ES2882432T3 - Amidas de 5 miembros y heterocíclicas bicíclicas como inhibidores de ROCK - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: el anillo A se selecciona entre un heteroarilo de 5 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y un heterociclo bicíclico; R1 se selecciona entre H y alquilo C1-4; R1a es C(O)R4; o R1 y R1a se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de Fórmula (Ia); **(Ver fórmula)** R2 se selecciona entre H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n- heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1- 4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R4 se selecciona entre -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R5 es H; o R2 y R5 se toman juntos para formar =O; o R2 y R5 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o un heterociclo en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R6 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; siempre que R2, R5 y R6 no sean todos H; R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C1-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, - NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), - NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, - NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -S(O)p(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, - O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n- heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, - (CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O- heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n- carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, - (CHR10)nNRaCO(alquilo C1-4), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, - O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; R10, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4; R11 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-4) y -CON(alquilo C1-4)2; R12 y R13 se seleccionan, de modo independiente, entre H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd; Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1- 4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4- NH(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquileno C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con 0-2 Rd; Rc, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y - (CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada porción del anillo está sustituida con 0-2 Rd; Rd, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4); n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1, 2, 3 y 4; y p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.
Description
DESCRIPCIÓN
Amidas de 5 miembros y heterocíclicas bicíclicas como inhibidores de ROCK
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevas amidas de 5 miembros y heterocíclicas bicíclicas y sus análogos, que son inhibidores de las Rho cinasas, a las composiciones que las contienen y para su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos asociados a la actividad de Rho cinasa anormal.
Antecedentes de la invención
La Rho cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de las serina-treonina proteína cinasas. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y Ro CK2 (Ishizaki, T et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se identificó como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión con GTP (proteína G) que desempeña un papel clave en múltiples vías de señalización celular. ROCK y RhoA se expresan ubicuamente a través de los tejidos. La vía de señalización de RhoA/ROCK está implicada en una cantidad de funciones celulares, como la organización de ACTIN®, la adhesión celular, la migración celular y la citoquinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción de la musculatura lisa (Somlyo, A.P, Nature, 389:908-911 (1997)). Después de la activación de su receptor, se activa RhoA y, a su vez, activa ROCK. ROCK activada fosforila la subunidad de unión a la miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina que inhibe la actividad de la fosfatasa y lleva a la contracción. La contracción de la musculatura lisa en la vasculatura aumenta la tensión arterial, llevando a hipertensión.
Hay una considerable evidencia en la literatura de que la vía de señalización de Rho A/ROCK desempeña un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II (Yamakawa, T et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), la urotensión II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001) ), la endotelina-1 (Tangkijvanich, P et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), la serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), la norepinefrina (Martínez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (p Dg F) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.
Los estudios adicionales en la literatura, donde algunos usan los inhibidores conocidos de ROCK de fasudilo (Asano, T et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)) también ilustran la vinculación entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, la expresión y la actividad de ROCK se mostró elevada en ratas espontáneamente hipertensas, lo que sugiere una vinculación con el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Se mostró que el inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) reducía de modo significativo la tensión arterial en tres modelos de rata de hipertensión, lo que incluye los modelos de rata espontáneamente hipertensa, rata hipertensa renal y rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, mientras que tiene solo un menor efecto sobre la tensión arterial en ratas de control. Esto refuerza la vinculación entre ROCK y la hipertensión.
Otros estudios sugieren una vinculación entre ROCK y la aterosclerosis. Por ejemplo, la transferencia génica de una forma negativa dominante de formación neoíntima suprimida por ROCK después de lesión de balón en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria beta-inducida por IL-1, el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudilo mostró que reduce progresivamente la estenosis coronaria, así como promueve una regresión de la remodelación constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).
Investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus en ratas, el fasudilo mostró que reduce tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y, Stroke, 31:2245-2250 (2000)). El inhibidor de ROCK Y-27632 mostró que mejora la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva en ratas sensibles a la sal de Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).
Otros estudios en animales o estudios clínicos implicaron a ROCK en enfermedades adicionales que incluyen vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesión de isquemia/reperfusión (Yada, T et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002) ) y disfunción eréctil (González-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).
En otro estudio, se demostró que la inhibición de la vía de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competentes que disrumpen la migración productiva de monocitos (Worthylake, R. A. et al., J.
Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se informó que los inhibidores de pequeñas moléculas de la Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de células inmunes después de la vía de señalización de RhoA/ROCK, se anticipará que la inhibición de la Rho cinasa también proveerá un beneficio para las enfermedades tales como artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad intestinal inflamatoria.
Los estudios anteriores proporcionan evidencia de una vinculación entre ROCK y las enfermedades cardiovasculares que incluyen la hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión de isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre la musculatura lisa, los inhibidores de ROCK también pueden ser de utilidad en otras enfermedades que implican la hiperreactividad de la musculatura lisa, lo que incluye asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Por otra parte, la Rho cinasa fue indicada como un blanco farmacológico para el tratamiento de varias otras enfermedades, lo que incluye la inflamación de las vías aéreas y la capacidad de hiperrespuesta (Henry, PJ. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), el cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), las enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como los trastornos neurológicos tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).
Aún persiste una necesidad médica no satisfecha de nuevos fármacos para tratar una enfermedad cardiovascular. En la actualización del año 2012 de las estadísticas de enfermedades cardíacas y ictus de la American Heart Association (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que la enfermedad cardiovascular representaba el 32,8 % de todas las muertes en los Estados Unidos de América, donde la enfermedad cardíaca coronaria representa ~1 en 6 muertes en general en los Estados Unidos de América. Al contribuir con estas cifras, se halló que ~33,5% de la población norteamericana adulta era hipertensa y se estimó que en el año 2010 ~6,6 millones de adultos estadounidenses tendrán insuficiencia cardíaca. En consecuencia, a pesar de que la cantidad de medicaciones disponibles para tratar enfermedades cardiovasculares (CVD), que incluyen diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores de la angiotensina y bloqueadores del canal de calcio, CVD queda con poco control o es resistente a la medicación actual para muchos pacientes.
A pesar de que hay muchos informes de inhibidores de ROCK bajo investigación (ver, por ejemplo, los documentos US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1 y Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005) y los documentos WO 2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO 2015/002915, WO 2015/002926, WO 2016/010950, WO 2016/028971, WO 2016/112236 y WO 2016/144936, de los cuales las últimas nueve referencias se asignan al presente solicitante), el fasudilo es el único inhibidor comercializado de ROCK en este momento. Una formulación i.v. fue aprobada en Japón para el tratamiento del vasoespasmo cerebral. Aún persiste una necesidad de nuevos agentes terapéuticos, lo que incluye inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevas amidas de 5 miembros y heterocíclicas bicíclicas, sus análogos, que incluyen sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos, que son de utilidad como inhibidores selectivos de las Rho cinasas.
La presente invención también provee procesos y compuestos intermedios para preparar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos uno de los compuestos de la presente invención o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones asociadas a la actividad de ROCK anormal.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular o enfermedad relacionada que comprende la administración a un paciente que lo necesita de tal tratamiento de un compuesto de la presente invención como se describió con anterioridad. Los ejemplos de tales enfermedades que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, la hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión de isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina, disfunción eréctil y enfermedad renal.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención como se describió con anterioridad para uso en el tratamiento de enfermedades que implican la hiperreactividad de la musculatura lista que incluyen asma, disfunción eréctil y glaucoma, en un paciente que necesite tal tratamiento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención como se describió con anterioridad para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por la Rho cinasa que incluyen enfermedades fibróticas, oncológicas, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, en un paciente que necesite tal tratamiento.
En otros aspectos adicionales, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados, a procesos para preparar los compuestos antes mencionados y a los compuestos intermedios utilizados en estos procesos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente dos, agente(s) adicional(es).
Estas y otras características de la invención se establecerán a medida que prosiga la descripción.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona, inter alia, compuestos de Fórmula (I):
o sus estereoisómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos, en donde:
el anillo A se selecciona entre un heteroarilo de 5 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y un heterociclo bicíclico;
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R1a es C(O)R4; o R1 y R1a se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de Fórmula (Ia);
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, -(CR10R10)nC3-10 carbociclo y -(CR10R10)nheterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre -(CR10R10)nC3-10 carbociclo y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;
R5 es H; o R2 y R5 se toman juntos para formar =O; o R2 y R5 se toman junto con el átomo de carbono, al que se unen ambos, para formar un carbociclo o heterociclo en donde el carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1 4 R7;
R6 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -(CR10R10)nC3-10 carbociclo y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; siempre que R2, R5 y R6 no sean todos H;
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C1.4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2V heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)ncarbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C1-4), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
R10, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo C1-4)2; R12 y R13 se seleccionan, de modo independiente, entre H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.
4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-NH(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -alquileno C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;
Rc, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada porción del anillo está sustituida con 0-2 Rd;
Rd, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1-4);
n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1,2, 3 y 4; y
p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):
o sus estereoisómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre carbociclo C3-10 y heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1 4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde el carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8,
NHCOH, -NHCO(alquilo C-m ), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)aO(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo Ci -4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo Ci -4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2V heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2V C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n-SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CO(alquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1.4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C1.4 -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1.4, S(O)pNRaRa O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
R10, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1.4, OH y CN;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno Ci-4-CO2(alquilo C1.4), alquileno Ci-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1-4, NH2, NO2, N(alquilo Ci -4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo Ci-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo Ci-4)2, -CONH-alquileno Ci-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo Ci-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde el alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;
Rc, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada porción de anillo está sustituida con 0-2 Rd;
Rd, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo Ci-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4);
n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1,2, 3 y 4; y
p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^ .4 )2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -SO2N(alquilo C1-4)2-carbociclo, -SO2N(alquilo C1-4)-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, (CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1.4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1.4), -S(O)2(alquilo C1.4), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; y
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4U CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo
C1-4);
otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos, en donde:
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo, en donde el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2 V fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, Oh, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, 0CF3, NH2, NO2, N(alquilo ^ -4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1-4);
otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos, en donde:
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo, en donde el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, CN, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2V fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, Oh, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, 0CF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1-4);
otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-fenilo y -(CH2V heterociclo, en donde el alquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2 y N(alquilo C1-4)2;
otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2 V fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1-4);
otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):
o sus estereoisómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde:
se selecciona entre
R2 se selecciona entre alquilo C1-4, -(CH2)o-1-fenilo y -(CH2) heteroarilo de 4-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde el alquilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos con 1-4 R7;
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4 y ciclopropilo; y
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, Cn, OH, CHF2 y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):
o sus estereoisómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4 y ciclopropilo; y
R6 se selecciona entre alquilo C1-4, -(CH2)0-1-fenilo y -(CH2) heteroarilo de 4-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subgrupos de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde:
R3 es alcoxi C1-4;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN y OH, en donde el alquilo y alcoxi están sustituidos con 0-4 R9;
R8 se selecciona entre 6 miembros arilo y 6 miembros heterociclo, en donde el arilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, CN, CHF2 y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-3, alcoxi C1-4, NHR8 y un carbociclo, en donde el alquilo, alcoxi y carbociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, un carbociclo y un heterociclo, en donde el alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-4, S(O)palquilo C1-4, -heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rb;
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno y alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rd; Rd es halógeno; y
p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o sus estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde:
es
R2 es alquilo C1-4 sustituido con 1-4 R7;
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, OH, CHF2 y CF3.
La invención se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o sus atributos esenciales. Esta invención también comprende todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en la presente. Se entiende que todas y cada una de las formas de realización de la presente invención se pueden tomar junto con cualquier otra forma de realización para describir las formas de realización adicionales de la presente invención como se muestra en las Fórmulas (I), (II), (III) o (IV).
Por ejemplo, en una forma de realización no limitativa,
R4 se selecciona entre
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4, ciclopropilo y fenilo; R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, CN, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0 4 Rb.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R4 se selecciona entre
y 
R3 es alcoxi C1-3; R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7, en donde el alquilo y alcoxi, están sustituidos con 0-4 R9; R8 se selecciona entre H, fenilo y piridilo, en donde el fenilo y piridilo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH y alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb y Rb es halógeno.
En otra forma de realización no limitativa,
se selecciona entre
y
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con F, alcoxi, NRaRa), ciclopropilo, fenilo (opcionalmente sustituido con cN); -(CH2)0-1-heterociclo; R4 se selecciona entre
y 
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con F, alcoxi, NRaRa), CH2NR y ciclopropilo, fenilo (opcionalmente sustituido con CN); R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, CN, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y-(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente,
entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
En otra forma de realización no limitativa,
se selecciona entre
y
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con F, alcoxi, NRaRa), ciclopropilo, fenilo (opcionalmente sustituido con CN); -(CH2)0-1-heterociclo; R4 es
R7 se selecciona entre H y alquilo C1-7; R8 se selecciona entre fenilo y piridilo, cada uno está opcionalmente sustituido con F, Cl, OH, CN, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
En otra forma de realización no limitativa,
se selecciona entre
y
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4, ciclopropilo, fenilo, -(CH2)0-1-heterociclo;
R4 es
En otra forma de realización no limitativa,
se selecciona entre
y
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con F, alcoxi, NRaRa), ciclopropilo, fenilo (opcionalmente sustituido con CN); -(CH2)0-1-heterociclo; R4 es
R7 es -NR8R8, en donde R8 y R8 se toman juntos para formar
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con F, Cl y OH.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R4 se selecciona entre
y 
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con F), alcoxi C1-7 (opcionalmente sustituido con OH), -NR8R8, en donde R8 y R8 se toman juntos para formar
En otra forma de realización no limitativa
es
R4 se selecciona entre
y 
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con F), alcoxi C1-7 (opcionalmente sustituido con OH), -NR8R8, en donde R8 y R8 se toman juntos para formar
En otra forma de realización no limitativa,
es
R3 se selecciona entre H, F, alquilo C1-2 (opcionalmente sustituido con 1-3 F), alcoxi C1-2, fenilo y piridilo opcionalmente sustituido con F; R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C ^ y alcoxi C1-7, en donde el alquilo y alcoxi, están sustituidos con 0-4 R9; R8 se selecciona entre H, fenilo y piridilo, en donde el fenilo y piridilo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rb y Rb es halógeno.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R4 se selecciona entre
y
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con F), alcoxi C1-7 (opcionalmente alcoxi sustituido con OH), -NR8R8, en donde R8 y R8 se toman juntos para formar
En otra forma de realización no limitativa
es
R4 se selecciona entre
y 
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con F), alcoxi C1-7 (opcionalmente sustituido con OH).
En otra forma de realización no limitativa,
es
R3 se selecciona entre H y alquilo C1-4; R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, CN, alcoxi C1-7 (opcionalmente sustituido con OH) y piridilo.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con OH), cicloalquilo C3-6, fenilo (opcionalmente sustituido con F, Cl, CF3, SO2alquilo C1-4) y piridilo (opcionalmente sustituido con CH2OH); R8 se selecciona entre H, CHF2, CH2CHF2, fenilo (opcionalmente sustituido con CN, SO2 alquilo C1-2, pirazol opcionalmente sustituido con metilo, etilo y CHF2).
En otra forma de realización no limitativa,
es
R3 se selecciona entre H y alquilo C1-4; R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con F y CN) y alcoxi C1-7 (opcionalmente sustituido con OH).
En otra forma de realización no limitativa,
es
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, NHR8, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3 opcionalmente sustituido con F; R8 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con F y OH;
En otra forma de realización no limitativa,
es
R3 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-7 (opcionalmente sustituido con F) y alcoxi C1-7 (opcionalmente sustituido con OH); y R8 es -(CH2)0-1-fenilo.
En otra forma de realización no limitativa,
e 
R4 se selecciona entre
y 
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-3 y NHR8; y R8 se selecciona entre H, alquilo C1-4 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 F.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R3 se selecciona entre H, alquilo C1-4 y ciclopropilo;
, R 6
rIR>n ^
C]T1-^ l)a-1
O ^ N ^ O
^nJv\
es
R2 se selecciona entre -(CH 2)i-2-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con F), -(CH 2)i-2-fenilo, -(CH2)i -2-heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4), alquilo Ci -6 (opcionalmente sustituido con F, OH, alcoxi Ci-4 (opcionalmente sustituido con F), NHCO2(alquilo C1.4), S-alquilo C1-4, S(O)2NH2, OCH2-fenilo), alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4.
En otra forma de realización no limitativa,
es
es
R2 se selecciona entre alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 F.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R2
"NH
O" 'N ^ O
es ^/\k/ ■
R2 se selecciona entre -(CH 2)i-2-cicloalquilo C3.6 (opcionalmente sustituido con F), -(CH 2)0-2-fenilo, -(CH2)i -2-heterociclo (opcionalmente sustituido con alquilo C1.4), alquilo C1.6 (opcionalmente sustituido con F, OH, alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido con F), NHCO2(alquilo C1.4), S-alquilo C1.4, S(O)2NH2, OCH2-fenilo), alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4.
En otra forma de realización no limitativa,
es
R6 se selecciona entre -(CH 2)i-2-cicloalquilo C3-6 y -(CH 2)i-2-fenilo.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK < 10 |jM.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK < 1 j M.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK < 0,1 j M.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK < 0,05 j M.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK < 0,01 j M.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agente(s) terapéutico(s) adicional(es).
Como se usa en el presente documento, el término “paciente” comprende todas las especies de mamíferos.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de acuerdo con la presente invención para usar como un medicamento.
Como se usa en el presente documento, “tratar” o “tratamiento” cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano e incluyen: (a) la inhibición del estado patológico, es decir, la detención de su desarrollo; y/o (b) el alivio del estado patológico, es decir, que causa la regresión del estado patológico.
Como se usa en el presente documento, “profilaxis” es el tratamiento protector de un estado patológico para reducir y/o minimizar el riesgo y/o la reducción en el riesgo de recurrencia de un estado patológico por la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o uno de sus estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Los pacientes se pueden seleccionar para la terapia de profilaxis basada en factores que son conocidos por incrementar el riesgo de padecer un estado patológico clínico en comparación con la población general. Para el tratamiento de profilaxis, las condiciones del estado patológico clínico se pueden presentar o no. El tratamiento de “profilaxis” se puede dividir en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primeria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de un estado patológico en un paciente que no se presentó aún con un estado patológico clínico, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimización o reducción del riesgo de una recurrencia o segunda ocurrencia del mismo estado patológico clínico o uno similar.
Como se usa en el presente documento “prevención” cubre el tratamiento preventivo del estado patológico subclínico en un mamífero, en particular en un ser humano, que busca reducir la probabilidad de la ocurrencia de un estado patológico clínico. Los pacientes se seleccionan para terapia preventiva basada en factores que se conocen por incrementar el riesgo de padecimiento de un estado patológico clínico en comparación con la población general.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para un uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
La presente invención se puede llevar a cabo en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o sus atributos esenciales. Esta invención comprende todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención observadas en la presente. Se entiende que todas y cada una de las formas de realización de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra forma de realización o formas de realización para describir formas de realización adicionales. También se ha de entender que cada elemento individual de las formas de realización es su propia forma de realización independiente. Por otra parte, cualquier elemento de una forma de realización se entiende combinado con todos y cada uno de los otros elementos de cualquier forma de realización para describir una forma de realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones anexas, una fórmula química o nombre químico dado puede comprender todos los estereoisómeros y los isómeros ópticos y sus racematos en que existen estos isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Todos los procesos utilizados para preparar compuestos de la presente invención y los compuestos intermedios preparados en la presente se consideran parte de la presente invención. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos se preparan, se pueden separar por medio de métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Según las condiciones de proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o salina. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si se desea esto, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base libre o ácido libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el
compuesto libre u otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, su forma libre y sus sales pueden existir en formas tautoméricas múltiples, en donde los átomos de hidrógeno se transponen en otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan consecuentemente. Se ha de entender que todas las formas tautoméricas, siempre que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.
El término “estereoisómero” se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término “enantiómero” se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes moleculares entre sí y no se pueden superponer. El término “diastereómero” se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término “racemato” o “mezcla racémica” se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos “R” y “S” representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo de carbono quiral. Los símbolos “aR” y “aS” representan la configuración de sustituyentes alrededor de una molécula que contiene un eje de quiralidad. Los descriptores isoméricos “R”, “S”, “aR” y “aS” se usan tal como se describe en la presente para indicar configuraciones atómicas respecto de una molécula central y se pretenden usar como se define en la literatura (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)).
El término “quiral” se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible superponerla en su imagen especular. El término “homoquiral” se refiere a un estado de pureza enantiomérica. El término “actividad óptica” se refiere al grado en el que una molécula homoquiral o mezcla no racémica de moléculas quirales rota en un plano de luz polarizada.
Como se usa en el presente documento el término “alquilo” o “alquileno” pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena tanto lineal como ramificada con la cantidad específica de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1 a C10” o “alquilo C1-10” (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, Ce, Cg y C10. Adicionalmente, por ejemplo, “alquilo C1 a Ce” o “alquilo C1-C6” denota alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con al menos un hidrógeno reemplazado por otro grupo químico. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa “alquilo C0” o “alquileno C0”, está propuesto para denotar un enlace directo.
“Alquenilo” o “alquenileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración ya sea lineal o ramificada con la cantidad especificada de átomos de carbono y uno o varios, con preferencia uno o dos enlaces dobles de carbonocarbono que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquenilo C2 a C6” o “alquenilo C2-6” (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
“Alquinilo” o “alquinileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración ya sea lineal o ramificada que tiene uno o varios, con preferencia uno a tres enlaces triples de carbono-carbono que se pueden producir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, “alquinilo C2 a C6” o “alquinilo C2-6” (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término “alcoxi” o “alquiloxi” se refiere a un grupo -O-alquilo. “Alcoxi C1 a C6” o “alcoxi C1-6” (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De modo similar, “alquiltio” o “tioalcoxi” representa un grupo alquilo tal como se definió con anterioridad con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
“Halo” o “halógeno” incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). “Haloalquilo” pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o varios halógenos. Los ejemplos del haloalquilo incluyen, entre otros, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen “fluoroalquilo” que pretenden incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o varios átomos de flúor.
“Haloalcoxi” o “haloalquiloxi” representa un grupo haloalquilo tal como se definió con anterioridad con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, “haloalcoxi C1 a C6” o “haloalcoxi C1-6”, pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, entre otros, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De modo similar, “haloalquiltio” o “tiohaloalcoxi” representa un grupo haloalquilo tal como se definió con anterioridad con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, lo que incluye sistemas de anillos mono-, bi- o policíclicos. “Cicloalquilo C3 a C7” o “cicloalquilo C3-7” pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo están incluidos en la definición de “cicloalquilo”.
Como se usa en el presente documento, “carbociclo” o “residuo carbocíclico” pretende implicar cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o anillos hidrocarbonados bicíclicos o tricíclicos de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Tal como se mostró con anterioridad, los anillos en puente también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique otra cosa, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término “carbociclo”, pretende incluir “arilo”. Un anillo en puente se produce cuando o varios átomos de carbono unen dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son de uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes también en el puente.
Como se usa en el presente documento, el término “carbociclo bicíclico” o “grupo carbocíclico bicíclico” pretende implicar un sistema de anillos carbocíclicos estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono. Uno de los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo benzofusionado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico se puede unir con su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que resulta en una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, entre otros, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término “espirocarbociclo bicíclico” se refiere a grupo hidrocarbonado policíclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado espiroátomo), en donde uno o más anillos pueden contener uno o más enlaces dobles, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugados. Con preferencia, un espirocarbociclo bicíclico tiene 6 a 14 miembros, con mayor preferencia, de 7 a 10 miembros. El espirocarbociclo bicíclico puede ser un anillo espiro de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros.
Los grupos “arilo” se refieren a hidrocarburos monocíclicos o policíclicos aromáticos que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Las porciones arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). “Arilo C6 o C10” o “arilo C6-10” se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique otra cosa, “arilo”, “arilo C6 o C10” o “arilo Ce-10” o “residuo aromático” puede no estar sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos, con preferencia 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
El término “bencilo”, como se usa en el presente documento se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, con preferencia 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el término “heterociclo” o “grupo heterocíclico” pretende implicar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos está fusionado con un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido con un grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1. Cuando se usa el término “heterociclo”, pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, entre otros, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo,
benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-£)]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenedioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También están incluidos el anillo fusionado y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los anteriores heterociclos.
Los ejemplos de los heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También están incluidos el anillo fusionado y los compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los anteriores heterociclos.
Como se usa en el presente documento, el término “heterociclo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” pretende significar un sistema de anillo heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno de los cuales está fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido con su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente puede estar sustituido en el átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor a 1.
Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, entre otros, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, el término “grupo heterocíclico aromático” o “heteroarilo” pretende implicar hidrocarburos aromáticos estables monocíclicos y policíclicos que incluyen al menos un miembro del anillo de heteroátomo tales como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos en puente también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo en puente se produce cuando uno o varios átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos en puente incluyen, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término “contraión” se usa para representar una especie con carga negativa tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo pueda ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se menciona en el presente documento, el término “sustituido” implica que al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con un grupo no de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces 2 hidrógenos están reemplazados en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. Cuando un sistema de anillos (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se considera sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, se pretende que el grupo carbonilo o el enlace doble sea parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usa en el presente documento son enlaces dobles que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Cuando cualquier variable se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición de cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra un grupo sustituido con 0-3 grupos R, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R y en cada aparición R es seleccionado, de modo independiente, de la definición de R. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace con un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces este sustituyente se puede unir con cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo en el que tal sustituyente está unido con el resto del compuesto de una fórmula dada, entonces el sustituyente se puede unir por medio de cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
La frase “farmacéuticamente aceptables” se emplea en la presente para referirse a estos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son apropiados, dentro del alcance del buen juicio médico, para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y/u otro problema o complicación, correlacionados con una relación razonable de riesgo/beneficio.
Como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto principal se modifica preparando su ácido o base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sales minerales o de ácidos orgánicos de sales de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto principal formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal que contiene una porción básica o ácida por medio de métodos químicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales apropiadas se hallan en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA(1990), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden tener formas profarmacológicas. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar un agente bioactivo (es decir, un compuesto de la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención. Se conocen bien diversas formas de profármacos en la técnica. Para ejemplos de estos derivados profarmacológicos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs”, A Textbook of Drug Design and Development, pág. 113-191, Krosgaard-Larsen, P et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden producir formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos mediante la hidrólisis en el cuerpo para producir compuestos de la fórmula I per se. Estos profármacos se administran con preferencia por vía oral cuando la hidrólisis en muchas instancias se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se es activo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoilo C1-6-oxi-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxi C1-6-carboniloxi-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos utilizados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Estos ésteres pueden ser preparados por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de los profármacos es bien conocida en la técnica y se describe, por ejemplo, por King, F. D., ed., en Medicinal Chemistry: Principies and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general, entre otros, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa de hidrógeno ordinario. El deuterio puede estar representado por símbolos tales como “2H” o “D”. El término “deuterado” en el presente documento, por sí mismo o utilizado para modificar un compuesto o grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a los carbonos, con un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los compuestos etiquetados isotópicamente de la invención se pueden preparar en general por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por medio de procesos análogos a los descritos en el presente documento, mediante el uso de un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en lugar del reactivo no etiquetado empleado de otra forma. Estos compuestos tienen varios usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas blanco o receptores o para compuestos de imágenes de esta invención ligados a receptores biológicos in vivo o in vitro.
“Compuesto estable” y “estructura estable” están propuestos para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir a un aislamiento a un grado de utilidad de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término “solvato” implica una asociación física de un compuesto de esta invención con una o varias moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye vinculación de hidrógeno. En ciertas instancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o varias moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición sin orden. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. “Solvato” comprende solvatos en fase de solución y aislables. Los solvatos de ejemplo incluyen, entre otros, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen en general en la técnica.
Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, “°C” para grados Celsius, “eq” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “l” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “pl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora o horas, “ta” para temperatura ambiente, “TR” para tiempo de retención, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentración, “sat” para saturado, “PM” para peso molecular, “pf” para punto de fusión, “ee” para exceso enantiomérico, “EM” o “Espec. de masa” para espectrometría de masa, “ lEN” para espectroscopia de masa de ionización por electronebulización, “HR” para alta resolución, “HRMS” para espectrometría de masa de alta resolución, “CLEM” para espectrometría de masa por cromatografía líquida, “HPLC” para cromatografía líquida de alta presión, “RP HPLC” para HPLC en fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografía de capa fina, “RMN” para espectroscopia por resonancia magnética nuclear, “nOe” para espectroscopia nuclear de efecto Overhauser, “1H” para protón, “8” para delta, “s” para singlete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “a” para amplio, “Hz” para hercio y “a”, “p”, “R”, “S”, “E” y “Z” son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Me Metilo
Et Etilo
Pr Propilo
i-Pr Isopropilo
Bu Butilo
i-Bu Isobutilo
t-Bu tere-butilo
Ph Fenilo
Bn Bencilo
Boc tere-butiloxicarbonilo
AcOH o HOAc Ácido acético
AlCla Cloruro de aluminio
AIBN Azobisisobutironitrilo
BBr3 Tribromuro de boro
BCla Tricloruro de boro
BEMP 2-tere-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina Reactivo de BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio Reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato
CBz Carbobenciloxi
CH2Cl2 Diclorometano
CH3CN o ACN Acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCl3 Cloroformo
mCPBAo m-CPBA Ácido meta-cloroperbenzoico
Cs2CO3 Carbonato de cesio
Cu(OAc)2 Acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
DCM Diclorometano
DEA Dietilamina
DEAD azodicarboxilato de dietilo
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIC o DIPCDI Diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o base de diisopropiletilamina
Hünig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
cDNA ADN complementario
Dppp (^)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC W-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida
EDCI Clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida
EDTA Ácido etilendiamintetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometansulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,í dietilfosfolano)bencen(1,5-ciclooctadieno)rodio (I) Et3N o TEA Trietilamina
EtOAc Acetato de etilo
Et2O Éter dietílico
GMF Filtro de microfibra de vidrio
Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triiciclohexilfosfina)rutenio HCl Ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etansulfónico
Hex Hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2SO4 Ácido sulfúrico
K2CO3 Carbonato de potasio
KOAc Acetato de potasio
K3PO4 Fosfato de potasio
LAH Hidruro de litio y aluminio
LG Grupo saliente
LiOH Hidróxido de litio
MeOH Metanol
MgSO4 Sulfato de magnesio
MsOH o MSA Ácido metilsulfónico
NaCl Cloruro de sodio
NaH Hidruro de sodio
NaHCOa Bicarbonato de sodio
Na2CO3 Carbonato de sodio
NaOH Hidróxido de sodio
Na2SO3 Sulfito de sodio
Na2SO4 Sulfato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NH3 Amoníaco
NH4Cl Cloruro de amonio
NH4OH Hidróxido de amonio
OTf Triflato o trifluorometansulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 Acetato de paladio (II)
Pd/C Paladio sobre carbón
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 Dicloruro de trifenilfosfina
PG Grupo protector
POCl3 Oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA Isopropanol
PS Poliestireno
SEM-Cl Cloruro de 2-(trimetisilil)etoximetilo
SiO2 Oxido de sílice
SnCl2 Cloruro de estaño (II)
TBAI Yoduro de tetra-n-butilamonio
TMA trimetilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TMSCHN2 Trimetilsilildiazometano
T3P® Anhídrido de ácido propanfosfónico
TRIS Tris(hidroximetil)aminometano
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una cantidad de maneras conocidas del experto en la materia de la síntesis orgánica.
IV. BIOLOGÍA
Ensayos in vitro
La efectividad de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK se puede determinar en 30 j l de la solución de ensayo que contuvo 20 mM de HEPES, pH 7,5, 20 mM de MgCh, 0,015 % de Brij-35, 4 mM de DTT, 5 jM de ATP y 1,5 jM de sustrato peptídico (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEC ID NO. 1). Los compuestos se disolvieron en DMSO de modo que la concentración final de DMSO fuera de < 2 % y la reacción se inició con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción se terminó por la adición de EDTA y los péptidos fosforilados y no fosforilados separados mediante el uso de un lector LABCHlP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron de ensayos que no contuvieron el compuesto y los antecedentes consistieron de ensayos que contuvieron la enzima y el sustrato, pero tuvieron EDTA desde el comienzo de la reacción para inhibir la actividad de cinasa. Los compuestos se probaron en formato de dosis-respuesta y la inhibición de la actividad de la cinasa se calculó a cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron mediante el uso de un programa de ajuste de la curva para determinar la CI50; es decir, la concentración del compuesto requerido para inhibir el 50 % de la actividad de cinasa.
Los ejemplos representativos se probaron en el ensayo de ROCK2 descrito anteriormente y se halló que tienen actividad inhibidora de ROCK2. Su actividad inhibidora de ROCK2 (valores de CI50) de < 3 jM (3000 nM) se observó y se mostró en la tabla A que se da enseguida.
Tabla A
continuación
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V. COMPOSICIONES, FORMULACIONES Y COMBINACIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de dosis orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación sincronizada), pastillas, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Estos se pueden administrar en forma intravenosa (en el bolo o por infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas mediante las formas de dosis bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas. Los mismos se pueden administrar solos, pero en general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre una base de la ruta elegida de administración y práctica farmacéutica estándar.
El término “composición farmacéutica” significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a los medios aceptados generalmente en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a los animales, en particular, mamíferos, que incluyen, específicamente, un adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservadores, rellenos, agentes reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de distribución, de acuerdo con la naturaleza del modo de administración y formas de dosis. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con numerosos factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, entre otros: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el paciente al que se administra la composición que contiene el agente; la vía deseada de administración de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varios formas de dosis sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir numerosos ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, tales ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos para los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores involucrados en su selección, se hallan en varios fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18/a. edición (1990).
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variarán, obviamente, de acuerdo con factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; las especies, edad, sexo, salud, afección médica, y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; la clase del tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para evitar, contrarrestar, o detener el progreso del trastorno.
A modo de guía general, la dosis oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con preferencia entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, y con máxima preferencia entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis de máxima preferencia variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de tasa constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.
Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por administración parenteral (por ejemplo, o la vía intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea). Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar en forma continua o intermitente. Además, la formulación se puede desarrollar para la administración intramuscular y subcutánea que aseguran una liberación gradual del ingrediente farmacéutico activo.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal por medio del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de vías transdérmicas, mediante el uso de parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en la forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis será, obviamente, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticos adecuados (denominados colectivamente en la presente como vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires, y jarabes, y compatible con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes farmacológicos orales se pueden combinar con cualquier vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporan aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tal como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, entre otros, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de administración por liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles tales como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianocrilatos, y copolímeros en bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos del principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará comúnmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso sobre la base del peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar diluyentes similares para obtener comprimidos prensados. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los
comprimidos prensados se pueden recubrir con azúcar o recubrir con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o recubrir con una capa entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden contener un colorante y un saborizante para aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, una solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral con preferencia contienen una sal hidrosoluble del principio activo, agentes estabilizantes adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tal como cloruro de benzalconio, metil-o propil-parabeno, y clorobutanol.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por “administrado en combinación” o “terapia de combinación” se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran en forma concurrente al mamífero que se está tratando. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o en forma sucesiva en cualquier orden en diferentes puntos del tiempo. En consecuencia, cada componente se puede administrar en forma separada pero suficientemente cercanos en el tiempo de modo que se proporcione el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo como un estándar o control de calidad, en pruebas o ensayos que involucran la inhibición de ROCK. Tales compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para usar en investigación farmacéutica que involucra ROCK. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida para un compuesto con una actividad desconocida. Esto puede asegurar al experimentador que el ensayo se está realizando apropiadamente y proporcionar una base para la comparación, en especial si el compuesto de ensayo fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención se podrían usar para analizar su efectividad.
La presente invención también abarca un artículo de manufactura. Como se usa en el presente documento, el artículo de manufactura se considera que incluye, entre otros, kits y envases. El artículo de manufactura de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada en el primer recipiente, donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se definió previamente). En otra forma de realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de manufactura además puede comprender: (d) un segundo recipiente, donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, transporte, y/o venta individual/a granel. El primer recipiente se considera que abarca un frasco, jarra, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema), o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, entre otros, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), un embalaje, cajas de cartón, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas, y sacos. El prospecto se puede unir físicamente al exterior del primer recipiente por medio de cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación, o puede estar apoyado dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Alternativamente, el prospecto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto se fije físicamente por medio de una cinta, pegamento, grapas u otro método de fijación. Alternativamente, puede estar adyacente a, o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido.
El prospecto es una etiqueta, calcomanía, marcador, etc. que cita la información relativa a la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información mencionada usualmente será determinada por la agencia regulatoria que gobierna el área en que se vende el artículo de manufactura (por ejemplo, la United States Food and Drug Administration). Con preferencia, el prospecto cita específicamente las indicaciones para las cuales se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede estar hecho de cualquier material en el cual la persona puede leer la información contenida en ella. Con preferencia, el prospecto en un material imprimible (por ejemplo,
papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con base adhesiva, etc.) en el que se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, impreso o aplicado).
Otras características de la invención serán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de las formas de realización ejemplificativas que se dan a modo de ilustración de la invención y no se consideran una limitación de esta. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado mediante el uso de los métodos descritos en la presente.
VI. SÍNTESIS GENERAL QUE INCLUYE ESQUEMAS DE REACCIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por los métodos disponibles para los expertos en la materia de la química orgánica (Maffrand, J. P et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). Los esquemas de síntesis general para preparar compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas de reacción son ilustrativos y no significan ninguna limitación de las posibles técnicas que los expertos en la materia pueden usar para preparar los compuestos descritos en la presente. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia. En forma adicional, se pueden realizar diversas etapas en la síntesis en una secuencia alternada a fin de proporcionar el compuesto o compuestos deseados.
Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se proporcionan en la sección de compuestos intermedios y ejemplos expuestos en lo sucesivo en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales se puede realizar mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar por la separación de producto racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, los ejemplos de compuestos se pueden preparar por los métodos conocidos por dar productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, entre otros, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales en compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, que proporcionan productos enantioenriquecidos después de la escisión del auxiliar quiral.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una cantidad de modos conocidos por un experto en la materia de las síntesis orgánicas. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante el uso de los métodos descritos más abajo, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de ella como lo apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen entre otros los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente o en una mezcla de disolventes apropiada para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se están llevando a cabo. Se entenderá por los expertos en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá una evaluación para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso en particular frente a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
También se reconocerá que otra consideración mayor en la planificación de cualquier vía de síntesis en este caso es la juiciosa elección del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas del experto entrenado es el de Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)).
Esquema 1
El esquema 1 muestra la síntesis del compuesto 1g a partir de alcohol de espiroheptano 1a y heteroarilnitrilo 1b. El alcohol de espiroheptano 1a y el heteroarilnitrilo 1b están disponibles de comercios o se pueden preparar por medio de los métodos conocidos. El tratamiento de alcohol 1a con una base como NaH, seguido por adición al heteroarilnitrilo 1b, donde X es un grupo saliente como F, Cl, Br o mesilato. Alternativamente, el acoplamiento entre 1a y 1b (cuando X = OH) se puede llevar a cabo por medio de la reacción de Mitsunobu, mediante el uso de reactivos tales como trifenilfosfina y DIAD. Cuando R6 = H, la reacción con un reactivo electrofílico en la presencia de una base da el producto 1c, donde R6 es un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido. R6 puede derivarse después de la instalación en 1c o en compuestos posteriores. El intermedio de nitrilo 1c se puede convertir en la amida primaria 1d por tratamiento con K2CO3/MgO y H2O2. La remoción de un grupo protector (PG) en 1d, por medios apropiados basada en el grupo protector particular, da la amina 1e. Cuando R6 = H, la aminación reductiva con una cetona o aldehído apropiados mediante el uso de un reactivo como NaBH3CN o Na(OAc)3BH da el producto 1e, donde R6 es un grupo alquilo o alquilo sustituido. R6 también se puede derivar después de la instalación en 1e o en posteriores compuestos. La amina 1e se convierte directamente en 1g (amida, carbamato o urea) por tratamiento con reactivos apropiados. Las amidas se pueden formar por acoplamiento de ácidos carboxílicos, mediante el uso de un reactivo de acoplamiento tal como BOP, T3P o HATU o por reacción con un cloruro de ácido. Los carbamatos se pueden preparar por reacción con un reactivo de cloroformiato y una base como TEA o DIEA. Las ureas se pueden formar por tratamiento con un isocianato. De modo alternativo, la reacción de la amina 1e con cloroformiato de 4-nitrofenilo da el carbamato 1f. El tratamiento de 1f con un alcohol en la presencia de una base da el producto de carbamato 1g. El tratamiento de 1f con una amina en presencia de base da el producto de urea 1g.
Esquema 2
El esquema 2 muestra la síntesis del compuesto 1g a partir de alcohol de espiroheptano 1a y éster de heteroarilo 2a. El alcohol de espiroheptano 1a y éster de heteroarilo 2a están disponibles de comercios o se pueden preparar por métodos conocidos. El tratamiento de alcohol 1a con una base como NaH, seguido por la adición al éster de heteroarilo 2a, donde X es un grupo saliente tales como F, Cl, Br o mesilato. De modo alternativo, el acoplamiento entre 1a y 2a (cuando X = OH) se puede llevar a cabo por medio de una reacción de Mitsunobu, mediante el uso de los reactivos tales como trifenilfosfina y DIAD. El éster 2b se puede convertir después en la amida 1d, ya sea directamente por tratamiento con amoníaco o gradualmente por saponificación con LiOH y posterior formación de amida con amoníaco y un reactivo de acoplamiento como BOP 1d se convierte en 1g, como se muestra en el Esquema 1. De modo alternativo, la remoción de un grupo protector (PG) en 1d, por medios apropiados basada en el grupo protector particular, da una amina, que se convierte en 2c (amida, carbamato o urea) por tratamiento con reactivos apropiados, como en el Esquema 1. El éster 2c se puede convertir en la amida 1g como se describió con anterioridad para la conversión de 2b a 1d.
Esquema 3
El esquema 1 muestra la síntesis de hidantoína 3b a partir del carbamato 1f. El carbamato 1f se puede tratar con ésteres de aminoácidos (donde R = Me, Et y R3 = H, alquilo, arilo; ya sea disponibles de comercios o preparados por métodos conocidos) para obtener la urea 3a. La urea 3a puede ser ciclizada después en hidantoína 3b por tratamiento con NaOMe.
La purificación de los compuestos intermedios y productos finales se llevó a cabo ya sea por cromatografía en fase normal o inversa. La cromatografía en fase normal se llevó a cabo mediante el uso de cartuchos preempaquetados de SiO2 eluyendo con gradientes de hexanos y EtOAc, DCM y MeOH, a menos que se indique otra cosa. La HPLC preparativa en fase inversa se llevó a cabo mediante el uso de columnas C18 que se eluyen con gradiente del disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes del disolvente A (90 % de agua, 10 % de CH3CN, 0,1 % de TFA) y disolvente B (10 % de agua, 90 % de CH3CN, 0,1 % de TFA, UV 220 nm) o con gradientes del disolvente A (98 % de agua, 2 % de CH3CN, 0,05 % de TFA) y disolvente B (98 % de CH3CN, 2 % de agua, 0,05 % de TFA, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm, 25 min de gradiente del 0-100 % de B. A = H2O/CH3CN/TFA 90:10:0,1. B = CH3CN/H20/TFA 90:10:0,1
A menos que se establezca otra cosa, el análisis de los productos finales se llevó a cabo por HPLC analítica en fase inversa.
Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, después se mantuvo durante 0,75 minutos al 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min.
Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo: agua con 0,1 % de TFA; temperatura: 50 °C; gradiente: 0 100 % de B durante 3 minutos, después se mantuvo durante 0,75 minutos al 100 % de B; flujo: 1,11 ml/min. Método C: columna SunFire C18 (3,5 pm, 3,0 * 150 mm). Elución de gradiente (1,0 ml/min) del 10-100% de disolvente B durante 10 min y después 100 % del disolvente B durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV 220 nm).
Método D: columna XBridge con fenilo (3,5 pm, 3,0 * 150 mm). Elución de gradiente (1,0 ml/min) del 10-100 % del disolvente B durante 10 min y después 100 % del disolvente B durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV 220 nm).
Método E. Phenomenex Luna C18 (2 pm 2,0x30 mm). Elución de gradiente (1,0 ml/min) del 0-100 % del disolvente B durante 2 min y después 100 % del disolvente B durante 1 min. El disolvente A es (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y el disolvente B es (10 % de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA, UV 220 nm).
Intermedio 1. Preparación de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
Intermedio 1A. Preparación de (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo.
El (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo (0,150 g, 0,666 mmol) disponible en el comercio se disolvió en HCl (4 M en dioxano) (5,0 ml, 20 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se coevaporó con Et2O (4 x 10 ml) y después se secó a alto vacío. La aminoespirocetona desprotegida, sal de HCl, se suspendió en THF anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Cbz-Cl (0,105 ml, 0,732 mmol) después se añadió gota a gota, seguido por adición inmediata de DIEA (0,291 ml, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se neutralizó por la adición de MeOH (0,5 ml), se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en fase normal para dar el (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,15 g, 89% de rendimiento) en forma de un jarabe incoloro. EM (IEN) m/z: 260,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,36 (s, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,95 (s a, 1H), 4,31 -4,15 (m, 1H), 3,14 (d a, J = 2,9 Hz, 2H), 3,09 - 3,04 (m, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 2H), 2,27 - 2,13 (m, 2H).
Intermedio 1.
El (6-oxoespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,153 g, 0,590 mmol) se disolvió en THF anhidro (3 ml)/MeOH (3 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH4 (0,033 g, 0,89 mmol) en una porción y se agitó a 0 °C durante 30 min antes de dejar que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 30 min más, la mezcla de reacción se neutralizó por la adición de NH4Cl saturado (1 ml). Los disolventes orgánicos se retiraron por concentración a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml) y se trató con NH4Cl saturado (25 ml). Después de 5 min, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (0,154 g, 0,589 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior. EM (IEN) m/z: 262,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 ppm 7,27 (s, 5H), 5,10 -4,95 (m, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 3,74 (s a, 3H), 2,47 - 2,13 (m, 4H), 1,94 - 1,70 (m, 4H).
Intermedio 2. Preparación de ((affl-6-hidroxiespiror3.31heptan-2-il)carbamato de bencilo
Intermedio 3. Preparación de ((aS)-6-hidroxiespiror3.31heptan-2-il)carbamato de bencilo
Intermedio 2 Intermedio 3
El intermedio 1 (100 mg, 0,383 mmol) se sometió a HPLC prep quiral (Instrumento: solución PIC Prep SFC; columna: Chiralpak IF, 30 x 250 mm, 5 micrones; fase móvil: 15% de MeOH 0,1 % de DEA/85 % de CO2; condiciones de flujo: 85 ml/min, 150 bar, 40 °C; longitud de onda del detector: 220 nm) para obtener el intermedio 2 (48 mg, 48 % de rendimiento), seguido por el intermedio 3 (47 mg, 47 % de rendimiento), ambos como sólidos blanquecinos.
Intermedio 2: EM (IEN) m/z: 262,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,35 (s, 5H), 5,08 (s a, 2H), 4,82 (s a, 1H), 4,20 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,10 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 2,47 (d a, J = 4,4 Hz, 1H), 2,44 -2,33 (m, 2H), 2,31 -2,24 (m, 1H), 1,99 - 1,80 (m, 4H).
Intermedio 3: EM (IEN) m/z: 262,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 ppm 7,35 (s, 5H), 5,08 (s a, 2H), 4,81 (s a, 1H), 4,20 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 4,10 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 2,53 -2,44 (m, 1H), 2,43 -2,32 (m, 2H), 2,29 (dt, J = 11,6, 6,1 Hz, 1H), 1,99 - 1,79 (m, 4H).
Intermedio 4. Preparación del ácido 6-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo-H.5-a1piridin-3-carboxílico.
El 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,250 g, 1,21 mmol) se suspendió en MeCN (10 ml), después se añadieron 2,2-dimetiloxirano (1,62 ml, 18,2 mmol), K2CO3 (0,67 g, 4,9 mmol) y agua (0,667 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (4,5 ml)/THF (4,5 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (3,64 ml, 3,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa para obtener el intermedio 4 (0,19 g, 61 % de rendimiento)
en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 251,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,22 (s, 6H).
Intermedio 5. Preparación de 6-(benc¡lox¡)-7-bromop¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxilato de metilo.
El TFA (30 ml) se colocó en el recipiente de base redonda equipado con un agitador magnético y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C en Ar. Se añadió (mesitilsulfonil)oxicarbamato de ferc-butilo (6,34 g, 20,0 mmol) en porciones durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h en Ar. La mezcla de reacción después se neutralizó por la adición de agua helada (100 ml) y se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (150 ml), el sólido se filtró y se lavó con agua fría hasta pH~7,0. El sólido obtenido se disolvió en d Cm (75 ml) y se agitó con Na2SO4 a 0 °C durante 15 min para remover agua residual. Na2SO4 se retiró por filtración y la solución de DCM se añadió a una solución fría (baño de hielo) de 3-(benciloxi)-2-bromopiridina (4,41 g, 16,1 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (100 ml), después se añadieron propiolato de metilo (2,86 ml, 32,1 mmol) y K2CO3 (6,66 g, 48,2 mmol) en forma secuencial. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó con agua (3 x 250 ml), salmuera (250 ml), se secó (Na2SO4) y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el intermedio 5 (0,88 g, 15 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN) m/z: 360,8 (M+H)+. RMN-1H (300 MHz, CDCla) 5 ppm 8,45 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,16 (m, 6H), 5,24 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Intermedio 6. Preparación del ác¡do 7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co.
Intermedio 6A. Preparación del 6-(benciloxi)-7-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
El intermedio 5 (350 mg, 0,969 mmol), ácido ciclopropilborónico (333 mg, 3,88 mmol), acetato de paladio (II) (11,0 mg, 0,0480 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (35,7 mg, 0,0970 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (617 mg, 2,91 mmol) se colocaron en un vial a presión y la mezcla de reacción se desgasificó (3x Ar/vacío). Se añadió tolueno (10 ml) y agua (0,2 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó otra vez. El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 16 h. El volumen del disolvente se redujo a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el intermedio 6A (280 mg, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 323,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 4H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,49 (tt, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 2H), 1,17 -1,11 (m, 2H).
Intermedio 6B. Preparación de 7-cidopropil-6-hidroxipirazolo-[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
El intermedio 6A (150 mg, 0,465 mmol) se disolvió en THF (4 ml)/MeOH (4 ml) y se añadió TEA (0,324 ml, 2,33 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), después se añadió paladio sobre carbón (10 % en peso) (49,5 mg, 0,0470 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó otra vez y se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm; balón) durante 1 h. El Pd-C se filtró mediante el uso de un filtro de membrana y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el intermedio 6B (100 mg, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 233,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,74 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,48 - 2,44 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 2H), 1,06 - 0,98 (m, 2H).
Intermedio 6.
El intermedio 6B (0,050 g, 0,22 mmol) se suspendió en MeCN (2,0 ml), después se añadieron 2,2-dimetiloxirano (0,288 ml, 3,23 mmol), K2CO3 (0,119 g, 0,861 mmol) y agua (0,133 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml)/THF (1 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (0,646 ml, 0,646 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa para obtener el intermedio 6 (0,037 g, 59 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 291,0 (M+H)+; RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,63 (tt, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,11 -1,02 (m, 2H).
Intermedio 7. Ácido 6-(2.2-d¡fluoroetox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡din-3-carboxíl¡co.
El 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (0,080 g, 0,39 mmol) se suspendió en MeCN (3,0 ml), después se añadieron trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,062 ml, 0,47 mmol) y carbonato de cesio (0,379 g, l , 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (1,5 ml)/THF (1,5 ml) y se añadió LiOH (1 M ac. ) (1,94 ml, 1,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para obtener el intermedio 7 (0,064 g, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 243,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,41 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (tt, J = 54,3, 3,5 Hz, 1H), 4,44 (td, J = 14,6, 3,4 Hz, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -125,92 (s, 2F).
Intermedio 8. 6-(3.3.3-tr¡fluoropropox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡rid¡n-3-carbox¡lato de metilo.
El 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,520 mmol), 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (0,096 ml, 1,0 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (0,394 g, 1,56 mmol) se colocaron en un vial a presión. Se añadieron el tolueno anhidro (5 ml) y tri-W-butilfosfina (0,390 ml, 1,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación
de microondas durante 15min. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de MeOH (1 ml), se diluyó con EtOAc (50 ml), se añadió Celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por ISCO (carga sólida en Celite, gradiente del 0-60 % de EtOAc/DCM) para dar el intermedio 8 (0,064 g, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 289,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,85 (qt, J = 11,3, 5,8 Hz, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -63,03 (s, 3F).
Intermedio 9. Preparación de ácido 6-(3.3.3-trifluoropropoxi)pirazoloH.5-alpiridin-3-carboxílico
El intermedio 8 (0,675 g, 2,34 mmol) se disolvió en MeOH (24,0 ml)/THF (24,0 ml) y se añadió LiOH (7,03 ml, 7,03 mmol). La mezcla de reacción se irradió a 100 °C durante 15 min antes de acidificar con una solución 1,0 N de HCl y después se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el intermedio 9 (0,61 g, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 88,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 2H).
Intermedio 10. Preparación de 6-(benciloxi)-1-(difluorometil)-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
El 6-benciloxi-1H-indazol-3-carboxilato de metilo en THF se añadió gota a gota a una suspensión de NaH en THF y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 min. El clorodifluorometano después se burbujeó en la mezcla de reacción, el vial se selló y la mezcla se calentó hasta 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en Celite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el intermedio 10 (75 %). EM (IEN) m/z: 333,0 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,46 - 8,15 (m, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Intermedio 11. Preparación del ácido 1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxílico
Intermedio 11A. Preparación de 1-(difluorometil)-6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
Se añadió 10 % de Pd-C (0,056 g, 0,053 mmol) al intermedio 10 (0,176 g, 0,530 mmol) en MeOH (15 ml)/ EtOAc (5 ml) y se sometió a una atmósfera de hidrógeno (3,45 bar (50 psi)) durante la noche. La suspensión se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró para obtener el intermedio 11A. Este material se usó en la siguiente reacción
con purificación posterior. EM (IEN) m/z: 242,9 (M+H)+.
Intermedio 11.
Una solución del intermedio 11A (0,128 g, 0,529 mmol) en CH3CN (3 ml)/agua (0,2 ml) se trató con K2CO3 (0,292 g, 2,11 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (1,408 ml, 15,86 mmol) y se irradió en el reactor de microondas a 120 °C durante 35 min. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc y agua. La capa orgánica se desechó. La capa acuosa restante se acidificó con una solución 1,0 N de HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el intermedio 11 (0,063 g, 40 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 300,9 (M+H)+.
Intermedio 12. Preparación de 6-(2-oxa-6-azaespiror3.31heptan-6-il)pirazolor1.5-a1piridin-3-carboxilato metilo
El 6-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,980 mmol), acetato de Pd (II) (0,013 g, 0,059 mmol), BINAP (0,055 g, 0,088 mmol) y carbonato de cesio (0,798 g, 2,45 mmol) se colocaron en un vial a presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), después se añadieron tolueno (3,3 ml) y 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano, sal de ácido 0,5 oxálico (0,155 g, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó otra vez y se agitó a 120 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-85 % de EtOAc/DCM) para dar el intermedio 12 (0,20 g, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN) m/z: 274,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,26 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 4,72 (s, 4H), 4,04 (s, 4H), 3,79 (s, 3H).
Intermedio 13. Preparación de ácido 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazoH.5-a1piridin-1-carboxíMco
Intermedio 13A. Preparación de 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo
La 5-bromo-2-yodopiridina (20 g, 70 mmol) se disolvió en dioxano (90 ml). Se añadieron malonato de dietilo (13,54 g, 85,00 mmol), Cs2CO3 (34,4 g, 106 mmol) y ácido picolínico (1,74 g, 14,1 mmol). La suspensión se desgasificó bien por 3 ciclos de evacuación y relleno de nitrógeno. Se añadió CuI (1,34 g, 7,04 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 500 ml de agua, después se extrajo con 100 ml de EtOAc x 4. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (250 ml) y se añadió LiCl (2,99 g, 70,4 mmol) en 10 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante 3 horas (observación de producción de gas), añadiendo LiCl (250 mg) en 1 ml de agua cada 30 minutos hasta observar una doble descarboxilación en CLEM. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 500 ml de agua, después se extrajo con EtOAc 2 x 200 ml. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente lineal del 0% al 100% de EtOAc. Se aisló el 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo (12 g, 70 % de rendimiento) en la forma de un aceite amarillo. EM (IEN) m/z: 245,9 (M+H)+.
Intermedio 13B. Preparación de 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo
El 2-(5-bromopiridin-2-il)acetato de etilo (12 g, 49 mmol) se disolvió en HOAc (60 ml). NaNO2 (3,39 g, 49,2 mmol) en agua (15 ml) se añadió gota a gota al éster. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró en un aceite. El residuo se diluyó con 500 ml de agua y el carbonato de potasio se añadió hasta obtener un pH de 7-8, en tal punto se precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó para aislar el 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo (12 g, 89 % de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 275,0 (M+H)+.
Intermedio 13C. Preparación del 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de etilo
El 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de (E)-etilo (4,5 g, 16 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y se añadió TFA (6,25 ml). Se añadió zinc (2,16 g, 33,0 mmol) en porciones seguido por TFAA (4,7 ml, 33,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en piridina (25 ml) y se añadió TFAA (4,7 ml, 33,0 mmol). Después de aproximadamente 1 hora, una reacción a 60 °C se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente lineal del 0% al 100% de EtOAc en hexanos. El 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de etilo (5,0 g, 90 % de rendimiento) se aisló en la forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z. 337,0 (M+H)+.
Intermedio 13.
El 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de etilo (1,4 g, 4,2 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y se añadió NaOH (0,166 g, 4,15 mmol) disuelto en agua (10 ml) con cuidado. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se completó y un se precipitó sólido. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen original a presión reducida y se filtró. El sólido se secó al vacío para obtener el intermedio 13 (1,1 g, 86 % de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 310,8 (M+H)+.
Intermedio 14. Preparación de 3-(tr¡fluoromet¡l)¡m¡dazo[1.5-a]p¡rid¡n-1-carbox¡lato de metilo
El intermedio 14 se sintetizó de la misma forma que el intermedio 13C sustituyendo la 5-bromo-2-yodopiridina con 2-yodopiridina. (IEN) m/z: 244,9 (M+H)+.
Intermedio 15. Preparación de ácido 6-morfol¡nop¡razolo[1.5-a]p¡r¡din-3-carboxíl¡co
El 6-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,392 mmol), acetato de Pd (II) (5,3 mg, 0,024 mmol), BINAP (0,022 g, 0,035 mmol) y carbonato de cesio (0,192 g, 0,588 mmol) se colocaron en un vial a presión. La mezcla
de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), después se añadieron tolueno (2 ml) y morfolina (0,044 ml, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó otra vez y se agitó a 160 °C en irradiación de microondas durante 30 min. Se añadieron más acetato de Pd (II) (5,3 mg, 0,024 mmol), BINAP (0,022 g, 0,035 mmol) y morfolina (0,044 ml, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a 160 °C. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (2,0 ml)/THF (2,0 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (1,18 ml, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con TFA, después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el intermedio 15 (0,023 g, 24 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. (IEN) m/z: 248,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,29 (s a, 1H), 8,27 - 8,20 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 4H).
Intermedio 16. Preparación de ácido 6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazoloH.5-alpiridin-3-carboxílico. TFA
El 6-bromopirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,20 mmol), 1-metilpiperazina (0,044 ml, 0,39 mmol), el BINAP (11 mg, 0,018 mmol), el acetato de Pd (II) (2,6 mg, 0,012 mmol) y el carbonato de cesio (0,16 g, 0,49 mmol) se colocaron en un vial a presión. La mezcla de reacción se desgasificó (3x vacío/Ar), después se añadió tolueno (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó otra vez y se agitó a 160 °C en irradiación de microondas durante 30 min. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en MeOH (1,0 ml)/THF (1,0 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (0,59 ml, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla se acidificó con TFA, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el intermedio 16 (0,015 g, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. (IEN) m/z: 261,0 (M+H)+. RMN-1H: (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,81 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz, 1H), 3,84 (d a, J = 12,9 Hz, 2H), 3,54 (d a, J = 11,8 Hz, 2H), 3,21 (d a, J = 9,4 Hz, 2H), 3,03 (a t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H).
Intermedio 17. Preparación del ácido 6-(3.3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxhpirazoloH.5-alpiridin-3-carboxílico
El 6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (0,200 g, 1,04 mmol) se suspendió en MeCN (10 ml), después se añadieron 2,2-bis(trifluorometil)oxirano (0,138 ml, 1,15 mmol), K2CO3 (0,432 g, 3,12 mmol) y agua (0,667 ml). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en MeOH (4,0 ml)/THF (4,0 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (3,12 ml, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó en irradiación de microondas a 150 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se acidificó con TFA, se filtró y se purificó por HPLC preparativa para obtener el intermedio 17 (210 mg, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. (Ie N) m/z: 359,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,43 (s a, 1H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H). RMN-19F: (471 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -74,51 (s, 3F).
Intermedio 18. Preparación del ácido 6-(3.3.3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxhpirazoloH.5-alpiridin-3-carboxílico
Intermedio 18A. 1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de íerc-butilo
A una solución de 5-hidrazinil-2-metoxipiridina, HCl (82 mg, 0,47 mmol) en acetonitrilo (2,3 ml), se le añadieron 2-((dimetilamino)metilen)-3-oxobutanoato de (E)-terc-butilo (100 mg, 0,469 mmol) y TEA (65,4 pl, 0,469 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (gradiente del 0-50 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener el intermedio 18A (61 mg, 45 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro. (IEN) m/z: 290,1 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,24 -8,17 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,58 (s, 9H).
Intermedio 18.
A una solución del intermedio 18A (61 mg, 0,21 mmol) en DCM (2,5 ml), se le añadió TFA (0,487 ml, 6,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h, después se concentró a presión reducida para obtener el intermedio 18 (59 mg, 80 %). (IEN) m/z: 234,0 (M+H)+.
Ejemplo 1. Preparación de 4-(((aff)-6-(1-(4-clorofen¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxamido)esp¡ror3.31heptan-2-il)oxi)-2-metiltiazol-5-carboxamida
Ejemplo 1A. 4-(((aR)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-2-metiltiazol-5-carboxilato de etilo
El 4-hidroxi-2-metiltiazol-5-carboxilato de etilo (118 mg, 0,631 mmol), ((aS)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (150 mg, 0,574 mmol) y 1,1'-(azidodicarbonil)dipiperidina (434 mg, 1,72 mmol) se colocaron en un vial a presión. El tolueno anhidro (12 ml) y tri-N-butilfosfina (0,430 ml, 1,72 mmol) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C en irradiación de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de MeOH (5 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-40 % de EtOAc/DCM) para dar el Ejemplo 1A (230 mg, 91 % de rendimiento) en forma de una película incolora. EM (IEN) m/z: 431,1 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,16 - 5,10 (m, 1H), 5,08 (s a, 2H), 4,82 (d a, J = 6,1 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55 - 2,49 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,29 (td, J = 11,3, 7,4 Hz, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 1B. Ácido 4-(((aR)-6-(((benciloxi)carboml)ammo)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-2-metiltiazol-5-carboxnico
El ejemplo 1A (225 mg, 0,523 mmol) se disolvió en MeOH (3,0 ml)/THF (3,0 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (1,57 ml, 1.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (~10 ml), EtOAc (10 ml) se añadió y la mezcla se acidificó lentamente con HCl (1 M ac.) (1,57 ml, 1.57 mmol). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío para obtener el Ejemplo 1B (210 mg, 99% de rendimiento) en la forma de un sólido blanquecino. EM (IEN) m/z: 403,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,50 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 5H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 5,00 - 4,93 (m, 2H), 3,89 (sext, J = 7,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,56 - 2,53 (m, 1H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,09 -2,04 (m, 1H), 2,01 -1,94 (m, 2H)
Ejemplo 1C. ((aR)-6-((5-carbamoil-2-metiltiazol-4-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
El ejemplo 1B (208 mg, 0,517 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2 ml), después se trató con amoníaco (0,5 M en dioxano) (3,10 ml, 1,55 mmol) y DIeA (0,451 ml, 2,58 mmol), seguido por BOP (297 mg, 0,672 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de MeOH (1,0 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido se le añadió EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 min. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2x), salmuera (1), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material en bruto se volvió a disolver en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO3 (sat. ac.), agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener el Ejemplo 1C (171 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN) m/z: 402,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,53 (s a, 1H), 7,50 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 6,80 (s a, 1H), 5,08 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,95 -3,84 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,40 -2,30 (m, 3H), 2,28 -2,16 (m, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 2H)
Ejemplo 1D. ((3R)-6-((5-carbamo¡l-2-met¡lt¡azol-4-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de tere-butilo
El ejemplo 1C (171 mg, 0,426 mmol) se disolvió en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió yodotrimetilsilano (0,174 ml, 1,28 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después el baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó con cuidado con la adición de MeOH (3 ml). Los disolventes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se suspendió con sonicación en EtOAc/hexanos (1:1, ~30 ml). El disolvente se decantó y los sólidos residuales/goma se sonicaron otra vez con EtOAc/hexanos (1:1, ~30 ml). El disolvente se decantó y el residuo se disolvió en MeOH y después se concentró a presión reducida para obtener un sólido marrón que se disolvió en THF anhidro (5 ml), después se añadió carbonato de di-terc-butilo (0,347 ml, 1,50 mmol), seguido por DIEA (0,327 ml, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de MeOH (1 ml), se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 20-100 % de EtOAc/hex) para dar el ejemplo 1D (76 mg, 55 % de rendimiento) en la forma de una espuma blanca. EM (IEN) m/z: 368,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,52 (s a, 1H), 7,05 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (s a, 1H), 5,07 (quin, J = 7,1 Hz, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,38 -2,31 (m, 1H), 2,31 -2,25 (m, 1H), 2,25 -2,14 (m, 3H), 1,95 (q, J = 9,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 8H).
Ejemplo 1E.4-(((3R)-6-Ammoesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-2-met¡lt¡azol-5-carboxam¡da
El ejemplo 1D (76 mg, 0,21 mmol) se disolvió en HCl (4 M en dioxano) (3 ml, 12,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se coevaporó con Et2O (2x10 ml) para obtener el ejemplo 1E (63 mg, 100 % de rendimiento) en forma de una sal de HCl. EM (IEN) m/z: 368,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,10 (s a, 2H), 7,56 (s a, 1H), 6,80 (s a, 1H), 5,08 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,31 - 2,24 (m, 3H), 2,24 -2,16 (m, 2H).
Ejemplo 1.
Al ejemplo 1E (10 mg, 0,037 mmol) y ácido 1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (13,7 mg, 0,0580 mmol) en DMF (880 |jl), se le añadió DIEA (46,0 jl, 0,264 mmol), seguido por la adición de BOP (25,7 mg, 0,0580 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se neutralizó por la adición de unas pocas gotas de agua, se diluyó con metanol, se filtró y se purificó en HPLC preparativa para obtener el ejemplo 1 (11 mg, 44 %) en forma de un polvo blanco. EM (IEN) m/z: 486,0. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 88,20 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,75 - 7,43 (m, 3H), 7,33 - 7,15 (m, 1H), 6,60 - 6,25 (m, 3H), 3,59 (d a, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (s a, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 2. Preparación de N-((aff)-6-((2-Carbamo¡lbenzorb1t¡ofen-3-¡l)ox¡)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-c¡cloprop¡l--(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razoloH.5-a1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
Ejemplo 2a
empo c
Ejemplo 2b Ejemplo 2
Ejemplo 2A. 3-(((3R)-6-(((benc¡lox¡)carboml)ammo)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)benzo[b]t¡ofen-2-carbox¡lato de metilo
A una solución agitada de 3-hidroxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,480 mmol), ((aS)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (125 mg, 0,480 mmol) y trifenilfosfina (3 mmol/g de resina, 478 mg, 1,44 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, se le añadió di-ferc-butilazodicarboxilato (339 mg, 1,44 mmol). La solución resultante se agitó a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-100% de EtOAc/hexanos) para dar el ejemplo 2A (162 mg, 75% de rendimiento) en forma de un vidrio transparente. RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,90 -7,84 (m, 1H), 7,77 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,39 -7,33 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,96 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88 -4,78 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,63 -2,31 (m, 7H), 2,04 - 1,84 (m, 2H).
Ejemplo 2B. ((3R)-6-((2-carbamo¡lbenzo[b]t¡ofen-3-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de benc¡lo
A una solución del ejemplo 2A (162 mg, 0,359 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (0,3 ml), se le añadió LiOH (1 M ac.) (1,8 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (~10 ml), se añadió EtOAc (10 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con HCl (1 M ac.) (1,57 ml, 1,57 mmol) (pH ~ 3,0). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El disolvente se retiró para obtener un sólido blanco que se disolvió en DMF (2 ml) y en forma secuencial se trató con HATU (164 mg, 0,431 mmol), amoníaco (0,5 M en dioxano, 2,87 ml, 1,44 mmol) y Et3N (0,250 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se neutralizó con MeOH (1,0 ml) y la mayor parte del disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo semisólido obtenido, se le añadió EtOAc (100 ml) y agua (50 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2X), salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-100 % de Hexanos/EtOAc) para obtener el ejemplo 2B (44 mg, 28 %) en forma de una espuma blanca. EM (IEN) m/z: 437,0.
Ejemplo 2C. 3-(((3R)-6-Ammoesp¡ro[3.3]heptan-2-il)ox¡)benzo[b]t¡ofen-2-carboxam¡da
El ejemplo 2B (44 mg, 0,101 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) y se trató con TEA (0,070 ml, 0,504 mmol).
Se añadió 10 % Pd-C (22 mg, 0,021 mmolj y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para obtener el ejemplo 2C (25 mg, 82 %) en la forma de un sólido blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior. EM (IEN) m/z: 303,0.
Ejemplo 2. N-((3R)-6-((2-CarbamoNbenzo[b]tiofen-3-N)oxi)espiro[3.3]heptan-2-N)-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]pmdm-3-carboxamida
Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1, el ejemplo 2C dio el ejemplo 2 (6,0 mg, 24 %) en la forma de una película incolora. EM (IEN) m/z: 575,2. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (s, 1H), 8,24 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,96 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (d a, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,39 (s a, 1H), 4,97 - 4,86 (m, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,59 (a t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,44 - 2,27 (m, 5H), 2,20 - 2,00 (m, 2H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,08 - 1,02 (m, 2H).
Ejemplo 3. Preparación de 2-c¡cloprop¡l-4-(((aff)-6-(6-(2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)im¡dazo[1.5-alp¡r¡d¡n-1-carboxam¡do)esp¡ro[3.3lheptan-2-il)ox¡)t¡azol-5-carboxam¡da
empo
Ejemplo 3A. 2-Acetam¡do-4-(((aR)-6-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)t¡azol-5-carbox¡lato de etilo
El ejemplo 3A se preparó a partir de 2-acetamido-4-hidroxitiazol-5-carboxilato de etilo (solic. int. PCT, 2005075470) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 1A (197 mg, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 574,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,80 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,09 (s a, 2H), 4,96 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,84 (d a, J = 5,5 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,14 -4,07 (m, 1H), 2,58 (dt, J = 11,3, 5,6 Hz, 1H), 2,52 -2,44 (m, 1H), 2,41 (td, J = 12,0, 6,6 Hz, 2H), 2,31 -2,25 (m, 4H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,35 -1,30 (m, 3H).
Ejemplo 3B. 2-Ammo-4-(((3R)-6-(((benc¡lox¡)carboml)ammo)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)t¡azol-5-carbox¡lato de etilo
El ejemplo 3A (165 mg, 0,35 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se añadió amoníaco (7 M en MeOH, 0,996 ml, 6,97 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a 60 °C. Después de 16 h, se añadió más amoníaco (7 M en MeOH) (0,996 ml, 6,97 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 2 días. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2X), salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener el ejemplo 3B (108 mg, 72 %) en la forma de un aceite ámbar. EM (IEN) m/z: 432,1. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,96 (s, 2H), 7,49 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 -3,85 (m, 1H), 2,34 -2,29 (m, 1H), 2,28 (d ad, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 2,25 -2,19 (m, 1H), 2,10 -2,05 (m, 1H), 2,03 (d ad, J = 11,8, 7,4 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 3H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 3C. 4-(((3R)-6-(((benc¡lox¡)carboml)ammo)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-2-clorot¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo
El ejemplo 3B (0,107 g, 0,248 mmol) se disolvió en MeCN anhidro (5,0 ml) y se añadió cloruro de cobre (I) (0,029 g, 0,298 mmol), seguido por nitrito de ferc-butilo (0,044 ml, 0,372 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en EtOAc (50 ml)/HCl (25 ml, 1 N ac.) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se filtró. EtOAc se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-50 % de EtOAc/hexanos) para dar el ejemplo 3C (0,053 g, 47 % de rendimiento) en forma de una película incolora. EM (IEN) m/z: 451,1, RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,51 (d a, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,96 - 3,85 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,36 -2,29 (m, 1H), 2,29 -2,21 (m, 1H), 2,18 -2,13 (m, 1H), 2,10 (dd, J=12,0, 7,3 Hz, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3D. 4-(((3R)-6-(((benc¡lox¡)carboml)ammo)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-2-c¡cloprop¡lt¡azol-5-carbox¡lato de et¡lo
El ejemplo 3C (100 mg, 0,222 mmol), ácido ciclopropilborónico (114 mg, 1,33 mmol), acetato de paladio (II) (9,96 mg, 0,044 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (32,7 mg, 0,089 mmol) y ácido fosfórico, sal potásica (188 mg, 0,887 mmol) se colocaron en un vial a presión y la mezcla se desgasificó (3X Ar/vacío). La mezcla de reacción se combinó con tolueno (1,0 ml) y agua (0,2 ml) y se tapó. La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el ejemplo 3D (70 mg, 69 %) en forma de un sólido marrón claro. EM (IEN) m/z: 457,1, RMN-1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,43 -7,30 (m, 5H), 5,13 -5,08 (m, 2H), 5,09 - 5,03 (m, 1H), 4,86 (d a, J=6,6 Hz, 1H), 4,28 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,61 (d a, J=5,5 Hz, 1H), 2,56 - 2,47 (m, 1H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,17 (dt, J=8,1, 3,0 Hz, 2H), 1,13 -1,07 (m, 2H).
Ejemplo 3E. 4-(((aR)-6-(6-bromo-3-(trifluorometM)imidazo[1,5-a]pmdm-1-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-2-ciclopropiltiazol-5-carboxamida
El ejemplo 3E (90 mg, 25 %) se preparó a partir de ejemplo 3D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2. EM (IEN) m/z: 584,7.
Ejemplo 3. 2-ciclopropil-4-(((aR)-6-(6-(2-oxopmdm-1(2H)-M)-3-(trifluorometM)imidazo[1,5-a]pmdm-1-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)tiazol-5-carboxamida
Una mezcla de piridin-2(1H)-ona (4,9 mg, 0,051 mmol) y acetato de cobre (II) anhidro (4,7 mg, 0,026 mmol) se disolvió en DMSO seco (1,0 ml). La mezcla de reacción se trató en forma secuencial con el ejemplo 3e (15 mg, 0,026 mmol) y DBU (7,68 pl, 0,051 mmol). El vial se selló y la mezcla se calentó durante 1 h a 140 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se filtró a través de celite. La mezcla después se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa (Método C) para obtener el ejemplo 3 (2,0 mg, 13 %) en forma de un vidrio transparente. EM (IEN) m/z: 599,1. EM (IEN) m/z: 599,1, RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,85 (s, 1H), 8,56 (d a, J=8,2 Hz, 1H), 8,36 (d a, J=9,8 Hz, 1H), 7,77 (d a, J=6,4 Hz, 1H), 7,59 (a t, J=7,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 6,80 (s a, 1H), 6,55 (d a, J=9,2 Hz, 1H), 6,40 (a t, J=6,7 Hz, 1H), 5,07 (a t, J=7,0 Hz, 1H), 4,56 -4,35 (m, 1H), 2,69 -2,59 (m, 1H), 2,47 -2,16 (m, 7H), 1,23 -1,10 (m, 2H), 0,99 (s a, 2H).
Ejemplo 4. Preparación de N-((aff)-6-((4-Carbamo¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)oxi)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-6-(3.3.3-trifluoropropoxi)pirazoloH.5-alpiridin-3-carboxamida
Ejemplo 4A. 1-Metil-3-oxo-2.3-dih¡dro-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Se combinaron etóxido de sodio (21 % en EtOH, 4,66 ml, 12,5 mmol), malonato de dietiletoximetileno (1,26 ml, 6,24 mmolj y metilhidrazina (0,33 ml, 6,24 mmol) en un tubo para microondas y se taparon. La solución se calentó por irradiación de microondas a 60 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combinó con solución 2 N de HCl (25 ml). Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua fría para obtener el ejemplo 4A (0,16 g, 15 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 171,0. RMN-1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,54 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 4.
El ejemplo 4 se preparó a partir de ejemplo 4A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2. EM (IEN) m/z: 507,2. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,52 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,31 -7,19 (m, 1H), 7,06 (a. s., 1H), 6,55 (a. s., 1H), 4,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 -4,32 (m, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,26 -2,09 (m, 4H)
Ejemplo 5. Preparación de N-((affl-6-((4-Carbamo¡l-1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡hoxhesp¡ror3.31heptan-2-ih-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxhpirazoloH.5-alpiridin-3-carboxamida
Ejemplo 5c
Ejemplo 5
Ejemplo 5A. 5-hidroxi-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) 4-etilo
A una suspensión de 5-hidroxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,5 g, 3,20 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió una solución de Boc-anhídrido (0,743 ml, 3,20 mmol) y Et3N (0,491 ml, 3,52 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró en éter para dar el ejemplo 5A (717 mg, 87 % de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 257,1. RMN-1H (500 MHz, Cloroformod) 88,33 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 5B. 5-(((aR)-6-(7-ciclopropN-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridm-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) 4-etilo
El ejemplo 5B se preparó a partir del ejemplo 5A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2 (120 mg, 53 %). EM (IEN) m/z: 638,3.
Ejemplo 5C. 5-(((aR)-6-(7-ciclopropN-6-(2-hidroxi-2-metNpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridm-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 5B (100 mg, 0,157 mmol) en TFA (1 ml, 13,0 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró y se coevaporó con tolueno (2X) para obtener el ejemplo 5C (110 mg, 100 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior. EM (IEN) m/z: 538,3.
Ejemplo 5.
El ejemplo 5C (25 mg, 0,047 mmol), carbonato de cesio (31,8 mg, 0,098 mmol) y (bromometil)ciclopropano (9,02 pl, 0,093 mmol) se combinaron en DMF (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El sólido gomoso resultante se disolvió en THF (1,0 ml) y MeOH (1,0 ml) y se trató con LiOH (1 N, ac.) (0,47 ml, 0,47 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El residuo se suspendió en agua (~10 ml), se añadió EtOAc (10 ml) y la mezcla se acidificó lentamente con HCl (1 M ac.) (1,568 ml, 1,568 mmol) (pH ~ 3,0). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtró. El disolvente se retiró al vacío para obtener un sólido blanco que se disolvió en DMF (1,0 ml) y se trató en forma secuencial con BOP (24,7 mg, 0,056 mmol), DIEA (24 pL, 0,14 mmol) y amoníaco (0,5 M en dioxano, 0,5 ml, 0,250 mmol). Después de 1 h, la reacción se neutralizó con MeOH, se filtró y se purificó en HPLC prep para obtener el ejemplo 5 (8,4 mg, 31 %) en forma de un sólido blanco. EM (IEN) m/z: 563,5. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,48 (s, 1H), 8,27 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,06 (s a, 1H), 6,57 (s a, 1H), 4,89 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 3H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,26 - 2,09 (m, 4H), 1,52 -1,41 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,20 -1,13 (m, 1H), 1,06 (d ad, J = 8,9, 2,1 Hz, 2H), 0,56 - 0,47 (m, 2H), 0,37 - 0,29 (m, 2H).
Ejemplo 6. Preparación de N-((aff)-6-((3-Carbamo¡lp¡razolori.5-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)-7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolon .5-alpiridin-3-carboxamida
Ejemplo 6A. Yoduro de 1-(3-etoxi-3-oxopropanamido)piridin-1-io
Una mezcla de yoduro de 1-aminopiridin-1-io (0,75 g, 3,38 mmol), malonato de dietilo (4,5 ml, 29,6 mmol) y K2CO3 (5,6 g, 40,5 mmol) en etanol (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se lavó con hexano varias veces para remover el malonato de etilo residual. El sólido rosado se secó a alto vacío para obtener el ejemplo 6A (0,70 g, 100 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 209,1. RMN-1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,84 - 8,65 (m, 2H), 8,08 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 6B. 1-(4-Metoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla del ejemplo 6A (0,30 g, 1,44 mmol) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,196 ml, 1,44 mmol) en acetona (5 ml) se trató con K2CO3 (0,458 g, 3,31 mmol) y se agitó a 56 °C durante 2 días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (gradiente del 0-20 % de MeOH/DCM) para obtener el ejemplo 6b (0,077 g, 16 % de rendimiento) en forma de una espuma marrón. EM (IEN) m/z: 327,1. RMN-1H (500 MHz, cloroformo-d) 88,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,9, 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,23 -7,15 (m, 2H), 6,87 -6,78 (m, 2H), 6,70 (td, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 6C. 2-Oxo-1,2-dihidropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo
El ejemplo 6B (95 mg, 0,291 mmol) se combinó con TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El TFA se evaporó. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-10 % de MeOH/DCM) para obtener el ejemplo 6C (57 mg, 95 %) en la forma de un aceite marrón. e M (IEN) m/z: 207,8. RMN-1H (500 MHz, cloroformo-d) 89,08 (s a, 1H), 8,36 (dt, J = 6,7, 1,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 6,94 -6,89 (m, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 6.
El ejemplo 6 se preparó a partir de ejemplo 6C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2 (120 mg, 53 %). EM (IEN) m/z: 559,4. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,12 (s a, 1H), 6,97 (a t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,60 (s a, 1H), 5,12 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 4,44 -4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,71 (dt, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 2,64 -2,57 (m, 1H), 2,48 -2,42 (m, 1H), 2,41 -2,25 (m, 3H), 2,22 -2,12 (m, 2H), 1,51 -1,43 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,09 - 1,02 (m, 2H).
Ejemplo 7. Preparación de 2-(((aff)-6-(7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carboxamido)espiro[3.31-heptan-2-il)oxi)-1,8-naftiridin-3-carboxamida
Ejemplo 7A. 2-Oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
El 2-aminonicotinaldehído (500 mg, 4,09 mmol), malonato de dietilo (0,932 ml, 6,14 mmol) y piperidina (0,121 ml, 1,228 mmol) se combinaron con EtOH (7 ml) en un tubo de microondas y se sellaron. La mezcla de reacción se calentó por irradiación de microondas a 80 °C durante 6 h. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con etanol y se secó para obtener el ejemplo 7A (721 mg, 81 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 219,0. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12,43 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 7B. Preparación de 2-(((aR)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxilato de etilo (84 mg, 0,383 mmol), ((aS)-6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (100 mg, 0,383 mmolj y trifenilfosfina (3 mmol/g de resina, 381 mg, 1,15 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de di-ferc-butilo (270 mg, 1,15 mmol). La solución resultante se agitó a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-100 % de EtOAc/hexanos) para obtener el ejemplo 7B (97 mg, 55 %). EM (IEN) m/z: 462,1.
Ejemplo 7C. ((3R)-6-((3-carbamo¡l-1,8-naft¡r¡dm-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de bencilo
El ejemplo 7C se preparó a partir de ejemplo 7B de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2B (120 mg, 53 %). EM (IEN) m/z: 433,1.
Ejemplo 7D. 2-(((3R)-6-ammoesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-1,8-naft¡r¡dm-3-carboxam¡da
El ejemplo 7C (22 mg, 0,051 mmol) se disolvió en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con yodotrimetilsilano (0,021 ml, 0,153 mmol). Después de 5 min, el baño de enfriamiento se retiró y la reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó cuidadosamente con MeOH (5 ml), los compuestos volátiles se retiraron a presión reducida para dar el ejemplo 7D (26 mg, 92 %) en forma de una película anaranjada que se usó como está en la siguiente etapa. EM (IEN) m/z: 299,1.
Ejemplo 7.
El ejemplo 7 se preparó a partir de ejemplo 7D de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2. EM (IEN) m/z: 571,4. RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 88,96 (d a, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,81 (d a, J = 3,1 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 7,9, 4,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,40 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,64 -2,57 (m, 2H), 2,43 -2,13 (m, 5H), 1,47 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,10 -1,02 (m, 2H).
Ejemplo 8. Preparación de 2-(((aff)-6-(7-c¡cloprop¡l-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-alpir¡d¡n-3-carboxamido)espiror3.3lheptan-2-il)oxi)-5.6.7,8-tetrahidro-1.8-naftiridin-3-carboxamida
Ejemplo 8A. 2-(((aR)-6-Aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida
El ejemplo 7C (104 mg, 0,240 mmol) se disolvió en THF (2 ml), MeOH (2 ml) y TEA (0,168 ml, 1,20 mmol) bajo nitrógeno. Se añadió 10 % de Pd-C (25,6 mg, 0,024 mmol) y la reacción se agitó en un balón de hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró y se concentró para obtener el ejemplo 8A (100 mg, 41 %) en la forma de una espuma blanquecina. EM (IEN) m/z: 303,1. RMN-1H (500 MHz, m etano l^) 87,76 (s, 1H), 5,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,78 -2,70 (m, 1H), 2,68 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,63 -2,49 (m, 2H), 2,44 (ddd, J = 12,2, 7,4, 5,0 Hz, 1H), 2,32 -2,19 (m, 4H), 1,91 -1,81 (m, 2H).
Ejemplo 8.
El ejemplo 8 se preparó a partir del ejemplo 8A de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2. EM (IEN) m/z: 575,3. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,50 (s, 1H), 8,26 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,23 (s a, 1H), 7,10 -6,98 (m, 2H), 5,12 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,26 (s a, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,25 - 2,09 (m, 3H), 1,75 (s a, 2H), 1,48 (d a, J = 3,4 Hz, 2H), 1,28 -1,17 (m, 6H), 1,06 (d ad, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H).
. - - - - - . - -¡l)oxi)t¡eno[3.2-b1p¡r¡d¡n-6-carboxam¡da
Ejemplo 9A. (Z)-1-(Tiofen-3-il)etan-1-ona oxima
A una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (5,51 g, 79 mmol) en etanol (100 ml), se le añadió gota a gota 1-(tiofen-3-il)etan-1-ona (5 g, 39,6 mmol) en etanol (30 ml) durante 5 min, seguido por Na2CO3 (4,20 g, 39,6 mmol) en agua (20 ml) durante 5 min. La reacción se calentó hasta 65 °C durante 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó para obtener un residuo marrón oscuro. El residuo se dividió en agua (100 ml) y éter (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión para obtener el ejemplo 9A (5,0 g, 85 %) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 9B. 5-clorot¡eno[3,2-b]p¡r¡d¡n-6-carbonitr¡lo
A POCl3 (19,80 ml, 212 mmol) a 10 °C, se le añadió gota a gota DMF (4,11 ml, 53,1 mmol) durante 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El ejemplo 9A (3,0 g, 21,3 mmol) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota y la reacción se calentó hasta 110 °C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (2,95 g, 42,5 mmol) en porciones durante 10 min. La reacción se agitó a 110 °C durante 30 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió en cubos de hielo (200 g) y se agitó durante 10 min. El precipitado amarillo resultante se recolectó por filtración y se secó para obtener el ejemplo 9B (1,0 g, 22 %). EM (ES): m/z=195,0 [M+H]+
Ejemplo 9C. (6-((6-c¡anot¡eno[3,2-b]pir¡d¡n-5-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo (17,5 mg, 0,077 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C, se le añadió NaH (9,3 mg, 0,231 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y se trató con ejemplo 9B (15 mg, 0,077 mmol) en DMF (0,5 ml) durante 10 min. Después de 5 h, la mezcla de reacción se dividió en agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (MeOH/DCM) para obtener el ejemplo 9C (5,0 mg, 17 %) en forma de un sólido amarillo. EM (ES): m/z = 403,2 [M+18]+
Ejemplo 9D. (6-((6-Carbamoiltieno[3,2-b]piridin-5-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de ejemplo 9C (400 mg, 1,04 mmol) en BuOH (8 ml), se le añadió Kot-Bu (582 mg, 5,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se dividió en agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el ejemplo 9D (300 mg, 72 %) en forma de semisólido anaranjado. EM (ES): m/z = 404,5 [M+H]+
Ejemplo 9E. 5-((6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida
Al ejemplo 9D agitado (300 mg, 0,743 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente, se le añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1,86 ml, 7,43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida para obtener el ejemplo 9E (120 mg, 53 %) en la forma de un semisólido marrón.
Ejemplo 9.
El ejemplo 9E (20 mg, 0,066 mmol) y ácido 4-(trifluorometil)ciclohexan-1-carboxílico (12,9 mg, 0,066 mmol) en DMF (1 ml) se trató con HATU (25,1 mg, 0,066 mmol) y DIPEA (0,035 ml, 0,198 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se purificó por HPLC prep para obtener el ejemplo 9 (6,2 mg, 19 %). EM (ES): m/z = 428,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,79 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H),7,68 (a. s., 2H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 -4,08 (m, 1H), 2,68 - 2,62(m, 1H), 2,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30 -2,15 (m, 5H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,91 -1,79 (m, 3H),1,60 (a. s., 4H), 1,52 -1,41 (m, 2H).
empo . reparac n e -c¡coprop¡- - a - - -¡so u¡- . - ¡oxo¡m azo¡ ¡n- -¡ esp¡ro . epan- -il)oxi)-1H-pirazol-4-carboxamida
Ejemplo 10A. Ácido 4-(((aR)-6-(((benciloxi)carbonil)amino)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-2-ciclopropiltiazol-5-carboxílico
El ejemplo 3D (547 mg, 1,198 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml)/THF (5 ml) y se añadió LiOH (1 M ac.) (3,59 ml, 3,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (~10 ml) y EtOAc (10 ml). La mezcla se acidificó con HCl (1 M ac.) (3,59 ml, 3,59 mmol) (pH ~ 3,0). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El EtOAc se retiró a presión reducida para obtener el ejemplo 10A (420 mg, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. EM (ES): m/z=429,1 [M+H]+
Ejemplo 10B. ((3R)-6-((5-carbamo¡l-2-c¡cloprop¡lt¡azol-4-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de bencilo
El ejemplo 10A (420 mg, 0,980 mmol) se disolvió en DMF anhidra (6,0 ml), después se añadieron amoníaco (7,0 M en MeOH) (0,420 ml, 2,94 mmol) y DIeA (0,856 ml, 4,90 mmol), seguido por BOP (564 mg, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en solución de salmuera y se extrajo con EtOAc (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea (gradiente del 0-100 % de EtOAc) para obtener el ejemplo 10B (380 mg, 91 % de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. EM (ES): m/z = 428,1 [M+H]+
Ejemplo 10C. 4-(((3R)-6-Ammoesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)ox¡)-2-c¡cloprop¡lt¡azol-5-carboxam¡da
El ejemplo 10B (380 mg, 0,889 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml), después se añadió TFA (0,619 ml, 4,44 mmol). Se añadió 10 % de Pd-C (95 mg, 0,089 mmol) y la reacción se agitó bajo hidrógeno (balón) durante 2 h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el ejemplo 10C (250 mg, 96 %) en la forma de un vidrio transparente. EM (ES): m/z = 428,1 [M+H]+
Ejemplo 10D. ((3R)-6-((5-carbamo¡l-2-c¡cloprop¡lt¡azol-4-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de 4-mtrofernlo
El ejemplo 10C (95 mg, 0,344 mmol) se suspendió en THF anhidro (5,0 ml), después se añadió DIEA (0,090 ml, 0,516 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se trató con carbonocloridato de 4-nitrofenilo (83 mg, 0,413 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, se filtró y se concentró. El producto se usó como tal en la etapa subsiguiente sin purificación posterior. EM (ES): m/z = 459,1 [M+H]+
Ejemplo 10.
El L-leucinato de metilo (14,9 mg, 0,103 mmol) y DIEA (0,072 ml, 0,41 mmol) se disolvió en THF anhidro (0,5 ml) y se añadió el ejemplo 10D (47 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se dividió en EtOAc y K2HPO41 M. La capa orgánica se concentró. El vidrio amarillo resultante se disolvió en MeOH y se trató con metóxido de sodio 4 M (0,034 ml, 0,147 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con DMF, se filtró y se purificó por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 10 (11 mg, 26 %) en la forma de un aceite transparente. EM (ES): m/z = 433,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 85,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 3,03 -2,88 (m, 2H), 2,78 -2,52 (m, 2H), 2,43 -2,20 (m, 5H), 1,91 -1,75 (m, 1H), 1,66 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,49 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1H), 1,20 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 2H), 1,14 -1,05 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 7H).
Ejemplo 11. Preparación de 2-c¡cloprop¡l-4-(((affl-6-(6-(2.2-d¡fluoroetoxhp¡razoloH.5-alp¡r¡d¡n-3-carboxam¡do)esp¡ror3.31heptan-2-¡l)oxhtiazol-5-carboxam¡da
El ejemplo 11 se preparó a partir de ejemplo 10C de acuerdo con un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 2 (6 mg, 75 %). EM (IEN) m/z: 518,2. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 88,47 -8,31 (m, 2H), 8,17 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz, 1H), 6,44 - 5,95 (m, 1H), 5,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,35 (td, J = 13,7, 3,7 Hz, 2H), 2,79 -2,66 (m, 1H), 2,61 -2,42 (m, 3H), 2,39 -2,14 (m, 5H), 1,26 -1,14 (m, 2H), 1,18 -1,01 (m, 2H).
Ejemplo 12. Preparación de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-N-[(aff)-6-(l3-carbamoil-5H.7H.8H-p¡rano[4.3-b1p¡r¡d¡n-2-¡l}ox¡)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l1p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carboxam¡da
Ejemplo 12A. ((aR)-6-((3-c¡ano-7.8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4.3-b1p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de bencilo
A una solución agitada de ((aR)-6-h¡droxiesp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de bencilo (2,01 g, 7,71 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C, se le añadió NaH al 60 % (0,771 g, 19,3 mmol) en porciones durante 10 min. La mezcla se agitó durante 10 min, después se añadió 2-doro-7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (1,5 g, 7,71 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se añadió MeOH (10 ml) gota a gota durante 10 min. La mezcla se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en agua (200 ml) y acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el ejemplo 12A (2,5 g, 44 % de rendimiento) en la forma de un semisólido marrón. EM (IEN) m/z: 518,2.
Ejemplo 12B. ((2S,4s,6S)-6-((3-carbamo¡l-7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]pir¡d¡n-2-¡l)ox¡)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)carbamato de benc¡lo
A la solución agitada del ejemplo 12A (2 g, 4,77 mmol) en DMSO (1 ml) a 10 °C, se le añadió 50 % de H2O2 (2,92 ml, 47,7 mmol), seguido por NaOH 2,5 M (9,54 ml, 23,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1,5 N (10 ml) y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener el ejemplo 12B (1,35 g, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 12C. 2-(((aR)-6-am¡noesp¡ro[3.31heptan-2-¡l)ox¡)-7,8-d¡h¡dro-5H-p¡rano[4,3-b]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A la solución agitada del ejemplo 12B (1,3 g, 2,97 mmol) en un THF (10 ml): se le añadió MeOH (20 ml), Pd/C (0,632 g, 0,594 mmol). La mezcla se agitó en H2 (balón) durante 6 h. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el ejemplo 12C (0,8 g, 49 % de rendimiento) en la forma de un sólido amarillo. EM (IEN) m/z: 304,2.
Ejemplo 12.
A la solución agitada del ejemplo 12C (60 mg, 0,198 mmol) y ácido 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (49,5 mg, 0,198 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió hAt U (75 mg, 0,198 mmol), seguido por DIPEA (0,104 ml, 0,593 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 12 (11,2 mg, 11 % de rendimiento). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,43 (s, 2H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66 (a. s., 1H), 7,54 (a. s., 1H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,66 (a. s., 2H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 3,94 (a. s., 2H), 3,79 (s, 2H), 2,80 (a. s., 2H), 2,29 - 2,10 (m, 4H), 1,21 (s, 6H)EM (IEN) m/z: 536,3 (M+H)+. TR HPLC analítica = 1,37 min y (Método A) 1,37 min (Método B).
Ejemplo 13. Preparación de 2-(((aff)-6-(4-benc¡l-2.6-d¡oxop¡peraz¡n-1-¡l)esp¡ro[3.31heptan-2-¡l)ox¡)-7.8-d¡h¡dro-5H-p¡ranor4.3-b]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución agitada de 4-bencilmorfolin-2,6-diona (27,1 mg, 0,132 mmol) en acetato de etilo (3 ml), se le añadió 2-(((aR)-6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida (40 mg, 0,132 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadió Ac2O (0,062 ml, 0,66 mmol), seguido por TEA (0,055 ml, 0,40 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el ejemplo 13 (5,5 mg, 8 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 491,3 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,91 (s, 1H), 7,63 (a. s., 1H), 7,53 (a. s., 1H), 7,41 -7,22 (m, 5H), 5,17 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,73 - 4,60 (m, 3H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 -2,62 (m, 3H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,30 -2,15 (m, 3H). TR HPLC analítica = 1,81 min y (Método A) 1,76 min (Método B), pureza = 96 %.
Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se prepararon usando procedimientos similares a aquellos que se usaron en la preparación de los ejemplos anteriores.
Ejemplo 112: 4-(((2S,4s,6S)-6-(1-(4-cianofeml)-5-metiMH-pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-N)oxi)-2-metoxitiazol-5-carboxamida
El ejemplo 3 (500 mg, 1,11 mmol) se disolvió en MeOH (3 ml)/THF (3,00 ml) y se trató con LiOH (1 M ac.) (3,33 ml, 3,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se suspendió en agua (~10 ml). Se añadió EtOAc (10 ml) y la mezcla de reacción se acidificó lentamente por la adición de HCl (1 M ac.) (3,33 ml, 3,33 mmol) (pH ~ 3,0). La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x15 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x50 ml), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El EtOAc se retiró a presión reducida para obtener el ejemplo 3c, que se usó sin purificación posterior en la etapa subsiguiente como se describió en el ejemplo 3, para obtener el ejemplo 112 (3,9 mg, 23 %). EM (IEN) m/z: 493,2. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,27 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (s a, 1H), 6,71 (s a, 1H), 5,04 (quin, J = 7,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,25 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 2,48 - 2,22 (m, 5H), 2,22 - 2,07 (m, 2H)
Los ejemplos 113 a 117 se prepararon como se describió para el ejemplo 112.
Los ejemplos 118 a 138 se prepararon como se describió para el ejemplo 6.
Ejemplo 139: 2-(((2S,4s,6S)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida
El ejemplo 139 se preparó a partir del ejemplo 6C como se describió en el ejemplo 10 anterior. (4,6 mg, 19 %). EM (IEN) m/z: 426,3. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 58,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,00 (dt, J = 10,2, 5,1 Hz, 2H), 2,83 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H), 2,69 (dt, J = 12,0. 6,1 Hz, 1H), 2,50 - 2,21 (m, 4H), 1,90 - 1,73 (m, 1H), 1,67 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,50 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Los ejemplos 140 a 141 se prepararon como se describió para el ejemplo 124.
Los ejemplos 142 a 145 se prepararon como se describió para el ejemplo 12.
Ejemplo 146: 1-metil-6-(((2S,4s,6S)-6-(5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida
Ejemplo 146a: 6-Hidroxi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo
Una solución de 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (2,5 g, 20 mmol) en cianoacetato de etilo (4,52 g, 40,0 mmol) se calentó hasta 185 °C durante 6 h. Después de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trituró con acetato de etilo (50 ml) para obtener un sólido marrón que se combinó con dicloruro fenilfosfónico (24,36 ml, 172 mmol) y se calentó a 150 °C durante 18 h. Después de dejar enfriar hasta temperatura ambiente, el residuo se dividió en agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el 6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbonitrilo (500 mg, 2,47 mmol, 14,3 % de rendimiento) en la forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 146b: ((2S,4s,6S)-6-((5-ciano-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-6-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo
A la solución agitada de (6-hidroxiespiro[3.3]heptan-2-il)carbamato de bencilo (1080 mg, 4,15 mmol) en THF (15 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió NaH (415 mg, 10,4 mmol) en porciones durante 10min. Después de 10 minutos, el ejemplo 146a (800 mg, 4,15 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se trató con MeOH (5 ml) gota a gota durante 10 min. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida y se añadió agua (100 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío durante 16 horas para obtener el ejemplo 14b (1,2 g, 69 % de rendimiento).
Ejemplo 146: 1-metil-6-(((2S,4s,6S)-6-(5-metil-1-(4-(trifluorometil)feml)-1H-pirazol-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida
A la solución agitada del ejemplo 146c (30 mg, 0,10 mmol) y ácido 5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (26,9 mg, 0,100 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió HATU (37,9 mg, 0,100 mmol) seguido por DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC prep para obtener el ejemplo 146 EM (IEN) m/z: 554,3. 1H EM (IEN) m/z: 426,3. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d4) 88,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 3,00 (dt, J = 10,2, 5,1 Hz, 2H), 2,83 (dt, J = 11,6, 5,9 Hz, 1H), 2,69 (dt, J = 12,0, 6,1 Hz, 1H), 2,50 -2,21 (m, 4H), 1,90 - 1,73 (m, 1H), 1,67 (ddd, J = 13,6, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,50 (ddd, J = 14,0, 8,9, 5,5 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Los ejemplos 147 a 180 se prepararon como se describió para el ejemplo 146.
Los ejemplos 181 a 182 se prepararon como se describió para el ejemplo 95.
Claims (17)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde:
el anillo A se selecciona entre un heteroarilo de 5 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y un heterociclo bicíclico;
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R1a es C(O)R4; o R1 y R1a se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de Fórmula (Ia);
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, -(CR10R10)ncarbociclo C3.10 y -(CR10R10)nheterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1.4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1.
4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;
R5 es H; o R2 y R5 se toman juntos para formar =O; o R2 y R5 se toman junto con el átomo de carbono, al que ambos están unidos, para formar un carbociclo o un heterociclo en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;
R6 se selecciona entre H, alquilo C1-4, -(CR10R10)ncarbociclo C3-10 y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7; siempre que R2, R5 y R6 no sean todos H; R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C1.4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2,
-SO2NH(alquilo C-m ), -SO2N(alquilo C i-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2V heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2V carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CO(alquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1.4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C1.4), -(CHR10)nOCONRa (CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1.4, S(O)pNRaRa, -O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a l0 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
R10, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, OH, CN, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH(alquilo C1.4) y -CON(alquilo Ci -4)2; R12 y R13 se seleccionan, de modo independiente, entre H, OH, -Oalquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rd;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C i-4-CO2(alquilo C1.4), alquileno C i-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1.4, NH2, NO2, N(alquilo C i-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo Ci-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C i-4)2, -CONH-alquileno C i-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-NH(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C i-4-N(alquilo C i-4)2, -alquileno Ci -4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con 0-2 Rd;
Rc, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada porción del anillo está sustituida con 0-2 Rd;
Rd, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C i-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1-4);
n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1,2, 3 y 4; y
p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.2
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (II):
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1.4), -CO(alquilo C1.4), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -OCH2CO2H, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCO2(alquilo C1.4), -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre carbociclo C3-10 y heterociclo de 4 a 15 miembros que comprende átomos de carbono y 1 4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R7;
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1.4, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)p(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2V heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n -C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)alquilo C1-4, -(CH2)n-C(O)Oalquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n-SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CHR10)nNRaRa, S(O)p(alquilo C1-4), -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(alquilo C1-4 -(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra, S(O)palquilo C1-4, S(O)pNRaRa O(CHR10)ncarbociclo, -O(CHR10)nheterociclo, -O(CHR10)nNRaRa y -(CR10R10)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
R10, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4;
R11 se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-4, OH y CN;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, OC(O)alquilo C1.4, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2H, CO2(alquilo C1.
4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo ^ -4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con Rd;
Rc, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada porción de anillo está sustituida con 0-2 Rd;
Rd, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4);
n, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1,2, 3 y 4; y
p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -S(O)2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo ^ .4 )2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -SO2N(alquilo C1-4)2-carbociclo, -SO2N(alquilo C1-4)-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, (CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1.4, C(O)carbociclo, C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)Oalquilo C1.4, C(O)O-carbociclo, C(O)O-heterociclo, SO2alquilo, SO2carbociclo, SO2heterociclo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(alquilo C1-4), -S(O)2(alquilo C1.4), -S(O)2(alquilo C1.4), -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)2-4NRaRa y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4; de modo alternativo, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; y
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo ^ -4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1.4).
4. El compuesto de la reivindicación 3, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo, en donde dichos alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2V fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, Oh , alquilo C1-4, alcoxi C1.4, 0 CF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1.4).
5. El compuesto de la reivindicación 4, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo, en donde dichos alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, CN, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2V fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; de modo alternativo, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo seleccionado entre
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, Oh , alquilo C1-4, alcoxi C1.4, 0 CF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1-4).
6. El compuesto de la reivindicación 2, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-fenilo y -(CH2V heterociclo, en donde dichos alquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, OCF3, NH2, NO2 y N(alquilo C1-4)2.
7. El compuesto de la reivindicación 6, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR8R8, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2V fenilo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre F, Cl, OH, =O, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, cicloalquilo C3-6 y un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4) y alquileno C1-4-CO2(alquilo C1.4); y Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2 y -NHCO2(alquilo C1.4).
8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
se selecciona entre
R2 se selecciona entre alquilo C1-4, -(CH2)o-1-fenilo y -(CH2) heteroarilo de 4-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, fenilo y heteroarilo están sustituidos con 1-4 R7;
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4 y ciclopropilo; y
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, Cn , OH, CHF2 y CF3.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IV):
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-4 y ciclopropilo; y
R6 se selecciona entre alquilo C1-4, -(CH2)0-1-fenilo y -(CH2) heteroarilo de 4-6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p.
10. El compuesto de la reivindicación 3, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
es
R3 es alcoxi C1-4;
R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN y OH, en donde dichos alquilo y alcoxi están sustituidos con 0-4 R9;
R8 se selecciona entre arilo de 6 miembros arilo y heterociclo de 6 miembros, en donde dichos arilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, CN, CHF2 y CF3.
11. El compuesto de la reivindicación 2, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
se selecciona entre
R3, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R4 se selecciona entre
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-3, alcoxi C1-4, NHR8 y un carbociclo, en donde dichos alquilo, alcoxi y carbociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, alquilo C1-6, un carbociclo y un heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-4, S(O)palquilo C1-4, -heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rb;
Rb, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre halógeno y alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rd; Rd es halógeno; y
p, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre 0, 1 y 2.
12. El compuesto de la reivindicación 8, o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:
es
R2 es alquilo C1-4 sustituido con 1-4 R7;
R7, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, entre H, OH, CHF2 y CF3.
13. El compuesto de la reivindicación, que se selecciona entre:
4-(((aR)-6-(1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-2-metiltiazol-5-carboxamida;
N-((aR)-6-((2-carbamoNbenzo[b]tiofen-3-N)oxi)espiro[3.3]heptan-2-N)-7-cidopropN-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
2-ddopropil-4-(((aR)-6-(6-(2-oxopin din-1(2H)-il)-3-(trifluoroiTietN)iiTiidazo[1,5-a]pmdin-1-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)tiazol-5-carboxamida;
N-((aR)-6-((4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
N-((aR)-6-((4-carbamoil-1-(cidopropilmetil)-1H-pirazol-3-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
N-((aR)-6-((3-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi)espiro[3.3]heptan-2-il)-7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
2-(((aR)-6-(7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1,8-naftiridin-3-carboxamida;
2-(((aR)-6-(7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida;
5-((6-(4-(trifluorometil)cidohexane-1-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida; 1- cidopropil-3-(((aR)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
2- cidopropil-4-(((aR)-6-(6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)tiazol-5- carboxamida;
6- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(aR)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
2- (((aR)-6-(4-bencil-2,6-dioxopiperazin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida;
3- ({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-metil-1H-pirazolo-4-carboxamida;
3- ({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-fenil-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-fenil-3-({(aR)-6-[6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
4- ({(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
4-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-2-fenil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
3-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-etil-1H-pirazolo-4-carboxamida;
3- ({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-[(piperidin-4-il)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
4- ({(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-2-metil-1,3-tiazol-5- carboxamida;
4- ({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
3-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
5- ({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
N-{(aR)-6-[(5-carbamoil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxamida;
5-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(3-aiTiinopropil)-3-({(aR)-6-[7-ddopropil-6-(2-hidroxi-2-iTietilpropoxi)pirazolo[1,5-a]pin din-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(3-aiTiinopropil)-5-({(aR)-6-[7-ddopropil-6-(2-hidroxi-2-iTietilpropoxi)pirazolo[1,5-a]pin din-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(2-ammoetil)-3-({(aR)-6-[7-ddopropil-6-(2-hidroxi-2-irietNpropoxi)pirazolo[1,5-a]pmdin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
3- ({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-(difluorometil)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(2-danofeml)-3-({(aR)-6-[7-ddopropil-6-(2-hidroxi-2-iTietilpropoxi)pirazolo[1,5-a]pin din-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-metil-3-({(aR)-6-[6-(morpholin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-metil-3-{[(aR)-6-(6-{2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il}pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
4- [((aR)-6-{6-[3-(dorometil)-3-(hidroximetil)azetidin-1-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida;
1-metil-3-({(aR)-6-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1H-pirazolo-4
carboxamida;
N-{(aR)-6-[(4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il}-1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-indazol-3-carboxamida;
3-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1,5-dimetil-1H-pirazolo-4-carboxamida;
3- ({(aR)-6-[1-(4-cianofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-fenil-1H-pirazolo-4-carboxamida;
5-({(aR)-6-[7-ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1-(difluorometil)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-fenil-3-{[(aR)-6-[6-(3,3,3-trifluoropropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-fenil-3-{[(aR)-6-{3-ciano-5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]benzamido}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1- (difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(aR)-6-[(4-carbamoil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2- il]-1H-indazol-3-carboxamida;
2-metil-4-{[(aR)-6-[1-(4-cianofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[1-(4-cianofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[1-(4-dorofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(aR)-6-[(4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[(aR)-6-[(4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-N-[(aR)-6-[(4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-fenil-3-{[(aR)-6-[1-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[1-(4-dorofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(difluorometil)-3-{[(aR)-6-{6-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(difluorometil)-3-{[(aR)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(aR)-6-{[4-carbamoil-1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[(aR)-6-{[4-carbamoil-1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4- carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-ami do]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1- ciclopropil-3-{[(aR)-6-[6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-ami do]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
2- cidopropil-4-{[(aR)-6-{6-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido} espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[6-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-1-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-(5-metil-1-fenil-1H-pirazolo-4-amido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1- ciclopropil-3-{[(aR)-6-[1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
2- ciclopropil-4-{[(aR)-6-[1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-(5-metil-1-fenil-1H-pirazolo-4-amido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
1- cidopropil-3-({(aR)-6-[7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2- il}oxi)-1H-pirazolo-4-carboxamida;
2-metil-4-{[(aR)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-(((aR)6-(7-cidopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)quinolin-3-carboxamida;
N-[6-({5-carbamoil-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida;
6-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida;
1.3- dimetil-6-[(6-{pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida;
5-[(6-{pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
5-({6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il}oxi)tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
5-{[6-(4,4-difluorociclohexaneamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
N-[6-({6-carbamoiltieno[3,2-b]piridin-5-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1-[(4-clorofenil)metil]-5-oxopirrolidin-3-carboxamida;
5-{[6-(3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
2-[(6-{pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il)oxi]-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; N-[6-({3-carbamoN-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]pindin-2-N}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
5- {[(aR)-6-(3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
6- (2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(aR)-6-({6-carbamoiltieno[3,2-b]piridin-5-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazolo[1,5-a] piridin-3-carboxamida;
2-{[(aR)-6-(3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida;
5- {[(aR)-6-(4-bencil-2,6-dioxopiperazin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
2-{[(aR)-6-(3-ciano-4-fluorobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-[3-(cianometil)benzamido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-(5-ciano-2-fluorobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; 2-{[(aR)-6-(3-ciano-4-metoxibenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; N-[(aR)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-5-carboxamida; 2-{[(aR)-6-(4-bromo-3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; 2- {[(aR)-6-(4-ciano-3-fluorobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; 2.3- dimetil-5-{[(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a] piridin-3-amido] espiro [3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
2.3- dimetil-5-{[(aR)-6-(3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
6- fluoro-N-[(aR)-6-({6-carbamoil-2,3-dimetiltieno[3,2-b]piridin-5-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]quinolin-3-carboxamida;
3- metil-5-{[(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b] piridin-6-carboxamida;
3- metil-5-{[(aR)-6-(3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}tieno[3,2-b]piridin-6-carboxamida;
6-fluoro-N-[(aR)-6-({6-carbamoil-3-metiltieno[3,2-b]piridin-5-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]quinolin-3-carboxamida; 6-fluoro-N-[(aR)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]quinolin-3-carboxamida;
1-metil-6-{[(aR)-6-[6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-carboxamida;
1-metil-6-{[(aR)-6-(3-cianobenzamido)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida;
6-fluoro-N-[(aR)-6-({5-carbamoil-1-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]quinolin-3-carboxamida;
1-ciclopropil-3-{[(aR)-6-(4-bencil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida; 1- ciclopropil-3-{[(aR)-6-[4-(2-metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo-4-carboxamida;
2- ciclopropil-4-{[(aR)-6-[2,5-dioxo-4-(propan-2-il)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-cidopropil-4-{[(aR)-6-{2,5-dioxo-4-[(piridin-3-il)metil]imidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-(4-etil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-cidopropil-4-{[(aR)-6-[4-[(1R)-1-hidroxietil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-ciclopropil-4-{[(aR)-6-[4-(2-metilpropil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
4- (((2S,4s,6S)-6-(1-(4-cianofenil)-5-metil-1H-pirazolo-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-2-metoxitiazol-5-carboxamida;
2-(((2S,4s,6S)-6-(4-isobutil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
1- metil-6-(((2S,4s,6S)-6-(5-metil-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo-4-carboxamido)espiro[3.3]heptan-2-il)oxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida;
2- metoxi-4-{[(4s)-6-[1-(4-clorofeml)-5-iTietiMH-pirazolo-4-aiTiido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-metoxi-4-{[(4s)-6-{5-metil-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazolo-4-amido}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-metoxi-4-{[(4s)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-metoxi-4-{[(4s)-6-{6-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
2-metoxi-4-{[(4s)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1,3-tiazol-5-carboxamida;
1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({3-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(4-clorofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({3-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
5- metil-N-[(4s)-6-({3-carbamoilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1- (difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-irietilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbaiTioilpirazolo[1,5-a]pindin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
2- {[(4s)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
2-{[(4s)-6-{6-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propoxi]pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido}espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6- metoxi-2-{[(4s)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-6-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
6- fluoro-2-{[(4s)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1- (difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-{[3-carbamoil-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
2- {[(4s)-6-[6-(2,2-difluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-5-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-7-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-{[3-carbamoil-6-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-{[3-carbamoil-5-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il]oxi}espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-5-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1- (difluorometil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
2- {[(4s)-6-[2,5-dioxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pirazolo[1,5-a]piridin-3- carboxamida;
2- {[(4s)-6-[2,5-dioxo-4-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)imidazolidin-1-il]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}pirazolo[1,5-a]piridin-3- carboxamida;
5-[(2-metilpropil)amino]-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida;
2-{[(4s)-6-[3-(trifluorometoxi)benzamido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxamida; 2-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]-4-metil-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida;
4- metil-2-[(2-metilpropil)amino]-N-[(4s)-6-({3-carbamoil-5H,7H,8H-pirano[4,3-b]piridin-2-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida;
7- ciclopropil-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6
il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
6-(hidroximetil)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]piridin-2-carboxamida;
N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida;
1-(4-metanesulfonNfenN)-5-metN-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
5-(2,4-difluorofenil)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida;
1-(4-cianofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
5-metil-1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(difluorometil)-5-(4-metanesulfonilfenil)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-3-carboxamida;
5-(4-cianofenN)-1-(difluorometN)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-3-carboxamida;
5-(3-metanesulfonilfenil)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1.3.4- tiadiazol-2-carboxamida;
1-metil-6-{[(4s)-6-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amido]espiro[3.3]heptan-2-il]oxi}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida;
1-{4-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il]fenil}-5-metil-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida;
1-(2,2-difluoroetil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(2,2-difluoroetil)-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-N-[(4s)-6-({5-carbamoil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-indazol-3-carboxamida;
1-(2,4-difluorofenil)-5-metil-N-[(4s)-6-({6-carbamoil-2,3-dimetiltieno[3,2-b]piridin-5-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1H-pirazolo-4-carboxamida; y
5-[(2-metilpropil)amino]-N-[(4s)-6-({6-carbamoil-2,3-dimetiltieno[3,2-b]piridin-5-il}oxi)espiro[3.3]heptan-2-il]-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida;
o un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, un estereoisómero, un enantiómero, un diastereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en profilaxis y/o tratamiento de trastornos asociados a actividad aberrante de la Rho quinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, trastornos neuropáticos, trastornos oncológicos y un trastorno autoinmunitario.
17. El compuesto, el estereoisómero, el enantiómero, el diastereoisómero, el tautómero, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona entre el grupo que consiste en angina, aterosclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad arterial coronaria, infarto del miocardio, enfermedad vascular periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.
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