a 10 nM em tampão de ensaio. Após 30 min, 13 µl de 500 µM de BAEE foram adicionados em hepes a 25 mM, pH 7,5, NaCl a 5 mM, DTT a 1 mM, 0,2 mg/ml de BSA, 0,01% de CHAPS, 50 µM a cálcio, 5 µM de TPEN foram adicionados e a reação incubada durante 90 min at 37 ºC. A reação enzimática foi extinta pela adição de 15 µl de 6,1N TCA, a concentração final a 100% é de 20%, 35 µl de fenil glioxal a 8,5 mM (concentração final 4 mM) são em seguida adicionados e a reação é incubada durante 30 min a 37°C.
[198] Após 30 minutos, as placas são giradas para baixo para remover todo o precipitado. A reação enzimática foi extinta com volu- me igual de metanol contendo o padrão interno (citrulina modificada). As amostras foram carregadas no sistema Rapid Fire RF300 (Agilent) em que foram primeiro sorvidas por 1000 ms e em seguida carregadas diretamente em um cartucho de separação C18 usando uma mistura de acetonitrila contendo 0,01% de ácido fórmico para dessalinização de 3000 ms. A taxa de fluxo da fase móvel foi de 1,5 ml/min. Uma vez que as amostras foram eluídas do cartucho, uma fase móvel de aceto-
nitrila contendo 0,01% de ácido fórmico foi usada para mover as amos- tras para o espectrômetro de massa por 4000 ms a uma taxa de fluxo de 1,25 ml/min/espectrômetro de massa Sciex API5500 triplo quadru- polo (Applied Biosystems) equipado com ESI foi usado para analisar os íons peptidil citrulina e padrão interno.
[199] A transição MRM do produto e padrão interno foi monitora- da em m/z 424,5 a 350,4 e m/z 293 a 247, respectivamente. O tempo de espera para cada transição foi fixado em 200 ms, e a tensão de ESI usada em 5500 com uma temperatura de origem de 400 °C. Os picos do íon extraído para cada transição foram integrados usando o softwa- re Rapid Fire Integrator. Área de pico do analito foi normalizado com padrão interno).
[200] Para um determinado composto exemplar, a Tabela abaixo mostra o IC50 de PAD4 humano (hPAD4) no ensaio de espectro de massa de fogo rápido (RFMS). Tabela 11. Atividade de PAD4 Cmpd # IC50 de RFMS de hPAD4 (mM)
1. 0,022
2. 0,198
3. 0,065
4. 0,252
5. 0,086
6. 0,090
7. 0,026
8. 0,053
9. 0,152
10. 0,089
11. 0,162
12. 0,136
13. 0,103
14. 0,123
15. 0,092
16. 0,071
17. 0,106
18. 0,097
19. 0,141
20. 0,091
21. 0,103
22. 0,159
23. 0,175
24. 0,176
25. 0,119
26. 0,161
27. 0,036
28. 0,116
29. 0,134
30. 0,113
31. 0,097
32. 0,170
33. 0,106
34. 0,035
35. 0,064
36. 0,082
37. 0,080
38. 0,101
39. 0,162
40. 0,129
41. 0,055
42. 0,160
43. 0,099
44. 0,109
45. 0,112
46. 0,051
47. 0,076
48. 0,160
49. 0,090
50. 0,163
51. 0,168
52. 0,018
53. 0,045
54. 0,065
55. 0,071
56. 0,046
57. 0,077
58. 0,077
59. 0,169
60. 0,148
61. 0,077
62. 0,199
63. 0,059
64. 0,056
65. 0,020
66. 0,020
67. 0,054
68. 0,077
69. 0,091
70. 0,032
71. 0,125
72. 0,102
73. 0,107
74. 0,051
75. 0,050
76. 0,143
77. 0,141
78. 0,125
79. 0,122
80. 0,055
81. 0,137
82. 0,091
83. 0,099
84. 0,123
85. 0,097
86. 0,178
87. 0,049
88. 0,030
89. 0,019
90. 0,128
91. 0,109
92. 0,099
93. 0,112
94. 0,075
95. 0,116
96. 0,010
97. 0,049
98. 0,035
99. 0,112
100. 0,053
101. 0,110
102. 0,120
103. 0,106
104. 0,064
105. 0,015
106. 0,055
107. 0,042
108. 0,067
109. 0,039
110. 0,034
111. 0,028
112. 0,058
113. 0,083
114. 0,030
115. 0,053
116. 0,058
117. 0,074
118. 0,041
119. 0,033
120. 0,080
121. 0,110
122. 0,077
123. 0,018
124. 0,041
125. 0,102
126. 0,148
127. 0,046
128. 0,050
129. 0,016
130. 0,035
131. 0,093
132. 0,113
133. 0,032
134. 0,143
135. 0,161
136. 0,066
137. 0,188
138. 0,073
139. 0,044
140. 0,027
141. 0,136
142. 0,044
143. 0,024
144. 0,069
145. 0,023
146. 0,148
147. 0,022
148. 0,149
149. 0,097
150. 0,028
151. 0,058
152. 0,013
153. 0,191
154. 0,069
155. 0,068
156. 0,154
157. 0,139
158. 0,143
159. 0,181
160. 0,163
161. 0,025
162. 0,056
163. 0,146
164. 0,092
165. 0,112
166. 0,060
167. 0,039
168. 0,025
169. 0,081
170. 0,155
171. 0,181
172. 0,063
173. 0,142
174. 0,148
175. 0,076
176. 0,088
177. 0,039
178. 0,094
179. 0,066
180. 0,092
181. 0,065
182. 0,060
183. 0,048
184. 0,037
185. 0,058
186. 0,083
187. 0,047
188. 0,060
189. 0,084
190. 0,017
191. 0,064
192. 0,083
193. 0,027
194. 0,032
195. 0,174
196. 0,094
197. 0,047
198. 0,039
199. 0,092
200. 0,012
201. 0,037
202. 0,053
203. 0,077
204. 0,095
205. 0,058
206. 0,015
207. 0,122
208. 0,062
209. 0,052
210. 0,032
211. 0,017
212. 0,060
213. 0,040
214. 0,036
215. 0,016
216. 0,047
217. 0,018
218. 0,113
219. 0,086
220. 0,021
221. 0,036
222. 0,022
223. 0,030
224. 0,058
225. 0,086
226. 0,060
227. 0,181
228. 0,121
229. 0,155
230. 0,026
231. 0,025
232. 0,072
233. 0,078
234. 0,146
235. 0,046
236. 0,051
237. 0,054
238. 0,058
239. 0,145
240. 0,068
241. 0,083
242. 0,026
243. 0,022
244. 0,132
245. 0,030
246. 0,050
247. 0,130
248. 0,118
249. 0,137
250. 0,030
251. 0,048
252. 0,139
253. 0,186
254. 0,116
255. 0,057
256. 0,119
257. 0,110
258. 0,125
259. 0,034
260. 0,107
261. 0,046
262. 0,070
263. 0,095
264. 0,034
265. 0,059
266. 0,165
267. 0,042
268. 0,059
269. 0,151
270. 0,151
271. 0,037
272. 0,095
273. 0,051
274. 0,070
275. 0,112
276. 0,036
277. 0,186
278. 0,032
279. 0,098
280. 0,053
281. 0,131
282. 0,156
283. 0,077
284. 0,110
285. 0,186
286. 0,161
287. 0,063
288. 0,150
289. 0,048
290. 0,028
291. 0,123
292. 0,049
293. 0,051
294. 0,166
295. 0,045
296. 0,039
297. 0,034
298. 0,085
299. 0,061
300. 0,157
301. 0,097
302. 0,095
303. 0,110
304. 0,167
305. 0,060
306. 0,033
307. 0,096
308. 0,162
309. 0,115
310. 0,099
311. 0,112
312. 0,188
313. 0,122
314. 0,107
315. 0,065
316. 0,103
317. 0,113
318. 0,107
319. 0,123
320. 0,042
321. 0,029
322. 0,188
323. 0,066
324. 0,040
325. 0,091
326. 0,042
327. 0,022
328. 0,127
329. 0,037
330. 0,039
331. 0,062
332. 0,030
333. 0,046
334. 0,057
335. 0,017
336. 0,064
337. 0,062
338. 0,038
339. 0,031
340. 0,042
341. 0,033
342. 0,035
343. 0,061
344. 0,040
345. 0,024
346. 0,087
347. 0,124
348. 0,141
349. 0,059
350. 0,092
351. 0,179
352. 0,028
353. 0,029
354. 0,192
355. 0,073
356. 0,023
357. 0,019
358. 0,019
359. 0,023
360. 0,016
361. 0,079
362. 0,052
363. 0,104
364. 0,013
365. 0,034
366. 0,027
367. 0,013
368. 0,038
369. 0,021
370. 0,146
371. 0,034
372. 0,136
373. 0,073
374. 0,062
375. 0,013
376. 0,066
377. 0,069
378. 0,059
379. 0,027
380. 0,107
381. 0,148
382. 0,176
383. 0,199
384. 0,128
385. 0,189
386. 0,052
387. 0,011
388. 0,013
389. 0,101
390. 0,024
391. 0,144
392. 0,009
393. 0,011
394. 0,052
395. 0,012
396. 0,025
397. 0,278
398. 0,236
399. 0,771
400. 0,209
401. 0,331
402. 0,638
403. 0,335
404. 0,252
405. 0,209
406. 0,222
407. 0,088
408. 0,079
409. 0,151
410. 0,161
411. 0,083
412. 0,155
413. 0,095
414. 0,122
415. 0,050
416. 0,168
417. 0,034
418. 0,165
419. 0,042
420. 0,045
421. 0,023
422. 0,105
423. 0,089
424. 0,070
425. 0,069
426. 0,051
427. 0,089
428. 0,143
429. 0,079
430. 0,090
431. 0,037
432. 0,047
433. 0,052
434. 0,043
435. 0,041
436. 0,049
437. 0,098
438. 0,153
439. 0,141
440. 0,095
441. 0,099
442. 0,086
443. 0,110
444. 0,281
445. 0,034
446. 0,039
447. 0,027
448. 0,075
449. 0,116
450. 0,021
451. 0,145
452. 0,157
453. 0,051
454. 0,102
455. 0,135
456. 0,061
457. 0,060
458. 0,113
459. 0,030
460. 0,038
461. 0,139
462. 0,031
463. 0,076
464. 0,057
465. 0,016
466. 0,028
467. 0,061
468. 0,028
469. 0,123
470. 0,012
471. 0,031
472. 0,072
473. 0,005
474. 0,023
475. 0,018
476. 0,013
477. 0,034
478. 0,022
479. 0,116
480. 0,014
481. 0,043
482. 0,020
483. 0,028
484. 0,025
485. 0,101
486. 0,031
487. 0,184
488. 0,082
489. 0,058
490. 0,038
491. 0,156
492. 0,048
493. 0,016
494. 0,050
495. 0,030
496. 0,044
497. 0,033
498. 0,046
499. 0,046
500. 0,032
501. 0,066
502. 0,058
503. 0,026
504. 0,174
505. 0,019
506. 0,032
507. 0,032
508. 0,049
509. 0,073
510. 0,044
511. 0,042
512. 0,045
513. 0,026
514. 0,041
515. 0,047
516. 0,199
517. 0,042
518. 0,115
519. 0,063
520. 0,103
521. 0,112
522. 0,029
523. 0,071
524. 0,027
525. 0,063
526. 0,047
527. 0,118
528. 0,052
529. 0,054
530. 4,075
531. 0,102
532. 0,048
533. 0,034
534. 0,194
535. 0,107
536. 0,168
537. 0,076
538. 0,191
539. 0,043
540. 0,054
541. 0,055
542. 0,049
543. 0,072
544. 0,087
545. 0,045
546. 0,064
547. 0,154
548. 0,107
549. 0,057
550. 0,052
551. 0,031
552. 0,025
553. 0,051
554. 0,150
555. 0,132
556. 0,029
557. 1,270
558. 0,112
559. 0,065
560. 0,192
561. 0,097
562. 0,074
563. 0,026
564. 0,021
565. 0,049
566. 0,051
567. 0,081
568. 0,138
569. 0,157
570. 0,018
571. 0,058
572. 0,070
573. 0,074
574. 0,180
575. 0,055
576. 0,064
577. 0,024
578. 0,083
579. 0,175
580. 0,053
581. 0,167
582. 0,046
583. 0,137
584. 0,094
585. 0,061
586. 0,184
587. 0,169
588. 0,243
589. 0,181
590. 0,101
591. 0,192
592. 0,140
593. 0,113
594. 0,137
595. 0,189
596. 0,025
597. 0,175
598. 0,107
599. 0,059
600. 0,124
601. 0,172
602. 0,020
603. 0,055
604. 0,081
605. 0,018
606. 0,026
607. 0,021
608. 0,045
609. 0,054
610. 0,033
611. 0,050
612. 0,062
613. 0,028
614. 0,104
615. 0,054
616. 0,089
617. 0,132
618. 0,029
619. 0,072
620. 0,048
621. 0,105
622. 0,138
623. 0,142
624. 0,082
625. 0,059
626. 0,037
627. 0,176
628. 0,059
629. 0,075
630. 0,031
631. 0,087
632. 0,115
633. 0,073
634. 0,063
635. 0,035
636. 0,021
637. 0,162
638. 0,020
639. 0,192
640. 0,129
641. 0,022
642. 0,033
643. 0,081
644. 0,083
645. 0,063
646. 0,123
647. 0,157
648. 0,040
649. 0,075
650. 0,049
651. 0,088
652. 0,124
653. 0,162
654. 0,177
655. 0,158
656. 0,043
657. 0,132
658. 0,047
659. 0,039
660. 0,036
661. 0,195
662. 0,118
663. 0,167
664. 0,489
665. 0,151
666. 0,162
667. 0,149
668. 0,141
669. 0,165
670. 0,147
671. 0,159
672. 0,086
673. 0,039
674. 0,140
675. 0,028
676. 0,330
677. 0,108
678. 0,147
679. 0,102
680. 0,164
681. 0,075
682. 0,068
683. 0,173
684. 0,070
685. 0,132
686. 0,071
687. 0,041
688. 0,044
689. 0,044
690. 0,048
691. 0,039
692. 0,137
693. 0,027
694. 0,144
695. 0,031
696. 0,023
697. 0,153
698. 0,094
699. 0,015
700. 0,143
701. 0,025
702. 0,037
703. 0,034
704. 0,056
705. 0,129
706. 0,035
707. 0,022
708. 0,108
709. 0,154
710. 0,113
711. 0,068
712. 0,045
713. 0,147
714. 0,050
715. 0,037
716. 0,074
717. 0,041
718. 0,024
719. 0,033
720. 0,092
721. 0,035
722. 0,163
723. 0,019
724. 0,777
725. 0,070
726. 0,149
727. 0,032
728. 0,035
729. 0,126
730. 0,185
731. 0,006
732. 0,031
733. 0,294
734. 0,134
735. 0,124
736. 0,079
737. 0,108
738. 0,043
739. 0,136
740. 0,040
741. 0,056
742. 0,108
743. 0,052
744. 0,153
745. 0,019
746. 0,175
747. 0,067
748. 1,443
749. 0,076
750. 0,045
751. 0,036
752. 0,063
753. 0,026
754. 0,038
755. 0,143
756. 0,033
757. 0,043
758. 0,036
759. 0,106
760. 0,040
761. 0,096
762. 0,048
763. 0,054
764. 0,108
765. 0,173
766. 0,175
767. 0,032
768. 0,019
769. 0,036
770. 0,068
771. 0,060
772. 0,096
773. 0,051
774. 0,103
775. 0,046
776. 0,016
777. 0,071
778. 0,023
779. 0,072
780. 0,089
781. 0,083
782. 0,180
783. 0,118
784. 0,111
785. 0,088
786. 0,032
787. 0,080
788. 0,078
789. 0,148
790. 0,112
791. 0,086
792. 0,115
793. 0,037
794. 0,064
795. 0,105
796. 2,444
797. 0,114
798. 0,117
799. 0,076
800. 0,188
801. 0,083
802. 0,092
803. 0,159
804. 0,188
805. 0,452
806. 0,109
807. 0,120
808. 0,105
809. 0,050
810. 0,050
811. 0,138
812. 0,280
813. 0,101
814. 0,064
815. 0,090
816. 0,422
817. 0,081
818. 0,062
819. 0,272
820. 0,107
821. 0,753
822. 0,093
823. 0,038
824. 0,393
825. 0,060
826. 0,480
827. 0,445
828. 0,155
829. 0,164
830. 3,551
831. 0,647
832. 0,241
833. 0,184
834. 0,060
835. 0,103
836. 0,132
837. 0,685
838. 0,024
839. 0,652
840. 1,549
841. 0,943
842. 0,037
843. 0,036
844. 1,821
845. 0,054
846. 0,653
847. 0,130
848. 2,061
849. 0,564
850. 2,222
851. 0,038
852. 0,518
853. 0,009
854. 0,074
855. 0,195
856. 0,309
857. 0,096
858. 0,149
859. 0,017
860. 0,467
861. 4,562
862. 0,451
863. 3,849
864. 1,441
865. 0,564
866. 1,622
867. 1,347
868. 1,401
869. 1,032
870. 0,238
871. 0,206
872. 0,162
873. 0,262
874. 0,478
875. 0,239
876. 0,658
877. 0,564
878. 0,141
879. 0,357
880. 1,000
881. 0,539
882. 0,064
883. 0,049
884. 0,587
885. 0,110
886. 0,264
887. 0,197
888. 0,085
889. 0,130
890. 0,113
891. 0,272
892. 0,635
893. 0,258
894. 0,047
895. 0,034
896. 0,151
897. 0,317
898. 0,447
899. 0,729
900. 2,367
901. 1,208
902. 0,281
903. 0,917
904. 0,824
905. 0,659
906. 0,045
907. 0,124
908. 0,024
909. 0,244
910. 0,080
911. 0,633
912. 1,363
913. 0,256
914. 0,130
915. 0,039
916. 0,441
917. 3,020
918. 1,145
919. 0,085
920. 0,330
921. 0,086
922. 0,126
923. 0,265
924. 1,784
925. 0,677
926. 0,059
927. 0,019
928. 0,116
929. 0,036
930. 0,162
931. 0,069
932. 0,113
933. 0,043
934. 0,064
935. 0,144
936. 0,069
937. 0,046
938. 0,040
939. 0,074
940. 0,053
941. 0,035
942. 0,038
943. 0,012
944. 0,054
945. 0,054
946. 0,076
947. 0,033
948. 0,178
949. 0,443
950. 0,025
951. 0,047
952. 0,054
953. 0,242
954. 0,194
955. 0,134
956. 0,134
957. 0,201
958. 0,221
959. 0,168
960. 0,298
961. 0,040
962. 0,180
963. 0,092
964. 0,091
965. 0,084
966. 0,182
967. 0,104
968. 0,199
969. 0,130
970. 0,198
971. 0,398
972. 0,127
973. 0,184
974. 0,043
975. 0,239
976. 0,333
977. 0,106
978. 0,007
979. 0,045
980. 0,024
981. 0,063
982. 0,170
983. 0,040
984. 0,063
985. 0,133
986. 0,043
987. 0,034
988. 0,113
989. 0,044
990. 0,057
991. 0,084
992. 0,069
993. 0,147
994. 0,199
995. 0,102
996. 0,031
997. 0,132
998. 0,042
999. 0,194
1000. 0,035
1001. 0,042
1002. 0,043
1003. 0,036
1004. 0,042
1005. 0,194
1006. 0,083
1007. 0,066
1008. 0,055
1009. 0,182
1010. 0,084
1011. 0,052
1012. 0,238
1013. 0,061
1014. 0,029
1015. 0,025
1016. 0,111
1017. 0,036
1018. 0,110
1019. 0,037
1020. 0,593
1021. 0,158
1022. 0,024
1023. 0,362
1024. 1,133
1025. 0,149
1026. 0,302
1027. 0,228
1028. 0,066
1029. 0,741
1030. 0,047
1031. 0,062
1032. 0,034
1033. 0,086
1034. 0,141
1035. 0,086
1036. 0,066
1037. 0,031
1038. 0,035
1039. 0,148
1040. 0,065
1041. 0,045
1042. 0,207
1043. 0,076
1044. 0,109
1045. 0,135
1046. 0,038
1047. 0,102
1048. 0,110
1049. 0,111
1050. 0,043
1051. 0,093
1052. 0,062
1053. 0,015
1054. 0,117
1055. 0,070
1056. 0,038
1057. 0,133
1058. 0,047
1059. 0,068
1060. 0,059
1061. 0,124
1062. 0,538
1063. 0,077
1064. 0,045
1065. 0,015
1066. 0,058
1067. 0,051
1068. 0,093
1069. 0,006
1070. 0,072
1071. 0,162
1072. 0,128
1073. 0,073
1074. 0,052
1075. 0,043
1076. 0,052
1077. 0,146
1078. 0,058
1079. 0,021
1080. 0,102
1081. 0,104
1082. 0,113
1083. 0,199
1084. 0,064
1085. 0,043
1086. 0,102
1087. 0,061
1088. 0,151
1089. 0,057
1090. 0,032
1091. 0,136
1092. 0,195
1093. 0,111
1094. 0,148
1095. 0,024
1096. 0,066
1097. 0,020

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Q é selecionado de N e CH; O Anel A é heterociclila de 4 a 15 membros substituída com 1 a 4 R7; R1 é selecionado de CH3, CD3, e –CH2-heterociclila de 5 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos seleciona- dos de N, NC1-4alquila, O, e S; R2 é selecionado de H, C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r- C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 5 Re; R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, –ORb, e C1-3 alquila substituída com 0 a 5 Re; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NRd-, e -S(O)p-; R4 é selecionado de -(CH2)r-arila substituída com 1 a 7 R5, -(CH2)r-C3-12 cicloalquila (substituída com 1-2 ORb, C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, - NRaC(=O)Rb), -(CH2)r-heterociclila compreendendo átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, NR6, O, e S e substituídos com 1 a 7 R5; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, nitro, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, - (CHRd)rNRaC(=O)ORb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)Rb, - (CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -
(CHRd)rOC(=O)ORb, -(CHRd)rO(CH2)rC(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6 é selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)r C(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, - C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R7 é selecionado de H, F, Cl, CN, C1-3 alquila, =N-ORb, -(CH2)rORb, - (CH2)rNRaRa, -NRaC(=NH)C1-3alquila, -NRaC(=O)ORb, carbociclo, e heterociclo; alternativamente, dois grupos R7 são considerados junta- mente para formar carbociclila ou heterociclila; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, e C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re;
Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H,C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, e OH, Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, Si(C1- 4alquil)3, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, S(O)pNRfRf, e -(CH2)rNRfRf; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila, e fenila, ou Rf e Rf juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído com C1-4alquila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4; desde que: (1) quando L for ausente, R4 não seja , ,e ; (2) quando L for -NRd-, R4 não seja ,e ;e (3) quando L for -O-, R4 não seja C3-6 cicloalquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
é selecionado de , , , ,e ; R1 é selecionado de CH3 e CD3; R2 é selecionado de metila, etila e –CH2-ciclopropila substituída com 0 a 3 Re; R3 é selecionado de H, F, Cl, Br, e –OC1-4 alquila; L é ausente ou selecionado de -NRd-, -O-, -C(=O)NH-, -S-, e -S(O)2-; R4 é selecionado , , , , R5 0-1 0-2 R5 0-2 R5
N
S , , (O)2 , S , R6 , R5 0-1
O
N R6 , , , , , , ,
0-3
N , R5 0-3 N O 0-1 R5
S R5 N R6 , , , , N , , , 0-2 R5
S , (O)2 , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , , ,
,
, , , , ,
, , , ,
, ,
, , , ,
, , , ,
,
, ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, ,e ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, C1-4alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -(CHRd)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, - (CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)r O(CH2)rC(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substi- tuída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila subs- tituída com 0 a 4 Re;
R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-arila substituída com 0 a 4 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, e OH; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila;
p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a Fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: H2N
N é selecionado de , , , H2N
N ,e CH3 ; R2 é selecionado de CH3, CH2CH3 e –CH2-ciclopropila substituída com 0 a 2 F, Cl, e CH3; R3 é selecionado de H, F, e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , , , , , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
, ,
, , , ,
, , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,e ;
R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, =O, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CHRd)rORb, -(CH2)r S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, - (CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)ORb, -(CH2)r O(CH2)rC(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re;
Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é selecionado de e , R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CHRd)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNHS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNHC(=O)Rb, -NHC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -
(CH2)rC(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -O(CH2)0-1C(=O)NRaRa, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-4 alquila, e OH; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, -(CH2)r-heterociclila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, - C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3 é –OCH3; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila, -(CH2)0-1ORb, -S(O)2NH2, -NHS(O)2C1-3 alqui- la,-NHS(O)2C2-4alquenila, -NHC(=O)Rb , -C(=O)NH2 e heterociclila se- lecionados de , , , ,e ; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero e 1. .
6. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é selecionado de e ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , e
; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila substituída com 0 a 4 Re, -(CH2)rORb, -S(O)pRc, -S(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, -NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, C3-6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila;
Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3 é –OCH3; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, -OC1-3alquila, -NHS(O)2C2-4alquenila, NHC(=O)OC1-4 alquila, C(=O)NH2, C(=O)NHC1-4alquila, e heterociclila selecionados de e ;e Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, -NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, - C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, -(CH2)rOC1-4alquila, e SO2C1-4alquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é selecionado de e ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila;
R4 é selecionado de ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , ,
, , , ,
, ,e : R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN C1-4alquila, -ORb, -S(O)pRc -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -C(=O)ORb, C(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-3alquila substituída com 0 a 4 Re, -S(O)pRc, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, - (CH2)r-C(=O)NRaRa, -C(=O)(CH2)rNRaC(=O)Rb, -S(O)pNRaRa, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; ou Ra e Ra juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico substituído com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re;
Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -NH2, - NHC1-4alquila, -N(C1-4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1-4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado de , , , , , , , ,
, , ,e ;e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, OH, e –C(=O)OH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV): (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é selecionado de e ; R2 é selecionado de CH3 e -CH2-ciclopropila; R3 é selecionado de H, F, e –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , , , , , ,
, and ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, C1-4alquila, -(CH2)rORb, -NRaS(O)pRc, -NRaRa, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)ORb, - C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa , -NRaC(=O)NRaRa, C3- 6cicloalquila substituída com 0 a 4 Re, arila substituída com 0 a 4 Re, e heterociclila substituída com 0 a 4 Re; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3alquila; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-10carbociclila substituída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 al- quila substituída com 0 a 5 Re, C2-6alquenila substituída com 0 a 5 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 5 Re, -(CH2)r-C3-6 carbociclila substi- tuída com 0 a 5 Re, e -(CH2)r-heterociclila substituída com 0 a 5 Re; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3 alquila; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída com 0 a 5 Rf, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)r-C3-6 cicloalquila, -(CH2)r-arila, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, N(C1-
4alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-4alquila, -(CH2)rOH, e -(CH2)rOC1- 4alquila; Rf, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-5 alquila opcionalmente substituída com OH, C3-6 ciclo- alquila, e fenila; p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, 2, 3, e 4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é CH2-ciclopropila; R3 é –OCH3; R4 é ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, e -(CH2)0-1OH; e Rd é H.
12. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é -C(=O)NH-; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , ,
R5 0-1 R5 0-1 0-2 R5 O 0-2 R5
N N
S , (O)2 , S , R6 ,e R6 ; R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, e -CN; e R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3alquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é -O-; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OC1-4 alquila; R4 é selecionado de , , e ;e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, C1-4alquila, -OH, e –CN.
14. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (V): (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
é selecionado de , , e H2N
N CH3 ; R2 é -CH2-ciclopropila; R3 é –OCH3; e R4 é selecionado de , , , , , , , e .
15. Composto de acordo com a reivindicação 2 de Fórmula (VI): (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é selecionado de , , e H2N
N CH3 ;
R2 é -CH2-ciclopropila; 0-3
N R4 é selecionado de , R5 , , , e ;e R5 é selecionado de H, OH, CH2OH, e –C(CH3)2OH.
16. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (VII): (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: é selecionado de e ; R2 é -CH2-ciclopropila; R4 é selecionado de , ,e R5, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de F, Cl, C1-4alquila, -(CH2)rORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, e -C(=O)NRaRa; R6, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-3alquila;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila substituída com 0 a 5 Re; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de H e C1-4 alquila substituída com 0 a 5 Re, Rc, em cada ocorrência, é independentemente C1-4 alquila substituída com 0 a 5 Re; Re, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de F, Cl, Br, -OH, e -OC1-4alquila; r, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de zero, 1, e
2.
17. Composição farmaceuticamente aceitável, caracteriza- da pelo fato de que compreende o composto como definido na reivin- dicação 1, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracte- rizada pelo fato de que está em combinação com um agente terapêuti- co adicional.
19. Método de inibição de PAD4 em um indivíduo ou em uma amostra biológica, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de contatar o PAD4 com um composto como definido na reivin- dicação 1.
20. Método de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição mediado por PAD4 selecionada do grupo que consiste em leucemia linfocítica aguda, espondilite anquilosante, câncer, leucemia linfocítica crônica, colite, lúpus, artrite reumatoide, esclerose múltipla, e colite ulcerativa, em um indivíduo tendo uma doença, distúrbio ou con- dição mediado por PAD4, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao referido indivíduo a composição como defi- nida na reivindicação 17.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracteriza-
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