CN110869363A - 作为rock抑制剂的5元和二环杂环酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文中所定义。所述化合物为选择性ROCK抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，及使用其治疗心血管、平滑肌、肿瘤学、神经病理学、自身免疫、纤维变性和/或炎性病症的方法。

Description

作为ROCK抑制剂的5元和二环杂环酰胺
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)有权享有于2017年7月12日提交的美国临时专利申请第62/531,563号的优先权，将其全文并入本文中。
技术领域
本发明一般涉及作为Rho激酶抑制剂的新颖5元和二环杂环酰胺及其类似物、含有其的组合物及使用其(例如)治疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
背景技术
Rho激酶(ROCK)为丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种同工型存在，即ROCK1和ROCK2(Ishizaki，T.等人，EMBO J.，15：1885-1893(1996))。ROCK已经鉴别为在多个细胞信号传导途径中起关键作用的RhoA(一种小的GTP结合蛋白(G蛋白))的效应分子。ROCK和RhoA普遍在各组织中表达。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，例如
Figure BDA0002359810280000011
组织、细胞粘附、细胞迁移和细胞质分裂(Riento，K.等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.，4：446-456(2003))。其还直接参与调控平滑肌收缩(Somlyo，A.P.，Nature，389：908-911(1997))。在RhoA受体活化时，RhoA活化，且其进而活化ROCK。经活化的ROCK磷酸化肌凝蛋白轻链磷酸酶的肌凝蛋白结合亚基，此抑制磷酸酶的活性且导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。
文献中有大量证据证明，Rho A/ROCK信号传导途径在由(例如)若干以下血管活性因子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II(Yamakawa，T.等人，Hypertension，35：313-318(2000))、尾加压素II(Sauzeau，V.等人，Circ.Res.，88：1102-1104(2001))、内皮素-1(Tangkijvanich，P.等人，Hepatology，33：74-80(2001))、血清素(Shimokawa，H.，Jpn.Circ.J.，64：1-12(2000))、去甲肾上腺素(Martinez，M.C.等人，Am.J.Physiol.，279：H1228-H1238(2000))和血小板源性生长因子(PDGF)(Kishi，H.等人，J.Biochem.，128：719-722(2000))。这些因子中的许多参与心血管疾病的发病机制。
文献中的其他研究(一些使用已知ROCK抑制剂法舒地尔(fasudil)(Asano，T.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，241：1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，389：990-994(1997)))进一步阐释ROCK与心血管疾病之间的联系。举例而言，已显示ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中升高，这表明与这些动物中高血压的发生的联系(Mukai，Y.等人，FASEB J.，15：1062-1064(2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632(Uehata，M.等人，Nature，出处同上)在三种大鼠高血压模型(包括自发性高血压大鼠、肾性高血压大鼠和乙酸去氧皮质酮高血压大鼠模型)中显著降低血压，而对照大鼠中的血压仅有微小效应。这增强ROCK与高血压之间的联系。
其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的联系。举例而言，ROCK的显性负形式的基因转移抑制猪股动脉中气球损伤后的新内膜形成(Eto，Y.等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.，278：H1744-H1750(2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632还抑制大鼠中的新生内膜形成(Sawada，N.等人，Circulation，101：2030-2033(2000))。在猪IL-1β诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗逐渐减轻冠状动脉狭窄，且促进冠状收缩性重塑消退(Shimokawa，H.等人，Cardiovasc.Res.，51：169-177(2001))。
其他研究表明ROCK抑制剂可用于治疗其他心血管疾病。举例而言，在大鼠中风模型中，显示法舒地尔减小梗塞大小和神经缺损二者(Toshima，Y.，Stroke，31：2245-2250(2000))。显示在Dahl盐敏感性大鼠的充血性心力衰竭模型中，ROCK抑制剂Y-27632改善心室肥大、纤维化和功能(Kobayashi，N.等人，Cardiovasc.Res.，55：757-767(2002))。
其他动物或临床研究涉及包括以下的其他疾病中的ROCK：冠状血管痉挛(H.Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.，43：1029-1039(1999))、大脑血管痉挛(Sato，M.等人，Circ.Res.，87：195-200(2000))、缺血/再灌注损伤(Yada，T.等人，J.Am.Coll.Cardiol.，45：599-607(2005))、肺高血压(Fukumoto，Y.等人，Heart，91：391-392(2005))、心绞痛(Shimokawa，H.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，39：319-327(2002))、肾病(Satoh，S.等人，Eur.J.Pharmacol.，455：169-174(2002))和勃起功能障碍(Gonzalez-Cadavid，N.F.等人，Endocrine，23：167-176(2004))。
在另一研究中已证实，对RhoA/ROCK信号传导途径的抑制容许形成扰乱单核细胞的产生性迁移的多个竞争性片状伪足(Worthylake，R.A.等人，J.Biol.Chem.，278：13578-13584(2003))。还已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制活体外MCP-1介导的趋化性(Iijima，H.，Bioorg.Med.Chem.，15：1022-1033(2007))。由于免疫细胞迁移依赖于RhoA/ROCK信号传导途径，故可预料抑制Rho激酶也应为诸如类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病等疾病提供益处。
上述研究提供ROCK与心血管疾病之间的联系的证据，所述心血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛以及肾病和勃起功能障碍。鉴于所展示的ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制剂也可用于涉及平滑肌高反应性的其他疾病，包括哮喘和青光眼(Shimokawa，H.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25：1767-1775(2005))。另外，已指示Rho激酶作为药物靶用于治疗各种其他疾病，包括气道发炎和高反应性(Henry，P.J.等人，Pulm.PharmacolTher.，18：67-74(2005))、癌症(Rattan，R.等人，J.Neurosci.Res.，83：243-255(2006)；Lepley，D.等人，Cancer Res.，65：3788-3795(2005))、纤维变性疾病(Jiang，C.等人，Int.J.Mol.Sci.，13：8293-8307(2012)；Zhou，L.等人，Am.J.Nephrol.，34：468-475(2011))，以及神经病症，例如脊髓损伤、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、多发性硬化、中风和神经病性疼痛(Mueller，B.K.等人，Nat.Rev.Drug Disc.，4：387-398(2005)；Sun，X.等人，J.Neuroimmunol.，180：126-134(2006))。
对治疗心血管疾病的新药仍存在迫切的医学需要。在2012年更新的来自美国心脏协会(American Heart Association)的心脏病和中风统计数据(Circulation，125：e2-e220(2012))中，已报导心血管疾病占美国所有死亡的32.8％，其中在美国，冠状动脉心脏病占全部死亡的约1/6。从这些数字可以发现约33.5％的成年美国群体患有高血压，且估计2010年约660万美国成人将患有心力衰竭。因此，尽管大量药物(包括利尿剂、β阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素阻断剂和钙通道阻断剂)可用于治疗心血管疾病(CVD)，但对CVD的控制仍然较差或许多患者对当前药物具有抗性。
尽管存在正处于研究中的ROCK抑制剂的许多报导(例如，参见US2012/0122842A1、US 2010/0041645 A1、US 2008/0161297 A1、和Hu，E.等人，Exp.Opin.Ther.Targets，9：715-736(2005)、和WO2014/113620、WO 2014/134388、WO 2014/134391、WO2015/002915、WO2015/002926、WO2016/010950、WO2016/028971、WO2016/112236和WO2016/144936，其中后九个参考文献转让给本申请人)，但此时法舒地尔为唯一市售的ROCK抑制剂。日本已批准静脉内制剂用于治疗大脑血管痉挛。仍需要新的治疗剂(包括ROCK抑制剂)用于治疗心血管疾病、癌症、神经疾病、肾病、纤维变性疾病、支气管性哮喘、勃起功能障碍和青光眼。
发明内容
本发明提供新颖的5元和二环杂环酰胺、其类似物(包括其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物)，其用作Rho激酶的选择性抑制剂。
本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病况。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用以治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病况的药物。
在另一方面中，本发明涉及治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。可治疗的所述疾病的实例包括(例如)高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状血管痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、心绞痛、勃起功能障碍和肾病。
在另一方面中，本发明涉及治疗涉及平滑肌高反应性的疾病(包括哮喘、勃起功能障碍和青光眼)的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在另一方面中，本发明涉及治疗至少部分地通过Rho激酶介导的疾病(包括纤维变性疾病、肿瘤、脊髓损伤、阿兹海默氏病、多发性硬化、中风、神经病性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮癣和炎性肠病)的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。
在其他方面中，本发明涉及包含上文所提及化合物的药物组合物、制备上文所提及化合物的方法和用于这些方法中的中间体。
本发明化合物可单独、与本发明的其他化合物组合或与一或多种、优选一至两种其他药剂组合使用。
下文公开内容将以展开形式阐述本发明的这些及其他特征。
具体实施方式
I.本发明的化合物
在一方面中，本发明尤其提供式(I)化合物：
Figure BDA0002359810280000051
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自包含碳原子及1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基及二环杂环；
R1选自H和C1-4烷基；
R1a为C(O)R4；或R1和R1a同与其连接的氮原子一起形成式(Ia)的环；
Figure BDA0002359810280000052
R2选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CR10R10)nC3-10碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自-(CR10R10)nC3-10碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R5为H；或R2和R5一起形成＝O；或R2和R5同与其均连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R6选自H、C1-4烷基、-(CR10R10)nC3-10碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经1至4个R7取代；条件是R2、R5和R6并不均为H；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa和-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选地经以下取代的C1-3烷基：卤素、C1-4烷氧基、OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子及1至4个选自以下的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物：
Figure BDA0002359810280000081
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000082
选自
Figure BDA0002359810280000083
Figure BDA0002359810280000084
Figure BDA0002359810280000085
和
Figure BDA0002359810280000086
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自C3-10碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa和-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选地经卤素、C1-4烷氧基、OH和CN取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子及1至4个选自以下的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000101
选自
Figure BDA0002359810280000102
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure BDA0002359810280000103
Figure BDA0002359810280000111
Figure BDA0002359810280000121
Figure BDA0002359810280000122
和
Figure BDA0002359810280000123
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-SO2N(C1-4烷基)2-碳环、包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-SO2N(C1-4烷基)-杂环、(CH2)n-碳环和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa和-(CH2)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；且
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；
其他变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基和杂环，其中所述烷基、苯基、环烷基和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure BDA0002359810280000131
Figure BDA0002359810280000132
和
Figure BDA0002359810280000133
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0002359810280000141
Figure BDA0002359810280000142
和
Figure BDA0002359810280000143
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；
其他变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基和杂环，其中所述烷基、苯基、环烷基和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure BDA0002359810280000144
和
Figure BDA0002359810280000145
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure BDA0002359810280000151
和
Figure BDA0002359810280000152
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；
其他变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000153
选自
Figure BDA0002359810280000154
Figure BDA0002359810280000155
和
Figure BDA0002359810280000156
R3在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R4选自
Figure BDA0002359810280000157
Figure BDA0002359810280000161
和
Figure BDA0002359810280000162
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2和N(C1-4烷基)2；
其他变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R4选自
Figure BDA0002359810280000163
Figure BDA0002359810280000164
和
Figure BDA0002359810280000165
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)；
其他变量为如上文在式(II)中所定义。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物：
Figure BDA0002359810280000171
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000172
选自
Figure BDA0002359810280000173
Figure BDA0002359810280000174
Figure BDA0002359810280000181
和
Figure BDA0002359810280000182
R2选自C1-4烷基、-(CH2)0-1-苯基和包含碳原子及1至2个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)4至6元杂芳基，其中所述烷基、苯基和杂芳基经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基和环丙基；且
R7在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2和CF3。
在另一方面中，本发明提供式(IV)化合物：
Figure BDA0002359810280000183
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000184
选自
Figure BDA0002359810280000185
Figure BDA0002359810280000186
Figure BDA0002359810280000187
和
Figure BDA0002359810280000188
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基和环丙基；且
R6选自C1-4烷基、-(CH2)0-1-苯基和包含碳原子及1至2个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)4至6元杂芳基。
在另一方面中，本发明提供本申请中所示例的任何化合物子集清单的化合物。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000191
为
Figure BDA0002359810280000192
R3为C1-4烷氧基；
R4选自
Figure BDA0002359810280000193
和
Figure BDA0002359810280000194
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN和OH，其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；
R8选自6元芳基和6元杂环，其中所述芳基和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、CHF2和CF3。
在另一方面中，本发明提供式(II)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000195
选自
Figure BDA0002359810280000196
和
Figure BDA0002359810280000197
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure BDA0002359810280000198
Figure BDA0002359810280000199
和
Figure BDA0002359810280000201
R7在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、C1-4烷氧基、NHR8和碳环，其中所述烷基、烷氧基和碳环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、C1-4烷基、S(O)pC1-4烷基、4至10元杂环，其中所述烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H和经0至4个Rb取代的C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自卤素和经0至2个Rd取代的C1-4烷基；
Rd为卤素；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一方面中，本发明提供式(III)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
Figure BDA0002359810280000202
为
Figure BDA0002359810280000203
R2为经1至4个R7取代的C1 -4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、OH、CHF2和CF3。
在不背离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以其他具体形式体现。本发明还涵盖本文所述本发明替代性方面的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施方案可结合任何其他实施方案来阐述如式(I)、(II)、(III)或(IV)中所示的本发明的额外实施方案。
举例而言，在一个非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000204
为
Figure BDA0002359810280000205
R4选自
Figure BDA0002359810280000206
和
Figure BDA0002359810280000207
R3选自H、C1-4烷基、环丙基和苯基；R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000211
为
Figure BDA0002359810280000212
R4选自
Figure BDA0002359810280000213
和
Figure BDA0002359810280000214
R3为C1-3烷氧基；R7在每次出现时独立地选自H、C1-7烷基和C1-7烷氧基，其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；R8选自H、苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基经0至4个R9取代；R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH和经0至2个Rb取代的C1-4烷基，且Rb为卤素。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000215
选自
Figure BDA0002359810280000216
和
Figure BDA0002359810280000217
R3选自H、C1-4烷基(任选地经F、烷氧基、NRaRa取代)、环丙基、苯基(任选地经CN取代)；-(CH2)0-1-杂环；R4选自
Figure BDA0002359810280000218
和
Figure BDA0002359810280000219
R3选自H、C1-4烷基(任选地经F、烷氧基、NRaRa取代)、CH2NR和环丙基、苯基(任选地经CN取代)；R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000221
选自
Figure BDA0002359810280000222
和
Figure BDA0002359810280000223
R3选自H、C1-4烷基(任选地经F、烷氧基、NRaRa取代)、环丙基、苯基(任选地经CN取代)；-(CH2)0-1-杂环；R4为
Figure BDA0002359810280000224
R7选自H和C1-7烷基；R8选自苯基和吡啶基，其各自任选地经F、Cl、OH、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基取代。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000225
选自
Figure BDA0002359810280000226
和
Figure BDA0002359810280000227
R3选自H、C1-4烷基、环丙基、苯基、-(CH2)0-1-杂环；R4为
Figure BDA0002359810280000228
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000229
选自
Figure BDA00023598102800002210
和
Figure BDA00023598102800002211
R3选自H、C1-4烷基(任选地经F、烷氧基、NRaRa取代)、环丙基、苯基(任选地经CN取代)；-(CH2)0-1-杂环；R4为
Figure BDA00023598102800002212
R7为-NR8R8，其中R8和R8一起形成
Figure BDA00023598102800002213
和
Figure BDA00023598102800002214
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、任选地经F、Cl和OH取代的C1-4烷基。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002215
为
Figure BDA00023598102800002216
R4选自
Figure BDA00023598102800002217
和
Figure BDA00023598102800002218
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-7烷基(任选地经F取代)、C1-7烷氧基(任选地经OH取代)、-NR8R8，其中R8和R8一起形成
Figure BDA00023598102800002219
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002220
为
Figure BDA00023598102800002221
R4选自
Figure BDA00023598102800002222
和
Figure BDA0002359810280000231
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-7烷基(任选地经F取代)、C1-7烷氧基(任选地经OH取代)、-NR8R8，其中R8和R8一起形成
Figure BDA0002359810280000232
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000233
为
Figure BDA0002359810280000234
R3选自H、F、C1-2烷基(任选地经1至3个F取代)、C1-2烷氧基、苯基和任选地经F取代的吡啶基；R4选自
Figure BDA0002359810280000235
和
Figure BDA0002359810280000236
R7在每次出现时独立地选自H、C1-7烷基和C1-7烷氧基，其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；R8选自H、苯基和吡啶基，其中所述苯基和吡啶基经0至4个R9取代；R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH和经0至4个Rb取代的C1-4烷基，且Rb为卤素。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000237
为
Figure BDA0002359810280000238
R4选自
Figure BDA0002359810280000239
和
Figure BDA00023598102800002310
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-7烷基(任选地经F取代)、C1-7烷氧基(任选地经OH取代的烷氧基)、-NR8R8，其中R8和R8一起形成
Figure BDA00023598102800002311
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002312
为
Figure BDA00023598102800002313
R4选自
Figure BDA00023598102800002314
和
Figure BDA00023598102800002315
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、C1-7烷基(任选地经F取代)、C1-7烷氧基(任选地经OH取代)。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002316
为
Figure BDA00023598102800002317
R3选自H和C1-4烷基；R4选自
Figure BDA0002359810280000241
和
Figure BDA0002359810280000242
R7在每次出现时独立地选自H、CN、C1-7烷氧基(任选地经OH取代)和吡啶基。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000243
为
Figure BDA0002359810280000244
R4选自
Figure BDA0002359810280000245
Figure BDA0002359810280000246
和
Figure BDA0002359810280000247
R7在每次出现时独立地选自H、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基(任选地经OH取代)、C3-6环烷基、苯基(任选地经F、Cl、CF3、SO2C1-4烷基取代)和吡啶基(任选地经CH2OH取代)；R8选自H、CHF2、CH2CHF2、苯基(任选地经CN、SO2C1-2烷基、吡唑取代，该吡唑任选地经甲基、乙基和CHF2取代)。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000248
为
Figure BDA0002359810280000249
R3选自H和C1-4烷基；R4选自
Figure BDA00023598102800002410
和
Figure BDA00023598102800002411
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-7烷基(任选地经F和CN取代)和C1-7烷氧基(任选地经OH取代)。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002412
为
Figure BDA00023598102800002413
R4选自
Figure BDA00023598102800002414
Figure BDA00023598102800002415
和
Figure BDA00023598102800002416
R7在每次出现时独立地选自H、NHR8、任选地经F取代的C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8独立地选自H和任选地经F和OH取代的C1-3烷基；
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002417
为
Figure BDA00023598102800002418
R3选自H和C1-4烷基；R4选自
Figure BDA00023598102800002419
和
Figure BDA00023598102800002420
R7在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-7烷基(任选地经F取代)和C1-7烷氧基(任选地经OH取代)；且R8为-(CH2)0-1-苯基。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000251
为
Figure BDA0002359810280000252
R4选自
Figure BDA0002359810280000253
和
Figure BDA0002359810280000254
R7选自H、C1-3烷基和NHR8；且R8选自H、C1-4烷基和任选地经1至2个F取代的苯基。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000255
为
Figure BDA0002359810280000256
R3选自H、C1-4烷基和环丙基；
Figure BDA0002359810280000257
为
Figure BDA0002359810280000258
R2选自-(CH2)1-2-C3-6环烷基(任选地经F取代)、-(CH2)1-2-苯基、-(CH2)1-2-杂环(任选地经C1-4烷基取代)、C1-6烷基(任选地经F、OH、C1-4烷氧基(任选地经F取代)、NHCO2(C1-4烷基)、SC1-4烷基、S(O)2NH2、OCH2-苯基取代)、C2-4烯基和C2-4炔基。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA0002359810280000259
为
Figure BDA00023598102800002510
为
Figure BDA00023598102800002511
R2选自任选地经1至3个F取代的C1-6烷基。
在另一非限制性实施方案中
Figure BDA00023598102800002512
为
Figure BDA00023598102800002513
为
Figure BDA00023598102800002514
R2选自-(CH2)1-2-C3-6环烷基(任选地经F取代)、-(CH2)0-2-苯基、-(CH2)1-2-杂环(任选地经C1-4烷基取代)、C1-6烷基(任选地经F、OH、C1-4烷氧基(任选地经F取代)、NHCO2(C1-4烷基)、SC1-4烷基、S(O)2NH2、OCH2-苯基取代)、C2-4烯基和C2-4炔基。
在另一非限制性实施方案中，
Figure BDA00023598102800002515
为
Figure BDA00023598102800002516
为
Figure BDA00023598102800002517
R6选自-(CH2)1-2-C3-6环烷基和-(CH2)1-2-苯基。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤10μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.1μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.05μM的ROCK IC50值。
在另一实施方案中，本发明化合物具有≤0.01μM的ROCK IC50值。
II.本发明的其他实施方案
在另一实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供进一步包含其他治疗剂的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的病况的方法，其包括向需要该治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
在另一实施方案中，本发明提供用作药物的本发明化合物。
如本文所用“治疗(treating或treatment)”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病状态，且包括：(a)抑制该疾病状态，即停止其发展；和/或(b)减轻该疾病状态，即引起该疾病状态消退。
如本文所用“预防”为通过向患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物来保护性地治疗疾病状态以降低和/或最小化疾病状态复发的风险和/或风险降低。可基于已知与一般群体相比增加罹患临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。对于预防性治疗，可呈现或可尚未呈现该临床疾病状态的病况。“预防”治疗可分为(a)初级预防和(b)次级预防。初级预防定义为治疗以降低或最小化尚未呈现临床疾病状态的患者的疾病状态的风险，而次级预防定义为最小化或降低相同或类似临床疾病状态的复发或第二次发生的风险。
如本文所用“预防”涵盖预防性治疗哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病状态，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加罹患临床疾病状态的风险之因素来选择用于预防性疗法的患者。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物及其他治疗剂的组合制剂。
在不背离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以其他特定形式体现。本发明涵盖本文所述的本发明优选方面的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任何其他实施方案来阐述额外实施方案。还应理解，实施方案的每一个别要素为自身的独立实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其他要素组合以阐述额外实施方案。
III.化学
在说明书及随附权利要求书通篇中，给定化学式或名称应涵盖所有立体异构体和光学异构体及其外消旋物(若存在所述异构体)。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的多种几何异构体，且所有所述稳定异构体均涵盖于本发明内。阐述本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且可分离成异构体混合物或分离异构型式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过自光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物的所有方法及其中制得的中间体均视为本发明的一部分。在制备对映异构或非对映异构产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)来分离。取决于方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。所述最终产物的游离形式和盐二者均在本发明范围内。若期望，则可将化合物的一种形式转化为另一种形式。可将游离碱或酸转化为盐；可将盐转化为游离化合物或另一种盐；可将本发明的异构化合物混合物分离为单独异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构型式存在，其中氢原子转置至分子的其他部分上且由此重排分子中原子之间的化学键。应理解，在所有互变异构型式可存在的范围内，其均包括于本发明内。
术语“立体异构体”是指其原子在空间中的排列不同的相同成分的异构体。对映异构体和非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对互为镜像且不可重叠的分子物质中的一者。术语“非对映异构体”是指并非镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质组成的组合物，其中该组合物无光学活性。
符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号“aR”和“aS”代表含有手性轴的分子周围的取代基的构型。异构体描述语“R”、“S”、“aR”和“aS”如本文所述用于指示原子相对于核心分子的构型，且意欲如文献中所定义来使用(IUPAC Recommendations1996，Pure and Applied Chemistry，68：2193-2222(1996))。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像重叠的结构特征。术语“同手性”是指对映异构纯度的状态。术语“光学活性”是指同手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
如本文所用术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的具支链和直链饱和脂肪族烃基二者。举例而言，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，举例而言，“C1至C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或经取代，其中至少一个氢由另一化学基团替换。烷基的实例包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。在使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一或多个、优选一至两个可在沿链的任一稳定点存在的碳-碳双键的直链或具支链构型的烃链。举例而言，“C2至C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有直链或具支链构型且具有一或多个、优选一至三个可在沿链任一稳定点存在的碳-碳三键的烃链。举例而言，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”代表指定数目的碳原子经由硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤基”或“卤素”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤烷基”意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个卤素取代的具支链和直链饱和脂肪族烃基二者。卤烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤烷基的实例还包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定碳原子数且经一或多个氟原子取代的具支链和直链饱和脂肪族烃基二者。
“卤烷氧基”或“卤烷基氧基”代表具有指定碳原子数的经由氧桥连接的如上文所定义的卤烷基。举例而言，“C1至C6卤烷氧基”或“C1-6卤烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤烷氧基。卤烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤烷基硫基”或“硫代卤烷氧基”代表具有指定碳原子数的经由硫桥连接的如上文所定义的卤烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、二环或多环系统。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰基。具支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括于“环烷基”的定义中。
如本文所用的“碳环”或“碳环残基”欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环烃环，或7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环烃环，其中的任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环也包括于碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。在使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化为三环。在桥接环时，针对该环列举的取代基也可存于桥上。
如本文所用术语“二环碳环”或“二环碳环基团”欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子连接至其侧基从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述二环碳环基团可在任一碳上经取代。二环碳环基团的实例为(但不限于)萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
如本文所用术语“二环螺碳环”是指环经由一个共用碳原子(称为螺原子)连结的5至20元多环烃基，其中一或多个环可含有一或多个双键，但所述环均不具完全共轭的π电子系统。优选地，二环螺碳环为6至14元，更佳为7至10元。二环螺碳环可为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元螺环。
“芳基”是指单环或多环芳香族烃，包括(例如)苯基、萘基和菲基。芳基部分已众所周知且阐述于(例如)Lewis，R.J.编辑，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第13版，J.Wiley&Sons公司，NewYork(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指定，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳香族残基”可未经取代或经1至5个基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用术语“苄基”是指其上的一个氢原子经苯基替换的甲基，其中所述苯基可任选地经1至5个基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文所用术语“杂环”或“杂环基”欲指饱和、部分不饱和或完全不饱和的稳定3元、4元、5元、6元或7元单环或二环杂环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文所定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任一杂原子或碳原子连接至其侧基，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所述杂环状环可在碳原子上或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选地经季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不超过1。在使用术语“杂环”时，意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基呸啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括含有(例如)上述杂环的稠合环和螺化合物。
5元至10元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5元至6元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有(例如)上述杂环的稠合环和螺化合物。
如本文所用术语“二环杂环”或“二环杂环基团”欲指稳定的9或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子构成。在该两个稠合环中，一个环为包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环的5或6元单环芳香族环，其各自稠合至第二环。第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处与其侧基附接，从而得到稳定结构。若所得化合物稳定，则本文所阐述的二环杂环基团可在碳原子或氮原子上经取代。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此毗邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不超过1。
二环杂环基团的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
如本文所用术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”欲指包括至少一个诸如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳香族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即，若定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。氮和硫杂原子可任选地经氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环也包括在杂环的定义内。在一或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非毗邻碳原子或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转化为三环。在桥接环时，针对该环列举的取代基也可存于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
在环结构内使用虚环时，此指示该环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
如本文中所提及的术语“经取代”意指至少一个氢原子经非氢基团替换，条件是维持正常化合价且该取代得到稳定化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢经替换。酮基取代基不存在于芳香族部分上。在称环系统(例如，碳环或杂环)经羰基或双键取代时，羰基或双键意欲为环的一部分(即，在环内)。如本文所用环双键为在两个毗邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，这些氮原子可通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以提供本发明的其他化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子应视为涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
在任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每种情况下出现时的定义。因此，举例而言，若显示基团经0-3个R基团取代，则所述基团可任选地经至多三个R基团取代，且在每次出现时R独立地选自R的定义。同样，取代基和/或变量的组合仅在此类组合得到稳定化合物时才被允许。
在至取代基的键展示为与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可键结至该环的任一原子上。在列示取代基但未指示该取代基键结至给定式的化合物的其余部分的原子时，则该取代基可经由该取代基中的任一原子键结。取代基和/或变量的组合仅在此类组合得到稳定化合物时才被允许。
短语“医药上可接受”在本文中用于指那些如下化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适用于接触人类和动物的组织而无过度毒性、刺激性、过敏反应和/或其他问题或并发症，且与合理的益处/风险比相称。
本文中所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱式盐或有机盐。药学上可接受的盐包括自(例如)无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。举例而言，此类常规无毒盐包括衍生自诸如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸和硝酸；及自诸如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、苯胺磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量量的适宜碱或酸反应来制备此类盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的清单可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)，该文献的公开内容以引用方式并入本文中。
此外，式I化合物可呈前药形式。将在活体内转化以提供生物活性剂(即，式I化合物)的任一化合物为在本发明的范围及精神内的前药。前药的各种形式是本领域熟知的。此类前药衍生物的实例可参见如下：
a)Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)和Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5辛，“Design and Application of Prodrugs”，A Textbookof Drug Design and Development，第113-191页，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等人，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；和
e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull，32：692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯用作前药，通过在体内水解来产生式I化合物本身。此类前药优选口服给药，此乃因在多种情况下，水解主要在消化酶的影响下进行。倘若酯本身具有活性，或在水解发生在血液中的那些情况下，可使用肠胃外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、三甲基乙酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯及用于(例如)青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)领域中的其他熟知的生理上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
前药的制备为本领域已知且阐述于例如以下文献中：King，F.D.编辑，MedicinalChemistry：Principles and Practice，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry，Biochemistry and Enzymology，VCHA and Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth，C.G.编辑，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press，SanDiego，CA(1999)。
本发明意欲包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。概括举例而言但不加以限制，氢的同位素包含氘和氚。氘核中具有一个质子和一个中子且其质量为普通氢的两倍。氘可表示为诸如“2H”或“D”等符号。本文中的术语“氘代”本身或用于修饰化合物或基团时是指用氘原子替换一或多个连接至碳的氢原子。碳的同位素包括13C和14C。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用适当同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。所述化合物具有多种潜在用途，例如，用作测定潜在药物化合物结合至靶蛋白或受体的能力的标准品和试剂，或用于在体内或体外使结合至生物受体的本发明化合物成像。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示足够稳健以经受自反应混合物分离至有用纯度并调配成有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子(无论有机抑或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键。在某些情况中，举例而言，当结晶固体的晶格中纳入一或多种溶剂分子时，溶剂合物能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物二者。示例性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域已知的。
本文所用的缩写如下定义：“1×”为一次，“2×”为两次，“3×”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量，“g”为克，“mg”为毫克，“L”为升，“mL”为毫升，“μL”为微升，“N”为当量浓度，“M”为摩尔浓度，“mmol”为毫摩尔，“min”为分钟，“h”为小时，“rt”为室温，“RT”为保留时间，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓的，“sat”或“sat’d'为饱和的，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构过量，“MS”或“Mass Spec”为质谱，“ESI”为电喷雾电离质谱，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨质谱，“LCMS”为液相色谱质谱，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振谱，“nOe”为核奥佛豪瑟效应(nuclear Overhauser effect)谱，“1H”为质子，“δ”为德尔塔，“s”为单峰，“d”为二重峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员所熟悉的立体化学名称。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
AcOH或HOAc 乙酸
AlCl3 氯化铝
AIBN 偶氮二异丁腈
BBr3 三溴化硼
BCl3 三氯化硼
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-
二氮杂磷杂苯
BOP试剂 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻鎓盐
Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵基磺酰基-甲亚胺酸酯
CBz 苄氧羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
mCPBA 或间-氯过苯甲酸
m-CPBA
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
Cy2NMe N-环己基-N-甲基环己胺
DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1，2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
Dess-Martin 1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA、DIPEA或 二异丙基乙胺
许尼希碱(Hunig′sbase)
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
cDNA 互补DNA
Dppp (R)-(+)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos (+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊基)苯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
(S，S)-EtDuPhosRh (+)-三氟甲烷磺酸1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊
(I) 基)苯(1，5-环辛二烯)铑(I)
Et3N或TEA 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
GMF 玻璃微纤维过滤器
Grubbs(II) (1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚
甲基)(三环己基膦)钌
HCl 盐酸
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
脲鎓
HEPES 4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex 己烷
HOBt或HOBT 1-羟基苯并三唑
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KOAc 乙酸钾
K3PO4 磷酸钾
LAH 氢化铝锂
LG 离去基团
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
MsOH或MSA 甲基磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
OTf 三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 碳载钯
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph3PCl2 三苯基二氯化膦
PG 保护基团
POCl3 磷酰氯
i-PrOH或IPA 异丙醇
PS 聚苯乙烯
SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
SiO2 二氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
TBAI 四-正丁基碘化铵
TMA 三甲胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
Figure BDA0002359810280000401
丙烷膦酸酐
TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷
本发明化合物可以多种有机合成领域技术人员已知的方式来制备。
IV.生物学
体外测定
可在30μL含有20mM HEPES(pH 7.5)、20mM MgCl2、0.015％Brij-35、4mM DTT、5μMATP和1.5μM肽底物(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)(SEQ ID NO.1)的测定物中确定本发明化合物作为ROCK抑制剂的有效性。将化合物溶解于DMSO中，从而使得DMSO的最终浓度＜2％，且利用Rho激酶变体开始反应。在培育后，通过添加EDTA终止反应，并使用
Figure BDA0002359810280000402
3000读取器(Caliper Life Sciences)分离磷酸化肽和未磷酸化肽。对照由不含有化合物的测定物构成，且背景由含有酶和底物但在反应开始时具有EDTA以抑制激酶活性的测定物构成。以剂量-响应模式测试化合物，且在每一化合物浓度下计算激酶活性的抑制。使用曲线拟合程序拟合抑制数据以确定IC50；即，抑制50％的激酶活性所需化合物的浓度。
在上文所阐述的ROCK2测定中测试代表性实施例，并发现具有ROCK2抑制活性。观察到其ROCK2抑制活性(IC50值)≤3μM(3000nM)且显示于下表A中。
表A
Figure BDA0002359810280000403
Figure BDA0002359810280000411
Figure BDA0002359810280000421
Figure BDA0002359810280000431
Figure BDA0002359810280000441
Figure BDA0002359810280000451
V.药物组合物、制剂及组合
本发明化合物可以诸如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液等口服剂型给药。其还可以静脉内(浓注或输注)、腹膜腔内、皮下或肌内形式给药，其均使用医药领域技术人员熟知的剂型。其可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准医药实践选择的药物载体来给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其他药学上可接受的载体组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域一般公认用于将生物活性剂递送至动物(特别是哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。药学上可接受的载体根据本领域技术人员的范围内所熟知的多种因素来调配。这些因素包括(但不限于)：所调配活性剂的类型和性质；含有该活性剂的组合物欲给予的患者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂外可包括多种不同成分和添加剂，此类其他成分由于本领域技术人员已知的各种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)包括于制剂中。关于药学上可接受的适宜载体及其选择中所涉及的因素的说明参见多个易于获得的来源，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
当然，本发明化合物的给药方案将取决于已知因素而变化，诸如特定药剂的药效学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能，及期望效应。医师或兽医可确定和开处方预防、抵抗或阻止病症进展所需药物的有效量。
经由一般指引，在用于指定效应时，每一活性成分的每日口服剂量范围将介于约0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重之间，优选介于约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天之间，且最优选介于约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天之间。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量将介于约0.001mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单一每日剂量给予，或总每日剂量可以每日两次、三次或四次的分开剂量给予。
还可通过肠胃外给予(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)给予本发明化合物。在静脉内或动脉内给予时，可连续或间歇性给予剂量。此外，可研发用于肌内和皮下递送的制剂以确保逐渐释放活性药物成分。
本发明化合物可以鼻内形式经由局部使用适宜鼻内媒介物或经由经皮途径使用经皮皮肤贴片给予。在以经皮递送系统形式给予时，在整个剂量方案期间当然应连续而非间断性地给予剂量。
化合物通常与根据所欲给予形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)适当选择的适宜药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合且符合常规药学实践给予。
举例而言，对于片剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物组分可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等)组合；对于液体形式的口服给药而言，口服药物组分可与任一口服、无毒、药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。另外，在期望或需要时，适宜粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可纳入混合物中。适宜粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可以脂质体递送系统形式(例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡)给予。脂质体可自多种磷脂(例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。
本发明化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或经棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与一类可用于达成药物的受控释放的生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚氨基己酸己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚丙烯酸氰基酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约1000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，以组合物的总重量计，活性成分的存在量通常为约0.1重量％至95重量％。
明胶胶囊可含有活性成分和粉末化载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制备压缩片剂。可将片剂和胶囊二者制成持续释放产品以在数小时时段内连续释放药物。可对压缩片剂实施糖包覆或膜包覆以掩蔽任何不良气味并保护片剂免受大气影响，或实施肠包覆以在胃肠道中选择性地崩解。
用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂以提高患者接受性。
通常，水、适宜油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)及相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为肠胃外溶液的适宜载体。用于肠胃外给药的溶液优选地含有活性成分的水溶性盐、适宜稳定剂和(若需要)缓冲物质。诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸等单独或组合的抗氧化剂为适宜稳定剂。还使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
本发明化合物可单独给予或与一或多种其他治疗剂组合给予。“组合给予”或“组合疗法”意指将本发明化合物和一或多种其他治疗剂同时给予所治疗的哺乳动物。在组合给药时，每一组分可同时给予或在不同时间点以任一顺序依序给予。因此，每一组分可分开给予但时间足够接近，以便提供期望治疗效应。
本发明化合物还可用作涉及ROCK的抑制的测试或测定中的标准品或参考化合物，例如用作质量标准品或对照。此类化合物可以商品化试剂盒提供以(例如)用于涉及ROCK的药物研究。举例而言，本发明化合物可在测定中用作参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。此将确保实验者正确实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物时。在研发新的测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明还涵盖制品。如本文所用制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)包装插页，其陈述该药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性病症(如先前所定义)。在另一实施方案中，包装插页陈述药物组合物可与第二治疗剂组合用于(如前文所定义)治疗心血管和/或炎性病症。该制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外部。位于第一和第二容器内意指各个容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器。此容器可用于制造、储存、运送和/或零售/批发。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳霜制剂)或用于制造、容纳、储存或分配药品的任何其他容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地包装插页者。第二容器的实例包括(但不限于)盒(例如，纸板盒或塑料盒)、条板箱、纸板箱、袋(例如，纸袋或塑料袋)、小袋和包。包装插页可经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法物理附接至第一容器外部，或其可位于第二容器内部，未经任何物理方式附接至第一容器。或者，包装插页位于第二容器外部。在位于第二容器外部时，包装插页优选经由胶带、胶水、U形钉或另一附接方法物理附接。或者，其可不经物理附接毗邻或触及第二容器外部。
包装插页为标记、标签、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常将由管理欲出售制品的地区的管理机构(例如，美国食品药品管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，包装插页明确列举已批准使用药物组合物的适应症。包装插页可由任何材料制得，个体可在该包装插页上阅读其中或其上所含的信息。优选地，包装插页为其上已形成(例如，印刷或施加)期望信息的可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、粘附剂背衬纸或塑料等)。
根据示例性实施方案的以下说明将明了本发明的其他特征，这些示例性实施方案为用于阐释本发明且不意欲限制本发明。使用本文所公开的方法来制备、分离和表征下列实施例。
VI.包括方案的一般合成
可通过有机化学领域技术人员可使用的方法来合成本发明化合物(Maffrand，J.P.等人，Heterocycles，16(1)：35-37(1981))。下文阐述制备本发明化合物的一般合成方案。所述方案为阐释性的且并不意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。另外，可以替代顺序实施合成中的多个步骤以得到期望化合物。
通过一般方案中阐述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文所阐述的中间体和实施例部分中给出。同手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来实施。举例而言，同手性化合物可通过使用手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。或者，实施例化合物可通过已知产生富含对映异构体的产物的方法来制备。所述方法包括(但不限于)在外消旋中间体中纳入手性辅助官能团，其用于控制转变的非对映选择性，从而在该手性辅助官能团裂解后提供富含对映异构体的产物。
本发明化合物可以多种有机合成领域技术人员已知的方式来制备。本发明化合物可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或通过其如本领域技术人员所了解的变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)阐述于下文中的那些。所述反应为在适合于所用试剂和材料且适合于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施。有机合成领域技术人员应了解，分子上存在的官能团应与所建议转变保持一致。有时此需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定制程方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
还应认识到，在该领域中计划任一合成路线时，另一主要考虑因素为慎重选择用于保护存于本发明所述化合物中的反应官能团的保护基团。向训练有素的从业者阐述许多替代方式的权威解释为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
方案1
Figure BDA0002359810280000511
方案1显示自螺庚烷醇1a和杂芳基腈1b合成化合物1g。螺庚烷醇1a和杂芳基腈1b为市售的或可通过已知方法来制备。用碱(例如NaH)处理醇1a，之后添加至杂芳基腈1b中，其中X为诸如F、Cl、Br或甲磺酸根等离去基团。或者，可经由光延反应(Mitsunobureaction)使用诸如三苯基膦和DIAD等试剂完成1a与1b(当X＝OH时)之间的偶联。当R6＝H时，在碱存在下与亲电子试剂反应提供产物1c，其中R6为烷基或经取代烷基。R6可在安装至1c后或在后续化合物中经进一步衍生。可经由用K2CO3/MgO和H2O2处理将腈中间体1c转化成伯酰胺1d。基于特定保护基团经由适当方式移除1d上的保护基团(PG)，提供胺1e。当R6＝H时，使用诸如NaBH3CN或Na(OAc)3BH等试剂用适当酮或醛还原胺化提供产物1e，其中R6为烷基或经取代烷基。R6可在安装至1e后或在后续化合物中经进一步衍生。通过用适宜试剂处理使胺1e直接转化成1g(酰胺、氨基甲酸酯或脲)。酰胺可经由使用偶联试剂(例如BOP、T3P或HATU)偶联羧酸或经由与酰氯反应来形成。氨基甲酸酯可经由与氯甲酸酯试剂和碱(例如TEA或DIEA)反应来制备。脲可经由用异氰酸酯处理来形成。或者，使胺1e与氯甲酸4-硝基苯基酯反应提供氨基甲酸酯1f。在碱存在下用醇处理1f提供氨基甲酸酯产物1g。在碱存在下用胺处理1f提供脲产物1g。
方案2
Figure BDA0002359810280000521
方案2显示自螺庚烷醇1a和杂芳基酯2a合成化合物1g。螺庚烷醇1a和杂芳基酯2a为市售的或可通过已知方法来制备。用碱(例如NaH)处理醇1a，之后添加至杂芳基酯2a中，其中X为诸如F、Cl、Br或甲磺酸根等离去基团。或者，可经由光延反应使用诸如三苯基膦和DIAD等试剂完成1a与2a(当X＝OH时)之间的偶联。酯2b随后可通过用氨处理直接转化成酰胺1d，或经由用LiOH皂化且随后与氨和偶联剂(例如BOP)形成酰胺逐步转化。如方案1中所显示，1d转化成1g。或者，经由适当方式基于特定保护基团移除1d上的保护基团(PG)，从而提供胺，如方案1通过用适当试剂处理将其转化成2c(酰胺、氨基甲酸酯或脲)。可如上文针对2b转化成1d所述将酯2c转化成酰胺1g。
方案3
Figure BDA0002359810280000531
方案3显示自氨基甲酸酯1f的乙内酰脲3b的合成。可通过用氨基酸酯(其中R＝Me、Et且R3＝H、烷基、芳基；有市售或通过已知方法制备)处理氨基甲酸酯1f以提供脲3a。随后可通过用NaOMe处理将脲3a环化成乙内酰脲3b。
中间体和最终产物的纯化经由正相或反相色谱来实施。除非另外指明，否则正相色谱使用预填充的SiO2柱用己烷和EtOAc、DCM和MeOH的梯度洗脱来实施。反相制备型HPLC为使用C18管柱用溶剂A(90％水、10％MeOH、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％MeOH、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度、或用溶剂A(90％水、10％CH3CN、0.1％TFA)和溶剂B(10％水、90％CH3CN、0.1％TFA，UV 220nm)的梯度、或用溶剂A(98％水、2％CH3CN、0.05％TFA)和溶剂B(98％CH3CN、2％水、0.05％TFA，UV 220nm)的梯度洗脱、(或)使用Sunfire制备型C18 OBD5u 30×100mm、0-100％B的25分钟梯度来实施。A＝H2O/CH3CN/TFA 90∶10∶0.1。B＝CH3CN/H2O/TFA90∶10∶0.1
除非另有所述，否则最终产物的分析为通过反相分析型HPLC来实施。
方法A：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水与10mM乙酸铵；流动相B：95∶5乙腈∶水与10mM乙酸铵；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，随后于100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
方法B：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水与0.1％TFA；流动相B：95∶5乙腈∶水与0.1％TFA；温度：50℃；梯度：0-100％B，经3分钟，随后于100％B下保持0.75分钟；流速：1.11mL/min。
方法C：SunFire C18管柱(3.5μm，3.0×150mm)。自10-100％溶剂B经10分钟及随后100％溶剂B持续5分钟的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(95％水、5％乙腈、0.05％TFA)且溶剂B为(5％水、95％乙腈、0.05％TFA，UV 220nm)。
方法D：XBridge Phenyl管柱(3.5μm，3.0×150mm)。自10-100％溶剂B经10分钟及随后100％溶剂B持续5分钟的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(95％水、5％乙腈、0.05％TFA)且溶剂B为(5％水、95％乙腈、0.05％TFA，UV 220nm)。
方法E.Phenomenex Luna C18(2μm 2.0×30mm)。自0-100％溶剂B经2分钟及随后100％溶剂B持续1分钟的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A为(90％水、10％MeOH、0.1％TFA)且溶剂B为(10％水、90％MeOH、0.1％TFA，UV 220nm)。
中间体1.(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
Figure BDA0002359810280000541
中间体1A.(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
Figure BDA0002359810280000542
将市售(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.150g，0.666mmol)溶解于HCl(4M，于二噁烷中)(5.0mL，20mmol)中。搅拌2小时后，将反应混合物在减压下浓缩，并与Et2O(4×10mL)共蒸发，且在高真空下进一步干燥。将脱保护的氨基螺酮HCl盐悬浮于无水THF(5mL)中并冷却至0℃。随后逐滴添加Cbz-Cl(0.105mL，0.732mmol)，之后立刻添加DIEA(0.291mL，1.66mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，随后移除冰浴，且将反应混合物于室温搅拌。1小时后，通过添加MeOH(0.5mL)淬灭反应混合物，在减压下浓缩且通过正相色谱纯化残余物，从而产生无色糖浆状(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.15g，89％产率)。MS(ESI)m/z：260.1(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.36(s，5H)，5.10(s，2H)，4.95(br s，1H)，4.31-4.15(m，1H)，3.14(br d，J＝2.9Hz，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.71-2.50(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)。
中间体1.
Figure BDA0002359810280000551
将(6-氧代螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.153g，0.590mmol)溶解于无水THF(3mL)/MeOH(3mL)中并冷却至0℃。一次性添加NaBH4(0.033g，0.89mmol)并于0℃搅拌30分钟，之后使反应混合物升温至室温。额外30分钟后，通过添加饱和NH4Cl(1mL)淬灭反应混合物。通过在减压下浓缩移除有机溶剂。将所得溶解于EtOAc(50mL)中并用饱和NH4Cl(25mL)处理。5分钟后，分离有机相，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而提供白色固体状(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(0.154g，0.589mmol，100％产率)。物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z：262.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.27(s，5H)，5.10-4.95(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.74(br s，3H)，2.47-2.13(m，4H)，1.94-1.70(m，4H)。
中间体2.((aR)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
中间体3.((aS)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯的制备.
Figure BDA0002359810280000552
中间体1(100mg，0.383mmol)经受手性制备型HPLC(仪器：PICSolution制备型SFC；管柱：Chiralpak IF，30×250mm，5微米；流动相：15％MeOH+0.1％DEA/85％CO2；流动条件：85mL/min，150巴，40℃；检测器波长：220nm)，从而提供中间体2(48mg，48％产率)，之后提供中间体3(47mg，47％产率)，二者均为灰白色固体状。
中间体2：MS(ESI)m/z：262.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.35(s，5H)，5.08(br s，2H)，4.82(br s，1H)，4.20(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.10(brd，J＝7.4Hz，1H)，2.47(brd，J＝4.4Hz，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，1.99-1.80(m，4H)。
中间体3：MS(ESI)m/z：262.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.35(s，5H)，5.08(br s，2H)，4.81(br s，1H)，4.20(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.10(brd，J＝8.0Hz，1H)，2.53-2.44(m，1H)，2.43-2.32(m，2H)，2.29(dt，J＝11.6，6.1Hz，1H)，1.99-1.79(m，4H)
中间体4. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备.
Figure BDA0002359810280000561
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯(0.250g，1.21mmol)悬浮于MeCN(10mL)中，随后添加2，2-二甲基环氧乙烷(1.62mL，18.2mmol)、K2CO3(0.67g，4.9mmol)和水(0.667mL)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(4.5mL)/THF(4.5mL)中，且添加LiOH(1M aq.)(3.64mL，3.64mmol)。将反应混合物于120℃下在微波辐照下搅拌15分钟。在减压下移除溶剂，且通过反相HPLC纯化残余物，从而提供白色固体状中间体4(0.19g，61％产率)。MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝9.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，3.82(s，2H)，1.22(s，6H)。
中间体5. 6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯的制备.
Figure BDA0002359810280000571
将TFA(30mL)放置于配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中并将反应混合物在Ar下冷却至0℃。经5分钟逐份添加(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氧基氨基甲酸叔丁基酯(6.34g，20.0mmol)，且将反应混合物于0℃在Ar下搅拌1小时。随后通过添加冰水(100mL)淬灭反应混合物，且形成白色沉淀。将反应混合物用冷水(150mL)稀释，过滤出固体，且用冷水洗涤直至pH约7.0。将获得的固体溶解于DCM(75mL)中，并于0℃与Na2SO4一起搅拌15分钟以移除残余水。通过过滤移除Na2SO4，且向3-(苄基氧基)-2-溴吡啶(4.41g，16.1mmol)于DCM(25mL)中的冷却(冰浴)溶液中添加DCM溶液。将反应混合物于0℃搅拌2小时。移除冰浴且使反应混合物达到室温并于此温度搅拌1小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于DMF(100mL)中，随后依序添加丙炔酸甲基酯(2.86mL，32.1mmol)和K2CO3(6.66g，48.2mmol)。将所得悬浮液于室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，用水(3×250mL)、盐水(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。通过快速色谱纯化残余物，从而产生灰白色固体状中间体5(0.88g，15％产率)。MS(ESI)m/z：360.8(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.45(s，1H)，8.15(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48-7.16(m，6H)，5.24(s，2H)，3.91(s，3H)。
中间体6. 7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制 备.
Figure BDA0002359810280000572
中间体6A.6-(苄基氧基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯的制备
Figure BDA0002359810280000581
将中间体5(350mg，0.969mmol)、环丙基硼酸(333mg，3.88mmol)、乙酸钯(II)(11.0mg，0.0480mmol)、四氟硼酸三环己基鏻(35.7mg，0.0970mmol)和磷酸钾盐(617mg，2.91mmol)放置于压力小瓶中，且将反应混合物脱气(3×Ar/真空)。添加甲苯(10mL)和水(0.2mL)，且将反应混合物再次脱气。封盖小瓶且将反应混合物加热至100℃并保持16小时。在减压下减少溶剂体积，且通过快速色谱纯化残余物，从而产生白色固体状中间体6A(280mg，89％产率)。MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，7.98(d，J＝9.4Hz，1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.37-7.33(m，1H)，7.30(d，J＝9.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.89(s，3H)，2.49(tt，J＝8.7，5.6Hz，1H)，1.46-1.41(m，2H)，1.17-1.11(m，2H)。
中间体6B.7-环丙基-6-羟基吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯的制备.
Figure BDA0002359810280000582
将中间体6A(150mg，0.465mmol)溶解于THF(4mL)/MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.324mL，2.33mmol)。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，随后添加碳载钯(10wt％)(49.5mg，0.0470mmol)。将反应混合物再次脱气，且在氢气氛(1atm；气球)下搅拌1小时。使用膜过滤器过滤出Pd-C，且在减压下浓缩滤液，从而提供白色固体状中间体6B(100mg，95％产率)。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.81(d，J＝9.4Hz，1H)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.48-2.44(m，1H)，1.44-1.37(m，2H)，1.06-0.98(m，2H)。
中间体6.
将中间体6B(0.050g，0.22mmol)悬浮于MeCN(2.0mL)中，随后添加2，2-二甲基环氧乙烷(0.288mL，3.23mmol)、K2CO3(0.119g，0.861mmol)和水(0.133mL)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1mL)/THF(1mL)中，且添加LiOH(1M aq.)(0.646mL，0.646mmol)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌15分钟。在减压下移除溶剂且通过反相HPLC纯化残余物，从而提供白色固体状中间体6(0.037g，59％产率)。MS(ESI)m/z：291.0(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)，7.90(d，J＝9.6Hz，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，3.81(s，2H)，2.63(tt，J＝8.8，5.6Hz，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.25(s，6H)，1.11-1.02(m，2H)。
中间体7. 6-(2，2-二氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0002359810280000591
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯(0.080g，0.39mmol)悬浮于MeCN(3.0mL)中，随后添加三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙基酯(0.062mL，0.47mmol)和碳酸铯(0.379g，1.16mmol)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M aq.)(1.94mL，1.94mmol)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌15分钟。通过制备型HPLC纯化反应混合物，从而提供白色固体状中间体7(0.064g，68％产率)。MS(ESI)m/z：243.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.41(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.99(d，J＝10.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，6.45(tt，J＝54.3，3.5Hz，1H)，4.44(td，J＝14.6，3.4Hz，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-125.92(s，2F)。
中间体8. 6-(3，3.3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯
Figure BDA0002359810280000592
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.100g，0.520mmol)、3，3，3-三氟丙-1-醇(0.096mL，1.0mmol)和1，1′-(氮杂二羰基)二哌啶(0.394g，1.56mmol)放置于压力小瓶中。添加无水甲苯(5mL)和三-正丁基膦(0.390mL，1.56mmol)，且将反应混合物于140℃在微波辐照下搅拌15分钟。通过添加MeOH(1mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释，添加硅藻土且在减压下移除溶剂。通过ISCO(固体装载于硅藻土上，0-60％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，从而产生白色固体状中间体8(0.064g，42％产率)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.33(t，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.85(qt，J＝11.3，5.8Hz，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-63.03(s，3F)。
中间体9：6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0002359810280000601
将中间体8(0.675g，2.34mmol)溶解于MeOH(24.0mL)/THF(24.0mL)中，且添加LiOH(7.03mL，7.03mmol)。将反应混合物于100℃辐照15分钟，之后用1.0N HCl溶液酸化，且随后用EtOAc萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而产生白色固体状中间体9(0.61g，95％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14-8.10(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，4.25(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76-2.66(m，2H)。
中间体10. 6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲基酯的制备
Figure BDA0002359810280000602
向NaH于THF中的悬浮液中逐滴添加THF中的6-苄基氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲基酯并于室温维持30分钟。随后使氯二氟甲烷鼓泡进入反应混合物，密封小瓶，并将混合物加热至70℃过夜。将冷却的反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取且将合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至硅藻土上。通过快速色谱纯化残余物，从而产生中间体10(75％)。MS(ESI)m/z：333.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.15(m，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.51(m，3H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，7.22(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.98(s，3H)。
中间体11. 1-(二氟甲基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1H-咪唑-3-甲酸的制备
Figure BDA0002359810280000611
中间体11A.1-(二氟甲基)-6-羟基-1H-吲唑-3-甲酸甲基酯的制备
Figure BDA0002359810280000612
向MeOH(15mL)/EtOAc(5mL)中的中间体10(0.176g，0.530mmol)中添加10％Pd-C(0.056g，0.053mmol)且经受氢气氛(50psi)过夜。经由硅藻土塞过滤悬浮液且浓缩滤液，从而提供中间体11A。此物质不经进一步纯化即继续进行下一反应。MS(ESI)m/z：242.9(M+H)+。
中间体11.
将中间体11A(0.128g，0.529mmol)于CH3CN(3mL)/水(0.2mL)中的溶液用K2CO3(0.292g，2.11mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(1.408mL，15.86mmol)处理并于120℃在微波反应器中辐照35min。将反应混合物分配在EtOAc与水之间。弃去有机层。将剩余水层用1.0NHCl酸化且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，从而产生中间体11(0.063g，40％产率)。MS(ESI)m/z：300.9(M+H)+。
中间体12. 6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基 酯的制备
Figure BDA0002359810280000621
将6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.250g，0.980mmol)、乙酸Pd(II)(0.013g，0.059mmol)、BINAP(0.055g，0.088mmol)和碳酸铯(0.798g，2.45mmol放置于压力小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，随后添加甲苯(3.3ml)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、0.5草酸盐(0.155g，1.08mmol)。将反应混合物再次脱气，并于120℃搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂且通过快速色谱(0-85％EtOAc/DCM)纯化残余物，从而产生灰白色固体状中间体12(0.20g，73％产率)。MS(ESI)m/z：274.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(s，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.09(dd，J＝9.4，2.2Hz，1H)，4.72(s，4H)，4.04(s，4H)，3.79(s，3H)。
中间体13. 6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸的制备
Figure BDA0002359810280000622
中间体13A.2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙基酯的制备
Figure BDA0002359810280000623
将5-溴-2-碘吡啶(20g，70mmol)溶解于二噁烷(90mL)中。添加丙二酸二乙基酯(13.54g，85.00mmol)、Cs2CO3(34.4g，106mmol)和吡啶甲酸(1.74g，14.1mmol)。通过3个抽空和回填氮循环使悬浮液彻底脱气。向反应混合物中添加CuI(1.34g，7.04mmol)并于80℃在氮气氛下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用500mL水稀释，随后用100mL EtOAc萃取4次。将合并的有机部分在减压下浓缩且将残余物溶解于DMSO(250mL)中并添加10mL水中的LiCl(2.99g，70.4mmol)。将反应混合物加热至150℃并保持3小时(观察到气体逸出)，每30分钟添加1mL水中的LiCl(250mg)直至在LCMS中观察到双脱羧为止。将反应混合物冷却至室温且用500mL水稀释，随后用EtOAc 2×200mL萃取。将合并的有机层浓缩且通过硅胶色谱用0％至100％EtOAc的线性梯度洗脱纯化残余物。分离黄色油状2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙基酯(12g，70％产率)。MS(ESI)m/z：245.9(M+H)+。
中间体13B.(Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙基酯的制备
Figure BDA0002359810280000631
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙基酯(12g，49mmol)溶解于HOAc(60mL)中。向酯中逐滴添加水(15mL)中的NaNO2(3.39g，49.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时且随后浓缩成油。将残余物用500mL水稀释且添加碳酸钾直至获得pH 7-8，此时沉淀出白色固体。过滤固体并干燥以分离白色固体状(Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙基酯(12g，89％产率)。MS(ESI)m/z：275.0(M+H)+。
中间体13C.6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙基酯的制备
Figure BDA0002359810280000632
将(E)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙基酯(4.5g，16mmol)溶解于THF(50mL)中且添加TFA(6.25mL)。逐份添加锌(2.16g，33.0mmol)，之后添加TFAA(4.7mL，33.0mmol)且将反应混合物搅拌1小时。经由
Figure BDA0002359810280000633
过滤粗制混合物并在减压下浓缩。将残余物溶解于吡啶(25mL)中并添加TFAA(4.7mL，33.0mmol)。于60°约1小时后，浓缩反应且通过硅胶色谱用0％至100％EtOAc/己烷的线性梯度洗脱来纯化。分离黄色固体状6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙基酯(5.0g，90％产率)。MS(ESI)m/z：337.0(M+H)+。
中间体13.
将6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙基酯(1.4g，4.2mmol)溶解于MeOH(50mL)中并小心添加溶解于水(10mL)中的NaOH(0.166g，4.15mmol)。于室温1小时后，反应完成且固体沉淀。在减压下将反应混合物浓缩至初始体积的约一半并过滤。在真空下干燥固体，从而得到白色固体状中间体13(1.1g，86％产率)。MS(ESI)m/z：310.8(M+H)+。
中间体14. 3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲基酯的制备
Figure BDA0002359810280000641
中间体14以与中间体13C相同的方式通过用2-碘吡啶取代5-溴-2-碘吡啶来合成。(ESI)m/z：244.9(M+H)+。
中间体15. 6-吗啉基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0002359810280000642
将6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.100g，0.392mmol)、乙酸Pd(II)酯(5.3mg，0.024mmol)、BINAP(0.022g，0.035mmol)和碳酸铯(0.192g，0.588mmol)放置于压力小瓶中。使反应混合物脱气(3×真空/Ar)，随后添加甲苯(2mL)和吗啉(0.044mL，0.51mmol)。将反应混合物再次脱气，且于160℃在微波辐照下搅拌30分钟。额外添加乙酸Pd(II)(5.3mg，0.024mmol)、BINAP(0.022g，0.035mmol)和吗啉(0.044mL，0.51mmol)，且将反应混合物于160℃再搅拌30分钟。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于MeOH(2.0mL)/THF(2.0mL)中并添加LiOH(1M aq.)(1.18mL，1.18mmol)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌15分钟。将反应混合物用TFA酸化，随后在减压下蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，从而提供灰白色固体状中间体15(0.023g，24％产率)。(ESI)m/z：248.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(br s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.92(d，J＝9.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，3.81-3.73(m，4H)，3.17-3.07(m，4H)。
中间体16. 6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸，TFA的制备
Figure BDA0002359810280000643
将6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.050g，0.20mmol)、1-甲基哌嗪(0.044mL，0.39mmol)、BINAP(11mg，0.018mmol)、乙酸Pd(II)(2.6mg，0.012mmol)和碳酸铯(0.16g，0.49mmol)放置于压力小瓶中。将反应混合物脱气(3×真空/Ar)，随后添加甲苯(1mL)。将反应混合物再次脱气，并于160℃在微波辐照下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂。将获得的残余物溶解于MeOH(1.0mL)/THF(1.0mL)中并添加LiOH(1M aq.)(0.59mL，0.59mmol)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌15分钟。将混合物用TFA酸化，在减压下蒸发溶剂，且通过制备型HPLC纯化残余物，从而提供白色固体状中间体16(0.015g，20％产率)。(ESI)m/z：261.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.81(br s，1H)，8.41(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.8，2.1Hz，1H)，3.84(brd，J＝12.9Hz，2H)，3.54(br d，J＝11.8Hz，2H)，3.21(br d，J＝9.4Hz，2H)，3.03(br t，J＝12.2Hz，2H)，2.87(s，3H)。
中间体17. 6-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶- 3-甲酸的制备
Figure BDA0002359810280000651
将6-羟基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲基酯(0.200g，1.04mmol)悬浮于MeCN(10mL)中，随后添加2，2-双(三氟甲基)环氧乙烷(0.138mL，1.15mmol)、K2CO3(0.432g，3.12mmol)和水(0.667mL)。将反应混合物于120℃在微波辐照下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中并添加LiOH(1M aq.)(3.12mL，3.12mmol)。将反应混合物于150℃在微波辐照下搅拌15分钟。将反应混合物用TFA酸化，过滤，且通过制备型HPLC纯化，从而提供白色固体状中间体17(210mg，56％产率)。(ESI)m/z：359.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.43(br s，1H)，8.81(d，J＝1.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝9.6，2.2Hz，1H)，4.54(s，2H)。19F-NMR：(471MHz，DMSO-d6)δppm-74.51(s，3F)。
中间体18. 6-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶- 3-甲酸的制备
Figure BDA0002359810280000661
中间体18A.1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002359810280000662
向5-肼基-2-甲氧基吡啶HCl(82mg，0.47mmol)于乙腈(2.3mL)中的溶液中添加(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸叔丁基酯(100mg，0.469mmol)和TEA(65.4μl，0.469mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。在减压下溶液浓缩且通过硅胶快速管柱色谱(0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化残余物，从而提供浅黄色油状中间体18A(61mg，45％产率)。(ESI)m/z：290.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.24-8.17(m，1H)，7.96(s，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.51(s，3H)，1.58(s，9H)。
中间体18.
向中间体18A(61mg，0.21mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加TFA(0.487mL，6.32mmol)。将反应混合物于室温搅拌4.5小时，随后在减压下浓缩，从而提供中间体18(59mg，80％)。(ESI)m/z：234.0(M+H)+。
实施例1. 4-(((aR)-6-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)螺[3.3] 庚-2-基)氧基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000671
实施例1A.4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000672
将4-羟基-2-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(118mg，0.631mmol)、((aS)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(150mg，0.574mmol)及1，1′-(叠氮基二羰基)二哌啶(434mg，1.72mmol)放置于压力小瓶中。添加无水甲苯(12mL)和三-正丁基膦(0.430mL，1.72mmol)且将反应混合物于140℃在微波辐照下搅拌15分钟。通过添加MeOH(5mL)淬灭反应混合物并在减压下移除溶剂。通过快速色谱(0-40％EtOAc/DCM梯度)纯化残余物，从而产生无色膜状实施例1A(230mg，91％产率)。MS(ESI)m/z：431.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.41-7.29(m，5H)，5.16-5.10(m，1H)，5.08(br s，2H)，4.82(brd，J＝6.1Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.60(s，3H)，2.55-2.49(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.29(td，J＝11.3，7.4Hz，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例1B.4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-甲基噻唑-5-甲酸
Figure BDA0002359810280000681
将实施例1A(225mg，0.523mmol)溶解于MeOH(3.0mL)/THF(3.0mL)中，且添加LiOH(1M aq.)(1.57mL，1.57mmol)。将反应混合物于50℃搅拌3小时。在减压下移除溶剂。将残余物悬浮于水(约10mL)中，添加EtOAc(10mL)，并将混合物用HCl(1M aq.)(1.57mL，1.57mmol)缓慢酸化。分离有机相并用EtOAc(2×15mL)萃取水相。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空中移除溶剂，从而提供灰白色固体状实施例1B(210mg，99％产率)。MS(ESI)m/z：403.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm7.50(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.25(m，5H)，5.07-5.00(m，1H)，5.00-4.93(m，2H)，3.89(sxt，J＝7.9Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.56-2.53(m，1H)，2.41-2.29(m，2H)，2.27-2.20(m，1H)，2.15-2.10(m，1H)，2.09-2.04(m，1H)，2.01-1.94(m，2H)
实施例1C.((aR)-6-((5-氨甲酰基-2-甲基噻唑-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0002359810280000691
将实施例1B(208mg，0.517mmol)溶解于无水DMF(2mL)中，随后用氨(0.5M，于二噁烷中)(3.10mL，1.55mmol)和DIEA(0.451mL，2.58mmol)、之后BOP(297mg，0.672mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌1小时。通过添加MeOH(1.0mL)淬灭反应混合物并在减压下移除溶剂。向半固体残余物中添加EtOAc(100mL)和水(50mL)，且将反应混合物剧烈搅拌15分钟。分离有机相，用水(2×)、盐水(1)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗物质再溶解于EtOAc(100mL)中，用NaHCO3(aq.sat.)、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而提供灰白色固体状实施例1C(171mg，82％产率)。MS(ESI)m/z：402.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.53(br s，1H)，7.50(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.28(m，5H)，6.80(br s，1H)，5.08(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.99(s，2H)，3.95-3.84(m，1H)，2.57(s，3H)，2.40-2.30(m，3H)，2.28-2.16(m，3H)，2.03-1.93(m，2H)
实施例1D.((aR)-6-((5-氨甲酰基-2-甲基噻唑-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002359810280000692
将实施例1C(171mg，0.426mmol)溶解于DCM(5mL)中。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加碘三甲基硅烷(0.174mL，1.28mmol)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，随后移除冷却浴，并将反应于室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并通过添加MeOH(3mL)小心淬灭。在减压下移除挥发性溶剂，并在超声波处理下将残余物悬浮于EtOAc/己烷(1∶1，约30mL)中。倾析溶剂且将残余固体/胶再次用EtOAc/己烷(1∶1，约30mL)超声波处理。倾析溶剂且将残余物溶解于MeOH中，且随后在减压下浓缩，从而提供褐色固体，将其溶解于无水THF(5mL)中，随后添加一缩二碳酸二叔丁基酯(0.347mL，1.50mmol)，之后添加DIEA(0.327mL，1.87mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。通过添加MeOH(1mL)淬灭反应混合物，在减压下浓缩且通过快速色谱(20-100％EtOAc/hex梯度)纯化，从而产生白色泡沫状实施例1D(76mg，55％产率)。MS(ESI)m/z：368.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.52(br s，1H)，7.05(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(br s，1H)，5.07(quin，J＝7.1Hz，1H)，3.90-3.77(m，1H)，2.57(s，3H)，2.38-2.31(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.25-2.14(m，3H)，1.95(q，J＝9.7Hz，2H)，1.36(s，8H)
实施例1E.4-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000701
将实施例1D(76mg，0.21mmol)溶解于HCl(4M，于二噁烷中)(3ml，12.0mmol)中，且将反应混合物于室温搅拌2小时。在减压下移除溶剂，且将残余物与Et2O(2×10mL)共蒸发，从而提供呈HCl盐形式的实施例1E(63mg，100％产率)。MS(ESI)m/z：368.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.10(br s，2H)，7.56(br s，1H)，6.80(br s，1H)，5.08(quin，J＝7.0Hz，1H)，3.74-3.66(m，1H)，3.64-3.52(m，3H)，3.52-3.43(m，1H)，2.46-2.40(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.31-2.24(m，3H)，2.24-2.16(m，2H)。
实施例1.
Figure BDA0002359810280000711
向DMF(880μl)中之实施例1E(10mg，0.037mmol)和1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(13.7mg，0.0580mmol)中添加DIEA(46.0μl，0.264mmol)，之后添加BOP(25.7mg，0.0580mmol)。将反应混合物于室温搅拌4小时，随后通过添加几滴水淬灭，用甲醇稀释，过滤且在制备型HPLC上纯化，从而得到白色粉末状实施例1(11mg，44％)。MS(ESI)m/z：486.0。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.75-7.43(m，3H)，7.33-7.15(m，1H)，6.60-6.25(m，3H)，3.59(br d，J＝6.1Hz，2H)，3.19(br s，1H)，2.70(s，3H)，2.55(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，2H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例2.N-((aR)-6-((2-氨甲酰基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)- 7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000712
实施例2A.3-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲基酯
Figure BDA0002359810280000721
于室温向3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲基酯(100mg，0.480mmol)、((aS)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(125mg，0.480mmol)和三苯基膦(3mmol/g树脂，478mg，1.44mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加氮杂二甲酸二-叔丁基酯(339mg，1.44mmol)。将所得溶液于50℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。通过快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，从而产生透明玻璃状实施例2A(162mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90-7.84(m，1H)，7.77(dt，J＝8.1，0.9Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.2，7.0，1.3Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.0，7.0，1.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，5H)，5.10(s，2H)，4.96(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.88-4.78(m，1H)，3.94(s，3H)，2.63-2.31(m，7H)，2.04-1.84(m，2H)。
实施例2B.((aR)-6-((2-氨甲酰基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0002359810280000722
向实施例2A(162mg，0.359mmol)于THF(1mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液中添加LiOH(1M aq.)(1.8mL，1.8mmol)。将反应混合物于50℃搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下移除溶剂。将残余物悬浮于水(约10mL)中，添加EtOAc(10mL)，且将混合物用HCl(1M aq.)(1.57mL，1.57mmol)缓慢酸化(pH约3.0)。分离有机相且用EtOAc(2×15mL)萃取水相。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。移除溶剂，从而提供白色固体，将其溶解于DMF(2mL)中且随后用HATU(164mg，0.431mmol)、氨(0.5M，于二噁烷中，2.87mL，1.44mmol)和Et3N(0.250mL，1.8mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌1小时，随后用MeOH(1.0mL)淬灭且在减压下移除大部分溶剂。向获得的半固体残余物中添加EtOAc(100mL)和水(50mL)并将混合物剧烈搅拌15分钟。分离有机相，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱(0-100％己烷/EtOAc梯度)纯化残余物，从而提供白色泡沫状实施例2B(44mg，28％)。MS(ESI)m/z：437.0。
实施例2C.3-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000731
将实施例2B(44mg，0.101mmol)溶解于THF(2mL)和MeOH(2mL)中并用TEA(0.070mL，0.504mmol)处理。添加10％Pd-C(22mg，0.021mmol)并将反应在氢气氛(气球)下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土过滤并用MeOH洗涤。浓缩滤液，从而提供灰白色固体状实施例2C(25mg，82％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z：303.0。
实施例2.N-((aR)-6-((2-氨甲酰基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000732
遵循如针对实施例1所述的类似操作，实施例2C提供无色膜状实施例2(6.0mg，24％)。MS(ESI)m/z：575.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.24(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.8Hz，1H)，7.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.86(br d，J＝7.9Hz，2H)，7.55-7.42(m，3H)，7.39(br s，1H)，4.97-4.86(m，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.79(s，2H)，2.59(brt，J＝5.5Hz，2H)，2.44-2.27(m，5H)，2.20-2.00(m，2H)，1.55-1.38(m，2H)，1.24(s，6H)，1.08-1.02(m，2H)
实施例3. 2-环丙基-4-(((aR)-6-(6-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(三氟甲基)咪 唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000741
实施例3A.2-乙酰氨基-4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻唑-5-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000751
实施例3A自2-乙酰氨基-4-羟基噻唑-5-甲酸乙基酯(PCT Int.Appl.，2005075470)遵循如针对实施例1A(197mg，73％产率)所述的类似操作制备为黄色固体。MS(ESI)m/z：574.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(s，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.09(brs，2H)，4.96(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.84(br d，J＝5.5Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14-4.07(m，1H)，2.58(dt，J＝11.3，5.6Hz，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.41(td，J＝12.0，6.6Hz，2H)，2.31-2.25(m，4H)，1.98-1.87(m，2H)，1.35-1.30(m，3H)。
实施例3B.2-氨基-4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻唑-5-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000752
将实施例3A(165mg，0.35mmol)溶解于THF(1mL)中，且添加氨(7M，于MeOH中，0.996mL，6.97mmol)。封盖反应混合物，且于60℃搅拌。16小时后，再添加氨(7M，于MeOH中)(0.996mL，6.97mmol)且将反应于60℃搅拌2天。将反应物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用水(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而提供琥珀色油状实施例3B(108mg，72％)。MS(ESI)m/z：432.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(s，2H)，7.49(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.27(m，5H)，4.98(s，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94-3.85(m，1H)，2.34-2.29(m，1H)，2.28(br dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，2.25-2.19(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，2.03(br dd，J＝11.8，7.4Hz，1H)，1.99-1.90(m，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)
实施例3C.4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-氯噻唑-5-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000761
将实施例3B(0.107g，0.248mmol)溶解于无水MeCN(5.0mL)中且添加氯化铜(I)(0.029g，0.298mmol)，之后添加亚硝酸叔丁基酯(0.044mL，0.372mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将残余物悬浮于EtOAc(50mL)/HCl(25mL，1N aq.)中并于室温搅拌15分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下移除EtOAc且通过快速色谱(0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而产生无色膜状实施例3C(0.053g，47％产率)。MS(ESI)m/z：451.1。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.51(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，5.05-5.00(m，1H)，4.99(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96-3.85(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.29-2.21(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.10(dd，J＝12.0，7.3Hz，1H)，2.03-1.93(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3d.4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000762
将实施例3C(100mg，0.222mmol)、环丙基硼酸(114mg，1.33mmol)、乙酸钯(II)(9.96mg，0.044mmol)、四氟硼酸三环己基鏻(32.7mg，0.089mmol)和磷酸钾盐(188mg，0.887mmol)放置于压力小瓶中，且将混合物脱气(3×Ar/真空)。合并反应混合物与甲苯(1.0mL)和水(0.2mL)并封盖。将反应混合物加热至150℃并保持2小时。经由硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液。通过快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，从而提供浅褐色固体状实施例3D(70mg，69％)。MS(ESI)m/z：457.1。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.43-7.30(m，5H)，5.13-5.08(m，2H)，5.09-5.03(m，1H)，4.86(br d，J＝6.6Hz，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.61(br d，J＝5.5Hz，1H)，2.56-2.47(m，1H)，2.47-2.39(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，2.00-1.88(m，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(dt，J＝8.1，3.0Hz，2H)，1.13-1.07(m，2H)。
实施例3E.4-(((aR)-6-(6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000771
实施例3E(90mg，25％)自实施例3D遵循针对实施例2所述的类似操作制备。MS(ESI)m/z：584.7。
实施例3. 2-环丙基-4-(((aR)-6-(6-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000772
将吡啶-2(1H)-酮(4.9mg，0.051mmol)和无水乙酸铜(II)(4.7mg，0.026mmol)的混合物溶解于无水DMSO(1.0mL)中。将反应混合物依序用实施例3e(15mg，0.026mmol)和DBU(7.68μl，0.051mmol)处理。将小瓶密封并将混合物于140℃在油浴中加热1小时。使反应混合物冷却至环境温度，用甲醇稀释并经由硅藻土过滤。将混合物进一步用MeOH稀释并通过制备型HPLC(方法C)纯化，从而提供透明玻璃状实施例3(2.0mg，13％)。MS(ESI)m/z：599.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.56(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.36(br d，J＝9.8Hz，1H)，7.77(br d，J＝6.4Hz，1H)，7.59(br t，J＝7.5Hz，1H)，7.53-7.42(m，2H)，6.80(br s，1H)，6.55(br d，J＝9.2Hz，1H)，6.40(br t，J＝6.7Hz，1H)，5.07(br t，J＝7.0Hz，1H)，4.56-4.35(m，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.47-2.16(m，7H)，1.23-1.10(m，2H)，0.99(br s，2H)
实施例4.N-((aR)-6-((4-氨甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2- 基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000781
实施例4A.1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000782
将乙醇钠(21％，于EtOH中，4.66mL，12.5mmol)、二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(1.26mL，6.24mmol)和甲基肼(0.33mL，6.24mmol)在微波管中合并并封盖。通过于60℃微波辐照2小时加热溶液。冷却至室温后，将反应混合物与2N HCl溶液(25mL)合并。过滤所得固体并用冷水洗涤，从而提供实施例4A(0.16g，15％产率)。MS(ESI)m/z：171.0。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.54(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4.
实施例4自实施例4A遵循如针对实施例2所述的类似操作制备。MS(ESI)m/z：507.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.31-7.19(m，1H)，7.06(br.s.，1H)，6.55(br.s.，1H)，4.87(t，J＝7.0Hz，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.28(t，J＝5.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.86-2.76(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.47-2.37(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.26-2.09(m，4H)
实施例5.N-((aR)-6-((4-氨甲酰基-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)螺 [3.3]庚-2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制 备
Figure BDA0002359810280000791
实施例5A.5-羟基-1H-吡唑-1，4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯
Figure BDA0002359810280000792
于室温向5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(0.5g，3.20mmol)于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中添加Boc-酸酐(0.743mL，3.20mmol)和Et3N(0.491mL，3.52mmol)的溶液。3小时后，在真空中浓缩反应物，且将所得固体在醚中研磨，从而产生白色固体状实施例5A(717mg，87％产率)。MS(ESI)m/z：257.1。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.33(s，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.65(s，9H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5B.5-(((aR)-6-(7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑-1，4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯
Figure BDA0002359810280000801
实施例5B自实施例5A遵循如针对实施例2所述的类似操作制备(120mg，53％)。MS(ESI)m/z：638.3。
实施例5C.5-(((aR)-6-(7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000802
将实施例5B(100mg，0.157mmol)于TFA(1ml，13.0mmol)和二氯甲烷(1mL)中的溶液于室温搅拌1小时。浓缩反应物并与甲苯(2×)共蒸发，从而提供实施例5C(110mg，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z：538.3。
实施例5.
Figure BDA0002359810280000811
将实施例5C(25mg，0.047mmol)、碳酸铯(31.8mg，0.098mmol)和(溴甲基)环丙烷(9.02μl，0.093mmol)合并于DMF(1mL)中并于室温搅拌16小时。将反应物倾倒至冰水中并用EtOAc(2×)萃取。将有机物汇集在一起，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得胶状固体溶解于THF(1.0mL)和MeOH(1.0mL)中并用LiOH(1N，aq.)(0.47mL，0.47mL)处理。将反应物于50℃加热16小时。冷却至室温后，移除溶剂。将残余物悬浮于水(约10mL)中，添加EtOAc(10mL)，并将混合物用HCl(1M aq.)(1.568mL，1.568mmol)缓慢酸化(pH约3.0)。分离有机相并用EtOAc(2×)萃取水相。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在真空下移除溶剂，从而提供白色固体，将其溶解于DMF(1.0mL)中且随后依序用BOP(24.7mg，0.056mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol)和氨(0.5M，于二噁烷中，0.5mL，0.250mmol)处理。1小时后，用MeOH淬灭反应，过滤且在制备型HPLC上纯化，从而提供白色固体状实施例5(8.4mg，31％)。MS(ESI)m/z：563.5。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，8.27(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝9.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.45(d，J＝9.8Hz，1H)，7.06(br s，1H)，6.57(br s，1H)，4.89(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.41-4.30(m，1H)，3.82-3.75(m，3H)，3.17(d，J＝4.9Hz，1H)，2.99(s，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.26-2.09(m，4H)，1.52-1.41(m，2H)，1.24(s，6H)，1.20-1.13(m，1H)，1.06(br dd，J＝8.9，2.1Hz，2H)，0.56-0.47(m，2H)，0.37-0.29(m，2H)。
实施例6.N-((aR)-6-((3-氨甲酰基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚- 2-基)-7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000821
实施例6A.碘化1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰氨基)吡啶-1-鎓
Figure BDA0002359810280000822
将碘化1-氨基吡啶-1-鎓(0.75g，3.38mmol)、丙二酸二乙基酯(4.5ml，29.6mmol)和K2CO3(5.6g，40.5mmol)于乙醇(20mL)中的混合物于室温搅拌16小时。过滤反应物且蒸发滤液。将所得固体用己烷洗涤若干次以移除残余丙二酸乙基酯。在高真空下干燥粉色固体，从而提供实施例6A(0.70g，100％产率)。MS(ESI)m/z：209.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.84-8.65(m，2H)，8.08-7.86(m，1H)，7.69(t，J＝7.2Hz，2H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，3.42(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6B.1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000823
将实施例6A(0.30g，1.44mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.196mL，1.44mmol)于丙酮(5mL)中的混合物用K2CO3(0.458g，3.31mmol)处理并于56℃搅拌2天。冷却至室温后，过滤反应物，浓缩且在硅胶上通过快速色谱(0-20％MeOH/DCM梯度)纯化，从而提供褐色泡沫状实施例6B(0.077g，16％产率)。MS(ESI)m/z：327.1。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝6.9Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.9，7.4，1.1Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.87-6.78(m，2H)，6.70(td，J＝7.0，1.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例6C.2-氧代-1，2-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000831
将实施例6B(95mg，0.291mmol)与TFA(0.5mL，6.49mmol)合并并于室温搅拌16小时。蒸发TFA。将所得固体溶解于EtOAc中并用NaHCO3洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且经由快速色谱(0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，从而提供褐色油状实施例6C(57mg，95％)。MS(ESI)m/z：207.8。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.08(br s，1H)，8.36(dt，J＝6.7，1.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.6，7.1，1.1Hz，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6.
Figure BDA0002359810280000832
实施例6自实施例6C遵循如针对实施例2所述的类似操作制备(120mg，53％)。MS(ESI)m/z：559.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝7.0Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.28(brd，J＝7.6Hz，1H)，8.08-7.98(m，2H)，7.50-7.39(m，2H)，7.12(br s，1H)，6.97(br t，J＝6.9Hz，1H)，6.60(br s，1H)，5.12(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.44-4.31(m，1H)，3.79(s，2H)，2.71(dt，J＝11.4，5.9Hz，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.41-2.25(m，3H)，2.22-2.12(m，2H)，1.51-1.43(m，2H)，1.24(s，6H)，1.09-1.02(m，2H)。
实施例7. 2-(((aR)-6-(7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡 啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000841
实施例7A.2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
Figure BDA0002359810280000842
将2-氨基烟碱醛(500mg，4.09mmol)、丙二酸二乙基酯(0.932mL，6.14mmol)和哌啶(0.121mL，1.228mmol)与EtOH(7mL)在微波管中合并并密封。将反应混合物于80℃经由微波辐照加热6小时。收集所得沉淀，用乙醇洗涤且干燥，从而提供实施例7A(721mg，81％产率)。MS(ESI)m/z：219.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，8.61(dd，J＝4.6，1.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.27(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例7B.2-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯的制备
Figure BDA0002359810280000851
于室温向2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯(84mg，0.383mmol)、((aS)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(100mg，0.383mmol)和三苯基膦(3mmol/g树脂，381mg，1.15mmol)的搅拌溶液中添加氮杂二甲酸二-叔丁基酯(270mg，1.15mmol)。将所得溶液于50℃搅拌4小时。冷却至室温后，过滤反应物，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。经由快速色谱(0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化粗产物，从而提供实施例7B(97mg，55％)。MS(ESI)m/z：462.1。
实施例7C.((aR)-6-((3-氨甲酰基-1，8-二氮杂萘-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0002359810280000852
实施例7C自实施例7B遵循如针对实施例2B所述的类似操作制备(120mg，53％)。MS(ESI)m/z：433.1。
实施例7D.2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000861
将实施例7C(22mg，0.051mmol)溶解于DCM(1mL)中。将反应混合物冷却至0℃并用碘三甲基硅烷(0.021mL，0.153mmol)处理。5分钟后，移除冷却浴并将反应物于室温进一步搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，并用MeOH(5mL)小心淬灭，在减压下移除挥发性物质，从而产生橙色膜状实施例7D(26mg，92％)，其原样用于下一步骤。MS(ESI)m/z：299.1。
实施例7.
Figure BDA0002359810280000862
实施例7自实施例7D遵循如针对实施例2所述的类似操作制备。MS(ESI)m/z：571.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(br d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.29(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝9.8Hz，1H)，7.81(br d，J＝3.1Hz，2H)，7.52(dd，J＝7.9，4.3Hz，1H)，7.46(d，J＝9.5Hz，1H)，5.40(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.79(s，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.43-2.13(m，5H)，1.47(dd，J＝5.5，2.1Hz，2H)，1.24(s，6H)，1.10-1.02(m，2H)。
实施例8. 2-(((aR)-6-(7-环丙基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡 啶-3-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000871
实施例8A.2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000872
在氮下将实施例7C(104mg，0.240mmol)溶解于THF(2mL)、MeOH(2mL)和TEA(0.168mL，1.20mmol)中。添加10％Pd-C(25.6mg，0.024mmol)且在氢气球下将反应物搅拌3小时。过滤并浓缩反应物，从而提供灰白色泡沫状实施例8A(100mg，41％)。MS(ESI)m/z：303.1。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.76(s，1H)，5.21(t，J＝7.0Hz，1H)，3.72(t，J＝8.1Hz，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.68(t，J＝6.2Hz，2H)，2.63-2.49(m，2H)，2.44(ddd，J＝12.2，7.4，5.0Hz，1H)，2.32-2.19(m，4H)，1.91-1.81(m，2H)。
实施例8.
Figure BDA0002359810280000873
实施例8自实施例8A遵循如针对实施例2所述的类似操作制备。MS(ESI)m/z：575.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.26(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.46(d，J＝9.5Hz，1H)，7.23(br s，1H)，7.10-6.98(m，2H)，5.12(quin，J＝7.2Hz，1H)，4.44-4.31(m，1H)，3.79(s，1H)，3.26(br s，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.62-2.57(m，2H)，2.49-2.38(m，2H)，2.37-2.29(m，1H)，2.25-2.09(m，3H)，1.75(br s，2H)，1.48(br d，J＝3.4Hz，2H)，1.28-1.17(m，6H)，1.06(br dd，J＝8.7，2.3Hz，2H)
实施例9. 5-((6-(4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000881
实施例9A.(Z)-1-(噻吩-3-基)乙-1-酮肟
Figure BDA0002359810280000882
经5分钟向羟胺盐酸盐(5.51g，79mmol)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙醇(30mL)中的1-(噻吩-3-基)乙-1-酮(5g，39.6mmol)，之后经5分钟添加水(20mL)中的Na2CO3(4.20g，39.6mmol)。将反应物加热至65℃并保持12小时。冷却至室温后，蒸发反应混合物，从而提供深褐色残余物。将残余物分配在水(100mL)与醚(150mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥并压力浓缩，从而提供黄色固体状实施例9A(5.0g，85％)。
实施例9B.5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲腈
Figure BDA0002359810280000883
于10℃经10分钟向POCl3(19.80mL，212mmol)中逐滴添加DMF(4.11mL，53.1mmol)且于室温搅拌10分钟。逐滴添加DMF(3mL)中的实施例9A(3.0g，21.3mmol)，且将反应物加热至110℃并保持2小时。将反应物冷却至室温并经10分钟逐份用羟胺盐酸盐(2.95g，42.5mmol)处理。将反应物于110℃搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应物倾倒至冰块(200g)中并搅拌10分钟。通过过滤收集所得黄色沉淀并干燥，从而提供实施例9B(1.0g，22％)。MS(ES)：m/z＝195.0[M+H]+
实施例9C.(6-((6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002359810280000891
于0℃向(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(17.5mg，0.077mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加NaH(9.3mg，0.231mmol)。将反应物于0℃搅拌10分钟并经10分钟用DMF(0.5mL)中的实施例9B(15mg，0.077mmol)处理。5小时后，将反应混合物分配在水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(MeOH/DCM)纯化粗产物，从而提供黄色固体状实施例9C(5.0mg，17％)。MS(ES)：m/z＝403.2[M+18]+
实施例9D.(6-((6-氨甲酰基噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0002359810280000892
向实施例9C(400mg，1.04mmol)于BuOH(8mL)中的搅拌溶液中添加Kot-Bu(582mg，5.19mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。蒸发反应混合物。将残余物分配在水(100mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，从而提供橙色半固体状实施例9D(300mg，72％)。MS(ES)：m/z＝404.5[M+H]+。
实施例9E.5-((6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000901
于室温向DCM(5mL)中的搅拌的实施例9D(300mg，0.743mmol)中添加HCl(4M，于1，4-二噁烷中，1.86mL，7.43mmol)。将反应物于室温搅拌5小时。将反应混合物在减压下蒸发至干燥，从而提供褐色半固体状实施例9E(120mg，53％)。
实施例9.
Figure BDA0002359810280000902
于室温将DMF(1mL)中的实施例9E(20mg，0.066mmol)和4-(三氟甲基)环己烷-1-甲酸(12.9mg，0.066mmol)用HATU(25.1mg，0.066mmol)和DIPEA(0.035mL，0.198mmol)处理。2小时后，通过制备型HPLC纯化反应物，从而提供实施例9(6.2mg，19％)。MS(ES)：m/z＝428.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(br.s.，2H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，5.25(t，J＝7.1Hz，1H)，4.15-4.08(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.37(d，J＝11.7Hz，1H)，2.30-2.15(m，5H)，2.02-1.92(m，2H)，1.91-1.79(m，3H)，1.60(br.s.，4H)，1.52-1.41(m，2H)。
实施例10. 1-环丙基-3-(((aR)-6-(4-异丁基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)螺[3.3] 庚-2-基)氧基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000911
实施例10A.4-(((aR)-6-(((苄基氧基)羰基)氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-环丙基噻唑-5-甲酸
Figure BDA0002359810280000912
将实施例3D(547mg，1.198mmol)溶解于MeOH(5mL)/THF(5mL)中，且添加LiOH(1Maq.)(3.59mL，3.59mmol)。将反应混合物于50℃搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下移除溶剂且将残余物悬浮于水(约10mL)和EtOAc(10mL)中。将混合物用HCl(1M aq.)(3.59mL，3.59mmol)酸化(pH约3.0)。分离有机相。用EtOAc(2×)萃取水相。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下移除EtOAc，从而提供灰白色固体状实施例10A(420mg，82％产率)。MS(ES)：m/z＝429.1[M+H]+
实施例10B.((aR)-6-((5-氨甲酰基-2-环丙基噻唑-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0002359810280000921
将实施例10A(420mg，0.980mmol)溶解于无水DMF(6.0mL)中，随后添加氨(7.0M，于MeOH中)(0.420mL，2.94mmol)和DIEA(0.856mL，4.90mmol)，之后添加BOP(564mg，1.27mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物倒入盐水溶液中并用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由快速色谱(0-100％EtOAc梯度)纯化粗产物，从而提供白色固体状实施例10B(380mg，91％产率)。MS(ES)：m/z＝428.1[M+H]+
实施例10C.4-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-环丙基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000922
将实施例10B(380mg，0.889mmol)溶解于THF(2mL)和MeOH(2mL)中，随后添加TFA(0.619mL，4.44mmol)。添加10％Pd-C(95mg，0.089mmol)且将反应物在氢(气球)下搅拌2小时。过滤反应物且浓缩滤液，从而提供透明玻璃状实施例10C(250mg，96％)。MS(ES)：m/z＝428.1[M+H]+
实施例10D.((aR)-6-((5-氨甲酰基-2-环丙基噻唑-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸4-硝基苯基酯
Figure BDA0002359810280000931
将实施例10C(95mg，0.344mmol)悬浮于无水THF(5.0mL)中，随后添加DIEA(0.090mL，0.516mmol)。将反应混合物冷却至0℃，且用氯甲酸4-硝基苯基酯(83mg，0.413mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，过滤，并浓缩。产物未经进一步纯化即原样用于后续步骤中。MS(ES)：m/z＝459.1[M+H]+
实施例10.
Figure BDA0002359810280000932
将L-亮氨酸甲基酯(14.9mg，0.103mmol)和DIEA(0.072mL，0.41mmol)溶解于无水THF(0.5mL)中且添加实施例10D(47mg，0.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。将反应物分配在EtOAc与1M K2HPO4之间。浓缩有机层。将所得黄色玻璃溶解于MeOH中且用4M甲醇钠(0.034mL，0.147mmol)处理。将反应物于50℃搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物用DMF稀释，过滤且通过制备型HPLC纯化，从而提供澄清油状实施例10(11mg，26％)。MS(ES)：m/z＝433.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ5.16(t，J＝7.0Hz，1H)，4.47(t，J＝8.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.1，4.4Hz，1H)，3.03-2.88(m，2H)，2.78-2.52(m，2H)，2.43-2.20(m，5H)，1.91-1.75(m，1H)，1.66(ddd，J＝13.6，8.9，4.4Hz，1H)，1.49(ddd，J＝14.0，8.9，5.5Hz，1H)，1.20(dd，J＝8.0，3.0Hz，2H)，1.14-1.05(m，2H)，0.97(d，J＝6.6Hz，7H)。
实施例11. 2-环丙基-4-(((aR)-6-(6-(2，2-二氟乙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3- 甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000941
实施例11自实施例10C遵循如针对实施例2所述的类似操作制备(6mg，75％)。MS(ESI)m/z：518.2。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.47-8.31(m，2H)，8.17(d，J＝9.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.8，2.1Hz，1H)，6.44-5.95(m，1H)，5.18(t，J＝7.0Hz，1H)，4.47(t，J＝8.1Hz，1H)，4.35(td，J＝13.7，3.7Hz，2H)，2.79-2.66(m，1H)，2.61-2.42(m，3H)，2.39-2.14(m，5H)，1.26-1.14(m，2H)，1.18-1.01(m，2H)。
实施例12. 6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-N-[(aR)-6-({3-氨甲酰基-5H，7H，8H-吡 喃并[4，3-b]吡啶-2-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000942
实施例12A.((aR)-6-((3-氰基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0002359810280000951
于0℃经10分钟向((aR)-6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(2.01g，7.71mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加60％NaH(0.771g，19.3mmol)。将混合物搅拌10分钟，随后添加2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲腈(1.5g，7.71mmol)且将混合物于室温搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃，且经10分钟逐滴添加MeOH(10mL)。将混合物搅拌5分钟。将反应混合物蒸发至干燥且将残余物分配在水(200mL)与乙酸乙酯(250mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，从而提供褐色半固体状实施例12A(2.5g，44％产率)。MS(ESI)m/z：518.2。
实施例12B.((2S，4s，6S)-6-((3-氨甲酰基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0002359810280000952
于10℃向实施例12A(2g，4.77mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加50％H2O2(2.92mL，47.7mmol)，之后添加2.5M NaOH(9.54mL，23.8mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。用1.5N HCl(10mL)淬灭反应混合物且通过过滤收集沉淀的固体并干燥，提供黄色固体状实施例12B(1.35g，65％产率)。
实施例12C.2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002359810280000961
向实施例12B(1.3g，2.97mmol)于THF(10mL)：MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.632g，0.594mmol)。将混合物在H2(气球)下搅拌6小时。过滤混合物并浓缩，提供黄色固体状实施例12C(0.8g，49％产率)。MS(ESI)m/z：304.2。
实施例12.
向实施例12C(60mg，0.198mmol)和6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸(49.5mg，0.198mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加HATU(75mg，0.198mmol)，之后添加DIPEA(0.104mL，0.593mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化反应混合物，提供实施例12(11.2mg，11％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，2H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝9.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.66(br.s.，1H)，7.54(br.s.，1H)，7.27(d，J＝9.5Hz，1H)，5.24-5.18(m，1H)，4.69(s，1H)，4.66(br.s.，2H)，4.42-4.33(m，1H)，3.94(br.s.，2H)，3.79(s，2H)，2.80(br.s.，2H)，2.29-2.10(m，4H)，1.21(s，6H)MS(ESI)m/z：536.3(M+H)+。分析型HPLC RT＝1.37分钟(方法A)和1.37分钟(方法B)。
实施例13. 2-(((aR)-6-(4-苄基-2，6-二氧代哌嗪-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氧 基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002359810280000971
向4-苄基吗啉-2，6-二酮(27.1mg，0.132mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的搅拌溶液中添加2-(((aR)-6-氨基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺(40mg，0.132mmol)。将混合物于室温搅拌1小时，随后添加Ac2O(0.062mL，0.66mmol)，之后添加TEA(0.055mL，0.40mmol)。将混合物加热至60℃并保持12小时。蒸发反应混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，从而提供实施例13(5.5mg，8％产率)。MS(ESI)m/z：491.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.53(br.s.，1H)，7.41-7.22(m，5H)，5.17(t，J＝7.1Hz，1H)，4.73-4.60(m，3H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.18(d，J＝5.4Hz，1H)，2.79(t，J＝5.9Hz，2H)，2.69-2.62(m，3H)，2.43-2.35(m，1H)，2.30-2.15(m，3H)。分析型HPLC RT＝1.81分钟(方法A)和1.76分钟(方法B)，纯度＝96％。
表1中的以下实施例使用与用于制备上述实施例的那些操作类似的操作制备。
Figure BDA0002359810280000981
Figure BDA0002359810280000991
Figure BDA0002359810280001001
Figure BDA0002359810280001011
Figure BDA0002359810280001021
Figure BDA0002359810280001031
Figure BDA0002359810280001041
Figure BDA0002359810280001051
Figure BDA0002359810280001061
Figure BDA0002359810280001071
Figure BDA0002359810280001081
Figure BDA0002359810280001091
Figure BDA0002359810280001101
Figure BDA0002359810280001111
Figure BDA0002359810280001121
Figure BDA0002359810280001131
Figure BDA0002359810280001141
Figure BDA0002359810280001151
Figure BDA0002359810280001161
Figure BDA0002359810280001171
Figure BDA0002359810280001181
Figure BDA0002359810280001191
Figure BDA0002359810280001201
Figure BDA0002359810280001211
Figure BDA0002359810280001221
Figure BDA0002359810280001231
Figure BDA0002359810280001241
Figure BDA0002359810280001251
Figure BDA0002359810280001261
Figure BDA0002359810280001271
Figure BDA0002359810280001281
Figure BDA0002359810280001291
Figure BDA0002359810280001301
Figure BDA0002359810280001311
Figure BDA0002359810280001321
Figure BDA0002359810280001331
Figure BDA0002359810280001341
Figure BDA0002359810280001351
Figure BDA0002359810280001361
Figure BDA0002359810280001371
Figure BDA0002359810280001381
Figure BDA0002359810280001391
Figure BDA0002359810280001401
Figure BDA0002359810280001411
Figure BDA0002359810280001421
Figure BDA0002359810280001431
Figure BDA0002359810280001441
Figure BDA0002359810280001451
Figure BDA0002359810280001461
实施例112：4-(((2S，4s，6S)-6-(1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2-甲氧基噻唑-5-甲酰胺
Figure BDA0002359810280001471
将实施例3(500mg，1.11mmol)溶解于MeOH(3mL)/THF(3.00mL)中并用LiOH(1Maq.)(3.33mL，3.33mmol)处理。将反应混合物于50℃搅拌3小时。在减压下移除溶剂且将残余物悬浮于水(约10mL)中。添加EtOAc(10mL)，且通过添加HCl(1M aq.)(3.33mL，3.33mmol)缓慢酸化反应混合物(pH约3.0)。分离有机相。用EtOAc(2×15mL)萃取水相。将合并的有机部分用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。在减压下移除EtOAc，从而提供实施例3c，如实施例3中所述其不经进一步纯化即用于后续步骤中，从而提供实施例112(3.9mg，23％)。MS(ESI)m/z：493.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(br d，J＝7.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.05(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(br s，1H)，6.71(br s，1H)，5.04(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.46-4.25(m，1H)，4.04(s，3H)，3.40-3.32(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.48-2.22(m，5H)，2.22-2.07(m，2H)
实施例113至117如针对实施例112所述制备。
实施例118至138如针对实施例6所述制备。
实施例139：2-(((2S，4s，6S)-6-(4-异丁基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002359810280001481
实施例139自实施例6C如上文实施例10中所述制备。(4.6mg，19％)。MS(ESI)m/z：426.3。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.44(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(td，J＝6.9，1.1Hz，1H)，5.19(t，J＝7.0Hz，1H)，4.49(t，J＝8.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，3.00(dt，J＝10.2，5.1Hz，2H)，2.83(dt，J＝11.6，5.9Hz，1H)，2.69(dt，J＝12.0，6.1Hz，1H)，2.50-2.21(m，4H)，1.90-1.73(m，1H)，1.67(ddd，J＝13.6，8.9，4.4Hz，1H)，1.50(ddd，J＝14.0，8.9，5.5Hz，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例140至141如针对实施例124所述制备。
实施例142至145如针对实施例12所述制备。
实施例146：1-甲基-6-(((2S，4s，6S)-6-(5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002359810280001482
实施例146a：6-羟基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈
将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.5g，20mmol)于氰基乙酸乙基酯(4.52g，40.0mmol)中的溶液加热至185℃并保持6小时。冷却至室温后，将反应混合物与乙酸乙酯(50mL)一起研磨，从而提供褐色固体，将其与苯基膦酰二氯(24.36ml，172mmol)合并并于150℃加热18小时。冷却至室温后，将残余物分配在水(100mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，从而提供黄色固体状6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲腈(500mg，2.47mmol，14.3％产率)。
实施例146b：((2S，4s，6S)-6-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯
经10分钟向于0℃冷却的(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸苄基酯(1080mg，4.15mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(415mg，10.4mmol)。10分钟后，添加实施例146a(800mg，4.15mmol)且将反应混合物于室温搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃并经10分钟逐滴用MeOH(5mL)处理。5分钟后，将反应混合物在减压下蒸发至干燥且添加水(100mL)。过滤沉淀的固体并在真空下干燥16小时，从而提供实施例146b(1.2g，69％产率)。
实施例146：1-甲基-6-(((2S，4s，6S)-6-(5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
向实施例146c(30mg，0.10mmol)和5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(26.9mg，0.100mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加HATU(37.9mg，0.100mmol)，之后添加DIPEA(0.052mL，0.30mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物用MeOH稀释，且通过制备型HPLC纯化，从而提供实施例146。MS(ESI)m/z：554.3。1H MS(ESI)m/z：426.3。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.44(d，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(td，J＝6.9，1.1Hz，1H)，5.19(t，J＝7.0Hz，1H)，4.49(t，J＝8.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，3.00(dt，J＝10.2，5.1Hz，2H)，2.83(dt，J＝11.6，5.9Hz，1H)，2.69(dt，J＝12.0，6.1Hz，1H)，2.50-2.21(m，4H)，1.90-1.73(m，1H)，1.67(ddd，J＝13.6，8.9，4.4Hz，1H)，1.50(ddd，J＝14.0，8.9，5.5Hz，1H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)
实施例147至180如针对实施例146所述制备。
实施例181至182如针对实施例95所述制备。
Figure BDA0002359810280001511
Figure BDA0002359810280001521
Figure BDA0002359810280001531
Figure BDA0002359810280001541
Figure BDA0002359810280001551
Figure BDA0002359810280001561
Figure BDA0002359810280001571
Figure BDA0002359810280001581
Figure BDA0002359810280001591
Figure BDA0002359810280001601
Figure BDA0002359810280001611
Figure BDA0002359810280001621
Figure BDA0002359810280001631
Figure BDA0002359810280001641
Figure BDA0002359810280001651
Figure BDA0002359810280001661
Figure BDA0002359810280001671
Figure BDA0002359810280001681
Figure BDA0002359810280001691
Figure BDA0002359810280001701
Figure BDA0002359810280001711
序列表
<110> 百时美施贵宝公司
<120> 作为ROCK抑制剂的5元和二环杂环酰胺
<130> 12849-WO-PCT
<150> 62/531563
<151> 2017-07-12
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> FITC-AHA在N末端附接在A1 - A11
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> OH在C末端附接在A1 - A11
<400> 1
Ala Lys Arg Arg Arg Leu Ser Ser Leu Arg Ala
1 5 10

Claims (17)

1.一种式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
Figure FDA0002359810270000011
其中：
环A选自包含碳原子及1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基，及二环杂环；
R1选自H和C1-4烷基；
R1a为C(O)R4；或R1和R1a同与其连接的氮原子一起形成式(Ia)的环；
Figure FDA0002359810270000012
R2选自H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、-(CR10R10)nC3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自-(CR10R10)nC3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R5为H；或R2和R5一起形成＝O；或R2和R5同与二者连接的碳原子一起形成碳环或杂环，其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R6选自H、C1-4烷基、-(CR10R10)nC3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CR10R10)n-4至15元杂环，其中所述烷基、烯基、碳环和杂环经1至4个R7取代；条件是R2、R5和R6不均为H；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H和任选地经以下取代的C1-3烷基：卤素、C1-4烷氧基、OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；
R12和R13独立地选自H、OH、经0至4个Rd取代的-OC1-3烷基、经0至4个Rd取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc和CONHRc；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-NH(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4亚烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经0至2个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基，和含有碳原子及1至4个选自以下的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；及
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)：
Figure FDA0002359810270000041
其中
Figure FDA0002359810270000042
选自
Figure FDA0002359810270000043
Figure FDA0002359810270000044
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2、碳环和杂环，其中所述烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、卤烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自C3-10碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的4至15元杂环；其中所述碳环和杂环经1至4个R7取代；
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-(CH2)n-碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳环、-(CH2)n-C(O)杂环、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳环、-(CH2)n-C(O)O-杂环、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳环、-(CH2)n-SO2杂环、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳环、-O(CHR10)n杂环、-O(CHR10)nNRaRa和-(CR10R10)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
R10在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R11独立地选自H，及任选地经卤素、C1-4烷氧基、OH和CN取代的C1-3烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Rb在每次出现时独立地选自＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc和CONHRc，其中所述烷基和烷氧基经0至2个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地选自-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基，和含有碳原子及1至4个选自以下的杂原子的-(CH2)n-5至6元杂环：N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p；其中每一环部分经0至2个Rd取代；
Rd在每次出现时独立地选自＝O、卤素、OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)；
n在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000061
选自
Figure FDA0002359810270000062
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure FDA0002359810270000063
Figure FDA0002359810270000064
Figure FDA0002359810270000071
Figure FDA0002359810270000081
R7在每次出现时独立地选自H、＝O、NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳环、-O(CH2)n-杂环、-NHCO-碳环、-NHCO-杂环、-SO2N(C1-4烷基)2-碳环，包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-SO2N(C1-4烷基)-杂环，(CH2)n-碳环，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳环、C(O)杂环、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳环、C(O)O-杂环、SO2烷基、SO2碳环、SO2杂环、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳环及-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成经0至4个R9取代的4至10元杂环；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-O(CH2)n杂环、-O(CH2)2-4NRaRa和-(CH2)n-4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；或者，Ra和Ra同与其连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基和杂环经0至4个Rb取代；且
Rb在每次出现时独立地选自＝O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基和杂环，其中所述烷基、苯基、环烷基和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure FDA0002359810270000091
Figure FDA0002359810270000092
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure FDA0002359810270000093
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基和杂环，其中所述烷基、苯基、环烷基和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure FDA0002359810270000101
Figure FDA0002359810270000102
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-7烷基、C1-7烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
或者，R8和R8同与其连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：
Figure FDA0002359810270000103
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
6.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000111
选自
Figure FDA0002359810270000112
Figure FDA0002359810270000113
R3在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R4选自
Figure FDA0002359810270000114
Figure FDA0002359810270000115
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2和N(C1-4烷基)2。
7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R4选自
Figure FDA0002359810270000121
Figure FDA0002359810270000122
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6环烷基、苯基，和包含碳原子及1至4个选自N、NR8、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-杂环，其中所述烷基、环烷基、苯基和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自F、Cl、OH、＝O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6环烷基和4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)和C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)；且
Rb在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2和-NHCO2(C1-4烷基)。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
Figure FDA0002359810270000131
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000132
选自
Figure FDA0002359810270000133
Figure FDA0002359810270000134
R2选自C1-4烷基、-(CH2)0-1-苯基，和包含碳原子及1至2个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)4至6元杂芳基，其中所述烷基、苯基和杂芳基经1至4个R7取代；
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基和环丙基；且
R7在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2和CF3。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
Figure FDA0002359810270000141
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000142
选自
Figure FDA0002359810270000143
Figure FDA0002359810270000144
R3在每次出现时独立地选自H、C1-4烷基和环丙基；且
R6选自C1-4烷基、-(CH2)0-1-苯基，和包含碳原子及1至2个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)4至6元杂芳基。
10.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000145
为
Figure FDA0002359810270000146
R3为C1-4烷氧基；
R4选自
Figure FDA0002359810270000147
R7在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN和OH，其中所述烷基和烷氧基经0至4个R9取代；
R8选自6元芳基和6元杂环，其中所述芳基和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、CHF2和CF3。
11.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000151
选自
Figure FDA0002359810270000152
Figure FDA0002359810270000153
R3在每次出现时独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、碳环和杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R4选自
Figure FDA0002359810270000154
Figure FDA0002359810270000155
R7在每次出现时独立地选自H、C1-3烷基、C1-4烷氧基、NHR8和碳环，其中所述烷基、烷氧基和碳环经0至4个R9取代；
R8在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、碳环和杂环，其中所述烷基、碳环和杂环经0至4个R9取代；
R9在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、C1-4烷基、S(O)pC1-4烷基、-4至10元杂环，其中所述烷基和杂环经0至4个Rb取代；
Ra在每次出现时独立地选自H和经0至4个Rb取代的C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自卤素和经0至2个Rd取代的C1-4烷基；
Rd为卤素；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
12.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0002359810270000161
为
Figure FDA0002359810270000162
R2为经1至4个R7取代的C1-4烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、OH、CHF2和CF3。
13.一种药物组合物，其包含一或多种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其用作药物。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗与异常Rho激酶活性相关的病症。
16.根据权利要求15所述使用的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述病症选自心血管病症、平滑肌相关病症、纤维变性疾病、炎性疾病、神经病性病症、肿瘤病症和自身免疫病症。
17.根据权利要求15所述使用的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述心血管病症选自心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血管疾病、心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗塞、周围血管疾病、狭窄、血管痉挛、高血压和肺高血压。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10696674B2 (en) 2016-07-07 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Spirolactams as inhibitors of ROCK
JP7191826B2 (ja) 2016-11-30 2022-12-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 三環式ｒｈｏキナーゼ阻害剤
EP3652164B1 (en) 2017-07-12 2023-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
KR20200027989A (ko) 2017-07-12 2020-03-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제
TW201908293A (zh) * 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
US11447487B2 (en) 2017-07-12 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
JP7163385B2 (ja) 2017-11-03 2022-10-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ジアザスピロｒｏｃｋ阻害剤
US10711000B2 (en) 2018-05-29 2020-07-14 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Autotaxin inhibitors and uses thereof
CA3089527A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Autotaxin inhibitors and uses thereof
US11248004B2 (en) 2018-11-06 2022-02-15 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines as rock kinase inhibitors
US10745381B2 (en) 2018-11-06 2020-08-18 Cervello Therapeutics, Llc. Substituted isoquinolines and phthalazines as rock kinase inhibitors
WO2023012044A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023129512A1 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic inhibitors of nicotinamide n-methyltransferase, compositions and uses thereof
WO2024013736A1 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing substituted benzamides
US20240092755A1 (en) * 2022-08-16 2024-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102159547A (zh) * 2008-09-18 2011-08-17 安斯泰来制药株式会社 杂环甲酰胺化合物
CN106817899A (zh) * 2014-07-15 2017-06-09 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺环庚烷
WO2017123860A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200815398A (en) * 2006-06-08 2008-04-01 Ube Industries A novel indazole derivative having spirocyclic structure in the side chain
ES2729424T3 (es) 2006-09-20 2019-11-04 Aerie Pharmaceuticals Inc Inhibidores de Rho cinasa
CL2007003874A1 (es) 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
CN103313968A (zh) 2010-11-15 2013-09-18 Abbvie公司 Nampt和rock抑制剂
EA027138B1 (ru) 2013-01-18 2017-06-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
CN105518005B (zh) 2013-07-02 2018-07-20 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
TW201506024A (zh) 2013-07-02 2015-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為有效ｒｏｃｋ抑制劑的三環甲醯胺衍生物
EP3183248B1 (en) 2014-08-21 2020-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US10123993B2 (en) 2015-01-09 2018-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic ureas as inhibitors of rock
EP3268360B1 (en) 2015-03-09 2019-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as inhibitors of rock
WO2017205709A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock
ES2814325T3 (es) 2016-07-07 2021-03-26 Bristol Myers Squibb Co Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK
US10696674B2 (en) 2016-07-07 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Spirolactams as inhibitors of ROCK
CN109661396B (zh) 2016-07-07 2022-07-01 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
JP7191826B2 (ja) 2016-11-30 2022-12-19 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 三環式ｒｈｏキナーゼ阻害剤
US11447487B2 (en) 2017-07-12 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptanyl hydantoins as rock inhibitors
EP3652164B1 (en) 2017-07-12 2023-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
KR20200027989A (ko) 2017-07-12 2020-03-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제
TW201908293A (zh) * 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
JP7163385B2 (ja) 2017-11-03 2022-10-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ジアザスピロｒｏｃｋ阻害剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102159547A (zh) * 2008-09-18 2011-08-17 安斯泰来制药株式会社 杂环甲酰胺化合物
CN106817899A (zh) * 2014-07-15 2017-06-09 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的螺环庚烷
WO2017123860A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Spiroheptane salicylamides and related compounds as inhibitors of rock

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