ES2829400T3

ES2829400T3 - Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa

Info

Publication number: ES2829400T3
Application number: ES17811812T
Authority: ES
Inventors: Wu Yang; Peter Glunz; Rajeev Bhide; Kamalraj Thiyagarajan
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-11-30
Filing date: 2017-11-29
Publication date: 2021-05-31
Anticipated expiration: 2037-11-29
Also published as: KR102511441B1; CN110023291A; KR20190086537A; EP3548468B1; CN110023291B; US20190276466A1; US10654860B2; JP7191826B2; EP3548468A1; WO2018102325A1; JP2020500869A

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona independientemente entre -CR3R4-, -O- y NR5a; Y se selecciona independientemente entre -CR2 y N; Z se selecciona independientemente entre -NR5C(O)NR5(CR6R7)q-R8, -NR5C(O)(CR6R7)q-R8, -C(O)NR5(CR6R7)q- R8 **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** --- es un enlace opcional; L se selecciona independientemente de -(CR6R7)q-, -NR5a(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-; R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rORb; R2 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; R5a se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, - (CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pN-RaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; **(Ver fórmula)** se selecciona independientemente entre carbociclilo y heterociclilo; R8 se selecciona entre carbociclilo C3-10 y heterociclilo, cada uno sustituido con 1-5 R9; R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-5 Re, =O, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, - (CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, - (CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)5 rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)rheterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re; como alternativa, dos grupos R9 adyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, en los que los anillos carbocíclico y heterocíclico están sustituidos con 0-4 Re; R10 se selecciona independientemente entre H, =O, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, C(=O)Rb y - C(=O)ORb; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-carbociclilo C3-10, -(CH2)r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, CO2alquilo C1-6, -(CH2)rOalquilo C1-5, -(CH2)rOH, -(CH2)rNRfRf, -(CH2)rNRfRfC(=O)alquilo C1-4, -C(=O)NRfRf, - C(=O)Rf, S(O)pNRfRf, -NRfRfS(O)palquilo C1-4 y S(O)palquilo C1-4; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 o Rf y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; c, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores tricíclicos de Rho cinasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos tricíclicos, composiciones que los contienen y usos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a actividad aberrante de la Rho cinasa.

Antecedentes de la invención

La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que juega un papel clave en múltiples rutas de señalización celular. Ro Ck y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en un número de funciones celulares, tales como la organización ACTIN®, adhesión celular, la migración celular y la citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Tras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.

Hay evidencia considerable en la bibliografía de que la ruta de señalización Rho A/ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), norepinefrina (Martínez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.

Estudios adicionales en la bibliografía, algunos usando los inhibidores conocidos de ROCK fasudilo (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)) ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, sugiriendo una conexión para el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). El inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) se mostró que reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de hipertensión de ratas, incluyendo el de rata hipertensa de forma espontánea, los modelos de rata hipertensa renal y de rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque teniendo solamente un efecto menor en la presión sanguínea en las ratas control. Esto refuerza la conexión entre ROCK e hipertensión.

Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia de genes de una forma negativa dominante de ROCK suprimió la formación de neoíntima después de una lesión por globo en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación de neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se mostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudilo redujo progresivamente la estenosis coronaria, así como promovió una regresión de la remodelización constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).

Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus de rata, se mostró que el fasudilo redujo tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). El inhibidor de ROCK Y-27632 demostró mejorar la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva de ratas sensibles a la sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).

Otros estudios animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales incluyendo vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfunción eréctil (González-Cadavid, N. F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).

En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R. A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (lijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de células inmunes de la ruta de señalización de RhoA/ROCK uno podría anticipar que la inhibición de Rho cinasa debería proporcionar también beneficio para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.

Los estudios anteriores proporcionan evidencia para una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Adicionalmente, la Rho-cinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo inflamación de las vías aéreas e hiperreactividad (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)), cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B. K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).

Sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Cardiopatías e Ictus de la Asociación Americana del Corazón (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que la enfermedad cardiovascular supuso el 32,8 % de todas las muertes en los Estados Unidos, suponiendo la cardiopatía coronaria ~1 de 6 muertes totales en los Estados Unidos. Contribuyendo a estos números, se descubrió que aproximadamente el 33,5 % de la población adulta de los Estados Unidos era hipertensa y se estimó que en 2010, ~ 6,6 millones de adultos en Estados Unidos tendrían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar del número de medicamentos disponibles para tratar enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés, cardiovascular diseases), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.

Aunque hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véase, por ejemplo, el documento US 2008/0275062 A1), fasudilo es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Sigue habiendo una necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cancerosas, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, la disfunción eréctil y el glaucoma.

El documento Ding et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 23, N.° 10 (mayo de 2015), pág. 2505-2517 divulga inhibidores de ROCK basados en urea potentes y selectivos. Los documentos US 2014/243338; WO 2014/134391; WO 2015/002926 y WO 2016/112236 divulgan inhibidores de ROCK adicionales.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos tricíclicos que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas con actividad aberrante de ROCK.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada. Los ejemplos de dichas enfermedades que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, una lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina, disfunción eréctil y enfermedad renal.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso que incluyen asma, disfunción eréctil y glaucoma.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por Rho cinasa, que incluyen enfermedades fibróticas, oncología, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino.

En aún otros aspectos, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, los procesos para preparar los compuestos e intermedios anteriormente mencionados usados en estos procesos.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes adicionales.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación. Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de fórmula (I):

o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

X se selecciona independientemente entre -CR³R⁴-, -O- y NR^sai

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

Z se selecciona independientemente entre -NR⁵C(O)NR⁵(CR⁶R⁷)^q-R⁸, -NR⁵C(O)(CR⁶R⁷)^q-R⁸, -C(O)NR⁵(CR⁶R⁷)^q-R⁸

--- es un enlace opcional;

L se selecciona independientemente de -(CRaR7)q-, -NR5a(CR6R7)q- y -O(CR6R7)q-;

R1 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^rOR^b;

R²se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b;

R³y R⁴se seleccionan independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e;

R⁵se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4;

R^5ase selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rS(O)^pR^c, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)(CH²)^rNR^aR^a, -(CH ²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, -(CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pR^c, (CH²)^r-carbociclilo C^3-6sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

se selecciona independientemente entre carbociclilo y heterociclilo;

R⁸se selecciona entre carbociclilo C^3-10y heterociclilo, cada uno sustituido con 1-5 R^g;

R⁹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-4sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-4sustituido con 0-5 R^e, =O, nitro, -(CHR^d)^rS(O)^PR^c, -(CHR^d)^rS(O)pNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rOR^b, -(CHR^d)^rCN, -(CHR^d)^rNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)R^b, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^rC(=O)OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)R^b, -(CHR^d)^rOC(=O)R^b, -(CHR^d)^rC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^r-cicloalquilo, -(CHR^d)^r-heterociclilo, -(CHR^d)^r-arilo y -(CHR^d)^r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 R^e;

como alternativa, dos grupos R^gadyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)^p, en los que los anillos carbocíclico y heterocíclico se sustituyen con 0-4 R^e;

R¹⁰se selecciona independientemente entre H, =O, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -(CH²)^rOR^b, C(=O)R^by -C(=O)OR^b; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-C³-iocarbociclilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o Ra y Ra, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-C³-iocarbociclilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²V heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^c, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, carbociclilo C^3-6y heterociclilo;

R^d, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10, -(CH²)^r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, CO²alquilo C^1.6, -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH²)^rOH, -(CH²)^rNR^fR^f, -(CH²)^rNR^fR^fC(=O)alquilo C^1.4, -C(=O)NR^fR^f, -C(=O)R^f, S(O)^pN-R^fR^f, -NR^fR^fS(O)^palquilo C^1-4y s (o )^palquilo C^1.4;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C^1-5, cicloalquilo C^3-6; o R^fy R^f, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico;

р, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

с, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^rOR^b;

R²se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^rOR^b;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e;

R⁸se selecciona entre fenilo, cicloalquilo C^3-6y heterociclilo, cada uno sustituido con 1-5 R^g;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e, -C(=O)NR^aR^a, -NR^aS(O)Palquilo C^1.4, -OR^by -CN;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), F, Cl, Br, CN, NO², -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH²)^rOH;

р, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

с, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^ey -Oalquilo C^1-4;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), F, Cl, Br, CN, NO², -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH²)^rOH; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3.10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH^2V-C³-iocarbociclilo sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VII):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

L se selecciona independientemente entre -CR⁶R⁷, -NR^5a- y -O-;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e, -OR^by heteroarilo;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VIII):

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^ey -Oalquilo C^1-4; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), F, Cl, Br, CN, NO², -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH²VOH; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IX):

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (X):

R⁹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^ey -Oalquilo C^1-4; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XI):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

Z¹se selecciona independientemente entre CR⁹R⁹, O, NH y Nalquilo C^1-4;

Z²se selecciona independientemente entre CR⁹y N; con la condición de que no más de tres de Z²sean N; R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^rOR^b;

R⁹se selecciona independientemente entre H, F, Cl y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), F, Cl, Br, CN, NO², -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH²VOH;

m se selecciona independientemente entre 0 y 1;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XII):

o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde R¹se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XIII):

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

Z se selecciona independientemente entre -NR⁵C(O)NR⁵(CR⁶R⁷)^q-, -NR⁵C(O)CR⁶R⁷-L- y - C(O)NR⁵(CR⁶R⁷)^q-;

L se selecciona independientemente entre -(CR⁶R⁷)^q- y -NR^5a(CR⁶R⁷)^q-;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H, alquilo C^1-4y NH²;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C^1-4y -Oalquilo C^1-4; y

c, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención.

Asimismo, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.

En otra realización, los compuestos de

presente invención

tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 10 pM. En otra realización, los compuestos de

presente invención

tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 1 pM. En otra realización, los compuestos de

presente invención

tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,5 pM. En otra realización, los compuestos de

presente invención

tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,1 pM. En otra realización, los compuestos de

presente invención

tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,05 pM. En otra realización, los compuestos de

presente invención

tienen valores CI⁵⁰de ROCK < 0,01 pM. II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona un producto intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada con actividad anómala de ROCK. Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión de la patología.

Tal como se usa en el presente documento, "profilaxis" es el tratamiento protector de un estado patológico para reducir y/o minimizar el riesgo y/o reducir el riesgo de recurrencia de un estado patológico mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los pacientes pueden seleccionarse para terapia profiláctica basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo o que padecen una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las afecciones de la patología pueden o no haberse manifestado aún. El tratamiento "profiláctico" puede dividirse en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de recurrencia o de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.

Tal como se usa en el presente documento, "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una enfermedad subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Asimismo, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

III. QUÍMICA

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o un nombre dado deberá abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando dichos isómeros existan. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están incluidas dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis- y trans- (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.

El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de

sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere

a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término

"diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla

racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en

donde la composición está desprovista de actividad óptica.

Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono

quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una

configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se

define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga

sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión

"actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales

rota un plano de luz polarizada.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "alquilo" o "alquileno" incluya grupos

hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número de átomos de carbono

especificado. Por ejemplo, "alquilo C¹a C¹⁰" o "alquilo C^1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C¹, C², C³,

C⁴, C⁵, C^e, C⁷, C^e, C^gy Cio. Además, por ejemplo, "alquilo C¹a C⁶" o "alquilo C^1-C⁶" representa un alquilo que tiene de

1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está

reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo

(Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo,

n-pentilo, isopentilo, neopentilo).

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que

tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces

carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C²

a C⁶" o "alquenilo C^2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C², C³, C⁴, C⁵y C⁶. Los ejemplos de alquenilo

incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que

tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier

punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C²a C⁶" o "alquinilo C^2-6" (o alquinileno), pretende incluir

grupos alquinilo C², C³, C⁴, C⁵y C⁶; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C¹a C⁶" o "alcoxi C^1-6" (o alquiloxi), pretende

incluir grupos alcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵y C⁶. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi,

propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. Igualmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo

como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de

azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo

alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono,

sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo,

difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y

heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos

hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono

especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número

indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C¹a C⁶" o

"haloalcoxi C^1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵y C⁶. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero

sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. Igualmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi"

representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono

unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillos mono, bi, o policíclicos.

"cicloalquilo C³a C⁷" o "cicloalquilo C^3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C³, C⁴, C⁵, C⁶y grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se

incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1 -metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.

Tal como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo estable, monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclilo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C⁶o C¹⁰" o "arilo C^{6 -10}" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C⁶o C¹⁰" o "arilo C^6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH³, Cl, F, Br, I, CN, NO², NH², N(CH³)H, N(CH³)², CF³, OCF³, C(=O)CH³, SCH³, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH³, CH²CH³, CO²H y CO²CH³.

El término "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH³, Cl, F, Br, I, CN, NO², NH², N(CH³)H, N(CH³)², CF³, OCF³, C(=O)CH³, SCH³, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH³, CH²CH³, CO²H y CO²CH³.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico estable, monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; e incluye cualquier grupo policíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente está condensado a un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)^p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico de 9 o 10 miembros, estable, que contiene dos anillos condensados y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros aromáticos sustituidos y sin sustituir, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)^p) y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.

Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace formen parte (es decir, estén dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, después, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica preparando sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácidos por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., "Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology", 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C^1-6, alquilbencilo C^1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C^1-6-alquilo C^1-6(por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. etal., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., "The Practice of Medicinal Chemistry", Academic Press, San Diego, CA (1999).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "²H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C.

Habitualmente, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención con contengan un grupo N-halo, S(O)²H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf' para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "¹H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

Me metilo

Et etilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

Bu butilo

/-Bu isobutilo

f-Bu terc-butilo

Ph fenilo

Bn bencilo

Boc o BOC ferc-butiloxicarbonilo

B0C²O dicarbonato de di-ferc-butilo

AcOH u HOAc ácido acético

AICI³cloruro de aluminio

AIBN Azobisisobutironitrilo

BBr³tribromuro de boro

reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio CBz carbobenciloxi

DCM o CH²CI²diclorometano

CH³CN o ACN acetonitrilo

CDCI³deutero-cloroformo

CHCI³cloroformo

mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico

CS²CO³carbonato de cesio

Cu(OAc)²acetato de cobre (II)

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE 1.2- dicloroetano

DEA dietilamina

DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina

base de Hunig, DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

ADNc ADN complementario

Dppp (RM+)-1,2-bis(difen¡lfosf¡no)propano

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

EDC W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida

EDCI clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida

Et³N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et²O éter dietílico

EtOH etanol

HCl ácido clorhídrico

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Hex hexano

HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol

K²CO³carbonato potásico

KOAc acetato potásico

LAH hidruro de litio y aluminio

LG grupo saliente

LiOH hidróxido de litio

MeOH metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCl cloruro sódico

NaH hidruro sódico

NaHCO³bicarbonato sódico

Na²CO³carbonato sódico

NaOH hidróxido sódico

Na²SO⁴sulfato sódico

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NH³amoniaco

NH4Cl cloruro de amonio

NH⁴OH hidróxido de amonio

NH⁴CO²H formiato amónico

Pd²(dba)³tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Pd(OAc)²acetato de paladio (II)

Pd/C paladio sobre carbono

Pd(dppf)Cl²[l,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)

PG grupo protector

POCl³oxicloruro de fósforo

PPTS p-toluenosulfonato de piridinio

i-PrOH o IPA isopropanol

TA temperatura ambiente

SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

SiO2 óxido de sílice

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

T3P anhídrido de ácido propano fosfónico

pTsOH ácido p-toluenosulfónico

Los compuestos de la presente invención se pueden de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.

IV. BIOLOGÍA

Ensayos in vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo de 30 |jl que contiene HEPES 20 mM, a pH 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 jM y sustrato peptídico 1,5 jM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH). Los compuestos se disolvieron en DMSO de forma que la concentración final de DMSO era < 2 % y la reacción se inició con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción se terminó mediante la adición de EDTA y se separaron los péptidos fosforilados y no fosforilados usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato, pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó en cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste a curva para determinar la CI50; es decir, la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad cinasa.

Los ejemplos representativos se analizaron en el ensayo de ROCK2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían actividad inhibidora de ROCK2. Su actividad inhibidora de ROCK2 (valores de CI⁵⁰) de < 2 jM (2000 nM) se observó y se muestra en la Tabla A a continuación. Los intervalos de valores de CI⁵⁰de ROCK2 son los siguientes: CI⁵⁰de ROCK2: +++ (<10 nM) ++ (10-100 nM) + (100-500 nM) (500-2000 nM)

Tabla A

continuación

V. SINTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por muchos métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados.

Se proporcionan ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.

También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas al experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)).

Esquema 1.

El esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos genéricos 1g. Las bromocetonas bicíclicas 1a se pueden convertir en las 1,3-dicetonas 1c o el 1,3-cetoaldehído equivalente 1b, lo que, tras el tratamiento con hidrazina, proporciona los intermedios tricíclicos condensados 1d. El pirazol de 1d está protegido bien por Boc o, preferentemente, el grupo SEM, para formar 1e en forma de una mezcla de regioisómeros. 1e puede experimentar N-arilación directamente por acoplamiento mediado por paladio, el cual después de funcionalización y desprotección adicionales proporciona los compuestos 1g. Como alternativa, 1e se puede convertir en las anilinas 1f, las cuales experimentan acoplamiento directo a amida o aminación reductora, seguido de funcionalización y desprotección adicionales para proporcionar los compuestos 1g. Además, 1e también se puede convertir en el ácido carboxílico 1h mediante carbonilación mediada por paladio o intercambio metal-halógeno seguido de inactivación con CO2. El acoplamiento de 1h con aminas o anilinas seguido de desprotección proporciona los compuestos 1 g.

Esquema 2.

El esquema 2 muestra la síntesis de los compuestos tricíclicos condensados genéricos 2f. La condensación mediada por oro de las cetonas 2a con propargil amina proporciona los compuestos de piridina bicíclicos 2b. La desprotección de 2b proporciona la cetona 2c. Los productos intermedios tricíclicos condensados 2d se pueden obtener aplicando la misma secuencia que se ha descrito en el esquema 1 para la síntesis de los productos intermedios 1d. La oxidación con m-CPBA de 2d, seguido de tratamiento con POCl3 proporciona los compuestos 2e. 2e se puede convertir en 2f o a través de acoplamiento mediado por paladio, seguido de desprotección o a través de sustitución directa del Cl con aminas o anilinas, seguido de desprotección.

Esquema 3.

El esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos tricíclicos condensados genéricos 3g. El acoplamiento de Suzuki de los pirazol bromuros protegidos 3a con los boronatos de fenilo 3b sustituidos con fluoro o con nitro, proporciona los compuestos 3c. La reducción del éster metílico 3c al alcohol primario 3d, seguido de ciclación proporciona los compuestos 3e. La reducción del grupo NO2 en 3e proporciona las anilinas 3f, las cuales se funcionalizan de manera adicional y se desprotegen para proporcionar los compuestos 3g. Como alternativa, la secuencia para preparar 3d se puede cambiar ligeramente reduciendo primero el éster metílico de 3a a su alcohol seguido de acoplamiento de Suzuki a 3b.

Esquema 4.

El esquema 4 muestra la síntesis de los compuestos tricíclicos condensados genéricos 4e, los cuales se preparan de una manera similar a los compuestos 3g en el esquema 3. El acoplamiento de Suzuki de los pirazol bromuros protegidos 4a con el boronato de las aminopiridinas 4b proporciona los compuestos 4c. La ciclación de 4c proporciona 4d, el cual después de funcionalización y desprotección adicionales, da los compuestos finales 4e.

La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SO 2 preenvasados eluyendo bien con gradientes de hexanos y EtOAc o bien con DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando columnas C18 eluyendo con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, ACN al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, ACN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H²O al 98 %, ACN al 2 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (ACN al 98 %, H²O al 2 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H²O/ACN/TFA. B = ACN/H²O/TFA 90:10:0,1 (o) Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; Disolvente A: agua con acetato de amonio 20 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: B al 25-65 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min.

A menos que se indique otra cosa, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.

Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 pm de tamaño de partícula, 2,1 x 50 mm); Disolvente A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después parada al 100 % de B durante 0,75 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.

Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18 (1,7 pm de tamaño de partícula, 2,1 x 50 mm); Disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después parada al 100 % de B durante 0,75 min; Flujo: 1,11 ml/min.

Método C: Columna Sunfire C18 (3,5 pm de tamaño de partícula, 3,0 x 150 mm). Disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %); Elución en gradiente del 10-100 % de disolvente B durante 10 min, después parada al 100 % de B durante 5 min; Flujo: 1,0 ml/min.

Método D: Columna XBridge Fenil (3,5 pm de tamaño de partícula, 3,0 x 150 mm). Disolvente A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %); Elución en gradiente del 10-100 % de disolvente B durante 10 min, después parada al 100 % de B durante 5 min; Flujo: 1,0 ml/min.

Intermedio 1. 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-amina

Producto intermedio 1A. 6-bromo-1-((dimetilamino)metilen)-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona

A 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (100 mg, 0,44 mmol) en un matraz de fondo redondo se le añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (529 mg, 4,44 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico hidrato (1,7 mg, 8,9 pmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (24 g columna, gradiente del 0-100 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el intermedio 1A (95 mg, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,83 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,41 2,30 (m, 2H). LCMS [M H]+= 280,0.

Intermedio 1B. 7-bromo-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol

A una solución del intermedio 1A (4,8 g, 17,1 mmol) en MeOH (170 ml) se le añadió hidrazina, H2O (2,14 g, 42,8 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche. Se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g, gradiente del 0-70 % de EtOAc/hexanos) para dar el producto intermedio deseado 1B (2,78 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,67 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 2,92-2,79 (m, 4H). LCMS [M H]+ = 250,9.

Intermedio 1C. 7-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol

A una solución del intermedio 1B (3,45 g, 13,9 mmol) en THF (138 ml) a 0 °C se le añadió hidruro sódico al 60 % (0,775 g, 19,4 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después se añadió (2-(dorometoxi)etil)trimetilsilano (2,70 ml, 15,2 mmol) gota a gota y la reacción se calentó lentamente a ta durante una noche. Después, se añadió MeOH y la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el intermedio 1C en forma de un aceite de color amarillo claro (4,43 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d, 1:1 mezcla de regioisómeros SEM) 87,74 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 4H), 0,99-0,85 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS, [M H]+ = 380,9.

La mezcla del producto intermedio 1C (1,08 g, 2,85 mmol), yoduro de cobre (I) (0,054 g, 0,29 mmol), L-prolina (0,066 g, 0,57 mmol) y carbonato potásico (1,18 g, 8,54 mmol) en DMSO (11,4 ml) se desgasificó (se vació y se volvió a llenar tres veces con argón), después se añadió hidróxido de amonio (0,515 ml, 3,70 mmol) (28% ac.). La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 85 °C durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 80 g, 0-60 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el producto intermedio 1 en forma de un aceite de color amarillo (0,52 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d, 1:1 mezcla de regioisómeros SEM) 87,69 (s, 1H), 7,22 (dd, J=17,1, 7,8 Hz, 1H), 6,63-6,51 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,82-3,64 (s a, 2H), 3,63-3,52 (m, 2H), 3,01-2,83 (m, 4H), 0,98-0,86 (m, 2H), 0,03 0,01 (s, 9H). LCMS [M H]+ = 316,1.

Intermedio 2. 7-bromo-2-(4-metoxibencil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol

El producto intermedio 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento similar descrito en el producto intermedio 1, excepto porque se usa PMBCl en la etapa intermedia 1C. LCMS [M H]+ = 369,2.

Intermedio 3. 7-bromo-1-metil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol

Producto intermedio 3A. 1-acetil-6-bromo-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona

A una suspensión de hidruro sodio al 60% (71,1 mg, 1,78 mmol) en DMSO (1,8 ml) se le añadió 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (200 mg, 0,889 mmol). Después, se añadió 1-(1H-imidazol-1-il)etanona (117 mg, 1,07 mmol). La reacción se agitó a ta durante 20 min. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO4. Se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g, 0-40 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el intermedio 3A en forma de un sólido de color amarillo claro (163 mg, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,32-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,51-2,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). LCMS [M H]+ = 268,9.

Intermedio 3B. 7-bromo-1-metil-4,5-dihidro-3H-benzo[e]indazol

El producto intermedio 3B se preparó de acuerdo con el procedimiento similar descrito en el intermedio 1, excepto porque se usa el producto intermedio 3A en la etapa intermedia 1B. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,33 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,74 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). LCMS [M H]+ = 264,9.

El intermedio 3 se preparó de acuerdo con el procedimiento similar descrito en el intermedio 1C, excepto porque se usa el producto intermedio 3B en la etapa intermedia 1B. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d, 1:1 mezcla de regioisómeros SEM) 87,43-7,24 (m, 3H), 5,44 (s, 2H), 3,61 (td, J = 8,1, 4,2 Hz, 2H), 3,04 -2,75 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 0,93 (td, J = 8,2, 4,7 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS [M H]+ = 395,0.

Intermedio 4. 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,4-dihidrocromeno[3,4-c]pirazol-7-amina

Producto intermedio 4A. 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo

A una suspensión de 4-bromo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (2,45 g, 11,9 mmol) en THF (120 ml) a 0 °C, se le añadió NaH al 60 % (0,621 g, 15,5 mmol) en porciones. La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,54 ml, 14,34 mmol) gota a gota. La suspensión se calentó lentamente a ta durante una noche. Después, esta se enfrió a 0 °C, se añadió MeOH y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y NaHCO3 sat. La capa acuosa se extrajo 2x con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 80 g, 0-50 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el producto intermedio 4A en forma de un aceite incoloro (3,17 g, 87%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,73 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,63-3,56 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS [M H]+ = 337,0.

Intermedio 4B. (4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metanol

A una solución de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (218 mg, 0.65 mmol) en THF (6,5 ml) a 0 °C, se le añadió una solución 2 M de borohidruro de litio (975 pl, 1,95 mmol). La reacción se calentó lentamente a ta y se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO³y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g, 0-100 % de EtOAc en hexanos) dio el intermedio 4B en forma de un aceite incoloro (176 mg, 88 %). RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,58 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,62-3,52 (m, 2H), 2,04-1,92 (a, 1H), 0,98 - 0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS [M H]⁺= 308,9.

Intermedio 4C. (4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)metanol

A una solución del producto intermedio 4B y 2-(2-fluoro-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (199 mg, 0,745 mmol) en THF (5,7 ml) se le añadió K³PO⁴ac. 3 M (573 pl, 1,72 mmol). La mezcla se burbujeó con Ar durante unos minutos y se añadió (DtBPF)PdCh (37,3 mg, 0,057 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante una noche. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con H²O, se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, 0-100 % de EtOAc en hexanos) dio el producto intermedio 4C en forma de un aceite de color pardo claro (164 mg, 78 %). RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORM0-d, 1:1 mezcla de regioisomeros de SEM) 88,29 (dd, J=12,8, 1,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,84 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,81 (t a, J = 5,1 Hz, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 2,40 (s a, 1H), 0,99 - 0,92 (m, 2H), 0,0 (s, 9H). LCMS [M H]⁺= 368,1.

Intermedio 4D. 7-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,4-dihidrocromeno [3,4-c] pirazol

A una solución del producto intermedio 4C (164 mg, 0,446 mmol) en DMF (4.5 ml), se le añadió carbonato de cesio (436 mg, 1,34 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 4 h, después se enfrió a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, 0-50 % de EtOAc en hexanos) dio el intermedio 4D en forma de un sólido de color amarillo (63,9 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,89-7,80 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 1,00 - 0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS [M H]+ = 348,1.

A una solución del intermedio 4D (89 mg, 0,256 mmol) en acetato de etilo (1,3 ml)/MeOH (1,3 ml), se le añadió cloruro de amonio (137 mg, 2,56 mmol) y cinc (167 mg, 2,56 mmol). La mezcla se agitó a ta durante toda una noche. La mezcla de reacción se filtró, se aclaró con EtOAc y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, 0-100 % de EtOAc en hexanos) dio el intermedio 4 en forma de un aceite de color amarillo (70 mg, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,61-7,50 (m, 1H), 7,17 -7,09 (m, 1H), 6,44 -6,27 (m, 2H), 5,46 -5,37 (m, 2H), 5,28 - 5,20 (m, 2H), 3,63-3,52 (m, 2H), 0,94 (dd, J=8,9, 7,8 Hz, 2H), 0,0 (s, 9H). LCMS, [M H]+ = 318,1.

Intermedio 5. 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,4-dihidropirazolo[4',3':4,5]pirano[2,3-b]piridin-7-amina

El producto intermedio 5 se preparó de acuerdo con el procedimiento similar descrito en el producto intermedio 4, excepto porque se usa 6- fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina en la etapa intermedia 4C. LCMS [M H]+ = 319,2.

Ejemplo 1. (rac)-1'-(4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Ejemplo 1A. 2-alilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) 2-metilo

A una solución de indolin-1,2-dicarboxilato de 1-íerc-butil 2-metilo (2,0 g, 7,21 mmol) en THF (30 ml), se le añadió NaHMDS (14,4 ml, 1 M en THF, 144 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -30 °C durante 30 min, después se enfrió a -78 °C y se añadió bromuro de alilo (2,00 ml, 23,1 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con sat. NH4Cl, se extrajo 2x con EtOAc. La capa orgánica se concentró y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 120 g, hexano:EtOAC al 0-20 %) para dar el ejemplo 1A (1,73 g, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLo Ro FORMO-d) 67,89 (s a, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 5,72-5,53 (m, 1H), 5,13 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,40-3,16 (m, 2H), 3,07 (s a, 1H), 2,72 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 1,51 (s a, 9H). LCMS [M H - Boc]+= 218,1.

Ejemplo 1B. 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-(íerc-butil) 2-metilo

A una solución del ejemplo 1A (0,902 g, 2,84 mmol) en MeOH (50 ml) y agua (25 ml) se le añadió tetraóxido de osmio (2,5 % en t-BuOH) (2,50 ml, 0,199 mmol). Después de 5 min, se añadió peryodato de sodio (1,82 g, 8,53 mmol)). La reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se añadió a agua y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se concentraron, después se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, 0-60 % de EtOAc en hexanos) para dar el ejemplo 1B (688 mg, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite de color gris. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 69,82 (s a, 1H), 8,03-7,36 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04-6,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,59-3,29 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 15,3, 3,2 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,66-1,45 (m, 9H). LCMS [M H-Boc]+ = 320,1.

Ejemplo 1C. 2-(2-((2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butil) 2-metilo

Una solución del intermedio 1 (54 mg, 0,171 mmol) y ejemplo 1B (54,7 mg, 0,171 mmol) en MeOH (856 pl) se agitó a ta durante 40 min, se añadió gota a gota cianoborohidruro sódico 1 M (342 pl, 0,342 mmol) en THF y la reacción se agitó a ta durante una noche. Después, se añadieron unas gotas de NaOH 1 N y la mezcla se concentró. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con sat. NaHCO3 y salmuera y se secó sobre MgSO4. La mezcla se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g, 0-50 % de EtOAc en hexanos) dio el ejemplo 1C en forma de un sólido de color amarillo (51 mg, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 68,00 (s a, 1H), 7,69-7,57 (m, 1H), 7,34-7,11 (m, 3H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,45-6,38 (m, 2H), 5,43 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67-3,44 (m, 4H), 3,33-3,15 (m, 3H), 3,01-2,84 (m, 4H), 2,31 (dt, J=14,3, 7,1 Hz, 1H), 1,50 (s a, 9H), 0,97 - 0,84 (m, 4H), 0,00 (s, 9H). LCMS [M H]+ = 619,3.

Ejemplo 1D. 2'-oxo-1'-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución del ejemplo 1C (51 mg, 0,082 mmol) en THF (824 |jl) a 0 °C se le añadió hidruro sódico al 60 % (6,6 mg, 0,165 mmol). La reacción se calentó a ta, después a 65 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se añadió MeOH para inactivar la reacción. Se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, 0-50 % de EtOAc en hexanos) para dar el ejemplo 1D en forma de un sólido de color blanquecino (26,5 mg, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,94 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,68-7,58 (m, 1H), 7,56-7,33 (m, 2H), 7,22 (t a, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 5,43 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,88 (s a, 2H), 3,67-3,49 (m, 3H), 3,17-3,01 (m, 3H), 2,94 (dc, J = 14,0, 7,1 Hz, 2H), 2,76 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 2,30 (s a, 1H), 1,55-1,35 (s a, 9H), 0,99-0,78 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). LCMS [M H]+ = 587,2.

Ejemplo 1E. 1'-(4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución del ejemplo 1D (10 mg, 0,017 mmol) en THF (0,4 ml) se le añadió TBAF 1 M (0,085 ml, 0,085 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante una noche. Después, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 4 g, 0-100 % de EtOAc en hexanos) para dar el ejemplo 1E en forma de un sólido de color blanco (7 mg, 86 %). RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,86 (s a, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,60-7,42 (m, 2H), 7,40-7,22 (m, 1H), 7,14 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,01-6,84 (m, 1H), 3,94-3,71 (m, 2H), 3,46 (d a, J = 15,6 Hz, 1H), 3,10-2,91 (m, 3H), 2,86 (s a, 2H), 2,75-2,61 (m, 1H), 2,22 (d a, J = 0,9 Hz, 1H), 1,60-1,33 (m, 9H). LCMS [M H]⁺= 457,1.

Ejemplo 1

A una solución del ejemplo 1E (13,5 mg, 0,030 mmol) en DCM (0,25 ml), se le añadió TFA (0,228 ml, 2,96 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 10 min. La reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. (sistema CH³CN/H²O/TFA al 0,1 %) para dar el ejemplo 1 en forma de un sólido de color blanquecino (8.5 mg, 61 %). LCMS [M H]⁺= 357,1. RMN ¹H (400 MHz, METANOL-d⁴) 88,05 (s a, 1H), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79-6,66 (m, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,49-2,25 (m, 2H), 1,51 1,22 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 6,16 min (Método C); 8,07 min (Método D).

Ejemplo 2.

1-(4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)-3-(3-metoxibencil)imidazolidin-2-ona

Ejemplo 2A. 1-(3-metoxibencil)imidazolidin-2-ona

A una solución de imidazolidin-2-ona (0,427 g, 4,49 mmol) en DMF (22,4 ml), se le añadió LiHMDS 1 M (4,49 ml, 4,49 mmol) y se agitó durante 2 horas. A esta mezcla se le añadió 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (0,902 g, 4,49 mmol) y se agitó durante 48 h. La reacción se diluyó con MeOH y se concentró. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc, se extrajo con EtOAc (3x) y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g, 0-100 % de EtOAc en hexanos) dio el ejemplo 2A en forma de un sólido de color blanco (620 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 86,89-6,65 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,29-3,17 (m, 2H). LCMS [M H]+ = 207,1.

Ejemplo 2B. 1-(3-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)imidazolidin-2-ona

A una solución desgasificada del ejemplo 2A (29 mg, 0,060 mmol) y el intermedio 2 (14,9 mg, 0,072 mmol) en THF (600 |jl), se le añadió Pd²(dba)³(1,1 mg, 1,2 jmol), Xantphos (1,0 mg, 1,8 jmol), Cs²CO³(27,4 mg, 0,084 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla se concentró. Al residuo se le añadió DMF/CH³CN y la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep. (sistema CH³CN/H²O/TFA al 0,1 %, 0-100 %) para dar ejemplo 2B en forma de un aceite de color amarillo (24 mg, 66 %). LCMS [M H]⁺= 495,4.

Ejemplo 2.

Al ejemplo 2B (22 mg, 0,036 mmol) en un tubo de microondas se le añadió TFA (361 jl). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C durante 7 h, después se enfrió a ta durante una noche. El TFA se eliminó y se añadió DMF/MeOH. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (sistema CH³CN/H²O/TFA al 0,1 %, 0 100 %) para dar el ejemplo 2 en forma de un sólido de color blanco (9,4 mg, 53 %). RMN ¹H (400 MHz, METANOL-d⁴) 88,03 (s, 1H), 7,56-7,39 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99-6,80 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,81 3,73 (m, 3H), 3,49-3,37 (m, 2H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,99-2,88 (m, 2H). LCMS [M H]⁺= 375,3. HPLC analítica: TR = 6,66 min (Método C); 8,57 min (Método D).

Ejemplo 3.

(S)-1-(4,5-dihidro-2H-benzo[e]indazol-7-il)-3-((3-metoxifenil)amino)pirrolidin-2-ona

Ejemplo 3A. (R)-3-hidroxi-1-(2-(4-metoxibencM)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]mdazol-7-N)pirrolidm-2-ona

Una solución del intermedio 2 (65 mg, 0,176 mmol), (R)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (21,4 mg, 0,211 mmol) y Cs2CO3 (80 mg, 0,25 mmol) en THF (1,76 ml) se desgasificó por burbujeo con Ar y se añadió Pd2(dba)3 (6,5 mg, 7,0 jm ol) y Xantphos (6,1 mg, 10,6 jmol). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g, 0-10 % de MeOH en DCM) dio el ejemplo 3A en forma de un sólido de color amarillo (46,1 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d, 2:1 mezcla de regioisómeros, se informa del principal) 87,46-7,43 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,43-4,35 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 4H), 3,06 (s a, 1H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,53 (dddd, J = 12,5, 8,1, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 12,5, 9,5 Hz, 1H). LCMS [M H]+ = 390,1.

Ejemplo 3B. Metanosulfonato de (R)-1-(2-(-4-metoxibencil)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]mdazol-7-il)-2 oxopirrolidin-3-ilo

A una solución del ejemplo 3A (46 mg, 0,118 mmol) en DCM (1,2 ml) se le añadió DIPEA (61,9 pl, 0,354 mmol) y se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (13,8 pl, 0,177 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat., agua y salmuera, se secó sobre MgSO4y se filtró y se concentró para dar un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS [M H]+ = 468,1.

Ejemplo 3C. (S)-1-(2-(4-metoxibencM)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]mdazol-7-M)-3-((3-metoxifeml)ammo)pirroNdm-2-ona

A una solución del ejemplo 3B (62 mg, 0,133 mmol) en THF (663 pl) se le añadió 3-metoxianilina (32,7 mg, 0,265 mmol), acetato sódico trihidrato (54,1 mg, 0,398 mmol) y agua (663 pl). La reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H²O y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, 0-70 % de EtOAc en hexanos) dio el ejemplo 3C (32,8 mg, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN ¹H (400 MHz, CLOROFORM0-d, 2:1 mezcla de regioisómeros de PMB, se informa del isómero principal) 87,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 1H), 7,24-7,12 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 6,86-6,73 (m, 2H), 6,27 (td, J = 8,1, 1,9 Hz, 2H), 6,19 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,87-2,62 (m, 3H), 1,96-1,85 (m, 1H). LCMS [M H]⁺= 495,2.

Ejemplo 3

Una solución del ejemplo 3C (32 mg, 0,065 mmol) y anisol (35,3 pl, 0,324 mmol) en TFA (647 pl) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 130 °C durante 5 h. La reacción se enfrió a ta y se agitó a ta durante una noche. Después, se eliminó el TFA y la mezcla se purificó mediante HPLC prep. (CH³CN/H²O/TFA al 0,1 %, 0-100 %) y SFC quiral para dar el ejemplo 3 en forma de un sólido de color amarillo claro (2,5 mg, 10 %). RMN ¹H (400 MHz, METANoL-d⁴) 8 8,09 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,58-6,42 (m, 3H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,03-3,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,71 (dt, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 2,16-2,01 (m, 1H). LCMS [M H]⁺= 375,1. HPLC analítica: TR = 6,61 min (Método C); 8,52 min (Método D).

Ejemplo 4.

(R)-2-ammo-N-(4,5-dihidro-2H-benzo[e]mdazol-7-M)-4-femlbutanam¡da

Ejemplo 4A. (R)-(1-oxo-4-feml-1-((2-((2-(trimetilsMN)etoxi)metM)-4,5-dihidro-2H-benzo[e]mdazol-7-il)ammo)butan-2-il)carbamato de tere-butilo

A una solución del intermedio 1 en DMF (0,6 ml) se le añadió ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-4-fenilbutanoico (16,8 mg, 0,060 mmol), DIEA (26 pl, 0,15 mmol) y HATU (25,2 mg, 0,066 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H²O y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, eluyendo con del 0 % al 100 % de acetato de etilo/hexano) para dar el ejemplo 4A en forma de un aceite incoloro (23 mg, 66 %). RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d, mezcla de regioisómeros de SEM, se informa del principal) 88,27 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,37-7,14 (m, 7H), 5,41 (s, 2H), 5,17 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 4,23 (s a, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,04-2,84 (m, 4H), 2,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,05 1,96 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,97-0,89 (m, 2H). LCMS [M H]⁺= 577,3.

Ejemplo 4.

A una solución del ejemplo 4A (24 mg, 0,042 mmol) en THF (0,42 ml) se le añadió TBAF 1 M (208 pl, 0,208 mmol) y la reacción se agitó a 85 °C durante una noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 12 g, 0-100 % de EtOAc en hexanos y después 10 % de MeOH en DCM) para dar el producto. Después, este producto se disolvió en 0,5 ml de DCM y se añadieron 0,2 ml de TFA. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se concentró. La purificación por HPLC prep. (0-100 % de CH³CN/H²O con TFA al 0,1 %) proporcionó el ejemplo 4 en forma de un sólido de color blanquecino (4 mg, 28 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d⁴) 87,96 (s, 1H), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 5H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,80 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,36-2,17 (m, 2H). LCMS [M H]⁺= 347,2. HPLC analítica: TR = 3,84 min (Método C); 6,15 min (Método D).

Ejemplo 5.

1-(2,4-dihidropirazolo[4',3':4,5]pirano[2,3-b]piridin-7-il)-3-(3-metoxibencil)urea

Ejemplo 5A. 1-(3-metoxibencil)-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,4-dihidropirazolo[4',3':4,5]pirano[2,3-b]piridin-7-il)urea

A una solución en agitación del intermedio 5 (100 mg, 0,314 mmol) en THF (1 ml) a ta, se le añadió 1-(isocianatometil)-3-metoxibenceno (51,2 mg, 0,314 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con hexano (10 ml). El semisólido de color rojo obtenido se secó al vacío y se usó en la etapa siguiente sin más purificación. LCMS, [M H]+ = 482,4.

Ejemplo 5

A una solución en agitación del ejemplo 5A (50 mg, 0,036 mmol) en DCM (1 ml) a 0 °C se le añadió TFA (0,028 ml, 0,36 mmol). El baño frío se retiró y la reacción se agitó a ta durante 6 h. La reacción se concentró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 5 (10 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,74 (s, 3H), 4,32-4,42 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,80-6,92 (m, 3H), 7,06-7,13 (m, 1H) 7,21-7,30 (m, 1H) 7,71-7,78 (m, 1H) 7,98-8,09 (m, 2H) 9,12-9,21 (m, 1H). LCMS [M H]+ = 352,1. HPLC: TR = 1,30 min (Método A); 1,40 min (Método B).

Los siguientes ejemplos en la tabla 1 se prepararon usando procedimientos similares a los que se usaron en la preparación del ejemplo 1-3.

Tabla 1

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):

o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

X se selecciona independientemente entre -CR³R⁴-, -O- y NR^sai

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

--- es un enlace opcional;

L se selecciona independientemente de -(CR^aR⁷)^q-, -NR^5a(CR⁶R⁷)^q- y -O(CR6R7)q-;

R¹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^rOR^b;

R²se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, -(CH²)^rOR^b;

R⁵se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4;

R^5ase selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4;

R^ay R⁷se seleccionan independientemente entre H, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -(CH²)^rOR^b, -(CH²)^rS(O)^pR, -(CH²)^rC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)(CH²)^rNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)R^b, -(CH²)^rNR^aC(=O)OR^b, (CH²)^rOC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CH²)^rC(=O)OR^b, -(CH²)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CH²)^rNR^aS(O)^pN-R^aR^a, (CH²)^rNR^aS(O)^pR^c, (CH²)^r-carbociclilo C^3-asustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-3 R^e;

se selecciona independientemente entre carbociclilo y heterociclilo;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-4sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-4sustituido con 0-5 R^e, =O, nitro, -(CHR^d)^rS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rS(O)^pNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aS(O)^pR^c, -(CHR^d)^rOR^b, -(CHR^d)^rCN, -(CHR^d)^rNR^aR^a, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)R^b, -(CHR^d)^rNR^aC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^rC(=O)OR^b, -(CHR^d)^rC(=O)R^b, -(CHR^d)^rOC(=O)R^b, -(CHR^d)^rC(=O)NR^aR^a, -(CHR^d)^r-cicloalquilo, -(CHR^d)rheterociclilo, -(CHR^d)^r-arilo y -(CHR^d)^r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 R^e;

como alternativa, dos grupos R^gadyacentes se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)^p, en los que los anillos carbocíclico y heterocíclico están sustituidos con 0-4 R^e;

R¹⁰se selecciona independientemente entre H, =O, alquilo C^1-4sustituido con 0-4 R^e, -(CH²)^rOR^b, C(=O)R^by -C(=O)OR^b;

R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e; o R^ay R^a, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 R^e;

R^b, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, alquenilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, alquinilo C^2-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10, -(CH²)^r-heterociclilo, F, Cl, Br, CN, NO², =O, CO²H, CO²alquilo C^1.6, -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH²)^rOH, -(CH²)^rNR^fR^f, -(CH²)^rNR^fR^fC(=O)alquilo C^1.4, -C(=O)NR^fR^f, -C(=O)R^f, S(O)^pNR^fR^f, -NR^fR^fS(O)^palquilo C^1-4y S(O)^palquilo C^1.4;

R^f, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C^1-5, cicloalquilo C^3-6o R^fy R^f, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico;

р, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

с, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e, -C(=O)NR^aR^a-NR^aS(O)pCalquilo ^1-4, -OR^by -CN;

R^e, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C^1-6(opcionalmente sustituido con F, Cl y Br, OH), F, Cl, Br, CN, NO², -(CH²)^rOalquilo C^1.5, -(CH^2VOH;

р, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

с, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

3g

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):

o un estereoisómero

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

4. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (IV):

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (V):

Rⁱse selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NR^aR^a, -Oalquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^e, alquilo C^1-4sustituido con 0-3 R^ey -(CH²)^rOR^b;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

6. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (VI):

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y Me;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (VII):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

L se selecciona independientemente entre -CR⁶R⁷, -NR^5a- y -O-;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente entre H y alquilo C^1-4sustituido;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (VIII):

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^ey -Oalquilo C¹-⁴; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IX):

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

10. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la fórmula (X):

R⁹se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^ey -Oalquilo C^1.4; R^a, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C^1-6sustituido con 0-5 R^e, -(CH²)^r-carbociclilo C^3-10sustituido con 0-5 R^ey -(CH²)^r-heterociclilo sustituido con 0-5 R^e;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (XI):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

Z¹se selecciona independientemente entre CR⁹R⁹, O, NH y Nalquilo C^1-4;

R^gse selecciona independientemente entre H, F, Cl y alquilo C^1-4sustituido con 0-5 R^e;

m se selecciona independientemente entre 0 y 1;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

12. El compuesto de la reivindicación 11, que tiene la fórmula (XII):

R¹se selecciona independientemente entre H y alquilo C^1-4.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (XIII):

X se selecciona independientemente entre -CH²- y -O-;

Y se selecciona independientemente entre -CR²y N;

Z se selecciona independientemente entre -NR^gC(O)NR⁵(CR⁶R⁷)^q-, -NR^sC(O)CR⁶R⁷-L- y - C(O)NR^s(CR⁶R⁷)^q-; L se selecciona independientemente entre -(CR⁶R⁷)^q- y -NR^5a(CR⁶R⁷)^q-;

R6 y R⁷se seleccionan independientemente entre H, alquilo C^1-4y NH²;

c, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2.

14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables .

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en terapia.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en donde las enfermedades se seleccionan entre cánceres, inflamación, enfermedades infecciosas, VIH, disfunción eréctil, enfermedades y trastornos cardiovasculares, hipertensión, angina de pecho, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia miocárdica, vasoespasmo coronario, insuficiencia cardíaca, hipertrofia miocárdica, ateroesclerosis, reestenosis, lesiones de la médula espinal, degeneración neuronal, trastornos trombóticos, asma, glaucoma y osteoporosis.