JP7225317B2 - 強力で選択的なｒｏｃｋ阻害剤としてのラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、米国仮特許出願第62/359,341号（２０１７年７月７日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
本発明は、新規なラクタム、環状尿素、カルバメート、およびトリアゾロン誘導体、それらを含む組成物、および例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の治療または予防のための、それらの使用方法に関する。
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫはＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の２つのアイソフォームで存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ＲＯＣＫは、多くの細胞シグナル伝達経路において重要な役割を有する低分子ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、ＲｈｏＡエフェクター分子として特定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは組織に広範に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチンの組織化、細胞接着、細胞遊走、および細胞質分裂などの、多くの細胞機能に関連する(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。これはまた、平滑筋収縮の制御に直接関連している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997))。受容体の活性化によって、ＲｈｏＡが活性化され、その後これがＲＯＣＫを活性化する。活性化ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これによってホスファターゼの活性が阻害され、収縮が生じる。脈管構造における平滑筋の収縮が血圧を上昇させ、高血圧をもたらす。
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、いくつかの血管動作性因子、例えば、アンギオテンシンＩＩ(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000))、ウロテンシンＩＩ(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001))、エンドセリン－１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000))、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))によって開始されるシグナル変換において、重要な役割を有することの考慮すべき証拠が文献にある。これらの因子の多くは、心血管疾患の病因に関わる。
文献におけるさらなる研究は、いくつかは既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987))、またはＹ－２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))を用いて、さらにＲＯＣＫと心血管疾患との関連を説明する。例えば、ＲＯＣＫの発現および活性は、自然発症性高血圧ラットにおいて上昇していることが示され、このことはこれらの動物における高血圧の発達との関連を示唆する(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 同書)は、コントロールラットにおいて、血圧にわずかな影響しか有しないが、高血圧の３つのラットモデル、自然発症性高血圧ラット、腎臓高血圧ラット、およびデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルなどにおいて、有意に血圧を減少させることが示された。これは、ＲＯＣＫと高血圧との関連を強固にする。
他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆する。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入によって、ブタ大腿動脈におけるバルーン障害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000))。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２はまた、ラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000))。ＩＬ－１ベータ誘導冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期間の治療によって、冠動脈狭窄の進行を軽減すること、並びに冠動脈狭窄リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001))。
さらなる調査によって、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の治療において有用でありうることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞の大きさ、および神経障害の両方を減少させることが示された(Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全モデルにおける機能を向上させることが示された(Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002))。
他の動物または臨床試験は、冠攣縮(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999))、脳血管攣縮(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000))、虚血／再潅流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005))、肺高血圧(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002))、腎臓病(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002))、および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))などのさらなる疾患におけるＲＯＣＫを示唆している。
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害によって、単球の増殖性遊走を阻害する、多くの競合するラメリポディアの形成が生じることが、別の研究において実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤は、インビトロでのＭＣＰ－１介在性の走化性を阻害することができることもまた、報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。免疫細胞遊走が、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存しているため、Ｒｈｏキナーゼの阻害もまた、リウマチ性関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に利益があるはずであると予想されうる。
前記の研究によって、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧および狭心症などの心血管疾患、並びに腎臓病および勃起不全との関連についての証拠が提示される。平滑筋におけるＲＯＣＫの検証された効果から考えると、ＲＯＣＫ阻害剤はまた、喘息および緑内障などの平滑筋の過反応性に関連する他の疾患において有用でありうる(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005))。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011))、並びに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経障害性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))などの他の様々な疾患の治療の薬物標的として示唆されている。
心血管疾患の治療のための新たな薬物のアンメット・メディカル・ニーズが存在する。米国心臓協会からの心疾患および脳卒中の統計の２０１２年の最新情報において(Circulation, 125:e2-e220 (2012))、心血管疾患は、米国における全ての死亡の３２．８％を占め、冠動脈心疾患は米国において、全体の死亡者の６人に～１人を占めることが報告された。これらの数に寄与しているのは、米国の成人の人口の～３３．５％が高血圧であることが分かり、２０１０年において、米国の成人６６０万人が心不全を有することが推定された。そのため、利尿剤、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーなどの心血管疾患（ＣＶＤ）を治療することが可能な治療の数に反して、ＣＶＤは多くの患者にとって、制御が不十分であるか、または現在の治療に耐性を有する。
調査中のＲＯＣＫ阻害剤の多くの報告がある（例えば、US 2008/0275062 A1を参照されたい）が、ファスジルは現時点で唯一販売されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈投与製剤が、脳血管攣縮の治療のために日本で承認された。心血管疾患、癌、神経障害、腎臓病、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全、および緑内障の治療のための、ＲＯＣＫ阻害剤などの新たな治療剤の必要性がある。
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用な、新規なラクタム、環状尿素、およびカルバメート、およびトリアゾロン誘導体を提供し、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防において用いられうる。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
別の局面において、本発明は心血管または関連疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。そのような治療されうる疾患の例としては、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧、狭心症、勃起不全および腎臓病が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息、勃起不全および緑内障などの、平滑筋過反応性に関する疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は、線維性疾患、腫瘍学、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの、少なくとも部分的にＲｈｏキナーゼによって介在される疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする。
さらに別の局面において、本発明は前記の化合物を含む医薬組成物、前記の化合物を製造するための方法、およびこれらの方法において用いられる中間体を対象とする。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
これらの、および他の本発明の特徴は、続く開示で、拡大された形式で記載される。
本発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 0007225317000001
［式中、
環Ａは独立して、
Figure 0007225317000002
から選択され；
環Ｂは独立して、
Figure 0007225317000003
から選択され；
Ｇは独立して、ＮおよびＣＲ７から選択され；
Ｍは独立して、ＮおよびＣＲ９から選択され；
Ｘは独立して、ＣＲ１、ＮＲ２、およびＯから選択され；
Ｙは独立して、ＣＲ３およびＮから選択され；
Ｌは存在しない、または独立して－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ４）ｎ－、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１はＬ－Ｒ５であり；
Ｒ２は－（ＣＲ４Ｒ４）ｎ－Ｒ５であり；
Ｒ３は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣＮ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ６で置換され；
あるいは、Ｌが－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１～５個のＲ６で置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣＮ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣＮ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄは独立して、Ｈ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅは独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
ある局面において、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 0007225317000004
［式中、
環Ｂは
Figure 0007225317000005
から選択され；
ＧはＮ、およびＣＲ７から選択され；
Ｍは独立して、Ｎ、およびＣＲ９から選択され；
Ｘは独立して、ＣＲ１、ＮＲ２、およびＯから選択され；
Ｌは存在しない、または－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ４）ｎ－、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ１はＬ－Ｒ５であり；
Ｒ２は－（ＣＲ４Ｒ４）ｎ－Ｒ５であり；
Ｒ３は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ６で置換され；
あるいは、Ｌが－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１～５個のＲ６で置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：
Figure 0007225317000006
［式中、
Ｌは存在しない、または独立して、－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ４）ｎ－、および－Ｏ－から選択され；
Ｍは独立して、Ｎ、およびＣＨから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ６で置換され；
あるいは、Ｌが－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１～５個のＲ６で置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅは独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、
Ｌが独立して、－ＮＲ４－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＨ２）０－１－、および－Ｏ－から選択され；
Ｒ４が独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立して、
Figure 0007225317000007
から選択され；
Ｒ６が独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、および－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは０～４個のＲｅで置換され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａが、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃがそれぞれ独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐがそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒがそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
他の変数が前記の式（ＩＩＩ）において定義される通りである、
式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｌは独立して、－ＮＲ４－、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 0007225317000008
から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａは独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、および－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
他の変数は、前記式（ＩＩＩ）に定義される通りである。
別の局面において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｌは－Ｏ－であり；
Ｒ５は独立して、
Figure 0007225317000009
から選択され；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＨＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
他の変数は前記の式（ＩＩＩ）において定義される通りである。
別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：
Figure 0007225317000010
［式中、
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ６で置換され；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎはそれぞれ独立して、０および１から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（Ｖ）：
Figure 0007225317000011
［式中、
Ｒ３は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣＮ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：
Figure 0007225317000012
［式中、
環Ｂは、
Figure 0007225317000013
から選択され；
ＧはＮ、およびＣＲ７から選択され；
Ｍは独立して、Ｎ、およびＣＲ９から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣＮ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ６で置換され；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎはそれぞれ独立して、０および１から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩ）：
Figure 0007225317000014
［式中、
環Ｂは、
Figure 0007225317000015
から選択され；
ＧはＮ、およびＣＲ７から選択され；
Ｍは独立して、Ｎ、およびＣＲ９から選択され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣＮ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０～３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６カルボシクリル、および０～３個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは１～５個のＲ６で置換され；
Ｒ６は独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣＮ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－シクロアルキル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－アリール、および－（ＣＲｄＲｄ）ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲｅで置換され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－（ＣＨ２）ｒＯＲｂから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、および０～４個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒａは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは独立して、Ｈ、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲｅで置換された－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃは独立して、０～５個のＲｅで置換されたＣ１－６アルキル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルケニル、０～５個のＲｅで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｃ３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅは独立して、０～５個のＲｆで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ４－６ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒ－アリール、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆおよび－（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、ＲｆおよびＲｆはそれらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｎはそれぞれ独立して、０、および１から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明はまた、本明細書において記載される、本発明の別の局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意の、および全ての実施態様は、本発明のさらなる実施態様を記載するために、他の任意の実施態様と組み合わせで捉えられうることが理解される。さらに、実施態様の任意の要素（個々の変数の定義など）は、さらなる実施態様を記述するための任意の実施態様からの、任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることが意図される。
例えば、限定されないある実施態様において、環Ａは
Figure 0007225317000016
であり；環Ｂは、
Figure 0007225317000017
であり；ＧはＣＨであり；Ｌは－Ｏ－であり；Ｒ５は
Figure 0007225317000018
であり；Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキルから選択され；Ｒｅは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選択される。
別の限定されない実施態様において、環Ａは
Figure 0007225317000019
であり；環Ｂは
Figure 0007225317000020
であり；ＧはＣＨであり；Ｌは－ＮＨ－であり；Ｒ５は独立して、
Figure 0007225317000021
から選択され；Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキルから選択され；Ｒｅは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選択される。
別の限定されない実施態様において、環Ａは
Figure 0007225317000022
であり；環Ｂは
Figure 0007225317000023
であり；ＧはＣＨであり；Ｌは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４－であり；Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 0007225317000024
を形成し；Ｒ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲｅで置換されたＣ１－４アルキル、および０～３個のＲｅで置換された－ＯＣ１－４アルキルから選択され；Ｒｅは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮから選択される。
別の局面において、本発明は、本出願において例示される化合物の、一覧の任意のサブセットから選択される化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．０５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．０１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、そのような治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物腫を含む。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける、疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
本明細書で用いられる「予防」は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することによって、疾患状態の再発のリスクを軽減する、および／もしくは最小化するための、疾患状態の予防的治療、並びに／または疾患状態の再発のリスクの軽減である。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇していることが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、していなくてもよい。「予防的」治療は、（ａ）一次予防、および（ｂ）二次予防に分類することができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを軽減する、または最小化するための治療として定義され、一方で、二次予防は同様のまたは類似の臨床的疾患状態の再発、または二次的な発症のリスクを最小化する、または軽減することとして定義される。
本明細書で用いられる「予防」は、臨床的な疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症状の疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意の、および全ての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わされうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体、独立した実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることが意図される。
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス－およびトランス－（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質の合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、空間中の原子の配置が異なる、同一組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない、分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る組成物をいい、当該組成物は光学活性を有さない。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述語「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を示すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))において定義されるように用いられることが意図される。
用語「キラル」は、その鏡像体と重ね合わせることができない、分子の構造的な特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子、またはキラル分子の非ラセミ混合物の偏光の面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１からＣ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１からＣ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、非置換であっても、または少なくとも１つの水素原子が他の化学基によって置き換えられることによって置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から２個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から３個の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むことが意図される。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ１からＣ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、示される数の炭素原子を有する、前記で定義されるアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）が挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトオキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３からＣ７シクロアルキル」または「Ｃ３－７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、「炭素環式」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのうちのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。これらの炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示すように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。１つ以上の炭素原子が、２つの隣接しない炭素原子を連結する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。
本明細書で用いられる用語「二環式炭素環式」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含む、炭素原子から成る、安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、ペンダント基に結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定である場合、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、または「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくてもよく、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環式環；および前記に定義される任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した、任意の多環式基などを意味することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書において記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、隣接していない２つの炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物も含まれる。
５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物が含まれる。
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない）。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換された、または置換されていない、芳香族５もしくは６員の単環式基、９もしくは１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つの酸素または硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は、４個以下であり、それぞれの環は少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は適宜、４級化されていてもよい。
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。ヘテロアリール環系は、０、１、２、または３個の置換基を含みうる。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。
用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すために用いられる。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言われる場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によって、Ｎ－オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。そのため、示される、および請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むことが考えられる。
任意の変数が、化合物についての任意の構成要素または式において、１回より多く出現する場合、それぞれの場合において、その定義は、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０～３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は適宜、最大で３つのＲ基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合されていてもよい。置換基が、所定の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに、列挙されている場合、該置換基は、該置換基のうちの任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって、修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態とを反応させることによって、製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において存在し、この開示はこれにより、引用によって援用される。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。加水分解は、多くの場合、主に消化酵素の影響下で生じるため、そのようなプロドラッグは好ましくは、経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合に、非経口投与が用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、並びに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来技術によって製造されうる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。
本発明は、当該化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は、その核中に１つのプロトン、および１つの中性子を有し、通常の水素の二倍の質量を有する。重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる、用語「重水素化」は、炭素原子に結合する１つ以上の水素原子を、重水素原子で置換することをいう。炭素原子の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本発明に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非置換試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、合成することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体へ結合する能力の決定における、標準および試薬として、または生理学的な受容体に、インビボまたはインビトロで結合した、本発明の化合物のイメージングのためなどの、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑丈な化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
用語「溶媒和物」は、有機的または無機的のいずれであっても、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則的な配置において存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において既知である。
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモーラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学的記号である。
Figure 0007225317000025

Figure 0007225317000026
Figure 0007225317000027

Figure 0007225317000028
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法において合成することができる。
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、４ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰおよび１．５μＭ ペプチド基質（ＦＩＴＣ－ＡＨＡ－ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ－ＯＨ）（配列番号：１）を含む、３０μＬアッセイにおいて決定することができる。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｒｈｏキナーゼバリアントによって反応を開始した。インキュベーションの後、ＥＤＴＡを添加することによって反応を終了させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いて、リン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含んでいないアッセイから成り、バックグラウンドは、酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害する反応の開始からのＥＤＴＡを有しないアッセイから成る。化合物を用量応答形式において試験し、キナーゼ活性の阻害は、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、ＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度を決定するための曲線近似プログラムを用いて適合させた。
代表的な実施例を前記のＲＯＣＫ２アッセイにおいて試験し、ＲＯＣＫ２阻害活性を有することが分かった。＜２μＭ（２０００ｎＭ）のこれらのＲＯＣＫ２阻害活性（ＩＣ５０値）が観測され、以下の表Ａに示す。ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０値の範囲は以下の通りである：ＲＯＣＫ２ ＩＣ５０：＋＋＋＋（＜１０ｎＭ）＋＋＋（１０～１００ｎＭ）＋＋（１００～５００ｎＭ）＋（５００～２０００ｎＭ）。
Figure 0007225317000029

Figure 0007225317000030
Figure 0007225317000031

Figure 0007225317000032
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性または持続放出性製剤が挙げられる）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンなどの、経口剤形において投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形において、全て製剤分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。これらは単体で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的な単体と共に投与することができる。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な単体との組み合わせで含む組成物を意味する。「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物に、生物学的に活性な薬剤を送達するために、投与様式および投与形態の性質に応じて、当技術分野において一般に許容されている媒体、すなわち、希釈剤、防腐剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。薬学的に許容可能な担体は、当業者に理解される範囲内の多数の要因に従って、製剤化される。これらとしては、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；組成物を含む薬剤を投与する患者；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性の液体媒体の両方、並びに様々な固形剤および半固形剤が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、様々な理由、例えば活性剤の安定化のために製剤に含まれているさらなる成分、結合剤などの、当業者に周知の多くの異なる成分および添加物を含むことができる。適切な薬学的に許容可能な担体、およびそれらの選択に関わる因子の説明は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などの、様々な容易に入手可能な情報源において存在する。
本発明の化合物のための投与レジメンは、特定の薬剤並びにその投与形態および経路の薬力学的特性；受容者の種、年齢、性別、健康状態、治療状態、および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、並びに目的とする効果などの既知の因子に応じて、当然ながら変化する。医師または獣医師は、障害の進行を予防、対抗、または阻止するのに必要な、薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。静脈内では、もっとも好ましい用量は、定速の点滴の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量において投与されてもよく、または全量の１日用量を、１日２、３、または４回の分割用量において投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することができる。静脈内または動脈内に投与される場合、投与は連続的または間欠的にされることができる。さらに、製剤は活性な薬物成分の逐次的な放出を確実にするために、筋肉内および皮下送達のために開発することができる。
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的な使用、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって、鼻腔内の剤形において投与することができる。経皮送達系の剤形において投与される場合、用量の投与は当然、用量レジメンの間、間欠的ではなく連続的である。
化合物は一般に、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、適切な薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、合わせて薬学的な担体として称される）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与のために、活性な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができ；液体剤形における経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤はまた、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ－ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルなどの、リポソーム送達系の剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに結合されうる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するために有用な生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
投与に適切な剤形（医薬組成物）は、単位用量ごとに、約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含みうる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づいて、約０．１～９５重量％の分量で存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化担体とを含みうる。同様の希釈剤は、圧縮製剤を製造するために用いることができる。錠剤およびカプセルのいずれも、数時間にわたる薬物の持続放出のために提供される、徐放性生成物として製造することができる。圧縮製剤は、任意の不快な味を覆い隠し、大気から錠剤を保護するための糖衣またはフィルムコーティング、または消化管における選択的な崩壊のための腸溶性コーティングすることができる。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを高めるために、着色剤および香味剤を含むことができる。
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも用いられる。さらに非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル－またはプロピル－パラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
本発明の化合物は、単体でまたは１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」は、本発明の化合物、および１つ以上のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、それぞれの要素は同時に、または異なる時点において任意の順で順次投与されうる。そのため、それぞれの成分は、別個であるが、目的の治療効果を得るために十分に近い時間内に、投与されうる。
本発明の化合物はまた、ＲＯＣＫ阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、例えば品質基準、または対照として、標準または参照化合物としても利用可能である。そのような化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する薬学的研究において用いるための、市販のキットにおいて提供されうる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて、参照として用いられうる。これは、アッセイが適切に行われたことを実験者に保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較の基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に記載の化合物は、それらの有効性を試験するために用いられうる。
本発明はまた、製品を含む。本明細書で用いられる製品は、これらに限定はされないが、キットおよび包装を含むことが意図される。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に存在する医薬組成物、ここで、医薬組成物は本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含む、第一治療剤を含む；および（ｃ）医薬組成物を、（前記のように）心血管および／または炎症性障害の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管および／または炎症性障害を治療するために、（前記のように）第二治療剤との組み合わせで用いることができることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含むことができ、ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第二容器内に存在し、構成要素（ｃ）は第二容器の内部または外部に存在する。第一および第二容器内に存在するとは、別個の容器がその境界内に当該物質を保持していることを意味する。
第一容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および／または個別／バルク販売のためでありうる。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤のため）、または医薬生成物を製造、保持、保管、または分配するために用いられる他の任意の容器を含むことが意図される。
第二容器は、第一容器と適宜、添付文書とを保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、これらに限定はされないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック）、クレート、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって第一容器の外側に物理的に添付することができ、あるいは第一容器に物理的に添付することなく、第二容器の内部に置くことができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置している。第二容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって、物理的に添付されているのが好ましい。あるいは、物理的に添付されることなく、第二容器の外側に隣接して、または接触していてもよい。
添付文書は第一容器の内部に存在する医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、しおりなどである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統制する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は特に、医薬組成物が承認される適応症を記載する。添付文書はその中にまたはその上に含まれる情報を人が読むことができる、任意の材料から作成されうる。好ましくは、添付文書は、目的の情報が形成されている（例えば、印刷または添付されている）、印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために示され、それを限定することを意図しない、例示的な実施態様の以下の記載の過程で明らかになる。以下の実施例は、本明細書に開示される方法を用いて、合成され、単離され、特徴付けられた。
ＶＩ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載される。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。
一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される本発明の化合物の例は、以下に記載される中間体および実施例の節において示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー的に濃縮された生成物が生じる、既知の方法によって製造されうる。これらとしては、限定はされないが、変換のジアステレオ選択性を制御するために機能するキラル補助官能基を、ラセミ体中間体に組み込むことにより、キラル補助基の切断に応じてエナンチオ濃縮生成物が提供されることが挙げられる。
本発明の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの改変によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な、溶媒または溶媒混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。これは時に、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更すること、またはある特定の工程スキームを他のものに換わって選択することの決断を必要とする。
当分野における任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明に記載の化合物中に存在する、反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択である。熟練した医師に対して多くの代替案を説明している権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
Figure 0007225317000033
スキーム１は、一般的な化合物１ｆの合成を示す。アリールハライド１ａと、ラクタム、または尿素、または環状カルバメート１ｂとのウルマン型カップリングによって、中間体１ｃが得られる。中間体１ｃは、ボロン酸またはボロン酸エステル１ｄに変換され、これがＫ３ＰＯ４などの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、１ｅと鈴木－宮原カップリングを受けて、１ｆを生じる。
Figure 0007225317000034
スキーム２におけるオキサゾリジノン誘導体２ｄは、ヒドロキシルアミン中間体２ｃから、ＣＤＩを用いた環化反応によって形成され、ヒドロキシルアミン中間体２ｃは、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いた、塩基性反応条件下、アニリン誘導体２ａとエポキシド２ｂとを反応させることによって得られる。
Figure 0007225317000035
一般的な炭素結合ラクタム標的３ｆの合成は、スキーム３に概説される。４－ブロモフェニルアセテート３ａを、ＫＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、適切に機能化したアルキルブロマイド３ｂによってアルキル化によって、酸後処理の後、中間体３ｃを得る。中間体３ｃは、一級アミンによる還元的アミノ化、次いでインサイチュ閉環によって、ラクタム３ｄを生じる。中間体３ｄは、ボロン酸またはボロン酸３ｅに変換され、これはＫ３ＰＯ４などの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、鈴木－宮原カップリング条件下で、１ｅと反応し、３ｆを生じる。
Figure 0007225317000036
スキーム４は、イミダゾロン または トリアゾロン標的４ｅの合成を示す。４ａのアルキル化によって、４ｂを生じる。４ｂとアリールアイオダイド４ｃとのウルマン型反応によって、ボロネート４ｄを生じ、これがＫ３ＰＯ４などの塩基、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、１ｅと鈴木－宮原カップリングを受けて、標的化合物４ｅを生じる。
Figure 0007225317000037
スキーム５は、２ａからのラクタム標的５ｃの合成を示す。アニリン２ａは、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、２，４－ジブロモブタノイルクロライドと反応させて、ブロモラクタム５ｂを得た。中間体５ｂはアミンと反応して、５ｃを生じる。
Figure 0007225317000038
スキーム６は、アニリン６ａからの標的６ｅの合成、および標的５ｃの代替的な合成を示す。塩基性条件下、６ａは２，４－ジブロモブタノイルクロライドと反応して、ジブロマイド６ｂを生じる。中間体６ｂは、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、アミンまたはアルコールと反応して、ラクタム誘導体６ｃを生じる。アリールブロマイド６ｃは、カリウム アセテートなどの塩基、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングすることによって、アリールボロン酸またはボロン酸エステル６ｄに変換される。Ｋ３ＰＯ４などの塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、６ｄとアリールハライドとの鈴木－宮原カップリングによって、標的化合物６ｅを生じる。
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって行った。順相クロマトグラフィーは、特に言及されない限り、あらかじめ充填されたＳｉＯ２カートリッジを用いて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ、またはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配を用いて溶出しながら行った。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用いて、溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９０％Ｈ２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９８％Ｈ２Ｏ、２％ＡＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配を用いて溶出しながら、（または）Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ、２５分にわたる０－１００％Ｂの勾配によって行った。Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０．１．Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ２０／ＴＦＡ ９０：１０：０．１．（または）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、水；溶媒Ｂ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２５－６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。
特に言及されない限り、最終生成物の分析は、逆相分析ＨＰＬＣによって行った。
方法Ａ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ）。１０分にわたり、１０－１００％の溶媒Ｂ、次いで５分間、１００％の溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。
方法Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニルカラム（３．５μｍ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ）。１０分にわたり、１０－１００％の溶媒Ｂ、次いで５分間、１００％の溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１．１１ｍＬ／分。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１．１１ｍＬ／分。
中間体１：４－（４－アミノフェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000039
中間体１Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル （４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル）カルバメート
Figure 0007225317000040
４－クロロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１１８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３４７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物を脱気した（排気し、アルゴン（５×）で通気した）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を脱気した（２ｘ）。反応バイアルを密閉し、マイクロ波反応機において１５０℃で３５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１５０ｍｇ（６８％）の中間体１Ａを得た。MS (ESI) m/z 338.1 (M+H)+.
中間体１Ｂ：
Figure 0007225317000041
中間体１Ａ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）と混合し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、６２ｍｇ（５９％）の中間体３を得た。MS (ESI) m/z 238.1 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.44 (dt, J=4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.97 － 7.87 (m, 2H), 7.81 － 7.75 (m, 1H), 7.71 － 7.61 (m, 2H), 7.41 － 7.30 (m, 2H)
中間体２：３－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000042
４－ブロモアニリン（４．８５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（５．９８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および２，４－ジブロモブタノイルクロライド（３．７３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液をＮ２下、室温で１時間攪拌した。反応液に、次いで５０％ ＮａＯＨ溶液（７．４４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。粗製生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、中間体２（７．６６ｇ、８５％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 317.9/319.9/321.9(M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 － 7.54 (m, 2H), 7.53 － 7.47 (m, 2H), 4.59 (dd, J=7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=9.8, 7.8, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J=10.0, 7.6, 2.6 Hz, 1H), 2.75 (dq, J=14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J=14.4, 6.7, 2.9 Hz, 1H).
中間体３：４－（４－（３－ブロモ－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007225317000043
中間体１（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４（２６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および２，４－ジブロモブタノイルクロライド（０．１７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液をＮ２下、室温で１時間攪拌した。次いで、反応液にＮａＯＨ（５０％水溶液、０．３３ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１時間攪拌した。固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を留去して、中間体３を固形物として得た。MS(ESI) m/z 384.0/386.0 (M+H)+.
中間体４：３－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000044
中間体４Ａ：３－アジド－１－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000045
中間体２（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（０．６７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液をＮ２下、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、中間体４Ａ（０．９２ｇ、９５％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 281/283 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 7.58 － 7.43 (m, 4H), 4.31 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.91 － 3.66 (m, 2H), 2.49 (dddd, J=13.1, 8.5, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.00 (dq, J=13.0, 8.4 Hz, 1H).
中間体４Ｂ
Figure 0007225317000046
中間体４Ａ（０．９２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ、２７８ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１．２９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液をＮ２下、７０℃で５時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、中間体４（トリフルオロ酢酸塩、０．８５ｇ、７１％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z 255/257(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.73 － 7.62 (m, 2H), 7.59 － 7.50 (m, 2H), 4.26 (dd, J=10.9, 8.7 Hz, 1H), 4.02 － 3.84 (m, 2H), 2.77 － 2.62 (m, 1H), 2.25 － 2.08 (m, 1H).
実施例１：４－［４－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000047
実施例１Ａ：３－フェニルピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000048
４－アミノ－２－フェニルブタン酸（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を、超音波によって１４０℃で３時間加熱した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１Ａを白色の固形物として得た（１４３ｍｇ、６４％）。MS (ESI) m/z 162(M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.54 (br.s., 1H), 7.39 － 7.32 (m, 2H), 7.30 － 7.24 (m, 3H), 7.21 (br.s., 1H), 3.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.52 － 3.35 (m, 2H), 2.59 (dddd, J=13.0, 9.3, 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.35 － 2.14 (m, 1H).
実施例１Ｂ：１－（４－ブロモフェニル）－３－フェニルピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000049
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（２３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、実施例１Ａ（１４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．９１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（７．３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に、密閉したチューブにおいて、アルゴンを充填し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で１６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。溶媒を濾液から留去した。順相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１Ｂ（１８０ｍｇ、６９％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 316(M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 － 7.59 (m, 2H), 7.54 － 7.47 (m, 2H), 7.43 － 7.36 (m, 2H), 7.35 － 7.30 (m, 3H), 4.01 － 3.77 (m, 3H), 2.81 － 2.56 (m, 1H), 2.41 － 2.17 (m, 1H).
実施例１Ｃ：３－フェニル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000050
実施例１Ｂ（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加体（７．２９ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、密閉したバイアル中で脱気し、アルゴンを充填した。混合物を次いで、１１０℃で６時間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を有機層から留去した。順相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１Ｃ（６５ｍｇ、５４％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z 364(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 － 7.82 (m, 2H), 7.75 － 7.69 (m, 2H), 7.43 － 7.28 (m, 5H), 3.95 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.72 － 2.59 (m, 1H), 2.40 － 2.25 (m, 1H), 1.36 (s、12H).
実施例１：４－［４－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000051
ジオキサン（２ｍＬ）中の４－クロロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃ（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、Ｋ３ＰＯ４（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（９．０４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液にＮ２をパージし、次いでマイクロ波によって１３０℃で１５分間加熱した。溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１（８．６ｍｇ、２１％）を得た。MS (ESI) m/z 382.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 8.44 － 8.27 (m, 1H), 7.98 － 7.83 (m, 4H), 7.72 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 － 7.22 (m, 5H), 4.12 － 3.97 (m, 3H), 2.71 － 2.58 (m, 1H), 2.23 (dd, J=12.5, 9.4 Hz, 1H). 分析HPLC: RT = 1.56 分 (方法D).
実施例２：４－［４－（２－オキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000052
実施例２は、実施例１Ａを実施例１Ｂにおけるフェニルイミダゾリジン－2－オンに置き換えることによって、実施例１に記載されるものと同様の方法に従って合成した。MS(ESI) m/z 383.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.81 (s, 1H), 8.41 － 8.30 (m, 1H), 7.99 － 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.11 － 3.97 (m, 4H). 分析HPLC: RT = 1.73分 (方法C).
実施例３：４－｛４－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000053
実施例３Ａ：２－オキソ－１－（４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 0007225317000054
実施例１Ａをエチル ２－オキソピロリジン－３－カルボキシレートに置き換えることによって、実施例１に記載されるものと同様の方法に従って合成した、エチル ２－オキソ－１－（４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１．０Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーを精製し、実施例３Ａ（１２ｍｇ、３９％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 350 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CD3OD, ppm) δ 8.46 － 8.41 (m, 1H), 7.89 － 7.84 (m, 2H), 7.83 － 7.78 (m, 3H), 7.67 － 7.59 (m, 2H), 4.07 (dq, J=8.5, 4.8 Hz, 1H), 4.02 － 3.92 (m, 1H), 3.70 － 3.62 (m, 1H), 2.59 － 2.44 (m, 2H).
実施例３Ｂ：
Figure 0007225317000055
実施例３Ａ（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、インドリン（３．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーによって精製し、実施例３（４．１ｍｇ、６２％）を得た。MS(ESI) m/z 451.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.38 － 8.32 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 － 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.09 － 7.00 (m, 1H), 4.49 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.33 － 4.24 (m, 2H), 4.09 － 3.94 (m, 2H), 3.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.64 － 2.55 (m, 1H), 2.42 － 2.32 (m, 1H). 分析HPLC: RT = 1.5 分 (方法D).
実施例４：４－［４－（２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000056
実施例４は、実施例１Ａを４－フェニルピロリジン－２－オンに置き換えることによって、実施例１に記載されるものと同様の方法に従って合成した。MS(ESI) m/z 382.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.39 － 8.31 (m, 1H), 7.94 － 7.86 (m, 4H), 7.75 － 7.69 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 － 7.41 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 － 7.24 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=16.5, 8.4 Hz, 1H), 2.84 － 2.76 (m, 1H). 分析HPLC: RT = 1.52 分 (方法D)
実施例５：４－｛４－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000057
実施例５は、実施例３に記載されるものと同様の方法に従って合成した。MS(ESI) m/z 451.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.39 － 8.24 (m, 1H), 7.97 － 7.82 (m, 4H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 － 7.35 (m, 2H), 7.35 － 7.29 (m, 2H), 5.22 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.04 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.79 － 4.65 (m, 2H), 4.20 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.10 － 3.93 (m, 2H), 3.47 － 3.33 (m, 1H), 2.60 － 2.52 (m, 1H), 2.36 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H). 分析HPLC: RT = 1.44 分 (方法C).
実施例６：２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007225317000058
実施例６は、実施例３に記載されるものと同様の方法に従って合成した。MS(ESI) m/z 425.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 10.34 (s, 1H), 8.42 － 8.23 (m, 1H), 7.93 － 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 4H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J=7.7 Hz, 2H). 分析HPLC: RT = 1.39 分 (方法D).
実施例７：Ｎ－ベンジル－２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007225317000059
実施例７は、実施例３に記載されるものと同様の方法に従って合成した。MS(ESI) m/z 439.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 8.79 － 8.72 (m, 1H), 8.33 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.90 (br.s., 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 － 7.27 (m, 5H), 7.23 (br.s., 2H), 4.40 (dd, J=15.3, 6.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=15.3, 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.11 (br.s., 1H), 3.97 (br.s., 1H), 3.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J=7.7 Hz, 2H). 分析HPLC: RT = 1.33 分 (方法D).
実施例８：４－［４－（１－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000060
実施例８Ａ：エチル ２－（４－ブロモフェニル）－４－オキソブタノエート
Figure 0007225317000061
エチル ２－（４－ブロモフェニル）アセテート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、ＫＨＭＤＳ（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その後２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（０．３５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応液を４５℃で２時間加熱した。反応液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物をヘキサンで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、溶媒を留去した。生じた油状物をＨ２Ｏ（７ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、ＣＨＣｌ３：ＴＦＡ（１：１．５ｍＬ）で２時間処理した。反応混合物を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の懸濁液に注いだ。固体のＫ２ＣＯ３を加えてｐＨ～７．５にした。有機層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。順相クロマトグラフィーによって、実施例８Ａ（２２０ｍｇ、３８％）を無色の油状物として得た。MS(ESI) m/z 285/287 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.50 － 7.38 (m, 2H), 7.21 － 7.05 (m, 2H), 4.26 － 4.01 (m, 3H), 3.40 － 3.26 (m, 1H), 2.90 － 2.67 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例８Ｂ：１－ベンジル－３－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000062
実施例８Ａ（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ中の溶液に、ベンジルアミン（０．０５３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および５滴のＡｃＯＨを加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を留去した。順相クロマトグラフィーによって、実施例８Ｂ（４６ｍｇ、３５％）を加えた。MS(ESI) m/z 330/332 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.50 － 7.43 (m, 2H), 7.39 － 7.23 (m, 5H), 7.19 － 7.11 (m, 2H), 4.58 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.68 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.36 － 3.22 (m, 2H), 2.56 － 2.40 (m, 1H), 2.09 － 2.00 (m, 1H)
実施例８Ｃ：実施例１Ｂを実施例８Ｂに置き換えることによって、実施例８を実施例１に記載されるものと同様の方法に従って合成した。MS(ESI) m/z 396.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.40 － 8.26 (m, 1H), 7.96 － 7.86 (m, 2H), 7.78 － 7.67 (m, 1H), 7.61 － 7.51 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 － 7.41 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.41 － 7.35 (m, 2H), 7.33 － 7.23 (m, 3H), 4.55 － 4.41 (m, 2H), 3.87 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.41 － 3.29 (m, 2H), 2.56 － 2.52 (m, 1H), 2.10 (dq, J=12.6, 8.6 Hz, 1H). 分析HPLC: RT = 1.58 分(方法D).
実施例９：４－［４－（２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000063
ステップ８Ｂにおいてベンジルアミンをアニリンに置き換えることによって、実施例８に記載されるものと同様の方法に従って、実施例９を合成した。MS(ESI) m/z 382.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.39 － 8.31 (m, 1H), 7.97 － 7.87 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.64 － 7.55 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 － 7.47 (m, J=8.1 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H), 2.68 － 2.58 (m, 1H), 2.36 － 2.17 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.61 分 (方法D).
実施例１０：４－［４－（３－ベンジル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000064
ステップ１Ｂにおいて１Ａを1－ベンジルイミダゾリジン－2－オンに置き換えることによって、実施例１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例１０を合成した。MS(ESI) m/z 397 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.81 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.97 － 7.87 (m, 2H), 7.82 － 7.70 (m, 3H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 － 7.36 (m, 2H), 7.35 － 7.27 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.90 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.40 (d, J=9.8 Hz, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.66 分 (方法C).
実施例１１：４－｛４－［２－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）イミダゾリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000065
ステップ１Ｂにおいて１Ａを1－(ピリジン－3－イル)イミダゾリジン－2－オンに置き換えることによって、実施例１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例１１を合成した。MS(ESI) m/z 384 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 － 7.87 (m, 2H), 7.87 － 7.79 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 － 7.58 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.19 － 4.02 (m, 4H). 分析 HPLC: RT = 1.16 分 (方法D).
実施例１２：４－｛４－［２－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000066
ステップ１Ｂにおいて１Ａを1－(ピリジン－2－イル)イミダゾリジン－2－オンで置き換えることによって、実施例１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例１２を合成した。MS(ESI) m/z 384 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 － 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J=8.8 Hz, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.43 分 (方法D).
実施例１３：４－［４－（５－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000067
実施例１３Ａ：４－（４－（（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）アミノ）フェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007225317000068
中間体１（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２－ベンジルオキシラン（１３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で１６時間還流した。反応工程の間、さらに２回、２－ベンジルオキシラン（１３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーによって、実施例１３Ａ（１９０ｍｇ、４３％）を得た。MS(ESI) m/z 372 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.40 － 8.28 (m, 1H), 7.87 (quin, J=7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.80 － 7.71 (m, 1H), 7.38 － 7.23 (m, 6H), 7.22 － 7.11 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.01 － 3.84 (m, 1H), 3.22 － 3.09 (m, 1H), 3.07 － 2.97 (m, 1H), 2.90 － 2.80 (m, 1H), 2.77 － 2.65 (m, 1H).
実施例１３Ｂ：５－ベンジル－３－（４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 0007225317000069
実施例１３Ａ（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。次いで溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１３（３８ｍｇ、２５％）を得た。MS(ESI) m/z 398 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.82 (s, 1H), 8.47 － 8.22 (m, 1H), 7.99 － 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 － 7.30 (m, 4H), 7.26 (dt, J=5.6, 2.9 Hz, 1H), 5.13 － 4.89 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=8.9, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J=6.1 Hz, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.68 分 (方法C).
実施例１４：４－［４－（２－オキソ－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン、および実施例１５：４－［４－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000070
実施例１４Ａ：４－（４－（（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ）フェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン、および実施例１５Ａ：４－（４－（（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）アミノ）フェニル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure 0007225317000071
中間体１（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２－フェニルオキシラン（０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下で２時間還流した。室温に冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。順相クロマトグラフィーによって、実施例１４Ａおよび１５Ａ（２１０ｍｇ、４９％）の混合物を得た。MS(ESI) m/z 358 (M+H)+.
実施例１４Ｂおよび１５Ｂ：
Figure 0007225317000072
実施例１４Ａおよび１５Ａ（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、次いでアルゴン下、５０℃で１時間加熱した。溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１４（１５．５ｍｇ、１１％）および実施例１５（８．５ｍｇ、６％）を得た。
実施例14: MS(ESI) m/z 384 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.37 － 8.28 (m, 1H), 7.91 － 7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 － 7.35 (m, 4H), 7.34 － 7.27 (m, 1H), 5.79 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.52 分 (方法D).
実施例15: MS(ESI) m/z 384 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.40 － 8.29 (m, 1H), 7.97 － 7.86 (m, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 － 7.52 (m, 2H), 7.50 － 7.38 (m, 3H), 5.81 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J=8.4 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.63 分 (方法D).
実施例１６：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（｛２－オキソ－３－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル｝メチル）カルバメート
Figure 0007225317000073
１３Ａにおいて2－ベンジルオキシランをterｔ－ブチル (オキシラン－2－イルメチル)カルバメートで置き換えることによって、実施例１３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例１６を合成した。MS(ESI) m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.82 (s, 1H), 8.42 － 8.28 (m, 1H), 7.98 － 7.86 (m, 2H), 7.77 － 7.68 (m, 3H), 7.66 － 7.58 (m, 2H), 7.33 － 7.17 (m, 1H), 4.82 － 4.68 (m, 1H), 4.21 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). 分析 HPLC: RT = 6.94 分 (方法B).
実施例１７：４－［４－（２－オキソ－５－プロピル－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000074
１３Ａにおいて、２－ベンジルオキシランを２－プロピルオキシランで置き換えることによって、実施例１３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例１７を合成した。
MS(ESI) m/z 350 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 8.43 － 8.25 (m, 1H), 7.95 － 7.81 (m, 2H), 7.76 － 7.67 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.73 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.77 (t, J=8.1 Hz, 1H), 1.83 － 1.61 (m, 2H), 1.43 (td, J=14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.59 分 (方法C).
実施例１８：Ｎ－（｛２－オキソ－３－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル｝メチル）ベンズアミド
Figure 0007225317000075
実施例１８Ａ：５－（アミノメチル）－３－（４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル）オキサゾリジン－２－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000076
実施例１６（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温、アルゴン下で２５分間攪拌し、溶媒を留去して、実施例１８Ａ（７．０ｍｇ、収率６８％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
実施例１８Ｂ：
Figure 0007225317000077
実施例１８Ａ（７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、安息香酸（３．８０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．８６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で７０分間攪拌した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例１８（４．４ｍｇ、６４％）を得た。MS(ESI) m/z 441 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 － 8.25 (m, 1H), 7.96 － 7.86 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 － 7.50 (m, 1H), 7.49 － 7.41 (m, 2H), 4.92 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 3.76 － 3.61 (m, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.32 分 (方法D).
実施例１９：４－｛４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000078
１３Ａにおいて、２－ベンジルオキシランを２－（４－フルオロフェニル）オキシランに置き換えることによって、実施例１３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例１９を得た。MS(ESI) m/z 402.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 8.40 － 8.30 (m, 1H), 7.97 － 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 － 7.52 (m, 4H), 7.28 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.80 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J=8.4 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.51 分 (方法D).
実施例２０：４－（４－｛５－［（４－メタンスルホニルフェニル）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000079
１３Ａにおいて、２－ベンジルオキシランを２－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）オキシランで置き換えることによって、実施例１３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２０を合成した。MS(ESI) m/z 476 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.40 － 8.28 (m, 1H), 7.98 － 7.79 (m, 4H), 7.73 － 7.53 (m, 7H), 5.11 － 4.99 (m, 1H), 4.26 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.94 － 3.86 (m, 1H), 3.29 － 3.18 (m, 2H), 3.17 (s, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.32 分 (方法C).
実施例２１：４－［４－（２－オキソ－オクタヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000080
１３Ａにおいて、２－ベンジルオキシランを７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンで置き換えることによって、実施例１３において記載されるものと同様の方法に従って、実施例２１を合成した。MS(ESI) m/z 362 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.46 － 8.29 (m, 1H), 7.99 － 7.85 (m, 2H), 7.80 － 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.13 (td, J=11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.95 (td, J=10.9, 3.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.83 － 1.64 (m, 2H), 1.57 － 1.32 (m, 3H). 分析 HPLC: RT = 10.5 分 (方法A).
実施例２２：４－｛４－［２－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１，３－オキサゾリジン－３－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000081
１３Ａにおいて、２－ベンジルオキシランを２，２，２－トリフルオロ－１－（オキシラン－２－イル）－１－フェニルエタノールに置き換えることによって、実施例１３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２０を得た。MS(ESI) m/z 482 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.80 (s, 1H), 8.34 － 8.24 (m, 1H), 7.89 － 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 5H), 7.57 － 7.38 (m, 6H), 5.69 (dd, J=8.9, 7.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.51 (t, J=8.0 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.74 分 (方法C).
実施例２３：４－｛４－［（４Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000082
１３Ａにおいて、２－ベンジルオキシランを（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－フェニルオキシランに置き換えることによって、実施例１３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２０を合成した。MS(ESI) m/z 398 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.79 (s, 1H), 8.34 － 8.16 (m, 1H), 7.91 － 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60 － 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 － 7.34 (m, 2H), 7.33 － 7.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 5.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.16 － 5.06 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.63 分 (方法C).
実施例２４：４－｛４－［３－（モルホリン－４－イル）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000083
中間体３（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液をＮ２下、９５℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を濾過した。逆相クロマトグラフィーによって精製し、実施例２４（２．９ｍｇ、１３％）を得た。MS(ESI) m/z 391 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.42 － 8.24 (m, 1H), 7.95 － 7.81 (m, 4H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.88 － 3.75 (m, 2H), 3.65 － 3.54 (m, 4H), 3.47 (br.s., 1H), 2.94 － 2.80 (m, 2H), 2.57 － 2.51 (m, 2H), 2.31 － 2.18 (m, 1H), 2.14 － 2.00 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.15 分 (方法D).
実施例２５：４－｛４－［３－（ベンジルアミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000084
モルホリンをベンジルアミンに置き換えることによって、実施例２４に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２５を合成した。MS(ESI) m/z 411 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.37 － 8.26 (m, 1H), 7.93 － 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (br.s., 2H), 7.43 (d, J=5.2 Hz, 3H), 4.58 － 3.76 (m, 5H), 2.60 (br.s., 1H), 2.25 － 2.09 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.53 分 (方法D).
実施例２６：４－（４－｛３－［（３－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000085
モルホリンを３－メトキシアニリンに置き換えることによって、実施例２４に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２６を合成した。MS(ESI) m/z 427 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.95 － 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.50 － 3.82 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (br.s., 1H), 1.99 － 1.84 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.61 分 (方法D).
実施例２７：４－｛４－［２－オキソ－３－（フェニルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000086
モルホリンをアニリンに置き換えることによって、実施例２４に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２７を合成した。MS(ESI) m/z 397 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 8.32 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.95 － 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.59 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.44 － 4.33 (m, 1H), 4.13 － 4.08 (m, 1H), 3.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.61 (br.s., 1H), 2.02 － 1.83 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.60 分 (方法C).
実施例２８：４－｛４－［３－（シクロペンチルアミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000087
モルホリンをシクロペンチルアミンで置き換えることによって、実施例２４に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２８を得た。MS(ESI) m/z 389 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.89 (s, 1H), 8.40 － 8.28 (m, 1H), 7.99 － 7.82 (m, 4H), 7.75 － 7.59 (m, 3H), 4.38 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.08 － 3.89 (m, 2H), 2.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.04 (br.s., 2H), 1.84 － 1.35 (m, 7H). 分析 HPLC: RT = 1.06 分 (方法C).
実施例２９：４－（４－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000088
モルホリンを２－アミノインダンに置き換えることによって、実施例２４に記載されるものと同様の方法に従って、実施例２９を合成した。MS(ESI) m/z 437 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.88 (s, 1H), 8.34 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=2.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72 － 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27 － 7.21 (m, 2H), 7.19 － 7.14 (m, 2H), 3.91 (br.s., 4H), 3.31 － 3.21 (m, 2H), 3.03 － 2.88 (m, 2H), 2.63 (br.s., 1H), 2.13 － 1.98 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.29 分 (方法C).
実施例３０：４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000089
実施例３０Ａ、１－（４－ブロモフェニル）－３－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000090
中間体２（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の溶液に、３－（ジフルオロメトキシ）アニリン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を密閉したチューブにおいて、Ｎ２下、１００℃で２４時間攪拌した。溶媒を留去した。順相クロマトグラフィーで精製することによって、実施例３０Ａ（６５ｍｇ、５２％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 397/399 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60 － 7.46 (m, 4H), 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J=10.3, 8.3, 1.9 Hz, 2H), 6.45 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.50 (t, J=73.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.96 － 3.78 (m, 2H), 2.86 (dddd, J=12.5, 7.9, 6.2, 1.5 Hz, 1H), 2.12 － 2.00 (m, 1H).
実施例３０Ｂ、３－（（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000091
実施例３０Ａ（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液をＮ２下、９０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を留去して、実施例３０Ｂの粗製生成物を得た。MS(ESI) m/z 445 (M+H)+.
実施例３０Ｃ：
Figure 0007225317000092
実施例３０Ｂ（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、４－クロロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および第２世代Ｘｐｈｏｓ前触媒（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を９０℃の油浴で１時間加熱した。溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーによって精製し、実施例３０（３８ｍｇ、８２％）を得た。MS(ESI) m/z 463 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 8.42 － 8.27 (m, 1H), 7.98 － 7.85 (m, 4H), 7.77 － 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=74.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.56 － 4.42 (m, 1H), 4.00 － 3.82 (m, 2H), 2.70 － 2.59 (m, 1H), 2.01 － 1.89 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.76 分 (方法D).
実施例３１：４－（４－｛３－［（２－エチルフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン １
Figure 0007225317000093
実施例３０Ａにおいて、3－(ジフルオロメトキシ)アニリンを2－エチルアニリンで置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３１を得た。MS(ESI) m/z 425 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 － 8.28 (m, 1H), 8.01 － 7.86 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 － 6.98 (m, 2H), 6.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.54 － 4.36 (m, 1H), 4.04 － 3.85 (m, 2H), 3.47 － 3.28 (m, 2H), 2.70 (dt, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.11 － 1.97 (m, 1H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.94 分 (方法C).
実施例３２：４－（４－｛３－［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000094
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－フルオロ－５－メトキシアニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３２を合成した。MS(ESI) m/z 445 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.20 － 6.09 (m, 2H), 6.00 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.46 (q, J=8.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=17.5, 8.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.64 (br.s., 1H), 1.99 － 1.84 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.73 分 (方法C).
実施例３３：４－（４－｛３－［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン １
Figure 0007225317000095
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンをベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３３を得た。MS(ESI) m/z 441 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.98 － 7.84 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.67 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 － 3.76 (m, 2H), 2.70 － 2.59 (m, 1H), 1.98 － 1.84 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.40 分 (方法C).
実施例３４：４－（４－｛３－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000096
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－７－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３４を得た。MS(ESI) m/z 469 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.41 － 8.27 (m, 1H), 7.98 － 7.83 (m, 4H), 7.76 － 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 － 4.27 (m, 1H), 4.03 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.92 － 3.82 (m, 2H), 2.67 － 2.56 (m, 1H), 2.07 － 1.97 (m, 2H), 1.95 － 1.83 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.49 分 (方法C).
実施例３５：４－（４－｛３－［（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000097
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３５を得た。MS(ESI) m/z 441.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.41 － 8.27 (m, 1H), 7.96 － 7.87 (m, 4H), 7.76 － 7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.29 － 4.13 (m, 1H), 3.98 － 3.79 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.63 － 2.53 (m, 1H), 2.07 － 1.94 (m, 1H), 1.76 － 1.62 (m, 1H), 0.84 － 0.69 (m, 2H), 0.63 － 0.46 (m, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.18 分 (方法C).
実施例３６：４－（４－｛３－［（３－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000098
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンと置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３６を合成した。MS(ESI) m/z 441 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 1H NMR (500MHz, DMSO－d6) d 12.84 (s, 1H), 8.42 － 8.30 (m, 1H), 7.98 － 7.84 (m, 4H), 7.78 － 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.05 － 3.88 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.45 (dt, J=8.5, 4.2 Hz, 1H), 2.27 － 2.14 (m, 1H), 1.71 － 1.55 (m, 1H), 0.87 － 0.70 (m, 3H), 0.70 － 0.56 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.13 分 (方法C).
実施例３７：４－（４－｛３－［（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000099
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２－フルオロ－５－メトキシアニリンと置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３７を合成した。MS(ESI) m/z 445 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.41 － 8.27 (m, 1H), 7.99 － 7.86 (m, 4H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=11.4, 9.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=7.3, 2.7 Hz, 1H), 6.20 － 6.09 (m, 1H), 5.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.67 － 4.48 (m, 1H), 4.04 － 3.84 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.67 － 2.57 (m, 1H), 2.16 － 2.05 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.73 分 (方法C).
実施例３８：４－（４－｛３－［（３－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000100
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－メトキシ－５－メチルアニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３８を得た。MS(ESI) m/z 441 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.98 － 7.83 (m, 4H), 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.47 － 4.34 (m, 1H), 3.97 － 3.83 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.69 － 2.59 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.99 － 1.86 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.69 分 (方法C).
実施例３９：４－（４－｛２－オキソ－３－［（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000101
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例３９を得た。MS(ESI) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.98 － 7.85 (m, 5H), 7.77 － 7.68 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.49 － 7.40 (m, 3H), 7.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.19 － 4.08 (m, 1H), 3.99 － 3.92 (m, 1H), 3.91 － 3.83 (m, 1H), 2.80 － 2.67 (m, 1H), 2.03 － 1.88 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.51 分 (方法C).
実施例４０：４－（４－｛３－［（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000102
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２，４－ジフルオロ－３－メトキシアニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例４０を合成した。MS(ESI) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J=10.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 － 3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (br.s., 1H), 1.91 (quin, J=9.9 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.71 分 (方法D).
実施例４１：４－［４－（４－ベンジル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000103
実施例４１Ａ、４－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007225317000104
１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化ベンジル（０．１０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて滴下して加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液から溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、実施例４１Ａ（１３０ｍｇ、９０％）を得た。MS(ESI) m/z 176 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 11.72 (br.s., 1H), 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.40 － 7.33 (m, 2H), 7.33 － 7.23 (m, 3H), 4.75 (s, 2H).
実施例４１Ｂ、４－ベンジル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン
Figure 0007225317000105
バイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）、ＣｕＩ（５．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－（４－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１４１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および実施例４１Ａ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロ波によって、１５０℃に７０分間加熱した。反応液をセライトパッドを介して濾過し、これをさらにＭｅＯＨでゆすいだ。溶液を合わせて濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、実施例４１Ｂ（８１ｍｇ、７３％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 378 (M+H)+.
実施例４１Ｃ：
Figure 0007225317000106
実施例３０Ｃを実施例４１Ｂで置き換えることによって、実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４１を合成した。MS(ESI) m/z 396 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96 － 7.83 (m, 2H), 7.78 － 7.62 (m, 3H), 7.46 － 7.26 (m, 5H), 4.91 (s, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.59 分 (方法D).
実施例４２：４－（４－｛３－［（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000107
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを４－フルオロ－３－メトキシアニリンで置き換えることによって、実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４２を得た。MS(ESI) m/z 445 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J=9.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.96 － 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (br.s., 1H), 1.93 (quin, J=10.0 Hz, 1H). 分析HPLC: RT = 1.64 分 (方法D). MS(ESI) m/z 445 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J=9.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.96 － 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.65 (br.s., 1H), 1.93 (quin, J=10.0 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.64 分 (方法D).
実施例４３：４－（４－｛３－［（３－エトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000108
実施例３０Ａにおいて、3－(ジフルオロメトキシ)アニリンを3－エトキシアニリンで置き換えることによって、実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４３を合成した。MS(ESI) m/z 441 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (br.s., 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.36 － 6.23 (m, 2H), 6.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.01 － 3.92 (m, 2H), 3.90 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.63 (br.s., 1H), 1.94 (quin, J=9.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J=6.4 Hz, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.75 分 (方法D).
実施例４４：４－［４－（３－｛［（１Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000109
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを（Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エタナミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例４４を合成した。MS(ESI) m/z 455 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.91 (br.s., 2H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.27 (q, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 － 6.92 (m, 2H), 6.83 (br.s., 1H), 4.26 (br.s., 1H), 3.94 － 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 － 3.53 (m, 2H), 2.42 － 2.01 (m, 1H), 1.96 － 1.64 (m, 1H), 1.35 (dd, J=16.0, 4.7 Hz, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.68 分 (方法D).
実施例４５：４－（４－｛２－オキソ－３－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000110
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンをフェネチルアミンに置き換えることによって、実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４５を合成した。MS(ESI) m/z 425 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.00 － 7.79 (m, 4H), 7.75 － 7.58 (m, 3H), 7.42 － 7.17 (m, 5H), 4.18 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.02 － 3.83 (m, 2H), 3.33 － 3.21 (m, 1H), 3.21 － 3.09 (m, 1H), 3.02 － 2.84 (m, 2H), 2.58 (br.s., 1H), 2.17 － 1.99 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.26 分 (方法C).
実施例４６：４－（４－｛４－［（３－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000111
実施例４１Ａにおいて、臭化ベンジルを3－メトキシ臭化ベンジルで置き換えることによって、実施例４１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例４６を合成した。MS(ESI) m/z 426 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.98 － 7.83 (m, 2H), 7.78 － 7.60 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 － 6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.61 分 (方法D).
実施例４７：４－ベンジル－１－（４－｛４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－１－イル｝フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オン
Figure 0007225317000112
実施例４７Ａ：１Ｈ－ピロール－２－カルボヒドラジド
Figure 0007225317000113
メチル １Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．００ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を圧力バイアル中に入れ、ヒドラジン水和物（７．８ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で～１時間後、反応混合物が均一になり、白色の沈殿が生成した。反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応液を室温に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を真空オーブンで２４時間乾燥させ、実施例４７Ａ（０．８７ｇ、８７％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 148 (M+Na)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6, ppm) δ 11.41 (br.s., 1H), 9.21 (br.s., 1H), 6.83 (td, J=2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.76 － 6.66 (m, 1H), 6.05 (dt, J=3.7, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H).
実施例４７Ｂ：２，３－ジヒドロピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－１，４－ジオン
Figure 0007225317000114
実施例４７Ａ（０．５５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍｌ）中の懸濁液に、ＤＩＥＡ（２．３０ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）、次いでメチル クロロホルメート（０．５１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空で留去した。残留物を無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯＨ（０．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間、還流において攪拌し、室温に冷却した。生成した沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に取り込んだ。得られた溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ～４の酸性化し、室温で３０分間攪拌した。得られた沈殿を回収し、真空オーブンにおいて真空乾燥させ（～５０℃、４時間）、実施例４７Ｂ（０．５０ｇ、７６％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 152 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6, ppm) δ 11.43 (br s, 2H), 7.66 (dd, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=3.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J=3.3 Hz, 1H).
実施例４７Ｃ：１－クロロピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007225317000115
圧力フラスコにおいて、トルエン（２０．０ｍｌ）中の実施例４７Ｂ（０．９００ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１４ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２．７８ｍｌ、２９．８ｍｍｏｌ）を５分以内で滴下して加えた。フラスコに栓をして、反応液を１３５℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に、室温で１０分以内に滴下して加え、次いで、室温で１５分間攪拌した。ＥｔＯＨの大半を真空で留去した。順相クロマトグラフィーによる生成によって、実施例４７Ｃ（０．５５４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５５％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z 170 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.52 (br s, 1H), 7.86 (dd, J=2.8, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=3.9, 1.9 Hz, 1H), 6.90 － 6.86 (m, 1H).
実施例４７Ｄ：
Figure 0007225317000116
4－クロロフタラジン－1(2H)－オンを実施例４７Ｃで置き換えることによって、実施例４１において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４７を合成した。MS(ESI) m/z 385 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.96 － 7.80 (m, 3H), 7.43 － 7.30 (m, 5H), 6.98 (br.s., 1H), 6.90 (br.s., 1H), 4.92 (s, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.63 分 (方法D).
実施例４８：４－［４－（３－｛［３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000117
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンで置き換えることによって、実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４８を合成した。MS(ESI) m/z 525 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.7 Hz, 4H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.46 (br.s., 1H), 6.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.99 － 3.86 (m, 2H), 3.80 － 3.10 (m, 8H), 2.85 (br.s., 4H), 2.64 (br.s., 1H), 2.01 － 1.85 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.13 分 (方法C).
実施例４９：４－［４－（３－｛［３－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000118
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－メトキシ－４－モルホリノアニリンに置き換えることによって、実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例４９を合成した。MS(ESI) m/z 512 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (br.s., 1H), 6.48 (br.s., 1H), 6.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.42 (br.s., 1H), 4.00 － 3.85 (m, 2H), 3.78 (br.s., 3H), 3.76 － 3.64 (m, 2H), 3.59 － 2.78 (m, 6H), 2.65 (br.s., 1H), 1.95 (quin, J=9.7 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.18 分 (方法C).
実施例５０：４－（４－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000119
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－アミンで置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５０を合成した。MS(ESI) m/z 455 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.7 Hz, 4H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.27 (br.s., 1H), 5.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.35 － 4.25 (m, 1H), 4.18 (br.s., 2H), 4.13 (br.s., 2H), 3.97 － 3.83 (m, 2H), 2.64 (br.s., 1H), 1.97 － 1.84 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.40 分 (方法C).
実施例５１：４－（４－｛３－［（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン １
Figure 0007225317000120
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－アミンで置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５１を合成した。MS(ESI) m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.3 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.43 (q, J=8.2 Hz, 1H), 3.96 － 3.84 (m, 2H), 2.72 － 2.62 (m, 1H), 1.93 (quin, J=10.0 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.90 分 (方法C).
実施例５２：４－［４－（２－オキソ－３－｛［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000121
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－（トリフルオロメトキシ）アニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５２を合成した。MS(ESI) m/z 481 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (br.s., 1H), 6.49 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 2H), 4.51 (q, J=8.3 Hz, 1H), 4.01 － 3.83 (m, 2H), 2.70 － 2.60 (m, 1H), 1.96 (quin, J=10.0 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.95 分 (方法D).
実施例５３：４－（４－｛４－［（３－フルオロフェニル）メチル］－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000122
実施例４１Ａにおいて、臭化ベンジルを３－フルオロ臭化ベンジルで置き換えることによって、実施例４１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５３を合成した。MS(ESI) m/z 414 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (br.s., 2H), 7.78 － 7.61 (m, 3H), 7.52 － 7.39 (m, 1H), 7.34 － 7.11 (m, 3H), 4.95 (br.s., 2H). 分析 HPLC: RT = 1.63 分 (方法C).
実施例５４：４－｛４－［５－オキソ－４－（１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000123
実施例４１Ａにおいて、臭化ベンジルを（１－ブロモエチル）ベンゼンで置き換えることによって、実施例４１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５４を合成した。MS(ESI) m/z 410 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s., 1H), 8.60 (br.s., 1H), 8.34 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.90 (br.s., 2H), 7.79 － 7.64 (m, 3H), 7.45 － 7.27 (m, 5H), 5.32 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J=6.4 Hz, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.68 分 (方法D).
実施例５５：４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン（エナンチオマー１）、および実施例５６：４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン（エナンチオマー２）
Figure 0007225317000124
実施例３０（ラセミ体）を、ＳＦＣキラル分割に付した（カラム：（Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ２；流量条件：４５ｍＬ／分；圧力：１５０Ｂａｒ；温度：４０℃；検出波長：２２０ｎｍ）。２つのエナンチオマーを白色の固形物として得た。
実施例55、ピーク1、エナンチオマー1、ee > 99%. MS(ESI) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.34 (br.s., 1H), 8.63 － 8.47 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 － 7.74 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1、1.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.51 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.74 (br.s., 1H), 4.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.07 － 3.85 (m, 2H), 2.93 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.19 － 2.03 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 12.10 分 (方法A).
実施例56、ピーク2、エナンチオマー2、ee 98.4%. MS(ESI) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.21 (br.s., 1H), 8.61 － 8.48 (m, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 － 7.76 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.56 － 6.52 (m, 1H), 6.50 － 6.45 (m, 1H), 6.51 (t, J=74.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J=10.6, 7.8, 3.0 Hz, 1H), 4.05 － 3.89 (m, 2H), 3.01 － 2.87 (m, 1H), 2.18 － 2.01 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 12.04 分 (方法A).
実施例５７：４－［４－（２－オキソ－３－｛［３－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000125
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－イソプロポキシアニリンで置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５７を合成した。MS(ESI) m/z 455 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (br.s., 1H), 8.36 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=5.5 Hz, 4H), 7.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.30 (br.s., 2H), 6.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.52 (br.s., 1H), 4.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.64 (br.s., 1H), 1.95 (t, J=9.9 Hz, 1H), 1.25 (br.s., 6H). 分析 HPLC: RT = 1.84 分 (方法D).
実施例５８：４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 0007225317000126
実施例３０Ｃにおいて、４－クロロフタラジン－１（２Ｈ）－オンを４－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５８を合成した。MS(ESI) m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 11.45 (br.s., 1H), 8.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 － 7.64 (m, 1H), 7.59 － 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.33 － 6.93 (m, 3H), 6.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52 (br.s., 1H), 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.63 (br.s., 1H), 1.94 (t, J=9.9 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.83 分 (方法C).
実施例５９：２－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル
Figure 0007225317000127
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２－アミノチアゾール－５－カルボニトリルに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例５９を合成した。MS(ESI) m/z 429 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (br.s., 1H), 8.35 (br.s., 1H), 7.99 － 7.85 (m, 5H), 7.73 (br.s., 1H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.82 (br.s., 1H), 3.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.64 (br.s., 1H), 2.15 (t, J=10.2 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.34 分 (方法D).
実施例６０：４－［４－（３－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000128
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを４－（ジフルオロメトキシ）アニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６０を合成した。MS(ESI) m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.41 － 8.30 (m, 1H), 7.96 － 7.85 (m, 4H), 7.75 － 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11 － 6.78 (m, 3H), 6.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.41 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.00 － 3.81 (m, 2H), 2.70 － 2.60 (m, 1H), 2.01 － 1.86 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.73 分 (方法D).
実施例６１：４－（４－｛３－［（２－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000129
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２－メトキシアニリンで置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６１を合成した。MS(ESI) m/z 427 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 － 8.30 (m, 1H), 7.97 － 7.85 (m, 4H), 7.77 － 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 － 6.78 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 － 6.61 (m, 1H), 5.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J=10.4, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=9.6, 3.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.75 (ddt, J=11.8, 7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.05 － 1.94 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.65 分 (方法C).
実施例６２：７－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン
Figure 0007225317000130
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを７－アミノ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６２を合成した。MS(ESI) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 10.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.92 (br.s., 4H), 7.79 － 7.69 (m, 1H), 7.69 － 7.57 (m, 2H), 6.76 － 6.62 (m, 1H), 6.46 － 6.30 (m, 2H), 5.84 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.51 － 4.42 (m, 2H), 4.39 － 4.28 (m, 1H), 3.90 (dd, J=14.5, 7.8 Hz, 2H), 2.63 (br.s., 1H), 1.93 (d, J=8.9 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.29 分 (方法D).
実施例６３：４－［４－（４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000131
実施例４１Ａにおいて、臭化ベンジルを１－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンに置き換えることによって、実施例４１に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６３を合成した。MS(ESI) m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.86 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.98 － 7.86 (m, 2H), 7.77 － 7.63 (m, 3H), 7.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 － 7.21 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H). 分析 HPLC: RT = 1.7 分 (方法D).
実施例６４：４－［４－（２－オキソ－３－｛［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ｝ピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000132
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６４を合成した。MS(ESI) m/z 429 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.76 (s, 1H), 8.34 － 8.20 (m, 1H), 7.90 － 7.78 (m, 4H), 7.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.51 － 5.39 (m, 2H), 4.28 － 4.10 (m, 2H), 3.90 － 3.74 (m, 2H), 2.55 － 2.50 (m, 1H), 2.00 － 1.88 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 6H). 分析 HPLC: RT = 1.45 分 (方法D).
実施例６５：４－（４－｛３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000133
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法によって、実施例６５を合成した。MS(ESI) m/z 401 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.82 (s, 1H), 8.41 － 8.27 (m, 1H), 7.98 － 7.84 (m, 4H), 7.77 － 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.57 － 5.44 (m, 2H), 4.38 － 4.25 (m, 1H), 3.96 － 3.79 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.66 － 2.57 (m, 1H), 2.06 － 1.91 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.11 分 (方法C).
実施例６６：４－（４－｛３－［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000134
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６６を合成した。MS(ESI) m/z 468.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.40 － 8.28 (m, 1H), 8.01 － 7.85 (m, 4H), 7.75 － 7.70 (m, 1H), 7.63 (dd, J=12.1, 8.7 Hz, 3H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.56 － 4.45 (m, 1H), 4.01 － 3.85 (m, 2H), 2.70 － 2.67 (m, 3H), 2.78 － 2.65 (m, 1H), 2.03 － 1.90 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 140 分 (方法C).
実施例６７：４－（４－｛３－［（３－メタンスルホニルフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000135
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－（メチルスルホニル）アニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６７を合成した。MS(ESI) m/z 475 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (s, 1H), 8.40 － 8.26 (m, 1H), 7.97 － 7.84 (m, 4H), 7.75 － 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 － 7.00 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.67 － 4.52 (m, 1H), 4.01 － 3.84 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.65 (dt, J=12.1, 6.2 Hz, 1H), 2.06 － 1.90 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.38 分 (方法D).
実施例６８：４－［４－（３－｛［３－（メチルスルファニル）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000136
実施例３０Ａにおいて、3－(ジフルオロメトキシ)アニリンを3－(メチルチオ)アニリンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６８を合成した。MS(ESI) m/z 443 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.83 (br.s., 1H), 8.43 － 8.29 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 4H), 7.76 － 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.56 － 4.40 (m, 1H), 3.99 － 3.82 (m, 2H), 2.69 － 2.58 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02 － 1.88 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.8 分 (方法D).
実施例６９：４－（４－｛３－［（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000137
実施例６９Ａ：１－（４－ブロモフェニル）－３－（（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000138
中間体４（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に、２，６－ジフルオロピリジン（１８．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液をマイクロ波によって、２００℃で１．５時間加熱した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、実施例（１７ｍｇ、６０％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z 350.0/352.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.63 － 7.57 (m, 2H), 7.55 － 7.45 (m, 3H), 6.44 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=10.3, 8.6 Hz, 1H), 3.96 － 3.81 (m, 2H), 2.71 (dddd, J=12.3, 8.7, 5.9, 2.8 Hz, 1H), 2.19 － 2.02 (m, 1H).
実施例６９Ｂ：
Figure 0007225317000139
実施例３０Ａを実施例６９Ａに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例６９を合成した。MS(ESI) m/z 416 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 8.46 － 8.22 (m, 1H), 7.99 － 7.84 (m, 4H), 7.77 － 7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.90 － 4.72 (m, 1H), 4.02 － 3.83 (m, 2H), 2.57 (dt, J=7.9, 4.0 Hz, 1H), 2.13 － 1.96 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.53 分 (方法D).
実施例７０：４－（４－｛２－オキソ－３－［（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000140
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンをｔｅｒｔ－ブチル ６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（（２－オキソ－１－（４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７０Ａ）を合成した。
７０ＡにＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィーによって、実施例７０（２１ｍｇ、３９％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CD3OD, ppm) δ 8.49 － 8.41 (m, 1H), 7.95 － 7.87 (m, 4H), 7.85 － 7.79 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=10.1, 8.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05 － 3.94 (m, 2H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.84 － 2.72 (m, 1H), 2.06 (dq, J=12.3, 9.6 Hz, 1H). 分析 HPLC: RT = 5.55 分 (方法B).
実施例７１：４－［４－（３－｛［１－メチル－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000141
実施例３０Ａにおいて、３－（ジフルオロメトキシ）アニリンを３－イソプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例７１を合成した。MS(ESI) m/z 443 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.42 － 8.29 (m, 1H), 7.97 － 7.83 (m, 4H), 7.75 － 7.67 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.46 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.01 － 3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.85 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 2.65 － 2.56 (m, 1H), 2.07 (quin, J=10.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 6H). 分析 HPLC: RT = 1.46 分 (方法D).
実施例７２：４－［（３－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－１－（４－｛４－オキソ－３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，７ａＨ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル｝フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000142
実施例７２Ａ：７－ブロモチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 0007225317000143
チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４（５Ｈ）－オン（６５０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（７６５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて徐々に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、固形物を形成し、濾過によって回収し、真空で乾燥して、実施例７２Ａ（６００ｍｇ、５８％）を得た。MS(ESI) m/z 230/232 (M+H)+.
実施例７２Ｂ：
Figure 0007225317000144
実施例３０において記載されるものと同様の方法に従って、実施例７２を合成した。MS(ESI) m/z 445 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 11.73 (s, 1H) 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67－7.73 (m, 3H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.29 －7.36 (m, 2 H) 6.85－6.91 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3 H), 2.25 (s, 3H). 分析 HPLC: RT = 1.60 分 (方法C).
実施例７３：４－（４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000145
実施例７３Ａ：１－（４－ブロモフェニル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン－２－オン
Figure 0007225317000146
中間体２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の溶液に、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を密閉したバイアル中で、８０℃で１６時間加熱した。溶媒を留去した。粗製生成物を順相クロマトグラフィーで精製し、実施例７３Ａ（５６ｍｇ、８６％）を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z 416/418(M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 － 7.56 (m, 2H), 7.54 － 7.47 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (dt, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.03 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.99 － 3.80 (m, 2H), 2.71 (dtd, J=13.4, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.33 (ddt, J=13.3, 8.6, 7.3 Hz, 1H).
実施例７３Ｂ：
Figure 0007225317000147
実施例３０Ａを実施例７３Ａに置き換えることによって、実施例３０に記載されるものと同様の方法に従って、実施例７３を合成した。MS(ESI) m/z 482.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.97 － 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (br.s., 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.07 － 3.82 (m, 2H), 2.76 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.25 － 2.03 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.88 分 (方法D).
実施例７４：２－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）ピリジン－４－カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000148
実施例６９Ａにおいて、２，６－ジフルオロピリジンを２－フルオロイソニコチノニトリルに置き換えることによって、実施例６９に記載されるものと同様の方法に従って、実施例７４を合成した。MS(ESI) m/z 423 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.84 (s, 1H), 8.41 － 8.29 (m, 1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.95 － 7.82 (m, 4H), 7.75 － 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.97 － 4.81 (m, 1H), 4.07 － 3.77 (m, 2H), 2.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 2.14 － 1.99 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.48 分 (方法D).
実施例７５：４－（４－｛３－［（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000149
実施例７０（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および２滴の酢酸を室温で加えた。反応液をＮ２下、室温で１６時間攪拌した。逆相クロマトグラフィーによって精製し、実施例７５（６．５ｍｇ、３５％）を得た。MS(ESI) m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.41 － 8.29 (m, 1H), 7.97 － 7.84 (m, 4H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.88 (br.s., 1H), 4.47 － 4.35 (m, 1H), 3.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.06 (br.s., 2H), 2.86 (br.s., 2H), 2.64 (br.s., 4H), 1.97 － 1.85 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.13 分 (方法C).
実施例７６：４－（４－｛３－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン（エナンチオマー１）、および実施例７７：４－（４－｛３－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン（エナンチオマー２）
Figure 0007225317000150
実施例３４を、ＳＦＣキラル分割（カラム：（Ｒ，Ｒ） Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：５５％ＭｅＯＨ／４５％ＣＯ２；流量条件：４５ｍＬ／分；圧力：１４０Ｂａｒ；温度：４０℃；検出波長：２２０ｎｍ）に付した。２つのエナンチオマーを白色の固形物として得た。
実施例76、ピーク1、エナンチオマー1、ee > 99%. MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.41 － 8.29 (m, 1H), 7.97 － 7.86 (m, 4H), 7.74 － 7.69 (m, 1H), 7.67 － 7.59 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (br.s., 1H), 4.34 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 － 4.01 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.92 － 3.82 (m, 2H), 2.65 － 2.56 (m, 1H), 2.06 － 1.98 (m, 2H), 1.96 － 1.83 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 10.51 分 (方法A).
実施例77、ピーク2、エナンチオマー2、ee > 99%. MS (ESI) m/z 469 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.41 － 8.29 (m, 1H), 7.97 － 7.86 (m, 4H), 7.74 － 7.69 (m, 1H), 7.67 － 7.59 (m, 2H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.79 (br.s., 1H), 4.34 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 － 4.01 (m, 2H), 3.95 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.92 － 3.82 (m, 2H), 2.65 － 2.56 (m, 1H), 2.06 － 1.98 (m, 2H), 1.96 － 1.83 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 10.42 分 (方法A).
実施例７８：４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン（エナンチオマー１）、および実施例７９：４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン（エナンチオマー２）
Figure 0007225317000151
実施例５８（ラセミ体）を、ＳＦＣキラル分割（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ２；流量条件：４５ｍＬ／分；圧力：１５０Ｂａｒ；温度：４０℃；検出波長：２２０ｎｍ）に付した。２つのエナンチオマーを白色の固形物として得た。
実施例78、ピーク1、エナンチオマー1、ee > 99%. MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6) δ 11.45 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75 － 7.67 (m, 1H), 7.58 － 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 － 6.96 (m, 3H), 6.60 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.54 － 6.48 (m, 1H), 6.36 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.50 － 4.40 (m, 1H), 3.96 － 3.82 (m, 2H), 2.67 － 2.61 (m, 1H), 1.98 － 1.87 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 11.23 分 (方法A).
実施例79、ピーク2、エナンチオマー2、ee > 99%. MS (ESI) m/z 462 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6) δ 11.46 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.39 － 8.25 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 － 7.67 (m, 1H), 7.59 － 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31 － 6.96 (m, 3H), 6.60 (dd, J=8.1、1.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J=2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.51 － 4.40 (m, 1H), 3.97 － 3.83 (m, 2H), 2.70 － 2.59 (m, 1H), 1.99 － 1.86 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 11.22 分 (方法A).
実施例８０：４－（４－｛３－［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000152
実施例６６（ラセミ体）を、ＳＦＣキラル分割（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２；流量条件：４５ｍＬ／分；圧力：１５０Ｂａｒ；温度：４０℃；検出波長：２２０ｎｍ）に付した。２つのエナンチオマーを白色の固形物として得た。
実施例80、ピーク1、エナンチオマー1、ee > 97%. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.38 － 8.31 (m, 1H), 7.97 － 7.85 (m, 4H), 7.75 － 7.69 (m, 1H), 7.63 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 3H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.58 － 4.44 (m, 1H), 4.02 － 3.84 (m, 2H), 2.77 － 2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.06 － 1.91 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 6.03 分 (方法A).
実施例81、ピーク2、エナンチオマー2、ee > 96%. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.35 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.97 － 7.86 (m, 4H), 7.77 － 7.69 (m, 1H), 7.68 － 7.58 (m, 3H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.56 － 4.44 (m, 1H), 4.02 － 3.83 (m, 2H), 2.77 － 2.70 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.05 － 1.87 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 6.04 分 (方法A).
実施例８２：７－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン（エナンチオマー１）、および
実施例８３：７－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン（エナンチオマー２）
Figure 0007225317000153
実施例６２（ラセミ体）をＳＦＣキラル分割に付した（カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：６０％ＭｅＯＨ／４０％ＣＯ２；流量条件：４５ｍＬ／分；圧力：１２５Ｂａｒ；温度：４０℃；検出波長：２２０ｎｍ）。２つのエナンチオマーを白色の固形物として得た。
実施例82、ピーク1、エナンチオマー1、ee > 97%. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.83 (br.s., 1H), 10.32 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92 － 7.89 (m, 4H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (q, J=8.6 Hz, 1H), 3.89 (br.s., 2H), 2.61 (br.s., 1H), 1.97 － 1.87 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 6.56 分 (方法B).
実施例83、ピーク2、エナンチオマー2、ee > 96%. MS (ESI) m/z 468 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.42 － 8.29 (m, 1H), 7.99 － 7.86 (m, 4H), 7.78 － 7.70 (m, 1H), 7.68 － 7.59 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (dd, J=9.9, 8.4 Hz, 1H), 3.98 － 3.84 (m, 2H), 2.61 (dd, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 1.99 － 1.85 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 6.56 分 (方法B).
実施例８４：４－（４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン（エナンチオマー１）、および
実施例８５：４－（４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン（エナンチオマー２）
Figure 0007225317000154
実施例７３（ラセミ体）を、ＳＦＣキラル分割に付した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２；流量条件：４５ｍＬ／分；圧力：１２５Ｂａｒ；温度：４０℃；検出波長：２２０ｎｍ）。２つのエナンチオマーを白色の固形物として得た。
実施例84、ピーク1、エナンチオマー1、ee > 99%. MS (ESI) m/z 482 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.39 － 8.31 (m, 1H), 7.97 － 7.87 (m, 4H), 7.75 － 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 － 7.41 (m, 1H), 7.18 － 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.05 － 3.85 (m, 2H), 2.84 － 2.71 (m, 1H), 2.24 － 2.11 (m, 1H). 分析HPLC: RT = 9.48 分 (方法A).
実施例85、ピーク2、エナンチオマー2、ee > 99%. MS (ESI) m/z 482 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO－d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.38 － 8.32 (m, 1H), 7.98 － 7.86 (m, 4H), 7.76 － 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51 － 7.41 (m, 1H), 7.19 － 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 － 3.88 (m, 2H), 2.84 － 2.72 (m, 1H), 2.21 － 2.14 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 9.37 分 (方法A).
実施例８６：４－｛４－［３－（３－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007225317000155
実施例７３Ａにおいて、３－トリフルオロメトキシフェノールを３－メトキシフェノールに置き換えることによって、実施例７３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例８６を合成した。MS(ESI) m/z 428.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.85 (s, 1H), 8.39 － 8.27 (m, 1H), 7.98 － 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 － 6.61 (m, 2H), 6.60 － 6.54 (m, 1H), 5.28 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 － 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.82 － 2.67 (m, 1H), 2.19 － 2.05 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.68 分 (方法C).
実施例８７：４－｛４－［３－（２－フルオロ－５－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000156
実施例７３Ａにおいて、３－トリフルオロメトキシフェノールを２－フルオロ－５－メトキシフェノールに置き換えることによって、実施例７３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例８７を合成した。MS(ESI) m/z 446.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6, ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J=9.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.03 － 3.94 (m, 1H), 3.94 － 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.75 (br.s., 1H), 2.24 － 2.07 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.61 分 (方法C).
実施例８８：４－｛４－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000157
実施例７３Ａにおいて、３－トリフルオロメトキシフェノールを４－フルオロ－５－メトキシフェノールに置き換えることによって、実施例７３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例８８を合成した。MS(ESI) m/z 446 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6、ppm) δ 12.87 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 4H), 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J=10.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.28 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.03 － 3.94 (m, 1H), 3.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.75 (br.s., 1H), 2.18 － 2.06 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.59 分 (方法C).
実施例８９：４－｛４－［３－（３－フルオロ－５－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
Figure 0007225317000158
実施例７３Ａにおいて、3－トリフルオロメトキシフェノールを3－フルオロ－5－メトキシフェノールに置き換えることによって、実施例７３に記載されるものと同様の方法に従って、実施例８９を合成した。MS(ESI) m/z 446 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO－d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 － 7.84 (m, 4H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.34 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.03 － 3.94 (m, 1H), 3.93 － 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.82 － 2.68 (m, 1H), 2.18 － 2.07 (m, 1H). 分析 HPLC: RT = 1.78 分 (方法C).

Claims (6)

  1. 以下の群：
    ４－［４－（２－オキソ－３－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－３－フェニルイミダゾリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－｛４－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－４－フェニルピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－ベンジル－２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
    ４－［４－（１－ベンジル－２－オキソピロリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－ベンジル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［２－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）イミダゾリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［２－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）イミダゾリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－［４－（５－ベンジル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－［４－（２－オキソ－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－５－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（｛２－オキソ－３－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル｝メチル）カルバメート；
    ４－［４－（２－オキソ－５－プロピル－１，３－オキサゾリジン－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    Ｎ－（｛２－オキソ－３－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル｝メチル）ベンズアミド；
    ４－｛４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛５－［（４－メタンスルホニルフェニル）メチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－オクタヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－３－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［２－オキソ－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－１，３－オキサゾリジン－３－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［（４Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－オキソ－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－３－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［３－（モルホリン－４－イル）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［３－（ベンジルアミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛３－［（３－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［２－オキソ－３－（フェニルアミノ）ピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－｛４－［３－（シクロペンチルアミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２－エチルフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３－フルオロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３－メトキシ－５－メチルフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛２－オキソ－３－［（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（４－ベンジル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛３－［（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３－エトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［（１Ｒ）－１－（３－メトキシフェニル）エチル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛２－オキソ－３－［（２－フェニルエチル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛４－［（３－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－ベンジル－１－（４－｛４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－１－イル｝フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オン；
    ４－［４－（３－｛［３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［３－メトキシ－４－（モルホリン－４－イル）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－３－｛［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛４－［（３－フルオロフェニル）メチル］－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［５－オキソ－４－（１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－３－｛［３－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］アミノ｝ピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ２－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル；
    ４－［４－（３－｛［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛３－［（２－メトキシフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ７－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン；
    ４－［４－（４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（２－オキソ－３－｛［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ｝ピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３－メタンスルホニルフェニル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－［４－（３－｛［３－（メチルスルファニル）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（６－フルオロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛２－オキソ－３－［（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［１－メチル－３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－［（３－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－１－（４－｛４－オキソ－３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，７ａＨ－チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－７－イル｝フェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ２－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）ピリジン－４－カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩；
    ４－（４－｛３－［（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－［４－（３－｛［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝－２－オキソピロリジン－１－イル）フェニル］－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    ４－（４－｛３－［（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）アミノ］－２－オキソピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ７－（｛２－オキソ－１－［４－（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）フェニル］ピロリジン－３－イル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３－オン；
    ４－（４－｛２－オキソ－３－［３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピロリジン－１－イル｝フェニル）－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［３－（３－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン トリフルオロ酢酸塩；
    ４－｛４－［３－（２－フルオロ－５－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；
    ４－｛４－［３－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン；および
    ４－｛４－［３－（３－フルオロ－５－メトキシフェノキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２－ジヒドロフタラジン－１－オン
    から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  3. 活性成分として、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む、治療剤。
  4. 異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の予防および／または治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
  5. 前記障害が、心血管障害、平滑筋関連障害、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫性障害から成る群から選択される、請求項４に記載の使用。
  6. 前記心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄、血管攣縮、高血圧、および肺高血圧から選択される、請求項５に記載の使用。
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