BR112020000284A2 - amidas heterocíclicas de 5 membros e bicíclicas como inibidores de rock - Google Patents

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Vladimir Ladziata
Indawati De Lucca
George O. Tora
Tarun Kumar Maishal
Raghuram Tangirala
Kamalraj Thiyagarajan
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I): (I) ou estereoisômeros, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que todas as variáveis são como definidas neste documento. Estes compostos são inibidores seletivos de ROCK. A presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e métodos de tratamento de distúrbios cardiovasculares, do músculo liso, oncológicos, neuropatológicos, autoimunes, fibróticos e/ou inflamatórios, utilizando os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMIDAS HETEROCÍCLICAS DE 5 MEMBROS E BICÍCLICAS COMO INIBI- DORES DE ROCK".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido tem direito a prioridade de acordo com 35 U.S.C. § 119 (e) do pedido de patente provisório U.S. No. 62/531.563, depositado em 12 de Julho de 2017, que é incorporado aqui em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se geralmente a amidas hetero- cíclicas bicíclicas e de 5 membros e seus análogos, que são inibidores de Rho cinases, composições que os contêm e métodos de usá-los, por exemplo, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios associados à atividade de Rho cinase aberrante.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Rho-cinase (ROCK) é um membro da família de serina- treonina proteína cinase. A ROCK existe em dois isoformas, ROCK1 e ROCK2 (Ishizald, T. et al., EMBO J., 15: 1885-1893 (1996)). A ROCK foi identificada como uma molécula efetora de RhoA, uma pequena proteína de ligação a GTP (proteína G) que desempenha um papel fundamental em várias vias de sinalização celular. ROCK e RhoA são expressas em todos os tecidos. A via de sinalização de RhoA/ROCK está envolvida em várias funções celulares, como organização AC- TIN®, adesão celular, migração celular e citocinese (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). Também está diretamente envolvida na regulação da contração muscular lisa (Somlyo, A.P., Na- ture, 389:908-911 (1997)). Após a ativação de seu receptor, a RhoA é ativada e, por sua vez, ativa a ROCK. A ROCK ativada fosforila a su- bunidade de ligação da miosina da fosfatase da cadeia leve da miosi- na, que inibe a atividade da fosfatase e leva à contração. A contração do músculo liso na vasculatura aumenta a pressão sanguínea, levando à hipertensão.
[004] Existem evidências consideráveis na literatura de que a via de sinalização de Rho A/ROCK desempenha um papel importante na transdução de sinal iniciada por vários fatores vasoativos, por exem- plo, angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensiona II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88: 1 102-1 104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64: 1-12 (2000)), no- repinefrina (Martinez, M.C. et al., A . J. Physiol, 279:H1228-H1238 (2000)) e fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muitos destes fatores estão implicados na patogênese das doenças cardiovasculares.
[005] Estudos adicionais na literatura, alguns usando os conheci- dos inibidores de ROCK fasudil (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 241 :1033-1040 (1987)) ou Ύ-27632 (Uehata, M. et al, Nature, 389:990-994 (1997)) ilustram ainda mais a ligação entre ROCK e do- enças cardiovasculares. Por exemplo, demonstrou-se que a expressão e a atividade de ROCK são elevadas em ratos espontaneamente hi- pertensos, sugerindo uma ligação ao desenvolvimento da hipertensão nestes animais (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). O inibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) demonstrou diminuir significativamente a pressão arterial em três modelos de hiper- tensão em ratos, incluindo os modelos de ratos espontaneamente hi- pertensos, de ratos hipertensos renais e de ratos hipertensos por sal de acetato de desoxicortisona, tendo apenas um efeito menor na pres- são sanguínea em ratos controle. Isto reforça a ligação entre a ROCK e a hipertensão.
[006] Outros estudos sugerem uma ligação entre ROCK e ate- rosclerose. Por exemplo, a transferência gênica de uma forma negati-
va dominante da formação neoíntima suprimida por ROCK após lesão por balão nas artérias femorais suínas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol, 278:H1744-H1750 (2000)). Em um modelo similar, o inibidor de ROCK Y-27632 também inibiu a formação neoíntima em ratos (Sawada, N. et al., Circulation, 101 :2030-2033 (2000)). Em um modelo suíno de estenose coronária induzida por IL-1 beta, o trata- mento a longo prazo com o inibidor da ROCK fasudil demonstrou re- duzir progressivamente a estenose coronariana, além de promover uma regressão do remodelamento constritivo coronário (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).
[007] Investigações adicionais sugerem que um inibidor de ROCK seria útil no tratamento de outras doenças cardiovasculares. Por exemplo, em um modelo de acidente vascular cerebral em ratos, o fa- sudil mostrou reduzir o tamanho do infarto e o déficit neurológico (Tos- hima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). O inibidor de ROCK Y-27632 demonstrou melhorar a hipertrofia ventricular, fibrose e função em um modelo de insuficiência cardíaca congestiva em ratos sensíveis ao sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res. , 55:757-767 (2002)).
[008] Outros estudos clínicos ou em animais implicaram a ROCK em doenças adicionais, incluindo vasoespasmo coronariano (Shi- mokawa, H, et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoes- pasmo cerebral (Sato, M. et al, Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesão por isquemia/reperfusão (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol, 45:599- 607 (2005)), hipertensão pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91 :391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al, J. Cardiovasc. Phar- macol, 39:319-327 (2002)), doença renal (Satoh, S. et al, Eur. J. Pharmacol, 455:169-174 (2002)) e disfunção erétil (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).
[009] Em outro estudo, foi demonstrado que a inibição da via de sinalização de RhoA/ROCK permite a formação de múltiplos lamelipó-
dios competentes que interrompem a migração produtiva de monócitos (Wortliylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). Também foi relatado que inibidores de moléculas pequenas da Rho cinase são capazes de inibir a quimiotaxia mediada por MCP-1 in vitro (lijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Devido à de- pendência da migração de células imunes à via de sinalização de RhoA/ROCK, seria de esperar que a inibição da Rho Cinase também fornecesse benefícios para doenças como artrite reumatoide, psoríase e doença inflamatória intestinal.
[0010] Os estudos acima fornecem evidências de uma ligação en- tre ROCK e doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão, ateros- clerose, reestenose, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronariano, vasoespasmo cerebral, lesão por isque- mia/reperfusão, hipertensão pulmonar e angina, bem como doença renal e disfunção erétil. Dado o efeito demonstrado da ROCK no mús- culo liso, os inibidores do ROCK também podem ser úteis em outras doenças que envolvem a reatividade do músculo liso, incluindo asma e glaucoma (Shimokawa, H. et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 25: 1767-1775 (2005)). Além disso, a Rho-cinase tem sido indicada como alvo de fármacos para o tratamento de várias outras doenças, incluin- do inflamação das vias aéreas e hiper-responsividade (Henry, P. J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), câncer (Rattan, R. et al., J. Nerosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al, Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), doenças fibróticas (Jiang, C. et al, Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol, 34:468-475 (2011)), bem como distúrbios neurológicos, como lesão medular, do- ença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e dor neuropática (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc, 4:387-398 (2005); Sun, X. et al, J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).
[0011] Ainda existe uma necessidade médica não atendida de fármacos para tratar doenças cardiovasculares. Na atualização de 2012 de Heart Disease and Stroke Statistics from the American Heart Association (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), foi relatado que as do- enças cardiovasculares representavam 32,8% de todas as mortes nos Estados Unidos, com as cardiopatia coronariana representando cerca de 1 em cada 6 mortes nos Estados Unidos. Contribuindo para estes números, verificou-se que ~33,5% da população adulta dos Estados Unidos eram hipertensas e estimou-se que em 2010, -6,6 milhões de adultos nos Estados Unidos teriam insuficiência cardíaca. Portanto, apesar do número de medicamentos disponíveis para tratar doenças cardiovasculares (CVD), incluindo diuréticos, beta bloqueadores, inibi- dores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores da an- giotensina e bloqueadores do canal de cálcio, a CVD permanece pou- co controlada ou resistente à medicação atual para muitos pacientes.
[0012] Embora existam muitos relatos de inibidores da ROCK sob investigação (veja, por exemplo, US 2012/0122842 Al, US 2010/0041645 Al, US 2008/0161297 Al, e Hu, E. et al., Exp. Opin, Ther. Targets, 9:715-736 (2005), e WO2014/113620, WO2014/134388, WO2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236, e WO2016/144936, das quais as nove referências posteriores são atribuídas ao presente requerente), fasudil é o único inibidor da ROCK comercializado no momento. Uma formulação i.v. foi aprovada no Japão para o tratamento de vasoes- pasmo cerebral. Ainda há necessidade de terapêuticas, incluindo inibi- dores da ROCK, para o tratamento de doenças cardiovasculares, cân- cer, doenças neurológicas, doenças renais, doenças fibróticas, asma brônquica, disfunção erétil e glaucoma.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[0013] A presente invenção fornece amidas heterocíclicas bicícli- cas e de 5 membros, seus análogos, incluindo estereoisômeros, enan-
tiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, que são úteis como inibidores se- letivos de Rho cinases.
[0014] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para a produção dos compostos da presente invenção.
[0015] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisô- meros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[0016] Os compostos da invenção podem ser utilizados no trata- mento e/ou profilaxia de condições associadas à atividade de ROCK aberrante.
[0017] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em terapia.
[0018] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profila- xia de uma condição associada à atividade de ROCK aberrante.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de uma doença cardiovascular ou relacionada, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento de um composto da presente invenção, como des- crito acima.
[0020] Exemplos de tais doenças que podem ser tratadas incluem, por exemplo, hipertensão, aterosclerose, reestenose, acidente vascu- lar cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, doença arterial coronariana, doença arterial periférica, vasoespasmo coronário, vaso- espasmo cerebral, lesão por isquemia/reperfusão, hipertensão pulmo- nar, angina, disfunção erétil e doença renal.
[0021] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de doenças que envolvem hiperreatividade do músculo liso, incluindo asma, disfunção erétil e glaucoma, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de tal trata- mento um composto da presente invenção, como descrito acima.
[0022] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de doenças mediadas pelo menos parcialmente pela Rho cinase, incluindo doenças fibróticas, oncologia, lesão medu- lar, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente vascular cere- bral, dor neuropática, artrite reumatoide, psoríase e doença intestinal inflamatória, cujo método compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamen- to um composto da presente invenção como descrito acima.
[0023] Ainda em aspectos adicionais, a presente invenção é dire- cionada a composições farmacêuticas compreendendo os compostos acima mencionados, processos para a preparação dos compostos acima mencionados e intermediários utilizados nestes processos.
[0024] Os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a dois outro(s) agen- te(s).
[0025] Estas e outras características da invenção serão mencio- nadas na forma expandida conforme a descrição continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0026] Em um aspecto, a presente invenção fornece, inter alia, compostos de Fórmula (I):
(I) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profármacos dos mesmos, em que: Anel A é selecionado a partir de uma heteroarila de 5 mem- bros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecio- nados a partir de N, O, e S, e um heterociclo bicíclico; R1 é selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R1a é C(O)R4; ou R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de Fórmula (Ia);
(Ia); R2 é selecionado a partir de H, C1-7alquila, C2-7alquenila, C2-7 alquinila, -(CR10R10)nC3-10 carbociclo e heterociclo -(CR10R10)n-4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alqui- la, alquenila, alquinila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2,
-NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 alqui- la), -CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, alquiltio, haloalquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de -(CR10R10)nC3-10 carbociclo e heterociclo -(CR10R10)n-4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p; em que os referidos carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R5 é H; ou R2 e R5 são empregados juntamente para formar =O; ou R2 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono, ao qual eles são igualmente ligados, para formar um carbociclo ou he- terociclo em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R6 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CR10R10)nC3-10 carbociclo e heterociclo -(CR10R10)n-4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alquenila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; contanto que R2, R5, e R6 não sejam todos H; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, =O, NO2, halogênio, C1-7 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C1-4 alcóxi, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n- CO2(C1-4 alquila), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 alquila), - NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), - NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, - NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 al- quila), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 alquila), -S(O)p(C1-4 alquila), -
SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), -SO2N(C1-4 alquila)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, - O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n- carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, -(CH2)n-C(O)C1- 4alquila, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n- C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)OC1-4alquila, -(CH2)n-C(O)C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O- heterociclo, -(CH2)n-SO2alquila, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n- SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n- heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo de 4 a 10 membros substituído com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, =O, CN, NO2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1-4 alquila), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 alquila), -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)pC1-4alquila, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa, e he- terociclo -(CR10R10)n-4- a 10 membros, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R11 é independentemente selecionado a partir de H e C1-3 alquila opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alcóxi, OH, CN, -CO2H, -CO2(C1-4 alquila), -CO(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH(C1-4 al- quila), e -CON(C1-4 alquil)2; R12 e R13 são independentemente selecionados dentre H, OH, -OC1-3alquila substituída com 0-4 Rd, C1-3alquila substituída com 0-4 Rd; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), Rc, CO2Rc, e CONHRc; alternativa- mente, Ra e Ra são empregados juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alquileno, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, OH, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, OC(O)C1-4 alquila, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1- 4 haloalquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 alquileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-NH(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N (C1-4 alquila)2, -C1-4 alquileno-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 alquila), -Rc, CORc, CO2Rc, e CONHRc, em que os referidos alquila e alcóxi são substituídos com Rd; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e heterociclo -(CH2)n-5 a 6 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroáto- mos selecionados a partir do grupo consistindo em: N, NH, N(C1-4 al- quila), O, e S(O)p; em que cada porção no anel é substituída com 0-2 Rd; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, halogênio, OH, C1-4 alquila, NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1-4 alquila)2, C1-4 alcóxi, e -NHCO(C1-4 alquil); n, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, e 2.
[0027] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II): (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profármacos dos mesmos, em que: é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , e ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2,
-NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 alqui- la), -CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, alquiltio, haloalquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de C3-10 carbociclo e heterociclo de 4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroá- tomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p; em que os referidos carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, =O, NO2, halogênio, C1-7 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C1-4 alcóxi, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n- CO2(C1-4 alquila), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 alquila), -S(O)p(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), -SO2N(C1-4 alquila)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO- heterociclo, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, alcó- xi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, -(CH2)n-C(O)C1-4 alquila, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n- C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)OC1-4alquila, -(CH2)n-C(O)C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-
heterociclo, -(CH2)n-SO2alquila, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n- SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n- heterociclo, em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo de 4 a 10 membros substituído com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, =O, CN, NO2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1-4 alquila), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 alquila), -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)pC1-4alquila, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa, e -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alqui- la, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R11 é independentemente selecionado a partir de H e C1-3 alquila opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alcóxi, OH, e CN; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), Rc, CO2Rc, e CONHRc; alternativa- mente, Ra e Ra são empregados juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alquileno, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, OH, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3,
OC(O)C1-4 alquila, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1- 4 haloalquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 alquileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, -NHCO2(C1-4 alquila), -Rc, CORc, CO2Rc, e CONHRc, em que os referidos alquila e alcóxi são substituídos com Rd; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e heterociclo - (CH2)n-5 a 6 membros contendo átomos de carbono e 1-4 heteroáto- mos selecionados a partir do grupo consistindo em: N, NH, N(C1-4 al- quila), O, e S(O)p; em que cada porção no anel é substituída com 0-2 Rd; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, halogênio,OH, C1-4 alquila, NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1- 4 alquila)2, C1-4 alcóxi, e -NHCO(C1-4 alquil); n, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, e 2.
[0028] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos ou profárma- cos, em que: é selecionado a partir de , , , ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9;
R4 é selecionado a partir de , ,
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, , ,
, , , , ,
, , ,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, =O, NO2, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 alquila), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 al- quila), -SO2N(C1-4 alquila)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -SO2N(C1-4 alquil)2-carbociclo, -SO2N(C1-4 alquil)-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1- 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p,(CH2)n- carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C(O)C1-4alquila, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1-4alquila, C(O)O-car- bociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquila, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referi- dos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo de 4 a 10 membros substituído com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa, e -(CH2)n-
heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; alternativamente, Ra e Ra são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alquileno, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alqui- la), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 al- quileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e -NHCO2(C1-4 alquil); outras variáveis são como definidas na Fórmula (II) acima.
[0029] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que: R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo, em que os referidos alquila, fenila, cicloalquila, e heterociclo são substituí- dos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de , , , ,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, -NR8R8, C3-6 cicloal-
quila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e - (CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero-
ciclo selecionado a partir de , , ,
, , , , e
; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alqui-
la), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 al- quileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e - NHCO2(C1-4 alquil); outras variáveis são como definidas na Fórmula (II) acima.
[0030] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que: R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo, em que os referidos alquila, fenila, cicloalquila, e heterociclo são substituí- dos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de , , , e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, CN, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, -NR8R8, C3-6 ci- cloalquila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de car- bono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e - (CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo selecionado a partir de , , , ,e ; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alqui- la), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 al- quileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e -NHCO2(C1-4 alquil); outras variáveis são como definidas na Fórmula (II) acima.
[0031] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que: é selecionado a partir de ,
, , , ,
, ,e ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila;
R4 é selecionado a partir de , ,
, , ,
e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NR8R8, C3-6 ci- cloalquila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de car- bono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-fenila, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem-
bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, e N(C1- 4 alquil)2; outras variáveis são como definidas na Fórmula (II) acima.
[0032] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que: R4 é selecionado a partir de , , , , , , e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NR8R8, C3-6 cicloal- quila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e - (CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 alquile- no-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e -NHCO2(C1-4 alquil); outras variáveis são como definidas na Fórmula (II) acima.
[0033] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (III): (III)
ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profármacos dos mesmos, em que: é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , e ; R2 é selecionado a partir de C1-4alquila, -(CH2)0-1-fenila e heteroarila -(CH2) de 4-6 membros compreendendo átomos de carbo- no e 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S(O)p, em que as referidas alquila, fenila, e heteroarila são substituídas com 1-4 R7; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, e ciclopropila; e R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, 1-4 alcóxi, CN, OH, CHF2, e CF3.
[0034] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (IV):
(IV) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profármacos dos mesmos, em que:
é selecionado a partir de , ,
, , , , ,
, , , , e
; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, e ciclopropila; e R6 é selecionado a partir de C1-4alquila, -(CH2)0-1-fenila e heteroarila -(CH2) de 4-6 membros compreendendo átomos de carbo- no e 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S(O)p.
[0035] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um com- posto selecionado a partir de qualquer lista de subconjuntos de com- postos exemplificados no presente pedido.
[0036] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que: é ; R3 é C1-4 alcóxi; R4 é selecionado a partir de e , R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CN, e OH, em que os referidos alquila e alcóxi são substituídos com 0-4 R9; R8 é selecionado a partir de arila de 6 membros e heteroci- clo de 6 membros, em que os referidos arila e heterociclo são substitu- ídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, CN, CHF2, e CF3.
[0037] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (II) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que:
é selecionado a partir de ,
, ,e ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heteroci- clo são substituídos com 0-4 R9;
R4 é selecionado a partir de , ,
, , , ,
,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3 alquila, C1-4 alcóxi, NHR8, e um carbociclo, em que os referidos alquila, alcóxi, e carbociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, CN, C1-4 alquila, S(O)pC1-4alquila, heteroci- clo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb;
Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-4 Rb; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio e C1-4 alquila substituída com 0-2 Rd; Rd é halogênio; e p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, e 2.
[0038] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (III) ou estereoisômeros, enantiômeros, diastereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, sovatos, ou profárma- cos, em que: é ; R2 é C1-4 alquila substituída com 1-4 R7; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, OH, CHF2, e CF3.
[0039] A invenção pode ser incorporada em outras formas especí- ficas sem se afastar do espírito ou de seus atributos essenciais. Esta invenção também abrange todas as combinações de aspectos alterna- tivos da invenção aqui mencionados. Entende-se que toda e qualquer forma de realização da presente invenção pode ser tomada em con- junto com qualquer outra forma de realização para descrever formas de realização adicionais da presente invenção como demonstradas na Fórmula (I), (II), (III), ou (IV).
[0040] Por exemplo, em uma forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de ,
, ,e ; R3 é selecionado a partir de H, C1-4alquila, ciclopropila, e fenila; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, CN, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, -NR8R8, C3-6 ciclo- alquila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbo- no e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemen- te selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, - (CH2)n-fenila, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, ciclo- alquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O,CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb.
[0041] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de, e ; R3 é C1- 3 alcóxi; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-7 alquila e C1-7 alcóxi, em que os referidos alquila e alcóxi, são substituídos com 0-4 R9; R8 é selecionado a partir de H, fenila, e piridila, em que as referidas fenila e piridila são substituídas com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente seleciona- do a partir de F, Cl, OH, e C1-4 alquila substituída com 0-2 Rb, e Rb é halogênio.
[0042] Em outra forma de realização não limitante, é sele- cionado a partir de e , R3 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila (opcionalmente substituída com F, alcóxi, NRaRa), ciclo- propila, fenila (opcionalmente substituída com CN); -(CH2)0-1- heterociclo; R4 é selecionado a partir de e ; R3 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila (opcionalmente substituída com F, alcóxi, NRaRa), CH2NR e ciclopropila, fenila (opcionalmente substituída com CN); R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, CN, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, - NR8R8, C3-6 cicloalquila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é in- dependentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb;
[0043] Em outra forma de realização não limitante, é sele-
cionado a partir de e , R3 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila (opcionalmente substituída com F, alcóxi, NRaRa), ciclo- propila, fenila (opcionalmente substituída com CN); -(CH2)0-1- heterociclo; R4 é ; R7 é selecionado a partir de H e C1-7 alquila; R8 é selecio- nado a partir de fenila e piridila, cada qual é opcionalmente substituída com F, Cl, OH, CN, C1-4 alquila, e C1-4 alcóxi.
[0044] Em outra forma de realização não limitante, é sele- cionado a partir de e , R3 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, ciclopropila, fenila, -(CH2)0-1-heterociclo; R4 é ;
[0045] Em outra forma de realização não limitante, é sele- cionado a partir de e ; R3 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila (opcionalmente substituída com F, alcóxi, NRaRa), ciclo- propila, fenila (opcionalmente substituída com CN); -(CH2)0-1- heterociclo; R4 é ; R7 é -NR8R8, em que R8 e R8 são empregados juntamente para formar , , , e ; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila opcionalmente substituída com F, Cl, e OH.
[0046] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-7 alquila (opcionalmente substituída com F), C1-7 alcóxi (op- cionalmente substituído com O H), -NR8R8, em que R8 e R8 são em- pregados juntamente para formar .
[0047] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-7 alquila (opcionalmente substituída com F), C1-7 alcóxi (op- cionalmente substituído com O H), -NR8R8, em que R8 e R8 são em- pregados juntamente para formar .
[0048] Em outra forma de realização não limitante, é
; R3 é selecionado a partir de H, F, C1-2 alquila (opcional- mente substituída com 1-3 F), C1-2 alcóxi, fenila, e piridila opcional- mente substituída com F; R4 é selecionado a partir de , ,e ; R7, em cada ocorrência, é independen- temente selecionado a partir de H, C1-7 alquila e C1-7 alcóxi, em que os referidos alquila e alcóxi, são substituídos com 0-4 R9; R8 é seleciona- do a partir de H, fenila, e piridila, em que as referidas fenila e piridila são substituídas com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independen- temente selecionado a partir de F, Cl, OH, e C1-4 alquila substituída com 0-4 Rb, e Rb é halogênio.
[0049] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-7 alquila (opcionalmente substituída com F), C1-7alcóxi (alcó- xi opcionalmente substituído com O H), -NR8R8, em que R8 e R8 são empregados juntamente para formar .
[0050] Em outra forma de realização não limitante, é
; R4 é selecionado a partir de e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, C1-7 alquila (opcionalmente substituída com F), C1-7 alcóxi (op- cionalmente substituído com OH).
[0051] Em outra forma de realização não limitante, é ; R3 é selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R4 é seleciona- do a partir de , , ,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, CN, C1-7 alcóxi (opcionalmente substituído com OH), e piridila.
[0052] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de , , , , , e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecio- nado a partir de H, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi (opcionalmente substi- tuído com O H), C3-6cicloalquila, fenila (opcionalmente subsituída com F, Cl, CF3, SO2C1-4alquila), e piridila (opcionalmente subsituída com CH2OH); R8 é selecionado a partir de H, CHF2, CH2CHF2, fenila (opci-
onalmente subsituída com CN, SO2C1-2alquila, pirazol opcionalmente substituído com metila, etila, e CHF2).
[0053] Em outra forma de realização não limitante, é ; R3 é selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R4 é selecio- nado a partir de , , e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, CN, C1-7 alquila (opcionalmente substituída com F e CN), e C1-7 alcóxi (opcionalmente substituído com OH).
[0054] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de , , e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecio- nado a partir de H, NHR8, C1-3 alquila, e C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com F; R8 é independentemente selecionado a partir de H e C1-3 alquila opcionalmente substituída com F e OH;
[0055] Em outra forma de realização não limitante, é ; R3 é selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R4 é selecio- nado a partir de , , , e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de
H, F, Cl, Br,CN, C1-7 alquila (opcionalmente substituída com F), e C1-7 alcóxi (opcionalmente substituído com OH); e R8 é -(CH2)0-1-fenila.
[0056] Em outra forma de realização não limitante, é ; R4 é selecionado a partir de e ; R7 é selecionado a partir de H, C1-3 alquila, e NHR8; e R8 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, e fenila opcionalmente substituído com 1-2 F.
[0057] Em outra forma de realização não limitante, é ; R3 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, e ciclopropila; é ; R2 é selecionado a partir de –(CH2)1-2-C3- 6cicloalquila (opcionalmente substituída com F), –(CH2)1-2-fenila, –(CH2)1-2-heterociclo (opcionalmente substituído com C1-4 alquila), C1-6 alquila (opcionalmente substituída com F, OH, C1-4 alcóxi (opcional- mente substituído com F), NHCO2(C1-4alquila), SC1-4alquila, S(O)2NH2, OCH2-fenila), C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila.
[0058] Em outra forma de realização não limitante, é ; é ; R2 é selecionado a partir de C1-6 alqui-
la opcionalmente substituída com 1-3 F.
[0059] Em outra forma de realização não limitante, é ; é ; R2 é selecionado a partir de –(CH2)1-2- C3-6cicloalquila (opcionalmente substituída com F), –(CH2)0-2-fenila, – (CH2)1-2-heterociclo (opcionalmente substituído com C1-4 alquila), C1-6 alquila (opcionalmente substituída com F, OH, C1-4 alcóxi (opcional- mente substituído com F), NHCO2(C1-4alquila), SC1-4alquila, S(O)2NH2, OCH2-fenila), C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila.
[0060] Em outra forma de realização não limitante, é ; é ; R6 é selecionado a partir de –(CH2)1-2- C3-6cicloalquila e –(CH2)1-2-fenila.
[0061] Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de IC50 de ROCK  10 µM.
[0062] Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de IC50 de ROCK  1 µM.
[0063] Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de IC50 de ROCK  0,1 µM.
[0064] Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de IC50 de ROCK  0,05 µM.
[0065] Em outra forma de realização, os compostos da presente invenção têm valores de IC50 de ROCK  0,01 µM. II. OUTRAS FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO Em outra forma de realização, a presente invenção fornece uma com-
posição compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceutica- mente aceitável ou um solvato dos mesmos.
[0066] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuti- camente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente in- venção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceutica- mente aceitável ou um solvato dos mesmos.
[0067] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo: um veículo farmaceu- ticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisôme- ro, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos.
[0068] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da presente invenção.
[0069] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um intermediário para a produção de um composto da presente inven- ção.
[0070] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo ainda agente (s) tera- pêutico (s) adicional (adicionais).
[0071] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de uma condição associ- ada à atividade de ROCK aberrante compreendendo a administração a um paciente necessitado de tal tratamento e/ou profilaxia de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos. Quando utili- zado neste documento, o termo "paciente" abrange todas as espécies de mamíferos.
[0072] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece compostos de acordo com a presente invenção para uso como medi- camento.
[0073] Quando utilizado neste documento, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, par- ticularmente em um humano, e inclui: (a) inibição do estado de doen- ça, isto é, impedindo seu desenvolvimento; e/ou (b) alívio do estado da doença, isto é, causando a regressão do estado da doença.
[0074] Quando utilizado neste documento, "profilaxia" é o trata- mento protetor de um estado de doença para reduzir e/ou minimizar o risco e/ou redução no risco de recorrência de um estado de doença, administrando a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um este- reoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos. Os pacientes podem ser selecionados para tera- pia de profilaxia com base em fatores que aumentam o risco de sofrer um estado clínico da doença em comparação com a população em geral. Para o tratamento de profilaxia, as condições do estado clínico da doença podem ou não ser apresentadas ainda. O tratamento de "profilaxia" pode ser dividido em (a) profilaxia primária e (b) profilaxia secundária. A profilaxia primária é definida como tratamento para re- duzir ou minimizar o risco de um estado de doença em um paciente que ainda não apresentou um estado clínico, enquanto a profilaxia se- cundária é definida como minimização ou redução do risco de recor- rência ou segunda ocorrência do mesmo ou estado clínico semelhante da doença.
[0075] Quando utilizado neste documento, "prevenção" abrange o tratamento preventivo de um estado de doença subclínica em um ma- mífero, particularmente em um humano, com o objetivo de reduzir a probabilidade da ocorrência de um estado de doença clínico. Os paci- entes são selecionados para terapia preventiva com base em fatores que aumentam o risco de sofrer um estado clínico da doença em com- paração com a população em geral.
[0076] Em outra forma de realização, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
[0077] A presente invenção pode ser incorporada em outras for- mas específicas sem se afastar do espírito ou de atributos essenciais do mesmo. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção aqui mencionados. Entende-se que toda e qualquer forma de realização da presente invenção pode ser tomada em conjunto com qualquer outra forma de realização ou formas de rea- lização para descrever formas de realização adicionais. Também deve ser entendido que cada elemento individual das formas de realização é sua própria forma de realização independente. Além disso, qualquer elemento de uma forma de realização deve ser combinado com todo e qualquer outro elemento de qualquer forma de realização para descre- ver uma forma de realização adicional. III. QUÍMICA
[0078] Em toda a especificação e reivindicações anexas, uma da- da fórmula ou nome químico deve abranger todos os estereoisômeros e óticos e seus racematos, onde tais isômeros existirem. A menos que de outra maneira indicado, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas em anel e similares também podem estar presentes nos compostos, e todos estes isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos cis e trans (ou E- e Z-)
dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isola- dos como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas sepa- radas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas otica- mente ativas ou racêmicas. Formas oticamente ativas podem ser pre- paradas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos. Todos os processos utilizados para preparar compostos da presente invenção e intermediários feitos nela são considerados parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Dependendo das condições do processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos na forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre como a de sal destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base ou ácido livre pode ser convertido em sal; um sal pode ser convertido no com- posto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da pre- sente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Os com- postos da presente invenção, forma livre e seus sais, podem existir em múltiplas formas tautoméricas, nas quais os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, na medida em que possam existir, estão incluídas na invenção.
[0079] O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de consti- tuição idêntica que diferem na disposição de seus átomos no espaço. Enantiômeros e diastereômeros são exemplos de estereoisômeros. O termo "enantiômero" refere-se a um dentre um par de espécies mole- culares que são imagens refletidas uma da outra e não são sobrepos- tas. O termo "diastereômero" refere-se a estereoisômeros que não são imagens refletidas. O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere- se a uma composição composta por quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que a composição é desprovida de ativi- dade ótica.
[0080] Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de subs- tituintes em torno de um(s) átomo(s) de carbono quiral. Os símbolos "aR" e "aS" representam a configuração de substituintes em torno de uma molécula que contém um eixo de quiralidade. Os descritores iso- méricos "R", "S", "aR" e "aS" são usados como descrito aqui para indi- car configurações de átomos em relação a uma molécula principal e devem ser usados conforme definido na literatura (Recomendações da IUPAC 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
[0081] O termo "quiral" refere-se à característica estrutural de uma molécula que impossibilita sua superposição sobre sua imagem refleti- da. O termo "homoquiral" refere-se a um estado de pureza enantiomé- rica. O termo "atividade ótica" refere-se ao grau em que uma molécula homoquiral ou mistura não racêmica de moléculas quirais gira um pla- no de luz polarizada.
[0082] Quando utilizado neste documento, o termo "alquila" ou "al- quileno" pretende incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada e com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1 a C10 alquila" ou " C1-10 alquila" (ou alqui- leno) pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10 alquila. Além disso, por exemplo, "C1 a C6 alquila" ou "C1-C6 alquila" denota alquila com 1 a 6 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um hidrogênio sendo substituído por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila inclu- em, entre outros, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila) e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "C0 alquila" ou
"C0 alquileno" é utilizado, pretende-se denotar uma ligação direta.
[0083] "Alquenila" ou "alquenileno" pretende incluir cadeias de hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada tendo o número es- pecificado de átomos de carbono e uma ou mais, preferivelmente uma a duas ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2 a C6 alqueni- la" ou "C2-6 alquenila" (ou alquenileno) pretende incluir grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquenila. Exemplos de alquenila incluem, entre outros, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila e 4-metil-3-pentenila.
[0084] "Alquinila" ou "alquinileno" pretende incluir cadeias de hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada com uma ou mais, preferivelmente uma a três, ligações triplas carbono-carbono que po- dem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exem- plo, "C2 a C6 alquinila" ou "C2-6 alquinila" (ou alquinileno) pretende in- cluir grupos C2, C3, C4, C5 e C6 alquinila; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
[0085] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" refere-se a um grupo -O- alquila. "C1 a C6 alcóxi" ou "C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi), pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Grupos alcóxi de exemplo inclu- em, porém, não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi) e t-butóxi. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila como definido acima com o número indi- cado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.
[0086] "Halo" ou "halogênio" inclui flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). "Haloalquila" pretende incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada com o número especificado de átomos de carbono, substituídos por 1 ou mais halogênios. Exemplos de haloalquila incluem, porém, não estão limitados a, fluorometila, di- fluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloro- etila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropropila. Exem- plos de haloalquila também incluem "fluoroalquila" que se destina a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada com o número especificado de átomos de carbono, substi- tuído por 1 ou mais átomos de flúor.
[0087] "Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloal- quila como definido acima com o número indicado de átomos de car- bono ligados através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1 a C6 haloalcóxi" ou "C1-6 haloalcóxi", pretende incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, porém, não estão limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e pentafluorotóxi. Simi- larmente, "haloalquiltio" ou "tio-haloalcóxi" representa um grupo halo- alquila como definido acima com o número indicado de átomos de car- bono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo trifluoro- metil-S- e pentafluoroetil-S-.
[0088] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anéis mono-, bi- ou policíclicos. "C3 a C7 cicloal- quila" ou "C3-7 cicloalquila" pretende incluir grupos C3, C4, C5, C6 e C7 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém, não es- tão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e nor- bornila. Grupos cicloalquila ramificados, tais como 1-metilciclopropila e 2-metilciclopropila, estão incluídos na definição de "cicloalquila".
[0089] Quando utilizado neste documento, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" pretende significar qualquer anel hidrocarboneto de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros monocíclico ou bicíclico ou de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros bicíclico ou tricíclico estável, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém, não estão limitados a,
ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo- octila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0] bici- clononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclo-octano, fluo- renila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila e tetra- hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, os anéis em ponte tam- bém são incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2] bi- ciclo-octano). Os carbociclos preferidos, a menos que de outra manei- ra especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila e indanila. Quando o termo "carbociclo" é usado, pretende-se incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes prefe- ridas são um ou dois átomos de carbono. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é ponte, os substituintes citados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[0090] Quando utilizado neste documento, o termo "carbociclo bi- cíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" pretende significar um sistema de anel carbocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fun- didos, um anel é um benzo anel fundido com um segundo anel; e o segundo anel é um anel de carbono de 5 ou 6 membros que é satura- do, parcialmente insaturado ou insaturado. O grupo carbocíclico bicí- clico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico aqui descrito pode ser substituído em qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, porém, não se limitam a, naftila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e indanila.
[0091] Quando utilizado neste documento, o termo "espiro carbo-
ciclo bicíclico" refere-se ao grupo hidrocarboneto policíclico de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono co- mum (chamado de átomo espiro), em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém, nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado. Preferivelmente, um espiro carbociclo bicíclico tem 6 a 14 membros, mais preferivelmente tem 7 a 10 membros. O espiro carbociclo bicíclico pode ser um anel espiro de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 mem- bros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros.
[0092] Grupos "arila" referem-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos, incluindo, por exemplo, fenila, naftila e fenantranila. As porções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictio- nary, 13th Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). "C6 ou C10 arila" ou "C6-10 arila" refere-se à fenila e naftila. A menos que de outra maneira indicado, "arila", "C6 ou C10 arila" ou "C6-10 arila" ou "re- síduo aromático" podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos, preferivelmente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, e CO2CH3.
[0093] O termo "benzila", quando utilizado neste documento, refe- re-se a um grupo metila no qual um dos átomos de hidrogênio é subs- tituído por um grupo fenila, em que o referido grupo fenila pode opcio- nalmente ser substituído com 1 a 5 grupos, preferivelmente 1 a 3 gru- pos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, e CO2CH3.
[0094] Quando utilizado neste documento, o termo "heterociclo" ou "grupo heterocíclico" pretende significar um anel heterocíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros policíclico ou de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem-
bros monocíclico ou bicíclico estável que é saturado, parcialmente in- saturado ou totalmente insaturado e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico no qual qualquer um dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido com um anel benzeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre po- dem opcionalmente ser oxidados (isto é, N → O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura está- vel. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quater- nizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, em seguida estes heteroátomos não estejam adjacentes um ao outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja superior a 1. Quando o termo "heteroci- clo" é utilizado, pretende-se incluir heteroarila.
[0095] Exemplos de heterociclos incluem, porém, não estão limita- dos a, acridinila, azetidinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzo- tiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benztetrazolila, benzisoxazolia, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbo- linila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiri- dinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiri-
dinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroiso- quinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridini- la, oxazolidinilperimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenan- trolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteri- dinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopi- ridinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, piridoimidazolila, piridoti- azolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H- pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalini- la, quinuclidinila, tetrazolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tie- nila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tio- fenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila e xantenila. Também estão incluídos anéis fundidos e com- postos espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima. Exemplos de heterociclos de 5 a 10 membros incluem, porém, não es- tão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra- hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, ben- zimidazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetra- zolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, ben- zoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoíla, isoquinolinila, oc- ta-hidroisoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, ti- azolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila.
[0096] Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, po- rém, não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila,
pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetra-hidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazoli- la. Também estão incluídos anéis fundidos e compostos espiro con- tendo, por exemplo, os heterociclos acima.
[0097] Quando utilizado neste documento, o termo "heterociclo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" pretende significar um sis- tema de anel heterocíclico estável de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros que compreende um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6 membros ou um benzo anel, cada qual fundido com um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insatu- rado ou insaturado e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um carbociclo (desde que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel for um carbociclo).
[0098] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico aqui descrito pode ser substituído em carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceder 1, em seguida estes hete- roátomos não estejam adjacentes um ao outro. É preferível que o nú- mero total de átomos de S e O no heterociclo não seja superior a 1.
[0099] Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, porém, não estão limitados a, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, quinazolini- la, indolila, isoindolila, indolinila, 1H-indazolila, benzimidazolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-
hidro-quinolinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra- hidro-quinoxalinila e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.
[00100] Quando utilizado neste documento, o termo "grupo hetero- cíclico aromático" ou "heteroarila" pretende significar hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos estáveis que incluem pelo me- nos um membro do anel heteroátomo, tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimi- dinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tieni- la, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroíla, oxazolila, benzofurila, ben- zotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, in- dazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimi- dazolila, indolinila, benzodioxolanila, e benzodioxano. Os grupos hete- roarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre po- dem opcionalmente ser oxidados (isto é, N → O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).
[00101] Anéis em ponte também estão incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, N ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adja- centes. Exemplos de anéis em ponte incluem, porém, não estão limi- tados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes citados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[00102] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie carregada negativamente, tais como cloreto, brometo, hidróxido, ace- tato e sulfato.
[00103] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutu-
ra de anel, isto indica que a estrutura do anel pode ser saturada, par- cialmente saturada ou insaturada.
[00104] Como referido neste documento, o termo "substituído" sig- nifica que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo não hidrogênio, desde que valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um subs- tituinte é ceto (isto é, = O), então 2 hidrogênios no átomo são substitu- ídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. Quando se diz que um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é substituído por um grupo carbonila ou uma ligação du- pla, pretende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla faça parte (is- to é, dentro) do anel. As ligações duplas de anel, quando aqui utiliza- das, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).
[00105] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) nos compostos da presente invenção, eles podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer ou- tros compostos desta invenção. Assim, os átomos de nitrogênio mos- trados e reivindicados são considerados para abranger igualmente o nitrogênio mostrado e seu derivado de N-óxido (N → O).
[00106] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula de um composto, sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Assim, por exemplo, se for mostrado que um grupo é subs- tituído por 0-3 grupos R, então o grupo pode opcionalmente ser substi- tuído por até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado in- dependentemente da definição de R. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combina- ções resultarem em compostos estáveis.
[00107] Quando se mostra que uma ligação a um substituinte cruza uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então este substi- tuinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substi- tuinte é listado sem indicar o átomo no qual este substituinte é ligado ao restante do composto de uma dada fórmula, então, tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Combi- nações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00108] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e/ou ou- tro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefí- cio/risco razoável.
[00109] Quando utilizado neste documento, "sais farmaceuticamen- te aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado fazendo sais ácidos ou básicos do mesmo. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, po- rém, não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de grupos básicos, tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos, tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inor- gânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartá- rico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico e isetiônico.
[00110] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral- mente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas livres de ácido ou base destes compostos com uma quantidade estequiomé- trica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgâni- co, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos co- mo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são prefe- ridos. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuja descrição está incorporada neste documento por referência.
[00111] Além disso, os compostos de fórmula I podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para for- necer o agente bioativo (isto é, um composto de fórmula I) é um pro- fármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, consulte: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309- 396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991); c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992); d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
[00112] Os compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos ao serem hidrolisados no corpo para produzir compostos de fórmula I per se. Tais profármacos são preferivelmente administrados por via oral, uma vez que a hidrólise ocorre em muitos casos principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parentérica pode ser usada onde o éster per se é ativo ou nos casos em que a hi- drólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidro- lisáveis de compostos de fórmula I incluem C1-6 alquila, C1-6 alquilben- zila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi-C1-6 alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloxime- tila), C1-6 alcoxicarbonilóxi-C1-6 alquila (por exemplo, metoxicarbonil- oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila) e outros ésteres fisiologica- mente hidrolisáveis conhecidos, utilizados, por exemplo, nas técnicas da penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na arte.
[00113] A preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Prin- ciples and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zur- ich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
[00114] A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém, com diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isó- topos de hidrogênio incluem deutério e trício. O deutério tem um pró-
ton e um nêutron em seu núcleo, e que tem o dobro da massa do hi- drogênio comum. O deutério pode ser representado por símbolos tal como "2H" ou "D". O termo "deuterado" aqui, por si só ou usado para modificar um composto ou grupo, refere-se à substituição de um ou mais átomo(s) de hidrogênio, que está ligado ao(s) carbono(s), por um átomo de deutério. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C.
[00115] Os compostos marcados isotopicamente da invenção po- dem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conheci- das por aqueles versados na técnica ou por processos análogos aos aqui descritos, utilizando um reagente isotopicamente marcado apro- priado no lugar do reagente não marcado de outra maneira emprega- do. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exem- plo, como padrões e reagentes para determinar a capacidade de um potencial composto farmacêutico se ligar a proteínas ou receptores- alvo, ou para imagear compostos desta invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[00116] "Composto estável" e "estrutura estável" significam indicar um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamen- to até um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação e for- mulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que os compos- tos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(O)2H ou S(O)H.
[00117] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação de hi- drogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolar, por exem- plo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. As moléculas de solvente no sol- vato podem estar presentes em um arranjo regular e/ou em um arranjo não ordenado. O solvato pode compreender uma quantidade estequi-
ométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. O "solva- to" abrange igualmente os solvatos em fase de solução e os isoláveis. Solvatos exemplares incluem, porém, não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[00118] As abreviações usadas neste documento são definidas da seguinte forma: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equiva- lentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microli- tro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol "para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para horas ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para concentrado, "sat" ou "saturated" para saturado, "MW" para peso mo- lecular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para es- pectroscopia de massa de ionização por eletrovaporização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolu- ção, "LCMS" para cromatografia líquida - espectrometria de massa, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia em camada fina, "RMN" para espectroscopia por ressonância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Overhauser nuclear, "1H" para próton, "δ" para delta, "s" para singleto, "d" para dubleto, "t" para triple- to, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares àqueles versados na técnica. Me Metila Et Etila Pr Propila i-Pr Isopropila
Bu Butila i-Bu Isobutila t-Bu terc-butila Ph Fenila Bn Benzila Boc terc-butiloxicarbonila AcOH ou HOAc ácido acético AlCl3 cloreto de alumínio AIBN Azobisisobutironitrila BBr3 tribrometo de boro BCl3 tricloreto de boro BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilper-hidro- 1,3,2-diazafosforina reagente de BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetila- mino)fosfônio reagente de Burgess 1-metóxi-N-trietilamoniossulfonil-metanimidato CBz Carbobenzilóxi CH2Cl2 Diclorometano CH3CN ou ACN Acetonitrila CDCl3 deutero-clorofórmio CHCl3 Clorofórmio mCPBA ou m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico Cs2CO3 carbonato de césio Cu(OAc)2 acetato de cobre (II) Cy2NMe N-ciclo-hexil-N-metilciclo-hexanamina DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DCM Diclorometano DEA Dietilamina DEAD azodicarboxilato de dietila Dess-Martin 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2-beniziodoxol-3- (1H)-ona DIAD azodicarboxilato de diisopropila DIC ou DIPCDI Diisopropilcarbodiimida DIEA, DIPEA ou base de Hunig Diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido cDNA DNA complementar Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N΄-etilcarbodiimida EDCI cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N΄-etilcarbo- diimida EDTA ácido etilenodiaminatetra acético (S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanossulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5- dietilfosfolano)benzeno(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) Et3N ou TEA trietilamina EtOAc acetato de etila Et2O dietil éter EtOH Etanol GMF filtro de microfibra de vidro Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) diclo- ro (fenilmetileno)(triciclo-hexilfosfina)rutênio HCl ácido clorídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N′,N′-tetrametilurônio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1-etanossulfônico Hex Hexano HOBt ou HOBT 1-hidroxibenzotriazol H2SO4 ácido sulfúrico K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio K3PO4 fosfato de potássio LAH alumínio-hidreto de lítio LG grupo de saída LiOH hidróxido de lítio MeOH Metanol MgSO4 sulfato de magnésio MsOH ou MSA ácido metilsulfônico NaCl cloreto de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio Na2SO3 sulfito de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossucinimida NCS N-clorossucinimida NH3 Amônia NH4Cl cloreto de amônio NH4OH hidróxido de amônio OTf triflato ou trifluorometanossulfonato Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd(OAc)2 acetato de paládio(II) Pd/C paládio sobre carbono Pd(dppf)Cl2 [1,1΄-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) Ph3PCl2 dicloreto de trifenilfosfina PG grupo protetor POCl3 oxicloreto de fósforo i-PrOH ou IPA Isopropanol PS Poliestireno SEM-Cl cloreto de 2-(trimetissilil)etoximetila SiO2 óxido de sílica SnCl2 cloreto de estanho(II) TBAI iodeto de tetra-n-butilamônio TMA trimetilamina TFA ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TMSCHN2 trimetilsilildiazometano T3P® anidrido de ácido propano fosfônico TRIS tris (hidroximetil) aminometano
[00119] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por alguém versado na técnica da sín- tese orgânica. IV. BIOLOGIA Ensaios In Vitro
[00120] A eficácia dos compostos da presente invenção como inibi- dores de ROCK pode ser determinada em um ensaio de 30 µL con- tendo 20 mM de HEPES, pH 7,5, 20 mM de MgCl2, 0,015% de Brij-35, 4 mM de DTT, 5 µM de ATP e 1,5 µM de substrato de peptídeo ( FITC- AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEQ ID NO. 1). Os compostos foram dis- solvidos em DMSO para que a concentração final de DMSO fosse <2% e a reação foi iniciada com variantes de Rho cinase. Após a incu- bação, a reação foi terminada pela adição de EDTA e os peptídeos fosforilados e não fosforilados separados usando um LABCHIP® 3000 Reader (Caliper Life Sciences). Os controles consistiram em ensaios que não continham composto, e os antecedentes consistiram em en- saios que continham enzima e substrato, porém, tinham EDTA desde o início da reação para inibir a atividade da cinase. Os compostos fo- ram testados no formato de dose-resposta, e a inibição da atividade da cinase foi calculada em cada concentração de composto. Os dados de inibição foram ajustados usando um programa de ajuste de curva para determinar a IC50; isto é, a concentração do composto necessária para inibir 50% da atividade da cinase.
[00121] Exemplos representativos foram testados no ensaio de ROCK2 descrito acima e foram constatados com atividade inibidora de ROCK2. A sua atividade inibidora de ROCK2 (valores de IC50) de < 3 µM (3000 nM) foi observada e mostrada na Tabela A abaixo. Tabela A Exemplo No. Atividade de ROCK2 IC50 1 42,7 2 20,0 3 68,8 4 20,1 5 52,6 6 25,6 7 4,8 8 5,4 9 349,0 10 27,4 11 23,3
12 40,1 13 575,8 14 14,1 15 12,5 16 136,7 17 18,5 18 13,4 19 10,5 20 6,8 21 18,9 22 7,0 23 77,7 24 1,479,4 25 6,4 26 25,4 27 13,8 28 551,1 29 254,0 30 7,7 31 73,3 32 29,9 33 347,4 34 17,2 35 202,0 36 22,4 37 259,3 38 426,1 39 2,404,7 40 136,5 41 55,6 42 13,7 43 119,0 44 25,2 45 25,0 46 359,4 47 113,1 48 685,3 49 449,9 50 322,2 51 44,8 52 33,9 53 22,0 54 253,0 55 78,3 56 53,2 57 15,9 58 203,8 59 5,3 60 35,5 61 55,5 62 11,6 63 6,1 64 11,4 65 141,4 66 225,2 67 142,0 68 108,0
69 4,5 70 45,4 71 8,7 73 1,157,8 75 26,7 76 6,8 77 633,9 78 3,100,9 79 22,2 80 2,340,0 81 323,2 82 20 83 9,7 84 2,2 85 144,3 86 85,9 87 156,2 88 35,0 89 716,4 90 114,3 91 330,5 92 190,7 93 1,457,1 94 39 95 79,0 96 125,6 97 12 98 25,7 99 67,1 100 36,6 101 6 102 8 103 5 104 2,041,4 105 132,5 106 587,2 107 1,832,9 108 1,869,4 109 329,9 110 12,2 111 105,9 112 205,1 113 53,1 114 115,0 115 31,2 116 71,6 117 58,7 118 639,0 119 351,4 120 804,7 121 18,3 122 116,8 123 241,3 124 90,4 125 316,3 126 46,4 127 112,8
128 83,2 129 702,3 130 611,1 131 1171,0 132 222,6 133 20,2 134 143,1 135 390,3 136 112,4 137 150,2 138 22,0 139 207,7 140 62,1 141 203,5 142 60,3 143 108,7 144 366,6 145 111,0 146 5,2 147 2,9 148 52,7 149 14,5 150 7,1 151 13,6 152 6,3 153 0,8 154 2,3 155 2,7 156 4,3 157 10,9 158 4,6 159 1,1 160 1,6 161 223,4 162 162,0 V. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, FORMULAÇÕES E COMBI-
NAÇÕES
[00122] Os compostos desta invenção podem ser administrados em formas de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de liberação controlada ou de liberação programada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xa- ropes e emulsões. Eles também podem ser administrados na forma intravenosa (bolo ou infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramus- cular, todos utilizando formas de dosagem bem conhecidas pelos ver- sados na técnica farmacêutica. Eles podem ser administrados sozi- nhos, porém, geralmente serão administrados com um veículo farma-
cêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
[00123] O termo "composição farmacêutica" significa uma composi- ção compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um veículo adicional farmaceuticamente aceitável. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos a animais, em particular mamíferos, incluindo, isto é, adjuvante, excipi- ente ou veículo, tais como diluentes, conservantes, cargas, agentes reguladores de fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes distribuidores, dependendo da natureza do modo de administração e formas de do- sagem. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores bem dentro do alcance daqueles ver- sados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o paciente ao qual a composi- ção contendo o agente deve ser administrada; a rotina de administra- ção pretendida da composição; e a indicação terapêutica a ser direcio- nada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líqui- dos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Estes veículos podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, sendo estes ingredientes adicionais incluídos na formulação por várias razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, ligantes, etc., bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Descrições de veícu- los farmaceuticamente aceitáveis adequados e fatores envolvidos em sua seleção são encontradas em uma variedade de fontes facilmente disponíveis, tal como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sci-
ences, 18ª Edição (1990).
[00124] O regime de dosagem para os compostos da presente in- venção variará, é claro, dependendo de fatores conhecidos, como as características farmacodinâmicas do agente em particular e seu modo e rotina de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concorrente; a frequência do tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente e o efeito dese- jado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quan- tidade eficaz do medicamento necessária para prevenir, combater ou interromper o progresso do distúrbio.
[00125] Como orientação geral, a dosagem oral diária de cada in- grediente ativo, quando usada para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal, preferivel- mente entre cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e mais preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 20 mg/kg/dia. Por via intravenosa, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa cons- tante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dose diária total pode ser administrada em do- ses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00126] Os compostos desta invenção também podem ser adminis- trados por administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intra- arterial, intramuscular ou subcutânea. Quando administrada intraveno- sa ou intra-arterial, a dose pode ser administrada de forma contínua ou intermitente. Além disso, a formulação pode ser desenvolvida para li- beração intramuscular e subcutânea que garantam uma liberação gra- dual do ingrediente farmacêutico ativo.
[00127] Os compostos desta invenção podem ser administrados na forma intranasal através da utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou através de rotinas transdérmicas, utilizando adesivos transdérmicos na pele. Quando administrada na forma de um sistema de administração transdérmica, a administração da dosagem será, é claro, contínua e não intermitente ao longo do regime de dosagem.
[00128] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos adequados (cole- tivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamen- te selecionados com relação à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires e xaropes, e consisten- tes com práticas farmacêuticas convencionais.
[00129] Por exemplo, para administração oral na forma de um com- primido ou cápsula, o componente ativo do fármaco pode ser combi- nado com um veículo inerte oral, não tóxico, farmaceuticamente acei- tável, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, metilcelulose, estea- rato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares; para administração oral na forma líquida, os componentes orais do fármaco podem ser combinados com qualquer veículo inerte, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, tais como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, agluti- nantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e corantes adequados também podem ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tal como glicose ou beta- lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tal como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietile- noglicol, ceras e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e si- milares. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulo- se, ágar, bentonita, goma xantana e similares.
[00130] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamela- res e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, tal como colesterol, estearila- mina ou fosfatidilcolinas.
[00131] Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis tais como veículos de fármaco dire- cionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietil- aspartamidafenol ou polietileno-óxido-polilisina substituída por resí- duos de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, áci- do polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poli- glicólico, caprolactona de poliepsilon, ácido poli-hidroxi-butírico, polior- toésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacilatos e copolíme- ros de blocos reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[00132] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) ade- quadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 1000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosa- gem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará normalmente presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95% em peso, com base no peso total da composição.
[00133] As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, este- arato de magnésio, ácido esteárico e similares. Diluentes similares po- dem ser usados para produzir comprimidos prensados. Tanto os com- primidos quanto as cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para fornecer liberação contínua de medicamen- to por um período de horas. Os comprimidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qual- quer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gas- trointestinal.
[00134] As formas de dosagem líquidas para administração oral po- dem conter corantes e aromas para aumentar a aceitação do paciente.
[00135] Em geral, a água, um óleo adequado, solução salina, dex- trose aquosa (glicose) e soluções de açúcar e glicóis relacionados, tais como propileno glicol ou polietileno glicóis, são veículos adequados para soluções parenterais. As soluções para administração parentérica contêm preferivelmente um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizadores adequados e, se necessário, substâncias tampão. Agentes antioxidantes tal como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, isoladamente ou combinados, são agentes estabilizadores adequados. Também são utilizados o ácido cítrico e seus sais e o EDTA de sódio. Além disso, as soluções parenterais po- dem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil-parabeno e clorobutanol.
[00136] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais. Por "administrado em combinação" ou "terapia de combinação" significa que o composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados simultanea- mente ao mamífero a ser tratado. Quando administrado em combina- ção, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou se- quencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos de tempo. Assim, cada componente pode ser administrado separadamente, po- rém, suficientemente próximo do tempo, de modo a fornecer o efeito terapêutico desejado.
[00137] Os compostos da presente invenção também são úteis co-
mo compostos padrão ou de referência, por exemplo, como padrão ou controle de qualidade, em testes ou ensaios envolvendo a inibição de ROCK. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo ROCK. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida com um composto com uma atividade desconhecida. Isto garantiria ao ex- perimentador que o ensaio estava sendo realizado adequadamente e forneceria uma base para comparação, especialmente se o composto teste fosse um derivado do composto de referência. Ao desenvolver ensaios ou protocolos, os compostos de acordo com a presente inven- ção podem ser utilizados para testar sua eficácia.
[00138] A presente invenção também abrange um artigo de fabrica- ção. Quando utilizado neste documento, o artigo de fabricação deve incluir, porém, não se limitar a, kits e embalagens. O artigo de fabrica- ção da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c) um folheto informati- vo que indica que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um distúrbio cardiovascular e/ou inflamatório (como de- finido anteriormente). Em outra forma de realização, um folheto infor- mativo indica que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para tratar distúrbios cardiovasculares e/ou inflamatórios. O artigo de fabricação pode ainda compreender: (d) um segundo reci- piente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e do segundo recipientes, significa que o respectivo recipiente mantém o item dentro de seus limites.
[00139] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para conter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabrica- ção, armazenamento, envio e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a cobrir uma garrafa, jarro, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qual- quer outro recipiente usado para fabricar, manter, armazenar ou distri- buir um produto farmacêutico.
[00140] O segundo recipiente é aquele usado para manter o primei- ro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo. Exemplos do se- gundo recipiente incluem, porém, não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, bolsas (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), bolsas e sacos. O folheto informativo pode ser fisicamente fixado à parte externa do primeiro re- cipiente por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fi- xação, ou pode ficar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Como alternativa, o folheto in- formativo está localizado na parte externa do segundo recipiente. Quando localizado na parte externa do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo esteja fisicamente preso por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação. Como alternativa, pode ser adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente colado.
[00141] O folheto informativo é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita informações relacionadas à composição farmacêutica locali- zada dentro do primeiro recipiente. As informações recitadas serão geralmente determinadas pela agência reguladora que governa a área em que o artigo de fabricação deve será vendido (por exemplo, a Uni- ted States Food and Drug Administration). Preferivelmente, o folheto informativo recita especificamente as indicações para as quais a com- posição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações nele contidas ou sobre as mesmas. Preferivelmente, o folheto informa- tivo é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, folha, papel adesivo ou plástico, etc.) no qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).
[00142] Outras características da invenção tornar-se-ão evidentes no decurso das seguintes descrições de formas de realização exem- plares que são dadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitativas. Os seguintes exemplos foram preparados, isolados e caracterizados usando os métodos descritos neste documento. VI. SÍNTESE GERAL, INCLUINDO ESQUEMAS
[00143] Os compostos da presente invenção podem ser sintetiza- dos por métodos disponíveis àqueles versados na técnica da química orgânica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Es- quemas sintéticos gerais para a preparação de compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e não pretendem limitar as possíveis técnicas que alguém versado na arte pode usar para preparar os compostos aqui descritos. Diferentes mé- todos para preparar os compostos da presente invenção ficarão evi- dentes aos versados na técnica. Além disso, as várias etapas na sín- tese podem ser realizadas em uma sequência alternativa para produzir o composto ou compostos desejados.
[00144] Exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são dados na seção in- termediários e exemplos mencionados a seguir. A preparação de exemplos homoquirais pode ser realizada por técnicas conhecidas por alguém versado na arte. Por exemplo, os compostos homoquirais po- dem ser preparados por separação de produtos racêmicos por HPLC preparativa em fase quiral. Alternativamente, os compostos de exem- plo podem ser preparados por métodos conhecidos para produzir pro- dutos enriquecidos enantiomericamente. Estes incluem, porém, não estão limitados à incorporação de funcionalidades auxiliares quirais em intermediários racêmicos que servem para controlar a diastereosseleti- vidade de transformações, fornecendo produtos enantioenriquecidos após a clivagem do auxiliar quiral.
[00145] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por alguém versado na técnica da sín- tese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sinteti- zados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com méto- dos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações nos mesmos, conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, porém, não estão limitados aos descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solvente apropriado para os reagentes e materiais empre- gados e adequados para as transformações a ser realizadas. Será en- tendido por aqueles versados na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Às vezes, isso requer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um es- quema de processo específico em detrimento de outro, a fim de obter um composto desejado da invenção.
[00146] Também será reconhecido que outra consideração impor- tante no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo protetor usado para a proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma descrição oficial descrevendo as muitas alternativas para o pro- fissional treinado é Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)).
Esquema 1
[00147] O esquema 1 mostra a síntese do composto 1g a partir de álcool espiro-heptano 1a e heteroaril nitrila 1b. O álcool espiro-heptano 1a e heteroaril nitrila 1b estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos. O tratamento do álcool 1a com uma base tal como NaH, seguido pela adição de heteroaril nitrila 1b, em que X é um grupo de saída tal como F, Cl, Br ou mesilato. Al- ternativamente, o acoplamento entre 1a e 1b (quando X = OH) pode ser realizado por meio de uma reação Mitsunobu, usando reagentes tais como trifenilfosfina e DIAD. Quando R6 = H, a reação com um rea- gente eletrofílico na presença de base produz o produto 1c, em que R6 é um grupo alquila ou alquila substituída. R6 pode ainda ser derivatiza- do após a instalação em 1c ou em compostos subsequentes. O inter-
mediário de nitrila 1c pode ser convertido na amida primária 1d por tra- tamento com K2CO3/MgO e H2O2. A remoção de um grupo protetor (PG) em 1d, através de meios apropriados com base no grupo protetor particular, produz a amina 1e.
Quando R6 = H, a aminação redutiva com uma cetona ou aldeído apropriado usando um reagente tal como NaBH3CN ou Na(OAc)3BH fornece o produto 1e, em que R6 é um gru- po alquila ou alquila substituída.
R6 pode ainda ser derivatizado após a instalação em 1e ou em compostos subsequentes.
A amina 1e é con- vertida diretamente em 1g (amida, carbamato ou ureia) por tratamento com reagentes apropriados.
As amidas podem ser formadas por meio de acoplamento de ácidos carboxílicos, usando um reagente de aco- plamento, tal como BOP, T3P ou HATU, ou por meio da reação com um cloreto ácido.
Os carbamatos podem ser preparados por meio da reação com um reagente de cloroformiato e uma base tal como TEA ou DIEA.
As ureias podem ser formadas por tratamento com um isoci- anato.
Alternativamente, a reação da amina 1e com cloroformiato de 4- nitrofenila produz carbamato 1f.
O tratamento de 1f com um álcool na presença de base fornece o produto carbamato 1g.
O tratamento de 1f com uma amina na presença de base fornece o produto de ureia 1g.
Esquema 2
[00148] O esquema 2 mostra a síntese do composto 1g a partir de álcool espiro-heptano 1a e éster heteroarílico 2a. O álcool espiro- heptano 1a e o éster heteroarila 2a estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos. O tratamento de álcool 1a com uma base tal como NaH, seguido pela adição ao éster heteroarílico 2a, onde X é um grupo de saída tal como F, Cl, Br ou mesilato. Alternativamente, o acoplamento entre 1a e 2a (quando X = OH) pode ser realizado por meio de uma reação Mitsunobu, usando reagentes tais como trifenilfosfina e DIAD. O éster 2b pode, então, ser convertido na amida 1d, diretamente por tratamento com amônia ou em etapas por saponificação com LiOH e subsequente a formação de amida com amônia e um reagente de acoplamento tal como BOP. 1d é convertido em 1g, como mostrado no Esquema 1. Alternativamente, a remoção de um grupo protetor (PG) em 1d, por meios apropriados com base no grupo protetor específico, fornece uma amina, que é converti-
da em 2c (amida, carbamato ou ureia) por tratamento com reagentes apropriados, como no Esquema 1. O éster 2c pode ser convertido na amida 1g como descrito acima para a conversão de 2b em 1d. Esquema 3 Base de Hunig ou TEA
[00149] Esquema 1 mostra a síntese de hidantoína 3b de carbama- to 1f. Carbamato 1f pode ser tratado com ésteres de aminoácido (onde R = Me, Et e R3 = H, alquila, arila; comercialmente disponível ou pre- parado por métodos conhecidos) para proporcionar ureia 3a. Ureia 3a pode em seguida ser ciclizada para hidantoína 3b por tratamento com NaOMe.
[00150] A purificação dos intermediários e produtos finais foi reali- zada por meio de cromatografia de fase normal ou reversa. Cromato- grafia de fase normal foi realizada usando cartuchos de SiO2 pré- acondicionados eluindo com gradientes de hexanos e EtOAc, DCM e MeOH a menos que de outra maneira indicado. HPLC preparativa de fase reversa foi realizada usando colunas C18 eluindo com gradientes de Solvente A (90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA) e Solvente B (10% de água, 90% de MeOH, 0,1% de TFA, UV 220 nm) ou com gradientes de Solvente A (90% de água, 10% de CH3CN, 0,1% de TFA) e Solvente B (10% de água, 90% de CH3CN, 0,1% de TFA, UV 220 nm) ou com gradientes de Solvente A (98% de água, 2% de CH3CN, 0,05% de TFA) e Solvente B (98% de CH3CN, 2% de água, 0,05% de TFA, UV 220 nm) (ou) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm, 25 min gradiente de 0-100% de B. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0,1. B =
CH3CN/H20/TFA 90:10:0.1
[00151] A menos que de outra maneira declarado, a análise dos produtos finais foi realizada por HPLC analítica de fase reversa.
[00152] Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 10 mM de acetato de amônio; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrile:água com 10 mM de acetato de amônio; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0- 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto em 100% de B; Fluxo: 1,11 mL/min.
[00153] Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minutos em 100% B; Fluxo: 1,11 mL/min.
[00154] Método C: coluna SunFire C18 (3,5 μm, 3,0 × 150 mm). Eluição do gradiente (1,0 mL/min) de 10-100% de Solvente B durante 10 min e em seguida 100% de Solvente B durante 5 min. Solvente A é (95% de água, 5% de acetonitrila, 0,05% de TFA) e Solvente B é (5% de água, 95% de acetonitrila, 0,05% de TFA, UV 220 nm).
[00155] Método D: coluna XBridge Phenyl (3,5 μm, 3,0 × 150 mm). Eluição do gradiente (1,0 mL/min) de 10-100% de Solvente B durante 10 min e em seguida 100% de Solvente B durante 5 min. Solvente A é (95% de água, 5% de acetonitrila, 0,05% de TFA) e Solvente B é (5% de água, 95% de acetonitrila, 0,05% de TFA, UV 220 nm).
[00156] Método E. Phenomenex Luna C18 (2μm 2,0x30 mm). Elui- ção do gradiente (1,0 mL/min) de 0-100% de Solvente B durante 2 min e em seguida 100% de Solvente B durante 1 min. Solvente A é (90% de água, 10% de MeOH, 0,1% de TFA) e Solvente B é (10% de água, 90% de MeOH, 0,1% de TFA, UV 220 nm).
Intermediário 1. Preparação de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il) carbamato de benzila.
Intermediário 1A. Preparação de (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il) car- bamato de benzila.
Legenda das figuras: - 4 M em dioxano - em temperatura ambiente
[00157] (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de terc-Butilaco- mercialmente disponível (0,150 g, 0,666 mmol) foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano) (5,0 mL, 20 mmol). Após agitar durante 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e coevaporada com Et2O (4x10 mL), e também secada sob alto vácuo. A aminoespiroceto- na desprotegida, sal de HCl foi suspenso em THF anidroso (5 mL) e resfriado a 0 °C. Cbz-Cl (0,105 mL, 0,732 mmol) foi em seguida adici- onado gota a gota, seguido por adição imediata de DIEA (0,291 mL, 1,66 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min, em se- guida banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi agitada em ta. Após 1 h, a mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (0,5 mL), concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal para produzir (6-oxoespiro[3.3]heptan-2- il)carbamato de benzila (0,15 g, 89 % de rendimento) como um xarope incolor. MS (ESI) m/z: 260,1 (M+H)+. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ ppm 7,36 (s, 5 H), 5,10 (s, 2 H), 4,95 (br s, 1 H), 4,31 - 4,15 (m, 1 H), 3,14 (br d, J = 2,9 Hz, 2 H), 3,09 - 3,04 (m, 2 H), 2,71 - 2,50 (m, 2 H), 2,27 -
2,13 (m, 2H). Intermediário 1.
[00158] (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila (0,153 g, 0,590 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (3 mL)/MeOH (3 mL) e resfriado a 0 °C. NaBH4 (0,033 g, 0,89 mmol) foi adicionado em uma porção e agitado a 0 °C por 30 min antes de permitir a mistura de rea- ção aquecer em ta. Após um adicional de 30 min, a mistura de reação foi extinta pela adição de NH4Cl saturado (1 mL). Os solventes orgâni- cos foram removidos concentrando-se sob pressão reduzida. O resí- duo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 mL) e tratado com NH4Cl saturado (25 mL). Após 5 min, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (25 mL), secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2- il)carbamato de benzila (0,154 g, 0,589 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. O material foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 262,1 (M+H)+. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ ppm 7,27 (s, 5 H), 5,10 - 4,95 (m, 2 H), 4,08 - 3,95 (m, 1 H), 3,74 (br s, 3 H), 2,47 - 2,13 (m, 4 H), 1,94 - 1,70 (m, 4H). Intermediário 2. Preparação de ((aR)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2- il)carbamato de benzila. Intermediário 3. Preparação de ((aS)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2- il)carbamato de benzila.
Legenda das figuras:
- Separação quiral - Intermediário
[00159] Intermediário 1 (100 mg, 0,383 mmol) foi submetido à HPLC quiral prep. (Instrumento: PIC Solution Prep SFC; coluna: Chi- ralpak IF, 30 x 250 mm, 5 mícrons; Fase Móvel: 15% de MeOH+0,1% de DEA / 85% de CO2; Condições de Fluxo: 85 mL/min, 150 Bar, 40 °C; Comprimento de onda do Detector: 220 nm) para proporcionar o Intermediário 2 (48 mg, 48% de rendimento), seguido por Intermediário 3 (47 mg, 47% de rendimento), ambos como sólidos esbranquiçados. Intermediário 2: MS (ESI) m/z: 262,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (s, 5 H), 5,08 (br s, 2 H), 4,82 (br s, 1 H), 4,20 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,10 (br d, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,47 (br d, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,44 - 2,33 (m, 2 H), 2,31 - 2,24 (m, 1 H), 1,99 - 1,80 (m, 4H). Intermediário 3: MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (s, 5 H), 5,08 (br s, 2 H), 4,81 (br s, 1 H), 4,20 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,10 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,53 - 2,44 (m, 1 H), 2,43 - 2,32 (m, 2 H), 2,29 (dt, J = 11,6, 6,1 Hz, 1 H), 1,99 - 1,79 (m, 4H). Intermediário 4. Preparação de ácido 6-(2-hidróxi-2-metilpro- póxi)pirazolo-[1,5-a]piridina-3-carboxílico.
[00160] 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila (0,250 g, 1,21 mmol) foi suspenso em MeCN (10 mL), em seguida 2,2- dimetiloxirano (1,62 mL, 18,2 mmol), K2CO3 (0,67 g, 4,9 mmol) e água (0,667 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob ir- radiação por micro-ondas a 120 ºC por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em MeOH (4,5 mL)/THF (4,5 mL), e LiOH (1 M aq.) (3,64 mL, 3,64 mmol) foi adi-
cionado. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro- ondas a 120 ºC por 15 min. O solvente foi removido sob pressão redu- zida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para propor- cionar o Intermediário 4 (0,19 g, 61% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 251,0 (M+H)+, 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 1,22 (s, 6H). Intermediário 5. Preparação de 6-(benzilóxi)-7-bromopirazolo[1,5- a]piridina-3-carboxilato de metila.
[00161] TFA (30 mL) foi colocado no frasco de base redonda equi- pado com um agitador magnético e a mistura de reação foi resfriada a 0 ºC sob Ar. (mesitilsulfonil)oxicarbamato de terc-Butila (6,34 g, 20,0 mmol) foi adicionado em porções durante 5 min, e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 1 h sob Ar. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição de água gelada (100 mL), e um precipitado branco formou-se. A mistura de reação foi diluída com água fria (150 mL), o sólido foi filtrado, e foi lavado com água fria até o pH~7,0. O sólido ob- tido foi dissolvido em DCM (75 mL), e foi agitado com Na2SO4 a 0 ºC por 15 min para remover a água residual. Na2SO4 foi removido por fil- tração, e a solução de DCM foi adicionada a uma solução resfriada (banho de gelo) de 3-(benzilóxi)-2-bromopiridina (4,41 g, 16,1 mmol) em DCM (25 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 2 h. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi permitida alcan- çar a ta e foi agitada nesta temperatura por 1 h. O solvente foi removi- do sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMF (100 mL), em seguida propiolato de metila (2,86 mL, 32,1 mmol) e K2CO3 (6,66 g, 48,2 mmol) foram adicionados sequencialmente. A suspensão resul- tante foi agitada em ta por 16 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 mL), lavada com água (3x250 mL), salmoura (250 mL), secada (Na2SO4) e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o Intermediário 5 (0,88 g, 15% de rendimento) co- mo um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 360,8 (M+H)+. 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ ppm 8,45 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,48 - 7,16 (m, 6 H), 5,24 (s, 2 H), 3,91 (s, 3H). Intermediário 6. Preparação de ácido 7-ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico.
Intermediário 6A. Preparação de 6-(benzilóxi)-7-ciclopropil-pira- zolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila
[00162] Intermediário 5 (350 mg, 0,969 mmol), ácido ciclopropil- borônico (333 mg, 3.88 mmol), acetato de paládio(II) (11,0 mg, 0,0480 mmol), tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfônio (35,7 mg, 0,0970 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (617 mg, 2,91 mmol) foram colocados em um frasco de pressão, e a mistura de reação foi desga- seificada (3x Ar/vácuo). Tolueno (10 mL) e água (0,2 mL) foram adici- onados, e a mistura de reação foi desgaseificada novamente. O frasco foi tampado e a mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 16 h. O volume do solvente foi reduzido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o Intermediário 6A
(280 mg, 89 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 323,0 (M+H)+. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,46 - 7,38 (m, 4 H), 7,37 - 7,33 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,49 (tt, J = 8,7, 5,6 Hz, 1 H), 1,46 - 1,41 (m, 2 H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). Intermediário 6B. Preparação de 7-ciclopropil-6-hidroxipirazolo- [1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila.
[00163] Intermediário 6A (150 mg, 0,465 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL)/MeOH (4 mL), e TEA (0,324 mL, 2,33 mmol) foi adiciona- do. A mistura de reação foi desgaseificada (3x vácuo/Ar), em seguida paládio sobre carbono (10% em peso) (49,5 mg, 0,0470 mmol) foi adi- cionado. A mistura de reação foi desgaseificada novamente, e agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm; balão) por 1 h. Pd-C foi filtrado usando um filtro de membrana, e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para proporcionar o Intermediário 6B (100 mg, 95% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 233,1 (M+H)+. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,74 (br s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 2,48 - 2,44 (m, 1 H), 1,44 - 1,37 (m, 2 H), 1,06 - 0,98 (m, 2H). Intermediário 6.
[00164] Intermediário 6B (0,050 g, 0,22 mmol) foi suspenso em MeCN (2,0 mL), em seguida 2,2-dimetiloxirano (0,288 mL, 3,23 mmol), K2CO3 (0,119 g, 0,861 mmol) e água (0,133 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 120 ºC por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL)/THF (1 mL), e LiOH (1 M aq.)
(0,646 mL, 0,646 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 120 ºC por 15 min. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar o Intermediário 6 (0,037 g, 59 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 291,0 (M+H)+; 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 2,63 (tt, J = 8,8, 5,6 Hz, 1 H), 1,55 - 1,49 (m, 2 H), 1,25 (s, 6 H), 1,11 - 1,02 (m, 2H). Intermediário 7. Ácido 6-(2,2-difluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carboxílico.
[00165] 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila(0,080 g, 0,39 mmol) foi suspenso em MeCN (3,0 mL), em seguida trifluoro- metanossulfonato de 2,2-difluoroetila (0,062 mL, 0,47 mmol) e carbo- nato de césio (0,379 g, 1,16 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 120 °C por 15 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em MeOH (1,5 mL)/THF (1,5 mL), e LiOH (1 M aq.) (1,94 mL, 1,94 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob ir- radiação por micro-ondas a 120 °C por 15 min. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Intermediário 7 (0,064 g, 68% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 243,0 (M+H)+. 1H-RMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,41 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,45 (tt, J = 54,3, 3,5 Hz, 1 H), 4,44 (td, J = 19 14,6, 3,4 Hz, 2H). F-RMN: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -125,92 (s, 2F). Intermediário 8. 6-(3,3,3-trifluoropropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-
carboxilato de metila.
[00166] 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (0,100 g, 0,520 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,096 mL, 1,0 mmol), e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,394 g, 1,56 mmol) foram colocados em um frasco de pressão. Tolueno anidroso (5 mL) e tri-N-butilfosfina (0,390 mL, 1,56 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 140 °C sob irradiação por micro-ondas por 15 min. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (1 mL), diluída com EtOAc (50 mL), Celite foi adicionada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por ISCO (carregamento sólido em Celite, 0-60% de gradiente de EtOAc/DCM) para produzir o Intermediá- rio 8 (0,064 g, 42% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 289,0 (M+H)+. 1H-RMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,85 (qt, J = 11,3, 5,8 Hz, 2H). 19F-RMN: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -63,03 (s, 3F). Intermediário 9. Preparação de ácido 6-(3,3,3-trifluoropropóxi) pi- razolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico
[00167] Intermediário 8 (0,675 g, 2,34 mmol) foi dissolvido em MeOH (24,0 mL)/THF (24,0 mL), e LiOH (7,03 mL, 7,03 mmol) foi adi- cionado. A mistura de reação foi irradiada a 100 °C por 15 min antes de acidificar com solução de HCl a 1,0N e em seguida extraída com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para produzir o Intermediário 9 (0,61 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,14 - 8,10 (m, 1 H), 7,26 - 7,19 (m, 1 H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,76 - 2,66 (m, 2H). Intermediário 10. Preparação de 6-(benzilóxi)-1-(difluorometil)-1H- indazol-3-carboxilato de metila
[00168] 6-benzilóxi-1H-indazol-3-carboxilato de metila em THF foi adicionado em gotas a uma suspensão de NaH em THF e mantido em ta por 30 min. Clorodifluorometano foi em seguida borbulhado na mis- tura de reação, o frasco selado, e a mistura aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação resfriada foi diluída com água, extraída com EtOAc e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sobre Celite. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o Intermediário 10 (75%). MS (ESI) m/z: 333,0 (M+H)+. 1
H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,46 - 8,15 (m, 1 H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,55 - 7,51 (m, 3 H), 7,47 - 7,41 (m, 2 H), 7,41 - 7,36 (m, 1 H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,98 (s, 3H). Intermediário 11. Preparação de ácido 1-(difluorometil)-6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)-1H-indazol-3-carboxílico Intermediário 11A. Preparação de 1-(difluorometil)-6-hidróxi-1H- indazol-3-carboxilato de metila
[00169] 10% de Pd-C (0,056 g, 0,053 mmol) foi adicionado to Inter- mediário 10 (0,176 g, 0,530 mmol) em MeOH (15 mL)/ EtOAc (5 mL) e submetido a uma atmosfera de hidrogênio (3,51 kg/cm2 (50 psi)) du- rante a noite. A suspensão foi filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Intermediário 11A. Este material foi empregado adiante para a próxima reação com outra puri- ficação. MS (ESI) m/z: 242,9 (M+H)+. Intermediário 11.
[00170] Uma solução do Intermediário 11A (0,128 g, 0,529 mmol) em CH3CN (3 mL)/água (0,2 mL) foi tratada com K2CO3 (0,292 g, 2,11 mmol) e 2,2-dimetiloxirano (1,408 mL, 15,86 mmol) e irradiada no rea- tor de micro-ondas a 120 °C por 35 min. A mistura de reação foi dividi- do entre EtOAc e água. A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa restante foi acidificada com solução de HCl a 1,0N e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para produzir o Intermediário 11 (0,063 g, 40% de rendimento). MS (ESI) m/z: 300,9 (M+H)+. Intermediário 12. Preparação de 6-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan- 6-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila
[00171] 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (0,250 g, 0,980 mmol), acetato de Pd(II) (0,013 g, 0,059 mmol), BINAP (0,055 g, 0,088 mmol) e carbonato de césio (0,798 g, 2,45 mmol) fo- ram colocados em um frasco de pressão. A mistura de reação foi des-
gaseificada (3x vácuo/Ar), em seguida Tolueno (3,3 ml) e 2-oxa-6- azaespiro[3.3]heptano, 0,5 de sal de ácido oxálico (0,155 g, 1,08 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada no- vamente, e agitada a 120 °C por 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0- 85% de EtOAc/DCM) para produzir o Intermediário 12 (0,20 g, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 274,0 (M+H)+. 1H-RMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,94 - 7,88 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1 H), 4,72 (s, 4 H), 4,04 (s, 4 H), 3,79 (s, 3H). Intermediário 13. Preparação de ácido 6-bromo-3-(trifluorometil) imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico Intermediário 13A. Preparação de 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etila
[00172] 5-bromo-2-iodopiridina (20 g, 70 mmol) foi dissolvido em dioxano (90 mL). Malonato de dietila (13,54 g, 85,00 mmol), Cs2CO3 (34,4 g, 106 mmol), e ácido picolínico (1,74 g, 14,1 mmol) foram adici- onados. A suspensão foi desgaseificada completamente por 3 ciclos de recarregamento de nitrogênio e de evacuação. CuI (1,34 g, 7,04 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado a 80 °C sob atmos- fera de nitrogênio por 5 horas. A mistura de reação resfriada em ta e foi diluída com 500 mL água, em seguida, extraída com 100 mL de EtOAc x 4. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO (250 mL) e LiCl (2,99 g, 70,4 mmol) em 10 mL de água foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 3 horas (observação da evolução do gás), adicionando LiCl (250 mg) em 1 mL de água a cada 30 minutos até que a dupla descarboxilação fosse observada em LCMS. A mistura de reação resfriada em ta foi diluída com 500 mL de água, em segui- da, extraída com EtOAc 2 x 200 mL. As camadas orgânicas combina- das foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente linear de 0% a 100% de EtO- Ac. 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etila(12 g, 70% de rendimento) foi isolado como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 245,9 (M+H)+. Intermediário 13B. Preparação de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidro- xiimino)acetato de (Z)-etila
[00173] 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etila (12 g, 49 mmol) foi dissolvido em HOAc (60 mL). NaNO2 (3,39 g, 49,2 mmol) em água (15 mL) foi adicionado em gotas ao éster. A mistura de reação foi agitada em ta por 1 hora e em seguida concentrada em um óleo. O resíduo foi diluído com 500 mL de água e carbonato de potássio foi adicionado até que um pH de 7-8 fosse obtido, ponto em que um sólido branco precipitou-se. O sólido foi filtrado e secado para isolar 2-(5- bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etila (12 g, 89 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 275,0 (M+H)+. Intermediário 13C. Preparação de 6-bromo-3-(trifluorometil) imi- dazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato de etila
[00174] 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (E)-etila (4,5 g, 16 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL) e TFA (6,25 mL) foi adicionado. Zinco (2,16 g, 33,0 mmol) foi adicionado em porções se- guido por TFAA (4,7 mL, 33,0 mmol) e a mistura de reação agitada por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em piridina (25 mL) e TFAA (4.7 mL, 33,0 mmol) foi adicionado. Após cerca de 1 hora a 60º, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente linear de 0% a 100% de EtOAc em he- xanos. 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato de etila(5,0 g, 90% de rendimento) foi isolado como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 337,0 (M+H)+. Intermediário 13.
[00175] 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato de etila (1,4 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL) e NaOH (0,166 g, 4,15 mmol) dissolvido em água (10 mL) foi cuidadosamente adicionado. Após 1 hora em ta, a reação foi concluída e um sólido ti- nha precipitado. A mistura de reação foi concentrada a cerca da meta- de do volume original sob pressão reduzida e filtrada. O sólido foi se- cado sob vácuo para produzir o Intermediário 13 (1,1 g, 86 % de ren- dimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 310,8 (M+H)+. Intermediário 14. Preparação de 3-(trifluorometil)imidazo[1,5- a]piridina-1-carboxilato de metila
[00176] Intermediário 14 foi sintetizado da mesma maneira como o Intermediário 13C substituindo 5-bromo-2-iodopiridina com 2-iodo- piridina. (ESI) m/z: 244,9 (M+H)+. Intermediário 15. Preparação de ácido 6-morfolinopirazolo[1,5- a]piridina-3-carboxílico
O OH N N N O
[00177] 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (0,100 g, 0,392 mmol), acetato de Pd(II) (5,3 mg, 0,024 mmol), BINAP (0,022 g, 0,035 mmol) e carbonato de césio (0,192 g, 0,588 mmol) fo- ram colocados em um frasco de pressão. A mistura de reação foi des- gaseificada (3x vácuo/Ar), em seguida tolueno (2 mL) e morfolina (0,044 mL, 0,51 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi desgaseificada novamente, e agitada a 160 °C sob irradiação por mi- cro-ondas por 30 min. Acetato de Pd(II) adicional (5,3 mg, 0,024 mmol), BINAP (0,022 g, 0,035 mmol) e morfolina (0,044 mL, 0,51 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por mais 30 min a 160 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O re- síduo foi dissolvido em MeOH (2,0 mL)/THF (2,0 mL), e LiOH (1 M aq.) (1,18 mL, 1,18 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 120 °C por 15 min. A mistura de rea- ção foi acidificada com TFA, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Intermediário 15 (0,023 g, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. (ESI) m/z: 248,0 (M+H)+. 1H-RMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,29 (br s, 1 H), 8,27 - 8,20 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 4 H), 3,17 - 3,07 (m, 4H). Intermediário 16. Preparação de ácido 6-(4-metilpiperazin-1- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico, TFA
[00178] 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (0,050 g, 0,20 mmol), 1-metilpiperazina (0,044 mL, 0,39 mmol), BINAP (11 mg, 0,018 mmol), acetato de Pd(II) (2,6 mg, 0,012 mmol) e carbo- nato de césio (0,16 g, 0,49 mmol) foram colocados em um frasco de pressão. A mistura de reação foi desgaseificada (3x vácuo/Ar), em se- guida tolueno (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi desgasei- ficada novamente, e agitada a 160 °C sob irradiação por micro-ondas por 30 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em MeOH (1,0 mL)/THF (1,0 mL), e LiOH (1 M aq.) (0,59 mL, 0,59 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada sob irradição por micro-ondas a 120 °C por 15 min. A mistura foi acidificada com TFA, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o In- termediário 16 (0,015 g, 20% de rendimento) como um sólido branco. (ESI) m/z: 261,0 (M+H)+. 1H-RMN: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,81 (br s, 1 H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz, 1 H), 3,84 (br d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,54 (br d, J = 11,8 Hz, 2 H), 3,21 (br d, J = 9,4 Hz, 2 H), 3,03 (br t, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,87 (s, 3H). Intermediário 17. Preparação de ácido 6-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi- 2-(trifluorometil)propóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico
[00179] 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (0,200 g, 1,04 mmol) foi suspenso em MeCN (10 mL), em seguida 2,2- bis(trifluorometil)oxirano (0,138 mL, 1,15 mmol), K2CO3 (0,432 g, 3,12 mmol) e Água (0,667 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 120 °C por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvi-
do em MeOH (4,0 mL)/THF (4,0 mL), e LiOH (1 M aq.) (3,12 mL, 3,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob irradiação por micro-ondas a 150 °C por 15 min. A mistura de reação foi acidifi- cada com TFA, filtrada, e foi purificada por HPLC preparativa para pro- porcionar o Intermediário 17 (210 mg, 56 % de rendimento) como um sólido branco. (ESI) m/z: 359,0 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,43 (br s, 1 H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2H). 19F-RMN: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -74,51 (s, 3F). Intermediário 18. Preparação de ácido 6-(3,3,3-trifluoro-2-hidróxi- 2-(trifluorometil)propóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico Intermediário 18A. 1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-car- boxilato de terc-butila
[00180] A uma solução de 5-hidrazinil-2-metoxipiridina, HCl (82 mg, 0,47 mmol) em acetonitrila (2,3 mL), foram adicionados 2-((dime- tilamino)metileno)-3-oxobutanoato de (E)-terc-butila (100 mg, 0,469 mmol) e TEA (65,4 µl, 0,469 mmol). A mistura de reação foi agitada em ta durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (gradiente de 0-50% de acetato de etila/hexanos) para proporcio- nar o Intermediário 18A (61 mg, 45% de rendimento) como um óleo amarelo claro. (ESI) m/z: 290,1 (M+H)+.1H RMN (400 MHz, clorofórr- mio-d) δ 8,24 - 8,17 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 1,58 (s, 9H).
Intermediário 18.
[00181] A uma solução de Intermediário 18A (61 mg, 0,21 mmol) em DCM (2,5 mL), foi adicionado TFA (0,487 mL, 6,32 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada em ta por 4,5 h, em seguida foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o Intermediário 18 (59 mg, 80%). (ESI) m/z: 234,0 (M+H)+. Exemplo 1. Preparação de 4-(((aR)-6-(1-(4-Clorofenil)-5-metil-1H- pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-2-metiltiazol-5- carboxamida NHCbz NHCbz NHCbz
OH
N + ADDP, nBu3P (i) LiOH, MeOH/THF/H2O
O
S H H PhMe, uW, 140 C o
O N O O N 50 oC, 3 h H 15 min OH (ii) acidify/extract 91% S S OH O 99% Intermediate 3
O O Compound 1a Compound 1b NH2 NHCbz NHBoc
I (i) Si DCM, 0 oC to rt HCl H NH3 H (ii) MeOH quench H N O BOP, DIEA N O N O (4 M in dioxane) (iii) hexanes wash rt, 2 h (iv) Boc2O, DIEA 100% S NH2 DMF, rt S NH2 S NH2 82% THF, rt 55% O
O O Compound 1e Compound 1c Compound 1d
O HN Cl
N
N DIEA/BOP HO2C
DMF N Cl 44%
N H
N O Example 1 S NH2
O Legenda das figuras: - Intermediário - Composto - acidez/extrato - 0oC a temperatura ambiente - MeOH extinto
- lavagem com hexanos - 4 M em dioxano - Exemplo Exemplo 1A. 4-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)espiro [3.3] heptan-2-il)óxi)-2-metiltiazol-5-carboxilato de etila
[00182] 4-hidróxi-2-metiltiazol-5-carboxilato de etila (118 mg, 0,631 mmol), ((aS)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila (150 mg, 0,574 mmol), e 1,1'-(azidodicarbonil)dipiperidina (434 mg, 1,72 mmol) foram colocados em um frasco de pressão. Tolueno anidroso (12 mL) e tri-N-butilfosfina (0,430 mL, 1,72 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 140 °C sob irradiação por micro- ondas por 15 min. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (5 mL), e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash (0-40% de gradiente de EtO- Ac/DCM) para produzir o Exemplo 1ª (230 mg, 91% de rendimento) como uma película incolor. MS (ESI) m/z: 431,1 (M+H)+.1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 - 7,29 (m, 5 H), 5,16 - 5,10 (m, 1 H), 5,08 (br s, 2 H), 4,82 (br d, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,68 - 2,61 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,55 - 2,49 (m, 1 H), 2,48 - 2,39 (m, 2 H), 2,29 (td, J = 11,3, 7,4 Hz, 2 H), 1,99 - 1,86 (m, 2 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 1B. ácido 4-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino) espiro
[3.3]heptan-2-il)óxi)-2-metiltiazol-5-carboxílico
[00183] Exemplo 1A (225 mg, 0,523 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água (~10 mL), EtOAc (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi lentamente acidificada com HCl (1 M aq.) (1,57 mL, 1,57 mmol) A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL). As frações orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e filtradas. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar o Exemplo 1B (210 mg, 99% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 403,1.1H-RMN (500 MHz δ ppm 7,50 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,41 - 7,25 (m, 5 H), 5,07 - 5,00 (m, 1 H), 5,00 - 4,93 (m, 2 H), 3,89 (sxt, J = 7,9 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,56 - 2,53 (m, 1 H), 2,41 - 2,29 (m, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 1 H), 2,15 - 2,10 (m, 1 H), 2,09 - 2,04 (m, 1 H), 2,01 - 1,94 (m, 2H). Exemplo 1C. ((aR)-6-((5-carbamoil-2-metiltiazol-4-il)óxi)espiro[3.3] heptan-2-il)carbamato de benzila
[00184] Exemplo 1B (208 mg, 0,517 mmol) foi dissolvido em DMF anidroso (2 mL), em seguida tratado com amônia (0,5 M em dioxano)
(3,10 mL, 1,55 mmol), seguido por BOP (297 mg, 0,672 mmol. A mistu- ra de reação foi agitada em ta por 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (1,0 mL), e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo semissólido foi adicionado EtOAc (100 mL) e água (50 mL), e a mistura de reação foi vigorosamente agitada por 15 min. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x), salmoura (1), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material cru foi redissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com NaHCO3 (aq. sat.), água e salmoura, secado (Na2SO4) e concentrado para proporcionar o Exemplo 1C (171 mg, 82% de rendimento como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 402,1. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,53 (br s, 1 H), 7,50 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 - 7,28 (m, 5 H), 6,80 (br s, 1 H), 5,08 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,95 - 3,84 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,40 - 2,30 (m, 3 H), 2,28 - 2,16 (m, 3 H), 2,03 - 1,93 (m, 2H). Exemplo 1D. ((aR)-6-((5-Carbamoil-2-metiltiazol-4-il)óxi)espiro[3.3] heptan-2-il)carbamato de terc-butila
[00185] Exemplo 1C (171 mg, 0,426 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e iodotrimetilsilano (0,174 mL, 1,28 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min, em seguida o banho de resfriamento foi removido, e a reação foi agitada em ta por 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e cuidadosamente extinta pela adição de MeOH (3 mL). Os solventes voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso com sonicação em EtOAc/hexanos (1:1, ~30 mL).
O solvente foi decantado e os sólidos/goma residuais sonicados no- vamente com EtOAc/hexanos (1:1, ~30 mL). O solvente foi decantado e o resíduo foi dissolvido em MeOH, e em seguida concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido marrom que foi dissolvi- do em THF anidroso (5 mL), em seguida carbonato de di-terc-butila (0,347 mL, 1,50 mmol) foi adicionado, seguido por DIEA (0,327 mL, 1,87 mmol). A mistura de reação foi agitada em ta por 1 h. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (1 mL), concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash (gradiente de 20- 100% de EtOAc/hex) para produzir o Exemplo 1D (76 mg, 55% de rendimento) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 368,1. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,52 (br s, 1 H), 7,05 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 5,07 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,90 - 3,77 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,38 - 2,31 (m, 1 H), 2,31 - 2,25 (m, 1 H), 2,25 - 2,14 (m, 3 H), 1,95 (q, J = 9,7 Hz, 2 H), 1,36 (s, 8H). Exemplo 1E. 4-(((aR)-6-Aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-2-metiltia- zol-5-carboxamida
[00186] Exemplo 1D (76 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em HCl (4 M em dioxano) (3 ml, 12,0 mmol), e a mistura de reação foi agitada em ta por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi coevaporado com Et2O (2x10 mL) para proporcionar o Exemplo 1E (63 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl. MS (ESI) m/z: 368,1. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10 (br s, 2 H), 7,56 (br s, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 5,08 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,74 - 3,66 (m, 1 H), 3,64 -
3,52 (m, 3 H), 3,52 - 3,43 (m, 1 H), 2,46 - 2,40 (m, 1 H), 2,39 - 2,33 (m, 1 H), 2,31 - 2,24 (m, 3 H), 2,24 - 2,16 (m, 2H). Exemplo 1.
[00187] Para o Exemplo 1E (10 mg, 0,037 mmol) e ácido 1-(4- clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (13,7 mg, 0,0580 mmol) em DMF (880 µl), foi adicionado DIEA (46,0 µl, 0,264 mmol), seguido por adição de BOP (25,7 mg, 0,0580 mmol). A mistura de reação foi agita- da em ta por 4 h em seguida extinta pela adição de algumas gotas de água, diluída com metanol, filtrada e purificada em HPLC preparativa para produzir o Exemplo 1 (11 mg, 44%) como um pó branco. MS (ESI) m/z: 486,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1 H), 7,92 (br s, 1 H), 7,75 - 7,43 (m, 3 H), 7,33 - 7,15 (m, 1 H), 6,60 - 6,25 (m, 3 H), 3,59 (br d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,19 (br s, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 2. Preparação de N-((aR)-6-((2-Carbamoilbenzo[b]tiofen- 3-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-7-ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
O
O NH NHCbz OH (i) LiOH, MeOH/THF/H2O O Ph3P, DBAD 50 oC, 3 h S O + THF (ii) acidify/extract 75% O (iii) DIEA/BOP
OH
DMF Intermediate 3 S O 28%
O Example 2a
O O OH NH2 O
O O NH HO HN N
N Pd-C BOP, DIEA
N N O
OH MeOH/TEA 82% O DMF, rt O 24%
O S NH2 S NH2 O S NH2
O
O Example 2c Example 2b Example 2 Legenda das figuras: - Intermediário - acidez/extrato - Exemplo - rt = temperatura ambiente Exemplo 2A. 3-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)espiro[3.3] hep- tan-2-il)óxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxilato de metila
[00188] A uma solução agitada de 3-hidroxibenzo[b]tiofeno-2- carboxilato de metila (100 mg, 0,480 mmol), ((aS)-6-hidroxiespiro [3.3] heptan-2-il)carbamato de benzila (125 mg, 0,480 mmol) e trifenilfosfina (resina de 3 mmol/g, 478 mg, 1,44 mmol) em THF (2 mL) em ta, foi adicionado di-terc-butilazodicarboxilato (339 mg, 1,44 mmol). A solu- ção resultante foi agitada a 50°C por 4 h. Após resfriamento em tem-
peratura ambiente, a reação foi filtrada, lavada com acetato de etila e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (gra- diente de 0-100% de EtOAc/hexanos) para produzir o Exemplo 2A (162 mg, 75% de rendimento) como um vidro claro. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,90 - 7,84 (m, 1 H), 7,77 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,39 - 7,33 (m, 5 H), 5,10 (s, 2 H), 4,96 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,88 - 4,78 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,63 - 2,31 (m, 7 H), 2,04 - 1,84 (m, 2H). Exemplo 2B. ((aR)-6-((2-carbamoilbenzo[b]tiofen-3-il)óxi)espiro [3.3] heptan-2-il)carbamato de benzila
[00189] A uma solução do Exemplo 2A (162 mg, 0,359 mmol) e MeOH (0,3 mL), foi adicionado LiOH (1 M aq.) (1,8 mL, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 3 h. Após resfriamento em ta, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água (~10 mL), EtOAc (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi len- tamente acidificada com HCl (1 M aq.) (1,57 mL, 1,57 mmol) (pH ~ 3,0). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e filtradas. O solvente foi removido para proporcionar um sólido branco que foi dissolvido em DMF (2 mL) e sequencialmente tratado com HATU (164 mg, 0,431 mmol), amônia (0,5M em dioxano, 2,87 mL, 1,44 mmol e Et3N (0,250 mL, 1,8 mmol)A mistura de reação foi agitada em ta por 1 h, em seguida foi extinta com MeOH (1,0 mL), e a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo semissólido obtido, foi adicionado EtOAc (100 mL) e água (50 mL), e a mistura foi vigorosamente agitada por 15 min. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2X), salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (gradiente de 0-100% de Hexanos/EtOAc) para proporcio- nar o Exemplo 2B (44 mg, 28%) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 437,0. Exemplo 2C. 3-(((aR)-6-Aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)benzo[b] tiofeno-2-carboxamida
[00190] Exemplo 2B (44 mg, 0,101 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e MeOH (2 mL) e tratado com TEA (0,070 mL, 0,504 mmol). 10% de Pd-C (22 mg, 0,021 mmol) foram adicionados e a reação agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) por 16 h. A mistura de rea- ção foi filtrada sobre celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concen- trado para proporcionar o Exemplo 2C (25 mg, 82%) como um sólido esbranquiçado, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 303,0. Exemplo 2. N-((aR)-6-((2-Carbamoilbenzo[b]tiofen-3-il)óxi)espiro [3.3]heptan-2-il)-7-ciclopropil-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo [1,5-a]piridina-3-carboxamida
[00191] Seguindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 1, o Exemplo 2C proporcionou o Exemplo 2 (6,0 mg, 24%) como uma película incolor. MS (ESI) m/z: 575,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1 H), 8,24 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,96 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,86 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,55 - 7,42 (m, 3 H), 7,39 (br s, 1 H), 4,97 - 4,86 (m, 1 H), 4,40 - 4,29 (m, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 2,59 (br t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,44 - 2,27 (m, 5 H), 2,20 - 2,00 (m, 2 H), 1,55 - 1,38 (m, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,08 - 1,02 (m, 2H). Exemplo 3. Preparação de 2-ciclopropil-4-(((aR)-6-(6-(2-oxopiridin- 1(2H)-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamido) espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)tiazol-5-carboxamida NHCbz NHCbz H N OH As described in N compound 1a H
S O N O O H AcHN
O OH S O
O Example 3a NHCbz NHCbz NHCbz NH3 (7 N in MeOH) tBuONO, CuCl Pd(OAc)2, Cy3PHBF4 B(OH)2 THF, 60 oC + H MeCN, rt H O K3PO4, PhMe/H2O 72% N 47% N O H H2N 140 oC, 2 h O Cl N S 69%
O S O S O O O
O Example 3b Example 3c Example 3d
O O
O N Br HN N
HN N N N CF3 As described in Example 1 H CF3 N O DBU/Cu(OAc)2
H H DMSO O
N N O 13% S NH2 S NH2
O
O Example 3 Example 3e Legenda das figuras: - Como descrito no composto 1a - Exemplo - 7N em MeOH
- rt = temperatura ambiente - Como descrito no Exemplo 1 Exemplo 3A. 2-acetamido-4-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino) espiro [3.3]heptan-2-il)óxi)tiazol-5-carboxilato de etila
[00192] Exemplo 3A foi preparado a partir de 2-acetamido-4- hidroxitiazol-5-carboxilato de etila (PCT Int. Appl., 2005075470) se- guindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 1A (197 mg, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 574,1. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,41 - 7,29 (m, 5 H), 5,09 (br s, 2 H), 4,96 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,84 (br d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,14 - 4,07 (m, 1 H), 2,58 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1 H), 2,52 - 2,44 (m, 1 H), 2,41 (td, J = 12,0, 6,6 Hz, 2 H), 2,31 - 2,25 (m, 4 H), 1,98 - 1,87 (m, 2 H), 1,35 - 1,30 (m, 3H). Exemplo 3B. 2-amino-4-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino) espi- ro[3.3]heptan-2-il)óxi)tiazol-5-carboxilato de etila
[00193] Exemplo 3A (165 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL, e amônia (7 M em MeOH, 0,996 mL, 6,97 mmol)foi adicionada. A mistura de reação foi tampada, e agitada a 60°C. Após 16 h, mais amônia (7 M em MeOH) (0,996 mL, 6,97 mmol) foi adicionada e a rea-
ção agitada a 60°C por 2 dias. A reação foi resfriada em ta e concen- trada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com água (2X), salmoura, secado (Na2SO4), filtrado e concentrado para propor- cionar o Exemplo 3B (108 mg, 72% ) como um óleo âmbar. MS (ESI) m/z: 432,1. 1H-RMN (500 MHz DMSO-d6) δ ppm 7,96 (s, 2 H), 7,49 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 - 7,27 (m, 5 H), 4,98 (s, 2 H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,94 - 3,85 (m, 1 H), 2,34 - 2,29 (m, 1 H), 2,28 (br dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,25 - 2,19 (m, 1 H), 2,10 - 2,05 (m, 1 H), 2,03 (br dd, J = 11,8, 7,4 Hz, 1 H), 1,99 - 1,90 (m, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Exemplo 3C. 4-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)espiro [3.3] heptan-2-il)óxi)-2-clorotiazol-5-carboxilato de etila
[00194] Exemplo 3B (0,107 g, 0,248 mmol) foi dissolvido em MeCN anidroso (5,0 mL), e cloreto de cobre(I) (0,029 g, 0,298 mmol) foi adici- onado, seguido por terc-butil nitrito (0,044 mL, 0,372 mmol). A mistura de reação foi agitada em ta por 16 h. A mistura de reação foi concen- trada e o resíduo foi suspenso em EtOAc (50 mL)/HCl (25 mL, 1 N aq.) e agitado em ta por 15 min. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e filtrada. EtOAc foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de 0-50% de EtOAc/hexanos) para produzir o Exemplo 3C (0,053 g, 47% de rendimento) como uma película incolor. MS (ESI) m/z: 451,1. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,51 (br d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,41 - 7,27 (m, 5 H), 5,05 - 5,00 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,96 - 3,85 (m, 1 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,44 -
2,37 (m, 1 H), 2,36 - 2,29 (m, 1 H), 2,29 - 2,21 (m, 1 H), 2,18 - 2,13 (m, 1 H), 2,10 (dd, J = 12,0, 7,3 Hz, 1 H), 2,03 - 1,93 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 3d. 4-(((aR)-6-(((Benzilóxi)carbonil)amino)espiro[3.3] hep- tan-2-il)óxi)-2-ciclopropiltiazol-5-carboxilato de etila
[00195] Exemplo 3C (100 mg, 0,222 mmol), ácido ciclopropilborôni- co (114 mg, 1,33 mmol), acetato de paládio (II) (9,96 mg, 0,044 mmol), tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfônio (32,7 mg, 0,089 mmol) e ácido fosfórico, sal de potássio (188 mg, 0,887 mmol) foram colocados em um frasco de pressão, e a mistura foi desgaseificada (3X Ar/vácuo). A mistura de reação foi combinada com tolueno (1.0 mL) e água (0,2 mL) e tampada. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 2 h. A mis- tura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o Exemplo 3D (70 mg, 69 %) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 457,1. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,43 - 7,30 (m, 5 H), 5,13 - 5,08 (m, 2 H), 5,09 - 5,03 (m, 1 H), 4,86 (br d, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,61 (br d, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,56 - 2,47 (m, 1 H), 2,47 - 2,39 (m, 2 H), 2,35 - 2,24 (m, 2 H), 2,22 - 2,12 (m, 1 H), 2,00 - 1,88 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,17 (dt, J = 8,1, 3,0 Hz, 2 H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). Exemplo 3E. 4-(((aR)-6-(6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a] piridina-1-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-2- ciclopropiltiazol-5-carboxamida
[00196] Exemplo 3E (90 mg, 25%) foi preparado a partir do Exem- plo 3D seguindo um procedimento similar descrito para o Exemplo 2. MS (ESI) m/z: 584,7. Exemplo 3. 2-Ciclopropil-4-(((aR)-6-(6-(2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-(tri- fluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamido)espiro[3.3] hep- tan-2-il)óxi)tiazol-5-carboxamida
[00197] Uma mistura de piridin-2(1H)-ona (4,9 mg, 0,051 mmol) e acetato de cobre (II) anidroso (4.7 mg, 0,026 mmol) foi dissolvido em DMSO seco (1,0 mL). A mistura de reação foi sequencialmente tratada com o exemplo 3e (15 mg, 0,026 mmol) e DBU (7,68 µl, 0,051 mmol). O frasco foi selado e a mistura foi aquecida por 1 h a 140 °C em um banho de óleo. A mistura de reação foi permitida resfriar em tempera- tura ambiente, diluída com metanol e filtrada através de celite. A mistu- ra foi também diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (Método C) para proporcionar o Exemplo 3 (2,0 mg, 13%) como um vidro claro. MS (ESI) m/z: 599,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,85
(s, 1 H), 8,56 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,36 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,77 (br d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,59 (br t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,53 - 7,42 (m, 2 H), 6,80 (br s, 1 H), 6,55 (br d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,40 (br t, J = 6,7 Hz, 1 H), 5,07 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,56 - 4,35 (m, 1 H), 2,69 - 2,59 (m, 1 H), 2,47 - 2,16 (m, 7 H), 1,23 - 1,10 (m, 2 H), 0,99 (br s, 2H) Exemplo 4. Preparação de N-((aR)-6-((4-Carbamoil-1-metil-1H- pirazol-3-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(3,3,3-trifluoropropóxi) pi- razolo [1,5-a]piridina-3-carboxamida Legenda das figures: - Como descrito no Exemplo 2 - Exemplo Exemplo 4A. 1-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
O HN N O O
[00198] Etóxido de sódio (21% em EtOH, 4,66 mL, 12,5 mmol) dieti- letoximetilenomalonato (1,26 mL, 6,24 mmol) e metil-hidrazina (0,33 mL, 6,24 mmol) foram combinados em um tubo de micro-ondas e tam- pados. A solução foi aquecida por irradiação por micro-ondas a 60°C por 2h. Após resfriamento em ta, a mistura de reação foi combinada com solução de HCl a 2N (25 mL). Os sólidos resultantes foram filtra- dos e lavados com água fria para proporcionar o Exemplo 4A (0,16 g, 15% de rendimento). MS (ESI) m/z: 171,0. 1H RMN (500MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ 7,54 (s, 1 H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H),
1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 4.
[00199] O Exemplo 4 foi preparado a partir do Exemplo 4A seguin- do um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2. MS (ESI) m/z: 507,2. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,31 - 7,19 (m, 1 H), 7,06 (br, s,, 1 H), 6,55 (br, s,, 1 H), 4,87 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,42 - 4,32 (m, 1 H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,86 - 2,76 (m, 2 H), 2,65 - 2,58 (m, 1 H), 2,47 - 2,37 (m, 2 H), 2,36 - 2,28 (m, 1 H), 2,26 - 2,09 (m, 4H) Exemplo 5. Preparação de N-((aR)-6-((4-Carbamoil-1-(ciclopro- pilmetil)-1H-pirazol-3-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-7-ciclopropil-6- (2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Legenda das figuras: - Como descrito acima no Exemplo 2 - Exemplo Exemplo 5A. 1-(terc-Butil) 4-etil 5-hidróxi-1H-pirazol-1,4-dicarbo- xilato
[00200] A uma suspensão de 5-hidróxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (0,5 g, 3,20 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado uma solução de Boc-anidrido (0,743 mL, 3,20 mmol) e Et3N (0,491 mL, 3,52 mmol) em ta. Após 3 h, a reação foi concentrada em vácuo e o sólido resultante foi triturado em éter para produzir o Exemplo 5A (717 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 257,1. 1H RMN (500MHz, Clorofórmio-d) δ 8,33 (s, 1 H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,65 (s, 9 H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 5B. 1-(terc-Butil) 4-etil 5-(((aR)-6-(7-ciclopropil-6-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido) es- piro [3.3]heptan-2-il)óxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato
[00201] Exemplo 5B foi preparado a partir do Exemplo 5A seguindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2 (120 mg, 53%). MS (ESI) m/z: 638,3. Exemplo 5C. 5-(((aR)-6-(7-ciclopropil-6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila
[00202] Uma solução do Exemplo 5B (100 mg, 0,157 mmol) em TFA (1 ml, 13,0 mmol) e diclorometano (1 mL) foi agitada em ta por 1 h. A reação foi concentrada e coevaporada com tolueno (2X) para pro- porcionar o Exemplo 5C (110 mg, 100%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 538,3. Exemplo 5.
[00203] Exemplo 5C (25 mg, 0,047 mmol), carbonato de césio (31,8 mg, 0,098 mmol) e (bromometil)ciclopropano (9,02 µl, 0,093 mmol) fo- ram combinados com DMF (1 mL) e agitados em ta por 16 h. A reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (2X). Os orgânicos foram agrupados juntamente, secados em Na2SO4, filtrados e concen- trados. O sólido gomoso resultante foi dissolvido em THF (1,0 mL) e MeOH (1,0 mL) e tratado com LiOH (1 N, aq.) (0,47 mL, 0,47 mL). A reação foi aquecida a 50 °C por 16 h. Após resfriamento em ta, o sol- vente foi removido. O resíduo foi suspenso em água (~10 mL), EtOAc (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi lentamente acidificada com HCl
(1 M aq.) (1,568 mL, 1,568 mmol) (pH ~ 3.0). A fase orgânica foi sepa- rada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As frações orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e filtradas.
O solvente foi removido em vácuo para proporcionar um sóli- do branco que foi dissolvido em DMF (1,0 mL) e tratado sequencial- mente com BOP (24,7 mg, 0,056 mmol), DIEA (24 µL, 0,14 mmol) e amônia (0,5M em dioxano, 0,5 mL, 0,250 mmol). Após 1 h, a reação foi extinta com MeOH, filtrada e purificada em HPLC prep. para proporci- onar o Exemplo 5 (8,4 mg, 31%) como um sólido branco.
MS (ESI) m/z: 563,5. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1 H), 8,27 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,06 (br s, 1 H), 6,57 (br s, 1 H), 4,89 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,41 - 4,30 (m, 1 H), 3,82 - 3,75 (m, 3 H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 2,66 - 2,57 (m, 2 H), 2,47 - 2,37 (m, 2 H), 2,36 - 2,28 (m, 1 H), 2,26 - 2,09 (m, 4 H), 1,52 - 1,41 (m, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,20 - 1,13 (m, 1 H), 1,06 (br dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 2 H), 0,56 - 0,47 (m, 2 H), 0,37 - 0,29 (m, 2H). Exemplo 6. Preparação de N-((aR)-6-((3-Carbamoilpirazolo[1,5- a]piridin-2-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-7-ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida
Legenda das figuras:
- Exemplo - Acetona - Como descrito acima no Exemplo 2 Exemplo 6A. Iodeto de 1-(3-etóxi-3-oxopropanamido)piridin-1-io
[00204] Uma mistura de iodeto de 1-aminopiridin-1-io (0,75 g, 3,38 mmol), malonato de dietila (4,5 ml, 29,6 mmol) e K2CO3 (5,6 g, 40,5 mmol) em Etanol (20 mL) foi agitada em ta por 16 h. A reação foi filtra- da e o filtrado evaporado. O sólido resultante foi lavado com hexano várias vezes para remover o etil malonato residual. O sólido cor-de- rosa foi secado sob alto vácuo para proporcionar o Exemplo 6A (0,70 g, 100% de rendimento). MS (ESI) m/z: 209,1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,84 - 8,65 (m, 2 H), 8,08 - 7,86 (m, 1 H), 7,69 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 6B. 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2-di-hidropirazolo[1,5-a] piridina-3-carboxilato de etila
[00205] Uma mistura do Exemplo 6A (0,30 g, 1,44 mmol) e 1- (clorometil)-4-metoxibenzeno (0,196 mL, 1,44 mmol) em acetona (5 mL) foi tratada com K2CO3 (0,458 g, 3,31 mmol) e agitada a 56 °C por 2 dias. Após resfriamento em ta, a reação foi filtrada, concentrada e purificada em sílica gel por cromatografia flash (gradiente de 0-20% de MeOH/DCM) para proporcionar o Exemplo 6B (0,077 g, 16 % de ren-
dimento) como uma espuma marrom. MS (ESI) m/z: 327,1. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,38 (ddd, J = 8,9, 7,4, 1,1 Hz, 1 H), 7,23 - 7,15 (m, 2 H), 6,87 - 6,78 (m, 2 H), 6,70 (td, J = 7,0, 1,4 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 6C. 2-oxo-1,2-di-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxi- lato de etila
[00206] Exemplo 6B (95 mg, 0,291 mmol) foi combinado com TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) e agitado em ta por 16h. O TFA foi evaporado. O sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada via cromatografia flash (gradiente de 0-10% de MeOH/DCM) para proporcionar o Exemplo 6C (57 mg, 95%) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z: 207,8. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓR- MIO-d) δ 9,08 (br s, 1 H), 8,36 (dt, J = 6,7, 1,0 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,42 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,1 Hz, 1 H), 6,94 - 6,89 (m, 1 H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 6.
[00207] Exemplo 6 foi preparado a partir do Exemplo 6C seguindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2 (120 mg,
53%). MS (ESI) m/z: 559,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,28 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,08 - 7,98 (m, 2 H), 7,50 - 7,39 (m, 2 H), 7,12 (br s, 1 H), 6,97 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,60 (br s, 1 H), 5,12 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,44 - 4,31 (m, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 2,71 (dt, J = 11,4, 5,9 Hz, 1 H), 2,64 - 2,57 (m, 1 H), 2,48 - 2,42 (m, 1 H), 2,41 - 2,25 (m, 3 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,51 - 1,43 (m, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,09 - 1,02 (m, 2H). Exemplo 7. Preparação de 2-(((aR)-6-(7-Ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-1,8-naftiridina-3- carboxamida
Legenda das figuras: - Exemplo - 0oC em temperatura ambiente Exemplo 7A. 2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxilato de eti- la
H N N O O O
[00208] 2-Aminonicotinaldeído (500 mg, 4,09 mmol), malonato de dietila (0,932 mL, 6,14 mmol) e piperidina (0,121 mL, 1,228 mmol) fo- ram combinados com EtOH (7 mL) em um tubo de micro-ondas e se- lados. A mistura de reação foi aquecida via irradiação por micro-ondas a 80 °C por 6 h. O precipitado resultante foi coletado, lavado com eta- nol e secado para proporcionar o Exemplo 7A (721 mg, 81% de rendi- mento). MS (ESI) m/z: 219,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1 H), 8,61 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1 H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 7B. Preparação de 2-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil) ami- no)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-1,8-naftiridina-3-carboxilato de etila
[00209] A uma solução agitada de 2-oxo-1,2-di-hidro-1,8-naftiridina- 3-carboxilato de etila (84 mg, 0,383 mmol) ((aS)-6- hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila (100 mg, 0,383 mmol) e trifenilfosfina (resina de 3mmol/g, 381 mg, 1,15 mmol em THF (2 mL) em ta foi adicionado di-terc-butilazodicarboxilato (270 mg, 1,15 mmol). A solução resultante foi agitada a 50°C por 4 h. Após resfria- mento em ta, a reação foi filtrada, lavada com acetato de etila e con- centrada. O produto cru foi purificado via cromatografia flash (gradien- te de 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o Exemplo 7B (97 mg, 55%). MS (ESI) m/z: 462,1. Exemplo 7C. ((aR)-6-((3-carbamoil-1,8-naftiridin-2-il)óxi)espiro[3.3] heptan-2-il)carbamato de benzila
[00210] Exemplo 7C foi preparado a partir de Exemplo 7B seguindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2B (120 mg, 53%). MS (ESI) m/z: 433,1. Exemplo 7D. 2-(((aR)-6-Aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-1,8-naftiri- dina-3-carboxamida
[00211] Exemplo 7C (22 mg, 0,051 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL). A mistura de reação foi resfriada a 0°C e tratada com iodotrimetilsilano (0,021 mL, 0,153 mmol). Após 5 min, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi também agitada em ta por 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e cuidadosamente extinta com MeOH (5 mL), os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o Exemplo 7D (26 mg, 92%) como uma película laranja que foi usada como é na próxima etapa. MS (ESI) m/z: 299,1. Exemplo 7.
[00212] Exemplo 7 foi preparado a partir de Exemplo 7D seguindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2. MS (ESI) m/z: 571,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (br d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,47 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,29 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,81 (br d, J = 3,1 Hz, 2 H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,3 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,40 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,46 - 4,35 (m, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 2,81 - 2,71 (m, 1 H), 2,64 - 2,57 (m, 2 H), 2,43 - 2,13 (m, 5 H), 1,47 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,10 - 1,02 (m, 2H). Exemplo 8. Preparação de 2-(((aR)-6-(7-Ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)espiro[3.3] heptan-2-il)óxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
Legenda das figuras: - Exemplo Exemplo 8A. 2-(((aR)-6-Aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-5,6,7,8-te- tra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida
[00213] Exemplo 7C (104 mg, 0,240 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL), MeOH (2 mL), e TEA (0,168 mL, 1,20 mmol) sob nitrogênio. 10% de Pd-C (25,6 mg, 0,024 mmol) foram adicionados e a reação agitada sob um balão de hidrogênio por 3 h. A reação foi filtrada e concentrada para proporcionar o Exemplo 8A (100 mg, 41%) como uma espuma esbranquiçada. MS (ESI) m/z: 303,1. 1H RMN (500 MHz, METANOL- d4) δ 7,76 (s, 1 H), 5,21 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,72 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 2,78 - 2,70 (m, 1 H), 2,68 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,63 - 2,49 (m, 2 H), 2,44 (ddd, J = 12,2, 7,4, 5,0 Hz, 1 H), 2,32 - 2,19 (m, 4 H), 1,91 - 1,81 (m, 2H). Exemplo 8.
[00214] Exemplo 8 foi preparado a partir do Exemplo 8A seguindo um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2. MS (ESI) m/z: 575,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 7,10 - 6,98 (m, 2 H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,44 - 4,31 (m, 1 H), 3,79 (s, 1 H), 3,26 (br s, 1 H), 2,70 - 2,62 (m, 1 H), 2,62 - 2,57 (m, 2 H), 2,49 - 2,38 (m, 2 H), 2,37 - 2,29 (m, 1 H), 2,25 - 2,09 (m, 3 H), 1,75 (br s, 2 H), 1,48 (br d, J = 3,4 Hz, 2 H), 1,28 - 1,17 (m, 6 H), 1,06 (br dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H) Exemplo 9. Preparação de 5-((6-(4-(Trifluorometil)ciclo-hexano-1- carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida
Legenda das figuras: - Exemplo - HCl em Dioxano Exemplo 9A. (Z)-1-(Tiofen-3-il)etan-1-ona oxima
[00215] A uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (5,51 g, 79 mmol) em etanol (100 mL), 1-(tiofen-3-il)etan-1-ona (5 g, 39,6 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado em gotas durante 5 min, se- guido por Na2CO3 (4,20 g, 39,6 mmol) em água (20 mL) durante 5 min. A reação foi aquecida a 65 °C por 12 h. Após resfriamento em ta, a mistura de reação foi evaporada para proporcionar um resíduo marrom escuro. O resíduo foi dividido entre água (100 mL) e éter (150 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concen- trada sob pressão para proporcionar o Exemplo 9A (5,0 g, 85%) como sólido amarelo. Exemplo 9B. 5-Clorotieno[3,2-b]piridina-6-carbonitrilo
[00216] Para POCl3 (19,80 mL, 212 mmol) a 10 °C, DMF (4,11 mL,
53.1 mmol) foi adicionada em gotas por 10 min e agitada em ta por 10 min. Exemplo 9A (3,0 g, 21,3 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado em gotas e a reação foi aquecida a 110 °C por 2h. A reação foi resfriada em ta e tratada com cloridrato de hidroxilamina (2,95 g, 42,5 mmol) em porções durante 10 min. A reação foi agitada a 110 °C por 30 min. Após resfriamento em ta, a reação foi vertida sobre cubos de gelo (200 g) e agitada por 10 min. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração e secado para proporcionar o Exemplo 9B (1,0 g, 22%). MS (ES): m/z = 195,0 [M+H]+ Exemplo 9C. (6-((6-cianotieno[3,2-b]piridin-5-il)óxi)espiro[3.3] hep- tan-2-il)carbamato de terc-Butila
[00217] A uma solução agitada de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2- il)carbamato de terc-butila (17,5 mg, 0,077 mmol) em DMF (1 mL) a 0 °C, foi adicionado NaH (9.3 mg, 0,231 mmol). A reação foi agitada a 0 °C por 10 min e tratada com o Exemplo 9B (15 mg, 0,077 mmol) em DMF (0,5mL) durante 10 min. Após 5 h, a mistura de reação foi dividi- da entre água (10 mL) e acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia flash (MeOH/DCM) para proporcionar o Exemplo 9C (5,0 mg, 17%) como um sólido amarelo. MS (ES):m/z = 403,2 [M+18]+ Exemplo 9D. (6-((6-carbamoiltieno[3,2-b]piridin-5-il)óxi)espiro[3.3] heptan-2-il)carbamato de terc-Butila
[00218] A uma solução agitada de Exemplo 9C (400 mg, 1,04 mmol em BuOH (8 mL), foi adicionado Kot-Bu (582 mg, 5,19 mmol). A mistu- ra foi agitada em ta por 16h. A mistura de reação foi evaporada. O re- síduo foi dividido entre água (100 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concen- trada para proporcionar o Exemplo 9D (300 mg, 72%) como um semis- sólido laranja. MS (ES): m/z = 404,5 [M+H]+ Exemplo 9E. 5-((6-aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)tieno[3,2-b]piridi- na-6-carboxamida
[00219] Ao Exemplo 9D agitado (300 mg, 0,743 mmol) em DCM (5 mL) em ta, foi adicionado HCl (4M em 1,4-dioxano, 1,86 mL, 7,43 mmol). A reação foi agitada em ta por 5h. A mistura de reação foi eva- porada até a secura sob pressão reduzida para proporcionar o Exem- plo 9E (120 mg, 53%) como um semissólido marrom. Exemplo 9.
[00220] Exemplo 9E (20 mg, 0,066 mmol) e ácido 4-(trifluorometil) ciclo-hexano-1-carboxílico (12,9 mg, 0,066 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com HATU (25,1 mg, 0,066 mmol) e DIPEA (0,035 mL, 0,198 mmol) em ta. Após 2 h, a reação foi purificada por HPLC prep. para proporcionar o Exemplo 9 (6,2 mg, 19 %). MS (ES): m/z = 428,2
[M+H]+ .1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),7,68 (br, s,, 2 H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,25 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,15 - 4,08 (m, 1 H), 2,68 - 2,62(m, 1 H), 2,37 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,30 - 2,15 (m, 5 H), 2,02 - 1,92 (m, 2 H), 1,91 - 1,79 (m, 3 H),1,60 (br, s,, 4 H), 1,52 - 1,41 (m, 2H). Exemplo 10. Preparação de 1-Ciclopropil-3-(((aR)-6-(4-isobutil-2,5- dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-1H-pirazol-4- carboxamida
Legenda das figuras: - acidez/extrato - Exemplo Exemplo 10A. ácido 4-(((aR)-6-(((benzilóxi)carbonil)amino)espiro [3.3]heptan-2-il)óxi)-2-ciclopropiltiazol-5-carboxílico
[00221] Exemplo 3D (547 mg, 1,198 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) THF (5 mL) e LiOH (1 M aq.) (3,59 mL, 3,59 mmol) oi adiciona- do. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 3 h. Após resfriamento em ta, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (~10 mL) e EtOAc (10 mL). A mistura foi acidificada com HCl (1 M aq.) (3,59 mL, 3,59 mmol) (pH ~ 3,0). A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2X). As frações or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e filtradas. EtOAc foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o Exemplo10A (420 mg, 82% de rendimento) como um sólido esbran- quiçado. MS (ES): m/z = 429,1 [M+H]+ Exemplo 10B. ((aR)-6-((5-carbamoil-2-ciclopropiltiazol-4-il)óxi) es- piro [3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila
[00222] Exemplo 10A (420 mg, 0,980 mmol) foi dissolvido em DMF anidroso (6,0 mL), em seguida amônia (7,0 M em MeOH) (0,420 mL, 2,94 mmol) e DIEA (0,856 mL, 4,90 mmol) foram adicionados, seguido por BOP (564 mg, 1,27 mmol). A mistura de reação foi agitada em ta por 1 h. A mistura de reação foi vertida em solução de salmoura e ex- traída com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram se-
cados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado via cromatografia flash (gradiente de 0-100% de EtOAc) pa- ra proporcionar o Exemplo10B (380 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. MS (ES): m/z = 428,1 [M+H]+ Exemplo 10C. 4-(((aR)-6-Aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-2-ciclo- propiltiazol-5-carboxamida
[00223] Exemplo 10B (380 mg, 0,889 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e MeOH (2 mL), em seguida TFA (0,619 mL, 4,44 mmol)foi adi- cionado. 10% de Pd-C (95 mg, 0,089 mmol) foi adicionado e a reação agitada sob hidrogênio (balão) por 2 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o Exemplo 10C (250 mg, 96 %) co- mo um vidro claro. MS (ES): m/z = 428,1 [M+H]+ Exemplo 10D. ((aR)-6-((5-carbamoil-2-ciclopropiltiazol-4-il)óxi) es- piro [3.3]heptan-2-il)carbamato de 4-nitrofenila
[00224] Exemplo 10C (95 mg, 0,344 mmol) foi suspenso em THF anidroso (5,0 mL) em seguida DIEA (0,090 mL, 0,516 mmol) foi adicio- nada. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e tratada com 4- carbo-
nocloridrato de nitrofenila (83 mg, 0,413 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min, filtrada, e concentrada. O produto foi usado como está na etapa subsequente sem outra purificação. MS (ES): m/z = 459,1 [M+H]+. Exemplo 10.
[00225] L-Leucinato de Metila (14,9 mg, 0,103 mmol) e DIEA (0,072 mL, 0,41 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (0,5 mL), e Exemplo 10D (47 mg, 0,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em ta por 30 min. A reação foi dividida entre EtOAc e K2HPO4 1M. A camada orgânica foi concentrada. O vidro amarelo resultante foi dis- solvido em MeOH e tratado com metóxido de sódio 4M (0,034 mL, 0,147 mmol). A reação foi agitada a 50 °C por 16 h. Após resfriamento em ta, a reação foi diluída com DMF, filtrada e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Exemplo 10 (11 mg, 26 %) como um óleo claro. MS (ES): m/z = 433,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, META- NOL-d4) δ 5,16 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1 H), 3,03 - 2,88 (m, 2 H), 2,78 - 2,52 (m, 2 H), 2,43 - 2,20 (m, 5 H), 1,91 - 1,75 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,49 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 1,20 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 2 H), 1,14 - 1,05 (m, 2 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 7H). Exemplo 11. Preparação de 2-ciclopropil-4-(((aR)-6-(6-(2,2-difluo- roetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-
il)óxi)tiazol-5-carboxamida Legenda das figuras: - Como descrito no Exemplo 2 - Exemplo
[00226] Exemplo 11 foi preparado a partir do Exemplo 10C seguin- do um procedimento similar como descrito para o Exemplo 2 (6 mg, 75%). MS (ESI) m/z: 518,2. 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,47 - 8,31 (m, 2 H), 8,17 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,44 - 5,95 (m, 1 H), 5,18 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,35 (td, J = 13,7, 3,7 Hz, 2 H), 2,79 - 2,66 (m, 1 H), 2,61 - 2,42 (m, 3 H), 2,39 - 2,14 (m, 5 H), 1,26 - 1,14 (m, 2 H), 1,18 - 1,01 (m, 2H). Exemplo 12. Preparação de 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-N-[(aR)-6- ({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3] heptan-2-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Exemplo 12A. ((aR)-6-((3-ciano-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b] piri- din-2-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila.
[00227] A uma solução agitada de ((aR)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan- 2-il)carbamato de benzila (2,01 g, 7,71 mmol) em THF (40 mL) a 0 °C, 60% de NaH (0,771 g, 19,3 mmol) foi adicionado em porções durante 10 min. A mistura foi agitada por 10 min, em seguida 2-cloro-7,8-di- hidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,5 g, 7,71 mmol) foi adi- cionado e a mistura foi agitada em ta por 12h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, e MeOH (10 mL) foi adicionado em gotas durante 10 min. A mistura foi agitada por 5 min. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi dividido entre água (200 mL) e acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o Exem- plo 12A (2,5 g, 44% de rendimento) como um semissólido marrom. MS (ESI) m/z: 518,2. Exemplo 12B. ((2S,4s,6S)-6-((3-carbamoil-7,8-di-hidro-5H-pirano [4,3-b] piridin-2-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila
[00228] À solução agitada do Exemplo 12A (2 g, 4,77 mmol) em DMSO (1 mL) a 10 °C, 50% de H2O2 (2,92 mL, 47,7 mmol) foram adi- cionados, seguido por NaOH 2,5M (9,54 mL, 23,8 mmol). A mistura foi agitada em ta por 2 h. A mistura de reação foi extinta com HCl 1,5N (10 mL) e o sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para proporcionar o Exemplo 12B (1,35 g, 65% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 12C. 2-(((aR)-6-aminospiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-7,8-di-hi- dro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida
[00229] À solução agitada do Exemplo 12B (1,3 g, 2,97 mmol) em THF (10 mL): MeOH (20 mL), Pd/C (0,632 g, 0,594 mmol) foi adiciona- do. A mistura foi agitada sob H2 (balão) por 6h. A mistura foi filtrada e concentrada para proporcionar o Exemplo 12C (0,8 g, 49 % de rendi- mento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 304,2. Exemplo 12.
[00230] À solução agitada do Exemplo 12C (60 mg, 0,198 mmol) e ácido 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico (49,5 mg, 0,198 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado HATU (75 mg, 0,198 mmol), seguido por DIPEA (0,104 mL, 0,593 mmol). A mistura foi agitada em ta por 2h. A mistura de reação foi purificada por HPLC pre- parativa para proporcionar o Exemplo 12 (11,2 mg, 11% de rendimen- to). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 2 H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,66 (br, s,, 1 H), 7,54 (br, s,, 1 H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,24 - 5,18 (m, 1 H), 4,69(s, 1 H), 4,66 (br, s,, 2 H), 4,42 - 4,33 (m, 1 H), 3,94 (br, s,, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 2,80 (br, s,, 2 H),2,29 - 2,10 (m, 4 H), 1,21 (s, 6H) MS (ESI) m/z: 536,3 (M+H)+. RT de HPLC Analítica = 1,37 min e (Método A) 1,37 min (Mé- todo B). Exemplo 13. Preparação de 2-(((aR)-6-(4-benzil-2,6-dioxopiperazin- 1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b] piridi-
na-3-carboxamida
N O N O
N O O NH2
O
[00231] A uma solução agitada de 4-benzilmorfolina-2,6-diona (27,1 mg, 0,132 mmol) em acetato de etila (3 mL), 2-(((aR)-6-aminos- piro[3.3]heptan-2-il)óxi)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbo- xamida (40 mg, 0,132 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em ta por 1 h, em seguida Ac2O (0,062 mL, 0,66 mmol) foi adicionado, se- guido por TEA (0,055 mL, 0,40 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C por 12 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Exemplo 13 (5.5 mg, 8% de rendimento). MS (ESI) m/z: 491,3 (M+H)+. 1H RMN (400MHz, DMSO- d6) δ 7,91 (s, 1 H), 7,63 (br, s,, 1 H), 7,53 (br, s,, 1 H), 7,41 - 7,22 (m, 5 H), 5,17 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,73 - 4,60 (m, 3 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,69 - 2,62 (m, 3 H), 2,43 - 2,35 (m, 1 H), 2,30 - 2,15 (m, 3H). RT de HPLC Analítica = 1,81 min e (Método A) 1,76 min (Método B), pureza = 96 %.
[00232] Os seguintes exemplos na Tabela 1 foram preparados usando procedimentos similares àqueles que foram usados na prepa- ração dos exemplos acima.
Tabela 1 1 Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.)
(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,48 (s, 1 H), 8,32 (br, s., 1 H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hidró- 7,87 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,08 xi-2-metilpropóxi) pirazolo[1,5-a] A: 1,41 (br. s., 1 H), 6,59 (br. s., 1 H), 4,98 - 4,78 (m, 14 piridina-3-amido]espiro[3.3] hep- 523,0 B: 1,41 2 H), 4,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,66 - 2,57 (m, tan-2-il}óxi)-1-metil-1H-pirazol-4- 1 H), 2,47 - 2,36 (m, 2 H), 2,34 - 2,26 (m, 1 carboxamida
132/197 H), 2,25 - 2,07 (m, 4 H), 1,44 (br, s., 2 H), 1,23 (s, 6 H), 1,09 - 1,01 (m, 2H)
(500MHz, DMSO-d6) d 8,66 (br. s., 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,01 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hidró- (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), xi-2-metilpropóxi) pirazolo[1,5-a] 7,56 - 7,40 (m, 3 H), 7,34 - 7,23 (m, 2 H), A: 1,73 15 piridina-3-amido]espiro[3.3] hep- 585,5 6,81 (br. s., 1 H), 5,01 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), B: 1,71 tan-2-il}óxi)-1-fenil-1H-pirazol-4- 4,45 - 4,27 (m, 1 H), 2,77 - 2,62 (m, 1 H), carboxamida 2,44 (br. s., 1 H), 2,37 - 2,21 (m, 3 H), 2,15 (t, J = 9,7 Hz, 2 H), 1,43 (br. s., 2 H), 1,23 (s, 6 H), 1,10 - 1,02 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,35 - 7,22 (m, 3 H), 6,79 (br. s., 1 H), 5,02 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,42 - 4,31 (m, 1 H), 4,27 (t, J = 5,8 Hz, 2 1-fenil-3-({(aR)-6-[6-(3,3,3-trifluo- H), 2,89 - 2,76 (m, 2 H), 2,74 - 2,68 (m, 1 H), ropropóxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,86 2,47 - 2,41 (m, 1 H), 2,39 - 2,21 (m, 3 H), 16 569,4 amido]espiro [3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,85 2,16 (t, J = 9,8 Hz, 2H). 1H-pirazol-4-carboxamida
133/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (br d, J = 9,2 Hz, 2 H), 8,28 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,94 (br d, J = 5,8 4-({(aR)-6-[6-(2-hidróxi-2-metil- Hz, 2 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,58 - 7,48 (m, 3 propóxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,78 17 562,2 H), 7,27 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,95 (br s, 1 amido]espiro [3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,78 H), 5,24 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,42 - 4,33 2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxamida (m, 1 H), 3,78 (s, 2 H), 2,77 - 2,67 (m, 1 H), 2,48 - 2,42 (m, 1 H), 2,41 - 2,28 (m, 3 H), 2,21 - 2,12 (m, 2 H), 1,21 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (s, 1 H), 8,27 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,94 (br d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,65 (br s, 1 H), 7,57 - 7,48 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,95 (br s, 1 H), 5,24 (quin, J = 7,1 4-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hi- Hz, 1 H), 4,38 (dq, J = 16,1, 8,0 Hz, 1 H), dróxi-2-metilpropóxi) pirazolo[1,5- 2,76 - 2,67 (m, 1 H), 2,63 - 2,56 (m, 1 H), A: 1,92 2,48 - 2,42 (m, 2 H), 2,41 - 2,27 (m, 3 H), 18 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 602,4 B: 1,88 2,22 - 2,10 (m, 2 H), 1,46 (br d, J = 3,7 Hz, 2 heptan-2-il}óxi)-2-fenil-1,3-tiazol-
134/197 5-carboxamida H), 1,23 (s, 6 H), 1,05 (br dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,26 (br d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,7 Hz, 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hi- 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,7 Hz, 1 dróxi-2-metilpropóxi) pirazolo[1,5- H), 7,33 (br s, 1 H), 6,92 (br s, 1 H), 5,30 - A: 1,50 19 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 537,0 5,08 (m, 1 H), 4,45 - 4,27 (m, 1 H), 3,96 (q, J B: 1,50 heptan-2-il}óxi)-1-etil-1H-pirazol-4- = 7,1 Hz, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 2,68 - 2,58 (m, carboxamida 1 H), 2,37 - 2,24 (m, 3 H), 2,20 - 2,02 (m, 4 H), 1,48 (br d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,38 - 1,14 (m, 9 H), 1,05 (br d, J = 6,6 Hz, 2H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) O (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,27 O OH (br d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,84 - 7,66 (m, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,7 HN N Hz, 1 H), 7,36 (br s, 1 H), 6,92 (br s, 1 H), N 5,26 - 5,13 (m, 1 H), 4,42 - 4,25 (m, 1 H), 3,86 - 3,73 (m, 3 H), 2,99 (br d, J = 11,4 Hz, 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hi- 1 H), 2,65 - 2,57 (m, 2 H), 2,35 - 2,25 (m, 3 dróxi-2-metilpropóxi)pirazolo[1,5- A: 1,12 H), 2,21 - 2,04 (m, 4 H), 1,96 - 1,87 (m, 1 H), 20 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] hep- 606,6 B: 1,14 1,83 (br s, 2 H), 1,53 - 1,40 (m, 4 H), 1,24 (s, tan-2-il}óxi)-1-[(piperidin-4-il) 135/197 6 H), 1,20 - 1,10 (m, 2 H), 1,08 - 1,02 (m, metil]-1H-pirazol-4-carboxamida N O 2H).
N NH2
HN O (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,29 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,48 (br s, 1 H), 4-({(aR)-6-[6-(2-hidróxi-2-metilpro- 7,31 - 7,23 (m, 1 H), 6,85 (br s, 1 H), 5,10 póxi) pirazolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,36 21 500,3 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,34 (sxt, J = 8,1 Hz, amido]espiro [3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,14 1 H), 3,77 (s, 1 H), 2,64 - 2,59 (m, 1 H), 2,56 2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida (s, 3 H), 2,47 - 2,37 (m, 2 H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 2,23 - 2,17 (m, 1 H), 2,13 (q, J = 9,5 Hz, 2 H), 1,20 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,47 (s, 1 H), 8,28 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,47 (br s, 1 H), 7,44 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,86 (br s, 1 H), 5,10 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 - 4,27 (m, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,16 4-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2- (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,64 - 2,58 (m, 1 H), hidróxi-2-metilpropóxi) pira- 2,56 (s, 3 H), 2,54 (br s, 1 H), 2,47 - 2,37 (m, A: 1,56 2 H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 2,22 (br dd, J = 22 zolo[1,5-a]piridina-3- 540,0 B: 1,57 11,7, 7,2 Hz, 1 H), 2,13 (q, J = 9,5 Hz, 2 H), amido]espiro[3.3]heptan-2-il}óxi)- 2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida 1,46 - 1,41 (m, 2 H), 1,22 (s, 6 H), 1,08 - 1,01 (m, 2H)
136/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 - 9,05 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2- 8,02 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), hidróxi-2-metilpropóxi) pira- 7,46 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 5,27 - 5,11 (m, 1 zolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,41 H), 4,34 (br dd, J = 16,1, 7,7 Hz, 1 H), 4,07 23 567,1 amido]espiro[3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,39 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,70 - 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 3,63 (m, 2 H), 3,21 (s, 2 H), 2,93 (q, J = 7,2 carboxamida Hz, 2 H), 2,37 - 2,00 (m, 7 H), 1,48 (br d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,24 (s, 5 H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,09 - 1,02 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 - 9,05 (m, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 5,27 - 5,11 (m, 1 H), 4,34 (br dd, J = 16,1, 7,7 Hz, 1 H), 4,07 5-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2- (br t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 3,70 - hidróxi-2-metilpropóxi) pira- 3,63 (m, 2 H), 3,21 (s, 2 H), 2,93 (q, J = 7,2 zolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,41 Hz, 2 H), 2,37 - 2,00 (m, 7 H), 1,48 (br d, J = 24 567,2
137/197 amido]espiro[3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,39 3,5 Hz, 2 H), 1,24 (s, 5 H), 1,16 (t, J = 7,3 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- Hz, 3 H), 1,09 - 1,02 (m, 2H). carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,85 (br d, J = N-{(aR)-6-[(5-carbamoil-2-metil- 7,2 Hz, 1 H), 8,31 - 8,11 (m, 1 H), 8,04 (br d, 1,3-tiazol-4-il)óxi] espi- J = 8,9 Hz, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 7,31 (br s, 1 ro[3.3]heptan-2-il}-1- A: 1,62 H), 7,07 (br d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 1 25 550,4 (difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- B: 1,62 H), 5,13 - 5,04 (m, 1 H), 4,42 - 4,34 (m, 1 H), metilpropóxi)-1H-indazol-3- 3,81 (br s, 3 H), 3,15 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), carboxamida 2,66 - 2,58 (m, 1 H), 2,45 - 2,36 (m, 2 H), 2,33 - 2,16 (m, 5 H), 1,22 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,30 (br s, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,10 (br s, 1 H), 6,62 (br s, 1 H), 4,89 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,29 (m, 1 H), 3,78 (s, 2 H), 3,16 5-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hi- (br s, 1 H), 2,67 - 2,57 (m, 2 H), 2,42 (br dd, J dróxi-2-metilpropóxi) pirazolo[1,5- = 11,4, 5,7 Hz, 2 H), 2,35 - 2,25 (m, 1 H), A: 1,23 2,24 - 2,06 (m, 4 H), 1,46 (br s, 2 H), 1,32 - 26 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 509,5 B: 1,19 1,16 (m, 6 H), 1,09 - 1,02 (m, 2H). heptan-2-il}óxi)-1H-pirazol-4- carboxamida
138/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 - 8,42 (m, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 1-(3-aminopropil)-3-({(aR)-6-[7- 9,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,45 (br d, J = 9,8 ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- Hz, 1 H), 7,07 (br s, 1 H), 6,55 (br s, 1 H), metilpropóxi) pirazolo[1,5- A: 1,12 4,96 - 4,80 (m, 1 H), 4,49 - 4,25 (m, 1 H), 27 566,0 a]piridina-3-amido]espiro B: 1,10 3,99 (br t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 2,67 [3.3]heptan-2-il}óxi)-1H-pirazol-4- - 2,57 (m, 2 H), 2,46 - 2,26 (m, 4 H), 2,24 - carboxamida 2,08 (m, 4 H), 1,87 - 1,71 (m, 4 H), 1,47 (br d, J = 3,7 Hz, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,10 - 1,04 (m, 2 H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,46 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,35 (br s, 1 H), 6,93 (br s, 1 H), 5,20 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,42 - 4,25 (m, 1 H), 4,00 1-(3-aminopropil)-5-({(aR)-6-[7- (br t, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,79 (s, 2 H), 2,67 - ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- 2,57 (m, 3 H), 2,40 - 2,23 (m, 3 H), 2,20 - metilpropóxi) pirazolo[1,5- A: 1,12 2,00 (m, 4 H), 1,93 - 1,75 (m, 6 H), 1,49 (br
139/197 28 566,0 a]piridina-3-amido]espiro B: 1,10 d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,13 - 1,03 [3.3]heptan-2-il}óxi)-1H-pirazol-4- (m, 2H) carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,27 (br d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,58 - 7,36 (m, 2 H), 7,00 1-(2-aminoetil)-3-({(aR)-6-[7- (br s, 1 H), 5,26 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,46 - ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- 4,28 (m, 1 H), 4,19 (br t, J = 6,1 Hz, 2 H), A: 1,11 29 metilpropóxi) pirazolo[1,5-a] piridi- 552,2 3,79 (s, 2 H), 3,19 (br t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,02 B: 1,08 na-3-amido]espiro [3.3]heptan-2- - 2,84 (m, 2 H), 2,61 (ddd, J = 14,2, 8,7, 5,9 il}óxi)-1H-pirazol-4-carboxamida Hz, 1 H), 2,39 - 2,23 (m, 3 H), 2,21 - 1,99 (m, 4 H), 1,48 (br d, J = 3,5 Hz, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,09 - 1,01 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,31 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,70 - 7,53 (m, 1 H), 7,48 - 7,41 (m, 1 H), 7,37 (br s, 1 H), 6,88 (br s, 1 H), 4,98 - 4,88 (m, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2- 3,78 (s, 1 H), 3,70 (br s, 1 H), 3,17 (br d, J = hidróxi-2-metilpropóxi) pira- 4,9 Hz, 1 H), 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 2,47 - 2,07 zolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,49 (m, 7 H), 1,49 - 1,34 (m, 2 H), 1,23 (s, 6 H), 30 559,0 amido]espiro[3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,45 1,11 - 1,02 (m, 2H). 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida
140/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,06 - 1-(2-cianofenil)-3-({(aR)-6-[7- 7,94 (m, 2 H), 7,87 - 7,78 (m, 2 H), 7,59 - ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- 7,51 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,39 metilpropóxi) pirazolo[1,5- A: 1,57 (br s, 1 H), 6,82 (br s, 1 H), 5,00 (quin, J = 31 610,5 a]piridina-3-amido]espiro B: 1,58 7,0 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,42 - 4,30 (m, 1 [3.3]heptan-2-il}óxi)-1H-pirazol-4- H), 3,79 (s, 2 H), 2,78 - 2,69 (m, 1 H), 2,64 - carboxamida 2,54 (m, 2 H), 2,45 - 2,22 (m, 4 H), 2,16 (q, J = 9,5 Hz, 2 H), 1,47 (br d, J = 3,4 Hz, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,09 - 1,02 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,05 (br s, 1 H), 6,55 (br s, 1 H), 4,87 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,41 - 4,22 (m, 1 H), 3,79 - 3,73 (m, 3 H), 3,67 (s, 1 H), 3,11 - 3,03 1-metil-3-({(aR)-6-[6-(morfolin-4- (m, 3 H), 2,61 (dt, J = 11,2, 5,8 Hz, 1 H), 2,55 il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,03 (s, 3 H), 2,47 - 2,36 (m, 2 H), 2,35 - 2,28 (m, 32 480,5 amido]espiro [3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,04 1 H), 2,25 - 2,08 (m, 4H). 1H-pirazol-4-carboxamida
141/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 - 8,32 (m, 1 H), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1-metil-3-{[(aR)-6-(6-{2-oxa-6- 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,07 (br s, 1 azaespiro[3.3]heptan-6- H), 6,99 - 6,93 (m, 1 H), 6,52 (br s, 1 H), 4,93 A: 0,98 33 il}pirazolo[1,5-a]piridina-3- 492,2 - 4,83 (m, 1 H), 4,72 (s, 3 H), 4,41 - 4,28 (m, B: 1,01 amido)espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 2,66 - 2,57 1H-pirazol-4-carboxamida (m, 1 H), 2,47 - 2,35 (m, 2 H), 2,34 - 2,27 (m, 1 H), 2,25 - 2,09 (m, 4 H), 1,79 - 1,70 (m, 3H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,34 (s, 1 H), 8,18 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 6,98 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 1 H), 5,12 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 - 4,29 (m, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 3,67 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,65 - 3,57 (m, 3 H), 2,66 - 2,59 (m, 1 H), 4-[((aR)-6-{6-[3-(clorometil)-3- 2,57 (s, 3 H), 2,47 - 2,37 (m, 3 H), 2,35 - 2,28 (hidroximetil)azetidin-1-il] pira- (m, 2 H), 2,24 (br dd, J = 11,6, 7,3 Hz, 1 H), A: 1,34
142/197 34 zolo[1,5-a]piridina-3- 545,2 2,18 - 2,09 (m, 3H) B: 1,31 amido}espiro[3.3]heptan-2-il)óxi]- 2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1 H), 8,30 - 8,24 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,88 1-metil-3-({(aR)-6-[6-(4- (s, 1 H), 7,51 - 7,44 (m, 1 H), 7,06 (br s, 1 H), metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5- A: 0,82 6,54 (br s, 1 H), 4,87 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 35 a]piridina-3-amido] espi- 493,3 B: 0,78 4,41 - 4,29 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 2,89 (s, 1 ro[3.3]heptan-2-il}óxi)-1H-pirazol- H), 2,85 (s, 3 H), 2,73 (s, 1 H), 2,67 - 2,58 4-carboxamida (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,47 - 2,35 (m, 2 H), 2,35 - 2,28 (m, 1 H), 2,25 - 2,09 (m, 4H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,04 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,16 - 6,89 (m, 2 H), 6,55 (br s, 1 H), 4,96 - 4,73 (m, 1 H), 4,50 - 4,22 (m, 1 H), 3,82 (s, 1 H), 3,70 - 3,52 (m, 3 H), N-{(aR)-6-[(4-carbamoil-1-metil- 2,67 - 2,56 (m, 1 H), 2,46 - 2,33 (m, 2 H), 1H-pirazol-3-il)óxi]espiro[3.3] 2,32 - 2,08 (m, 4 H), 1,28 - 1,11 (m, 6H). A: 1,41 36 heptan-2-il}-1-(difluorometil)-6-(2- 533,3 B: 1,40 hidróxi-2-metilpropóxi)-1H- indazol-3-carboxamida
143/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 8,24 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 9,8 Hz, 1 3-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2- H), 7,46 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,99 (br s, 1 H), hidróxi-2-metilpropóxi)pirazolo 6,51 (br s, 1 H), 4,89 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), A: 1,48 37 [1,5-a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 537,2 4,40 - 4,30 (m, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 B: 1,43 heptan-2-il}óxi)-1,5-dimetil-1H- H), 2,67 - 2,57 (m, 2 H), 2,47 - 2,37 (m, 5 H), pirazol-4-carboxamida 2,36 - 2,29 (m, 1 H), 2,28 - 2,03 (m, 4 H), 1,56 - 1,42 (m, 2 H), 1,25 (s, 6 H), 1,10 - 1,03 (m, 2H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 8,29 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,03 (br d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,78 (br dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 4 H), 7,49 (br t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,35 - 7,24 (m, 2 H), 6,75 (br s, 1 H), 5,03 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,41 - 4,25 (m, 1 H), 3,17 (d, J 3-({(aR)-6-[1-(4-cianofenil)-5- = 4,9 Hz, 1 H), 2,77 - 2,66 (m, 1 H), 2,57 (s, metil-1H-pirazol-4-amido] espi- A: 1,71 3 H), 2,48 - 2,40 (m, 1 H), 2,39 - 2,21 (m, 3 38 522,3 ro[3.3]heptan-2-il}óxi)-1-fenil-1H- B: 1,68 H), 2,16 (br t, J = 9,9 Hz, 2H). pirazol-4-carboxamida
144/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 8,12 (br 5-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2- d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,05 - 7,96 (m, 2 H), 7,44 hidróxi-2-metilpropóxi) pira- (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 5,34 (quin, J = 7,1 Hz, 1 zolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,40 39 559,1 H), 4,34 (sxt, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,80 (s, 2 H), amido]espiro[3.3]heptan-2-il}óxi)- B: 1,42 2,64 - 2,57 (m, 1 H), 2,42 - 2,28 (m, 3 H), 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4- 2,27 - 2,07 (m, 4 H), 1,52 - 1,44 (m, 2 H), carboxamida 1,26 (s, 6 H), 1,11 - 1,03 (m, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,30 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,80 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,49 (br t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,35 - 7,21 (m, 3 H), 6,75 (br s, 1 H), 5,03 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,45 - 4,32 (m, 1 H), 4,29 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,58 - 3,40 1-fenil-3-{[(aR)-6-[6-(3,3,3- (m, 1 H), 2,83 (qt, J = 11,3, 5,6 Hz, 2 H), 2,72 trifluoropropóxi)pirazolo[1,5-
145/197 A: 1,85 (dt, J = 11,0, 5,8 Hz, 1 H), 2,48 - 2,41 (m, 1 40 a]piridina-3-amido]espiro 569,3 H), 2,40 - 2,23 (m, 3 H), 2,17 (br t, J = 9,8 B: 1,82 [3.3]heptan-2-il]óxi}-1H-pirazol-4- Hz, 2H). carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1 H), 8,82 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,48 - 1-fenil-3-{[(aR)-6-{3-ciano-5-[1- 8,35 (m, 3 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 - 7,71 (m, 3 (difluorometil)-1H-pirazol-4- A: 1,84 41 558,4 H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 2 il]benzamido}espiro [3.3]heptan-2- B: 1,81 H), 6,75 (br s, 1 H), 5,10 - 4,95 (m, 1 H), 4,42 il]óxi}-1H-pirazol-4-carboxamida - 4,34 (m, 1 H), 2,80 - 2,69 (m, 1 H), 2,44 - 2,25 (m, 3 H), 2,22 (br t, J = 10,1 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,35 - 8,03 (m, 2 H), 7,79 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,38 - 7,23 (m, 3 H), 7,09 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1 H), 6,77 (br s, 1 H), 5,03 (quin, 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- J = 7,0 Hz, 1 H), 4,48 - 4,38 (m, 1 H), 3,84 (s, metilpropóxi)-N-[(aR)-6-[(4- 2 H), 3,54 (br s, 1 H), 2,73 (dt, J = 11,2, 5,8 A: 1,87 Hz, 1 H), 2,47 - 2,40 (m, 1 H), 2,39 - 2,19 (m, 42 carbamoil-1-fenil-1H-pirazol-3- 595,4 B: 1,83 5 H), 1,25 (s, 6H). il)óxi]espiro[3.3] heptan-2-il]-1H- indazol-3-carboxamida
146/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2 2-metil-4-{[(aR)-6-[1-(4-cianofenil)- H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,52 (br s, 1 H), 5-metil-1H-pirazol-4-amido]espiro A: 1,50 43 477,2 6,86 (br s, 1 H), 5,13 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,41 [3.3]heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- B: 1,37 - 4,22 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,52 (m, 5 H), carboxamida 2,49 - 2,22 (m, 5 H), 2,19 - 2,08 (m, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,54 (br s, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 5,14 - 5,00 (m, 1 H), 4,39 - 4,26 (m, 1 H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 2,58 (s, 2 H), 2,46 - 2,21 (m, 5 H), 2,18 - 2,06 (m, 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[1-(4- 2 H), 1,23 - 1,10 (m, 2 H), 1,06 - 0,91 (m, 2H) cianofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- A: 1,64 44 502,9 amido]espiro [3.3]heptan-2-il]óxi}- B: 1,62
147/197 1,3-tiazol-5-carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,66 - 7,58 (m, 2 H), 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[1-(4- 7,59 - 7,50 (m, 2 H), 6,80 (br s, 1 H), 5,07 (br clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- A: 1,87 45 512,1 t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,39 - 4,26 (m, 1 H), 2,70 amido]espiro [3.3]heptan-2-il]óxi}- B: 1,83 - 2,57 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,45 - 2,19 (m, 1,3-tiazol-5-carboxamida 5 H), 2,18 - 2,09 (m, 2 H), 1,17 (br dd, J = 8,0, 2,9 Hz, 2 H), 1,03 - 0,94 (m, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,08 (br s, 1 H), 6,52 (br s, 1 H), 4,89 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,41 - 4,25 (m, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 2,66 - 2,59 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,43 1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(aR)-6- (br dd, J = 11,6, 6,4 Hz, 3 H), 2,27 - 2,06 (m, [(4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3- A: 1,15 4H) 46 460,2 il)óxi] espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- B: 1,20 pirazol-4-carboxamida
148/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (br d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,66 - 1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[(aR)-6- 7,59 (m, 2 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,11 (br s, [(4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3- A: 1,45 1 H), 6,53 (br s, 1 H), 4,87 (t, J = 7,0 Hz, 1 47 469,4 il)óxi] espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- B: 1,46 H), 4,38 - 4,25 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 2,60 pirazol-4-carboxamida (br dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3 H), 2,42 (br dd, J = 12,5, 7,1 Hz, 2 H), 2,36 - 2,26 (m, 1 H), 2,26 - 2,09 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,23 (br d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,16 - 8,04 (m, 1 H), 7,95 - 7,79 (m, 2 H), 7,11 (br s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,54 (br s, 1 H), 4,94 - 4,78 (m, 1 H), 4,41 - 4,23 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,62 - 3,46 (m, 1 H), 2,61 (br 1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-N- dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,44 [(aR)-6-[(4-carbamoil-1-metil-1H- A: 1,17 - 2,35 (m, 2 H), 2,35 - 2,28 (m, 1 H), 2,26 - 48 466,2 pirazol-3-il)óxi]espiro[3.3] heptan- B: 1,15
149/197 2,09 (m, 4H) 2-il]-1H-pirazol-4-carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,23 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,82 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,65 - 7,60 (m, 2 H), 7,59 - 1-fenil-3-{[(aR)-6-[1-(4-clorofenil)- 7,54 (m, 2 H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,34 - 5-metil-1H-pirazol-4-amido]espiro A: 1,90 49 531,2 7,27 (m, 2 H), 6,74 (br s, 1 H), 5,04 (t, J = 7,0 [3.3]heptan-2-il]óxi}-1H-pirazol-4- B: 1,87 Hz, 1 H), 4,42 - 4,30 (m, 1 H), 2,72 (dt, J = carboxamida 11,2, 5,5 Hz, 1 H), 2,55(s, 3 H), 2,50 - 2,42 (m, 1 H), 2,40 - 2,23 (m, 3 H), 2,17 (br t, J = 9,9 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,20 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,09 (br s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,55 (br s, 1 H), 4,89 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[1-(6- 4,41 - 4,22 (m, 1 H), 3,57 (dt, J = 7,0, 3,5 Hz, metoxipiridin-3-il)-5-metil-1H- 1 H), 2,61 (br dd, J = 11,0, 6,1 Hz, 1 H), 2,46 A: 1,29 (s, 3 H), 2,45 - 2,36 (m, 2 H), 2,35 - 2,27 (m, 50 pirazol-4-amido]espiro [3.3] hep- 492,2 B: 1,25 1 H), 2,26 - 2,09 (m, 4 H), 1,04 - 0,97 (m, 2 tan-2-il]óxi}-1H-pirazol-4- carboxamida H), 0,96 - 0,88 (m, 2H)
150/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 7,65 - 7,59 (m, 2 H), 7,58 - 7,53 (m, 2 H), 7,41 - 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[1-(4- 7,29 (m, 1 H), 7,09 (br s, 1 H), 6,55 (br s, 1 clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- A: 1,62 51 495,2 H), 4,89 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,38 - 4,28 amido]espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}- B: 1,60 (m, 1 H), 2,61 (br dd, J = 11,1, 6,0 Hz, 1 H), 1H-pirazol-4-carboxamida 2,56 (s, 2 H), 2,48 - 2,27 (m, 4 H), 2,27 - 2,08 (m, 3 H), 0,99 (br d, J = 2,7 Hz, 2 H), 0,92 (br d, J = 5,8 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,33 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,75 - 7,46 (m, 1-(difluorometil)-3-{[(aR)-6-{6-[3,3, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluoro- 6,86 (br s, 1 H), 4,95 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), metil)propóxi] pirazolo [1,5-a] A: 1,66 4,51 (s, 2 H), 4,43 - 4,29 (m, 1 H), 2,73 - 2,59 52 627,2 piridina-3-amido} espiro[3.3] hept- B: 1,66 (m, 2 H), 2,49 - 2,39 (m, 2 H), 2,39 - 2,10 (m, an-2-il]óxi}-1H-pirazol-4-carbo- 5H) xamida
151/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,33 (br d, J = 7,6 Hz, 1 1-(difluorometil)-3-{[(aR)-6-[6- H), 8,13 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,79 - 7,47 (m, (2,2,2-trifluoroetóxi) pirazolo[1,5- A: 1,57 1 H), 7,45 - 7,31 (m, 2 H), 6,85 (br s, 1 H), 53 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 529,3 B: 1,57 4,96 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,87 (q, J = 8,9 heptan-2-il] óxi}-1H-pirazol-4- Hz, 2 H), 4,47 - 4,29 (m, 1 H), 2,74 - 2,60 (m, carboxamida 1 H), 2,50 - 2,21 (m, 5 H), 2,16 (br t, J = 9,2 Hz, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1 H), 8,15 (s, 1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(aR)-6- 2 H), 8,00 (br d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,75 (br d, {[4-carbamoil-1-(difluorometil)-1H- A: 1,44 J = 8,5 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 5,03 - 4,90 (m, 54 495,9 pirazol-3-il]óxi}espiro[3.3]heptan- B: 1,45 2 H), 4,31 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,64 (br d, 2-il]-1H-pirazol-4-carboxamida J = 2,1 Hz, 2 H), 2,45 - 2,31 (m, 3 H), 2,30 - 2,11 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1 H), 8,25 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,76 - 7,45 (m, 5 H), 7,40 (br s, 1 H), 6,86 (br s, 1 H), 4,95 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 2,69 - 2,57 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 2,47 - 1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[(aR)-6- 2,37 (m, 2 H), 2,36 - 2,18 (m, 3 H), 2,14 (br t, {[4-carbamoil-1-(difluorometil)-1H- A: 1,66 J = 9,2 Hz, 2H) 55 505,3 pirazol-3-il]óxi}espiro[3.3]heptan- B: 1,67 2-il]-1H-pirazol-4-carboxamida
152/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,30 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,37 (dd, J = 9,8, 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-(2,2,2- 1,8 Hz, 1 H), 7,10 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), trifluoroetóxi) pirazolo[1,5-a]pi- A: 1,51 6,54 (br s, 1 H), 4,99 - 4,77 (m, 3 H), 4,45 - 56 519,0 ridina-3-amido] espiro[3.3]heptan- B: 1,51 4,27 (m, 1 H), 3,57 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 1 H), 2-il]óxi}-1H-pirazol-4-carboxamida 2,63 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1 H), 2,44 (br dd, J = 11,4, 4,7 Hz, 2 H), 2,34 (br s, 1 H), 2,27 - 2,10 (m, 4 H), 0,99 (br d, J = 3,1 Hz, 2 H), 0,94 - 0,87 (m, 2H)
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,25 - 8,04 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-(2,2- (m, 3 H), 7,90 - 7,70 (m, 1 H), 7,19 (br d, J = difluoroetóxi)pirazolo [1,5-a]pi- A: 1,31 9,6 Hz, 1 H), 6,31 - 5,92 (m, 1 H), 5,10 - 4,86 57 ridina-3-amido] espiro [3.3] hep- 501,3 B: 1,32 (m, 1 H), 4,63 - 4,36 (m, 1 H), 4,30 - 4,09 (m, tan-2-il]óxi}-1H-pirazol-4- 2 H), 3,55 - 3,29 (m, 2 H), 2,81 - 2,38 (m, 5 carboxamida H), 2,31 - 2,04 (m, 4 H), 1,11 - 0,80 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,38 - 8,18 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,45 - 7,32 (m, 1 H), 7,26 - 7,09 (m, 1 H), 4,97 - 4,83 (m, 1 H), 4,50 - 4,32 (m, 1 H), 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[3- 3,58 (dt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1 H), 2,62 (br dd, J (trifluorometil)imidazo[1,5- A: 1,63 = 11,4, 6,5 Hz, 2 H), 2,48 - 2,09 (m, 6 H), 58 a]piridina-1-amido]espiro 489,0 B: 1,61 1,07 - 0,95 (m, 2 H), 0,96 - 0,84 (m, 2H) [3.3]heptan-2-il]óxi}-1H-pirazol-4- carboxamida
153/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (br d, J = 14,4 Hz, 2 H), 8,47 - 8,27 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H), 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-(6- 7,74 (br d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,5, fluoropiridin-3-il)-3- 2,7 Hz, 1 H), 4,90 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,52 (trifluorometil)imidazo[1,5- A: 1,76 59 584,2 - 4,34 (m, 1 H), 3,57 (dt, J = 7,3, 3,4 Hz, 1 a]piridina-1-amido]espiro [3.3] B: 1,76 H), 3,19 (br d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,63 (br dd, J heptan-2-il]óxi}-1H-pirazol-4- = 10,9, 5,8 Hz, 1 H), 2,47 - 2,27 (m, 5 H), carboxamida 2,26 - 2,12 (m, 2 H), 0,99 (br d, J = 3,3 Hz, 2 H), 0,96 - 0,87 (m, 2H)
(500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,37 (d, J = 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-bromo- 9,6 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 3 3-(trifluorometil) imidazo[1,5- C: 9,19 H), 6,64 (br s, 1 H), 5,48 (br s, 1 H), 5,11 - 60 a]piridina-1- 569,1 D: 10,18 4,95 (m, 1 H), 4,65 - 4,47 (m, 1 H), 2,66 - amido]espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- 2,49 (m, 4 H), 2,31 - 2,19 (m, 4 H), 1,07 - 1H-pirazol-4-carboxamida 1,01 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,30 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-{6-[3,3,3- 7,28 (dd, J = 9,8, 1,8 Hz, 1 H), 6,79 (br s, 1 trifluoro-2-hidróxi-2- H), 5,08 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2 H), (trifluorometil)propóxi] pira- A: 1,82 4,45 - 4,26 (m, 1 H), 2,67 - 2,57 (m, 1 H), 61 634,1
154198 zolo[1,5-a]piridina-3-amido}espiro B: 1,80 2,42 (br dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 2 H), 2,39 - [3.3]heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- 2,20 (m, 4 H), 2,20 - 2,11 (m, 2 H), 1,21 - carboxamida 1,13 (m, 2 H), 1,02 - 0,94 (m, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,34 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[6-(2,2,2- 9,8 Hz, 1 H), 7,47 (br s, 1 H), 7,37 (br d, J = trifluoroetóxi) pirazolo [1,5-a] 11,0 Hz, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 5,07 (br t, J = A: 1,75 62 piridina-3-amido] espiro [3.3] 535,9 7,0 Hz, 1 H), 4,85 (q, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,44 - B: 1,73 heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- 4,19 (m, 1 H), 2,60 (br dd, J = 11,1, 6,3 Hz, 1 carboxamida H), 2,42 (br d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,36 - 2,20 (m, 4 H), 2,19 - 2,09 (m, 2 H), 1,21 - 1,12 (m, 2 H), 0,97 (br d, J = 3,4 Hz, 2H)
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[6-(6- 8,45 - 8,37 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 9,8 Hz, 1 fluoropiridin-3-il)-3-(trifluoro- H), 7,50 (br s, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, A: 2,05 63 metil)imidazo[1,5-a]piridina-1- 601,0 1 H), 6,79 (br s, 1 H), 5,07 (quin, J = 7,0 Hz, B: 2,02 amido]espiro [3.3]heptan-2-il]óxi}- 1 H), 4,49 - 4,38 (m, 1 H), 2,61 (dt, J = 11,2, 1,3-tiazol-5-carboxamida 5,8 Hz, 1 H), 2,46 - 2,26 (m, 7 H), 2,23 (dd, J = 11,7, 7,2 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 2 H), 0,99 (quin, J = 3,6 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,30 (br d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,25 (br d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1 H), 7,16 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,06 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[3- (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,40 (dq, J = 16,0, 7,8 (trifluorometil)imidazo[1,5- Hz, 1 H), 2,65 - 2,57 (m, 1 H), 2,46 - 2,36 (m, A: 1,93 2 H), 2,35 - 2,24 (m, 5 H), 2,21 (br dd, J = 64 a]piridina-1-amido]espiro 506,3 B: 1,88 11,7, 7,1 Hz, 1 H), 1,15 (br dd, J = 8,0, 2,8 [3.3]heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- carboxamida Hz, 2 H), 0,96 (br d, J = 2,9 Hz, 2H)
155/197 (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,60 - 7,52 (m, 2 H), 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-(5-metil-1- 7,49 (br d, J = 7,6 Hz, 3 H), 7,07 (br s, 1 H), fenil-1H-pirazol-4- A: 1,41 6,56 (br s, 1 H), 4,93 - 4,82 (m, 1 H), 4,38 - 65 461,0 amido)espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- B: 1,41 4,24 (m, 1 H), 2,65 - 2,58 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 1H-pirazol-4-carboxamida H), 2,46 - 2,26 (m, 3 H), 2,26 - 2,09 (m, 4 H), 0,98 (br d, J = 3,4 Hz, 2 H), 0,91 (br d, J = 5,5 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,67 - 7,50 (m, 2 H), 7,28 (br t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (br s, 1 H), 6,58 (br s, 1 H), 4,86 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,36 - 4,22 (m, 1 H), 2,58 (td, J = 11,3, 5,6 Hz, 1 H), 2,45 - 2,34 (m, 2 H), 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[1-(2,4- 2,30 (s, 3 H), 2,23 - 2,06 (m, 4 H), 1,00 - 0,92
156/197 difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- A: 1,46 (m, 2 H), 0,92 - 0,84 (m, 2H) 66 497,2 amido]espiro [3.3]heptan-2-il]óxi}- B: 1,47 1H-pirazol-4-carboxamida
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,67 - 7,49 (m, 2 H), 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[1-(2,4- 7,45 (br s, 1 H), 7,28 (br t, J = 8,0 Hz, 1 H), difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4- A: 1,74 6,81 (br s, 1 H), 5,04 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 67 514,3 amido] espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}- B: 1,72 4,34 - 4,22 (m, 1 H), 2,44 - 2,34 (m, 2 H), 1,3-tiazol-5-carboxamida 2,29 (s, 3 H), 2,28 - 2,05 (m, 4 H), 1,28 - 1,20 (m, 2 H), 1,18 - 1,10 (m, 2 H), 0,94 (br d, J = 2,9 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (br s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,58 - 7,50 (m, 2 H), 7,47 (br d, J = 5,4 Hz, 3 H), 5,05 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,34 - 4,23 (m, 1 H), 2,61 - 2,56 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,43 - 2,35 (m, 2 H), 2,34 - 2,16 (m, 4 H), 2,15 - 2,06 (m, 2 H), 1,28 - 1,19 (m, 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-(5-metil-1- 1 H), 1,19 - 1,11 (m, 2 H), 0,95 (br s, 2H)
157/197 fenil-1H-pirazol-4- A: 1,69 68 478,3 amido)espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- B: 1,68 1,3-tiazol-5-carboxamida
(500 MHz, METANOL-d4) δ 8,46 (s, 1 H), 1-ciclopropil-3-({(aR)-6-[7- 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,46 ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,05 - 4,94 (m, 1 H), metilpropóxi) pirazolo[1,5- C: 7,58 4,48 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,56 69 549,3 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] D: 6,20 (dt, J = 7,3, 3,5 Hz, 1 H), 2,83 - 2,68 (m, 1 heptan-2-il}óxi)-1H-pirazol-4- H), 2,62 - 2,53 (m, 2 H), 2,51 - 2,40 (m, 2 H), carboxamida 2,35 - 2,20 (m, 4 H), 1,43 - 1,35 (m, 9 H), 1,22 - 1,13 (m, 2 H), 1,11 - 0,97 (m, 4H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (br s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,35 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,10 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,48 (br s, 1 H), 7,33 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 6,87 (br s, 1 H), 6,59 - 6,22 (m, 1 H), 5,11 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H),
158/197 2-metil-4-{[(aR)-6-[6-(2,2- 4,49 - 4,23 (m, 3 H), 2,61 (br d, J = 5,5 Hz, 1 difluoroetóxi)pirazolo[1,5- H), 2,57 (s, 3 H), 2,48 - 2,07 (m, 6H) A: 1,44 70 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 492,2 B: 1,51 heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- carboxamida
1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,30 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 2-(((aR)6-(7-ciclopropil-6-(2- 8,01 (dd, J = 18,6, 8,8 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), hidróxi-2-metilpropóxi) pira- 7,83 - 7,70 (m, 4 H), 7,51 - 7,42 (m, 2 H), A: 1,74 71 zolo[1,5-a]piridina-3- 570,4 5,36 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,45 - 4,33 (m, 1 B: 1,74 carboxamido)espiro[3.3] heptan-2- H), 3,79 (s, 2 H), 2,80 - 2,74 (m, 1 H), 2,63 - il)óxi)quinolina-3-carboxamida 2,56 (m, 2 H), 2,42 - 2,11 (m, 5 H), 1,46 (br d, J = 3,7 Hz, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 1,06 (br dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,76 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 5,29 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,49 - 4,36 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,83 N-[6-({5-carbamoil-1,3-dimetil-1H- - 2,75 (m, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,5, 6,0 Hz, 1 pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}óxi )espi- A: 1,38 H), 2,45 (s, 3 H), 2,37- 2,26 (m, 6H) 72 504,3 ro[3.3] heptan-2-il]-2-(piridin-4-il)- B: 1,05 1,3-tiazol-4-carboxamida
159/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,59 (s, 1 H), 8,49 - 8,35 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6-({6-[6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi) 7,60 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1 H), pirazolo[1,5-a]piridina-3- A: 1,32 5,28 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 73 amido]espiro[3.3] heptan-2-il}óxi)- 548,0 B: 1,33 4,49 - 4,36 (m, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 3 H), 1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4- 3,83 - 3,72 (m, 2 H), 2,84 - 2,73 (m, 1 H), b]piridina-5-carboxamida 2,59 (dt, J = 11,9, 5,8 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,39 - 2,25 (m, 4 H), 2,23 - 2,12 (m, 2 H), 1,22 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,74 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,48 - 7,33 (m, 1 1,3-dimetil-6-[(6-{pirazolo[1,5- H), 7,04(t, a]piridina-3-amido}espiro[3.3] A: 1,27 J = 6,6 Hz, 1 H), 5,29 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 74 460,0 4,45 - 4,34 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,82 - 2,73 heptan-2-il)óxi]-1H-pirazolo[3,4- B: 1,28 b]piridina-5-carboxamida (m, 1 H), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,39 - 2,27 (m, 4 H), 2,24 - 2,12 (m, 2H)
160/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,80 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,58 - 8,49 (m, 1 H), 8,34 5-[(6-{pirazolo[1,5-a]piridina-3- (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,23 - 8,06 (m, 2 H), amido}espiro[3.3] heptan-2- A: 1,38 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,52 - 7,35 (m, 2 75 448,2 il)óxi]tieno[3,2-b]piridina-6- B: 1,39 H), 7,04 (t, carboxamida J = 6,4 Hz, 1 H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,42 - 4,35 (m, 1 H), 2,72 (dd, J = 11,2, 7,1 Hz, 1 H), 2,56 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,38 - 2,15 (m, 6H)
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,80 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 7,1 Hz, 5-({6-[6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi) 1 H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = pirazolo[1,5-a]piridina-3- 9,8 Hz, 1 H), 7,70 (br s, 2 H), 7,44 (d, J = 5,4 A: 1,43 76 amido]espiro[3.3] heptan-2- 536,2 Hz, 1 H), B: 1,44 il}óxi)tieno[3,2-b]piridina-6- 7,27 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 H), 5,22 (quin, J = carboxamida 7,2 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,42 - 4,33 (m, 1 H), 3,78 (s, 2 H), 2,74 - 2,67 (m, 1 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,49 - 2,35 (m, 2 H), 2,38 - 2,15 (m, 4 H), 1,21 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,81 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (br s, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,43 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,22 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,42 - 4,33 (m, 1 H), 5-{[6-(4,4-difluorociclo- 2,67 - 2,62 (m, 1 H), 2,39 (br s, 1 H), 2,30 - hexanoamido)espiro[3.3] heptan- A: 1,53 2,14 (m, 4 H), 2,09 - 1,89 (m, 4 H), 1,87 - 77 450,2 2-il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- B: 1,54 1,67 (m, 4 H), 1,64 - 1,51 (m, 2H)
161/197 carboxamida
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,70 N-[6-({6-carbamoiltieno[3,2- (s, 1 H), 7,47 - 7,37 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,1 b]piridin-5-il}óxi)espiro[3.3] hep- Hz, 2 H), 5,25 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,41 - A: 1,54 78 tan-2-il]-1-[(4-clorofenil)metil]-5- 540,2 4,26 (m, 3 H), B: 1,55 oxopirrolidina-3-carboxamida 4,12 - 4,03 (m, 1 H), 3,22 - 3,15 (m, 2 H), (diastereômero 1) 3,03 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,47 - 2,39 (m, 4 H), 2,30 - 2,17 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 - 7,61 (m, 3 5-{[6-(3- A: 1,50 H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,24 (quin, J = cianobenzamido)espiro[3.3] hep- B: nenhuma 79 433,2 7,2 Hz, 1 H), 4,40 - 4,31 (m, 1 H), 2,76 - 2,69 tan-2-il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- ionização (m, 1 H), 2,60 - 2,53 (m, 1 H), 2,40 - 2,18 (m,
1622/197 carboxamida 6H)
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,81 (s, 1 H), 8,24 - 8,20 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 N-[6-({6-carbamoiltieno[3,2- H), 7,47 - 7,37 (m, 3 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, b]piridin-5-il}óxi)espiro[3.3] hep- 2 H), 5,24 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,41 - 4,26 A: 1,62 80 tan-2-il]-1-[(4-clorofenil)metil]-5- 540,2 (m, 3 H), B: 1,62 oxopirrolidina-3-carboxamida 4,12 - 4,03 (m, 1 H), 3,22 - 3,15 (m, 2 H), (diastereômero 2) 3,03 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,47 - 2,39 (m, 4 H), 2,30 - 2,17 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,74 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,56 (br s, 1 H), 7,50 - 7,39 (m, 1 2-[(6-{pirazolo[1,5-a]piridina-3- H), 7,13- 6,96 (m, 1 H), 5,24 (quin, J = 7,2 amido}espiro[3.3] heptan-2-il)óxi]- A: 1,30 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,43 - 4,31 (m, 1 H), 81 448,2 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 5,5 Hz, 5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridina-3- B: 1,29 carboxamida 2 H), 2,70 - 2,66 (m, 1 H), 2,48 - 2,42 (m, 1
1633/19 H), 2,39 - 2,32 (m, 2 H), 2,30 - 2,11 (m, 4H)
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,49 - 8,36 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,14 - 8,02 (m, N-[6-({3-carbamoil-5H,7H,8H- 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,56 (br pirano[4,3-b]piridin-2- s, 1 H), 7,34 - 7,23 (m, 2 H), 7,15 (s, 1 H), A: 1,37 82 il}óxi)espiro[3.3] heptan-2-il]-6-(2- 536,3 7,02 (s, 1 H), 5,24 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), B: 1,37 hidróxi-2-metilpropóxi) pira- 4,72 (br s, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,42 - 4,30 (m, zolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida 1 H), 3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 2,80 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,71 - 2,64 (m, 1 H), 2,45 (br s, 1 H), 2,38 - 2,30 (m, 2 H), 2,29 - 2,03 (m, 4 H), 1,22 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,80 - 7,60 (m, 3 H), 7,48 - 7,37 (m, 1 H), 5,24 (quin, J = 5-{[(aR)-6-(3- 7,2 Hz, 1 H), 4,39 - 4,30 (m, 1 H), 2,75 - 2,69
7 1644/19 cianobenzamido)espiro[3.3] hep- A: 1,58 (m, 1 H), 2,59 - 2,55 (m, 1 H), 2,41 - 2,17 (m, 83 433,0 tan-2-il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- B: 1,58 6H) carboxamida
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,83 (s, 1 H), 8,49 - 8,38 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1 6-(2-hidróxi-2-metilpropóxi)-N- H), 8,22 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,5 [(aR)-6-({6-carbamoiltieno[3,2- Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,46 (d, J A: 1,50 84 b]piridin-5-il}óxi)espiro[3.3] hep- 536,2 = 5,6 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1 B: 1,51 tan-2-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3- H), 5,21 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,72 (br s, 1 carboxamida H), 4,44 - 4,35 (m, 1 H), 3,80 (s, 2 H), 2,78 - 2,72 (m, 1 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,39- 2,16 (m, 5 H), 1,23 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,31 - 8,20 (m, 1 H), 8,14 (dt, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,05 - 7,96 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (br s, 1 H), 7,55 (br,s,, 1 H), 5,21 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 2-{[(aR)-6-(3-cianobenza- 4,71 - 4,60 (m, 2 H), 4,41 - 4,30 (m, 1 H), mido)espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}- A: 1,42 3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,90 (s, 1 H), 2,80 (t, 85 433,2 5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridina-3- B: 1,42 J = 5,7 Hz, 2 H), 2,71 - 2,66 (m, 1 H), 2,49 - carboxamida 2,43 (m, 1 H), 2,38 - 2,34 (m, 1 H), 2,29 - 2,12 (m, 4H)
7 1655/19 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,80 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,69 (br s, 2 H), 5-{[(aR)-6-(4-benzil-2,6-dio- 7,43 (d, xopiperazin-1-il)espiro[3.3] hep- A: 1,97 86 491,3 J = 5,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,23 (m, 5 H), 5,26 tan-2-il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- B: 1,92 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,77 - 4,57 (m, 1 H), carboxamida 3,62 (s, 2 H), 3,37 (s, 4 H), 2,74 - 2,55 (m, 4 H), 2,44 - 2,37 (m, 1 H), 2,32 -2,18 (m, 3H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,28 - 8,17 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,73 - 7,59 (m, 2 H), 7,53 (br s, 1 H), 5,20 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,42 - 4,25 (m, 1 H), 3,94 (t, 2-{[(aR)-6-(3-ciano-4-fluo- J = 5,6 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), robenzamido)espiro[3.3] heptan- 87 451,2 A: 1,39 2,72 - 2,60 (m, 1 H), 2,56 - 2,42 (m, 2 H), 2-il]óxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3- B: 1,50 2,40 - 2,31 (m, 1 H), 2,29 - 2,09 (m, 4H) b]piridina-3-carboxamida
7 1666/19 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,84 - 7,74 (m, 2 2-{[(aR)-6-[3-(cianometil) benza- H), 7,66 (br s, 1 H), 7,58 - 7,44 (m, 3 H), 5,20 mido]espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}- A: 1,25 (quin, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,42 - 88 447,2 5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridina-3- B: 1,37 4,28 (m, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,94 (t, J = 5,6 carboxamida Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,72 - 2,60 (m, 1 H), 2,56 - 2,42 (m, 2 H), 2,39 - 2,29 (m, 1 H), 2,29 - 2,11 (m, 4H)
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,12 - 7,98 (m, 2 H), 7,95 - 7,84 2-{[(aR)-6-(5-ciano-2- (m, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,54 (t, J = 9,2 Hz, fluorobenzamido)espiro[3.3] A: 1,31 2 H), 5,19 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 89 heptan-2-il]óxi}-5H,7H,8H- 451,2 B: 1,42 H), 4,30 (dq, J = 15,7, 7,8 Hz, 1 H), 3,94 (t, J pirano[4,3-b]piridina-3- = 5,7 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,65 carboxamida (dd, J = 11,4, 6,5 Hz, 1 H), 2,56 - 2,42 (m, 2 H), 2,40 - 2,29 (m, 1 H), 2,27 - 2,04 (m, 4 H),
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,26 - 2-{[(aR)-6-(3-ciano-4- 5,12 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,33 (dd, J = metoxibenzamido)espiro [3.3] 15,5, 7,9 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,96 (t, J = A: 1,34 90 heptan-2-il]óxi}-5H,7H, 8H- 463,2 5,6 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,66 B: 1,45 pirano[4,3-b]piridina-3- (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 2,56 - 2,42 (m, 2 H), carboxamida 2,33 (br s, 1 H), 2,28 - 2,07 (m, 4H)
1677/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1 H), 8,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,23 - 8,14 (m, 1 N-[(aR)-6-({3-carbamoil- H), 7,92 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5H,7H,8H-pirano[4,3-b] piridin-2- A: 1,07 7,73 - 7,61 (m, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 2 H), 91 448,2 il}óxi)espiro[3.3] heptan-2-il]-1H- B: 1,19 5,27 - 5,15 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 4,45 - 4,31 indazol-5-carboxamida (m, 1 H), 3,94 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,67 (t, J = 10,8 Hz, 1 H),2,56 - 2,42 (m, 2 H), 2,40 - 2,30 (m, 1 H), 2,29 - 2,14 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,08 - 7,96 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 H), 5,20 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,43 - 4,24 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,86 - 2,73 (m, 2 H), 2,72 - 2,57 (m, 1 H), 2-{[(aR)-6-(4-bromo-3- 2,56 - 2,42 (m, 2 H), 2,41 - 2,30 (m, 1 H), A:1,52 cianobenzamido)espiro[3.3] hep- 2,29 - 2,08 (m, 4H) 92 511,1 B: 1,63 tan-2-il]óxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3- b]piridina-3-carboxamida
1688/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,95 - 2-{[(aR)-6-(4-ciano-3- 7,79 (m, 3 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,53 (br s, 1 fluorobenzamido)espiro[3.3] A: 1,40 H), 5,20 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 93 heptan-2-il]óxi}-5H,7H,8H- 451,2 B: 1,51 4,40 - 4,27 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), pirano[4,3-b]piridina-3- 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,71 - 2,60 (m, 1 H), carboxamida 2,56 - 2,43 (m, 2 H), 2,41 - 2,30 (m, 1 H), 2,30 - 2,11 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,69 (s, 1 H), 8,48 - 8,36 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,66 (br s, 2 H), 7,28 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 1 H), 5,34 - 5,23 (m, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 4,46 - 4,37 (m, 1 H), 2,3-dimetil-5-{[(aR)-6-[6-(2-hidróxi- 3,80 (s, 2 H), 2,82 - 2,73 (m, 1 H), 2,62 - 2,56 2-metilpropóxi) pirazolo[1,5- (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,40 - 2,14 (m, 9 H), A: 1,82 1,23 (s, 6H) 94 a]piridina-3-amido]espiro[3.3] 564,0 B: 1,82 heptan-2-il]óxi}tieno[3,2-b]piridina- 6-carboxamida
7 1699/19 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,12 2,3-dimetil-5-{[(aR)-6-(3- (d, A: 1,92 cianobenzamido)espiro[3.3] hep- J = 7,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 95 461,0 B: 1,94 tan-2-il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- 7,74 - 7,54 (m, 3 H), 5,26 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), carboxamida 4,38 - 4,26 (m, 1 H), 2,74 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,46 - 2,37 (m, 2 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 2,39 - 2,16 (m, 10H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,20 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,13 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,69 (br s,1 H), 7,64 (br s, 1 H), 5,27 (quin, J
170/197 6-fluoro-N-[(aR)-6-({6-carbamoil- = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 - 4,40 (m, 1 H), 2,81 - A: 1,96 2,3-dimetiltieno[3,2-b]piridin-5- 2,73 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = 12,1, 5,3 Hz, 2 96 505,3 B: 1,90 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- H), 2,39 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,34 - 2,19 (m, il]quinolina-3-carboxamida 9H)
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,74 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 7,3 3-metil-5-{[(aR)-6-[6-(2-hidróxi-2- Hz, metilpropóxi) pirazolo[1,5- A: 1,70 1 H), 8,06 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), a]piridina-3- 97 550,3 B: 1,71 7,74 (br s, 1 H), 7,67 (br s, 1 H), 7,28 (d, J = amido]espiro[3.3]heptan-2- 10,0 Hz, 1 H), 5,29 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- 4,89 (s, 1 H), 4,40 - 4,31 (m, 1 H), 3,77 (s, 2 carboxamida H), 2,79 - 2,72 (m, 1 H), 2,58 (br s, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,34 - 2,12 (m, 6 H), 1,20 (s, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,85 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,73 (br s, 1 H), 7,70 - 7,56 (m, 3-metil-5-{[(aR)-6-(3- 2 H), 5,31 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,36 - 4,29 cianobenzami- A: 1,80 (m, 1 H), 2,80 - 2,73 (m, 1 H), 2,61 - 2,55 (m, 98 do)espiro[3.3]heptan-2- 447,0 B: 1,81 1 H), 2,37 (s, 4 H), 2,33 - 2,13 (m, 5H) il]óxi}tieno[3,2-b]piridina-6- carboxamida
171/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,24 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,87 - 8,69 (m, 6-fluoro-N-[(aR)-6-({6-carbamoil- A: 1,84 2 H), 8,16 (dd, J = 9,4, 5,5 Hz, 1 H), 7,97 - 3-metiltieno[3,2-b]piridin-5- 99 491,3 B: 1,78 7,84 (m, 2 H), 7,78 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), il}óxi)espiro[3.3] heptan-2- 7,71 (br s, 2 H), 5,31 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), il]quinolina-3-carboxamida 4,50 - 4,36 (m, 1 H), 2,81 (dt, J = 11,6, 5,8 Hz, 1 H), 2,66 - 2,55 (m, 1 H), 2,46 - 2,37 (m, 5 H), 2,35 - 2,23 (m, 4H).
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,23 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,15 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1 H), 7,98 - 7,82 (m, 2 H), 7,77 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 7,64 (br,s,, 1 H), 7,57 (br s, 1 H), 5,21 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 6-fluoro-N-[(aR)-6-({3-carbamoil- 4,52 - 4,33 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), A: 1,49 5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2- 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,73 - 2,62 (m, 1 H), 100 477,2 B: 1,40 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 2,44 - 2,35 (m, 1 H), 2,31 - 2,10 (m,6H) il]quinolina-3-carboxamida
172/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,31 (d, 1-metil-6-{[(aR)-6-[6-(2-hidróxi-2- J = 7,6 Hz, 1 H), 8,15 - 8,02 (m, 2 H), 7,62 metilpropóxi) pirazolo[1,5- A: 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,29 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, a]piridina-3- 101 534,0 B: 1,35 1 H), 5,29 (quin, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,80 (s, 1 amido]espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- H), 4,45 - 4,33 (m, 1 H), 4,03 - 3,93 (m, 2 H), 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- 3,83 - 3,78 (m, 3 H), 2,80 (dt, J = 11,3, 5,7 carboxamida Hz, 1 H), 2,61 (dt, J = 12,0, 5,7 Hz, 1 H), 2,39 - 2,28 (m, 4 H), 2,24 - 2,13 (m, 2 H), 1,33 - 1,16 (m, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,83 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,28 - 8,23 (m, 1 H), 8,21 - 8,12 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,04 - 7,91 (m, 1 H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 (s, 2 H), 5,29 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 - 4,31 (m, 1 1-metil-6-{[(aR)-6-(3- H), 3,97 (s, 3 H), 2,80 (dt, J = 11,4, 5,8 Hz, 1 A: 1,38 cianobenzamido)espiro[3.3] hep- H), 2,66 - 2,58 (m, 1 H), 2,42 - 2,16 (m, 6H) 102 431,0 B: 1,40 tan-2-il]óxi}-1H-pirazolo[3,4- b]piridina-5-carboxamida
173/197 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,16 (dd, J 6-fluoro-N-[(aR)-6-({5-carbamoil- A: 1,45 = 9,0, 5,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,91 (dd, J 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- 103 475,0 B: 1,38 = 9,3, 2,9 Hz, 1 H), 7,78 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 1 H), 7,62 (s, 2 H), 5,29 (quin, J = 7,0 Hz, 1 il]quinolina-3-carboxamida H), 4,51 - 4,40 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,88 - 2,78 (m, 1 H), 2,70 - 2,57 (m, 1 H), 2,46 - 2,21 (m, 6H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,89 (s, 1 H), 7,39 - 7,05 (m, 5 H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,36 - 4,24 (m, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 3,60 - 3,47 (m, 1 H), 3,12 - 2,98 (m, 2 H), 2,80 - 2,58 (m, 3 H), 2,58 - 2,45 (m, 1 H), 2,31 - 1,99 (m, 4 H), 1,11 - 0,94 (m, 4H)
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-(4-benzil- 2,5-dioxoimidazolidin-1- C: 7,97 104 450,3 il)espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}-1H- D: 6,33 pirazol-4-carboxamida
174/197 (500 MHz, METANOL-d4) δ 7,90 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1 H), 3,56 (dt, J 1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[4-(2- = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 3,09 - 2,87 (m, 2 H), 2,74 metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin- C: 8,01 105 416,3 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,9, 1-il]espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}-1H- D: 6,49 6,0 Hz, 1 H), 2,44 - 2,32 (m, 1 H), 2,31 - 2,20 pirazol-4-carboxamida (m, 3 H), 1,92 - 1,76 (m, 1 H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,50 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 1,12 - 0,85 (m, 10H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, METANOL-d4) δ 5,16 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 3,07 - 2,85 (m, 2 H), 2,76 - 2,66 (m, 1 H), 2,58 (dt, J = 12,2, 6,0 Hz, 1 H), 2,42 - 2,22 (m, 5 H), 2,15 (td, J = 6,8, 3,4 Hz, 1 H), 1,26 - 1,16 (m, 2 H), 1,13 - 1,06 (m, 2 H), 1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,9 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[2,5-dioxo- Hz, 3H) 4-(propan-2-il)imidazolidin-1- C: 8,76 106 419,2 il]espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}-1,3- D: 7,34
175/197 tiazol-5-carboxamida
(500 MHz, METANOL-d4) δ 8,81 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-{2,5-dioxo- H), 8,06 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,13 (t, J = 7,0 4-[(piridin-3-il)metil]imidazolidin-1- C: 8,46 Hz, 1 H), 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,35 (t, J = 107 468,2 il}espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}-1,3- D: 7,01 8,8 Hz, 1 H), 2,91 - 2,75 (m, 2 H), 2,67 (dt, J tiazol-5-carboxamida = 11,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,59 - 2,50 (m, 1 H), 2,35 - 2,12 (m, 5 H), 1,25 - 1,18 (m, 2 H), 1,12 - 1,04 (m, 2H)
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.) (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 6,77 (br s, 1 H), 5,22 - 4,81 (m, 1 H), 4,53 - 4,12 (m, 1 H), 4,00 - 3,72 (m, 1 H), 2,90 - 2,70 (m, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 1 H), 2,44 (dt, J = 11,8, 5,9 Hz, 1 H), 2,38 - 2,13 (m, 5 H), 2,08 (s, 1 H), 2,02 - 1,91 (m, 1 H), 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-(4-etil-2,5- 1,75 - 1,63 (m, 1 H), 1,18 - 1,12 (m, 2 H), dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3] C: 6,50 1,01 - 0,94 (m, 2 H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 108 405,2 heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- D: 4,10 carboxamida 176/197
OH NH
O N O (500 MHz, METANOL-d4) δ 5,81 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,16 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,53 (t, J = 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-{4-[(1R)-1- 8,8 Hz, 1 H), 2,98 (br d, J = 10,7 Hz, 2 H), hidroxietil]-2,5-dioxoimidazolidin- C: 8,23 109 403,2 2,72 (br d, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,59 (dt, J = 1-il}espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}-1,3- D: 6,71 11,9, 6,0 Hz, 1 H), 2,44 - 2,22 (m, 6 H), 1,83 tiazol-5-carboxamida (d, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,20 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 2 H), 1,14 - 1,03 (m, 2H)
N O S NH2
O
Exemplo Estrutura Nome LCMS Método de H RMN (M+H)+ HPLC, RT (min.)
(500 MHz, METANOL-d4) δ 5,16 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,02 (dd, J 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[4-(2- = 8,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,05 - 2,89 (m, 2 H), 2,78 metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin- - 2,65 (m, 1 H), 2,58 (dt, J = 11,8, 6,1 Hz, 1 110 1-il]espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}-1,3- 433,2 E: 2,41 H), 2,43 - 2,22 (m, 5 H), 1,90 - 1,75 (m, 1 H), tiazol-5-carboxamida, diastereô- 1,66 (ddd, J = 13,8, 9,0, 4,4 Hz, 1 H), 1,56 - mero 1 1,42 (m, 1 H), 1,23 - 1,13 (m, 4 H), 1,11 -
177/197 1,04 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
(500 MHz, METANOL-d4) δ 5,16 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,02 (dd, J = 9,1, 4,4 2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[4-(2- Hz, 1 H), 2,97 (td, J = 10,1, 3,7 Hz, 2 H), metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin- 2,77 - 2,67 (m, 1 H), 2,63 - 2,53 (m, 1 H), 111 1-il]espiro[3.3] heptan-2-il]óxi}-1,3- 433,2 E: 2,40 2,42 - 2,20 (m, 5 H), 1,90 - 1,75 (m, 1 H), tiazol-5-carboxamida, diastereô- 1,66 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,56 - mero 2 1,44 (m, 1 H), 1,24 - 1,14 (m, 4 H), 1,12 - 1,06 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 6H)
Exemplo 112: 4-(((2S,4s,6S)-6-(1-(4-cianofenil)-5-metil-1H-pirazol- 4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-2-metoxitiazol-5-carbo- xamida Legenda das Figuras: - Como descrito no Exemplo 3 - acidez/extrato - Exemplo
[00233] Exemplo 3 (500 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL)/THF (3,00 mL) e foi tratado com LiOH (1 M aq.) (3,33 mL, 3,33 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em água (~10 mL). EtOAc (10 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi lenta- mente acidificada pela adição de HCl (1 M aq.) (3,33 mL, 3,33 mmol) (pH ~ 3,0). A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x15 mL). As frações orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (1x50 mL), secadas (Na2SO4) e filtradas. EtOAc foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o Exemplo 3c, que foi usado sem outra purificação em etapa subsequente como descrito no Exemplo 3, para proporcionar o Exemplo 112 (3,9 mg, 23%), MS (ESI) m/z: 493,2, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,05 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,79 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,45 (br s, 1 H), 6,71 (br s, 1 H), 5,04 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,46 - 4,25 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,40 - 3,32 (m, 1 H), 2,67 - 2,59 (m, 1 H), 2,48 - 2,22 (m, 5 H), 2,22 - 2,07 (m, 2H).
[00234] Exemplos 113 ao 117 foram preparados como descrito para o Exemplo 112.
[00235] Exemplos 118 to 138 foram feitos como descrito para o Exemplo 6. Exemplo 139: 2-(((2S,4s,6S)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1- il)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida Legenda das figuras: - Como descrito acima no Exemplo 10 - Exemplo
[00236] Exemplo 139 foi preparado a partir do Exemplo 6C como descrito no Exemplo 10 acima. (4,6 mg, 19 %). MS (ESI) m/z: 426,3. 1 H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,44 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1 H), 5,19 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,00 (dt, J = 10,2, 5,1 Hz, 2 H), 2,83 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,69 (dt, J = 12,0, 6,1 Hz, 1 H), 2,50 - 2,21 (m, 4 H), 1,90 - 1,73 (m, 1 H), 1,67 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,50 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[00237] Exemplos 140 ao 141 foram preparados como descrito para o Exemplo 124.
[00238] Exemplos 142 ao 145 foram preparados como descrito para o Exemplo 12. Exemplo 146: 1-metil-6-(((2S,4s,6S)-6-(5-metil-1-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida Legenda das figuras: - Exemplo Exemplo 146a: 6-hidróxi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-car- bonitrilo
[00239] Uma solução de 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (2,5 g, 20 mmol) em cianoacetato de etila (4,52 g, 40,0 mmol) foi aquecida a 185 °C por 6h. Após permitr resfriar em temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi triturada com acetato de etila (50 mL) pa- ra proporcionar um sólido marrom que foi combinado com dicloreto fenilfosfônico (24.36 ml, 172 mmol) e aquecida a 150 °C por 18h. Após permitr resfriar em temperatura ambiente, o resíduo foi dividido entre água (100 mL) e acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi se- parada, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão redu- zida para proporcionar 6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- carbonitrilo (500 mg, 2,47 mmol, 14,3% de rendimento) como sólido amarelo. Exemplo 146b: ((2S,4s,6S)-6-((5-ciano-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-6-il)óxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de benzila
[00240] À solução agitada de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il) car- bamato de benzila (1080 mg, 4,15 mmol) em THF (15 mL) resfriada a 0 °C, foi adicionado NaH (415 mg, 10.4 mmol) em porções durante 10 min. Após 10 minutos, Exemplo 146a (800 mg, 4,15 mmol) foi adicio- nado e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 12h. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e tratada com MeOH (5 mL) em gotas durante 10 min. Após 5 minutos, a mistura de reação foi evaporada até a secura sob pressão reduzida e água (100 mL) foi adi- cionada. O sólido precipitado foi filtrado e secado sob vácuo durante 16 horas para proporcionar o Exemplo 14b (1,2 g, 69 % de rendimen- to). Exemplo 146: 1-metil-6-(((2S,4s,6S)-6-(5-metil-1-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)óxi)-1H-pi- razolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida
[00241] À solução agitada do Exemplo 146c (30 mg, 0,10 mmol) e ácido 5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (26,9 mg, 0,100 mmol) em DMF (1 mL), HATU (37.9 mg, 0,100 mmol) foi adicionado seguido por DIPEA (0,052 mL, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a RT durante 2h. A mistura de reação foi diluída com MeOH, e purificada por HPLC prep. para proporcionar o exemplo 146 MS (ESI) m/z: 554,3. 1H MS (ESI) m/z: 426,3, 1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,44 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1 H), 5,19 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,00 (dt, J = 10,2, 5,1 Hz, 2 H), 2,83 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,69 (dt, J = 12,0, 6,1 Hz, 1 H), 2,50 - 2,21 (m, 4 H), 1,90 - 1,73 (m, 1 H), 1,67 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1 H), 1,50 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
[00242] Exemplos 147 ao 180 foram preparados como descrito para o Exemplo 146.
[00243] Exemplos 181 ao 182 foram preparados como descrito para o Exemplo 95.
Nome LCMS Método de HPLC 1 Exemplo Estrutura H RMN (M+H)+ RT (min) RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,67 - 7,58 (m, 2 H), 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,42 (br s, 1 H), 6,71 (br s, 1 H), 5,04 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,43 - 4,23 (m, 1 H), 4,03 (s, 2-metóxi-4-{[(4s)-6-[1-(4-clorofenil)- 3 H), 2,67 - 2,58 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,42 (qd, J 5-metil-1H-pirazol-4-amido]espiro = 11,2, 6,4 Hz, 2 H), 2,35 - 2,23 (m, 3 H), 2,20 - 113 502 A: 1,91 B: 1,79 2,09 (m, 2H) [3.3]heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol-5- carboxamida 182/197 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (br s, 1 H), 8,39 2-metóxi-4-{[(4s)-6-{5-metil-1-[5- (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,27 - 8,13 (m, 2 H), 8,06 (br (trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol- 114 537,3 A: 1,99 B: 1,89 d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,04 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,44 4-amido}espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- - 4,16 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,86 (br s, 3 H), 2,69 - 1,3-tiazol-5-carboxamida 2,57 (m, 1 H), 2,48 - 2,04 (m, 7H)
O F O
HN N F N RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1 H), 8,45 (s, 2-metóxi-4-{[(4s)-6-[6-(2,2- 1 H), 8,34 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,8 difluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- Hz, 1 H), 7,32 (br d, J = 9,8 Hz, 2 H), 6,73 (br s, 1 115 508,2 A: 1,48 B: 1,48 3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- H), 6,55 - 6,26 (m, 1 H), 5,03 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), O 1,3-tiazol-5-carboxamida 4,49 - 4,26 (m, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 2,62 (dt, J =
N O 11,4, 5,9 Hz, 1 H), 2,48 - 2,07 (m, 7H) S NH2
O
2-metóxi-4-{[(4s)-6-{6-[3,3,3-trifluoro- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1 H), 8,46 (s, 2-hidróxi-2-(trifluorometil)propóxi] 1 H), 8,18 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,7 pirazolo[1,5-a]piridina-3-amido} Hz, 1 H), 7,28 (br d, J = 9,7 Hz, 1 H), 5,05 (br t, J = espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}-1,3-tiazol- 6,9 Hz, 1 H), 4,37 (br d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 5-carboxamida H), 3,33 (br d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,64 (dt, J = 11,3, 116 624,3 A: 1,73 B: 1,80 5,8 Hz, 1 H), 2,48 - 2,10 (m, 7H)
183/197 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1 H), 8,49 (s, 2-metóxi-4-{[(4s)-6-[6-(2,2,2- 1 H), 8,36 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,8 trifluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- Hz, 1 H), 7,46 - 7,31 (m, 2 H), 6,72 (br s, 1 H), 5,10 117 526 A: 1,61 B: 1,61 3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- - 4,95 (m, 1 H), 4,85 (q, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,46 - 1,3-tiazol-5-carboxamida 4,26 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,62 (br dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1 H), 2,48 - 2,07 (m, 7H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (br d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,30 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({3- 8,12 - 8,02 (m, 3 H), 7,80 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2- 7,46 (br t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 6,99 (br 118 496,2 A: 1,45 B: 1,43 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- t, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,61 (br s, 1 H), 5,14 (br t, J = pirazol-4-carboxamida 6,9 Hz, 1 H), 4,45 - 4,28 (m, 1 H), 2,72 (br d, J = 4,9 Hz, 1 H), 2,63 - 2,55 (m, 3 H), 2,46 (br s, 1 H), 2,41 - 2,28 (m, 3 H), 2,19 (br s, 2H)
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({3- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (br d, J = 6,7 carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2- Hz, 1 H), 8,26 (br d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- 8,08 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,69 - 7,61 (m, 2 H), pirazol-4-carboxamida 7,60 - 7,54 (m, 2 H), 7,47 (br t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,17 (br s, 1 H), 6,99 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,62 (br s, 1 H), 5,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,43 - 4,31 (m, 1 119 505,3 A: 1,68 B: 1,66 H), 2,72 (br dd, J = 11,1, 5,6 Hz, 1 H), 2,53 (br s, 4 H), 2,50 - 2,25 (m, 4 H), 2,25 - 2,13 (m, 2H)
184/197 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1 H), 8,54 5-metil-N-[(4s)-6-({3- (br d, J = 6,5 Hz, 1 H), 8,38 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2- 8,27 - 8,13 (m, 2 H), 8,10 - 7,99 (m, 2 H), 7,43 (t, J 120 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1-[5- 540,1 A: 1,82 B: 1,97 = 7,9 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,13 (br t, J (trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol- = 6,9 Hz, 1 H), 4,44 - 4,24 (m, 1 H), 3,41 (br s, 3 H), 4-carboxamida 2,78 - 2,66 (m, 1 H), 2,60 - 2,53 (m, 2 H), 2,49 - 2,22 (m, 4 H), 2,25 - 2,13 (m, 2H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,59 (br d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,39 - 8,16 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- (m, 1 H), 8,13 - 7,99 (m, 2 H), 7,45 (br t, J = 7,8 Hz, metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,23 - 7,04 (m, 2 H), 6,98 (br t, J 121 carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2- 569,3 A: 1,81 B: 1,68 = 6,7 Hz, 1 H), 6,61 (br s, 1 H), 5,12 (br t, J = 6,9 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- Hz, 1 H), 4,54 - 4,32 (m, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 2,72 (br indazol-3-carboxamida dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1 H), 2,43 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,38 - 2,22 (m, 5 H), 1,29 - 1,22 (m, 6H)
2-{[(4s)-6-[6-(2,2- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 - 8,57 (m, 2 H), difluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- 8,50 (s, 1 H), 8,33 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,14 (d, J 3-amido]espiro[3.3]heptan-2- = 9,8 Hz, 1 H), 8,08 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (br il]óxi}pirazolo[1,5-a]piridina-3- t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1 H), carboxamida 7,17 (br s, 1 H), 6,99 (br t, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,62 (br 122 511,1 A: 1,49 B: 1,60 s, 1 H), 6,57 - 6,32 (m, 1 H), 5,15 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,50 - 4,38 (m, 3 H), 2,74 (dt, J = 11,2, 5,8 Hz, 1 H), 2,50 - 2,44 (m, 1 H), 2,44 - 2,30 (m, 3 H), 2,26 - 2,14 (m, 2H) 185/197 RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1 H), 8,56 (br d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,38 (br d, J = 7,3 2-{[(4s)-6-{6-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi- Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,04 (br d, J = 2-(trifluorometil)propóxi]pirazolo[1,5- 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (br t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29 (br d, a]piridina-3- 123 627,1 A: 1,65 B: 1,65 J = 9,5 Hz, 1 H), 7,08 (br s, 1 H), 6,98 (br t, J = 6,7 amido}espiro[3.3]heptan-2- Hz, 1 H), 6,65 (br s, 1 H), 5,12 (br t, J = 6,9 Hz, 1 il]óxi}pirazolo[1,5-a]piridina-3- H), 4,51 (s, 2 H), 4,45 - 4,30 (m, 1 H), 3,65 (br s, 1 carboxamida H), 2,72 (dt, J = 11,1, 5,6 Hz, 1 H), 2,50 - 2,41 (m, 1 H), 2,40 - 2,26 (m, 3 H), 2,24 - 2,12 (m, 2H)
O
O OH HN RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 N N 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,09 - 8,02 (m, 1 H), F metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- 7,94 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,26 (dd, J = 124 F carbamoil-6-metoxipirazolo[1,5- 599,3 A: 1,73 B: 1,73 9,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,14 - 6,97 (m, 2 H), 6,57 (br s, 1 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- H), 5,07 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,42 (br d, J = 7,9 Hz,
N O
N il]-1H-indazol-3-carboxamida 1 H), 3,80 (s, 2 H), 3,62 - 3,52 (m, 1 H), 2,69 (br d, O NH2 J = 5,8 Hz, 1 H), 2,46 - 2,18 (m, 6 H), 1,24 (s, 6H)
O RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1 H), 8,46 (s, 6-metóxi-2-{[(4s)-6-[6-(2,2- 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,19 (br d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,12 difluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,34 - 125 3-amido]espiro[3.3]heptan-2- 541,2 A: 1,53 B: 1,61 7,29 (m, 1 H), 7,25 (dd, J = 9,6, 1,9 Hz, 1 H), 6,55 - il]óxi}pirazolo[1,5-a]piridina-3- 6,22 (m, 1 H), 5,11 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,48 - carboxamida 4,34 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 2,71 (dt, J = 11,4, 5,7 Hz, 1 H), 2,49 - 2,26 (m, 4 H), 2,24 - 2,13 (m, 2H)
1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- carbamoil-6-metilpirazolo[1,5- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (br d, J = 7,9 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,16 - 8,02 (m, 1 H), 7,96 (d, il]-1H-indazol-3-carboxamida J = 8,9 Hz, 1 H), 7,42 - 7,26 (m, 2 H), 7,08 (br d, J = 126 583,4 A: 1,84 B:1,84 9,2 Hz, 2 H), 6,55 (br s, 1 H), 5,10 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,57 - 4,35 (m, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 2,81 - 2,60 (m, 1 H), 2,47 - 2,17 (m, 8 H), 1,25 (s, 7H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (br d, J = 1,8
186/197 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,35 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,16 - 7,99 (m, 2 H), 6-fluoro-2-{[(4s)-6-[6-(2,2- 7,60 - 7,47 (m, 1 H), 7,32 (dd, J = 9,8, 1,8 Hz, 1 H), difluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- 7,15 (br s, 1 H), 6,65 (br s, 1 H), 6,55 - 6,20 (m, 1 127 3-amido]espiro[3.3]heptan-2- 529,4 A: 1,54 B: 1,53 H), 5,10 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,48 - 4,26 (m, 3 H), il]óxi}pirazolo[1,5-a]piridina-3- 2,75 - 2,62 (m, 1 H), 2,48 - 2,40 (m, 1 H), 2,39 - carboxamida 2,24 (m, 3 H), 2,22 - 2,11 (m, 2H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (br d, J = 2,1 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- Hz, 1 H), 8,83 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,10 - 8,02 metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- (m, 2 H), 7,60 - 7,51 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 (br 128 carbamoil-6-fluoropirazolo[1,5- 587,1 A: 1,69 B: 1,71 s, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,64 (br s, 1 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- H), 5,09 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,48 - 4,35 (m, 1 H), il]-1H-indazol-3-carboxamida 3,83 (s, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 2,70 (dt, J = 11,1, 5,7 Hz, 1 H), 2,47 - 2,21 (m, 6 H), 1,24 (s, 6H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (br s, 1 H), 8,22 - 8,13 (m, 2 H), 8,08 (dd, J = 9,7, 5,9 Hz, 1 H), 8,00 1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({3- (br d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,75 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), carbamoil-6-fluoropirazolo[1,5- 129 514,3 A: 1,54 B:1,52 7,53 (br t, J = 9,1 Hz, 1 H), 5,12 (quin, J = 6,8 Hz, 1 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- H), 4,41 - 4,27 (m, 1 H), 3,68 - 3,51 (m, 2 H), 2,76 - il]-1H-pirazol-4-carboxamida 2,63 (m, 1 H), 2,48 - 2,24 (m, 4 H), 2,23 - 2,11 (m, 2H)
1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-N-[(4s)-6-{[3- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1 H), 8,65 (br carbamoil-6- d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,32 - 8,12 (m, 2 H), 8,11 - 8,01 (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2- (m, 1 H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), il]óxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- 130 637,4 A: 1,97 B: 1,97 7,08 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1 H), 5,16 (t, J = 6,9 Hz, 1 indazol-3-carboxamida H), 4,51 - 4,37 (m, 1 H), 3,86 (s, 2 H), 3,39 - 3,23 (m, 2 H), 2,74 (dt, J = 11,4, 5,8 Hz, 1 H), 2,49 - 2,26 (m, 6 H), 1,25 (s, 6H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,32 (br d, J = 7,6
187/197 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,5 2-{[(4s)-6-[6-(2,2- Hz, 1 H), 7,68 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,41 - 7,26 difluoroetóxi)pirazolo[1,5-a]piridina- (m, 2 H), 6,72 (br s, 1 H), 6,60 - 6,19 (m, 1 H), 5,15 131 3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}- 579,3 A: 1,78 B: 1,74 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,53 - 4,24 (m, 3 H), 2,72 (dt, 6-(trifluorometil)pirazolo[1,5- J = 11,3, 5,6 Hz, 1 H), 2,48 - 2,25 (m, 4 H), 2,23 - a]piridina-3-carboxamida 2,07 (m, 2H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (br d, J = 7,6 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 8,29 - 7,95 (m, 2 metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- H), 7,81 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 - 7,02 (m, 1 H), 132 carbamoil-5-metilpirazolo[1,5- 583,4 A:1,84 B:1,74 6,97 (br s, 1 H), 6,81 (br d, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,61 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- (br s, 1 H), 5,07 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,48 - 4,33 il]-1H-indazol-3-carboxamida (m, 1 H), 2,75 - 2,62 (m, 1 H), 2,47 - 2,20 (m, 9 H), 1,23 (s, 6H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,10 - 8,00 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,15 - metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- 7,01 (m, 2 H), 6,89 (br d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,63 (br 133 carbamoil-7-metilpirazolo[1,5- 583,4 A: 1,91 B: 1,92 s, 1 H), 5,15 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,52 - 4,29 (m, 1 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- H), 3,83 (s, 2 H), 3,63 - 3,47 (m, 2 H), 2,74 (dt, J = il]-1H-indazol-3-carboxamida 10,9, 5,7 Hz, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 2,48 - 2,40 (m, 1 H), 2,39 - 2,23 (m, 5 H), 1,24 (s, 6H)
1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- carbamoil-7-fenilpirazolo[1,5- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (br d, J = 7,9 a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- Hz, 1 H), 8,14 - 8,03 (m, 2 H), 7,94 (br d, J = 6,7 il]-1H-indazol-3-carboxamida Hz, 2 H), 7,62 - 7,48 (m, 4 H), 7,35 (s, 1 H), 7,18 - 134 645,4 A: 2,11 B: 2,14 7,01 (m, 3 H), 6,63 (br s, 1 H), 4,96 (br t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,50 - 4,32 (m, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 3,56 - 3,41 (m, 2 H), 2,74 - 2,59 (m, 1 H), 2,47 (br d, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,41 - 2,19 (m, 6 H), 1,24 (s, 6H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1 H), 8,69 - 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- 8,57 (m, 2 H), 8,43 - 8,32 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 9,0 metilpropóxi)-N-[(4s)-6-{[3- Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,83 (br d, J =
188/197 carbamoil-6-(6-fluoropiridin-3- 9,2 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 135 664,4 A: 1,83 B: 1,88 1 H), 7,09 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,17 (br t, J = 6,9 il)pirazolo[1,5-a]piridin-2- il]óxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- Hz, 1 H), 4,45 (br d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,86 (s, 2 H), indazol-3-carboxamida 2,82 - 2,68 (m, 1 H), 2,57 (br s, 2 H), 2,49 - 2,25 (m, 6 H), 1,26 (s, 6H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (br d, J = 7,9 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- Hz, 1 H), 8,70 - 8,59 (m, 2 H), 8,44 - 8,30 (m, 1 H), metilpropóxi)-N-[(4s)-6-{[3- 8,29 - 8,23 (m, 1 H), 8,09 - 8,00 (m, 1 H), 7,39 - carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3- 7,27 (m, 3 H), 7,17 (br s, 1 H), 7,08 (br d, J = 10,4 136 664,1 A: 1,77 B: 1,73 il)pirazolo[1,5-a]piridin-2- Hz, 1 H), 6,71 (br s, 1 H), 5,12 (br t, J = 6,9 Hz, 1 il]óxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- H), 4,41 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,75 - 3,64 (m, 4 H), indazol-3-carboxamida 2,80 - 2,65 (m, 1 H), 2,48 - 2,18 (m, 6 H), 1,23 (s, 6H)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- 8,18 - 7,95 (m, 2 H), 7,76 (br d, J = 7,3 Hz, 2 H), metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- 7,62 - 7,50 (m, 2 H), 7,49 - 7,40 (m, 1 H), 7,30 (br s, 137 carbamoil-5-fenilpirazolo[1,5- 645,1 A: 2,11 B: 2,02 2 H), 7,16 - 7,03 (m, 2 H), 6,69 (br s, 1 H), 5,12 (br a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,48 - 4,34 (m, 1 H), 3,75 - 3,65 il]-1H-indazol-3-carboxamida (m, 5 H), 2,72 (dt, J = 11,2, 5,8 Hz, 1 H), 2,48 - 2,21 (m, 6 H), 1,23 (s, 6H)
1-(difluorometil)-6-(2-hidróxi-2- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (br d, J = 7,9 metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({3- Hz, 1 H), 8,10 - 8,02 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 carbamoil-7-metoxipirazolo[1,5- H), 7,44 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,11 - a]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 7,00 (m, 2 H), 6,62 (br s, 1 H), 6,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 il]-1H-indazol-3-carboxamida H), 5,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,53 - 4,29 (m, 1 H), 138 599,4 A:1,64 B: 1,65 4,09 (s, 3 H), 3,65 - 3,43 (m, 3 H), 2,71 (dt, J = 11,4, 5,6 Hz, 1 H), 2,48 - 2,15 (m, 6 H), 1,24 (s, 6H)
189/197 RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,43 (d, J = 6,9 2-{[(4s)-6-[2,5-dioxo-4-(3,3,3- Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,41 (m, 1 trifluoro-2-metilpropil)imidazolidin-1- H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1 H), 5,28 - 5,10 (m, 1 140 il]espiro[3.3]heptan-2- 480,2 C:2,30 H), 4,60 - 4,42 (m, 1 H), 4,19 - 4,05 (m, 1 H), 3,06 - il]óxi}pirazolo[1,5-a]piridina-3- 2,93 (m, 2 H), 2,83 (dt, J = 11,7, 6,0 Hz, 1 H), 2,75 - carboxamida 2,60 (m, 2 H), 2,57 - 2,26 (m, 5 H), 1,86 (ddd, J = 8,8, 5,0, 3,3 Hz, 1 H), 1,22 - 1,18 (m, 3H)
2-{[(4s)-6-[2,5-dioxo-4-(3,3,3- trifluoro-2-metilpropil)imidazolidin-1- il]espiro[3.3]heptan-2- il]óxi}pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxamida RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ 8,43 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,41 (m, 1 H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,2 Hz, 1 H), 5,28 - 5,10 (m, 1 141 480,1 C: 230 H), 4,60 - 4,42 (m, 1 H), 4,19 - 4,05 (m, 1 H), 3,06 - 2,93 (m, 2 H), 2,83 (dt, J = 11,7, 6,0 Hz, 1 H), 2,75 - 2,60 (m, 2 H), 2,57 - 2,26 (m, 5 H), 1,86 (ddd, J = 8,8, 5,0, 3,3 Hz, 1 H), 1,22 - 1,18 (m, 3H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,33 - 8,26 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65 (br. s., 1 H), 7,56 (s, 1 H), 5,17 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,31 - 4,20 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,15 - 3,09 (m, 2 H), 2,79 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,63 (s, 1 H), 2,46 - 2,34 (m, 2 H), 2,29 - 2,12 (m, 5 H), 1,90 - 1,81 (m, 1 H), 1,23 (s, 2 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 5-[(2-metilpropil)amino]-N-[(4s)-6- ({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3- 142 487,3 A: 1,58 B: 1,55 b]piridin-2-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
190/197 RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,80 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,95 - 7,84 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,66 2-{[(4s)-6-[3- (br. s., 1 H), 7,64 - 7,58 (m, 1 H), 7,58 - 7,47 (m, 2 (trifluorometó- H), 5,20 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,38 - 143 xi)benzamido]espiro[3.3]heptan-2- 492,2 A: 1,85 B: 1,83 4,30 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,17 (d, J = il]óxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3- 5,4 Hz, 1 H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,69 - 2,64 b]piridina-3-carboxamida (m, 1 H), 2,49 - 2,43 (m, 2 H), 2,34 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 2,28 - 2,16 (m, 4 H), 2,07 (s, 1H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm =7,91 (s, 1 H), 2-[(2-hidróxi-2-metilpropil)amino]-4- 7,86 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,74 - 7,59 (m, 2 H), 7,54 metil-N-[(4s)-6-({3-carbamoil- (br. s., 1 H), 5,18 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,70 - 4,55 144 5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2- 516,2 A: 1,07 B: 1,24 (m, 3 H), 4,27 - 4,15 (m, 1 H), 3,99 - 3,88 (m, 2 H), il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3- 3,18 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,64 - 2,59 (m, 1 H), 2,43 tiazol-5-carboxamida (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,40 - 2,28 (m, 4 H), 2,28 - 2,02 (m, 6 H), 1,19 - 1,05 (m, 6H). RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8,41 (br. s., 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (br. 4-metil-2-[(2-metilpropil)amino]-N- s., 1 H), 7,54 (br. s., 1 H), 5,18 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), [(4s)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H- 4,70 - 4,60 (m, 2 H), 4,29 - 4,19 (m, 1 H), 3,95 (t, J 145 pirano[4,3-b]piridin-2- 500,2 A: 1,59 B: 1,29 = 5,6 Hz, 2 H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3- 5,5 Hz, 2 H), 2,62 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1 H), 2,58 - 191/197 tiazol-5-carboxamida 2,54 (m, 3 H), 2,47 - 2,38 (m, 1 H), 2,35 - 2,06 (m, 6 H), 1,87 (dt, J = 13,3, 6,4 Hz, 1 H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1 H), 8,51 (s, 7-ciclopropil-6-(2-hidróxi-2- 1 H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,10 (s, metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({5- 1 H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,66 (br. s,, 1 H), carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 147 574,3 A: 1,53 B: 1,54 7,61 (br. s,, 1 H), 7,47 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,30 (t, b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- J = 7,2 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 il]pirazolo[1,5-a]piridina-3- H), 3,80 (s, 2 H), 2,84 - 2,78 (m, 1 H), 2,65 - carboxamida 2,57 (m, 3 H), 2
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,97 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 5,48 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,49 - 4,38 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,91 (s, 1 H), 2,90 (s, 1 H), 2,82 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,74 (s, 1 H), 6-(hidroximetil)-N-[(4s)-6-({5- 2,65 - 2,59 (m, 1 H), 2,39 - 2,27 (m, 5H) carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 148 437,2 A: 1,15 A: 1,15 b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- il]piridina-2-carboxamida
192/197 RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H- H), 8,62 (s, 1 H), 8,36 - 8,21 (m, J = 8,1 Hz, pirazolo[3,4-b]piridin-6- 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,03 - 7,88 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 149 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-5-[4- 558,1 A: 1,99 B: 1,99 7,66 (br. s., 1 H), 7,60 (br. s., 2 H), 5,29 (t, J = 7,2 (trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2- Hz, 1 H), 4,45 - 4,35 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,84 - carboxamida 2,78 (m, 1 H), 2,60 (dd, J = 10,9, 5,3 Hz, 1 H), 2,44 - 2,21 (m, 7H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,63 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,17 - 8,00 (m, 3 H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,67 (br. s., 1 H), 7,61 (br. s., 1 H), 5,30 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,44 - 4,32 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,32 (br; s;, 3 H), 2,80 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,37 - 2,31 (m, 2 H), 2,19 (d, J = 10,5 Hz, 1H) 1-(4-metanossulfonilfenil)-5-metil-N- [(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H- 150 pirazolo[3,4-b]piridin-6- 564,3 A: 1,31 B: 1,32 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- pirazol-4-carboxamida
193/197 RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 5-(2,4-difluorofenil)-N-[(4s)-6-({5- 8,10 (s, 1 H), 7,71 - 7,62 (m, 2 H), 7,59 (br. s., 1 H), carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 151 526,2 A: 1,81 B: 1,79 7,41 - 7,35 (m, 1 H), 5,29 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 4,45 - 4,38 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,81 (s, 1 H), il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida 2,60 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 2,41 - 2,32 (m, 6 H), 1,25 (s, 1H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09 (s, 1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({5- 1 H), 8,07 - 7,95 (m, 2 H), 7,84 - 7,73 (m, 2 H), 7,60 carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 152 511,3 A: 1,45 B: 1,47 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 5,29 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 4,41 - 4,31 (m, 1 H), 4,05 - 3,92 (m, 3 H), 3,90 (s, 2 il]-1H-pirazol-4-carboxamida H), 2,82 - 2,75 (m, 1 H), 2,65 - 2,54 (m, 4 H), 2,39 - 2,24 (m, 3 H), 2,24 - 2,12 (m, 2H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,11 (d,
194/197 J = 8,3 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,76 - 7,68 (m, J = 5-metil-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- 8,6 Hz, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,51 - 7,39 il)fenil]-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1- (m, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,41 - 153 metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6- 566,3 A: 1,42 B: 1,43 4,34 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,93 - 3,83 (m, 3 H), il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- 2,79 (dd, J = 12,2, 5,9 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 12,2, pirazol-4-carboxamida 6,4 Hz, 1 H), 2,39 - 2,25 (m, 3 H), 2,24 - 2,16 (m, 2 H), 1,24 (s, 1H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8,73 (d, J = 7,8 1-(difluorometil)-5-(4- Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,16 - 8,04 (m, 3 H), 7,83 (d, metanossulfonilfenil)-N-[(4s)-6-({5- J = 8,6 Hz, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,59 154 carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 600,2 A: 1,48 B: 1,49 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,29 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 4,45 - 4,35 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), il]-1H-pirazol-3-carboxamida 2,85 - 2,75 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,46 (br. s., 1 H), 2,38 - 2,20 (m, 5H).
RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,07 - 7,99 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,80 - 7,71 (m, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 5,29 (t, J = 5-(4-cianofenil)-1-(difluorometil)-N- 7,2 Hz, 1 H), 4,46 - 4,32 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), [(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H- 2,86 - 2,76 (m, 1 H), 2,63 - 2,57 (m, 1 H), 2,49 - 155 pirazolo[3,4-b]piridin-6- 547,3 A: 1,65 B: 1,66 2,44 (m, 1 H), 2,39 - 2,18 (m, 5H). il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H- pirazol-3-carboxamida
195/197 RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,55 (t, J = 1,6 Hz, 1 H), 5-(3-metanossulfonilfenil)-N-[(4s)-6- 8,39 (dt, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H), 8,21 - 8,13 (m, 1 H), ({5-carbamoil-1-metil-1H- 8,09 (s, 1 H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (s, 156 pirazolo[3,4-b]piridin-6- 568,2 A: 1,44 B: 1,46 1 H), 7,63 (s, 1 H), 5,35 - 5,22 (m, 1 H), 4,47 - 4,36 il}óxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3,4- (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,91 (s, 1 H), 3,35 (s, tiadiazol-2-carboxamida 3 H), 2,86 - 2,74 (m, 1 H), 2,66 - 2,56 (m, 1 H), 2,45 - 2,24 (m, 5H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,89 - 8,80 (m, 1 H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1-metil-6-{[(4s)-6-[1-(2,2-difluoroetil)- 1 H), 8,67 - 8,59 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,15 - 8,06 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5- (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,57 - 6,43 157 amido]espiro[3.3]heptan-2-il]óxi}-1H- 511,2 A: 1,34 B: 1,35 (m, 1 H), 5,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,96 (td, J = 15,2, pirazolo[3,4-b]piridina-5- 3,7 Hz, 2 H), 4,48 - 4,39 (m, 1 H), 4,03 - 3,93 carboxamida (m, 3 H), 2,85 - 2,77 (m, 1 H), 2,65 - 2,53 (m, 3 H), 2,43 - 2,19 (m, 5H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,63 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1-{4-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4- 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,80 - 7,68 (m, 2 il]fenil}-5-metil-N-[(4s)-6-({5- H), 7,59 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,54 - 7,45 (m, 158 carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 616,6 A: 1,55 B: 1,54 J = 8,6 Hz, 2 H), 6,41 (t, J = 3,7 Hz, 1 H), 5,30 (t, J b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- = 7,2 Hz, 1 H), 4,67 (td, J = 15,2, 3,7 Hz, 2 H), 4,41 il]-1H-pirazol-4-carboxamida - 4,32 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,84 - 2,75 (m, 1 H), 2,65 - 2,56 (m, 1 H), 2,40 - 2,26 (m, 3 H), 2,24 - 2,13 (m, 2H) RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1 H), 8,51 -
196/197 8,36 (m, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,02 - 7,94 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,23 - 7,12 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 1-(2,2-difluoroetil)-6-(2-hidróxi-2- 6,49 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 5,29 (quin, J = 7,1 Hz, 1 metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({5- H), 5,04 - 4,87 (m, 2 H), 4,71 (s, 1 H), 4,49 - 4,39 159 carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 598,2 A: 1,51 B: 1,50 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,82 (s, 2 H), 2,80 (dt, J = b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 11,6, 5,8 Hz, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 1 H), 2,46 (br. il]-1H-indazol-3-carboxamida s., 1 H), 2,39 - 2,19 (m, 5 H), 1,34 - 1,21 (m, 6H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,02 (d, 1-(2,2-difluoroetil)-6-(2-fluoro-2- J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,38 metilpropóxi)-N-[(4s)-6-({5- (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1 H), 160 carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4- 600,3 A: 1,80 B: 1,82 6,50 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 5,29 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), b]piridin-6-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 4,96 (td, J = 14,9, 3,9 Hz, 2 H), 4,49 - 4,40 (m, 1 H), il]-1H-indazol-3-carboxamida 4,11 (d, J = 19,8 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 2,83 - 2,76 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 2 H), 2,41 - 2,25 (m, 5 H), 1,51 (s, 3 H), 1,46 (s, 3H)
RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8,76 - 8,65 (m, 1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-[(4s)-6- 1 H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,78 - ({6-carbamoil-2,3-dimetiltieno[3,2- 7,51 (m, 4 H), 7,38 - 7,26 (m, 1 H), 5,29 (quin, J = 161 552,2 A: 2,05 B: 2,06 b]piridin-5-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 7,2 Hz, 1 H), 4,45 - 4,30 (m, 1 H), 3,91 (s, 1 H), il]-1H-pirazol-4-carboxamida 2,81 - 2,72 (m, 1 H), 2,65 - 2,57 (m, 1 H), 2,55 - 2,53 (m, 3 H), 2,41 - 2,14 (m, 11H).
RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm = 8,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,29 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5-[(2-metilpropil)amino]-N-[(4s)-6- 7,70 (br. s., 1 H), 7,64 (br. s., 1 H), 5,26 (t, J = 7,2 ({6-carbamoil-2,3-dimetiltieno[3,2- 162 515,2 A: 2,05 B: 2,03 Hz, 1 H), 4,40 - 4,25 (m, 1 H), 3,22 - 3,10 (m, 2 H), b]piridin-5-il}óxi)espiro[3.3]heptan-2- 2,80 - 2,71 (m, 1 H), 2,60 - 2,53 (m, 4 H), 2,43 (t, J il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida = 7,5 Hz, 1 H), 2,39 - 2,23 (m, 8 H), 1,89 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
197/197

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou um estereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: Anel A é selecionado a partir de uma heteroarila de 5 mem- bros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecio- nados a partir de N, O, e S, e um heterociclo bicíclico; R1 é selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R1a é C(O)R4; ou R1 e R1a são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de Fórmula (Ia); (Ia); R2 é selecionado a partir de H, C1-7alquila, C2-7alquenila, C2-7 alquinila, -(CR10R10)nC3-10 carbociclo e heterociclo -(CR10R10)n-4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alqui- la, alquenila, alquinila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7;
R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 alqui- la), -CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, alquiltio, haloalquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de -(CR10R10)nC3-10 carbociclo e heterociclo -(CR10R10)n-4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p; em que os referidos carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R5 é H; ou R2 e R5 são empregados juntamente para formar =O; ou R2 e R5 são empregados juntamente com o átomo de carbono, ao qual eles são igualmente ligados, para formar um carbociclo ou he- terociclo em que os referidos carbociclo e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R6 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CR10R10)nC3-10 carbociclo e -(CR10R10)n-4 a 15 membros heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alquenila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; contanto que R2, R5, e R6 não sejam todos H; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, =O, NO2, halogênio, C1-7 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C1-4 alcóxi, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n- CO2(C1-4 alquila), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila),
-NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 alquila), -S(O)p(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), -SO2N(C1-4 alquila)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n- carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, -(CH2)n-C(O)C1- 4alquila, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n- C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)OC1-4alquila, -(CH2)n-C(O)C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-he- terociclo, -(CH2)n-SO2alquila, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2he- terociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo de 4 a 10 membros substituído com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, =O, CN, NO2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1-4 alquila), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 alquila), -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)pC1-4alquila, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa, e -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alqui- la, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb;
R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R11 é independentemente selecionado a partir de H e C1-3 alquila opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alcóxi, OH, CN, -CO2H, -CO2(C1-4 alquila), -CO(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH(C1-4 al- quila), e -CON(C1-4 alquil)2; R12 e R13 são independentemente selecionados dentre H, OH, -OC1-3alquila substituída com 0-4 Rd, C1-3alquila substituída com 0-4 Rd; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), Rc, CO2Rc, e CONHRc; alternativa- mente, Ra e Ra são empregados juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alquileno, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, OH, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, OC(O)C1-4 alquila, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1- 4 haloalquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 alquileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-NH(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N (C1-4 alquila)2, -C1-4 alquileno-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 alquila), -Rc, CORc, CO2Rc, e CONHRc, em que os referidos alquila e alcóxi são substituídos com 0-2 Rd; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e -(CH2)n-5 a 6 membros heterociclo contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em: N, NH, N(C1-4 alquila),
O, e S(O)p; em que cada porção no anel é substituída com 0-2 Rd; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, halogênio, OH, C1-4 alquila, NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1- 4 alquila)2, C1-4 alcóxi, e -NHCO(C1-4 alquil); n, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, e 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a Fórmula (II): (II) ou um estereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que é selecionado a partir de , , R3
N N
N N R3 S R3 , , , , R3 ,
, , , , e
; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquila, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquila)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 alqui- la), -CO(C1-4 alquila), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCO2(C1-4 alquila), -NHSO2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, alquenila, alcóxi, alquiltio, haloalquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de C3-10 carbociclo e heterociclo de 4 a 15 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroá- tomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p; em que os referidos carbociclo, e heterociclo são substituídos com 1-4 R7; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, =O, NO2, halogênio, C1-7 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al- quinila, C1-4 alcóxi, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n- CO2(C1-4 alquila), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 alquila), -S(O)p(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 alquila), -SO2N(C1-4 alquila)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-
carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, -(CH2)n-C(O)C1- 4alquila, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n- C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)OC1-4alquila, -(CH2)n-C(O)C1-4alquila, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O- heterociclo, -(CH2)n-SO2alquila, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n- SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n-he- terociclo, em que os referidos alquila, alquenila, alquinila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo de 4 a 10 membros substituído com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, =O, CN, NO2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CO(C1-4 alquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(C1-4 alquila), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 alquila), -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)pC1-4alquila, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa, e -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alqui- la, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R11 é independentemente selecionado a partir de H e C1-3 alquila opcionalmente substituída com halogênio, C1-4 alcóxi, OH, e CN; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), Rc, CO2Rc, e CONHRc; alternativa- mente, Ra e Ra são empregados juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alquileno, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, OH, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, OC(O)C1-4 alquila, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1- 4 haloalquila), CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 alquileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, -NHCO2(C1-4 alquila), -Rc, CORc, CO2Rc, e CONHRc, em que os referidos alquila e alcóxi são substituídos com 0-2 Rd; Rc, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e -(CH2)n-5 a 6 membros heterociclo contendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em: N, NH, N(C1-4 alquila), O, e S(O)p; em que cada porção no anel é substituída com 0-2 Rd; Rd, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, halogênio, OH, C1-4 alquila, NH2, NH(C1-4 alquila), N(C1- 4 alquila)2, C1-4 alcóxi, e -NHCO(C1-4 alquil); n, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, 2, 3, e 4; e p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, e 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um este- reoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: é selecionado a partir de , ,
N R3
S , ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
S (R7)1-4
, N , ,
, , ,
, ,
, , ,
, , ,
, , , ,
, , , ,
,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, =O, NO2, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 alquila), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 alquila), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 alquila), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 alquila)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 alquila), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 al- quila), -SO2N(C1-4 alquila)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 alquila), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -SO2N(C1-4 alquil)2-carbociclo , -SO2N(C1-4 alquil)-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1- 4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p,(CH2)n- carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4alquila, C(O)C1-4alquila, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1-4alquila, C(O)O- carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquila, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero- ciclo de 4 a 10 membros substituído com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 alquila), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), -S(O)2(C1-4 alquila), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa, e -(CH2)n- heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; alternativamente, Ra e Ra são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila, alquileno, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de =O, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alqui- la), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 al- quileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e -NHCO2(C1-4 alquila).
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um este- reoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo, em que os referidos alquila, fenila, cicloalquila, e heterociclo são substituí- dos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de
, , ,
, ,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, -NR8R8, C3-6 cicloal- quila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero-
ciclo selecionado a partir de , , ,
, , , , e
; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alqui- la), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 al- quileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e -NHCO2(C1-4 alquila).
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um este- reoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo, em que os referidos alquila, fenila, cicloalquila, e heterociclo são substituí- dos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de , , , e
; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, CN, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, -NR8R8, C3-6 ci- cloalquila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de car- bono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e - (CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; alternativamente, R8 e R8 são empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hetero-
ciclo selecionado a partir de , ,
, ,e ; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e
Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alqui- la), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 al- quileno-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e -NHCO2(C1-4 alquila).
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um este- reoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: é selecionado a partir de , , , , , , ,e ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4 alquila; R4 é selecionado a partir de , , , , ,
,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NR8R8, C3-6 ci- cloalquila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de car- bono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-fenila, e -(CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, e N(C1- 4 alquil)2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um este- reoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado a partir de , ,
, , , , e
; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NR8R8, C3-6 cicloal- quila, fenila, e -(CH2)n-heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, NR8, O, e S(O)p, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquil fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)n-C3-6 cicloalquila, -(CH2)n-fenila, e - (CH2)n-heterociclo, em que os referidos alquila, cicloalquila, fenila, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, =O, CN, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -(CH2)nNRaRa, - (CH2)nCONRaRa, C3-6 cicloalquila, e um heterociclo de 4 a 10 mem- bros, em que os referidos alquila, alcóxi, cicloalquila, e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, -(CH2)nOH, CO(C1-4 alquila), COCF3, CO2(C1-4 alquila), -CONH2, -CONH-C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquila), e C1-4 alquileno-CO2(C1-4 alquil); e Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 alquila)2, CO(C1-4 alquila), CO(C1-4 haloalquila), CO2(C1-4 alquila), CONH2, -CONH(C1-4 alquila), -CON(C1-4 alquila)2, -CONH-C1-4 alquile- no-O(C1-4 alquila), -CONH-C1-4 alquileno-N(C1-4 alquila)2, e
-NHCO2(C1-4 alquila).
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula (III): (III) ou um estereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracte- rizado pelo fato de que: é selecionado a partir de , ,
N R3
S , , , , , , , , , e ; R2 é selecionado a partir de C1-4alquila, -(CH2)0-1-fenila e heteroarila -(CH2) de 4-6 membros compreendendo átomos de carbo- no e 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S(O)p, em que as referidas alquila, fenila, e heteroarila são substituídas com 1-4 R7; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, e ciclopropila; e R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, 1-4 alcóxi, CN, OH, CHF2, e CF3.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula (IV): (IV) ou um estereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracte- rizado pelo fato de que: é selecionado a partir de , ,
N R3
S , , , , ,
, , , , e ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-4 alquila, e ciclopropila; e R6 é selecionado a partir de C1-4alquila, -(CH2)0-1-fenila e heteroarila -(CH2) de 4-6 membros compreendendo átomos de carbo- no e 1-2 heteroátomos selecionados dentre N, O, e S(O)p.
10. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um es- tereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que:
N R3
S é ; R3 é C1-4 alcóxi; R4 é selecionado a partir de e , R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CN, e OH, em que os referidos alquila e alcóxi são substituídos com 0-4 R9; R8 é selecionado a partir de arila de 6 membros e heteroci- clo de 6 membros, em que os referidos arila e heterociclo são substitu-
ídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, CN, CHF2, e CF3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um es- tereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: é selecionado a partir de , , ,e ; R3, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, C1-6 alquila, C1-4 alcóxi, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, alcóxi, carbociclo, e heteroci- clo são substituídos com 0-4 R9; R4 é selecionado a partir de , , , , , , ,e ; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-3 alquila, C1-4 alcóxi, NHR8, e um carbociclo, em que os referidos alquila, alcóxi, e carbociclo são substituídos com 0-4 R9; R8, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, C1-6 alquila, um carbociclo, e um heterociclo, em que os referidos alquila, carbociclo, e heterociclo são substituídos com 0-4 R9; R9, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio, OH, CN, C1-4 alquila, S(O)pC1-4alquila, heteroci- clo de 4 a 10 membros, em que os referidos alquila e heterociclo são substituídos com 0-4 Rb; Ra, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H e C1-4alquila substituída com 0-4 Rb; Rb, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de halogênio e C1-4 alquila substituída com 0-2 Rd; Rd é halogênio; e p, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de 0, 1, e 2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um es- tereoisômero, um enantiômero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: é ; R2 é C1-4 alquila substituída com 1-4 R7; R7, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de H, OH, CHF2, e CF3.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um veículo ou diluente farmaceutica- mente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, um estereoisômero, um enantiômero, um diastereoisôme- ro, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, um estereoisômero, um enantiômero, um diastereoisôme- ro, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para uso na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios associados com atividade de Rho cinase aberrante.
16. Composto, estereoisômero, enantiômero, diastereoisô- mero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referi- do distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em um distúr- bio cardiovascular, um distúrbio relacionado ao músculo liso, uma do- ença fibrótica, uma doença inflamatória, distúrbios neuropáticos, dis- túrbios oncológicos e um distúrbio autoimune.
17. Composto, estereoisômero, enantiômero, diastereoisô- mero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referi- do distúrbio cardiovascular é selecionado a partir do grupo consistindo em angina, aterosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebro- vascular, insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, estenose, vasoespasmo, hiper- tensão e hipertensão pulmonar.
18. Uso do composto ou um estereoisômero, um enantiô- mero, um diastereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento na profilaxia e/ou trata- mento de distúrbios associados com atividade de Rho cinase aberran- te.
19. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de que compreende:
(a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do pri- meiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro agente terapêutico, que compreende: um composto da presente in- venção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (c) um folheto informativo que indica que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um distúrbio cardi- ovascular e/ou inflamatório; e/ou (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente.
20. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso englobadas pela ma- téria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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