JP7191826B2 - 三環式ｒｈｏキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下において、米国仮特許出願第６２／４２７，８７５号（２０１６年１１月３０日出願）の優先権を主張し、その全体が引用により本明細書に援用される。
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下において、米国仮特許出願第６２／４２７，８７５号（２０１６年１１月３０日出願）の優先権を主張し、その全体が引用により本明細書に援用される。
本発明は、新規な三環式化合物、それらを含む組成物、例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する疾患の治療または予防のための、それらを用いた方法に関する。
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫは２つの異性体、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２において存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ＲＯＣＫは多数の細胞シグナル伝達経路において重要な役割を果たす、小分子ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、組織全体にわたって広範に発現している。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチン（登録商標）組織化、細胞接着、細胞遊走、および細胞質分裂などの多くの細胞機能に関する (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。これはまた、平滑筋収縮を制御することに直接関与している (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997))。その受容体が活性化されると、ＲｈｏＡが活性化され、次に、ＲＯＣＫが活性化される。活性化されたＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これがホスファターゼの活性を阻害し、収縮を引き起こす。脈管構造における平滑筋の収縮は、血圧を上昇させ、高血圧症を引き起こす。
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、いくつかの血管動作性因子、例えば、アンギオテンシンＩＩ(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000))、ウロテンシンＩＩ(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001))、エンドセリン－１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000))、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))によって開始されるシグナル変換において、重要な役割を有することの考慮すべき証拠が文献にある。これらの因子の多くは、心血管疾患の病因に関わる。
文献におけるさらなる研究は、いくつかは既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987))、またはＹ－２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))を用いて、さらにＲＯＣＫと心血管疾患との関連を説明する。例えば、ＲＯＣＫの発現および活性は、自然発症性高血圧ラットにおいて上昇していることが示され、このことはこれらの動物における高血圧の発達との関連を示唆する(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 同書)は、コントロールラットにおいて、血圧にわずかな影響しか有しないが、高血圧の３つのラットモデル、自然発症性高血圧ラット、腎臓高血圧ラット、およびデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルなどにおいて、有意に血圧を減少させることが示された。これは、ＲＯＣＫと高血圧との関連を強固にする。
他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆する。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入によって、ブタ大腿動脈におけるバルーン障害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000))。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２はまた、ラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000))。ＩＬ－１ベータ誘導冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期間の治療によって、冠動脈狭窄の進行を軽減すること、並びに冠動脈狭窄リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001))。
さらなる調査によって、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の治療において有用でありうることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞の大きさ、および神経障害の両方を減少させることが示された(Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全モデルにおける機能を向上させることが示された(Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002))。
他の動物または臨床試験は、冠攣縮(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999))、脳血管攣縮(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000))、虚血／再潅流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005))、肺高血圧(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002))、腎臓病(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002))、および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))などのさらなる疾患におけるＲＯＣＫを示唆している。
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害によって、単球の増殖性遊走を阻害する、多くの競合するラメリポディアの形成が生じることが、別の研究において実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤は、インビトロでのＭＣＰ－１介在性の走化性を阻害することができることもまた、報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。免疫細胞遊走が、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存しているため、Ｒｈｏキナーゼの阻害もまた、リウマチ性関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に利益があるはずであると予想されうる。
前記の研究によって、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧および狭心症などの心血管疾患、並びに腎臓病および勃起不全との関連についての証拠が提示される。平滑筋におけるＲＯＣＫの検証された効果から考えると、ＲＯＣＫ阻害剤はまた、喘息および緑内障などの平滑筋の過反応性に関連する他の疾患において有用でありうる(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005))。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011))、並びに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経障害性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))などの他の様々な疾患の治療の薬物標的として示唆されている。
心血管疾患の治療のための新たな薬物のアンメット・メディカル・ニーズが存在する。米国心臓協会からの心疾患および脳卒中の統計の２０１２年の最新情報において(Circulation, 125:e2-e220 (2012))、心血管疾患は、米国における全ての死亡の３２．８％を占め、冠動脈心疾患は米国において、全体の死亡者の６人に～１人を占めることが報告された。これらの数に寄与しているのは、米国の成人の人口の～３３．５％が高血圧であることが分かり、２０１０年において、米国の成人～６６０万人が心不全を有することが推定された。そのため、利尿剤、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーなどの心血管疾患（ＣＶＤ）を治療することが可能な治療の数に反して、ＣＶＤは多くの患者にとって、制御が不十分であるか、または現在の治療に耐性を有する。
調査中のＲＯＣＫ阻害剤の多くの報告があるが（例えば、US 2008/0275062 A1を参照されたい）、ファスジルは現時点で唯一販売されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈投与製剤が、脳血管攣縮の治療のために日本で承認された。心血管疾患、癌、神経障害、腎臓病、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全、および緑内障の治療のための、ＲＯＣＫ阻害剤などの新たな治療剤の必要性がある。
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用な、新規なスピロ縮合環尿素を提供し、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防において用いられうる。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
別の局面において、本発明は心血管または関連疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。そのような治療されうる疾患の例としては、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧、狭心症、勃起不全および腎臓病が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息、勃起不全および緑内障などの、平滑筋過反応性に関する疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は、線維性疾患、腫瘍、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの、少なくとも部分的にＲｈｏキナーゼによって介在される疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする。
さらに別の局面において、本発明は前記の化合物を含む医薬組成物、前記の化合物を製造するための方法、およびこれらの方法において用いられる中間体を対象とする。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
これらの、および他の本発明の特徴は、続く開示で、拡大された形式で記載される。
本発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＲ３Ｒ４－、－Ｏ－、およびＮＲ５ａから選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚは独立して、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｒ８、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｒ８、
から選択され；
－－－は適宜、結合であり；
Ｌは独立して、－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、－ＮＲ５ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、および－Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５ａは独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６炭素環、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
は独立して、炭素環およびヘテロ環から選択され；
Ｒ８はＣ３－１０炭素環およびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－４アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロ環、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され；
あるいは、２つの隣接するＲ９基は、一緒になって、炭素環式環、または炭素原子と、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで、当該炭素環式環およびヘテロ環式環は、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、＝Ｏ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６炭素環、およびヘテロ環から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、－ＮＲｆＲｆＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、およびＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＲ３Ｒ４－、－Ｏ－、およびＮＲ５ａから選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚは独立して、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｒ８、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－Ｒ８、
から選択され；
－－－は適宜、結合であり；
Ｌは独立して、－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、－ＮＲ５ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、および－Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈおよび０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５ａは独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６炭素環、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
は独立して、炭素環およびヘテロ環から選択され；
Ｒ８はＣ３－１０炭素環およびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－４アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－４アルキニル、＝Ｏ、ニトロ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロ環、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され；
あるいは、２つの隣接するＲ９基は、一緒になって、炭素環式環、または炭素原子と、Ｎ、Ｏ、もしくはＳ（Ｏ）ｐから選択される１～３個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで、当該炭素環式環およびヘテロ環式環は、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、＝Ｏ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６炭素環、およびヘテロ環から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、－ＮＲｆＲｆＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、およびＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＩ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよび０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３－６シクロアルキルおよびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、－ＯＲｂ、および－ＣＮから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよび０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３－６シクロアルキルおよびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、－ＯＲｂ、および－ＣＮから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（Ｖ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｌは独立して、－ＣＲ６Ｒ７、－ＮＲ５ａ－、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよび置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３－６シクロアルキルおよびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－ＯＲｂ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｌは独立して、－ＣＲ６Ｒ７、－ＮＲ５ａ－、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよび置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３－６シクロアルキルおよびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－ＯＲｂ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＸ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（Ｘ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＸＩ）：
［式中、
は
であり；
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚ１は独立して、ＣＲ９Ｒ９、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣ１－４アルキルから選択され；
Ｚ２は独立して、ＣＲ９およびＮから選択され；但し、Ｚ２のうち３つ以下がＮであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｍは独立して、０および１から選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
は
であり；
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚ１は独立して、ＣＲ９Ｒ９、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣ１－４アルキルから選択され；
Ｚ２は独立して、ＣＲ９およびＮから選択され；但し、Ｚ２のうち３つ以下がＮであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｍは独立して、０および１から選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＸＩＩ）：
［式中、Ｒ１は独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、Ｒ１は独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＸＩＩＩ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚは独立して、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７－Ｌ－、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－から選択され；
Ｌは独立して、－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、および－ＮＲ５ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＮＨ２から選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚは独立して、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７－Ｌ－、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－から選択され；
Ｌは独立して、－（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－、および－ＮＲ５ａ（ＣＲ６Ｒ７）ｑ－から選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＮＨ２から選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、その精神または本質的な性質から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明はまた、本明細書に記載される本発明の別の局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、本発明のさらなる実施態様を記述するために、他の任意の実施態様と組み合わせられうる。さらに、さらなる実施態様を記述するために、実施態様の任意の要素（個々の変数の定義を含む）は、任意の実施態様からの任意の、および全ての他の要素と組み合わせられることが意図される。
別の局面において、本発明は、本出願に例示される化合物の一覧の任意のサブセットから選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１０μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１０μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、そのような治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物腫を含む。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける、疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
本明細書で用いられる「予防」は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することによって、疾患状態の再発のリスクを軽減する、および／もしくは最小化するための、疾患状態の予防的治療、並びに／または疾患状態の再発のリスクの軽減である。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇していることが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、していなくてもよい。「予防的」治療は、（ａ）一次予防、および（ｂ）二次予防に分類することができる。一次予防は、身障的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを軽減する、または最小化するための治療として定義され、一方で、二次予防は同様のまたは類似の臨床的疾患状態の再発、または二次的な発症のリスクを最小化する、または軽減することとして定義される。
本明細書で用いられる「予防」は、臨床的な疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症状の疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意の、および全ての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わされうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体、独立した実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることが意図される。
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス－およびトランス－（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質の合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス－およびトランス－（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質の合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、空間中の原子の配置が異なる、同一組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない、分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る組成物をいい、当該組成物は光学活性を有さない。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述語「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を示すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))において定義されるように用いられることが意図される。
用語「キラル」は、その鏡像体と重ね合わせることができない、分子の構造的な特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子、またはキラル分子の非ラセミ混合物の偏光の面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１からＣ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１からＣ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、非置換であっても、または少なくとも１つの水素原子が他の化学基によって置き換えられることによって置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から２個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から３個の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むことが意図される。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ１からＣ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、示される数の炭素原子を有する、前記で定義されるアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）が挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトオキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３からＣ７シクロアルキル」または「Ｃ３－７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、「炭素環式」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのうちのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。これらの炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示すように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。１つ以上の炭素原子が、２つの隣接しない炭素原子を連結する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。
本明細書で用いられる用語「二環式炭素環式」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含む、炭素原子から成る、安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、ペンダント基に結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定である場合、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、または「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくてもよく、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環式環；および前記に定義される任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した、任意の多環式基などを意味することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書において記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、隣接していない２つの炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物も含まれる。
５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物が含まれる。
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない）。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換された、または置換されていない、芳香族５もしくは６員の単環式基、９もしくは１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つの酸素または硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は、４個以下であり、それぞれの環は少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は適宜、４級化されていてもよい。
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。ヘテロアリール環系は、０、１、２、または３個の置換基を含みうる。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。
用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すために用いられる。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言われる場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によって、Ｎ－オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。そのため、示される、および請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むことが考えられる。
任意の変数が、化合物についての任意の構成要素または式において、１回より多く出現する場合、それぞれの場合において、その定義は、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０～３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は適宜、最大で３つのＲ基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合されていてもよい。置換基が、所定の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに、列挙されている場合、該置換基は、該置換基のうちの任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって、修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を反応させることによって、製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において存在し、この開示はこれにより、引用によって援用される。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。加水分解は、多くの場合、主に消化酵素の影響下で生じるため、そのようなプロドラッグは好ましくは、経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合に、非経口投与が用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、並びに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来技術によって製造されうる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。
本発明は、当該化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は、その核中に１つのプロトン、および１つの中性子を有し、通常の水素の二倍の質量を有する。重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる、用語「重水素化」は、炭素原子に結合する１つ以上の水素原子を、重水素原子で置換することをいう。炭素原子の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本発明に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非置換試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、合成することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体へ結合する能力の決定における、標準および試薬として、または生理学的な受容体に、インビボまたはインビトロで結合した、本発明の化合物のイメージングのためなどの、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑丈な化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
用語「溶媒和物」は、有機的または無機的のいずれであっても、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則的な配置において存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において既知である。
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモーラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学的記号である。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法で合成することができる。
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての有効性は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、４ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、および１．５μＭ ぺプチド基質（ＦＩＴＣ－ＡＨＡ－ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ－ＯＨ）を含む、３０μＬアッセイ中で決定することができる。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、反応をＲｈｏキナーゼ変異体と共に開始させた。インキュベーション後、ＥＤＴＡを添加して反応を終了させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いてリン酸化および非リン酸化ぺプチドを分離した。対照は化合物を含まないアッセイから成り、バックグランドは酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害するため、反応の開始からＥＤＴＡを含むアッセイから成る。化合物は用量反応フォーマットにおいて試験され、キナーゼ活性の阻害を、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、カーブ・フィッティング・プログラムを用いて適応させ、ＩＣ５０、すなわちキナーゼ活性の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての有効性は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、４ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、および１．５μＭ ぺプチド基質（ＦＩＴＣ－ＡＨＡ－ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ－ＯＨ）を含む、３０μＬアッセイ中で決定することができる。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、反応をＲｈｏキナーゼ変異体と共に開始させた。インキュベーション後、ＥＤＴＡを添加して反応を終了させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いてリン酸化および非リン酸化ぺプチドを分離した。対照は化合物を含まないアッセイから成り、バックグランドは酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害するため、反応の開始からＥＤＴＡを含むアッセイから成る。化合物は用量反応フォーマットにおいて試験され、キナーゼ活性の阻害を、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、カーブ・フィッティング・プログラムを用いて適応させ、ＩＣ５０、すなわちキナーゼ活性の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度を決定した。
代表的な実施例を、前期のＲＯＣＫ２アッセイにおいて試験し、ＲＯＣＫ２阻害活性を有することが分かった。これらのＲＯＣＫ２阻害活性（ＩＣ５０値）は＜２μＭ（２０００ｎＭ）が観測され、以下の表Ａに示す。ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０値の範囲は以下の通りである：ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０：＋＋＋＋（＜１０ｎＭ） ＋＋＋（１０－１００ｎＭ） ＋＋（１００－５００ｎＭ） ＋（５００－２０００ｎＭ）。
Ｖ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載する。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載する。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。
一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される本発明の化合物の例は、以下に記載される中間体および実施例の節において示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー的に濃縮された生成物が生じる、既知の方法によって製造されうる。これらとしては、限定はされないが、変換のジアステレオ選択性を制御するために機能するキラル補助官能基を、ラセミ体中間体に組み込むことにより、キラル補助基の切断に応じてエナンチオ濃縮生成物が提供されることが挙げられる。
本発明の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの改変によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な、溶媒または溶媒混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。これは時に、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更すること、またはある特定の工程スキームを他のものに換わって選択することの決断を必要とする。
当分野における任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明に記載の化合物中に存在する、反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した医師に対して多くの代替案を説明している権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
スキーム１は一般的な化合物１ｇの合成を示す。二環式ブロモケトン１ａは、１，３－ジケトン１ｃまたは１，３－ケトアルデヒド等価物１ｂに変換することができ、これをヒドラジンで処理し、縮合三環式中間体１ｄを生じる。１ｄのピラゾールは、Ｂｏｃまたは好ましくはＳＥＭ基のいずれかで保護され、１ｅを位置異性体の混合物として生じる。１ｅはパラジウム触媒カップリングによって、直接Ｎ－アリール化を受けて、さらに機能化および脱保護を受けて、化合物１ｇを生じることができる。あるいは、１ｅはアニリン１ｆに変換され、これが直接アミドカップリングまたは還元的アミノ化、次いでさらに機能化および脱保護を受けて、化合物１ｇを生じることができる。さらに、１ｅはまた、パラジウム触媒カルボニル化または金属ハロゲン交換、次いでＣＯ２での反応の停止によって、カルボン酸１ｈに変換することができる。１ｈとアミンまたはアニリンとのカップリング、次いで脱保護によって、化合物１ｇを生じる。
スキーム２は、一般的な縮合三環式化合物２ｆの合成を示す。ケトン２ａとプロパルギルアミンとの金触媒縮合によって、二環式ピリジン化合物２ｂを生じる。２ｂの脱保護によって、ケトン２ｃを生じる。縮合三環式中間体２ｄは、中間体１ｄの合成についてスキーム１に記載されているものと同様の方法を用いて得ることができる。２ｄのｍ－ＣＰＢＡ酸化、次いでＰＯＣｌ３処理によって、化合物２ｅを生じる。２ｅは、パラジウム触媒カップリング、次いで脱保護することによって、またはＣｌを直接アミンまたはアニリンに置換し、次いで脱保護することによってのいずれかで、２ｆに変換することができる。
スキーム３は、一般的な縮合三環式化合物３ｇの合成をまとめる。保護ピラゾールブロミド３ａと、フルオロ、ニトロ置換フェニルボロネート３ｂとの鈴木カップリングによって、化合物３ｃを生じる。メチルエステル３ｃを一級アルコール３ｄに還元し、次いで環化させ、化合物３ｅを生じる。３ｅにおけるＮＯ２基の還元によって、アニリン３ｆを生じ、これをさらに機能化および脱保護し、化合物３ｇを生じる。あるいは、３ａのメチルエステルをアルコールへ最初に還元し、次いで３ｂに鈴木カップリングすることによって、３ｄの製造方法をわずかに変更することができる。
スキーム４は、一般的な縮合三環式化合物４ｅの合成を示し、これはスキーム３の化合物３ｇと同様に製造される。保護ピラゾールブロミド４ａと、アミノピリジン４ｂのボロネートとの鈴木カップリングによって、化合物４ｃを生じる。４ｃの環化によって４ｄを生じ、これをさらに機能化および脱保護して、最終化合物４ｅを得る。
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって行った。順相クロマトグラフィーは、特に断りのない限り、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配によって溶出する、あらかじめ充填されたＳｉＯ２カートリッジを用いて行った。逆相分取ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配によって、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配によって、または溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配によって溶出する、Ｃ１８カラム、（または）Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ、０－１００％Ｂの２５分の勾配。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０．１。Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ ９０：１０：０．１（または）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、水；溶媒Ｂ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２５－６５％Ｂ、次いで５間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分を用いて行った。
特に断りのない限り、最終生成物の分析は逆相分析ＨＰＬＣによって行った。
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ粒子サイズ、２．１ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．７５分間保持；流速：１．１１ｍＬ／分．
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ粒子サイズ、２．１ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分．
方法Ｃ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ カラム（３．５μｍ粒子サイズ、３．０×１５０ｍｍ）．溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水）；１０分間にわたり、１０－１００％溶媒Ｂの勾配溶出、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分．
方法Ｄ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニルカラム（３．５μｍ粒子サイズ、３．０×１５０ｍｍ）．溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水）；１０分間にわたり、１０－１００％溶媒Ｂの勾配溶出、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分．
方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ粒子サイズ、２．１ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０．７５分間保持；流速：１．１１ｍＬ／分．
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ粒子サイズ、２．１ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分．
方法Ｃ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ カラム（３．５μｍ粒子サイズ、３．０×１５０ｍｍ）．溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水）；１０分間にわたり、１０－１００％溶媒Ｂの勾配溶出、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分．
方法Ｄ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニルカラム（３．５μｍ粒子サイズ、３．０×１５０ｍｍ）．溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水）；１０分間にわたり、１０－１００％溶媒Ｂの勾配溶出、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分．
中間体１．２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－アミン
中間体１Ａ．６－ブロモ－１－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
ＲＢＦ中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５２９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．７ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、中間体１Ａ（９５ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (400MHz、クロロホルム－d) δ 7.83 (s, 1H), 7.26 － 7.19 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.76 － 2.63 (m, 2H), 2.41 － 2.30 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 280.0.
中間体１Ａ．６－ブロモ－１－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
ＲＢＦ中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５２９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．７ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製し、中間体１Ａ（９５ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (400MHz、クロロホルム－d) δ 7.83 (s, 1H), 7.26 － 7.19 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.76 － 2.63 (m, 2H), 2.41 － 2.30 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 280.0.
中間体１Ｂ．７－ブロモ－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール
中間体１Ａ（４．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン、Ｈ２Ｏ（２．１４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し、目的の中間体１Ｂ（２．７８ｇ、６５％）を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 － 7.20 (m, 1H), 7.16 － 7.11 (m, 1H), 2.92 － 2.79 (m, 4H). LCMS [M + H]+ = 250.9.
中間体１Ａ（４．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン、Ｈ２Ｏ（２．１４ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）で精製し、目的の中間体１Ｂ（２．７８ｇ、６５％）を得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.67 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 － 7.20 (m, 1H), 7.16 － 7.11 (m, 1H), 2.92 － 2.79 (m, 4H). LCMS [M + H]+ = 250.9.
中間体１Ｃ．７－ブロモ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール
中間体１Ｂ（３．４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．７７５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２０分間攪拌し、次いで（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．７０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液をゆっくり一晩、室温に昇温させた。次いで、ＭｅＯＨを加えて、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、中間体１Ｃを淡黄色の油状物（４．４３ｇ、８４％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d, 1:1のSEM位置異性体の混合物) δ 7.74 (s, 1H), 7.40 － 7.30 (m, 2H), 7.29 － 7.19 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.65 － 3.55 (m, 2H), 3.05 － 2.85 (m, 4H), 0.99 － 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS、[M + H]+ = 380.9.
中間体１Ｂ（３．４５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．７７５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２０分間攪拌し、次いで（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．７０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液をゆっくり一晩、室温に昇温させた。次いで、ＭｅＯＨを加えて、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、中間体１Ｃを淡黄色の油状物（４．４３ｇ、８４％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d, 1:1のSEM位置異性体の混合物) δ 7.74 (s, 1H), 7.40 － 7.30 (m, 2H), 7.29 － 7.19 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.65 － 3.55 (m, 2H), 3.05 － 2.85 (m, 4H), 0.99 － 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS、[M + H]+ = 380.9.
中間体１．２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－アミン
中間体１Ｃ（１．０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．０６６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１１．４ｍＬ）中の混合物を脱気し（真空にし、アルゴン充填を三度行った）、次いで水酸化アンモニウム（０．５１５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）（２８％水溶液）を加えた。反応混合物に栓をし、８５℃で一晩加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体１を黄色の油状物（０．５２ｇ、５８％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d, 1:1のSEM位置異性体の混合物) δ 7.69 (s, 1H), 7.22 (dd, J=17.1, 7.8 Hz, 1H), 6.63 － 6.51 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.82 － 3.64 (brs, 2H), 3.63 － 3.52 (m, 2H), 3.01 － 2.83 (m, 4H), 0.98 － 0.86 (m, 2H), 0.03 －0.01 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 316.1.
中間体１Ｃ（１．０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．０６６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１１．４ｍＬ）中の混合物を脱気し（真空にし、アルゴン充填を三度行った）、次いで水酸化アンモニウム（０．５１５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）（２８％水溶液）を加えた。反応混合物に栓をし、８５℃で一晩加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体１を黄色の油状物（０．５２ｇ、５８％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d, 1:1のSEM位置異性体の混合物) δ 7.69 (s, 1H), 7.22 (dd, J=17.1, 7.8 Hz, 1H), 6.63 － 6.51 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.82 － 3.64 (brs, 2H), 3.63 － 3.52 (m, 2H), 3.01 － 2.83 (m, 4H), 0.98 － 0.86 (m, 2H), 0.03 －0.01 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 316.1.
中間体２．７－ブロモ－２－（４－メトキシベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール
中間体２は、中間体１ＣのステップにおいてＰＭＢＣｌを用いること以外、中間体１に記載されるものと同様の方法を用いて合成した。LCMS [M + H]+ = 369.2.
中間体２は、中間体１ＣのステップにおいてＰＭＢＣｌを用いること以外、中間体１に記載されるものと同様の方法を用いて合成した。LCMS [M + H]+ = 369.2.
中間体３．７－ブロモ－１－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール
中間体３Ａ．１－アセチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
６０％水素化ナトリウム（７１．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中の懸濁液に、６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタノン（１１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、中間体３Ａを淡黄色のの固形物として得た（１６３ｍｇ、６９％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.32 － 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.80 － 2.71 (m, 2H), 2.51 － 2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). LCMS [M + H]+ = 268.9.
中間体３Ａ．１－アセチル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン
６０％水素化ナトリウム（７１．１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）中の懸濁液に、６－ブロモ－３，４－ジヒドロナフタレン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタノン（１１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、中間体３Ａを淡黄色のの固形物として得た（１６３ｍｇ、６９％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.32 － 7.24 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.80 － 2.71 (m, 2H), 2.51 － 2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). LCMS [M + H]+ = 268.9.
中間体３Ｂ．７－ブロモ－１－メチル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール
中間体３Ｂは、中間体１Ｂのステップにおいて中間体３Ａを用いること以外、中間体１に記載されるものと同様の合成方法を用いて合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.33 － 7.26 (m, 2H), 7.25 － 7.20 (m, 1H), 2.92 － 2.86 (m, 2H), 2.82 － 2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). LCMS [M + H]+ = 264.9.
中間体３Ｂは、中間体１Ｂのステップにおいて中間体３Ａを用いること以外、中間体１に記載されるものと同様の合成方法を用いて合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.33 － 7.26 (m, 2H), 7.25 － 7.20 (m, 1H), 2.92 － 2.86 (m, 2H), 2.82 － 2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). LCMS [M + H]+ = 264.9.
中間体３．７－ブロモ－１－メチル－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール
中間体３は、中間体１Ｂのステップにおいて中間体３Ｂを用いること以外、中間体１Ｃに記載されるものと同様の合成方法を用いて合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d、1:1のSEM立体異性体の混合物) δ 7.43 － 7.24 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.61 (td, J=8.1, 4.2 Hz, 2H), 3.04 － 2.75 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 0.93 (td, J=8.2, 4.7 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 395.0.
中間体３は、中間体１Ｂのステップにおいて中間体３Ｂを用いること以外、中間体１Ｃに記載されるものと同様の合成方法を用いて合成した。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d、1:1のSEM立体異性体の混合物) δ 7.43 － 7.24 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 3.61 (td, J=8.1, 4.2 Hz, 2H), 3.04 － 2.75 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 0.93 (td, J=8.2, 4.7 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 395.0.
中間体４．２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４－ジヒドロクロメノ［３，４－ｃ］ピラゾール－７－アミン
中間体４Ａ．メチル ４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
メチル ４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、６０％ＮａＨ（０．６２１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌し、次いで２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（２．５４ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液をゆっくりと一晩、室温に昇温させた。次いで、これを０℃に冷却し、ＭｅＯＨを加えた、溶媒を真空で留去した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４Ａを無色の油状物（３．１７ｇ、８７％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.73 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 － 3.56 (m, 2H), 0.93 (t, J=8.3 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 337.0.
中間体４Ａ．メチル ４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート
メチル ４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２．４５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、６０％ＮａＨ（０．６２１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で１０分間攪拌し、次いで２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（２．５４ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液をゆっくりと一晩、室温に昇温させた。次いで、これを０℃に冷却し、ＭｅＯＨを加えた、溶媒を真空で留去した。残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４Ａを無色の油状物（３．１７ｇ、８７％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.73 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 － 3.56 (m, 2H), 0.93 (t, J=8.3 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 337.0.
中間体４Ｂ．（４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
メチル ４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、２Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（９７５μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にゆっくりと昇温させ、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４Ｂを無色の油状物として得た（１７６ｍｇ、８８％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.58 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.70 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.62 － 3.52 (m, 2H), 2.04 － 1.92 (br, 1H), 0.98 － 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 308.9.
メチル ４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、２Ｍの水素化ホウ素リチウム溶液（９７５μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にゆっくりと昇温させ、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４Ｂを無色の油状物として得た（１７６ｍｇ、８８％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.58 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.70 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.62 － 3.52 (m, 2H), 2.04 － 1.92 (br, 1H), 0.98 － 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 308.9.
中間体４Ｃ．（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール
中間体４Ｂおよび２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中の溶液に、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（５７３μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒで数分間バブリングし、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（３７．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、中間体４Ｃを淡褐色の油状物として得た（１６４ｍｇ、７８％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d、1:1のSEM位置異性体の混合物) δ 8.29 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.97 － 7.92 (m, 1H), 7.84 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.81 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 3.68 － 3.61 (m, 2H), 2.40 (br s, 1H), 0.99 － 0.92 (m, 2H), 0.0 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 368.1.
中間体４Ｂおよび２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．７ｍＬ）中の溶液に、３ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（５７３μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒで数分間バブリングし、（ＤｔＢＰＦ）ＰｄＣｌ２（３７．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、中間体４Ｃを淡褐色の油状物として得た（１６４ｍｇ、７８％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d、1:1のSEM位置異性体の混合物) δ 8.29 (dd, J=12.8, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.97 － 7.92 (m, 1H), 7.84 (t, J=8.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.81 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 3.68 － 3.61 (m, 2H), 2.40 (br s, 1H), 0.99 － 0.92 (m, 2H), 0.0 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 368.1.
中間体４Ｄ．７－ニトロ－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４－ジヒドロクロメノ［３，４－ｃ］ピラゾール
中間体４Ｃ（１６４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に一晩冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４Ｄを黄色の固形物として得た（６３．９ｍｇ、４１％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.89 － 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.67 － 3.57 (m, 2H), 1.00 － 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 348.1.
中間体４Ｃ（１６４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に一晩冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４Ｄを黄色の固形物として得た（６３．９ｍｇ、４１％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.89 － 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.67 － 3.57 (m, 2H), 1.00 － 0.89 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 348.1.
中間体４．２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４－ジヒドクロメノロ［３，４－ｃ］ピラゾール－７－アミン
中間体４Ｄ（８９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および亜鉛（１６７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃでゆすぎ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４を黄色の油状物として得た（７０ｍｇ、８６％）。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 7.61 － 7.50 (m, 1H), 7.17 － 7.09 (m, 1H), 6.44 － 6.27 (m, 2H), 5.46 － 5.37 (m, 2H), 5.28 － 5.20 (m, 2H), 3.63 － 3.52 (m, 2H), 0.94 (dd, J=8.9, 7.8 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H). LCMS、[M + H]+ = 318.1.
中間体４Ｄ（８９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１．３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および亜鉛（１６７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃでゆすぎ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、中間体４を黄色の油状物として得た（７０ｍｇ、８６％）。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 7.61 － 7.50 (m, 1H), 7.17 － 7.09 (m, 1H), 6.44 － 6.27 (m, 2H), 5.46 － 5.37 (m, 2H), 5.28 － 5.20 (m, 2H), 3.63 － 3.52 (m, 2H), 0.94 (dd, J=8.9, 7.8 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H). LCMS、[M + H]+ = 318.1.
中間体５．２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－アミン
中間体５は、中間体４Ｃのステップにおいて、６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンを用いること以外、中間体４に記載されるものと同様の合成方法を用いて合成した。 LCMS [M + H]+ = 319.2.
中間体５は、中間体４Ｃのステップにおいて、６－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンを用いること以外、中間体４に記載されるものと同様の合成方法を用いて合成した。 LCMS [M + H]+ = 319.2.
実施例１．
（ｒａｃ）－１’－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン
実施例１Ａ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１４．４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を－３０℃で３０分間攪拌し、次いで－７８℃に冷却し、臭化アリル（２．００ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温させ、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層を濃縮し、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ ０－２０％）で精製し、実施例１Ａ（１．７３ｇ、収率７６％）を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 7.89 (br. s., 1H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.98 － 6.89 (m, 1H), 5.72 － 5.53 (m, 1H), 5.13 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 － 3.16 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H), 2.72 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 9H). LCMS [M + H － Boc]+ = 218.1.
（ｒａｃ）－１’－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン
実施例１Ａ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１４．４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を－３０℃で３０分間攪拌し、次いで－７８℃に冷却し、臭化アリル（２．００ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温させ、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層を濃縮し、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡＣ ０－２０％）で精製し、実施例１Ａ（１．７３ｇ、収率７６％）を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 7.89 (br. s., 1H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.98 － 6.89 (m, 1H), 5.72 － 5.53 (m, 1H), 5.13 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40 － 3.16 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H), 2.72 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.51 (br. s., 9H). LCMS [M + H － Boc]+ = 218.1.
実施例１Ｂ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート
実施例１Ａ（０．９０２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ－ＢｕＯＨ中の２．５％）（２．５０ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（１．８２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例１Ｂ（６８８ｍｇ、収率７６％）を灰色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.03 － 7.36 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 － 6.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 － 3.29 (m, 2H), 3.22 (dd, J=15.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.66 － 1.45 (m, 9H). LCMS [M + H－Boc]+ = 320.1.
実施例１Ａ（０．９０２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に、四酸化オスミウム（ｔ－ＢｕＯＨ中の２．５％）（２．５０ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（１．８２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで２ｘ抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例１Ｂ（６８８ｍｇ、収率７６％）を灰色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.03 － 7.36 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 － 6.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 － 3.29 (m, 2H), 3.22 (dd, J=15.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.66 － 1.45 (m, 9H). LCMS [M + H－Boc]+ = 320.1.
実施例１Ｃ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ２－（２－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート
中間体１（５４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（５４．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８５６μｌ）中の溶液を、室温で４０分間攪拌し、ＴＨＦ中の１Ｍ シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４２μｌ、０．３４２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を室温で一晩攪拌した。次いで、数滴の１Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、実施例１Ｃを黄色の固形物として得た（５１ｍｇ、４８％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 8.00 (br s, 1H), 7.69 － 7.57 (m, 1H), 7.34 － 7.11 (m, 3H), 7.08 － 6.97 (m, 1H), 6.45 － 6.38 (m, 2H), 5.43 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 － 3.44 (m, 4H), 3.33 － 3.15 (m, 3H), 3.01 － 2.84 (m, 4H), 2.31 (dt, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (br s、9H), 0.97 － 0.84 (m, 4H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 619.3.
中間体１（５４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｂ（５４．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８５６μｌ）中の溶液を、室温で４０分間攪拌し、ＴＨＦ中の１Ｍ シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４２μｌ、０．３４２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を室温で一晩攪拌した。次いで、数滴の１Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、実施例１Ｃを黄色の固形物として得た（５１ｍｇ、４８％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 8.00 (br s, 1H), 7.69 － 7.57 (m, 1H), 7.34 － 7.11 (m, 3H), 7.08 － 6.97 (m, 1H), 6.45 － 6.38 (m, 2H), 5.43 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 － 3.44 (m, 4H), 3.33 － 3.15 (m, 3H), 3.01 － 2.84 (m, 4H), 2.31 (dt, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 1.50 (br s、9H), 0.97 － 0.84 (m, 4H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 619.3.
実施例１Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル ２’－オキソ－１’－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート
実施例１Ｃ（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２４μＬ）中の溶液に、０℃で、６０％水素化ナトリウム（６．６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温し、次いで１時間かけて６５℃に昇温した。反応液を室温に冷却し、ＭｅＯＨを加えて反応を停止させた。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例１Ｄを灰白色の固形物として得た（２６．５ｍｇ、５５％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.94 (br s、1H), 7.74 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.68 － 7.58 (m, 1H), 7.56 － 7.33 (m, 2H), 7.22 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 － 6.93 (m, 1H), 5.43 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.67 － 3.49 (m, 3H), 3.17 － 3.01 (m, 3H), 2.94 (dq, J=14.0, 7.1 Hz, 2H), 2.76 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 2.30 (br s, 1H), 1.55 － 1.35 (br s, 9H), 0.99 － 0.78 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 587.2.
実施例１Ｃ（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８２４μＬ）中の溶液に、０℃で、６０％水素化ナトリウム（６．６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に昇温し、次いで１時間かけて６５℃に昇温した。反応液を室温に冷却し、ＭｅＯＨを加えて反応を停止させた。これを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例１Ｄを灰白色の固形物として得た（２６．５ｍｇ、５５％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.94 (br s、1H), 7.74 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.68 － 7.58 (m, 1H), 7.56 － 7.33 (m, 2H), 7.22 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02 － 6.93 (m, 1H), 5.43 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.67 － 3.49 (m, 3H), 3.17 － 3.01 (m, 3H), 2.94 (dq, J=14.0, 7.1 Hz, 2H), 2.76 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 2.30 (br s, 1H), 1.55 － 1.35 (br s, 9H), 0.99 － 0.78 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS [M + H]+ = 587.2.
実施例１Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート
実施例１Ｄ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．０８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例１Ｅを白色の固形物として得た（７ｍｇ、８６％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.86 (br s, 1H), 7.71 － 7.61 (m, 1H), 7.60 － 7.42 (m, 2H), 7.40 － 7.22 (m, 1H), 7.14 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 － 6.84 (m, 1H), 3.94 － 3.71 (m, 2H), 3.46 (br d, J=15.6 Hz, 1H), 3.10 － 2.91 (m, 3H), 2.86 (br s, 2H), 2.75 － 2.61 (m, 1H), 2.22 (br d, J=0.9 Hz, 1H), 1.60 － 1.33 (m, 9H). LCMS [M + H]+ = 457.1.
実施例１Ｄ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．０８５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、実施例１Ｅを白色の固形物として得た（７ｍｇ、８６％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d) δ 7.86 (br s, 1H), 7.71 － 7.61 (m, 1H), 7.60 － 7.42 (m, 2H), 7.40 － 7.22 (m, 1H), 7.14 (br t, J=6.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 － 6.84 (m, 1H), 3.94 － 3.71 (m, 2H), 3.46 (br d, J=15.6 Hz, 1H), 3.10 － 2.91 (m, 3H), 2.86 (br s, 2H), 2.75 － 2.61 (m, 1H), 2.22 (br d, J=0.9 Hz, 1H), 1.60 － 1.33 (m, 9H). LCMS [M + H]+ = 457.1.
実施例１
実施例１Ｅ（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．２２８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡシステム）によって精製し、実施例１を灰白色の固形物として得た（８．５ｍｇ、６１％）。 LCMS [M + H]+ = 357.1. 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 8.05 (br. s., 1H), 7.66 － 7.59 (m, 1H), 7.58 － 7.49 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 － 6.66 (m, 2H), 3.96 － 3.84 (m, 2H), 3.11 － 3.02 (m, 2H), 2.97 － 2.89 (m, 2H), 2.49 － 2.25 (m, 2H), 1.51 － 1.22 (m, 2H). 分析HPLC: RT = 6.16 分 (方法C); 8.07 分 (方法D).
実施例１Ｅ（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．２２８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡシステム）によって精製し、実施例１を灰白色の固形物として得た（８．５ｍｇ、６１％）。 LCMS [M + H]+ = 357.1. 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 8.05 (br. s., 1H), 7.66 － 7.59 (m, 1H), 7.58 － 7.49 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 － 6.66 (m, 2H), 3.96 － 3.84 (m, 2H), 3.11 － 3.02 (m, 2H), 2.97 － 2.89 (m, 2H), 2.49 － 2.25 (m, 2H), 1.51 － 1.22 (m, 2H). 分析HPLC: RT = 6.16 分 (方法C); 8.07 分 (方法D).
実施例２．
１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン
実施例２Ａ．１－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン
イミダゾリジン－２－オン（０．４２７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．４ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（４．４９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この混合物に１－（ブロモメチル）－３－メトキシベンゼン（０．９０２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、これを４８時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、実施例２Ａを白色の固形物として得た（６２０ｍｇ、６７％）。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 6.89 － 6.65 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 － 3.30 (m, 2H), 3.29 － 3.17 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 207.1.
１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン
実施例２Ａ．１－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン
イミダゾリジン－２－オン（０．４２７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．４ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（４．４９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。この混合物に１－（ブロモメチル）－３－メトキシベンゼン（０．９０２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、これを４８時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、実施例２Ａを白色の固形物として得た（６２０ｍｇ、６７％）。 1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 6.89 － 6.65 (m, 3H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41 － 3.30 (m, 2H), 3.29 － 3.17 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 207.1.
実施例２Ｂ．１－（３－メトキシベンジル）－３－（２－（４－メトキシベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）イミダゾリジン－２－オン
実施例２Ａ（２９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および中間体２（１４．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６００μＬ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｍｇ、１．２μｍｏｌ）、キサントホス（１．０ｍｇ、１．８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した。残留物にＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮを加え、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡシステム、０－１００％）によって精製し、実施例２Ｂを黄色の油状物として得た（２４ｍｇ、６６％）。
実施例２Ａ（２９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および中間体２（１４．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６００μＬ）中の脱気した溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１ｍｇ、１．２μｍｏｌ）、キサントホス（１．０ｍｇ、１．８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮した。残留物にＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮを加え、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡシステム、０－１００％）によって精製し、実施例２Ｂを黄色の油状物として得た（２４ｍｇ、６６％）。
実施例２．
超音波チューブ中の実施例２Ｂ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３６１μｌ）を加えた。チューブを密封し、１３０℃で７時間加熱し、次いで室温で一晩冷却した。ＴＥＡを留去し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨを加えた。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡシステム、０－１００％）によって精製し、実施例２を白色の固形物として得た（９．４ｍｇ、５３％）。 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.56 － 7.39 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 － 6.80 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.93 － 3.83 (m, 2H), 3.81 － 3.73 (m, 3H), 3.49 － 3.37 (m, 2H), 3.11 － 3.00 (m, 2H), 2.99 － 2.88 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 375.3. 分析HPLC: RT = 6.66 分 (方法C); 8.57 分 (方法D).
超音波チューブ中の実施例２Ｂ（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３６１μｌ）を加えた。チューブを密封し、１３０℃で７時間加熱し、次いで室温で一晩冷却した。ＴＥＡを留去し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨを加えた。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡシステム、０－１００％）によって精製し、実施例２を白色の固形物として得た（９．４ｍｇ、５３％）。 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.56 － 7.39 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 － 6.80 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.93 － 3.83 (m, 2H), 3.81 － 3.73 (m, 3H), 3.49 － 3.37 (m, 2H), 3.11 － 3.00 (m, 2H), 2.99 － 2.88 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 375.3. 分析HPLC: RT = 6.66 分 (方法C); 8.57 分 (方法D).
実施例３．
（Ｓ）－１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン
実施例３Ａ．（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）ピロリジン－２－オン
中間体２（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（２１．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７６ｍＬ）中の溶液を、Ａｒのバブリングによって脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５ｍｇ、７．０μｍｏｌ）およびキサントホス（６．１ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、実施例３Ａを黄色の固形物として得た（４６．１ｍｇ、６７％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d, 位置異性体の2:1の混合物、主異性体を報告する) δ 7.46 － 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 － 7.33 (m, 1H), 7.21 － 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.43 － 4.35 (m, 1H), 3.75 － 3.73 (m, 4H), 3.06 (br s, 1H), 2.97 － 2.89 (m, 2H), 2.85 － 2.80 (m, 2H), 2.53 (dddd, J=12.5, 8.1, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.5, 9.5 Hz, 1H). LCMS [M + H]+ = 390.1.
（Ｓ）－１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン
実施例３Ａ．（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（２－（４－メトキシベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）ピロリジン－２－オン
中間体２（６５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（２１．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７６ｍＬ）中の溶液を、Ａｒのバブリングによって脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．５ｍｇ、７．０μｍｏｌ）およびキサントホス（６．１ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、実施例３Ａを黄色の固形物として得た（４６．１ｍｇ、６７％）。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d, 位置異性体の2:1の混合物、主異性体を報告する) δ 7.46 － 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 － 7.33 (m, 1H), 7.21 － 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.43 － 4.35 (m, 1H), 3.75 － 3.73 (m, 4H), 3.06 (br s, 1H), 2.97 － 2.89 (m, 2H), 2.85 － 2.80 (m, 2H), 2.53 (dddd, J=12.5, 8.1, 6.1, 2.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.5, 9.5 Hz, 1H). LCMS [M + H]+ = 390.1.
実施例３Ｂ．（Ｒ）－１－（２－（４－メトキシベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル メタンスルホネート
実施例３Ａ（４６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１．９μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１３．８μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。 LCMS [M + H]+ = 468.1.
実施例３Ａ（４６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６１．９μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１３．８μＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固形物を得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。 LCMS [M + H]+ = 468.1.
実施例３Ｃ．（Ｓ）－１－（２－（４－メトキシベンジル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン
実施例３Ｂ（６２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６３μＬ）中の溶液に、３－メトキシアニリン（３２．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（５４．１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および水（６６３μＬ）を加えた。反応液を８０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、実施例３Ｃ（３２．８ｍｇ、５０％）を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d、ＰＢＭ位置異性体の2:1混合物、主異性体を報告する) δ 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 － 7.25 (m, 1H), 7.24 － 7.12 (m, 2H), 7.08 － 7.01 (m, 2H), 6.86 － 6.73 (m, 2H), 6.27 (td, J=8.1, 1.9 Hz, 2H), 6.19 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.10 － 3.99 (m, 2H), 3.82 － 3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 － 2.89 (m, 2H), 2.87 － 2.62 (m, 3H), 1.96 － 1.85 (m, 1H). LCMS [M + H]+ = 495.2.
実施例３Ｂ（６２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６３μＬ）中の溶液に、３－メトキシアニリン（３２．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（５４．１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）および水（６６３μＬ）を加えた。反応液を８０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、実施例３Ｃ（３２．８ｍｇ、５０％）を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム－d、ＰＢＭ位置異性体の2:1混合物、主異性体を報告する) δ 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 － 7.25 (m, 1H), 7.24 － 7.12 (m, 2H), 7.08 － 7.01 (m, 2H), 6.86 － 6.73 (m, 2H), 6.27 (td, J=8.1, 1.9 Hz, 2H), 6.19 (t, J=2.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.10 － 3.99 (m, 2H), 3.82 － 3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.00 － 2.89 (m, 2H), 2.87 － 2.62 (m, 3H), 1.96 － 1.85 (m, 1H). LCMS [M + H]+ = 495.2.
実施例３
密閉したチューブ中の実施例３Ｃ（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびアニソール（３５．３μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。次いで、ＴＦＡを留去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、０－１００％）およびキラルＳＦＣによって精製し、実施例３を淡黄色の固形物（２．５ｍｇ、１０％）として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.20 － 7.10 (m, 1H), 6.58 － 6.42 (m, 3H), 4.51 － 4.43 (m, 1H), 4.03 － 3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.14 － 3.06 (m, 2H), 3.00 － 2.93 (m, 2H), 2.71 (dt, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.16 － 2.01 (m, 1H). LCMS [M + H]+ = 375.1. 分析HPLC: RT = 6.61 分 (方法C); 8.52 分 (方法D).
密閉したチューブ中の実施例３Ｃ（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびアニソール（３５．３μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。次いで、ＴＦＡを留去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、０－１００％）およびキラルＳＦＣによって精製し、実施例３を淡黄色の固形物（２．５ｍｇ、１０％）として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.20 － 7.10 (m, 1H), 6.58 － 6.42 (m, 3H), 4.51 － 4.43 (m, 1H), 4.03 － 3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.14 － 3.06 (m, 2H), 3.00 － 2.93 (m, 2H), 2.71 (dt, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.16 － 2.01 (m, 1H). LCMS [M + H]+ = 375.1. 分析HPLC: RT = 6.61 分 (方法C); 8.52 分 (方法D).
実施例４．
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－４－フェニルブタンアミド
実施例４Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（１－オキソ－４－フェニル－１－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート
中間体１のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルブタン酸（１６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液をアルゴン下、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、実施例４Ａを無色の油状物として得た（２３ｍｇ、６６％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム－d、SEM位置異性体の混合物、主生成物を報告する) δ 8.27 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 － 7.42 (m, 1H), 7.37 － 7.14 (m, 7H), 5.41 (s, 2H), 5.17 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.65 － 3.55 (m, 2H), 3.04 － 2.84 (m, 4H), 2.78 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.34 － 2.22 (m, 1H), 2.05 － 1.96 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.97 － 0.89 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 577.3.
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－４－フェニルブタンアミド
実施例４Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（１－オキソ－４－フェニル－１－（（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）アミノ）ブタン－２－イル）カルバメート
中間体１のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルブタン酸（１６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液をアルゴン下、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、実施例４Ａを無色の油状物として得た（２３ｍｇ、６６％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム－d、SEM位置異性体の混合物、主生成物を報告する) δ 8.27 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 － 7.42 (m, 1H), 7.37 － 7.14 (m, 7H), 5.41 (s, 2H), 5.17 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.65 － 3.55 (m, 2H), 3.04 － 2.84 (m, 4H), 2.78 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.34 － 2.22 (m, 1H), 2.05 － 1.96 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.97 － 0.89 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 577.3.
実施例４．
実施例４Ａ（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（２０８μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物を得た。次いで、この生成物を０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、０－１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例４を灰白色の固形物として得た（４ｍｇ、２８％）。 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 － 7.44 (m, 2H), 7.35 － 7.19 (m, 5H), 4.11 － 4.06 (m, 1H), 3.08 － 3.01 (m, 2H), 2.96 － 2.90 (m, 2H), 2.80 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.36 － 2.17 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 347.2. 分析HPLC: RT = 3.84 分 (方法C); 6.15 分 (方法D).
実施例４Ａ（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（２０８μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物を得た。次いで、この生成物を０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む、０－１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、実施例４を灰白色の固形物として得た（４ｍｇ、２８％）。 1H NMR (400MHz, メタノール－d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 － 7.44 (m, 2H), 7.35 － 7.19 (m, 5H), 4.11 － 4.06 (m, 1H), 3.08 － 3.01 (m, 2H), 2.96 － 2.90 (m, 2H), 2.80 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.36 － 2.17 (m, 2H). LCMS [M + H]+ = 347.2. 分析HPLC: RT = 3.84 分 (方法C); 6.15 分 (方法D).
実施例５．
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）ウレア
実施例５Ａ．１－（３－メトキシベンジル）－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ウレア
中間体５（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、１－（イソシアナトメチル）－３－メトキシベンゼン（５１．２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた赤色の反固形物を真空で乾燥させ、さらに精製を行わず次のステップで用いた。 LCMS、[M + H]+ = 482.4.
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）ウレア
実施例５Ａ．１－（３－メトキシベンジル）－３－（２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ウレア
中間体５（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、１－（イソシアナトメチル）－３－メトキシベンゼン（５１．２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン（１０ｍＬ）でトリチュレートした。得られた赤色の反固形物を真空で乾燥させ、さらに精製を行わず次のステップで用いた。 LCMS、[M + H]+ = 482.4.
実施例５
実施例５Ａ（５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．０２８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴槽を除き、反応液を室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５（１０ｍｇ、７８％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ ppm 3.74 (s, 3H), 4.32 － 4.42 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.80 － 6.92 (m, 3H), 7.06 － 7.13 (m, 1H) 7.21 － 7.30 (m, 1H) 7.71 － 7.78 (m, 1H) 7.98 － 8.09 (m, 2H) 9.12 － 9.21 (m, 1H). LCMS [M + H]+ = 352.1. HPLC: RT = 1.30 分 (方法 A); 1.40 分 (方法 B).
実施例５Ａ（５０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．０２８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴槽を除き、反応液を室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、実施例５（１０ｍｇ、７８％）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ ppm 3.74 (s, 3H), 4.32 － 4.42 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.80 － 6.92 (m, 3H), 7.06 － 7.13 (m, 1H) 7.21 － 7.30 (m, 1H) 7.71 － 7.78 (m, 1H) 7.98 － 8.09 (m, 2H) 9.12 － 9.21 (m, 1H). LCMS [M + H]+ = 352.1. HPLC: RT = 1.30 分 (方法 A); 1.40 分 (方法 B).
以下の表１における実施例は、実施例１～３の合成に用いられるものと同様の方法を用いて合成した。
Claims (16)
- 式（ＩＩ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２、およびＮから選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよび０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびヘテロ環から選択され、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ －ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＣ１－４アルキル、－ＯＲｂ、および－ＣＮから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｑはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＩＩＩ）：
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＩＶ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（Ｖ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＶＩ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨおよびＭｅから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＶＩＩ）：
［式中、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｌは独立して、－ＣＲ６Ｒ７、－ＮＲ５ａ－、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ５ａは独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈおよび置換Ｃ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８はフェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびヘテロ環から選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ９で置換され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－ＯＲｂ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＶＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＩＸ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（Ｘ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－ＯＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩ）：
［式中、
は
であり、
Ｘは独立して、－ＣＨ２－、および－Ｏ－から選択され；
Ｙは独立して、－ＣＲ２およびＮから選択され；
Ｚ１は独立して、ＣＲ９Ｒ９、Ｏ、ＮＨ、およびＮＣ１－４アルキルから選択され；
Ｚ２は独立して、ＣＲ９およびＮから選択され；但し、Ｚ２のうち３つ以下がＮであり；
Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０炭素環、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロ環から選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ、ＯＨで適宜置換されている）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、－（ＣＨ２）ｒＯＣ１－５アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＨから選択され；
ｍは独立して、０および１から選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式（ＸＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は独立して、ＨおよびＣ１－４アルキルから選択される。］
を有する、請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 以下の化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
１’－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、
１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
（Ｓ）－１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－４－フェニルブタンアミド、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）ウレア、
１’－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、
（Ｒ）－１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（１－（３－メトキシフェニル）エチル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］キノリン－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロクロメノ［３，４－ｃ］ピラゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロクロメノ［３，４－ｃ］ピラゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロクロメノ［３，４－ｃ］ピラゾール－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１’－（４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、
１－（２，４－ジヒドロクロメノ［３，４－ｃ］ピラゾール－７－イル）－３－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（３－メトキシベンジル）－３－（１－メチル－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］インダゾール－７－イル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（２－フルオロ－５－メチルベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－フルオロ－２－メチルベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
３－（（３－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）メチル）ベンズアミド、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（（３－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（３－フルオロベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（４－フルオロ－３－メチルベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチルベンジル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロベンジル）－３－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（２，５－ジフルオロベンジル）－３－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）イミダゾリジン－２－オン、
１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）－３－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）イミダゾリジン－２－オン、
３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ピロリジン－２－オン、
１－（２，６－ジフルオロベンジル）－３－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）イミダゾリジン－２－オン、
３－（（１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）ベンゾニトリル、および
１－（２，４－ジヒドロピラゾロ［４’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－３－（（３－（オキサゾール－５－イル）フェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン。 - 請求項１～１２のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療に用いるための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 酵素ＲＯＣＫ２に関連する疾患の予防剤および／または治療剤の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
- 癌、炎症、感染症、ＨＩＶ、勃起機能障害、循環器疾患および障害、高血圧症、狭心症、脳虚血、脳血管攣縮、心筋虚血、冠攣縮、心不全、心肥大、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脊髄損傷、神経変性、血栓性疾患、喘息、緑内障、および骨粗鬆症の予防剤および／または治療剤の製造における、請求項１５に記載の化合物の使用。
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