CN1893943A - 吡唑并吡啶和其类似物 - Google Patents

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CN1893943A
CN1893943A CNA2004800357583A CN200480035758A CN1893943A CN 1893943 A CN1893943 A CN 1893943A CN A2004800357583 A CNA2004800357583 A CN A2004800357583A CN 200480035758 A CN200480035758 A CN 200480035758A CN 1893943 A CN1893943 A CN 1893943A
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大卫·S·海斯
迈克尔·E·丹尼尔森
约翰·F·格斯特
什里·尼瓦斯
瑞安·B·普林斯
图沙尔·A·克夏萨加尔
菲利普·D·黑普纳
威廉·H·莫泽
琼·T·莫斯曼
马修·R·拉德默
莫琳·A·卡瓦纳
萨拉·A·斯特朗
贾森·D·邦克
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3M Innovative Properties Co
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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Abstract

本发明公开吡唑并吡啶－4－胺，吡唑并喹啉－4－胺，吡唑并萘啶－4－胺，和6，7，8，9－四氢吡唑并喹啉－4－胺，含有该化合物的药物组合物，中间体，以及使用这些化合物作为免疫调节剂来诱导或抑制动物中细胞因子生物合成及治疗疾病(包括病毒性和肿瘤性疾病)的方法。

Description

吡唑并吡啶和其类似物
相关申请的交互参照
本发明要求在2003年10月3日提交的美国临时申请60/508352和2004年3月19日提交的美国临时申请60/554680以及2004年8月20日提交的美国临时申请60/603303的优先权，在此引入这些专利作为参考。
背景
在20世纪50代，1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系被研发，并合成了可能用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。随后，合成各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被报道。例如，合成了可能用作抗痉挛和心血管药的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。此外，报道了几种2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物后来发现可用作抗病毒药，支气管扩张剂和免疫调节剂。随后，合成了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，喹啉-4-胺，四氢喹啉-4-胺，萘啶-4-胺，和四氢萘啶-4-胺化合物及某些相似的噻唑并和噁唑并化合物，并发现它们可用作免疫反应调节剂(IRM)，这使它们可用于治疗各种疾病。
尽管做出了各种努力来寻找免疫调节化合物，但在重要科学和医学方面仍需要其他化合物，它们能够通过诱导或抑制细胞因子生物合成或其他机理来调节免疫反应。
发明概述
一类用于调节细胞因子生物合成的新化合物已被发现。在一个方面中，本发明提供下式I和Ia的化合物和其药物可接受的盐：
Figure A20048003575800591
更具体而言是下式II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的化合物：
Figure A20048003575800592
其中RA，RB，R′，R″，RA1，RB1，R1，R2，R3，R，RA2，RB2，RA3，RB3，n，和m按如下所定义的。
由于式I，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的化合物具有调节细胞因子生物合成的能力(例如，诱导或抑制一种或多种细胞因子的生物合成或制备)，并且当给药至动物时具有调节免疫反应的能力，因此被用作免疫反应调节剂(IRM)。可以根据实施例部分中所述的测试过程测试化合物。通过在培养基中用浓度为30～0.014μM的化合物孵育人外周血单个核细胞(PBMC)，并分析培养上清液中的干扰素(α)或肿瘤坏死因子(α)，来测试化合物对细胞因子生物合成的诱导。通过在含有单一浓度例如5μM化合物的培养基中孵育小鼠巨噬细胞系Raw 264.7，并分析培养上清液中的肿瘤坏死因子(α)，来测试化合物对细胞因子生物合成的抑制。这些化合物具有调节细胞因子生物合成的能力(例如，诱导)，使得它们可用于治疗各种病症，如病毒性疾病和肿瘤性疾病，这些病症都响应于免疫反应中的变化。
在另一方面中，本发明提供含有免疫反应调节剂化合物的药物组合物，及通过将有效量的一种或多种式I，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和/或IX的化合物和/或其药物可接受的盐给予至动物，来调节(例如，诱导或抑制)动物中细胞因子生物合成，治疗动物中病毒性疾病和治疗动物中肿瘤性疾病的方法。
在另一方面中，本发明提供合成I，Ia，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的的化合物及用于合成这些化合物的中间体的方法。
本文中，″一种(a)″、″一种(an)″、″这种(the)″、″至少一种″及″一种或多种″可互换使用。
说明书和权利要求书中的术语″包括″及其变体不是限制意义。
本发明的上面概述不意图说明本发明每个公开的实施方案或每个实施方式。下面的说明书更特别地阐明了这些示例性实施方案。实施例也提供了指导作用，可以按各种组合方式使用。在每个例子中，列出的内容仅是代表性的，不应该解释为限制内容。
发明示例性实施方案详细说明
在一个方面中，本发明提供下式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
RA和RB每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
或当连接在一起时，RA和RB形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个R_基团所取代；
或当连接在一起时，RA和RB形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；
R_是非干扰取代基；和
R9选自氢和烷基；
条件是RA，RB，R′，或R″中的至少一个不是氢；进一步条件是当RA和RB形成未取代的或用氯取代的苯环和R′是氢时，R″不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明提供下式(II)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
RA1和RB1每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个所取代R基团，或被一个R3基团所取代，或被一个R3基团和一个R基团所取代；
或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自：
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575800651
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800652
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；
条件是RA1，RB1，R1，或R2中的至少一个不是氢；进一步条件是当RA1和RB1形成未取代的或用氯取代的稠合苯环和R1是氢时，R2不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(III)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20048003575800661
其中：
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自：
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
n是0～4；
m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575800681
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；
条件是当R1是氢，m是0，和R是氯时，R2不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
在其他实施方案中，本发明提供下式(IV，V，VI，和VII)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20048003575800692
Figure A20048003575800701
其中：
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自：
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
n是0或1；
m是0或1；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575800721
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800722
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20048003575800731
其中：
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
n是0～4；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575800741
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800752
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(IX)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
RA2和RB2每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575800771
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800782
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；
条件是RA2，RB2，R1，或R2中的至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供下式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20048003575800791
其中：
RA3和RB3每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
或当连接在一起时，RA3和RB3形成稠合芳基环或含有一个杂原子的杂芳基环或任选含有一个杂原子的5～7元饱和环，其中杂原子选自N和S，其中芳基，杂芳基，或任选含有一个杂原子的5～7元饱和环是未取代的或被一个或多个非干扰取代基所取代；
R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；和
R9选自氢和烷基；
条件是RA3，RB3，R′，或R″中的至少一个不是氢；进一步条件是当RA3和RB3形成未取代的或用氯取代的苯环和R′是氢时，R″不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
在另一个方面中，本发明提供下式(LXXX)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A20048003575800801
其中：
R选自：
卤素，
烷基，
链烯基，
三氟甲基，和
二烷氨基；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
n是O或1；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575800811
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
式LXXX的化合物例如可用作制备式I，Ia，II，III，和VIII的化合物的中间体。
本文中，″非干扰″指化合物或盐调节(例如，诱导或抑制)一种或多种细胞因子的生物合成能力不会被非干扰取代基破坏。示例性非干扰R′基团包括在式II中对R1所述的那些。示例性非干扰R′基团包括对R1所述的那些。示例性非干扰R″基团包括对R2所述的那些。对于当RA和RB(式I中)或RA3和RB3(式Ia中)连接到一起时形成的取代的稠合芳基或杂芳基环而言，示例性非干扰取代基(例如，R_)包括对于R和R3所述的那些。对于当RA和RB(式I中)或RA3和RB3(式Ia中)连接到一起时形成的取代的任选含有一个杂原子的稠合5～7元饱和环而言，示例性非干扰取代基包括对于R所述的那些。
本文中，术语″烷基″、″链烯基″、″炔基″及前缀″烷-″包括直链和支链基团及环状基团，即环烷基和环链烯基。除非另有所指，这些基团含有1～20个碳原子，其中链烯基含有2～20个碳原子，炔基含有2～20个碳原子。在某些实施方案中，这些基团总共有10个碳原子，8个碳原子，6个碳原子，或4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，优选具有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，金刚烷基，取代和未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另有所指，″亚烷基(alkylene)″、″亚链烯基(alkenylene)″和″亚炔基(alkynylene)″是上述定义的″烷基″、″链烯基″和″炔基″的二价形式。当″亚烷基″，″亚链烯基″，和″亚炔基″分别被取代时，使用术语″-亚烷基-″，″亚链烯基″，″亚炔基″。例如，芳基亚烷基包括与芳基相连的亚烷基部分。
术语″卤代烷基″包括被一种或多种卤素原子所取代的烷基，包括全氟化基团。对于包括前缀″卤代-″的其他基团也是如此。适合卤代烷基的实例是氯甲基，三氟甲基等。
本文中，术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基实例包括苯基，萘基，联苯基，芴基和茚基。
除非另有所指，术语″杂原子″指原子O，S，或N。
术语″杂芳基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)的芳香环或环系。适合杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基，吡嗪基，1-氧化吡啶基，哒嗪基，三嗪基，四嗪基，噁二唑基，噻二唑基等。
术语″杂环基″包括含有至少一个环杂原子(例如，O，S，N)非芳香环或环系，包括上述杂芳基的所有完全饱和及部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑啉基，咪唑啉基，异噻唑啉基，四氢吡喃基，奎宁环基，高哌啶基(吖潘基)，高哌嗪基(二吖潘基)，1，3-二氧戊环，吖啶基，二氢异喹啉-(1H)-基，八氢异喹啉-(1H)-基，二氢喹啉-(2H)-基，八氢喹啉-(2H)-基，二氢-1H-咪唑基等。当″杂环基″含有氮原子时，杂环基的连接点可以是氮原子。
术语″亚芳基(arylene)″、″亚杂芳基(heteroarylene)″和″亚杂环基(heterocyclylene)″是上述定义的″芳基″、″杂芳基″和″杂环基″的二价形式。当″亚芳基″，″亚杂芳基″，和″亚杂环基″分别被取代时使用术语″亚芳基″，″亚杂芳基″和″亚杂环基″。例如，烷基亚芳基包括与烷基相连的亚芳基部分。
当在任何式中，基团(或取代基或变体)出现多于一次时，每个基团(或取代基或变体)独立地被选择，不论是否被具体说明。例如，对于式-N(R8)-C(R6)-N(R8)-，每个R8独立地被选择。在另一例子中，当R2和R3都含有R4时，每个R4独立地被选择。在另一个例子中，当存在多于一个Y基团时(即R2和R3都含有Y)，且每个Y都含有一个或多个R8，那么每个Y基团独立地被选择，每个R8也独立地被选择。
本发明包括化合物及其盐，任何药物可接受形式，包括异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，溶剂化物，多晶型等。特别地，如果化合物是光学活性的，那么本发明具体包括每个化合物的对映异构体及对映异构体的外消旋混合物。应该理解，不论是否明确指出(尽管有时，明确指出″盐″)，术语″化合物″包括这些形式中的任一种或所有形式。
在一些实施方案中，本发明的化合物(例如，式Ia和I-IX的化合物，包括其实施方案)诱导一种或多种细胞因子的生物合成，例如，IFN-α和/或TNF-α。
在一些实施方案中，本发明的化合物(例如，式Ia和I-IX的化合物，包括其实施方案)抑制一种或多种细胞因子的生物合成，例如，TNF-α。
本领域所属技术人员可以理解，对于所述的任何化合物而言，在任何实施方案中的下面变体(例如，R，R′，R″，R_，R1，R2，R3，n，m，A，X，Y，Z等)中的每一个都可以与任何实施方案中的任何一个或多个其他变化组合。变体的每种组合也是本发明的实施方案。
对于某些实施方案而言，每个R，R″，和R_独立地是非干扰取代基。对于某些实施方案而言，每个R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基。
在式I的一些实施方案中，RA和RB每一个独立地选自氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或当连接在一起时，RA和RB形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个非干扰取代基所取代；或当连接在一起时，RA和RB形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素，羟基，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。
在式I的一些实施方案中，RA和RB每一个独立地选自氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或当连接在一起时，RA和RB形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个R_基团所取代；或当连接在一起时，RA和RB形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；其中每个R独立地选自卤素，羟基，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。
在式I的一些实施方案中，RA和RB每一个独立地选自氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。
在式I的一些实施方案中，RA和RB形成稠合芳基或杂芳基环。
在式I的一些实施方案中，RA和RB形成稠合5～7元饱和环。
在式II的一些实施方案中，RA1和RB1每一个独立地选自氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫和-N(R9)2；或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个所取代R基团，或被一个R3基团所取代，或被一个R3基团和一个R基团所取代；或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；其中R选自卤素，羟基，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；和R3选自-Z-R4，-Z-X-R4，-Z-X-Y-R4，-Z-X-Y-X-Y-R4，和-Z-X-R5。
在式II的一些实施方案中，RA1和RB1形成未取代的稠合苯环。
在式II的一些实施方案中，RA1和RB1形成未取代的稠合吡啶环。
在式II的一些实施方案中，RA1和RB1形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，其中环是未取代的。
在式IX的一些实施方案中，RA2和RB2每一个独立地选自氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。在这些实施方案的一些中，RA2和RB2每一个独立地是烷基。在这些实施方案的一些中，RA2和RB2每一个是甲基。
在式Ia的一些实施方案中，RA3和RB3每一个独立地选自氢，卤素，烷基，链烯基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2；或当连接在一起时，RA3和RB3形成稠合芳基环或含有一个杂原子的杂芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的5～7元饱和环，其中芳基，杂芳基，或5～7元饱和环是未取代的或被一个或多个非干扰取代基所取代。
在一些实施方案中(例如，式I～VIII)，R选自卤素，羟基，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基，烷基硫，和-N(R9)2。
在一些实施方案中(例如，式III)，R选自羟基和甲氧基。在这些实施方案的一些中，m是0。在这些实施方案的一些中，m是0和n是1。
在一些实施方案中(例如，式LXXX)，R选自卤素，烷基，链烯基，三氟甲基，和二烷氨基。
在式I和Ia的一些实施方案中，R′选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；其中：
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575800881
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800891
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在式I和Ia的这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575800901
R5选自
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。在这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575800911
R5选自
Figure A20048003575800912
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；和Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。
在式I和Ia的一些实施方案中，R′选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X1-Y1-R4，和-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自-O-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，
Figure A20048003575800913
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自-S-，-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-S(O)2-N(R8)-，和-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800921
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在式I和Ia的这些实施方案的一些中，X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端；Y选自-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，
Figure A20048003575800922
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；和R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。
在式I和Ia的一些实施方案中，R′选自烷基，芳基亚烷基，杂环基亚烷基，其中杂环基是未取代的或用一个或两个氧基团，芳氧基亚烷基，羟基亚烷基，氨基亚烷基，卤代亚烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，和-X-R5所取代；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(S)-N(R8)-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，或
Figure A20048003575800931
R4是烷基，芳基，或杂芳基；和R5是
Figure A20048003575800932
在式I和Ia的一些实施方案中，R′选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基-亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
在式I和Ia的一些实施方案中，R′选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基a亚胺基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-[(异丙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基，2-[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
在式I和Ia的一些实施方案中，R′选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基。
在式I和Ia的一些实施方案中，R″选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；其中：X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575800961
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在式I和Ia的这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
R5选自
Figure A20048003575800972
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。在式I和Ia的这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575800973
Figure A20048003575800981
R5选自
Figure A20048003575800982
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；和Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。
在式I和Ia的一些实施方案中，R″选自-R4，-X-R4，和-X-Y-R4；其中：
X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端；
Y选自-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，和
Figure A20048003575800983
R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的；
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基；和
Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(OR8)-，和-S(O)2-N(R8)-。
在式I和Ia的一些实施方案中，R″选自氢，烷基，芳基亚烷基，烷氧基亚烷基，和羟基亚烷基。在某些实施方案中，R″选自氢，烷基，芳基亚烷基，和烷氧基亚烷基。在某些实施方案中，R″选自氢，烷基，和烷氧基亚烷基。
在式I和Ia的一些实施方案中，R″选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。在某些实施方案中，R″选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。在某些实施方案中，R″选自氢，C1-4烷基，和C1-4烷氧基C1-4亚烷基。
在式I和Ia的一些实施方案中，R″选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基，和苄基。在某些实施方案中，R″选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，和苄基。在某些实施方案中，R″选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，和苄基。在某些实施方案中，R″选自甲基，乙基，丙基，和丁基。
在式I的一些实施方案中，存在一个或多个R_基团。在这些实施方案的一些中，R_是一个或多个R基团，或一个R基团和一个R3基团，或一个R3基团。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X-Y-R4，和-X-R5；其中：
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y 选自：-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575801011
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在这些实施方案的一些中(例如，式II～IX和LXXX)，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801012
Figure A20048003575801021
R5选自
Figure A20048003575801022
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。
在这些实施方案的一些中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801023
R5选自
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；和Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，-X-Y-X1-Y1-R4，和-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自-O-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，和
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自-S-，-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-S(O)2-N(R8)-，和-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A 选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在这些实施方案的一些中，X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端；Y选自-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；和R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自烷基，芳基亚烷基，杂环基亚烷基，其中杂环基是未取代的或用一个或两个氧基团，芳氧基亚烷基，羟基亚烷基，氨基亚烷基，卤代亚烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，和-X-R5所取代；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(S)-N(R8)-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，或
Figure A20048003575801051
R4是烷基，芳基，或杂芳基；和R5是
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自烷基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，羟烷基，烷基磺酰基亚烷基，-X-Y-R4，和-X-R5；其中X是亚烷基；Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或
R4是烷基，芳基，或杂芳基；和R5是
Figure A20048003575801054
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是-X-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是-X-Y-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是-X-Y-X-Y-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是-X-Y-X1-Y1-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是-X-R5。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自C1-5烷基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自C1-4烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(CI 4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，和二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或用一个或两个氧基团所取代。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
在一些实施方案中(例如，式VIII)，R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-环己基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-4[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-[(异丙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，2-环己基乙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，和2-甲基丙基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2-甲烷磺酰基乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，乙基，和4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，和乙基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基和2-甲基丙基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1是2-甲基丙基。
在一些实施方案中，R1是C1-4烷基。在某些实施方案中，R1是直链C1-4烷基。在某些实施方案中，R1是支链C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，和丁基。
在一些实施方案中，R1选自戊-4-炔基和2-苯基乙基。在某些实施方案中，R1是2-苯基乙基。
在一些实施方案中，R1选自2-羟基-2-甲基丙基和2-氨基-2-甲基丙基。在某些实施方案中，R1是2-羟基-2-甲基丙基。在某些实施方案中，R1是2-氨基-2-甲基丙基。
在一些实施方案中，R1选自4-羟基丁基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，4-氯丁基，和4-乙酰氧基丁基。
在一些实施方案中，R1是C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是苯基-S(O)2-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1选自2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，和3-(苯基磺酰基)丙基。
在一些实施方案中，R1是C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷氧基C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基。
在一些实施方案中，R1是C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是二C1-4烷基-N-S(O)2-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1选自4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，和2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基。在某些实施方案中，R1是4-甲烷磺酰基氨基丁基。
在一些实施方案中，R1是C1-4烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1选自2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，和2-(异丁酰基氨基)乙基。
在一些实施方案中，R1是C1-6烷基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是N(C1-4烷基)2-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基-NH-C(R6)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1是杂环基-C(O)-NH-C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R1选自4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，2-[(吡啶-3-基氨基硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
在一些实施方案中，R1是2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基。
在一些实施方案中，R1选自2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，和2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基。
在一些实施方案中，R1是2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基]-2-甲基丙基。
在一些实施方案中，R1选自4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，和4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1选自3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，和4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基。
在一些实施方案中，R1是4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基。
上面对于R1所述的每个实施方案可以与下面对于R2所述的一个或多个实施方案组合。得到的每种组合是一个实施方案。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自-R4，-X-R4，-X-Y-R4，和-X-R5；其中：
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A20048003575801141
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A20048003575801142
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在这些实施方案的一些中(例如，式II～IX和LXXX)，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
R5选自
Figure A20048003575801161
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。
在这些实施方案的一些中(例如，式II～IX和LXXX)，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801162
R5选自
Figure A20048003575801163
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；和Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自-R4，-X-R4，和-X-Y-R4；其中：
X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端；
Y选自-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，和
Figure A20048003575801171
R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的；
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基；和
Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(OR8)-，和-S(O)2-N(R8)-。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2是-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2是-X-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2是-X-Y-R4。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自氢，烷基，芳基亚烷基，烷氧基亚烷基，和羟基亚烷基。在某些实施方案中，R2选自氢，烷基，芳基亚烷基，和烷氧基亚烷基。在某些实施方案中，R2选自氢，烷基，和烷氧基亚烷基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
在一些实施方案中，R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
在一些实施方案中，R2选自氢，C1-4烷基，和C1-4烷氧基C1-4亚烷基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基，和苄基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，和苄基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，和苄基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自甲基，乙基，丙基，丁基，和苄基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2选自甲基，乙基，丙基，和丁基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R2是甲基。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基，和苄基。在这些实施方案的一些中，m和n是0。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，和苄基。在这些实施方案的一些中，m和n是0。
在一些实施方案中(例如，式II～IX和LXXX)，R1选自2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，乙基，和4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基；和R2选自甲基，乙基，丙基，丁基，和苄基。在这些实施方案的一些中，m和n是0。在这些实施方案的一些中，R1选自2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，和乙基。
在一些实施方案中(例如，式III～VII)，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2-甲烷磺酰基乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，和苄基。在这些实施方案的一些中，m和n是0。
在一些实施方案中(例如，式III～VII)，R1是2-甲基丙基；和R2选自甲基，乙基，丙基，和丁基。在这些实施方案的一些中，m和n是0。
在式VIII的一些实施方案中，R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-环己基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，和2-羟乙基。在这些实施方案的一些中，n是0。
在式VIII的一些实施方案中，R1选自甲基，2-环己基乙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，和2-甲基丙基；和R2选自甲基，乙基，丙基，和丁基。在这些实施方案的一些中，n是0。
在式VIII的一些实施方案中，R1选自甲基和2-甲基丙基；R2是甲基。在这些实施方案的一些中，n是0。
在式IX的一些实施方案中，R1选自甲基和2-甲基丙基；和R2是甲基。在这些实施方案的一些中，RA2和RB2每一个是甲基。
在一些实施方案中(例如，式I～VII)，R3选自-Z-R4，-Z-X-R4，-Z-X-Y-R4，-Z-X-Y-X-Y-R4，和-Z-X-R5，其中：
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
在这些实施方案的一些中(例如，式II～VII)，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801222
Figure A20048003575801231
R5选自
Figure A20048003575801232
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。
在这些实施方案的一些中(例如，式II～VII)，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801233
R5选自
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基；和Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。
在一些实施方案中(例如，式II～VII)，R3在吡唑并喹啉或吡唑并萘啶的7-位。
在一些实施方案中(例如，式II～VII)，R3选自芳基，芳基亚烷氧基，和杂芳基，其中芳基，芳基亚烷氧基，和杂芳基是未取代的或被选自烷基和卤素的一个或多个取代基所取代。在这些实施方案的一些中，m是1，和n是0。在这些实施方案的一些中，R3在吡唑并喹啉或吡唑并萘啶的7-位。
在一些实施方案中(例如，式II～VII)，R3选自苯基，苄氧基，3-呋喃基，吡啶-3-基，对甲苯基，(4-氯苄基)氧，和(4-甲基苄基)氧。在这些实施方案的一些中，m是1，和n是0。在这些实施方案的一些中，R3在吡唑并喹啉或吡唑并萘啶的7-位。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的。在这些实施方案的一些中，R4是烷基，芳基，或杂芳基。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的。
在一些实施方案中，R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的。
在一些实施方案中，R4是烷基，芳基，或杂芳基。在某些实施方案中，R4是烷基。在某些实施方案中，R4是芳基。在某些实施方案中，R4是杂芳基。
在一些实施方案中，R5选自
Figure A20048003575801261
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，R5选自
Figure A20048003575801263
在一些实施方案中，R6选自＝O和＝S。在某些实施方案中，R6是＝O。在某些实施方案中，R6是＝S。
在一些实施方案中，R7是C2-7亚烷基。在某些实施方案中，R7是C3-4亚烷基。
在一些实施方案中，R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基。在某些实施方案中，R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基。在某些实施方案中，R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，和芳基亚烷基。在某些实施方案中，R8是氢，烷基，或羟基亚烷基。在某些实施方案中，R8是氢。
在某些实施方案中，R8是烷基。
在一些实施方案中，R9选自氢和烷基。在某些实施方案中，R9是烷基。在某些实施方案中，R9是氢。
在一些实施方案中，R10是C3-8亚烷基。在某些实施方案中，R10是C4-5亚烷基。
在一些实施方案中，A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-。在某些实施方案中，A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-。在某些实施方案中，A是-O-。
在一些实施方案中，A′选自-O-，-S(O)0-2-，N(-Q-R4)-，和-CH2-。
在一些实施方案中，Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-。在某些实施方案中，Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)-。在某些实施方案中，Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-。在某些实施方案中，Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-，和-S(O)2-N(R8)-。在某些实施方案中，Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，和-C(R6)-N(R8)-W-。在某些实施方案中，Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，和-C(O)-N(R8)-。
在一些实施方案中，V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。在某些实施方案中，V是-C(R6)-。在某些实施方案中，V是-N(R8)-C(R6)-。
在一些实施方案中，W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-。在某些实施方案中，W选自键和-C(O)-。在某些实施方案中，W是键。
在一些实施方案中，X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团。
在一些实施方案中，X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团。
在一些实施方案中，X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端。
在一些实施方案中，X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端。
在一些实施方案中，X是亚烷基。在某些实施方案中，X是C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，X1选自亚烷基和亚芳基。在某些实施方案中，X1是亚烷基。在某些实施方案中，X1是C1-4亚烷基。在某些实施方案中，X1是亚芳基。
在一些实施方案中，Y选自：-O-，-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，-O-N(R8)-Q-，-O-N＝C(R4)-，-C(＝N-O-R8)-，-CH(-N(-O-R8)-O-R4)-，
Figure A20048003575801281
Figure A20048003575801291
在一些实施方案中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801292
在一些实施方案中，Y选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Figure A20048003575801293
Figure A20048003575801301
在一些实施方案中，Y选自-O-，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，
Figure A20048003575801302
在一些实施方案中，Y选自-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R8)-Q-，-C(O)-N(R8)-，
在一些实施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，-N(R8)-C(S)-N(R8)-，-N(R8)-S(O)2-N(R8)-，或
Figure A20048003575801304
在一些实施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-N(R8)-C(O)-N(R8)-，或
Figure A20048003575801305
在一些实施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-，-N(R8)-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，或-N(R8)-C(O)-N(R8)-。在某些实施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-。在某些实施方案中，Y是-N(R8)-S(O)2-。在某些实施方案中，Y是-S(O)2-N(R8)-。在某些实施方案中，Y是-N(R8)-C(O)-N(R8)-。
在一些实施方案中，Y1选自-S-，-C(O)-，-C(O)-O-，-C(O)-N(R8)-，-S(O)2-N(R8)-，和-N(R8)-C(O)-。在一些实施方案中，Y1选自-S-，-C(O)-，和-C(O)-O-。
在一些实施方案中，Z是键或-O-。在某些实施方案中，Z是键。在某些实施方案中，Z是-O-。
在一些实施方案中，a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。在一些实施方案中，a和b每一个是整数2。
在一些实施方案中(例如，式III-VII)，n是0，或m是0。
在一些实施方案中(例如，式III-VII)，m和n是0。
在一些实施方案中(例如，式III-VII)，m是0，和n是1。
在一些实施方案中(例如，式III-VII)，m是1，和n是0。
在一些实施方案中(例如，式VIII)，n是0。
制备化合物
本发明的化合物可根据反应方案I制备，其中R，R1，R2，和n按如上所定义的。反应方案I中的式X的酮酯和其钠盐是公知的，可以使用常规方法从各种酮制备，如Claisen缩合，Claisen，L.，Berichte，42，59(1909)。
用作Claisen缩合原料的多种官能化的酮是商业上可得到的；其他的可通过公知方法制备。例如，叔丁基1，1-二甲基-3-氧丁基氨基甲酸酯，也称作(1，1-二甲基-3-氧丁基)氨基甲酸叔丁基酯，已有报道，Peschke，B.等人，Eur.J.Med Chem.，34，页363-380，(1999)。在另一个例子中，4-(丙基硫)丁-2-酮的制备如下：在环境温度下，在适合溶剂如四氢呋喃(THF)中的氢化钠存在下，混合1-丙烷硫醇和4-氯-2-丁酮，以及使用常规方法分离产物。在第三个例子中，使用苯基乙烯基砜和从乙酰乙酸甲酯和甲醇钠产生的负碳离子进行Michael加成。得到的Michael加成物可以在酸性条件下脱去羧基，例如在甲醇中的盐酸中，提供5-(苯基磺酰基)戊-2-酮。
在反应方案I的步骤(1)中，式X的化合物的钠盐与式R2NHNH2的肼反应，提供式XI的吡唑羧酸酯。通过将肼缓慢加到式X的化合物的盐在适合溶剂如乙酸中的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
如果使用肼进行步骤(1)，得到的其中R2是氢的式XI的吡唑羧酸酯可以使用公知合成方法烷化，Auwers，K.v.，Hollman，H.，Berichte，59，606(1926)，提供式XI的吡唑羧酸酯，其中R2按上述定义的。用碱如乙醇钠、然后用式R2-卤化物的烷化剂处理其中R2是氢的式XI的吡唑羧酸酯的溶液，可以方便地进行烷化。反应在适合溶剂如乙醇中进行，并可以在高温下进行，例如，溶剂的回流温度，或在环境温度下进行。多种式R2-卤化物的试剂是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法制备其他的。可以使用常规方法使式XI的吡唑羧酸酯与反应分离，并与其异构体分离。
在反应方案I的步骤(2)中，式XI的吡唑羧酸酯的酯基团被转化成酰胺。通过将氢氧化铵加到在适合溶剂如甲醇中式XI的吡唑羧酸酯中，并在高温如100℃下加热，可以方便地进行氨化。反应可以在加压容器中进行。可以使用常规方法分离得到的式XII的吡唑碳酰胺。
任选，可以通过先使式XI的吡唑羧酸酯水解成羧酸，然后使羧酸转化成酰胺，来进行步骤(2)。可以在碱性条件下，通过使式XI的吡唑羧酸酯与在水中和在适合溶剂如甲醇或乙醇中的氢氧化锂或氢氧化钠混合，来进行酯水解。反应可以在环境温度下进行，可以使用常规方法分离羧酸产物。可以通过在环境温度下，在适合溶剂如二氯甲烷中，先用草酰氯处理羧酸产生酰氯，然后用氢氧化铵在低于环境温度如0℃下处理，从而使羧酸转化成式XII的吡唑碳酰胺。任选，通过在偶联条件下，在环境温度下，将1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到羧酸在适合溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中，然后加入浓氢氧化铵，从而使羧酸转化成式XII的吡唑碳酰胺。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(3)中，式XII的吡唑碳酰胺脱水成式XIII的吡唑腈。适合的脱水剂包括亚硫酰氯，三氟乙酸酐，和三氯氧磷。通过用三氯氧磷处理式XII的吡唑碳酰胺，并在高温如90℃下加热反应，可方便地进行反应。通过在碱如三乙胺存在下，在适合溶剂如二氯甲烷中，使式XII的吡唑碳酰胺与三氟乙酸酐混合，也可进行反应。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度如0℃下进行。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(4)中，使式XIII的吡唑腈溴化，提供式XIV的溴-取代的吡唑腈。通过将溴加到式XIII的吡唑腈和醋酸钾在乙酸中的溶液中，可方便地进行溴化。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(5)中，式XIV的溴-取代的吡唑腈与式XV的试剂发生过渡金属催化的交叉偶联反应，形成式XVI的吡唑-取代的苯胺。公知的是式XV的试剂，其中M例如是-B(OH)2，-B(O-烷基)2，-Sn(烷基)3，和-Zn-卤化物，可以发生偶联反应。几种式XV的试剂是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法制备其他的。例如，叔丁氧基羰基(Boc)-保护的苯胺在丁基锂试剂存在下发生直接的邻位金属化。得到的有机锂中间体与亲电子试剂如B(O-烷基)3和ClSn(烷基)3反应，在除去Boc保护基后，提供式XV的化合物，其中M是-B(O-烷基)2或-B(OH)2和-Sn(烷基)3。
在步骤(5)中，通过在碱如碳酸钠存在下，加热式XIV的溴-取代的吡唑腈，醋酸钯(II)，三苯基膦，和式XV的硼试剂的混合物，可方便地进行Suzuki偶联反应，其中M是-B(OH)2或-B(O-烷基)2。反应在适合溶剂中或溶剂混合物如正丙醇：水中进行，并可以在高温如100℃下加热。使用常规方法分离产物。
在反应方案I的步骤(6)中，式XVI的吡唑-取代的苯胺中的胺和腈官能团在酸性条件反应，形成式XVII的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。通过搅拌乙醇中的乙酰氯，并将得到的酸性溶液加到式XVI的吡唑-取代的苯胺中，可方便地进行分子内加成。反应加热回流，提供式XVII的吡唑并[3，4-c]喹啉。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
任选，在反应方案I的步骤(5)和(6)中，式XIV的溴-取代的吡唑腈与式XLII的试剂发生Suzuki偶联。
一些式XLII的化合物是公知的，或可通过公知的合成方法制备；参见，Rocca，P.等人，Tetrahedron，49，页49-64(1993)。Suzuki偶联反应可根据上述方法进行。得到的新戊酰基氨基-取代的化合物在反应方案I的步骤(6)中发生碱催化的分子内环化，然后新戊酰基解离，提供式XVII的吡唑并[3，4-c]喹啉。通过在适合溶剂如乙醇中，在高温如溶剂的回流温度下，加热新戊酰基氨基-取代的偶联产物与叔丁醇钾，可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
对于一些实施方案，可以使用常规合成方法进一步修饰反应方案I中的化合物。例如，如果叔丁基1，1-二甲基-3-氧丁基氨基甲酸酯用作原料酮来制备式X的酮酯，那么R1可以是2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基。叔丁氧基羰基在步骤(6)所述的酸性环化条件下移除，提供2-氨基-2-甲基丙基，使用下面反应方案VII的步骤(11)中所述的方法使其转化成酰胺，磺酰胺，磺酰胺，或脲。
在另一个例子中，可通过常规方法将含有的烯烃R1基团氧化成环氧化物。通过将3-氯过氧化苯甲酸加到含有烯烃取代基的式XIII的吡唑腈在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中，可以在反应方案I的步骤(4)之前，方便地进行氧化。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。通过在环境温度下，使含有环氧化物取代基的式XIII的化合物与乙酸中的2当量溴混合，环氧化物可以在步骤(4)的溴化中开环，提供用连位溴醇在R1取代的式XIV的化合物。然后溴醇在自由基条件下还原，提供用羟烷基取代的式XIV的化合物。通过在环境温度下，将氢化三丁基锡和偶氮二异丁腈加到在适合溶剂如甲苯中的式XIV的溴醇-取代的化合物中，可以进行还原。使用常规方法分离产物，然后进行反应方案I的步骤(5)和(6)。使用这些方法，R1 2-甲基丙烯基可以转化成2-羟基-2-甲基丙基。
根据上述方法在R1位上引入的羟基可以用氢化钠处理形成醇盐，其与式CH2＝CH-S(O)2-R4的乙烯基砜反应，提供其中R1是-X-Y-R4，Y是-SO2-的化合物。通过将分散在矿物油中的催化性氢化钠加到式XIV的化合物和乙烯基砜在适合溶剂如DMF或四氢呋喃中的溶液中，可以进行反应，其中R1包括羟基。反应在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐，然后进行反应方案I的步骤(5)和(6)。多种乙烯基砜是商业上可得到的，或可以使用公知合成方法制备。这些方法可用于提供式XVII的化合物，其中R1是2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基。
在另一个例子中，R1可以是-X-Y-R4，其中Y是-S-。硫醚基团可以在反应方案I的步骤(2)之前氧化成砜，提供其中R1是-X-Y-R4和Y是-SO2-的化合物。通过将3-氯过氧化苯甲酸加到式XI的吡唑羧酸酯在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，可以方便地进行氧化。使用常规方法分离产物，然后进行反应方案I的步骤(2)～(6)。
                       反应方案I
Figure A20048003575801361
本发明的吡唑并[3，4-c]萘啶可根据反应方案II来制备，其中R，R1，R2，和n按如上所定义的。在反应方案II的步骤(1)中，式XIV的溴-取代的吡唑腈与式XVIII的试剂或其位置异构体发生过渡金属催化的交叉偶联反应，形成式XIX的吡唑-取代的氨基吡啶，其中M按如上所定义的。式XVIII的试剂和其异构体可以使用公知方法制备，例如，通过Boc-保护的氨基吡啶的直接邻位金属化，然后亲电取代。任选，对于一些异构体，可以使用卤素-锂交换和随后的亲电取代。例如，卤素-锂交换可以在3-位上具有保护的氨基的2-溴吡啶上进行；随后用三丁基氯化锡亲电取代，使氨基脱保护，提供3-氨基-2-三正丁基甲锡烷基吡啶，用作反应方案II的步骤(1)的试剂。反应方案II的步骤(1)中的偶联反应可按反应方案I步骤(5)所述的进行。
在反应方案II的步骤(2)中，式XIX的吡唑-取代的氨基吡啶中的胺和腈官能团在酸性条件下形成式XX的吡唑并[3，4-c]萘啶，其是式I，II，VI，和Ia的亚类，或形成其异构体。反应方案II的步骤(2)可按反应方案I步骤(6)所述的进行，使用常规方法分离产物。
                        反应方案II
Figure A20048003575801371
本发明的化合物也可根据反应方案III来制备，其中n按如上所定义的，Ra，R1a，和R2a是上述定义的R，R1，和R2的子集，不包括本领域所属技术人员认为在步骤(5)中易于氧化的那些取代基。这些易氧化取代基包括-S或杂芳基。
式XXI的缩醛已有文献报道，并可以使用公知合成方法制备，Royals，E.E.，Robinson，A.G.III，J.Am.Chem.Soc.，78，4161(1956)。例如，式CH3C(O)R1a的酮可以在Claisen缩合条件下与二乙氧基乙酸乙酯缩合，提供式XXI的缩醛。通过将叔丁醇钠加到二乙氧基乙酸乙酯和式CH3C(O)R1 a的酮在乙醇中的溶液中，并加热回流反应，可方便地进行反应。多种式CH3C(O)R1a的酮是商业上可得到的。其他的可以使用公知的合成方法容易地制备。通过在酸性条件下，将式R4-CN的腈加到α，β-不饱和酮中，可根据文献方法制备酰氨基酮，Ritter，J.J.andMinieri，P.P.，J.Am.Chem.Soc.，70，4045，(1948)。
在反应方案III的步骤(1)中，式XXI的缩醛与式R2a-NH-NH2的肼反应，提供式XXII的吡唑。通过将肼缓慢加到式XXI的缩醛在适合溶剂如乙醇中的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(2)中，式XXII的吡唑中的缩醛在酸性条件下转化成醛。通过用在适合溶剂如四氢呋喃中的盐酸处理式XXII的缩醛-取代的吡唑，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，提供式XXIII的醛-取代的吡唑。使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(3)中，使式XXIII的吡唑溴化，提供式XXIV的溴-取代的吡唑。反应可以按反应方案I步骤(4)所述的进行。
在反应方案III的步骤(4)中，式XXIV的溴-取代的吡唑与式XV的试剂发生过渡金属催化的交叉偶联反应，其中M按如上所定义的。使用反应方案I步骤(5)所述的Suzuki反应条件，可方便地进行反应。在这些反应条件下，胺与醛基团发生分子内缩合，形成式XXV的吡唑并[3，4-c]喹啉。使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(5)中，使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂氧化式XXV的吡唑并[3，4-c]喹啉，得到式XXVI的吡唑并[3，4-c]喹啉-5N-氧化物。通过将3-氯过氧化苯甲酸加到式XXV的化合物在溶剂如氯仿或二氯甲烷中的溶液中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案III的步骤(6)中，氨化式XXVI的吡唑并[3，4-c]喹啉-5N-氧化物，以提供式XVIIa的吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，III，和Ia的亚类。步骤(6)通过如下步骤进行：通过转化成酯，然后使酯与氨化剂反应来活化式X的N-氧化物。适合的活化剂包括烷基或芳基磺酰氯，如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或对甲苯磺酰氯。适合的氨化剂包括氨水(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如，碳酸铵，碳酸氢铵，和磷酸铵)。可以通过将氢氧化铵加到式XXVI的N-氧化物在适合溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
任选，可通过使式XXVI的吡唑并[3，4-c]喹啉-5N-氧化物与三氯乙酰基异氰酸酯反应，然后碱催化水解得到的中间体，得到式XVIIa的吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，从而进行步骤(6)。可在两个步骤中方便地进行反应：(i)将三氯乙酰基异氰酸酯加到式XXVI的N-氧化物在溶剂如二氯甲烷中的溶液中，并在环境温度下搅拌，得到可分离的酰胺中间体。在步骤(ii)中，在环境温度下，用碱如甲醇钠处理中间体在甲醇中的溶液。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                    反应方案III
本发明的吡唑并[3，4-c]萘啶可根据反应方案IV来制备，其中Ra，R1a，R2a，和n按如上所定义的。在反应方案IV的步骤(1)中，式XXIV的溴-取代的吡唑与式XV的试剂III或其一种异构体发生过渡金属催化的交叉偶联反应，其中M按如上所定义的。反应方案IV的步骤(1)可以按反应方案I的步骤(5)所述的进行，在这些反应条件下，发生分子内加成，提供式XXVII的吡唑并[3，4-c]萘啶。
在反应方案IV的步骤(2)中，式XXVII的吡唑并[3，4-c]萘啶氧化成式XXVIII的吡唑并[3，4-c]萘啶-5N-氧化物，在步骤(3)中氨化，提供式XXa的吡唑并[3，4-c]萘啶-4-胺，其是式I，II，VI，和Ia的亚类，或得到其异构体。反应方案IV的步骤(2)和(3)分别可以按反应方案III的步骤(5)和(6)来进行。
                        反应方案IV
Figure A20048003575801401
本发明的四氢喹啉可以根据反应方案V来制备，其中n按如上所定义的，Rb，R1b，和R2b是上述定义的R，R1，和R2的子集，不包括本领域所属技术人员认为在酸性氢化反应条件下易于还原的那些取代基。这些易还原取代基包括，例如，链烯基，炔基，和芳基和带有硝基取代基的基团。然而，在R1处带有芳基取代基的式XVII的化合物可以用作反应底物，提供式XXIX的化合物，其中芳基被还原。按这种方式，R1处的苯基乙基可以转化成环己基乙基。
如反应方案V所示，式XVIIb的吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺可以被还原成式XXIX的6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，其是式I，II，VIII，和Ia的亚类。通过在多相氢化条件下通过将氧化铂(IV)加到式XVIIb的化合物在适合溶剂如三氟乙酸中的溶液或悬浮液中，并使反应置于氢压力下，来进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                       反应方案V
本发明的吡唑并[3，4-c]吡啶可根据反应方案VI来制备，其中R1，R2，RA2，和RB2按如上所定义的。在反应方案VI的步骤(1)中，式XIV的溴-取代的吡唑腈与(三甲基甲硅烷基)乙炔发生Sonogashira偶联反应，提供式XXX的吡唑腈。反应可以根据文献方法进行，Sonogashira，K.；Tohda，Y.；Hagihara，N.，Tetrahedron Lett.，4467(1975)。
任选，可以使用式XIVa的碘-取代的吡唑腈作为反应方案VI的原料。式XIVa的化合物从反应方案I所示的式XIII的吡唑腈制备。通过在在适合溶剂如二氯甲烷中，在碱如碳酸钾存在下，用一氯化碘处理式XIII的吡唑腈，可以方便地进行碘化。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案VI的步骤(2)中，式XXX的吡唑中的三甲基甲硅烷基被除去，提供式XXXI的吡唑。甲醇中的碳酸钾或四氢呋喃中的四丁基氟化铵可用于进行这种转换。
在反应方案VI的步骤(3)中，使用常规合成方法使式XXXI的吡唑中的乙炔烷化，Jacobs，T.L.，Organic Reactions，5，1，(1949)，提供式XXXII的吡唑。通过用碱使式XXXI的化合物脱去质子，并使得到的负碳离子与式RB2-卤化物的亲电子试剂(例如，碘甲烷)反应，来进行反应。当RB2是氢时，可以省略步骤(3)。
对于一些实施方案，可以使用Sonogashira偶联反应，从式XIVa的化合物出发，用一个步骤代替反应方案VI的步骤(1)～(3)。通过使式RB2-C≡-C-H的炔，碘化铜(I)，二氯双(三苯基膦)钯(II)，和三乙胺在适合溶剂如乙腈中混合，然后在高温如溶剂的回流温度下加热，可方便地进行偶联。可以使用常规方法分离式XXXII的产物。
在反应方案VI的步骤(4)中，式XXXII的吡唑与氨水反应，提供式XXXIII的吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺，其是式I，II，IX，和Ia的亚类。通过将氨水在甲醇中的溶液加到式XXXII的吡唑中，并在高温如150℃下加热，来进行反应。反应可以在加压容器中进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
进行步骤(5)和(6)，提供式IX的化合物，其中RA2不是氢。在反应方案VI的步骤(5)中，使用常规溴化条件使式XXXIII的吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺溴化，提供式XXXIV的溴-取代的吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺，其是式I，II，IX，和Ia的亚类。反应可以按反应方案I步骤(4)所述的来进行。
在反应方案VI的步骤(6)中，式XXXIV的溴-取代的吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺与式RA2-M的试剂发生过渡金属催化的偶联反应，其中RA2是链烯基，烷氧基，和-N(R9)2，提供式IX的吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺。公知的是式RA2-M的试剂，其中M例如是-B(OH)2，-B(O-烷基)2，-Sn(烷基)3，和-Zn-卤化物，可发生偶联反应。这种转换进行如下：首先保护式XXXIV的化合物的氨基，使用反应方案I步骤(5)中所述的条件，在过渡催化剂存在下，用式RA2-M的试剂处理保护的化合物，和使胺脱保护，提供式IX的吡唑并[3，4-c]吡啶-4-胺。任选，可以在本反应方案步骤(1)所述的Sonogashira条件下，使式XXXIV的化合物与炔偶联来进行步骤(6)。得到的炔可以在常规氢化条件下还原，提供式IX的化合物，其中RA2是链烯基或烷基。步骤(6)也可以按如下进行：(i)例如用Boc基团保护式XXXIV化合物的氨基；(ii)进行锂-卤素交换；(iii)用式RA2-卤化物的亲电子试剂(例如碘甲烷)进行处理；和(iv)使胺脱保护，提供式IX的化合物。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                        反应方案VI
Figure A20048003575801421
对于一些实施方案，本发明的化合物可根据反应方案VII来制备，其中R，R2，R4，R8，Q，M，和n按如上所定义的。在反应方案VII的步骤(1)中，4-邻苯二甲酰亚氨基-2-丁酮可根据文献方法得到，Eriks等人，J.Med Chem.，35，3239-3246，(1992)，在常规条件下与草酸二乙酯发生Claisen缩合，得到式XXXV的化合物。
在反应方案VII的步骤(2)中，式XXXV的化合物与式R2NHNH2的肼反应，提供式XXXVI的吡唑羧酸酯。可按反应方案I步骤(1)所述的方便地进行反应。
在反应方案VII的步骤(3)和(4)中，式XXXVI的吡唑羧酸酯转化成吡唑碳酰胺。在步骤(3)中，式XXXVI的吡唑羧酸酯先在酸性条件下水解，提供式XXXVII的羧酸。通过在高温如100-120℃下，加热式XXXVI的羧酸酯在盐酸和乙酸混合物中的混合物可方便地进行反应。使用常规方法分离产物。在步骤(4)中，式XXXVII的羧酸转化成酰氯。通过在适合溶剂如甲苯中，加热(115℃)式XXXVII的羧酸与亚硫酰氯可方便地进行反应。在酰氯转化成式XXXVIII的吡唑碳酰胺之前，可以使用常规方法分离。通过将浓氢氧化铵加到酰氯在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中，可以方便地进行到酰胺的转化。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案VII的步骤(5)中，式XXXVIII的吡唑碳酰胺脱水成式XXXIX的吡唑腈。适合的脱水剂包括亚硫酰氯，三氟乙酸酐，和三氯氧磷。通过用适合溶剂如甲苯中的过量亚硫酰氯处理式XXXVIII的吡唑碳酰胺，可方便地进行反应。反应可以在高温下进行，例如，溶剂的回流温度，使用常规方法分离产物。
在反应方案VII的步骤(6)中，根据反应方案I步骤(4)所述的方法，使式XXXIX的吡唑腈溴化，提供式XL的溴-取代的吡唑腈。
在反应方案VII的步骤(7)中，除去式XL的吡唑的邻苯二甲酰亚胺保护基，露出胺，然后用叔丁氧基羰基(Boc)保护。通过用适合溶剂如乙醇中的肼处理式XL的化合物，可方便地进行脱保护。反应可以在在高温下进行，如溶剂的回流温度，可以使用常规方法分离胺。通过用适合溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的二碳酸二叔丁基酯处理胺，可方便地进行Boc保护。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法式XLI的分离产物。
在反应方案VII的步骤(8)和(9a)中，式XLI的溴-取代的吡唑腈与式XV的试剂发生过渡金属催化的交叉偶联反应，形成式XLIII的吡唑-取代的苯胺，发生分子内环化，并在步骤(9a)中在酸性条件下除去Boc基团，提供式XLV的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。反应方案VII的步骤(8)和(9a)可以按反应方案I的步骤(5)和(6)进行。
任选，在反应方案VII的步骤(8)中，式XLI的溴-取代的吡唑腈与式XLII的试剂发生Suzuki偶联。
Figure A20048003575801441
得到的新戊酰基氨基-取代的化合物在反应方案VII的步骤(9)中发生碱催化分子内环化，然后新戊酰基解离，提供式XLIV的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。与XLII的反应和碱催化环化按反应方案I的步骤(5)和(6)进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案VII的步骤(10)中，除去式XLIV的吡唑并[3，4-c]喹啉上的Boc保护基，提供式XLV的氨基乙基吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。通过在酸性条件下，将在乙醇中的盐酸加到在适合溶剂如乙醇中的式XLIV的吡唑并[3，4-c]喹啉中，可以方便地进行脱保护。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案VII的步骤(11)中，使用常规方法使式XLV的氨基乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉或其药物可接受的盐转化成式XLVI的酰胺，磺酰胺，磺酰胺，或脲。式XLVI是式I，II，III，和Ia的亚类。在步骤(11)中，式XLV的氨基乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉可以与式R4C(O)Cl的酰氯反应，提供式XLVI的化合物，其中-Q-是-C(O)-。此外，式XLV的氨基乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉可以与式R4S(O)2Cl的磺酰氯或式(R4S(O)2)2O的磺酸酐反应，提供式XLVI的化合物，其中-Q-是-S(O)2-。许多式R4C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl的磺酰氯，和式(R4S(O)2)2O的磺酸酐是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他的。通过将式R4C(O)Cl的酰氯，式R4S(O)2Cl的磺酰氯，或式(R4S(O)2)2O的磺酸酐加到式XLV的氨基乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉在适合溶剂如氯仿，二氯甲烷，或DMF中的溶液中，可方便地进行反应。任选，可以加入碱，如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。反应可以在环境温度下进行或在低于环境温度如0℃下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
式XLVI的脲，其中-Q-是-C(O)-N(R8)-，R8按如上所定义的，可以通过使式XLV的氨基乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉或其药物可接受的盐与式R4N＝C＝O的异氰酸酯或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯反应来制备。许多式R4N＝C＝O的异氰酸酯和式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他的。通过将式R4N＝C＝O的异氰酸酯或式R4N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯加到式式XLV的氨基乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉在适合溶剂如DMF或氯仿中的溶液中，可方便地进行反应。任选，可以加入碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。反应可以在环境温度下或在低于环境温度如0℃下进行。任选，可以用式R4(CO)N＝C＝O的异氰酸酯，式R4N＝C＝S的硫代异氰酸酯，式R4S(O)2N＝C＝O的磺酰基异氰酸酯，处理式XLV的化合物，得到式XLVI的化合物，其中-Q-分别是-C(O)-N(R8)-(CO)-，-C(S)-N(R8)-，或-C(O)-N(R8)-S(O)2-。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
式XLVI的磺酰胺，其中-Q-是-S(O)2-N(R8)-，可通过使式XLV的化合物或盐与磺酰氯反应以原位产生氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯与式HN(R8)R4的胺反应来制备。任选，使式XLV的化合物与式R4(R8)N-S(O)2Cl的氨磺酰氯反应，来制备式XLVI的磺酰胺。可以使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。式HN(R8)R4的多种胺和式R4(R8)N-S(O)2Cl的一些氨磺酰氯是商业上可得到的；可以使用其他合成方法制备其他的。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                        反应方案VII
Figure A20048003575801461
对于一些实施方案，本发明的化合物可根据反应方案VIII来制备；其中R，R2，R4，R8，Q，M，Y，和n按如上所定义的；Xa是亚烷基，任选插入有一个或多个-O-基团，其中在连接链中至少有四个原子；和R4a是杂环基，其是未取代的或按上面R4中所定义的取代的，其中杂环基以氮原子连接。在反应方案VIII的步骤(1)中，式XLVII的氯-取代的酮酯与式R2NHNH2的肼反应，提供式XLVIII的吡唑羧酸酯。通过在Claisen缩合条件下使草酸二乙酯与式CH3-C(O)-Xa-Cl的酮反应，可以容易地制备式XLVII的化合物。式CH3-C(O)-Xa-Cl的一些酮是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法制备其他的。步骤(1)中的反应按反应方案I步骤(1)所述的方便地进行。
在反应方案VIII的步骤(2)中，式XLVIII的氯-取代的吡唑羧酸酯转化成式XLIX的乙酸酯-取代的吡唑羧酸酯。通过用适合溶剂如DMF中的醋酸钾和碘化钠处理式XLVIII的氯-取代的吡唑羧酸酯，可方便地进行反应。反应可以在高温如90℃下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案VIII的步骤(3)中，根据反应方案I步骤(2)所述的反应条件，使式XLIX的吡唑羧酸酯中的酯基团转化成酰胺。在反应条件下，式XLIX的化合物中的乙酸酯基团转化成羟基，提供式L的化合物，可以使用常规方法分离。
在反应方案VIII的步骤(4)中，根据反应方案I步骤(3)所述的反应条件，式L的吡唑碳酰胺脱水成吡唑腈。在这些反应条件下，式L的化合物的羟基转化成氯基团，提供式LI的化合物，可以使用常规方法分离
在反应方案VIII的步骤(5)和(6)中，首先使式LI的吡唑腈溴化，提供式LII的吡唑腈，然后发生过渡金属催化的交叉偶联反应，提供式LIII的吡唑-取代的苯胺。按反应方案I步骤(4)和(5)所述的方便地进行反应方案VIII的步骤(5)和(6)。
在反应方案VIII的步骤(7)中，式LIII的吡唑-取代的苯胺中的胺和腈官能团在酸性条件下反应，形成式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。通过在适合溶剂如乙醇中的盐酸存在下，加热回流式LIII的吡唑-取代的苯胺，可方便地进行分子内加成。反应也可以按反应方案I步骤(6)所述的来进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案VIII的步骤(8)或(8a)中，式LIV的氯-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉与亲核试剂反应，提供式LV或LVa的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。例如，式LIV的化合物可以与甲烷磺酰胺反应，提供式LV的化合物，其中-Y-R4是-NH-S(O)2-CH3。通过在适合溶剂如DMF中混合氢化钠和甲烷磺酰胺，然后加入式LIV的化合物和碘化钠，可方便地进行反应。反应可以在高温如80-90℃下进行。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
此外，在反应方案VIII的步骤(8)中，可以在碱性条件下，用硫醇取代式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉上的氯基团，提供式LV的化合物，其中-Y-是-S-。通过在碱如叔丁醇钾存在下，将硫醇加到式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉在适合溶剂如DMF中的溶液中，可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。可以使用常规氧化剂将其中-Y-是-S-的式LV的化合物氧化成其中-Y-是-S(O)2-的式LV的化合物。通过将过乙酸加到在适合溶剂中的其中-Y-是-S-的式LV的化合物中，可方便地进行反应。式LIV的化合物转化成其中-Y-是-S(O)2-的式LV的化合物可以方便地以一锅法进行，而不用从反应混合物中分离出硫醚。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
任选，式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉中的氯基团可以用硫代乙酸钾置换。通过在环境温度下，将硫代乙酸钾加到式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉在适合溶剂如DMF中的溶液中，可方便地进行反应。然后在碱性条件下，在环境温度下，通过加入甲醇中的甲醇钠溶液，使硫代乙酸酯基团离去，提供式LV的化合物，其中-Y-R4是-SH。然后在适合溶剂如二氯甲烷中，在0℃下，通过用从苄基三丁基氯化铵和三氯异氰脲酸原位制备的氯处理，使式LV的硫醇-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉氧化，提供磺酰氯，然后在适合溶剂如二氯甲烷中，用式(R4)(R8)NH·HCl的胺盐酸盐，碳酸钾水溶液处理，提供式LV的化合物，其中-Y-是-S(O)2-N(R8)-。与胺盐酸盐的反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。
式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉上的氯基团也可被下式的胺置换
Figure A20048003575801491
几种胺是商业上可得到的。可以使用常规方法制备该式的其他胺。通过在碱如碳酸钾存在下，在适合溶剂如DMF中，混合式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉和胺，可方便地进行反应。任选，可以加入催化性碘化钠。反应可以在高温如50℃或90-100℃下进行，使用常规方法分离产物。这些反应条件也可以使用各种叔胺，提供其中Y是-N(R8)-的式LV的化合物，使用各种苯酚，提供其中Y是-O-和R4是未取代的或取代的苯基的式LV的化合物，或在步骤(8a)中使用各种商业上可得到的环胺，提供式LVa的化合物。
在反应方案VIII的步骤(9)中，用邻苯二甲酰亚胺钾置换式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉的氯基团，提供式LVI的吡唑并[3，4-c]喹啉。通过在适合溶剂如DMF中混合邻苯二甲酰亚胺钾，碘化钠，和式LIV的吡唑并[3，4-c]喹啉，并在高温如90-100℃下加热，可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案VIII的步骤(10)中，除去式LVI的吡唑并[3，4-c]喹啉的邻苯二甲酰亚胺保护基，露出式LVII的胺，其是式I，II，III，和Ia的亚类。通过用适合溶剂如乙醇中的肼处理式LVI的化合物，可方便地进行脱保护。反应可以在在高温下进行，如溶剂的回流温度，使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案VIII的步骤(11)中，式LVII的氨基烷基吡唑并[3，4-c]喹啉或其药物可接受的盐转化成式LVIII的酰胺，磺酰胺，磺酰胺，或脲，其是式I，II，III，和Ia的亚类。使用反应方案VII步骤(11)所述过程进行反应方案VIII的步骤(11)。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                    反应方案VIII
Figure A20048003575801501
本发明的化合物也可通过反应方案IX制备，其中R2c是-R4，-Xc-R4，和-Xc-Y-R4；Xc是亚烷基，任选以亚芳基封端；R，R1，Y，R4，和n按如上所定义的。在反应方案IX的步骤(1)中，式LIX的吡唑并[3，4-c]喹啉的苄基解离，提供式LX的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。式LIX的苄基吡唑并[3，4-c]喹啉可根据反应方案I，III，VII，和VIII所示的反应，分别在步骤(1)，(1)，(2)，和(1)中使用苄基肼二盐酸盐来制备。通过在溴化氢和适合溶剂如乙酸存在下，在高温如150℃下加热式LIX的苄基吡唑并[3，4-c]喹啉，可方便地进行步骤(1)。任选，通过在氢解条件下，在催化剂如钯炭存在下，在适合溶剂如甲醇中，使式LIX的苄基吡唑并[3，4-c]喹啉处于氢压力下，可以进行反应。在Parr容器中，在环境温度下或在高温如50℃下，可方便地进行反应。可以使用常规方法分离式LX的产物或其药物可接受的盐。
除了式LIX的2-苄基吡唑并[3，4-c]喹啉外，2-叔丁基吡唑并[3，4-c]喹啉也是反应方案IX的方便原料。用盐酸水溶液在高温如100℃下，方便地进行叔丁基的解离，使用常规方法分离式LX的产物。
在反应方案IX的步骤(2)中，使式LX的吡唑并[3，4-c]喹啉烷化，提供式LXI的吡唑并[3，4-c]喹啉，其是式I，II，III，和Ia的亚类。通过在碱如碳酸钾存在下，在适合溶剂如DMF中，将式卤化物-R4，卤化物-Xc-R4，或卤化物-Xc-Y-R4的烷基卤化物加到式LX的吡唑并[3，4-c]喹啉中，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行。几种式卤化物-R4，卤化物-Xc-R4，和卤化物-Xc-Y-R4的烷基卤化物是商业上可得到的，包括多种取代的烷基碘化物和溴化物，以及取代的苄基碘化物和溴化物。可以使用公知的合成方法制备其他的烷基卤化物。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案IX的步骤(2)中可以引入各种官能团，并可以进一步合成修饰。例如，在步骤(2)中可以使用式Cl-亚烷基-I的烷基卤化物，提供其中R2c是氯亚烷基的式LXI的化合物。然后可以使用反应方案VIII步骤(8)或(8a)中所述的任一种方法置换氯基团。在另一个例子中，4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺可以用作步骤(2)中的烷基卤化物，得到带有邻苯二甲酰亚胺-保护的氨基的式LXI的化合物，然后用肼一水合物处理，除去邻苯二甲酰亚胺基团。在适合溶剂如乙醇中，在高温如回流温度下，可方便地进行脱保护。然后根据反应方案VII的步骤(11)，处理得到的式LXI的氨基烷基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉，提供式LXI的化合物，其中R2c是-亚烷基-N(R8)-Q-R4，R4，R8，和Q按如上所定义的。
对于一些优选的实施方案，用三溴化硼处理其中R2c是乙氧基或甲氧基亚烷基的式LXI的化合物，提供式LXI的化合物，其中R2c是羟基亚烷基。通过将三溴化硼在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液加到式LXI的化合物中，可方便地进行反应，其中R2c是烷氧基亚烷基。反应在低于环境温度如0℃下进行，使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                    反应方案IX
对于一些实施方案，本发明的四氢喹啉可根据反应方案X来制备，其中Rb，R2b，和n按如上所定义的，Xb是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团。可以使用反应方案I，VII，和VIII所示的任一种方法制备式LXII的氨基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或其药物可接受的盐。
在反应方案X的步骤(1)中，根据反应方案V所述的方法，将式LXII的氨基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉还原成式LXIII的四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案X的步骤(2)中，式LXIII的氨基-取代的四氢吡唑并[3，4-c]喹啉转化成式LXIV的酰胺，磺酰胺，磺酰胺，或脲，其是式I，II，VIII，和Ia的亚类。可以使用反应方案VII步骤(11)所述的过程，进行反应方案X的步骤(2)。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
                        反应方案X
对于一些实施方案，本发明的化合物可根据反应方案XI来制备，其中n按如上所定义的；对于吡唑并[3，4-c]喹啉Rc是R，或对于四氢吡唑并[3，4-c]喹啉是Rb；对吡唑并[3，4-c]喹啉R2d是R2，或对于四氢吡唑并[3，4-c]喹啉是R2b；R4s是上述定义的R4，条件是烷基，链烯基，炔基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，或杂环基上的取代基不是氨基或烷氨基，或同一分子中的两个R4s可以连接形成任选含有一个或多个杂原子的饱和环或部分饱和环系；Xd是亚烷基，任选插入有一个或多个-Q-基团，其中在连接链中至少有三个原子；Boc是叔丁氧基羰基；虚线所示的键可以存在，或可以不存在。
在反应方案XI的步骤(1)中，式LIVa的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉中的氨基用两个Boc基团保护，提供式LXV的化合物。式LIVa的吡唑并[3，4-c]喹啉可以根据反应方案VIII的步骤(1)～(7)制备。可以根据反应方案V所述的方法，还原式LIVa的吡唑并[3，4-c]喹啉，来制备式LIVa的四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。通过在碱存在下(如三乙胺和催化性4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的混合物)，混合式LIVa吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉与二碳酸二叔丁基酯，方便地进行保护反应。反应可以在环境温度下在适合溶剂如甲苯中进行。使用常规方法分离产物。
在反应方案XI的步骤(2)中，根据反应方案VIII步骤(2)所述的方法，使式LXV的氯-取代的化合物转化成式LXVI的乙酸酯-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。
在反应方案XI的步骤(3)中，除去式LXVI的化合物的乙酸酯保护基，提供式LXVII的羟基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。通过在适合溶剂如甲醇中，在环境温度下，混合式LXVI的化合物和碳酸钾，可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案XI的步骤(4)中，使用常规方法，例如，Swern氧化条件，将式LXVII的醇氧化成式LXVIII的醛-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。通过将式LXVII的化合物，然后是三乙胺加到草酰氯和二甲基亚砜在适合溶剂如二氯甲烷中的混合物中，可方便地进行Swern氧化。反应可以在低于环境温度如-78℃下进行，使用常规方法分离产物。
在反应方案XI的步骤(5)中，式LXVIII的醛-取代的化合物转化成式LXIX的链烯基或炔基-取代的化合物。通过在温和碱如碳酸钾存在下，将1-二氮杂-2-氧丙基膦酸二乙酯加到式LXVIII的醛-取代的化合物中，可方便地转化成炔基-取代的化合物。反应在适合溶剂如二氯甲烷或甲醇中在环境温度下进行。使用本领域所属技术人员公知的合成方法，可以将式LXVIII的醛-取代的化合物转化成式LXIX的链烯基-取代的化合物；这些方法包括Wittig反应。使用常规方法分离产物。
在反应方案XI的步骤(6)中，式LXIX的烯烃和炔烃偶极体与式LXX的硝酮或与从式LXXI的α-氯醛肟形成的腈氧化物发生环加成反应，提供式LXXII的异噁唑，异噁唑啉，或异噁唑啉烷-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。式LXX的硝酮是公知的，并可通过公知方法制备。参见，例如，Dicken，C.M.和DeShong，P.，J.Org.Chem.，47，页2047-2051(1982)。其中两个连位R4s连接形成饱和碳环的式LXX的硝酮可根据文献方法制备：Thesing，J.；Sirrenberg，W.，Chem.Ber.，92，页1748，(1959)和Iwashita，T.等人.，J.Org.Chem.，47，页230，(1982)。通过在适合溶剂如甲苯中混合式LXX的硝酮与式LXIX的化合物，并在高温例如溶剂的回流温度下加热，可以进行步骤(6)中所示的环加成反应。也可以通过在碱如碳酸氢钠和氧化铝存在下，使式R4s-NH-OH的羟基胺或其盐酸盐和式(R4s)2C＝O的醛或酮以及式LXIX的化合物混合，原位制备式LXX的硝酮。反应可以在高温下在适合溶剂如甲苯中进行。使用常规方法分离产物。
通过在环境温度下或在低于环境温度如0℃下，在适合溶剂如DMF或THF中，用N-氯琥珀酰亚胺处理式R4s(H)C＝N-OH的醛肟来制备式LXXI的α-氯醛肟。在碱如三乙胺存在下，得到的式LXXI的α-氯醛肟与式LXIX的化合物混合，原位产生腈氧化物，并进行环加成反应。反应可以在环境温度下在适合溶剂如二氯甲烷或THF中进行。使用常规方法分离产物。当在这些条件下，式LXIX的炔基-取代的化合物与式LXXI的α-氯醛肟混合时，产物是式LXXII的异噁唑。
在反应方案XI的步骤(7)中，根据反应方案VII步骤(10)所述的方法，从式LXXII的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉中除去Boc保护基。反应可以在环境温度下或在高温如60℃下进行，使用常规方法分离式LXXIII的产物或其药物可接受的盐。
Boc基团可以从反应方案XI所示的其他化合物中除去，提供本发明的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。例如，步骤(7)中所述的条件可用于处理式LXVII，LXVIII，或LXIX的化合物，露出在R1处带有羟基，醛，烯烃，或炔烃基团的吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
反应方案XI所示的一些化合物可用作制备本发明其他化合物的原料。例如，可以在Mitsunobu反应条件下，用N-羟基邻苯二甲酰亚胺处理式LXVII的羟烷基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉，提供N-邻苯二甲酰亚胺-保护的羟基胺。通过将三苯基膦和N-羟基邻苯二甲酰亚胺加到式LXVII的醇在适合溶剂如四氢呋喃或DMF中的溶液中，然后缓慢加入偶氮二羧酸二异丙基酯，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下进行或在高温如60℃下进行。然后通过在环境温度下在适合溶剂如乙醇中，用肼处理，从得到的N-邻苯二甲酰亚胺-保护的羟基胺中除去邻苯二甲酰亚胺基团。然后用适合溶剂如甲醇中的一种商业上可得到的醛或酮处理得到的羟基胺，提供肟。然后按反应方案XI步骤(7)所述，除去得到的化合物的Boc保护基，提供本发明的化合物，其中R1是-X-Y-R4或-X-R5，其中X是上述定义的Xd，Y是-O-N＝C(R4)-，R5是
Figure A20048003575801551
R4，a，b，和A′按如上所定义的。任选，可以按反应方案VII步骤(11)所述，用酰氯，磺酰氯，异氰酸酯，氨基甲酰氯，或氨磺酰氯中的一种处理肼脱保护后的羟基胺，在除去Boc保护基后，提供本发明的化合物，其中R1是-X-Y-R4，其中X是Xa，Y是-O-NH-Q-，Q和R4按如上所定义的。
在另一个例子中，任选，在常规Grignard条件下，用式R4-Mg-X的Grignard试剂处理式LXVIII的醛-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉，提供仲醇。需要在该反应之前除去Boc基团，并引入本领域所属技术人员公知的不同的胺保护基，以降低对Grignard试剂的反应性。然后按反应方案XI步骤(4)所述，仲醇在Swern条件下氧化，随后除去保护基，提供酮，其是本发明的化合物，其中R1是-X-Y-R4，其中X是Xd，Y是-C(O)-，R4按如上所定义的。通过将式NH2OR8·HCl的羟基胺盐水溶液加到酮在适合溶剂如甲醇或乙醇中的溶液中，加入碱如氢氧化钠，并在高温下加热，使酮转化成肟，提供本发明的化合物，其中R1是-X-Y-R4，其中X是Xd，Y是-C(＝N-OR8)-，R4和R8按如上所定义的。这样制备的肟可以用乙醇或甲醇与乙酸混合物中的氰基硼氢化钠还原，提供羟基胺，可以按反应方案VII步骤(11)所述，用酰氯，磺酰氯，异氰酸酯，氨基甲酰氯，或氨磺酰氯中的一种处理，提供本发明的化合物，其中R1是-X-Y-R4，其中X是Xd，Y是-CH(-N-(OR8)-Q-R4)-，Q，R4，和R8按如上所定义的。
                    反应方案XI
Figure A20048003575801571
本发明的化合物也可根据反应方案XII来制备，其中Rc，R2d，Boc，R4s，Xa，和n按如上所定义的，虚线所示的键可以存在，或可以不存在。在反应方案XII的步骤(1)和(2)中，根据反应方案XI步骤(1)所述方法制备的式LXVa的1-氯烷基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉转化成式LXXV的1-氨基烷基-取代的化合物。通过将叠氮化钠和碘化钠加到适合溶剂如DMF中的式LXVa的1-氯烷基-取代的化合物中，可方便地进行步骤(1)。反应可以在高温如90℃下进行，可以在步骤(2)中的还原之前，使用常规方法分离式LXXIV的叠氮化物。通过将三苯基膦加到适合溶剂中或溶剂混合物如四氢呋喃/水中式LXXIV的叠氮-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉中，可方便地进行步骤(2)。反应可以在环境温度下进行，使用常规方法分离产物。可以使用反应方案VIII所示方法制备式LXXV的氨基烷基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉。
在反应方案XII的步骤(3)中，通过与式(R4s)2C＝O的酮或醛反应，然后用式LXXI的α-氯醛肟处理，将式LXXV的氨基烷基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉转化成亚胺。通过在环境温度下，在适合溶剂如二氯甲烷中，混合式LXXV的氨基烷基-取代的化合物与式(R4s)2C＝O酮或醛，可方便地进行反应。任选，反应可以在硫酸镁存在下进行。然后根据反应方案XI步骤(6)所述过程，使生成的亚胺与式LXXI的α-氯醛肟混合。可以使用常规方法分离式LXXVI的产物。
在反应方案XII的步骤(4)中，根据反应方案XI步骤(7)所述的方法，从式LXXVI的吡唑并[3，4-c]喹啉或四氢吡唑并[3，4-c]喹啉中除去Boc保护基。使用常规方法分离式LXXVII的产物或其药物可接受的盐。
                    反应方案XII
对于一些实施方案，本发明的化合物可以根据反应方案XIII来制备，其中R1，R2，和n按如上所定义的；R选自卤素，烷基，链烯基，三氟甲基，和二烷氨基；R3a和R3b在下面定义。在反应方案XIII的步骤(1)中，式XIV的溴-取代的吡唑腈与式XLIIa的试剂发生过渡金属催化的交叉偶联反应。一些式XLIIa的化合物是公知的；参见，Adams，L.，J.Heterocyclic Chem.，32，页1171(1995)。可以使用公知的合成方法制备其他的；参见，Rocca，P.等人，Tetrahedron，49，页49-64(1993)。可以按反应方案I步骤(5)所述进行Suzuki偶联反应，提供式LXXVIII的化合物，使用常规方法分离产物。
在反应方案XIII的步骤(2)中，式LXXVIII的新戊酰基氨基-取代的化合物发生碱催化分子内环化，随后新戊酰基解离，提供式XVIIa的吡唑并[3，4-c]喹啉。反应可以按反应方案I所述的进行，使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案XIII的步骤(3)中，式XVIIa的吡唑并[3，4-c]喹啉甲氧基被脱去甲基，提供式XVIIb的羟基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉。通过用三溴化硼在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液处理式XVIIa的化合物，可方便地进行去甲基化。反应可以在低于环境温度如0℃下进行，使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。任选，通过在高温如210℃下加热式XVIIa的化合物与无水吡啶盐酸盐，可以进行去甲基化。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案XIII的步骤(4)中，通过转化成三氟甲烷磺酸酯(triflate)基团，使式XVIIb的吡唑并[3，4-c]喹啉的羟基活化。通过在叔胺如三乙胺存在下，用N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)处理式XVIIb的羟基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉，可方便地进行反应。反应可以在环境温度下在适合溶剂如DMF中进行，可以使用常规方法分离式LXXX的triflate。也可以通过使羟基转化成另一种良好的离去基团，来进行步骤(4)的活化。
可以使用公知的钯-催化偶联反应进行反应方案XIII的步骤(5)，如Suzuki偶联，Heck反应，Stille偶联，和Sonogashira偶联。例如，式LXXX的triflate-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉与式R3a-B(OH)2的硼酸，其酸酐，或式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯发生Suzuki偶联；其中R3a是-R4b，-Xe-R4，-Xf-Y-R4，或-Xf-R5；其中Xe是亚链烯基；Xf是亚芳基，亚杂芳基，和被亚芳基或亚杂芳基中断或封端的亚链烯基；R4b是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是未取代的或按上面R4所定义的取代的；R4，R5，和Y按如上所定义的。在醋酸钯(II)，三苯基膦，和碱如碳酸钠水溶液存在下，在适合溶剂如正丙醇中，通过使式LXXX的化合物与硼酸或其酯或酸酐混合来进行偶联。反应可以在高温下进行，例如，在回流温度下。许多式R3a-B(OH)2的硼酸，其酸酐，和式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯是商业上可得到的；可以使用公知的合成方法容易地制备其他的。使用常规方法分离式XVIIc的产物或其药物可接受的盐。
任选，Heck反应可用于反应方案XIII的步骤(5)中，提供式XVIIc的化合物，其中R3a是-Xe-R4b或-Xe-Y-R4，其中Xe，Y，R4，和R4b按如上所定义的。通过使式LXXX的化合物与式H2C＝C(H)-R4b或H2C＝C(H)-Y-R4的化合物偶联来进行Heck反应。几种乙烯基取代的化合物是商业上可得到的；可以通过公知方法制备其他的。在醋酸钯(II)，三苯基膦或三-邻甲苯基膦，和碱如三乙胺存在下，在适合溶剂如乙腈或甲苯中，通过使式LXXX的化合物和乙烯基取代的化合物混合，可方便地进行反应。反应可在惰性气氛中在高温如100-120℃下进行。使用常规方法分离式XVIIc的产物或其药物可接受的盐。
式XVIIc的化合物，其中R3a是-Xg-R4，Xg是亚炔基，和R4按如上所定义的，也可以通过钯催化的偶联反应来制备，如Stille偶联或Sonogashira偶联。可通过使式LXXX的化合物与式(烷基)3Sn-C≡C-R4，(烷基)3Si-C≡C-R4，或H-C≡C-R4的化合物偶联来进行这些反应。
通过上述钯介导的偶联反应制备的式XVIIc的化合物，其中R3a是-Xe-R4，-Xe-Y-R4，-Xf2-Y-R4，-Xf2-R5，或-Xg-R4，其中Xf2是被亚芳基或亚杂芳基中断或封端的亚烷基，和Xe，Xg，Y，R4，和R5按如上所定义的，其中存在的亚链烯基或亚炔基可以发生还原，提供式XVIIc的化合物，其中R3a是-Xh-R4，-Xh-Y-R4，-Xi-Y-R4，或-Xi-R5，其中Xh是亚烷基；Xi是被亚芳基或亚杂芳基中断或封端的亚烷基；和R4，R5，和Y按如上所定义的。可通过使用常规多相催化剂如钯炭氢化进行还原。通过在适合溶剂如乙醇，甲醇，或其混合物中，在Parr装置上可方便地进行反应。使用常规方法分离产物或其药物可接受的盐。
在反应方案XIII的步骤(4a)中，使用Williamson型醚合成将式XVIIb的羟基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉转化成式XVIId的化合物，其中R3b是-O-R4，-O-X-R4，-O-X-Y-R4，或-O-X-R5，和X，Y，R4，和R5按如上所定义的。在碱存在下，通过用式卤化物-R4，卤化物-亚烷基-R4，卤化物-亚烷基-Y-R4或卤化物-亚烷基-R5的芳基，烷基，或芳基亚烷基卤化物处理式XVIIb的羟基-取代的吡唑并[3，4-c]喹啉来进行反应。这些式的多种烷基，芳基亚烷基，和芳基卤化物是商业上可得到的，包括取代的苄基溴和氯，取代或未取代的烷基或芳基亚烷基溴和氯，溴-取代的酮，酯，和杂环，和取代的氟苯。使用常规合成方法可以制备这些式的其他卤化物。在适合的碱如碳酸铯存在下，在溶剂如DMF或N，N-二甲基乙酰胺中，通过混合烷基，芳基亚烷基，或芳基卤化物与式XVIIb的羟基-取代的化合物，可方便地进行反应。任选，可以加入催化性四丁基溴化铵。反应可以在环境温度下进行或在高温例如50℃或85℃下进行，这取决于卤化物试剂的反应活性。
任选，使用Ullmann醚合成进行步骤(4a)，其中在铜盐存在下，式XVIIb的羟基-取代的化合物的碱金属芳基氧化物与芳基卤化物反应，以提供式XVIId的化合物，其中R3b是-O-R4b，-O-Xj-R4，或-O-Xj-Y-R4，其中Xj是亚芳基或亚杂芳基，R4b按如上所定义的。多种取代的和未取代的芳基卤化物是商业上可得到的；可以使用常规方法制备其他的。可以使用常规方法分离用这些方法中任一种制备的式XVIId的产物或其药物可接受的盐。
                    反应方案XIII
Figure A20048003575801621
也可以使用反应方案I～XIII所示合成路线的变型制备本发明的化合物，这对于本领域所属技术人员是显而易见的。例如，制备喹啉的反应方案VII或VIII所示的合成路线可用于制备萘啶，其中使用式XVIII的化合物或其位置异构体代替式XV的化合物。本发明的化合物也可使用下面实施例所述的合成路线来制备。
药物组合物和生物活性
本发明的药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物或盐及药物可接受的载体。
术语″治疗有效量″和″有效量″是指化合物或盐的量足以诱导治疗或预防作用，如细胞因子诱导，免疫调节，抗肿瘤活性，和/或抗病毒性活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物或盐的精确量会根据本领域所属技术人员公知的因素改变，如化合物或盐的物理和化学性能，载体的性能及给药方案，但是可以预料的是，本发明应含有足量的活性成分，以将约100纳克/千克(ng/kg)～约50毫克/千克(mg/kg)，优选约10微克/千克(μg/kg)～约5mg/kg的化合物或盐提供给受试者。可以使用各种剂量形式，如片剂、止咳糖、胶囊、肠胃外制剂、糖浆、霜剂、油膏、喷剂、皮贴剂、膜贴等。
在治疗方案中，本发明的化合物或盐可按单一治疗药给药，或者本发明的化合物或盐可以与另一种化合物或与其他活性药一起给药，包括额外的免疫反应调节剂，抗病毒性，抗生素，抗体，蛋白，肽，寡核苷酸等。
在根据下面测试进行的实验中，本发明的化合物或盐表现出可以诱导或抑制某些细胞因子的制备。这些结果表明化合物或盐可以用作免疫反应调节剂，能够以多种方式调节免疫反应，从而使它们可用于治疗各种病症。
可以通过给予本发明的化合物或盐诱导其制备的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及某些白介素(IL)。可以通过本发明的化合物或盐诱导其生物合成的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12及各种其他细胞因子。在其他作用中，这些和其他的细胞因子能够抑制病毒产物和肿瘤细胞生长，从而使化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。因此，本发明提供诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。给予化合物或盐或组合物以诱导细胞因子生物合成的动物可能患有下述疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，给予所述化合物或盐可以提供治疗性治疗。任选，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物或盐给予至动物，从而给予化合物或盐可以提供预防性治疗。
本发明的化合物或盐除了具有诱导细胞因子的制备的能力外，还可影响先天性免疫反应的其他方面。例如，由于细胞因子诱导的作用可以刺激自然杀伤细胞活性。化合物或盐也可以活化巨噬细胞，然后刺激氮氧化物的分泌并制备额外的细胞因子。此外，化合物或盐可以引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明的化合物或盐对后天的免疫反应也有影响。例如，经给予化合物或盐可间接诱导T辅助型1(TH1)细胞因子IFN-γ的制备，并抑制T辅助型2(TH2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的制备。
可以通过给予本发明的化合物或盐抑制其制备的其他细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在其他作用中，抑制TNF-α制备可预防或治疗性治疗TNF-α介导的动物疾病，从而使所述化合物或盐可用于治疗例如自体免疫疾病。由此，本发明提供抑制动物中TNF-α生物合成的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。给予化合物或盐或组合物以抑制TNF-α生物合成的动物可能患有下述疾病，例如自体免疫疾病，给予所述化合物或盐可以提供治疗性治疗。任选，可以在动物患有所述疾病之前，将所述化合物或盐给予至动物，从而给予化合物或盐可以提供预防性治疗。
不论是对于疾病的预防或治疗性治疗和对于影响先天或后天免疫性而言，化合物或盐或组合物都可以单独给予，或与一种或多种活性成分一起给予，例如，疫苗佐剂。当与其他成分一起给予时，化合物或盐和其他成分或成分可以单独给予；一起给予，但分别在例如溶液中；或一起给予，并且彼此相关，如(a)共价连接或(b)非共价连接，例如，在胶体悬浮液中。
本文中所述的IRM的条件可用于治疗，包括但不限于：
(a)病毒性疾病，例如，因如下病毒传染所患的疾病：腺病毒，疱疹病毒(例如，HSV-I，HSV-II，CMV，或VZV)，痘病毒(例如，正痘病毒，如天花或牛痘，或传染性软疣)，小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠道病毒)，正粘病毒(例如，流感病毒)，副粘病毒(例如，副流感病毒，腮腺炎，麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))，冠状病毒(例如，SARS)，乳多空病毒(例如，乳突瘤病毒，如引起性病疣，普通疣，或足底疣的那些)，嗜肝DNA病毒(例如，B型肝炎病毒)，黄病毒(例如，C型肝炎病毒或登革热病毒)，或逆转录酶病毒(例如，慢病毒如HIV)；
(b)细菌性疾病，例如，因如下细菌传染所患的疾病，例如，Escherichia，Enterobacter，Salmonella，Staphylococcus，Shigella，Listeria，Aerobacter，Helicobacter，Klebsiella，Proteus，Pseudomonas，Streptococcus，Chlamydia，Mycoplasma，Pneumococcus，Neisseria，Clostridium，Bacillus，Corynebacterium，Mycobacterium，Campylobacter，Vibrio，Serratia，提供ncia，Chromobacterium，Brucella，Yersinia，Haemophilus，或Bordetella；
(c)其他传染性疾病，如衣原体疾病，真菌疾病(包括但不限于念珠菌病，曲霉病，组织胞浆菌病，隐球菌脑膜炎)，或寄生性疾病(包括但不限于疟疾，卡氏肺囊虫肺炎，利什曼病，隐孢子虫病，弓形体病和锥体虫传染)；
(d)肿瘤性疾病，如上皮肉瘤形成，子宫颈细胞病变，光化性角化病，基底细胞癌，鳞状细胞癌，肾细胞癌，Kaposi氏肉瘤，黑素瘤，白血病(包括但不限于骨髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，B细胞淋巴瘤和多毛细胞白血病和其他癌症)；
(e)TH2-介导的疾病，遗传性过敏疾病，如异位性皮炎或湿疹，嗜曙红血球增多，哮喘，敏感症，过敏性鼻炎，和Ommen综合症；
(f)某些自体免疫疾病，如全身红斑性狼疮，原发性血小板增生症，多发性硬化症，盘状红斑狼疮，斑秃；和
(g)与伤口复原相关的疾病，如疤痕增长症形成和其他型疤痕的抑制(例如，增强伤口愈合(包括慢性创伤))。
此外，本发明的IRM化合物或盐可与可引起体液和/或细胞介导的免疫反应的任何材料一起用作疫苗佐剂，例如，活性病毒性，细菌，或寄生性免疫原；非活性病毒性，源于肿瘤的，原生动物的，源于有机体的，真菌性，或细菌性免疫原，类毒素，毒素；自抗原；多糖；蛋白；醣蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体同源型疫苗；重组蛋白等；用作如下疾病的佐剂，例如，BCG，霍乱，瘟疫，伤寒症，肝炎A，肝炎B，肝炎C，流感A，流感B，副流感，小儿麻痹，狂犬病，麻疹，腮腺炎，风疹，黄热病，破伤风，白喉，b型流行感冒嗜血杆菌感染，肺结核，脑膜炎双球菌性疾病和肺炎疫苗，腺病毒，HIV，水痘，细胞巨化病毒，登革热，猫白血病，真性鸡瘟，HSV-1和HSV-2，猪瘟，日本脑炎，呼吸道合胞病毒，轮状病毒，刺瘤病毒，黄热病和Alzheimer疾病。
本发明的某些IRM化合物或盐特别适和于免疫功能受损的个体。例如，某些化合物或盐可用于治疗细胞介导的免疫性受抑制后的机会性传染和肿瘤，例如在移植患者，癌患者和HIV患者中。
因此，一种或多种上述疾病或上类疾病，例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，可通过将治疗有效量的本发明化合物或盐或给予至动物来治疗需要的动物(患有这种疾病)。
可以有效地诱导或抑制细胞因子生物合成的化合物或盐量是指足以引起一种或多种细胞类型(如单核细胞，巨噬细胞，枝状细胞和B-细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(例如，IFN-o，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12)的量，产生的细胞因子相对于背景水平升高(被诱导)或降低(被抑制)。精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。本发明也提供治疗动物中病毒性传染的方法和治疗动物中肿瘤性疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或盐或组合物给予至动物。有效地治疗或抑制病毒性传染的量是指与未受治疗的对照动物相比病毒性传染(如病毒性损害)、病毒量、病毒制备速率和死亡率中的一种或多种降低的量。有效治疗的精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。有效地治疗肿瘤性疾病的化合物或盐量是指引起肿瘤大小或肿瘤焦距大小减小的量。同样，精确量根据本领域中公知的因素变化，但预期剂量约100ng/kg～约50mg/kg，优选约10μg/kg～约5mg/kg。
本发明的目的和优点由下面实施例进一步阐明，但在这些实施例中所述的特定材料及其用量、其他条件和细节不应被解释为不适当地限制本发明。
实施例
在HORIZON HPFC系统(自动模块高效快速纯化产品，可从Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA得到)或AnalogixINTELLIFLASH快速色谱系统(IFC)上通过快速色谱进行色谱纯化。在实施例中给出每次纯化所用的洗脱剂。在一些色谱分离中，80∶18∶2的氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(CMA)溶剂混合物用作洗脱剂的极性成分。在这些分离中，CMA与氯仿以所示比混合。对于实施例1～6，使用FLASH40+M柱，FLASH 25+M，或FLASH 65I硅胶柱在HORIZON HPFC系统上进行色谱纯化。
实施例1-4
部分A
乙基6-甲基-2，4-二氧庚酸钠盐可文献方法(Claisen，L.，Berichte，1909，42，59)得到或根据下面的方法制备。剧烈搅拌下将草酸二乙酯(1当量)和3-甲基-2-丁酮(1当量)的溶液滴加到叔丁醇钠(1当量)在乙醇中的溶液中。加入后，反应搅拌1小时；形成沉淀。过滤分离沉淀，用乙醇洗涤和乙醚，干燥，提供乙基6-甲基-2，4-二氧庚酸钠盐。
部分B
在内30分钟将无水肼(3.58g，112mmol)滴加到乙基6-甲基-2，4-二氧庚酸钠盐(24.8g，112mmol)在乙酸(160mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜，然后减压除去溶剂。残渣溶解在乙醚和水的混合物中，加入固体碳酸氢钠和碳酸钠调节混合物至pH 8。水层用乙醚萃取两次；合并有机馏份，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(FLASH 65I柱，用50∶50的乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供21.0g乙基5-(2-甲基丙基)-IH-吡唑-3-羧酸酯，固体。
部分C
将下表中的烷化剂(1.5当量)和乙醇钠的乙醇(21％，1.1当量)溶液加到乙基5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(1当量)在乙醇(1M)中的溶液中，反应在氮气气氛中加热回流90分钟到2小时。高效液相色谱(HPLC)分析表明，存在原料。再加入乙醇钠溶液(0.1-0.3当量)，反应加热回流30分钟到2小时。对于实施例3，反应在环境温度下搅拌过夜，而不是加热回流。减压除去溶剂，残渣在氯化钠水溶液和乙醚间分配。水层用乙醚萃取两次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(FLASH 65I柱，用比例为80∶20～50∶50的己烷/乙酸乙酯洗脱)，提供烷化的吡唑，黄色油。
部分D
将过量30％氢氧化铵加到含有部分C的材料和甲醇(1-2M)的Parr容器中。密封容器，反应在100℃下加热12小时，在3小时内冷却到环境温度，然后冷却到0℃。形成固体，过滤分离，用水洗涤和己烷，和空气干燥，提供下面列出的碳酰胺。
实施例1：得到5-(2-甲基丙基)-1-丙基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色晶体，mp 141-142.5℃。
分析：计算值：C11H19N3O：C，63.13；H，9.15；N，20.08。测量值：C，62.93；H，8.89；N，20.01。
实施例2：得到1-乙基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色晶体，mp 125-126℃。
分析：计算值：C10H17N3O：C，61.51；H，8.78；N，21.52。测量值：C，61.50；H，8.86；N，21.58。
实施例3：反应完成时，减压除去溶剂。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(FLASH 65I柱，用比例为97∶3～95∶5的乙酸乙酯/甲醇洗脱)，随后用叔丁基甲基醚重结晶，提供1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色晶体，mp 118.5-119.5℃。
分析：计算值：C9H15N3O：C，59.65；H，8.34；N，23.18。测量值：C，59.66；H，8.66；N，23.25。
实施例4：反应完成时，将水加到沉淀产物中，1-丁基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，分离得白色晶体，mp 122.5-124℃。
分析：计算值：C12H21N3O：C，64.54；H，9.48；N，18.82。测量值：C，64.65；H，9.52；N，18.77。
部分E
部分D的碳酰胺(5-10g，28-45mmol)和三氯氧磷(21-38mL)的混合物在90℃下加热90分钟。溶液倒进冰水(250-500mL)中，加入浓氢氧化铵调节混合物至pH 7-8。混合物用二氯甲烷(4x)萃取，合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供油。
部分F
将醋酸钾(1.5当量)和溴(1.1当量)加到部分E的腈在乙酸(0.6M)中的溶液中，反应搅拌15-24小时。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(1mL)，混合物搅拌，直到无色。减压除去乙酸，将2M碳酸钠水溶液加到残渣中。得到的溶液用二氯甲烷(4x)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(FLASH 65I柱，用比例为98∶2～65∶35的己烷/乙酸乙酯洗脱)，提供油。在实施例2中，结晶得到4-溴-1-乙基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈真空，白色固体，mp 50-51℃。
分析：计算值：C10H14N3Br：C，46.89；H，5.51；N，16.40。测量值：C，46.95；H，5.64；N，16.75。
部分G
将三苯基膦(24mg，0.09mmol)和醋酸钯(II)(7mg，0.03mmol)加到部分F的腈(10.0mmol)，2-氨基苯基硼酸(12.0mmol，实施例2和3)或2-氨基苯基硼酸盐酸盐(12.0mmol，实施例1和4)，碳酸钠水溶液(6mL，2M，实施例2和3，或12mL，2M，实施例1和4)，丙醇(17.5mL)和水(3.5mL)的混合物中。反应在氮气气氛中在100℃下加热12～33小时；在实施例3和4中，再加入三苯基膦，醋酸钯(II)，和硼酸驱动反应完成。反应混合物冷却到环境温度，然后在水和氯仿间分配。水层用氯仿(3x)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。
实施例2的残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用比例为100∶0～85∶15的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)。实施例3的残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用比例为99∶1～95∶5的氯仿/CMA洗脱)。
部分H
乙酰氯(1.5当量)在乙醇(0.3M)中的溶液搅拌15分钟，加到部分G的材料中，反应在氮气气氛中加热回流3.5～14小时。减压除去溶剂，残渣在氯仿和2M碳酸钠水溶液间分配。水层用氯仿萃取两次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用比例为100∶0～75∶25的氯仿/CMA洗脱)，随后用乙腈重结晶。晶体在6.65Pa和98℃下干燥过夜，提供下列产物。
实施例1：得到1-(2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp 199-200℃。
分析：计算值：C17H22N4：C，72.31；H，7.85；N，19.84。测量值：C，72.13；H，8.03；N，19.78。
实施例2：得到2-乙基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp 208-209℃。
分析：计算值：C16H20N4：C，71.61；H，7.51；N，20.88。测量值：C，71.38；H，7.83；N，20.79。
实施例3：得到2-甲基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅粉红色晶体，mp 213-214℃。
分析：计算值：C15H18N4：C，70.84；H，7.13；N，22.03。测量值：C，70.59；H，7.19；N，22.05。
实施例4：得到2-丁基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp 165-166℃。
分析：计算值：C18H24N4：C，72.94；H，8.16；N，18.90。测量值：C，72.89；H，7.99；N，19.08。
                        实施例1-4
Figure A20048003575801711
实施例5
1，2-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺盐酸盐
Figure A20048003575801712
部分A
乙基1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯根据文献方法(Huppatz，J.L，Aust.J.Chem.，1983，36，135-147)得到。使用实施例1～4部分D所述的一般方法使乙基1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯转化成1，5-二甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺。
部分B
使用实施例1～4部分E所述的方法，用三氯氧磷(20mL)处理1，5-二甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(5.0g，36mmol)，得到3.9g 1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈。少部分用己烷重结晶，提供下面的数据。
分析：计算值：C6H7N3：C，59.49；H，5.82；N，34.69。测量值：C，59.31；H，5.75；N，34.48。
部分C
将溴(5.1g，32mmol)在乙酸(10mL)中的溶液滴加到醋酸钾(3.9g，40mmol)和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈在乙酸(50mL)中的溶液中。加入后，反应搅拌30分钟。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，混合物搅拌，直到无色。减压除去挥发物，残渣用水搅拌，形成固体。过滤分离固体，用水洗涤，用乙醇然后用己烷重结晶，提供2.5g 4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈，无色针状体，mp 92-94℃。
分析：计算值：C6H6BrN3：C，36.03；H，3.02；N，21.01。测量值：C，36.04；H，2.86；N，20.99。
部分D
将三苯基膦(2.4mg，0.09mmol)和醋酸钯(II)(7mg，0.03mmol)加到4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈(0.600g，3.00mmol)，2-氨基苯基硼酸(0.719g，5.25mmol)，碳酸钠水溶液(1.8mL，2M)，丙醇(5.25mL)和水(1.1mL)的混合物中。反应在氮气气氛中在100℃下加热3小时，然后冷却到环境温度。进行实施例1-4部分G所述的处理过程。得到的桔色油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(25+M柱，用比例为50∶50～75∶25的乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供371mg 4-(2-氨基苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈，浅黄色固体。
部分E
将乙酰氯(0.150g，1.9mmol)在乙醇(6.4mL)中的溶液搅拌15分钟。加入4-(2-氨基苯基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈(0.270g，1.27mmol)，反应在氮气气氛中加热回流2小时。形成沉淀。混合物冷却到环境温度，然后冷却到0℃。过滤分离固体，用乙醚洗涤，干燥，提供285mg1，2-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺盐酸盐，白色固体，mp＞250℃。
分析：计算值：C12H12N4·HCl：C，57.95；H，5.27；N，22.53。测量值：C，57.78；H，5.23；N，22.34。
实施例6
N-[2-(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺
Figure A20048003575801731
部分A 4-甲基-4-苯甲酰氨基-2-戊酮根据文献方法(Scheuer，P.J.等人，J.Am.Chem.Soc.，1957，22，674-676)或从下面的方法得到。将异亚丙基丙酮(19.6g，0.200mol)和苄腈(22.0g，0.210mol)的混合物冷却到0℃；在10分钟内以2mL的增量加入浓硫酸(20mL)。反应加热到35℃，反应温度快速升到55℃。反应温度保持在50～55℃达1小时。粘性液体倒进冰水(800mL)中，混合物搅拌90分钟。形成固体，过滤分离，用水洗涤，用2M碳酸钠水溶液(100mL)洗涤，再用水洗涤，直到滤液为pH中性，氮气中干燥过夜。然后固体用叔丁基甲基醚(150mL)重结晶，提供19.0g 4-甲基-4-苯甲酰氨基-2-戊酮，浅褐色针状体。
部分B
将叔丁醇钠(5.98g，62.2mmol)加到4-甲基-4-苯甲酰氨基-2-戊酮(12.4g，56.5mmol)和二乙氧基乙酸乙酯(11.0g，62.2mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中，反应在氮气气氛中加热回流3.5小时。减压除去溶剂，残渣在饱和氯化铵水溶液和叔丁基甲基醚间分配。水溶液用叔丁基甲基醚萃取两次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供17.5g N-(6，6-二乙氧基-1，1-二甲基-3，5-二氧己基)苯甲酰胺，棕色油。
部分C
在10分钟内甲基肼(2.60g，56.5mmol)加到部分B的材料在乙醇(56mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(FLASH 651柱，用比例为50∶50～90∶10的乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供8.74g N-[1-(5-二乙氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺，粘性黄色油。
部分D
半盐酸(40mL，1M)加到N-[1-(5-二乙氧基甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺(8.7g，24mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，反应搅拌10分钟。加入叔丁基甲基醚和2M碳酸钠水溶液(20mL)。水层用叔丁基甲基醚萃取两次，合并有机馏份，用硫酸镁干燥和过滤。加入己烷，浑浊混合物在冰箱中保存过夜。形成晶体，分两次过滤收集，提供5.24g N-[1-(5-甲酸基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺，白色粉末，mp 150-151℃。
分析：计算值：C16H19N3O2：C，67.35；H，6.71；N，14.73。测量值：C，67.22；H，6.89；N，14.73。
部分E
使用实施例1-4部分F所述的方法，使N-[1-(5-甲酸基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺(4.87g，17.1mmol)溴化。粗产物用50∶50的己烷/乙酸乙酯(140mL)重结晶，晶体用己烷洗涤，在氮气中干燥2小时，提供4.91g N-[1-(4-溴-5-甲酸基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺，白色晶体，mp 150-151℃。
分析：计算值：C16H18N3O2Br：C，52.76；H，4.98；N，11.54。测量值：C，52.85；H，5.33；N，11.54。
部分F
使用实施例1-4部分G所述的方法使N-[1-(4-溴-5-甲酸基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺(3.64g，10.0mmol)和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.08g，12.0mmol)偶联。反应加热4小时。产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，相继用乙酸乙酯和99∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱)，提供1.81g N-[1，1-二甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)乙基]苯甲酰胺，桔色固体。
部分G
3-氯过氧化苯甲酸(2.12g，77％纯混合物)(mCPBA)加到N-[1，1-二甲基-2-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)乙基]苯甲酰胺(2.28g，6.36mmol)在氯仿(25mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌45分钟。加入盐水和2M碳酸钠水溶液，分离水层，用氯仿(6x)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。
部分H
在氮气气氛中，将三氯乙酰基异氰酸酯(7.63mmol)加到部分G的材料在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌90分钟。减压除去溶剂。残渣溶解在甲醇(15mL)中，加入甲醇钠(1.5mL，25％，甲醇中)溶液。反应搅拌2小时，然后减压除去溶剂。得到的油在二氯甲烷和氯化钠水溶液间分配。水层用二氯甲烷(5x)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的黄色固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用比例为100∶0～70∶30的氯仿/CMA洗脱)，用乙腈(23mL/g和14mL/g)重结晶两次。晶体在6.65Pa和98℃下干燥过夜，提供687mg N-[2-(4-氨基-2-甲基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]苯甲酰胺，浅褐色针状体，mp194-196℃。
分析：计算值：C22H23N5O：C，70.76；H，6.21；N，18.75。测量值：C，70.54；H，6.09；N，18.85。
实施例7
2-丁基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
在15分钟内将丁基肼草酸酯(25g，140mmol)加到2，4-二氧戊酸乙酯(22.2g，140mmol)和三乙胺(210mmol)在乙醇(140mL)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌过夜，减压浓缩。加入己烷，过滤除去不溶固体。己烷减压除去；残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65I柱，用80∶20～45∶55的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供18.1g乙基1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯，浅黄色油。
部分B
甲醇(25mL)was根据所述实施例1-4部分D方法的改进，用氢氧化铵处理(25mL)1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(18.1g，86.1mmol)的溶液。反应结束后，减压除去甲醇，其余溶液在冰箱中冷却。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤。固体(9g)用己烷(300mL)和乙酸乙酯(30mL)重结晶，过滤分离，用己烷洗涤，空气干燥，提供6.95g 1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，无色片状，mp 113.5-114.5℃。
分析：计算值：C9H15N3O：C，59.65；H，8.34；N，23.18。测量值：C，59.79；H，8.21；N，23.28。
部分C
1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(6.9g，38mmol)和三氯氧磷(34.0mL)的混合物在氮气气氛中在90℃下加热2小时，然后冷却到环境温度过夜。反应倒进冰水(300mL)中；加入浓氢氧化铵(115mL)。混合物用氯仿(3x)萃取，合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供6.58g 1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，浅黄色油。
部分D
根据实施例1-4部分F所述方法的改进，用醋酸钾(57.2mmol)和乙酸(50mL)中的溴(41.9mmol)处理1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(6.58g，38mmol)。反应提供9.3g 4-溴-1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，无色油，经静置结晶。晶体使用时未纯化。
部分E
使用实施例1-4部分G所述方法的改进使4-溴-1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(2.42g，10.0mmol)和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.43g，14.0mmol)偶联。加入醋酸钯(II)，5mg/mL溶液，甲苯(1.3mL)中。反应在氮气中加热17小时，在进行处理之前与另一次实验的产物混合物f混合。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用100∶0～80∶20的氯仿∶CMA梯度洗脱)，提供3.17g 4-(2-氨基苯基)-1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，桔色油。分离出少量(0.21g)2-丁基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅褐色粉末。
部分F
根据实施例1-4部分H所述的方法，使乙酰氯(15mmol)和乙醇(50mL)混合，并加到4-(2-氨基苯基)-1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(3.17g)中。反应加热16小时。处理后，色谱纯化，用乙腈(195mL/g)重结晶，得到873mg 2-丁基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp 220-222℃。
MS(APCI)m/z 255(M+H)+；
分析：计算值：C15H18N4：C，70.84；H，7.13；N，22.03。测量值：C，70.64；H，6.94；N，22.14。
实施例8
2-苄基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
搅拌下将醋酸钾(49.1g，0.500mol)加到按实施例1-4部分A所述制备的乙基6-甲基-2，4-二氧庚酸钠盐(44.4g，0.200mol)在乙酸(280mL)中的溶液中。溶液冷却到10℃，在10分钟内分次加入苄基肼二盐酸盐(39.0g，0.200mol)，同时反应温度保持在10℃～13.5℃。反应在6℃～13.6℃搅拌90分钟，升至环境温度，搅拌过夜，并减压浓缩。残渣在2M碳酸钠水溶液(900mL)和叔丁基甲基醚(600mL)间分配。水层用叔丁基甲基醚(2×300mL)萃取，合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供56.6g乙基1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸酯，油桔色。产物含有10mol％的乙基2-苄基-5-(2-甲基丙基)-2H-吡唑-3-羧酸酯。
部分B
根据实施例1-4部分D所述方法的改进，用氢氧化铵(60mL)处理乙基1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-羧酸酯(30g)在甲醇(60mL)中的溶液。反应加热14小时。反应结束后，减压除去甲醇，残余溶液用叔丁基甲基醚(3x)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。加入两次甲苯，减压除去残余水。将己烷加到残渣中；形成晶体，过滤分离，用己烷洗涤，空气干燥过夜，提供6.93g 1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色小晶体。
部分C
1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺(6.77g，26.3mmol)和三氯氧磷(19mL)的混合物在氮气气氛中在90℃下加热90分钟，然后冷却到环境温度。反应倒进冰水(250mL)中；加入浓氢氧化铵(64mL)。混合物用叔丁基甲基醚(3×150mL)萃取，合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供6.28g 1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈，浅桔色油。
部分D
根据实施例1-4部分F所述的方法，用醋酸钾(3.9g，39mmol)和在乙酸(52mL)中的溴(4.61g，28.8mmol)处理1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(6.28g，26.2mmol)。色谱纯化后(用95∶5～70∶30的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到7.8g 4-溴-1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈，无色油含有11mol％的原料。
部分E
使用实施例1-4部分G所述的方法，在醋酸钯(II)(22.5mg)，三苯基膦(79mg)，和2M碳酸钠水溶液(15mL)存在下，使4-溴-1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(3.18g，10.0mmol)和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.60g，15.0mmol)偶联。产物，4-2(-氨基苯基)-1-苄基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈，使用时未纯化。
部分F
根据实施例1-4部分H所述的方法，处理部分E的材料。处理和色谱纯化(用97∶3～87∶13的氯仿/CMA梯度洗脱)后，得到1.81g产物，浅褐色固体。一部分(0.63g)用乙腈(28.6mL/g)重结晶，过滤分离，用乙腈洗涤，在65℃真空炉中干燥36小时，提供559mg 2-苄基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅褐色大针状体，mp194-196℃。
MS(APCI)m/z 331(M+H)+；
分析：计算值：C21H22N4：C，76.33；H，6.71；N，16.96。测量值：C，76.03；H，6.84；N，16.97。
实施例9
1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575801801
氯溴酸(10mL，30wt.％，乙酸中)和2-苄基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.75g，2.27mmol)混合在TEFLON衬垫的Parr容器中，在150℃下加热24小时，然后5小时内冷却到环境温度。反应过滤除去固体，加入50％氢氧化钠和2M碳酸钠水溶液将滤液调节到pH 7。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，空气干燥。固体在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(25+M柱，用80∶20～40∶60的氯仿/CMA梯度洗脱)，然后用乙腈(19mL/g)和少量甲醇重结晶。晶体过滤分离，用乙腈洗涤，在65℃真空炉中干燥36小时，提供139mg 1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅桔色小针状体，mp 248-249℃。
MS(APCI)m/z 241(M+H)+；
分析：计算值：C14H16N4·0.17CH3OH·0.16H2O：C，68.45；H，6.89；N，22.53。测量值：C，68.43；H，6.87；N，22.53。
实施例10
1-乙基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575801802
部分A
在氮气气氛中，在20分钟内将叔丁醇钠(66.64g，0.693mol)加到乙醇(450mL)。当所有固体溶解时，在12分钟内加入草酸二乙酯(101.28g，0.693mol)和2-丁酮(50.0g，0.693mol)的混合物。反应在环境温度下搅拌1.5小时，然后用于下一步中。
部分B
用冰乙酸(115mL)处理部分A的溶液，然后冷却到0℃。在20分钟内缓慢加入甲基肼(36.5mL，0.693mmol)。反应升至环境温度，搅拌2小时，并减压浓缩。通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节成碱性，用叔丁基甲基醚(3×400mL)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供100g红色油。一半的油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用100∶0～0∶100的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，提供6.53g5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，黄色油。
部分C
5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.03g，27.6mmol)和氢氧化铵(28mL，30％)的混合物在环境温度下搅拌18小时。形成沉淀，过滤分离，用冷己烷洗涤，提供2.60g 5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色固体，mp 170-172℃。
分析：计算值：C7H11N3O：C，54.89；H，7.24；N，27.43。测量值：C，54.87；H，7.56；N，27.58。
产物与另一次实验的材料混合。
部分D
根据实施例8部分C所述的方法，用三氯氧磷(18mL，0.19mol)处理5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(3.8g，25mmol)，提供2.68g 5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，黄色油。
部分E
根据实施例1-4部分F所述方法的改进，用醋酸钾(2.91g，29.7mmol)和乙酸(25mL)中的溴(3.16g，19.8mmol)处理5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(2.68g，19.8mmol)。用叔丁基甲基醚萃取，合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供3.8g白色固体。少量固体用乙醇重结晶，提供4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，白色长针状体，mp72-74℃。
分析：计算值：C7H8BrN3：C，39.28；H，3.77；N，19.63。测量值：C，39.26；H，3.55；N，19.63。
部分F
使用实施例1-4部分G所述方法的改进，在醋酸钯(II)(17.3mg，0.077mmol)，三苯基膦(60.6mg，0.23mmol)，和2M碳酸钠水溶液(11.6mL)存在下，使4-溴-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(1.65g，7.7mmol)和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.01g，11.6mmol)偶联。反应结束后，加入叔丁基甲基醚。分离水相，用叔丁基甲基醚(2x)萃取；合并有机馏份，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供混合物，4-(2-氨基苯基)-5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-腈和1-乙基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分G
将乙醇(12mL)冷却到0℃，加入乙酰氯(0.91g，12mmol)。溶液升至环境温度，搅拌30分钟。加入部分F的材料在乙醇(5mL)中的悬浮液，混合物加热回流4小时。反应冷却到环境温度。出现沉淀，过滤分离，与另一次实验的材料混合。加入氯仿(4mL)和2M碳酸钠水溶液，混合物搅拌6小时。形成沉淀，过滤分离，相继用冷水和冷己烷洗涤，60℃真空炉中干燥，提供0.85g 1-乙基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 257-259℃。
分析：计算值：C13H14N4·0.2H2O：C，67.92；H，6.31；N，24.37。测量值：C，67.69；H，6.40；N，24.76。
实施例11
1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575801821
部分A
按实施例10部分A所述制备的2，4-二氧庚酸乙酯(～0.345mol)在冰乙酸(350mL)中的溶液冷却到0℃。在20分钟内加入乙基肼草酸酯(41.43g，0.276mol)。反应升至环境温度，搅拌20小时，并减压浓缩。通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节到pH 10，加入氯仿。混合物过滤除去固体。水性滤液用氯仿(3x)萃取，合并有机馏份，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供29.4g 1，5-二乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，桔色油，使用时未纯化。
部分B
1，5-二乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(29.4g，0.150mol)和氢氧化铵(150mL，30％)的混合物在环境温度下搅拌过夜。薄层色谱(TLC)分析表明，反应不完全。反应在125℃下在加压容器中加热14小时，冷却到环境温度，冷却到0℃。形成沉淀，过滤分离，用冷己烷洗涤，提供8.3g 1，5-二乙基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色固体，mp 129-131℃。
分析：计算值：C8H13N3O：C，57.47；H，7.84；N，25.13。测量值：C，57.37；H，8.04；N，25.43。
部分C
根据实施例7部分C所述的方法，用三氯氧磷(35mL)处理1，5-二乙基-1H-吡唑-3-碳酰胺(8.3g，0.050mol)。反应加热2.5小时，提供7.6g 1，5-二乙基-1H-吡唑-3-腈，黄色油，使用时未纯化。
部分D
根据实施例1-4部分F所述方法的改进，用醋酸钾(7.30g，7.44mmol)和乙酸(60mL)中的溴(7.92g，49.6mmol)处理部分C的材料。在加入溴的过程中，反应在冰浴中冷却。加入后，反应在环境温度下搅拌3天。用氯仿(3×100mL)萃取，合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供9.4g 4-溴-1，5-二乙基-1H-吡唑-3-腈，桔色油，结晶成桔色固体。产物使用时未纯化。
部分E
根据实施例10部分F所述的方法，在醋酸钯(II)(45mg，0.20mmol)，三苯基膦(157mg，0.599mmol)，和2M碳酸钠水溶液(30mL)存在下，使4-溴-1，5-二乙基-1H-吡唑-3-腈(4.56g，20.0mmol)和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(5.20g，30.0mmol)偶联。产物，4-(2-氨基苯基)-1，5-二乙基-1H-吡唑-3-腈，使用时未纯化。
部分F
根据实施例10部分G所述方法的改进，将部分E的材料加到乙酰氯(2.36g，30.0mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中。反应加热回流6小时，然后在81℃下加热过夜。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用氯仿/CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶。在活性炭存在下，在乙腈中再次加热晶体，热过滤除去乙腈，重结晶，提供0.440g 1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，mp 234-236℃。
分析：计算值：C14H16N4：C，69.97；H，6.71；N，23.31。测量值：C，69.93；H，7.03；N，23.61。
实施例12
2-乙基-1-(2-甲烷磺酰基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575801841
部分A
根据实施例10部分A所述的方法，将草酸二乙酯(19.8g，135mmol)和4-甲基硫-2-丁酮(16g，135mmol)加到叔丁醇钾(13g，135mmol)在乙醇(97mL)中的溶液中。
部分B
将乙酸(38mL)和醋酸钾(20g，200mmol)相继加到部分A的溶液中。得到的悬浮液冷却到0℃，剧烈搅拌下在10分钟内加入乙基肼草酸酯(20.3g，135mmol)，反应在0℃搅拌15分钟，在环境温度下搅拌1小时，然后减压浓缩。加入饱和碳酸钠水溶液调节残渣到pH 9，加入水。混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并萃取物，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的深油用硅胶柱色谱纯化(用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供8.8g 1-乙基-5-(2-甲基硫烷基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，桔色油。
部分C
在15分钟内分次将mCPBA(17.9g，72.6mmol，～70％纯)加到1-乙基-5-(2-甲基硫烷基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(8.8g，36mmol)的溶液中。反应在环境温度下搅拌20分钟，在氯仿(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，提供4.6g 1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，白色固体。
部分D
使用实施例10部分C所述的方法，用氢氧化铵(100mL)处理1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.6g，17mmol)。过滤分离固体，用水洗涤，提供3.0g 1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色粉末，与另一次实验的材料混合。
部分E
使用实施例1-4部分E所述方法的改进，用三氯氧磷(10mL)处理1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺(3.46g，14.1mmol)。反应加热2.5小时。加入氢氧化铵(35mL，28％)后形成沉淀。混合物搅拌30分钟，过滤分离沉淀，用水洗涤，提供3.1g 1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-腈，白色粉末。
部分F
使用实施例1-4部分F所述方法的改进，用醋酸钾(2g，20mmol)和溴(2.2g，14mmol)处理1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-腈(3.1g，14mmol)在乙酸(27mL)中的溶液。反应搅拌20分钟，然后加入亚硫酸氢钠水溶液(1mL)。加入饱和碳酸钠水溶液后，形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，提供2.4g 2∶1的混合物，4-溴-1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-腈和1-乙基-5-(2-甲烷磺酰基乙基)-1H-吡唑-3-腈，使用时未纯化。
部分G
根据实施例1-4部分G所述方法的改进，将三苯基膦(6.1mg，0.023mmol)和醋酸钯(II)(1.75mg，0.0018mmol)加到部分F的材料，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.03g，11.8mmol)，2M碳酸钠水溶液(23mL)，水(3mL)和正丙醇(14mL)的混合物中。如下处理，在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)间分配，用二氯甲烷(50mL)萃取。处理后，粗产物混合物用乙酸乙酯研磨，过滤除去白色固体。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化(用90∶10的二氯甲烷/甲醇洗脱)，然后用乙腈重结晶。晶体过滤分离，用乙腈洗涤，60℃真空干燥20小时，提供0.05g 2-乙基-1-(2-甲烷磺酰基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅黄色针状体，mp 220-222℃。
分析：计算值：C15H18N4O2S·0.25 H2O：C，55.80；H，5.77；N，17.35。测量值：C，55.71；H，5.60；N，17.41。
实施例13
2-甲基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯
按实施例3所述制备的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.6g，2mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液用氧化铂(IV)(0.5g)处理，在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动24小时。反应混合物用氯仿(20mL)稀释，用一层CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液，溶解在氯仿(50mL)中。通过加入氢氧化铵将溶液调节到pH 12，搅拌20分钟。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的固体用乙腈重结晶，提供0.3g 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯，白色粉末，mp 204-206℃。
分析：计算值：C15H22N4·0.76CF3COOH：C，57.51；H，6.65；N，16.24。测量值：C，57.11；H，7.04；N，16.23。
实施例14
1，2-二甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575801871
使用实施例13所述方法的改进，还原按实施例5所述制备的1，2-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(1.0g，4.7mmol)。在处理过程中，滤液的残渣悬浮在6M盐酸中，搅拌30分钟。通过加入50％氢氧化钠将悬浮液调节到pH 13。过滤分离得到的固体，用水洗涤，空气干燥，用乙腈重结晶，提供0.74g 1，2-二甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 258-259℃。
分析：计算值：C12H16N4·0.1H2O：C，66.09；H，7.49；N，25.69。测量值：C，65.87；H，7.52；N，25.51。
实施例15
2-甲基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺
部分A
叔丁基N-(2-吡啶基)氨基甲酸酯根据文献方法(Moraczewski，A.L等人，J.Org.Chem.，1998，63，7258)得到或根据下面的方法制备。在氮气气氛中，在20分钟内将钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺(225mL，1.0M溶液，四氢呋喃中)加到2-氨基吡啶(10.61g，108.0mmol)在四氢呋喃(THF)(150mL)中的溶液中。溶液搅拌15分钟，然后冷却到0℃。缓慢加入二叔丁基二碳酸酯(24.60g，112.7mmol)在THF(50mL)中的溶液，反应缓慢升至环境温度，搅拌过夜。减压除去THF，残渣在乙酸乙酯(500mL)和0.1M盐酸(250mL)间分配。分离有机层；相继用0.1M盐酸(250mL)，水(250mL)，和盐水(250mL)洗涤；用硫酸镁干燥；过滤；减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65I柱，用80∶20的己烷/乙酸乙酯洗脱，提供17.43g叔丁基N-(2-吡啶基)氨基甲酸酯，白色固体。
部分B
在氮气气氛中，叔丁基N-(2-吡啶基)氨基甲酸酯(15.71g，80.9mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA，25.3g，218mmol)在THF(400mL)中的溶液冷却到-78℃。在20分钟内滴加正丁基锂(81mL，2.5M溶液，己烷中)。溶液搅拌10分钟，然后加料漏斗用THF(20mL)漂洗。溶液升至-6℃，搅拌2小时，再冷却到-78℃。在10分钟内加入硼酸三异丙基酯(57.7g，307mmol)。得到的溶液升至0℃，然后倒进饱和氯化铵水溶液(500mL)中。形成黄色固体，用乙醚(300mL)搅拌，过滤分离，用乙醚和水洗涤，空气干燥过夜，提供2-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基硼酸，黄色固体。
部分C
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基硼酸(7.2g)和盐酸(4M，乙醇中)的溶液加热回流20分钟。加入甲苯(50mL)，蒸馏除去溶剂。得到的油溶解在水中，通过加入2M碳酸钠水溶液将调节到pH 8。减压浓缩得到的溶液至体积为20mL。
部分D
将按实施例3所述制备的4-溴-1-甲基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(2.42g，10.0mmol)，固体碳酸钠(1.6g，15mmol)，1-丙醇(25mL)，醋酸钯(II)(22mg，0.1mmol)，和三苯基膦(79mg，0.3mmol)加到部分C的溶液中，反应在氮气气氛中在100℃下加热6.5小时。再加入醋酸钯(II)(22mg，0.1mmol)和三苯基膦(79mg，0.3mmol)，反应在100℃下加热过夜。进行实施例1-4部分G所述的处理过程。得到粗产物，半固体，用叔丁基甲基醚搅拌，形成固体，过滤分离。固体在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用99∶1～85∶1的丙酮/甲醇梯度洗脱)。得到的固体(450mg)用热乙腈(10mL)研磨，冷却到0℃，过滤分离，空气干燥，提供365mg 2-甲基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺，白色粉末，mp＞250℃。
MS(APCI)m/z 256(M+H)+；
分析：计算值：C14H17N5·0.4H2O：C，64.05；H，6.83；N，26.68。测量值：C，64.04；H，7.27；N，26.70。
实施例16
2-乙基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺
将盐酸(15mL，1M)加到按实施例15部分A和B所述制备的2-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基硼酸(3.31g，13.9mmol)在1-丙醇(15mL)中的溶液中，得到的混合物在80℃下加热1小时，冷却到环境温度。搅拌下加入固体碳酸钠(2.69g，25.4mmol)，然后加入按实施例2所述制备的4-溴-1-乙基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(1.78g，6.95mmol)在1-丙醇(4mL)中的溶液。加入三苯基膦(109mg，0.42mmol)，反应抽空，并用氮气回充三次，搅拌5分钟。加入醋酸钯(II)(31mg，0.14mmol)在温甲苯(0.5mL)中的溶液。反应抽空两次，用氮气回充，然后在100℃下加热过夜。HPLC分析表明，反应不完全，再加入三苯基膦(109mg，0.42mmol)和醋酸钯(II)(31mg，0.14mmol)。反应抽空两次，用氮气回充，加热回流3天。减压除去1-丙醇，残渣溶解在中氯仿(100mL)中。得到的溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物按实施例15所述的在HORIZON HPFC系统上色谱纯化。得到的固体(200mg)用乙腈(20mL)重结晶，热过滤后，过滤分离，用冷乙腈洗涤，在60℃真空炉中干燥过夜，提供0.17g 2-乙基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺，白色针状体，mp 273-276℃。
分析：计算值：C15H19N5：C，66.89；H，7.11；N，26.00。测量值：C，66.77；H，6.94；N，26.34。
实施例17
1-(2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c][I，8]萘啶-4-胺
Figure A20048003575801901
使用实施例16所述方法的改进，用盐酸(12mL，1M)处理1-丙醇(10mL)中的2-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基硼酸(11.33mmol)，然后加入碳酸钠(1.99g，18.8mmol)，4-溴-5-(2-甲基丙基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(1.53g，5.66mmol，按实施例1所述制备的)在1-丙醇(5mL)中的溶液，三苯基膦(44.5mg，0.17mmol)，和醋酸钯(II)(13mg，0.057mmol)在甲苯(0.25mL)中的溶液。加热过夜后反应完成。处理和纯化后，得到0.18g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺，白色针状体，mp 257-260℃。
分析：计算值：C16H21N5：C，67.82；H，7.47；N，24.71。测量值：C，67.77；H，7.59；N，24.52。
实施例18
2-丁基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺
使用实施例16所述方法的改进，用盐酸(15mL，1M)处理2-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基硼酸(2.98g，12.5mmol)在1-丙醇(15mL)中的溶液，然后加入碳酸钠(2.66g，25.1mmol)，4-溴-1-丁基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(1.91g，6.72mmol，按实施例4所述制备的)在1-丙醇(4mL)中的溶液，三苯基膦(105mg，0.400mmol)，和醋酸钯(II)(30mg，0.13mmol)。加热两晚后反应完成，和没有再加入试剂。处理和纯化后，粗固体在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用100∶0～75∶25的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供0.48g浅黄色固体，按实施例16所述的重结晶和分离，提供0.29g 2-丁基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c][1，8]萘啶-4-胺，白色针状体，mp 219-222℃。
分析：计算值：C17H23N5：C，66.86；H，7.80；N，23.55。测量值：C，68.56；H，8.05；N，23.88。
实施例19
1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
在氮气气氛中，将叔丁醇钠(39.0g，0.406mol)和乙醇(135mL)的混合物搅拌30分钟；大部分固体溶解。在20分钟内加入草酸二乙酯(25.6mL，0.189mol)和6-氯-2-己酮(25.6mL，0.189mol)在乙醇(20mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌1小时，相继加入醋酸钾(28.0g，283mmol)和乙酸(95mL，M)。反应冷却到0℃，一次性加入乙基肼草酸酯(31.0g，208mmol)。反应升至环境温度，搅拌2小时，然后减压浓缩。加入水，通过加入2M碳酸钠水溶液将得到的溶液调节到pH11。混合物用氯仿萃取；合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供乙基5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸酯，黄色油，使用时未纯化。
部分B
将醋酸钾(92.6g，943mmol)，碘化钠(7.0g，47mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(943mL)加到部分A的材料中，反应在氮气气氛中在90℃下加热4小时，冷却到环境温度。加入水，得到的混合物用乙醚萃取。合并萃取物，用水(3x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供5-(4-乙酰氧基丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，使用时未纯化。
部分C
根据实施例1-4部分D所述方法的改进，用氢氧化铵(150mL)处理部分B的材料在甲醇(150mL)中的溶液。反应在125℃下加热过夜，冷却到环境温度。减压除去甲醇和一些水，残余溶液用氯仿萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供18.0g 1-乙基-5-(4-羟基丁基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，深色油，使用时未纯化。
部分D
使用实施例1-4部分E所述方法的改进，用三氯氧磷(60mL)处理1-乙基-5-(4-羟基丁基)-1H-吡唑-3-碳酰胺(18.2g，861mmol)。反应加热3小时，然后冷却到0℃，倒入冰水中。通过加入2N碳酸钠水溶液将混合物调节到pH 12，用氯仿萃取。合并萃取物，通过一层硅胶(先用氯仿洗脱，然后用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)，提供10.8g 5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈，深色油。
部分E
用醋酸钾(10.0g，102mmol)和在乙酸(102mL)中的溴(2.9mL，56mmol)处理5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈(10.8g，51.0mmol)，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去乙酸，残渣在水和氯仿间分配。通过加入2N碳酸钠水溶液将混合物调节到pH 10。水层用氯仿萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的黄色油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用95∶5～50∶50的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供4-溴-5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈。
部分F
2-氨基苯基硼酸盐酸盐(1.88g，10.8mmol)，磷酸钾(6.9g，32mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物(186mg，0.18mmol)，和双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(116mg，0.217mmol)加到4-溴-5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈(2.1g，7.2mmol)在甲苯(45mL)中的溶液中。氮气鼓泡通进反应混合物中，然后反应在110℃下加热48小时。混合物用一层硅胶过滤(用3∶2的氯仿/甲醇洗脱)。减压浓缩滤液，溶解在乙醇(36mL)中。将盐酸(5.4mL，4M溶液，乙醇中)加到得到的溶液，反应加热回流2小时，冷却到环境温度。减压除去溶剂，通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节到pH 11。混合物用盐水稀释，用氯仿萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用100∶0～70∶30的氯仿/CMA梯度洗脱)。得到的深半固体用乙腈重结晶，提供175mg 1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，棕褐色固体。
分析：计算值：C16H19ClN4：C，63.47；H，6.32；N，18.50。测量值：C，63.80；H，6.58；N，18.38。
实施例20
N-[4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺
将甲烷磺酰胺(1.14g，12.0mmol)加到氢化钠(60％，矿物油中的分散体，480mg，12.0mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中；反应搅拌5分钟。相继加入1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.70g，2.4mmol，按实施例19所述制备的)在DMF(2mL)中的溶液和碘化钠(90mg，0.6mmol)。反应在80℃下加热1小时，在90℃下加热3小时，冷却到环境温度，倒进冰水(70mL)中。过滤除去沉淀，滤液用乙醚洗涤。在24小时内在水层中形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，提供200mg N-[4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]甲烷磺酰胺，棕褐色晶体，mp 192-194℃。
MS(APCI)m/z 362(M+H)+；
分析：计算值：C17H23N5O2S：C，56.49；H，6.41；N，19.37。测量值：C，56.40；H，6.56；N，19.24。
实施例21
4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁-1-醇
Figure A20048003575801941
部分A
将醋酸钾(1.69g，17.2mmol)，碘化钠(255mg，1.7mmol)，和DMF(17mL)加到4-溴-5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈(1.0g，3.4mmol，按实施例19部分A-E所述制备的)中，反应在氮气气氛中在100℃下加热2小时，冷却到环境温度。加入水，得到的混合物用乙醚萃取。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用90∶10～60∶40的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供0.86g 4-(4-溴-5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)丁基乙酸酯。
部分B
将三苯基膦(21mg，0.082mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(710mg，4.1mmol)，2M碳酸钠水溶液(4.1mL)，正丙醇(4.8mL)，和水(1mL)加到4-(4-溴-5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)丁基乙酸酯(0.86mg，2.7mmol)中，烧瓶抽空，用氮气回充五次，然后加入醋酸钯(II)(6.0g，0.027mmol)。反应抽空，用氮气回充三次以上，然后在100℃下加热过夜。HPLC分析表明，反应不完全。在环境温度下再加入三苯基膦(10mg，0.038mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(300mg，1.73mmol)，固体碳酸钠(500mg)，和醋酸钯(II)(3.0g，0.013mmol)，反应加热回流3小时，冷却到环境温度。反应用盐水稀释，用氯仿萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将甲醇(10mL)和甲醇钠(2.2mL，47％溶液，甲醇中)加到得到的深色油中。反应加热回流3小时，冷却到环境温度，并减压浓缩。残渣用水稀释，用氯仿萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用100∶0～75∶25的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供油。油用乙腈结晶，用乙腈重结晶，提供250mg 4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁醇，金色晶体，mp 159-160℃。
MS(APCI)m/z 285(M+H)+；
分析：计算值：C16H20N4O：C，67.58；H，7.09；N，19.70。测量值：C，67.32；H，7.41；N，19.80。
实施例22
2-[4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]异吲哚-1，3-二酮
Figure A20048003575801951
部分A
将邻苯二甲酰亚胺钾(954mg，5.15mmol)，碘化钠(130mg，0.86mmol)，和DMF(5mL)加到4-溴-5-(4-氯丁基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈(1.0g，3.4mmol，按实施例19部分A-E所述制备的)中，在氮气气氛中反应在100℃下加热45分钟，冷却到环境温度。加入水(50mL)，得到的混合物在0℃下搅拌。形成沉淀，过滤分离，溶解在氯仿中。得到的溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。核磁共振谱(NMR)分析表明，存在原料。固体用邻苯二甲酰亚胺钾(1.27g，6.88mmol)，碘化钠(130mg，0.86mmol)，和DMF(5mL)处理，在90℃下加热3小时。加入水(50mL)，过滤分离得到的固体，提供0.97g 4-溴-1-乙基-5-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-1H-吡唑-3-腈，灰色结晶固体。
部分B
根据实施例19部分F所述的方法，用2-氨基苯基硼酸盐酸盐(839mg，4.84mmol)，磷酸钾(2.56g，12.1mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物(124mg，0.12mmol)，和双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(75mg，0.14mmol)处理4-溴-1-乙基-5-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-1H-吡唑-3-腈(0.97g，2.4mmol)。反应加热24小时。纯化和重结晶后，得到0.157g 2-[4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]异吲哚-1，3-二酮，棕色晶体，mp 216-217℃。
分析：计算值：C24H23N5O2：C，69.72；H，5.61；N，16.94。测量值：C，69.47；H，5.89；N，16.94。
实施例23
1-(2-氨基乙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003575801961
部分A
根据文献方法(Eriks等人，J.Med.Chem.，1992，35，3239-3246)得到4-邻苯二甲酰亚氨基-2-丁酮。在氮气气氛中，在12分钟内将叔丁醇钠(20.75g，0.216mol)加到乙醇(160mL)中。当所有固体溶解时，相继加入草酸二乙酯(31.55g，0.216mol)和4-邻苯二甲酰亚氨基-2-丁酮(46.9g，0.216mol)的悬浮液。反应在环境温度下搅拌2.5小时。出现沉淀，过滤分离，提供37.4g乙基2，4-二氧-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸钠盐，浅桔色固体。
部分B
进行实施例11部分A所述方法的改进。将乙基2，4-二氧-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸钠盐(37.64g，0.110mol)在冰乙酸(160L)中的溶液冷却到10℃，然后加入乙基肼草酸酯(16.52g，0.110mol)。在加入过程中，反应温度保持在9～11℃。反应在2小时内完成。粗产物，红桔色油，用乙醚(150mL)处理，形成固体，过滤分离，提供26.5g 1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，棕褐色固体。
部分C
将1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10.0g，29.3mmol)在盐酸(20mL，1M)中的溶液和乙酸(60mL)在105℃下加热14.5小时。HPLC分析表明，存在原料；反应在115℃下加热3小时，冷却到环境温度。反应倒进冰水(200mL)中。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，在过滤漏斗中干燥1.5小时，提供7.64g白色固体。将甲苯(40mL)和亚硫酰氯(20mL)加到白色固体中，混合物在115℃下加热40分钟，冷却到环境温度，并减压浓缩。加入甲苯，减压除去。将二氯甲烷(60mL)加到残渣，得到的溶液冷却到0℃。加入浓氢氧化铵(20mL)，形成沉淀，反应搅拌5分钟。混合物减压浓缩，得到的固体用水洗涤两次，在过滤漏斗上干燥。固体与另一次实验的材料混合，用乙醇(45mL/g)重结晶，提供8.5g 1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺。
部分D
将1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺(8.5g，27.2mmol)和亚硫酰氯(20mL)在甲苯(40mL)中的溶液加热回流5小时，冷却到环境温度，并减压浓缩。残渣溶解在氯仿中，通过加入2M碳酸钠调节成碱性。分离水层，用氯仿(4x)萃取，合并有机馏份，用盐水洗涤。盐水用氯仿(4x)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物(8.08g)在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65I柱，用100∶0～80∶20的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供7.73g 1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分E
将醋酸钾(3.9g，39.5mmol)加到1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-腈(7.73g，26.3mmol)在乙酸(37.5mL)和二氯甲烷(75mL)中的溶液中。加入溴(5.88g，36.8mmol)，反应搅拌14小时。出现沉淀。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，减压除去二氯甲烷。搅拌下加入水(500mL)，过滤分离得到的固体，用水洗涤，在过滤漏斗上干燥，提供4-溴-1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-腈。
部分F
将肼水合物(4.26g，85.1mmol)加到4-溴-1-乙基-5-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吡唑-3-腈(6.35g，17.0mmol)在乙醇中的溶液中，溶液加热回流1小时，冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用冷乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到的白色固体用甲苯处理两次，减压浓缩。合并固体，溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(30mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(4.37g，20.0mmol)。反应搅拌过夜，再加入二碳酸二叔丁基酯(0.50g，2.3mmol)。反应搅拌25分钟，冷却到0℃。加入水(350mL)，形成沉淀，混合物搅拌30分钟。过滤分离固体，用水洗涤，在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(65I柱，用60∶40～40∶60的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供5.73g[2-(4-溴-5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)乙基]叔丁基氨基甲酸酯，白色固体。
部分G
使用文献方法(Rocca，P.等人，Tetrahedron，1993，49，49-64)制备2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基硼酸(also known as 2-新戊酰基氨基苯)硼酸)。使用实施例1-4部分G所述的方法，在醋酸钯(II)(72mg，0.32mmol)，三苯基膦(252mg，0.96mmol)，和2M碳酸钠水溶液(12mL)存在下，使[2-(4-溴-5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)乙基]叔丁基氨基甲酸酯(5.50g，16.0mmol)和(2-新戊酰基氨基苯)硼酸(5.3g，24mmol)偶联。反应加热9小时后，再加入醋酸钯(II)(72mg，0.32mmol)，三苯基膦(252mg，0.96mmol)，和2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基硼酸(1.8g，8.1mmol)，反应再加热15小时。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65I柱，用70∶30～35∶65的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供4.35g叔丁基2-(3-氰基-4-f 2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基}-1-乙基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸酯，含有少量[2-(4-溴-5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)乙基]叔丁基氨基甲酸酯和[2-(5-氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)乙基]叔丁基氨基甲酸酯。
部分H
用叔丁醇钠(2mmol)处理部分G的材料在乙醇(50mL)中的溶液，在氮气气氛中在100℃下加热3.5小时。反应冷却到环境温度，减压除去乙醇。残渣在氯仿和盐水间分配。分离水层，用氯仿(4x)萃取。合并有机馏份，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用95∶5～60∶40的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供1.71g 2-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)乙基叔丁基氨基甲酸酯，白色固体含有少量己烷。
部分I
将盐酸(5mL，4M溶液，乙醇中)加到2-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)乙基叔丁基氨基甲酸酯(1.71g)在乙醇(10mL)中的悬浮液中，反应加热回流1小时，冷却到环境温度。形成沉淀，反应混合物冷却到0℃。过滤分离固体，用乙醚洗涤，提供1.521g 1-(2-氨基乙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐。
实施例23-33
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基乙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(32mg，0.10mmol)和N，N二异丙基乙基胺(0.068mL，0.4mmol)以及氯仿(1mL)。盖住试管，在环境温度下摇动4小时，静置过夜。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。
使用Waters FractionLynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。使用Micromass LC/TOF-MS分析制备性HPLC的馏份，合并适宜的馏份，离心蒸发，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。柱：Zorbax BonusRP，21.2×50millimeters(mm)，5微米粒径；用5～95％B的非线性梯度洗脱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择触发器收集馏份。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例23-33
Figure A20048003575802001
实施例34
1，2-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802012
将三苯基膦(0.10g，0.45mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(3.89g，22.0mmol)，和4-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈(按实施例5部分A-C所述制备的，3.00g，15.0mmol)放到烧瓶中。加入1-丙醇(22mL)后，烧瓶置于真空中，用氮气回充三次。加入醋酸钯(II)(30mg，0.15mmol)，然后加入碳酸钠水溶液(22.5mL，2M)和水(4.4mL)。反应在氮气气氛中在100℃下加热过夜。再加入2-氨基苯基硼酸盐酸盐(1.0g)，醋酸钯(II)(约10mg)，碳酸钠水溶液(10mL，2M)，和水(5mL)。反应在100℃下加热8小时，冷却到环境温度。反应混合物在二氯甲烷和水间分配。有机层减压浓缩，粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中，减压浓缩，形成固体。将己烷加到固体中，过滤分离，用乙腈结晶，得到0.637g 1，2-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp＞250℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(br s，2H)，4.07(s，3H)，2.80(s，3H)；MS(APCI)/213(M+H)+；
分析：计算值：C12H12N4·0.19H2O：C，66.83；H，5.79；N，25.98。测量值：C，66.47；H，5.64；N，26.02。
实施例35
2-乙基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
将乙基肼草酸酯(23.7g，158mmol)缓慢加到乙酰丙酮酸乙酯(50.0g，316mmol)在乙醇中的11℃溶液中，使内温不超过14℃。反应升至环境温度，搅拌过夜。反应减压浓缩，用2M碳酸钠将调节混合物至pH 9。混合物转移至分液漏斗中。水相用甲基叔丁基醚(3×600mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到28.94g 1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，桔色油，下一步反应使用时未纯化。
部分B
将部分A的材料(28.94g)和浓氢氧化铵(275mL)的混合物在加压容器中在125℃下加热2天。形成沉淀，过滤分离，但发现含有材料的混合物。滤液在0℃搅拌30分钟，形成白色固体。分离出固体，用水洗涤，干燥，得到10.22g 1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色固体。
部分C
根据实施例8部分C所述的方法，用三氯氧磷(41mL)处理1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(10.2g，66.7mmol)。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用1-21％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，然后用氯仿中的2-25％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，得到8.17g 1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，透明无色晶体。
部分D
根据实施例1-4部分F所述的一般方法，用醋酸钾(4.93g，31.0mmol)和冰乙酸(43mL)中的溴(3.87g，24.0mmol)处理1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(2.98g，22.0mmol)。使用甲基叔丁基醚代替二氯甲烷进行萃取。合并有机层，减压浓缩，得到4-溴-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
分析：计算值：C7H8BrN3：C，39.28；H，3.77；N，19.63。测量值：C，39.30；H，3.60；N，19.77。
部分E
根据实施例34所述的一般过程，用三苯基膦(0.10g，0.42mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(3.64g，21.0mmol)，1-丙醇(22mL)，醋酸钯(II)(30mg，0.14mmol)，2M碳酸钠水溶液(22.5mL，45mmol)，和水(4.4mL)处理4-溴-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(3.00g，14.0mmol)。反应时间约18小时，没有再加入试剂。粗产物混合物在下一步中使用时未纯化。
部分F
根据实施例10部分G所述方法的改进，将乙醇中的HCl溶液(通过将乙酰氯(1.65g，21.0mmol)加到乙醇(21mL)中得到)加到部分E的材料中。反应加热回流，然后在81℃下加热过夜。反应混合物冷却到环境温度，过滤分离出白色固体，在2M碳酸钠水溶液中搅拌。混合物转移至分液漏斗中，用氯仿萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。得到的浅棕色固体用乙腈重结晶，分离得到0.564g 2-乙基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp217.0-218.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.34(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.21(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.65(br s，2H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 227(M+H)+；
分析：计算值：C13H24N4：C，69.00；H，6.24；N，24.76。测量值：C，68.69；H，6.21；N，24.81。
实施例36
2-苄基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802041
部分A
分批将苄基肼二盐酸盐(123.3g，0.632mol)加到乙酰丙酮酸乙酯(100.0g，0.632mol)和醋酸钾(155.1g，1.58mol)在冰乙酸(1.044L)中的12℃溶液中，内温不超过16℃。除去冷却浴，反应在环境温度下静置过夜。混合物过滤，减压浓缩滤液，得到桔色油，向其中加入2M碳酸钠水溶液，直到pH 9。混合物用甲基叔丁基醚(3×1L)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到102.5g，略微不纯的1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
部分B
将1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(57.57g，0.236mol)，浓氢氧化铵(114mL)，和甲醇(114mL)的混合物在加压容器中在125℃下加热39小时。冷却到环境温度后，容器置于冰浴中，反应溶液搅拌30分钟，直到形成沉淀。过滤分离沉淀，用水洗涤，得到28.22g 1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺。
部分C
根据实施例8部分C所述的一般方法，用三氯氧磷(112mL)处理1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(28.22g，0.131mol)。混合物在90℃下加热3小时。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的1-25％乙酸乙酯梯度洗脱)。合并适宜的馏份，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到3.38g 1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分D
根据实施例1-4部分F所述的方法，用醋酸钾(2.35g，24.0mmol)和冰乙酸(48mL)中的溴(3.01g，18.9mmol)处理1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(3.38g，17.1mmol)。在处理过程中加入2M碳酸钠水溶液，过滤分离得白色固体，用水洗涤，得到4.49g 1-苄基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-腈。
分析：计算值：C12H10BrN3：C，52.20；H，3.65；N，15.22。测量值：C，51.98；H，3.45；N，15.27。
部分E
根据实施例34所述的一般过程，用三苯基膦(85mg，0.32mmol)，2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基硼酸(按实施例23部分G所述制备的，2.15g，16.3mmol)，1-丙醇(22mL)，醋酸钯(II)(24mg，0.11mmol)，碳酸钠水溶液(6.5mL，2M，13mmol)，和水(4.4mL)处理1-苄基-4-溴-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(3.00g，10.9mmol)。反应时间约16小时，没有再加入试剂。反应冷却到环境温度，加入甲基叔丁基醚(25mL)。混合物搅拌约10分钟后，分离各层。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色油。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的1-30％乙酸乙酯梯度洗脱)。合并适宜的馏份，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2.40g N-[2-(1-苄基-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺，油，经在环境温度下静置固化。
部分F
使N-[2-(1-苄基-3-氰基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(2.40g，6.44mmol)和叔丁醇钠(0.743g，7.73mmol)在乙醇(28mL)中的溶液加热回流1天，冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，然后用水/乙醇(8∶1)洗涤，提供1.33g 2-苄基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp＞250℃。
1H NMR，(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.21-7.15(m，3H)，6.70(br s，2H)，5.70(br s，2H)，2.77(s，3H)；
MS(APCI)m/z 289(M+H)+；
分析：计算值：C18H16N4：C，74.98；H，5.59；N，19.43。测量值：C，74.80；H，5.65；N，19.55。
实施例37-39
部分A
根据实施例1-4部分A所述过程，用乙醇中的叔丁醇钠处理草酸二乙酯和4，4-二甲基-2-戊酮。分离出产物，用乙醇洗涤，真空干燥，提供乙基4-羟基-6，6-二甲基-2-氧庚-3-烯酸钠盐，白色固体。
部分B
将下表中的肼试剂(1当量)缓慢加到乙基4-羟基-6，6-二甲基-2-氧庚-3-烯酸钠盐(1当量)在冰乙酸中的11℃搅拌0.65M溶液中，使内温不超过14℃。在实施例38中，乙酸溶液也含有醋酸钾(1.5当量)。加入完成后，除去冰浴，反应在环境温度下静置过夜。溶液减压浓缩。向得到的油中加入2M碳酸钠水溶液，使混合物到达pH 9。混合物用甲基叔丁基醚萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油。
部分C
将部分B的材料(37.8-45.4g，169-190mmol)在浓氢氧化铵/甲醇(150-200mL)的1∶1混合物中的溶液在加压容器中在125℃下加热24小时。冷却到环境温度后，容器置于冰浴中。反应混合物搅拌30分钟，形成沉淀。过滤分离沉淀，用水洗涤，得到碳酰胺。
部分D
将碳酰胺(7.05-13.27g，29.7-63.5mmol)和三氯氧磷(28-52mL)的混合物在90℃下加热3小时。混合物冷却到环境温度，倒进冰水(360-680mL)中。再加入冰。用浓氢氧化铵调节混合物至pH 8-9。混合物用甲基叔丁基醚萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供油。
部分E
将醋酸钾(1.4当量)和溴(1.1当量)加到部分D的材料在乙酸中的0.4M溶液中。反应搅拌18-72小时在环境温度下。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液还原残余溴。混合物减压浓缩，用2M碳酸氢钠水溶液调节混合物至pH 9。形成白色固体，过滤分离，用水洗涤，提供1-烷基-4-溴-5-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈。
实施例38：得到4-溴-1-乙基-5-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
分析：计算值：C11H16BrN3：C，48.90；H，5.97；N，15.55。测量值：C，48.88；H，6.26；N，15.52。
实施例39：得到4-溴-1-丁基-5-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
分析：计算值：C13H20BrN3：C，52.36；H，6.76；N，14.09。测量值：C，52.06；H，7.02；N，13.78。
部分F
将三苯基膦(0.03当量)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(1.5-2.0当量)，和部分E的材料(1当量)置于烧瓶中。加入1-丙醇后(使得部分E的材料浓度为0.55M)，将烧瓶置于真空中，用氮气回充三次。加入醋酸钯(II)(0.01当量)，然后加入2M碳酸钠水溶液(3当量)和水(1/5的1-丙醇)。反应在氮气气氛中在100℃下加热过夜。反应冷却到环境温度，加入甲基叔丁基醚。混合物搅拌约10分钟后，分离各层。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色油。在实施例37和38中，油直接用于下一步中。在实施例39中，粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度洗脱)。合并适宜的馏份，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油。
部分G
使用实施例1-4部分H所述的一般过程，使部分F中制备的油转化成2-烷基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
实施例37：分离出2-甲基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 254.0-255.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.16(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.31(td，J＝7.1，1.3Hz，1H)，7.17(td，J＝8.1，1.4Hz，1H)，6.67(br s，2H)，4.10(s，3H)，3.25(s，2H)，1.02(s，9H)；
MS(APCI)m/z 269(M+H)+；
分析：计算值：C16H20N4：C，71.61；H，7.51；N，20.88。测量值：C，71.37；H，7.50；N，21.04。
实施例38：不需要色谱纯化。用乙腈结晶后，分离出2-乙基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp239.8-240.2℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.15(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.30(dt，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.16(dt，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.61(br s，2H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，3.26(br s，2H)，1.46(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01(s，9H)。
分析：计算值：C17H22N4：C，72.31；H，7.85；N，19.84。测量值：C，71.94；H，8.01；N，19.80。
实施例39：不需要色谱或结晶步骤。分离出2-丁基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 163.0-164.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.15(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.30(td，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.16(td，J＝8.0，1.1Hz，1H)，6.62(br s，2H)，4.39(t，J＝6.9Hz，2H)，3.27(br s，2H)，1.87(pentet，J＝7.2Hz，2H)，1.28(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.00(s，9H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 311(M+H)+；
分析：计算值：C19H26N4：C，73.51；H，8.44；N，18.05。测量值：C，73.34；H，8.21；N，18.19。
                   实施例37-39
Figure A20048003575802091
实施例40-42
部分A
根据实施例1-4部分A所述过程，用乙醇中的叔丁醇钠处理草酸二乙酯和苄基丙酮。反应溶液搅拌90分钟，形成沉淀。分离出沉淀，提供乙基-4-羟基-2-氧-6-苯基己-3-烯酸钠盐，白色固体。
部分B
根据实施例37-39部分B所述过程，将下表中的肼试剂(1当量)加到乙基-4-羟基-2-氧-6-苯基己-3-烯酸钠盐(1当量)在冰乙酸中的溶液中。产物分离出，油。
部分C
根据实施例37-39部分C所述过程，用浓氢氧化铵/甲醇(150-200mL)的1∶1混合物处理部分B的材料，得到碳酰胺。实施例40加热2天，实施例41加热18小时，实施例42加热1天。
部分D
根据实施例37-39部分D所述过程，用三氯氧磷处理部分C的碳酰胺，得到腈，油。
部分E
根据实施例37-39部分E所述过程，溴化部分D的材料。在实施例41和42的处理过程中，pH 9的混合物用甲基叔丁基醚萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油。
部分F
根据实施例37-39所述的一般过程，用三苯基膦(0.03当量)，2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基硼酸(按实施例23部分G所述制备的，1.5当量)，1-丙醇(22mL)，醋酸钯(II)(0.01当量)，2M碳酸钠水溶液(1.2当量)，和水(4.4mL)处理部分E的材料(3.00g)。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的0-25％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到油。
部分G
向部分F的材料在乙醇中的0.2M溶液中加入叔丁醇钠(1.2当量)。溶液加热回流1天，冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用少量水和乙醇洗涤。固体在70℃真空炉中过夜，提供下列产物。
实施例40：分离出2-甲基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅黄色粉末，mp 210.5-212.5℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.97(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.37-7.15(m，7H)，6.67(br s，2H)，3.77(s，3H)，3.51(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)；
MS(APCI)m/z 303(M+H)+；
分析：计算值：C19H18N4·0.17H2O：C，74.71；H，6.05；N，18.34。测量值：C，74.40；H，5.83；N，18.31。
实施例41：分离出2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 179.0-181.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.97(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.37-7.20(m，7H)，6.65(br s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.53(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.7Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；
分析：计算值：C20H20N4：C，75.92；H，6.37；N，17.71。测量值：C，75.71；H，6.75；N，17.82。
实施例42：分离出1-(2-苯基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 175.0-176.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.97(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.37-7.20(m，7H)，6.65(br s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(t，J＝7.4Hz，2H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，1.75(sextet，J＝7.3Hz，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)；
分析：计算值：C21H22N4：C，76.33；H，6.71；N，16.96。测量值：C，76.10；H，6.69；N，16.90。
实施例40-42
实施例43
1-丁基-2-叔丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802122
部分A
根据实施例1-4部分A所述过程，用乙醇中的叔丁醇钠处理草酸二乙酯和2-己酮。反应溶液搅拌90分钟，形成沉淀。分离出沉淀，提供1-乙氧基-1，2-二氧辛-3-烯-4-醇钠盐，白色固体。
部分B
根据实施例37-39部分B所述过程，用叔丁基肼盐酸盐(186.6g，1.50mo1)处理1-乙氧基-1，2-二氧辛-3-烯-4-醇钠盐(332.8g，1.50mol)，得到5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，棕色油。
部分C
将5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(60g，0.24mol)在浓氢氧化铵/甲醇(238mL)的1∶1混合物中的溶液在加压容器中在125℃下加热37小时。冷却到环境温度后，容器置于冰浴中。反应混合物搅拌30分钟，减压浓缩得棕色油。油溶解在二氯甲烷中，溶液用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到湿的棕色固体。加入己烷，混合物搅拌，过滤分离得18.67g 5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色固体。
部分D
15分钟内将三氟乙酸酐(13.5mL，95.4mmol)在二氯甲烷(84mL)中的溶液加到5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-碳酰胺(18.7g，86.7mmol)和三乙胺(36.3mL，260mmol)在二氯甲烷(167mL)中的0℃溶液中。反应静置10分钟，然后除去冰浴。反应在环境温度下搅拌1小时，然后加入2M碳酸钠水溶液。混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)。合并适宜的馏份，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到11.00g 5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-腈，桔色油。
部分E
使用实施例37-39部分E所述过程，使5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-腈(11.00g，53.6mmol)转化成4-溴-5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-腈。
部分F
根据实施例37-39所述的一般过程，用三苯基膦(0.085g，0.32mmol)，2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基硼酸(按实施例23部分G所述制备的，2.41g，15.8mmol)，1-丙醇(22mL)，醋酸钯(II)(0.024g，0.11mmol)，2M碳酸钠水溶液(6.5mL，13.0mmol)，和水(4.4mL)处理4-溴-5-丁基-1-叔丁基-1H-吡唑-3-腈(3.0g，10.6mmol)。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的0-25％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到1.63g N-[2-(5-丁基-1-叔丁基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺，油。
部分G
向N-[2-(5-丁基-1-叔丁基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.63g，4.28mmol)在乙醇中的溶液中加入叔丁醇钠(0.494g，5.14mmol)。溶液加热回流1天，冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用少量水(24mL)和乙醇(3mL)洗涤，得到0.4667g 1-丁基-2-叔丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 222.0-223.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，46℃)：δ7.83(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.34(td，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.23(td，J＝7.9，1.4Hz，1H)，6.52(br s，2H)，3.39-3.34(m，2H)，1.76(s，9H)，1.72-1.56(m，4H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 297(M+H)+；
分析：计算值：C18H24N4：C，72.94；H，8.16；N，18.90。测量值：C，72.67；H，8.29；N，19.01。
实施例44
1-乙基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802141
部分A
将按实施例10部分A所述制备的2，4-二氧庚酸乙酯(-0.464mol)在冰乙酸(300mL)中的溶液冷却到0℃。滴加肼(8.91g，0.278mol)。反应升至环境温度，搅拌过夜，并减压浓缩。通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节到pH 10。混合物用氯仿(3×250mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供27.0g 5-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，使用时未纯化。
部分B
在环境温度下，将碘丙烷(0.43mL，4.46mmol)和乙醇钠在乙醇(21％，0.95g，3.27mmol)中的溶液加到5-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2.97mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。反应搅拌过夜，再加入碘丙烷(0.05mL)和乙醇(21％，0.1g)中的乙醇钠。3小时后，减压除去溶剂，残渣在氯化钠水溶液溶液和甲基叔丁基醚间分配。水相用甲基叔丁基醚萃取两次。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到不纯的5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
部分C
将5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(13.0g，62mmol)在浓氢氧化铵/甲醇(50mL)的4∶1混合物中的溶液在加压容器中在125℃下加热18小时。冷却到环境温度后，容器中的内含物倒进烧瓶中，立即形成沉淀。过滤分离沉淀，得到5.02g分析纯的5-乙基-1-丙基-1。H-吡唑-3-碳酰胺，白色晶体，mp 105-106℃。
MS(APCI)m/z 182.1(M+H)+；
分析：计算值：C9H15N3O：C，59.64；H，8.34；N，23.19。测量值：C，59.59；H，8.54；N，23.39。
从滤液中再次得到0.50g产物。
部分D
根据实施例37-39部分D所述过程，用三氯氧磷(20mL)处理5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-碳酰胺(5.50g，30.35mmol)，得到4.89g 5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-腈，油。
部分E
5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(4.89g，30.0mmol)溶解在冰乙酸(30mL)中，用醋酸钾(4.41g，44.9mmol)和溴(4.79g，30.0mmol)处理。在缓慢加入溴的过程中，放热，使用冰浴冷却反应。加入溴后，反应升至环境温度，搅拌5小时。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液以还原残余溴。混合物减压浓缩，用2M碳酸钠水溶液调节混合物至pH 9。混合物用氯仿(3×100mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到6.12g 4-溴-5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-腈，黄色油。
部分F
将4-溴-5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(4.00g，16.5mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(4.30g，24.8mmol)，三苯基膦(0.26g，0.99mmol)，醋酸钯(II)(0.074g，0.33mmol)，2M碳酸钠水溶液(24.8mL，49.5mmol)，1-丙醇(35mL)，和水(5mL)的混合物加热回流18小时。再加入三苯基膦(0.26g)和醋酸钯(II)(0.074g)，混合物加热回流22小时。混合物冷却到环境温度，加入甲基叔丁基醚(100mL)。混合物转移至分液漏斗中，分离有机层，用水和盐水洗涤。合并水层，用甲基叔丁基醚(2×40mL)反萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，提供红色油，在下一步中使用时未纯化。
部分G
使用实施例1-4部分H所述的一般过程，使部分F中制备的油转化成1-乙基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。分离出1-乙基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.34g)，白色固体，mp 219-220℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.37-7.27(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.64(br s，2H)，4.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.92(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.5，143.7，139.0，135.5，125.5，121.6，119.6，116.0，50.7，23.6，18.2，13.1，10.9。
MS(APCI)m/z 255.2(M+H)+；
分析：计算值：C15H18N4：C，70.84；H，7.13；N，22.03。测量值：C，70.49；H，7.38；N，22.12。
实施例45
2-丁基-1-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802161
部分A
将按实施例10部分A所述制备的2，4-二氧庚酸乙酯(约60％纯，45.0g，0.232mol)在冰乙酸(150mL)中的溶液冷却到0℃。缓慢加入丁基肼草酸酯(25.0g，0.139mol)。反应升至环境温度，搅拌过夜，并减压浓缩。通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节到pH 10。混合物用氯仿萃取，形成含有固体材料的乳状液。过滤分离固体，滤液转移至分液漏斗。分离有机层。水层用氯仿萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供油，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用CMA氯仿中的梯度洗脱)，得到13.27g 5-乙基-1-丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，黄色油。
部分B
将5-乙基-1-丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(13.27g，59.2mmol)在浓氢氧化铵(50mL)中的溶液在加压容器中在125℃下加热14小时。容器冷却到环境温度后，加入甲醇(40mL)，容器在125℃下加热1天。冷却到环境温度后，容器在冰浴中冷却，产物开始从反应混合物中结晶。分离两次晶体，提供5.50g 5-乙基-1-丁基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色晶体，mp 60-61℃。
MS(APCI)m/z 196.1(M+H)+；
分析：计算值：C10H17N3O：C，61.51；H，8.78；N，21.52。
测量值：C，61.32；H，9.04；N，21.71。
部分C
根据实施例37-39部分D所述过程，用三氯氧磷(20mL)处理5-乙基-1-丁基-1H-吡唑-3-碳酰胺(5.44g，27.9mmol)，得到5.20g油。在处理中使用代替氯仿甲基叔丁基醚。
部分D
将醋酸钾(4.11g，41.9mmol)和溴(4.46g，27.9mmol)加到部分C的材料在乙酸(35mL)中的冷溶液中。反应在环境温度下搅拌48小时。溶液减压浓缩，用2M碳酸氢钠水溶液调节混合物至pH 9-10。混合物用甲基叔丁基醚(250mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5.87g 4-溴-1-丁基-5-乙基-1H-吡唑-3-腈，黄色油，在下一步中使用时未纯化。
部分E
将含有4-溴-1-丁基-5-乙基-1H-吡唑-3-腈(2.56g，10mmol)，2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基硼酸(2.87g，15mmol)，三苯基膦(0.079g，0.30mmol)，2M碳酸钠水溶液(15mL，30mmol)，水(3mL)和1-丙醇(20mL)的混合物的烧瓶置于真空中，用氮气回充三次。加入醋酸钯(II)(0.023g，0.10mmol)。再次将烧瓶置于真空中，用氮气回充。混合物在氮气气氛中在100℃下加热过夜。反应冷却到环境温度，加入甲基叔丁基醚。混合物搅拌约10分钟后，分离各层。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色油。将己烷加到棕色油中，形成棕褐色固体，过滤分离。滤液浓缩成油，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱)，提供0.45g N-[2-(5-乙基-1-丁基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺，在下一步中使用时未进一步纯化。
部分F
向N-[2-(5-乙基-1-丁基-3-氰基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.45g，1.28mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加入乙醇中的乙醇钠(21wt％溶液，乙醇，1.03g，3.19mmol)。溶液加热回流过夜，冷却到环境温度。减压除去溶剂，残渣用水研磨。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脱)，得到0.14g 1-乙基-2-丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，mp 215-216℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(dd，J＝7.8，1.2Hz，L H)，7.49(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.37-7.27(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，6.63(br s，2H)，4.37(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.43-1.30(m，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ150.5，143.7，138.8，135.4，125.5，121.6，119.6，116.0，49.0，32.3，19.3，18.3，13.5，13.1；
MS(APCI)m/z 269.3(M+H)+；
分析：计算值：C16H20N4：C，71.61；H，7.51；N，20.88。测量值：C，71.5；H，7.54；N，20.94。
实施例46
1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802191
部分A
使用实施例19部分A所述过程的改进，制备5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。丙基肼草酸酯使用代替乙基肼草酸酯。在加入所有试剂后，反应混合物搅拌过夜而不是2小时。分离出粗5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，不纯的棕色油，MS(APCI)m/z 273.1(M+H)+。
部分B
向部分A的材料(85.05g，0.312mol)在乙醇(500mL)中的溶液中加入6M氢氧化钠水溶液(104mL，0.624mol)。溶液在环境温度下搅拌2小时。减压除去乙醇，加入水(200mL)。水溶液转移至分液漏斗中，用乙醚洗涤(100mL)。水层用6M盐酸水溶液酸化到pH 3，形成沉淀。10分钟后，过滤分离沉淀，用水洗涤，60℃下真空干燥过夜，得到57.1g棕色油，在下一步使用时未纯化。
部分C
向部分B的材料(57.1g，0.233mmol)在二氯甲烷(600mL)中的0℃的溶液中缓慢加入草酰氯(61.0mL，0.700mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。反应在0℃搅拌10分钟，在环境温度下搅拌4小时。溶液减压浓缩，用二氯甲烷浓缩两次。残渣溶解在二氯甲烷(15mL)中，滴加到含有浓氢氧化铵(250mL)并在冰浴中冷却的烧瓶中。反应在环境温度下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷(600mL，然后是2×100mL)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色固体，通过用乙醚/己烷研磨来纯化。过滤分离棕褐色固体，提供30.98g 5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-碳酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(br s，1H)，6.59(s，1H)，5.32(br s，1H)，3.99(t，J＝7.3Hz，2H)，3.61-3.54(m，2H)，2.69-2.59(m，2H)，1.94-1.76(m，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)。
部分D
用三氯氧磷(24.86mL，0.267mol)处理5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-碳酰胺(30.95g，0.127mmol)在甲苯(250mL)中的溶液。溶液加热回流40分钟。反应按实施例37-39部分D进行处理，除了使用氯仿代替乙基叔丁基醚，得到5.20g 5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈，油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.43(s，1H)，4.04(t，J＝7.3Hz，2H)，3.62-3.53(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，1.94-1.76(m，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)。
部分E
根据实施例1-4部分F所述过程，使5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(14.00g，62.0mmol)转化成4-溴-5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈。使用氯仿代替二氯甲烷进行处理过程中的萃取步骤。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的10-25％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供14.80g 4-溴-5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈，黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.59(t，J＝6.1Hz，2H)，2.79-2.69(m，2H)，1.96-1.69(m，6H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
部分F
向4-溴-5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(8.25g，27.1mmol)和粉末状分子筛(1g)在甲苯(170mL)中的混合物中加入2-氨基苯基硼酸盐酸盐(9.40g，54.2mmol)，磷酸钾(28.62g，135mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加成物(0.701g，0.677mmol)和双(2-二苯基膦基苯基)醚(0.437g，0.812mmol)。氮气鼓泡通进混合物中5分钟。混合物在110℃下加热22小时。冷却到环境温度后，通过CELITE过滤剂塞使用3∶2的氯仿/甲醇过滤混合物。减压浓缩滤液，得到残渣，用于下一步中。
部分G
在0℃下将乙酰氯(6.38g，81.3mmol)加到乙醇(20mL)。得到的溶液加到部分F的残渣中。溶液加热回流过夜。冷却到环境温度，减压浓缩溶液。残渣在氯仿和2M碳酸钠水溶液间分配。水层用萃取两次氯仿，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到4.31g 1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 172-173℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.93(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，6.62(br s，2H)，4.35(t，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31-3.23(m，2H)，2.01-1.86(m，4H)，1.84-1.72(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.5，143.7，137.3，135.5，125.60，125.55，121.7，121.5，119.5，116.3，50.7，44.9，31.3，25.7，23.9，23.5，10.9；
MS(APCI)/z 317.1(M+H)+；
分析：计算值：C17H21ClN4：C，64.45；H，6.68；N，17.68。测量值：C，64.44；H，6.88；N，17.79。
实施例47
1-(2-甲基丙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802221
用氧化铂(IV)(0.5g)处理按实施例1所述制备的1-(2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.8g，3mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液，在Parr装置上在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动24小时。反应混合物用氯仿(20mL)和甲醇(10mL)稀释，用一层CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液。残渣悬浮在6M盐酸水溶液(5mL)中，搅拌30分钟，用50％氢氧化钠水溶液处理调节混合物至pH 13。形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，干燥。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-35％CMA梯度洗脱)，得到0.55g 1-(2-甲基丙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp167-168℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.02(br s，2H)，4.26-4.16(m，2H)，2.94-2.83(m，4H)，2.79-2.69(m，2H)，2.05-1.92(m，3H)，1.89-1.76(m，4H)，0.97(d，J＝6.7Hz，6H)0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.3，141.2，135.3，134.9，123.1，112.1，51.9，34.2，32.0，30.7，25.5，23.9，23.3，23.0，22.3，11.2；
MS(APCI)m/z 287.2(M+H)+；
分析：计算值：C27H26N4·0.01 CF3COOH：C，71.09；H，9.12；N，19.48；F，0.20。测量值：C，70.77；H，9.37；N，19.27；F，0.22。
实施例48
2-乙基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
使用实施例47所述过程还原按实施例2所述制备的2-乙基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.700g，1.61mmol)。色谱纯化后，产物用乙腈结晶，得到0.39g 2-乙基-1-(2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，mp 206-207℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.58(br s，1H)，10.88(br s，1H)，6.21(br s，1H)，4.33(q，J＝7.3Hz，2H)，2.88(d，J＝7.6Hz，2H)，2.86-2.71(m，4H)，1.95(heptet，J＝6.9Hz，1H)，1.88-1.76(m，4H)，1.56(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，6H)；
13C NMR (75MHz，CDCl3)δ149.2，137.0，133.2，131.6，122.7，112.2，45.9，33.9，30.5，26.5，24.4，22.3，22.0，21.6，15.4；
MS(APCI)m/z 273.2(M+H)+；
分析：计算值：C16H24N4·1.02CF3COOH：C，55.74；H，6.49；N，14.41；F，14.96。测量值：C，55.41；H，6.90；N，14.38；F，14.68。
实施例49
1-(2-环己基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802231
使用实施例47所述过程还原按实施例40所述制备的2-甲基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.79g，2.6mmol)。色谱纯化后，产物用乙腈结晶，得到0.44g 1-(2-环己基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 230-231℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.96(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.03-2.93(m，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.78-2.68(m，2H)，1.91-1.61(m，9H)，1.54-1.10(m，6H)，1.08-0.89(m，2H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.0，141.3，136.4，135.2，122.8，112.0，38.2，37.8，37.3，33.1，31.9，26.5，26.2，25.1，23.3，22.9；
MS(APCI)m/z 313.2(M+H)+；
分析：计算值：C19H28N4·0.12H2O：C，72.53；H，9.05；N，17.81。测量值：C，72.27；H，9.16；N，17.41。
实施例50
1-(2-氨基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
进行实施例11部分A所述方法的改进。将乙基2，4-二氧-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸钠盐(按实施例23部分A所述制备的，100g，295mmol)在冰乙酸(0.3L)中的混合物冷却到9℃，然后加入甲基肼(16.0mL，300mmol)。在加入过程中，反应温度不超过16℃。用乙酸(50mL)将固体从烧瓶壁内部漂洗进混合物中，混合物升至环境温度，搅拌过夜。将水加到混合物中，沉淀出固体。过滤分离固体，干燥，用乙醇重结晶。固体分离干燥，得到75.2g 5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
部分B
将5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(75.2g，230mmol)在1M盐酸水溶液(450mL)中的溶液和乙酸(450mL)在100℃(内温)下加热5.2小时，冷却到环境温度，搅拌约12小时。过滤分离白色固体，用水洗涤，干燥，提供52.6g 5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸。
部分C
将甲苯(250mL)和亚硫酰氯(30.4mL，418mmol)加到5-[2-(1，3-氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(50.0g，167mmol)中。混合物加热回流2小时，冷却到环境温度，倒在冰上。过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到47.5g白色固体。
部分D
向0℃二氯甲烷(250mL)中的部分C的固体(25.0g)中一次性加入浓氢氧化铵(50mL)。混合物搅拌5分钟，然后加入己烷(200mL)，过滤混合物，用水洗涤干燥，提供13.07g 5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色粉末。
部分E
2分钟内向5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(10.5g，35.2mmol)和吡啶(5.69mL，70.4mmol)在二氯甲烷(200mL)中的0℃混合物中加入三氟乙酸酐(5.47mL，38.7mmol)。溶液在0℃下搅拌约20分钟，升至环境温度。2小时后，加入更多吡啶(2.8mL)和三氟乙酸酐(1.5mL)。加入2M碳酸钠(200mL)猝灭反应。混合物用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩至约50mL。存在白色固体。加入庚烷(150mL)，混合物浓缩至约25mL的体积，加入己烷，过滤收集固体。白色固体用己烷洗涤，干燥，提供8.50g 5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，含有少量杂质。
部分F
向5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(8.50g，30.3mmol)和醋酸钾(4.50g，45.5mmol)在乙酸(40mL)和二氯甲烷(120mL)的混合物中缓慢加入溴(6.79g，42.5mmol)。混合物搅拌过夜。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，直到混合物变成无色，混合物减压浓缩，形成浆料。将水(200mL)加到浆料中，过滤分离白色固体，用水洗涤，干燥，得到9.15g 4-溴-5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分G
将肼水合物(6.40g，127mmol)和4-溴-5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(9.15g，25.5mmol)在乙醇(200mL)中的混合物加热回流80分钟，在水浴中冷却到环境温度。形成沉淀，过滤分离，用冷乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到的白色固体用甲苯处理两次，减压浓缩，真空干燥，提供5.74g 5-(2-氨基乙基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分H
将二碳酸二叔丁基酯(13.3g，60.9mmol)加到5-(2-氨基乙基)-4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(11.62g，50.7mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮的0℃混合物中。混合物升至环境温度，搅拌20分钟；形成溶液。将水加到搅拌溶液中，形成固体。冷却混合物，过滤分离固体，用水洗涤，干燥。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的60-75％乙酸乙酯梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，提供12.0g叔丁基2-(4-溴-3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸酯，白色固体。
部分I
将叔丁基2-(4-溴-3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸酯(19.1g，58.0mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(15.09g，87.03mmol)，三苯基膦(1.37g，5.22mmol)，醋酸钯(II)(390mg，1.74mmol)，2M碳酸钠水溶液(87mL，174mmol)，1-丙醇(100mL)，和水(20mL)的混合物在氮气气氛中在100℃下加热4小时。再加入1-丙醇(100mL)和水(20mL)，混合物在100℃下加热过夜。混合物冷却到环境温度，加入氯仿(200mL)。10分钟后，混合物转移至分液漏斗中，分离有机层，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供油，用快速色谱纯化(硅胶，相继用氯仿，氯仿中的10％CMA，和最后氯仿中的40％CMA洗脱)，得到油，用于下一步中。
部分J
将乙酰氯(7.8g，100mmol)加到0℃的乙醇(100mL)。得到的溶液加到部分I的油中。溶液加热回流过夜。冷却到环境温度，形成沉淀，过滤分离，用少量冷乙醇洗涤，75℃真空干燥4小时，得到7.34g 1-(2-氨基乙基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐，白色固体。
部分K
用氧化铂(IV)(7.0g)处理1-(2-氨基乙基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(7.20g，22.9mmol)在三氟乙酸(75mL)中的溶液，在Parr装置上在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动24小时。反应混合物用氯仿(50mL)和甲醇(25mL)稀释，用一层CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液。残渣悬浮在浓盐酸(5mL)中，搅拌2小时，用50％氢氧化钠水溶液处理调节pH到13，搅拌在环境温度下过夜。混合物用水稀释(100mL)，用氯仿(5×150mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5.10g 1-(2-氨基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色泡沫。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.12-3.20(br abs.，4H)，4.04(s，3H)，3.21-3.10(m，2H)，2.91-2.76(m，4H)，2.61-2.52(m，2H)，1.80-1.67(m，4H)；
MS(APCI)m/z 246.3(M+H)+。
实施例51
1-(2-氨基乙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802271
部分A
进行实施例11部分A所述方法的改进。将乙基2，4-二氧-6-邻苯二甲酰亚氨基己酸钠盐(按实施例23部分A所述制备的，67.9g，200mmol)在冰乙酸(0.2L)中的混合物冷却到9℃，然后加入丙基肼草酸酯(32.8g，200mmol)。在加入过程中，反应温度不超过17℃。混合物升至环境温度，搅拌4小时。将水(600mL)加到混合物，沉淀出固体。过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到67.4g黄色固体。固体在1M醋酸钾水溶液(311mL)中搅拌，过滤分离，用水洗涤，干燥，用乙醇/庚烷重结晶。分离出最终固体，用2∶1的庚烷/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到45.2g 5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
部分B
将5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(45.1g，127mmol)在1M盐酸水溶液(157mL)和乙酸(157mL)中的搅拌溶液在95℃(内温)下加热10小时，然后冷却到10℃。加入水(300mL)，过滤分离白色固体，用水和乙醚洗涤，干燥。固体用甲苯(150mL)处理，通过Dean-Stark分水器加热回流3小时。混合物在冰浴中冷却到10℃，过滤分离固体，干燥，提供28.85g 5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸。
部分C
将甲苯(70mL)和亚硫酰氯(70mL)加到5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(28.8g，87.8mmol)中，混合物加热回流1小时，冷却到环境温度，并减压浓缩，得到黄色固体。固体溶解在二氯甲烷中(200mL)中。溶液冷却到0℃，一次性加入浓氢氧化铵(125mL)。得到的混合物在0℃搅拌1小时。减压除去二氯甲烷。过滤分离固体，用水洗涤，干燥，得到28.70g 5-[2-(1，3-氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-碳酰胺。
部分D
10分钟内向5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-碳酰胺(16.3g，50.0mmol)和吡啶(20.9mL，150mmol)在二氯甲烷(100mL)中的0℃混合物中加入三氟乙酸酐(9.89mL，70.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。溶液在0℃下搅拌约15分钟，升至环境温度。45分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，减压除去二氯甲烷。过滤分离白色固体，用水洗涤，干燥。固体用1∶1的庚烷/乙酸乙酯重结晶，得到5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-腈。
部分E
向5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(14.1g，45.7mmol)和醋酸钾(6.73g，68.6mmol)在乙酸(91mL)和二氯甲烷(46mL)中的溶液中缓慢加入溴(3.28g，64.0mmol)。混合物搅拌1天。加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，直到混合物无色，混合物减压浓缩，形成浆料。将水(450mL)加到浆料中，过滤分离白色固体，用水洗涤，干燥，得到17.24g 4-溴-5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分F
将肼水合物(11.1g，222mmol)和4-溴-5-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(17.2g，44.4mmol)在乙醇(570mL)中的混合物加热回流90分钟，冷却到环境温度。过滤分离沉淀，用冷乙醇洗涤。减压浓缩滤液，产生悬浮在二氯甲烷(133mL)中的白色固体。将二碳酸二叔丁基酯(11.6g，53.3mmol)加到混合物，搅拌过夜。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到黄色油。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的40-60％乙酸乙酯梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，提供15.8g叔丁基2-(4-溴-3-氰基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸酯，无色油。
部分G
含有a叔丁基2-(4-溴-3-氰基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸酯(15.8g，44.2mmol)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(11.5g，66.3mmol)，三苯基膦(1.04g，3.98mmol)，醋酸钯(II)(299mg，1.33mmol)，2M碳酸钠水溶液(67mL，133mmol)，1-丙醇(77.4mL)，和水(15.5mL)的混合物的烧瓶在氮气气氛中在100℃油浴中加热过夜。反应冷却到环境温度和水(300mL)加入。混合物用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，提供油，快速色谱纯化两次(硅胶，第一柱：用氯仿中的0-10％CMA，然后用氯仿中的25％CMA相继洗脱；第二柱：用己烷中的50-60％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到7.3g叔丁基2-(4-氨基-2-丙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯，黄色树脂。
部分H
将乙酰氯(7.1mL，100mmol)加到0℃的乙醇(100mL)中。得到的溶液加到部分G的叔丁基2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸酯中。溶液加热回流9.5小时。冷却到环境温度，形成沉淀，过滤2天后分离，用少量冷乙醇洗涤，干燥，得到5.78g 1-(2-氨基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐，白色固体。
部分I
使用实施例47所述过程还原1-(2-氨基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(2.50g，7.30mmol)。反应过滤浓缩后，残渣用乙醚研磨至沉淀出固体，过滤分离，用乙醚洗涤，真空干燥。色谱纯化后，产物用乙腈结晶，得到0.44g 1-(2-氨基乙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺的双-三氟乙酸盐，白色粉末，228-230℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，9.30-6.50(br peaks，5H)，4.42(t，J＝7.2Hz，2H)，3.47-3.33(m，2H)，3.11-2.92(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，1.99-1.86(m，2H)1.86-1.68(m，4H)；
MS(APCI)m/z 274.3(M+H)+。
实施例52-55
将叔丁基N-(2-吡啶基)氨基甲酸酯(按实施例15部分A所述制备的，1.9当量)在1-丙醇(15mL)中的溶液和1M HCl水溶液(15mL)的混合物在80℃下加热1小时。反应冷却到环境温度，搅拌下加入固体碳酸钠(1.5当量)。加入下表所示的4-溴-1，5-二取代的-1H-吡唑-3-腈(1.51-2.07g，6.63-7.80mmol，1当量)在1-丙醇(4-5mL)中的溶液，然后加入三苯基膦(0.06当量)和醋酸钯(II)(0.02当量)。在实施例55中，使用四(三苯基膦)钯(O)(0.05当量)代替三苯基膦和醋酸钯(II)。烧瓶安装回流冷凝管和氮气进入管线，然后置于真空中，用氮气回充三次。浅黄色溶液在氮气气氛中在100℃下加热18-21小时。减压蒸发1-丙醇。残余液体溶解在氯仿(100mL)中，用水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，使用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)。在实施例55中，使用氯仿中的0-25％CMA梯度洗脱。合并适宜的馏份，浓缩，得到浅黄色固体，用沸腾乙腈重结晶。分离得白色晶体，用冷乙腈洗涤，在60℃真空炉中干燥过夜，提供产物。
实施例52：分离出0.18g 1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-4-胺，白色针状体，mp 286-288℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.46(dd，J＝4.7，1.9，1H)，8.24(dd，J＝7.8，1.9，1H)，7.16(dd，J＝7.8，4.7，1H)，7.05(s，2H)，4.42(q，J＝7.1，2H)，3.24(q，J＝7.5，2H)，1.47(t，J＝7.1，3H)，1.24(t，J＝7.5，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.6，153.0，146.9，139.8，135.2，129.8，117.0，115.8，114.2，44.5，18.2，15.9，13.1；
分析：计算值：C13H15N5：C，64.71；H，6.27；N，29.02。测量值：C，64.49；H，6.31；N，29.19。
实施例53：分离出90mg 1-乙基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-4-胺，白色针状体，mp 303-305℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.46(dd，J＝4.7，1.9，1H)，8.24(dd，J＝7.8，1.9，1H)，7.16(dd，J＝7.8，4.7，1H)，7.06(s，2H)，4.34(q，J＝6.9，2H)，3.24(q，J＝7.5，2H)，1.90(sextet，J＝7.1，2H)，1.26(t，J＝7.8，3H)，0.91(t，J＝7.5，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.0，149.5，146.9，140.3，135.2，129.8，117.0，115.7，114.2，50.9，23.6，18.2，13.1，10.9；
分析：计算值：C14H17N5：C，65.86；H，6.71；N，27.43。测量值：C，65.80；H，6.67；N，27.50。
实施例54：分离出0.156g 2-甲基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-4-胺，白色针状体，mp 323-326℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(dd，J＝7.9，1.9，1H)，8.44(dd，J＝4.6，1.6，1H)，7.12(dd，J＝7.8，4.7，1H)，7.08(s，2H)，4.10(s，3H)，3.23(s，2H)，0.99(s，9H)；
13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ154.8，153.0，147.0，137.5，135.0，130.5，117.5，116.4，114.4，38.4，37.0，35.3，29.4；
分析：计算值：C15H19N5：C，66.89；H，7.11；N，26.00。测量值：C，66.95；H，6.95；N，26.08。
实施例55：分离出0.24g 2-苄基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-4-胺，白色针状体，mp 232-235℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.46(dd，J＝4.4，1.6，1H)，8.28(dd，J＝7.8，1.9，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.19-7.13(m，5H)，5.70(s，2H)，3.12(d，J＝8.5，2H)，1.95(septet，J＝6.9，1H)，O.92(d，J＝6.6，6H)；
13C NMR(75MHz，d6-DMSO)δ154.8，153.1，147.1，138.9，136.9，135.6，130.2，128.6，127.6，126.7，116.9，114.1，53.3，33.2，28.6，21.8；
分析：计算值：C20H21N5：C，72.48；H，6.39；N，21.13。测量值：C，72.24；H，6.56；N，21.18。
实施例52-55
实施例56
2-丁基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，6-萘啶-4-胺
部分A
20分钟内将正丁基锂在己烷(100mL，250mmol)中的2.5M溶液加到叔丁基吡啶基-4-氨基甲酸酯(19.4g，100mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(31.4g，270mmol)在THF(500mL)中的-78℃的搅拌溶液中。叔丁基吡啶基-4-氨基甲酸酯根据文献方法(Spivey，A.C.等人，J.Org.Chem.1999，64，9430-9443)得到。出现白色固体，混合物在-78℃搅拌10分钟t，然后缓慢升至-4℃，然后冷却到-78℃。15分钟内加入硼酸三甲酯(39.5g，380mmol)。溶液升至0℃，倒进饱和氯化铵水溶液(500mL)中。混合物搅拌2分钟。在环境温度下静置过夜，混合物在乙醚和盐水间分配。分离有机层，用盐水洗涤。有机层中形成白色固体，过滤分离。固体相继用乙醚，水，和乙醚洗涤，干燥，提供17.1g 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基硼酸，白色固体。
部分B
根据实施例52-54所述的反应条件，从4-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基硼酸(2.48g，10.4mmol)和4-溴-1-丁基-5-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(按实施例4部分A-F所述制备的，1.56g，5.49mmol)合成2-丁基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，6-萘啶-4-胺。反应加热23小时后，再加入醋酸钯(II)(50mg)和三苯基膦(170mg)。加入后，烧瓶置于真空中，用氮气回充两次。溶液在100℃下加热29小时。按实施例54所述的处理和纯化反应，但没用乙腈重结晶，提供25mg 2-丁基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，6-萘啶-4-胺，白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，8.31(d，J＝5.4，1H)，7.30(d，J＝5.4，1H)，7.25(s，2H)，4.37(t，J＝7.2，2H)，3.17(d，J＝7.5，2H)，2.10-1.86(m，3H)，1.39-1.32(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，6H)，0.92(t，J＝7.6，3H)；
HRMS测量质量(M+H)+298.2023。
实施例57
2-丙基-1-[3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802341
部分A
将1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例46所述制备的，5.00g，15.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.316mmol)，二碳酸二叔丁基酯(13.8g，63.12mmol)，和三乙胺(5.50mL，39.5mmol)的混合物在90℃下加热20分钟，形成溶液。温度降低到60℃，溶液加热1小时。溶液冷却到环境温度，减压浓缩。得到的油在二氯甲烷和1M氢氧化钾水溶液间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到油，真空干燥。用约1∶1乙醚/己烷溶液研磨油，形成固体，过滤分离干燥，提供5.68g二(叔丁基)1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，棕褐色固体。
部分B
将醋酸钾(0.83g，8.432mmol)和碘化钠(16g，1.05mmol)加到二(叔丁基)1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(2.18g，4.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。反应混合物在氮气气氛中在90℃下加热4.5小时。反应冷却到环境温度，减压除去挥发物。得到的油在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水(2×25mL)和盐水(3×20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到油，真空干燥，提供1.76g 4-{4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基}丁基乙酸酯。
部分C
将碳酸钾(6mg，0.041mmol)加到4-{4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基乙酸酯(0.8823g，1.632mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌1.3小时。减压除去挥发物。得到的油用快速色谱纯化(硅胶，用100％乙酸乙酯的洗脱)，得到0.1466g二(叔丁基)1-(4-羟基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，约87％纯度。
部分D
向-78℃的二氯甲烷(5mL)中加入二甲基亚砜(0.12mL，1.6mmol)和草酰氯(0.11mL，1.2mmol)。几分钟后，将二(叔丁基)1-(4-羟基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(0.5449g，1.093mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加到-78℃溶液中。15分钟后，除去冷却浴，溶液升至环境温度，在此期间加入更多的二氯甲烷(20mL)。溶液转移至分液漏斗中，用碳酸钾水溶液，水，和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。真空干燥得到的油，得到0.5845g二(叔丁基)1-(4-氧丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，含有少量二甲基亚砜，但使用时未进一步纯化。
部分E
Bestmann，H.J.等人，Synlett，1996，6，521-522所述的方法制备二乙基1-二氮杂-2-氧丙基膦酸酯(0.28g，1.3mmol)，并在环境温度下加到二(叔丁基)1-(4-氧丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(0.543g，1.09mmol)和碳酸钾(0.31g，2.2mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌混合物中。4小时后，减压浓缩反应。油溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的5％乙酸乙酯洗脱)，得到0.2498g白色固体，在下一步中使用时未进一步纯化。
部分F
将N-氯琥珀酰亚胺(0.15g，1.0mmol)加到3-吡啶醛肟(0.13g，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中。溶液在环境温度下搅拌1天。加入部分E的材料(0.2498g，0.5071mmol)和无水三乙胺(0.16mL，1.1mmol)，溶液在60℃下加热20小时。减压除去挥发物，得到棕色油，用快速色谱纯化(硅胶，用己烷中的40％乙酸乙酯，二氯甲烷中的40％乙酸乙酯，和最终100％乙酸乙酯洗脱)，得到0.1105g材料，在下一步中使用时未进一步纯化。
部分G
将部分F的材料(0.1105g)在1∶1的乙醇/浓盐酸中的溶液在氮气气氛中在60℃下加热2小时。减压除去挥发物。得到的油溶解在水中，加入1滴50％氢氧化钠水溶液，调节pH至14。混合物用二氯甲烷萃取几次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到油。真空干燥油，然后用己烷研磨，得到固体，过滤分离。固体在70℃真空干燥，得到0.0376g 2-丙基-1-[3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp192.0-193.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(dm，J＝1.5Hz，1H)，8.68(dm，J＝3.2Hz，1H)，8.11(dm，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝6.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，6.38(s，1H)，5.36(s，2H)，4.29(t，J＝7.4Hz，2H)，3.47(t，J＝7.9Hz，2H)，3.03(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(t，J＝7.9Hz，2H)，1.98(q，J＝7.3Hz，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 412(M+H)+；
分析：计算值：C24H24N60·0.2C2H6O：C，69.50；H，6.02；N，19.93。测量值：C，69.15；H，5.75；N，20.09。
实施例58
1-(2-环己基乙基)-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
将2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例41所述制备的，575mg，1.81mmol)和氧化铂(IV)(290mg)在三氟乙酸(8mL)中的混合物在Parr装置上在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动22.5小时。用聚(四氟乙烯)膜过滤反应混合物，除去催化剂。减压浓缩滤液。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，使用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，浓缩适宜的馏份，得到固体，在热乙腈中形成浆料。混合物搅拌下冷却到环境温度，分离出318mg 1-(2-环己基乙基)-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp177.0-179.0℃。
MS(APCI)m/z 327(M+H)+；
分析：计算值：C20H30N4：C，73.58；H，9.26；N，17.16。测量值：C，73.48；H，9.01；N，17.16。
实施例59
1-(2-环己基乙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802381
将1-(2-苯基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例42所述制备的，400mg，1.21mmol)和氧化铂(IV)(200mg)在三氟乙酸(8mL)中的混合物在Parr装置上在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动18小时，使用实施例58所述的方法处理，得到217mg 1-(2-环己基乙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp173-174.5℃。
MS(APCI)m/z 341(M+H)+；
分析：计算值：C21H32N4：C，74.07；H，9.47；N，16.45。测量值：C，73.77；H，9.73；N，16.49。
实施例60
2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
5分钟内分次将固体氢化钠(60％，油中分散体，2.90g，72.3mmol)加到1-丙烷硫醇(6.00g，78.8mmol)在四氢呋喃(262mL)中的搅拌溶液中。15分钟后，形成厚白色悬浮液。向悬浮液中加入1-氯-3-丁酮(7.00g，65.7mmol)，反应混合物升温，形成浑浊溶液。30分钟后，浑浊溶液在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)间分配。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到浅棕色油。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)，提供9.0g 4-(丙基硫代)丁-2-酮，透明液体。
部分B
将4-(丙基硫代)丁-2-酮(9.00g，61.5mmol)和草酸二乙酯(9.00g，61.5mmol)的纯混合物滴加到叔丁醇钠(5.90g，61.5mmol)在乙醇(44mL)中的环境温度下的搅拌溶液中。加入后，反应搅拌2小时。加入乙酸(35mL)，然后加入醋酸钾(7.24g，73.8mmol)。混合物在冷水浴中冷却。分次加入丁基肼(11.0g，61.5mmol)。15分钟后，混合物升至环境温度，搅拌2小时。减压除去挥发物，得到油。将饱和碳酸钠水溶液加到油中，直到pH为10。混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。桔色油用快速色谱纯化(硅胶，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)，提供10.6g 1-丁基-5-[2-(丙基硫代)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，桔色油。
部分C
向1-丁基-5-[2-(丙基硫代)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸酯(10.6g，35.5mmol)在氯仿(355mL)中的搅拌溶液中于15分钟内分次加入mCPBA(20.4g，71.0mmol)。1小时后，混合物在氯仿和饱和碳酸钠水溶液(100mL)间分配。分离各层，有机层用饱和碳酸钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到油。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到5.65g 1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
部分D
向1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.00g，15.1mmol)在乙醇(76mL)中的环境温度下的溶液中加入6M氢氧化钠水溶液(5.0mL，30mmol)。溶液搅拌2小时，减压除去挥发物，得到的油溶解在水(100mL)中。水溶液用二氯甲烷(50mL)洗涤，然后用1M盐酸将pH调节到pH 4。形成沉淀，混合物搅拌1小时。过滤分离固体，用水洗涤，干燥，提供4.6g 1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸，白色粉末。
部分E
向1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸(4.00g，13.22mmol)在二氯甲烷(66mL)中的溶液中加入草酰氯(3.5mL，39.7mmol)和1滴DMF。溶液剧烈起泡，在环境温度下搅拌30分钟。减压浓缩溶液。残渣溶解在二氯甲烷(66mL)中，得到的溶液在冰浴中冷却，滴加浓氢氧化铵(66mL)。加入完成后，除去冰浴，混合物在环境温度下搅拌2小时。减压除去挥发物，得到浆料，用氯仿(2×100mL)萃取。合并有机层，减压浓缩，得到4.0g 1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色固体。
部分F
用三氯氧磷(2.50mL，26.5mol)处理1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-碳酰胺(4.00g，13.27mmol)在甲苯(66mL)中的溶液。溶液加热回流1小时。反应混合物冷却到环境温度，减压除去挥发物。得到的油用水(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供3.8g 1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-腈，棕色油。
部分G
将溴(0.8mL，14.7mmol)滴加到醋酸钾(2.00g，20.1mmol)和1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-腈(3.80g，13.4mmol)在乙酸(27mL)中的搅拌溶液中。反应在环境温度下搅拌，减压浓缩，得到固体。将饱和碳酸氢钠水溶液加到固体中，直到混合物pH 9。混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机层，减压浓缩，得到棕色油。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，得到2.85g4-溴-1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分H
向4-溴-1-丁基-5-[2-(丙基磺酰基)乙基]-1H-吡唑-3-腈(2.35g，6.49mmol)和粉末状分子筛(1g)在甲苯(41mL)中的混合物中加入2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.25g，12.97mmol)，磷酸钾(6.90g，32.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.148g，0-162mmol)和双(2-二苯基膦基苯基)醚(0.105g，0.195mmol)。氮气鼓泡通到混合物中5分钟。混合物在110℃下加热20小时。冷却到环境温度后，通过CELITE过滤剂塞过滤混合物，用二氯甲烷和甲醇溶液漂洗至透明。减压浓缩滤液，得到残渣，用于下一步中。
部分I
部分H的材料溶解在乙醇(24mL)中中，加入盐酸(2.7M，7.0mL，19mmol)在乙醇中的溶液。溶液加热回流2.5小时。冷却到环境温度，减压浓缩溶液。得到的油溶解在中水，用饱和碳酸钠水溶液将pH调节到pH 10。溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用快速色谱纯化(硅胶，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到白色泡沫(1.50g)，用乙醇(20mL)结晶。晶体过滤分离，用乙醇洗涤，在65℃真空干燥10小时，得到2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，棕褐色结晶片，mp169-171℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.69(bs，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.23-3.18(m，2H)1.90(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.74(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.37(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(ESI)m/z 375(M+H)+；
分析：计算值：C19H26N4O2S：C，60.94；H，7.00：N，14.96。测量值：C，60.85；H，6.92；N，14.90。
实施例61
2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802421
用氧化铂(IV)(0.5g)处理2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-2H-吡唑并)[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例60所述制备的，0.50g，1.3mmol)在三氟乙酸(6mL)中的溶液，在Parr装置上在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动20小时。反应混合物用-层CELITE过滤剂过滤，CELITE过滤剂用二氯甲烷(100mL)漂洗，直到洗液透明。减压浓缩滤液。油悬浮在水(20mL)中，用50％氢氧化钠水溶液处理调节混合物到pH 14，形成沉淀。混合物搅拌1小时，过滤分离沉淀，用水洗涤。白色粉末用乙腈重结晶(5mL)。晶体过滤分离，用乙腈洗涤，65℃真空干燥，得到0.40g 2-丁基-1-[2-(丙基磺酰基)乙基]-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp 173-175℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.02(bs，2H)，4.28(t，J＝7.5Hz，2H)，3.43-3.37(m，4H)，3.19-3.14(m，2H)，2.85(bs，2H)2.56(bs，2H)，1.85(pentet，J＝7.5Hz，2H)，1.77-1.70(m，6H)，1.33(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；
MS(ESI)m/z 379(M+H)+；
分析：计算值：C19H30N4O2S：C，60.29；H，7.99：N，14.80。测量值：C，59.98；H，8.34；N，15.11。
实施例62
1-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure A20048003575802422
部分A
根据实施例60部分B所述过程，将异亚丙基丙酮(30.0mL，262mmol)和草酸二乙酯(35.6mL，262mmol)的溶液滴加到叔丁醇钠(54.1g，563mmol)在乙醇(187mL)中的环境温度下搅拌溶液中。反应搅拌1小时，根据实施例60部分B所述过程，用乙酸(131mL)，醋酸钾(38.6g，393mmol)，和乙基肼草酸酯(43.2g，288.2mmol)处理。混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去挥发物，残渣用水和氯仿稀释。加入2M碳酸钠水溶液，直到pH 11。混合物用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到黑色油，在下一步使用时未纯化。
部分B
部分A的材料，浓氢氧化铵(500mL)和甲醇(200mL)的混合物在环境温度下搅拌16小时。过滤从混合物中分离出白色固体。从滤液中分离出更多固体，得到总13.9g 1-乙基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-碳酰胺。
部分C
将1-乙基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-碳酰胺(5.0g，25.9mmol)和三氯氧磷(18.5mL)的混合物在90℃下加热20分钟。反应容器在冰浴中冷却，反应混合物倒到冰(100mL)上。用2M碳酸钠水溶液将猝灭的反应混合物调节成碱性，用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供1-乙基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-腈，全部用于下一步中。
部分D
将部分C的材料和mCPBA(11.7g，34.0mmol)在二氯甲烷(115mL)中的溶液在环境温度下搅拌过夜。得到的混合物用水稀释，用2M碳酸钠水溶液调节pH至碱性。溶液用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-(3，3-二甲基环氧乙烷-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-腈，全部用于下一步中。
部分E
将溴(1.7mL，33.0mmol)加到部分D的材料在氯仿中的0℃溶液中。红色溶液在环境温度下搅拌2小时，加入饱和水溶液亚硫酸氢钠，减压浓缩混合物。残渣用氯仿(100mL)稀释，用2M碳酸钠水溶液将pH调节到pH 11。浑浊混合物用水(50mL)稀释，用氯仿(3×75mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到4.4g浑浊油，在下一步使用时未纯化。
部分F
向部分E的材料和甲苯(62mL)的环境温度下的混合物中加入偶氮二异丁腈(AIBN，512mg，3.12mmol)和氢化三丁基锡(4.0mL，15.0mmol)。短时间内观察到气泡。浅黄色溶液在90℃下加热1小时。溶液冷却到环境温度，在HORIZON HPFC系统上进行色谱(硅胶，用己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到1.1g 4-溴-1-乙基-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈，无色油。
部分G
向4-溴-1-乙基-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(1.0g，3.7mmol)和粉末状分子筛(1g)在甲苯(23mL)中的混合物中加入2-氨基苯基硼酸盐酸盐(1.28g，7.4mmol)，磷酸钾(3.92g，18.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物(96mg，0.093mmol)和双(2-二苯基膦基苯基)醚(60mg，0.111mmol)。氮气鼓泡通进混合物中5分钟。混合物在110℃下加热1天。冷却到环境温度后，混合物用硅胶塞过滤，用3∶2的氯仿/甲醇溶液漂洗。减压浓缩滤液，得到残渣，用于下一步中。
部分H
部分G的材料溶解在乙醇(20mL)中，加入盐酸(4M，2.8mL，11mmol）在乙醇中的溶液。溶液加热回流2小时。冷却到环境温度，减压浓缩溶液。向得到的油中加入2M碳酸钠水溶液，直到pH为碱性，加入盐水，混合物用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，得到0.2g 1-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，浅棕褐色晶体，mp 223-225℃。
MS(APCI)m/z 285(M+H)+；
分析：计算值：C16H20N4O：C，67.58；H，7.09；N，19.70。测量值：C，67.38；H，7.39；N，19.94。
实施例63
2-乙基-1-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575802451
将1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例19所述制备的，1.0g，3.3mmol)，1-(2-吡啶基)哌嗪(0.752mL，4.95mmol)，碳酸钾(1.8g，13.2mmol)，和碘化钠(123mg，0.825mmol)在DMF(6mL)中的混合物在60℃下加热1小时，然后在90℃下加热2小时。反应冷却到环境温度，形成白色固体。将水(100mL)加到混合物中。混合物搅拌30min，过滤分离固体，干燥，得到1.4g 2-乙基-1-[4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺一水合物，白色固体，mp183-184℃。
MS(APCI)m/z 430(M+H)+；
分析：计算值：C25H31N7·H2O：C，67.09；H，7.43；N，21.91。测量值：C，66.86；H，7.66；N，22.11。
实施例64
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
一次性将叔丁基1，1-二甲基-3-氧丁基氨基甲酸酯(按B.Peschke等人，Eur.J.Med Chem.，1999，34，363-380，14.0g，65.0mmol所述制备的)和草酸二乙酯(9.50g，65.0mmol)的纯混合物，然后乙醇洗液(20mL)，加到叔丁醇钠(6.25g，65.0mmol)在乙醇(46mL)中的搅拌溶液中。立即形成沉淀。混合物搅拌2小时，加入乙酸(66.4mL)。得到的溶液冷却到10℃，一次性加入丙基肼草酸酯(10.7g，65.0mmol)。反应搅拌45分钟，内温达19℃。减压除去挥发物，加入水。搅拌混合物，同时加入2M碳酸钠水溶液，直到不产生二氧化碳。混合物用叔丁基甲基醚萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到17.9g黄色固体，用己烷(130mL)重结晶。晶体过滤分离，用冷己烷洗涤，干燥，得到11.68g 5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，白色固体，mp 109-111℃。
MS(APCI)m/z 354(M+H)+；
分析：计算值：C18H31N3O4：C，61.17；H，8.84；N，11.89。测量值：C，61.18；H，9.17；N，11.97。
部分B
将甲醇(39.9mL)，氢氧化锂(5.06g，121mmol)，和水(13.3mL)加到500mL圆底烧瓶中的5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10.65g，30.1mmol)中。混合物剧烈搅拌5.5小时。加入乙酸(8.0mL)和水(200mL)。形成白色固体，加入更多乙酸(61mL)。过滤分离固体，用水洗涤，干燥。从滤液中第二次分离出固体。合并固体，得到8.77g 5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸，白色固体，mp 151-152℃。
MS(APCI)m/z 326(M+H)+；
分析：计算值：C16H27N3O4：C，59.06；H，8.36；N，12.91。测量值：C，58.93；H，8.59；N，12.94。
部分C
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.68g，29.6mmol)加到5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸(8.77g，27.0mmol)和1-羟基苯并三唑(4.00g，29.6mmol)在DMF(44mL)中的环境温度下的溶液中。混合物搅拌5.5小时，直到形成溶液，在冰浴中冷却。加入浓氢氧化铵(5.5mL)，浑浊溶液搅拌10分钟，升至环境温度，搅拌过夜。加入水(150mL)，混合物用氯仿(4×75mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣从二甲苯中减压浓缩两次，得到油，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，得到8.21g叔丁基2-[3-(氨基羰基)-1-丙基-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯，白色固体。
部分D
将三氟乙酸酐(3.93mL，27.8mmol)在二氯甲烷(51mL)中的溶液缓慢加到叔丁基2-[3-(氨基羰基)-1-丙基-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(8.21g，25.3mmol)和三乙胺(10.6mL，75.9mmol)在二氯甲烷(51mL)中的0℃溶液中。加入完成后，除去冷却浴，溶液搅拌90分钟。溶液转移至分液漏斗中，用2M碳酸钠水溶液(200mL)洗涤。水层用氯仿萃取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色固体，用己烷中的10％乙酸乙酯重结晶，过滤分离，干燥，得到6.77g叔丁基2-(3-氰基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯，白色晶体，mp 115-116℃。
MS(ESI)m/z 307(M+H)+；
分析：计算值：C16H26N4O2：C，62.72；H，8.55；N，18.28。测量值：C，62.61；H，8.46；N，18.52。
部分E
使用实施例1-4部分F所述方法的改进，使叔丁基2-(3-氰基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(5.15g，16.8mmol)溴化。在反应中，使用1.4当量的溴代替1.1当量，在处理中使用氯仿代替二氯甲烷，没有进行色谱纯化。分离出产物，叔丁基2-(4-溴-3-氰基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(6.97g)，透明，无色油，可以含有一些氯仿。
部分F
部分E的材料(约16.8mmol)溶解在1-丙醇中中，减压浓缩两次，然后用约29mL 1-丙醇稀释。向得到的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(25.2mL，50.4mmol)，然后加入水(5.88mL)，三苯基膦(397mg，1.51mmol)，醋酸钯(II)(113mg，0.504mmol)，和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(4.37g，25.2mmol)。烧瓶安装有回流冷凝管及氮气进管，置于真空中，用氮气回充四次。反应在氮气气氛中在100℃下加热8小时。反应冷却到环境温度，加入四(三苯基膦)钯(O)(388mg)，2M碳酸钠水溶液(25.2mL)，和2-氨基苯基硼酸盐酸盐(4.37g)。混合物在100℃下加热11小时。反应冷却到环境温度，用氯仿萃取四次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到棕色油。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的40-50％乙酸乙酯梯度洗脱，然后用氯仿中的20％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩，得到油，在HORIZONHPFC系统上再次色谱纯化(硅胶，用己烷中的35-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到2.65g浅棕色油。
部分G
将部分F的材料在乙醇(50mL)中的1M HCl中的溶液加热回流3小时，然后在环境温度下静置过夜，减压浓缩，得到悬浮在乙醇(约5mL)中的固体。悬浮液在冰浴中冷却，加入乙醚(75mL)。过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥，得到2.3g白色固体。固体溶解在水中，加入2M碳酸钠水溶液。混合物用氯仿萃取五次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色固体，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的20-30％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩至体积为几mL。用己烷沉淀固体，过滤分离干燥。白色粉末用乙腈重结晶，得到1.17g 1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粒状晶体，mp 193-195℃。
MS(APCI)m/z 298(M+H)+；
分析：计算值：C17H23N5：C，68.66；H，7.80；N，23.55。测量值：C，68.59；H，7.50；N，23.30。
实施例65
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺
Figure A20048003575802491
将乙酰氯(221μL，3.14mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，840mg，2.82mmol)和三乙胺(591μL，4.24mmol)在二氯甲烷(25.2mL)中的0℃搅拌溶液。溶液在环境温度下搅拌20.5h，减压浓缩，得到泡沫，溶解在甲醇中。向溶液中加入浓盐酸(2mL)。溶液在环境温度下搅拌90分钟，加热回流40分钟。冷却到环境温度后，减压浓缩溶液，加入2M碳酸钠水溶液，直到pH为碱性。溶液用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(786mL)和乙酰氯(300mL)。反应如前处理，加入甲醇(20mL)和浓盐酸(2mL)。溶液加热回流30分钟，在环境温度下静置过夜，再加热回流30分钟。冷却到环境温度后，减压浓缩溶液，加入2M碳酸钠水溶液，直到pH调节到pH 10-11。溶液用氯仿萃取三次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化两次(硅胶，对于第一柱，用氯仿中的20-30％CMA梯度洗脱；对于第二柱，用氯仿中的梯度洗脱4-10％甲醇洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，得到无色泡沫，用乙酸乙酯/己烷结晶。分离出白色固体，在高温下真空干燥，得到698mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺，白色固体，mp 182-183℃。
MS(APCI)m/z 340(M+H)+；
分析：计算值：C19H25N5O·0.25H2O：C，66.35；H，7.47；N，20.36。测量值：C，66.29；H，7.68；N，20.09。
实施例66
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺
Figure A20048003575802501
将甲烷磺酰氯(232μL，3.00mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，892mg，3.00mmol)和三乙胺(627μL，4.5mmol)在二氯甲烷(26.7mL)中的0℃搅拌溶液中。在0℃下3小时后，溶液在环境温度下搅拌2天。向溶液中加入2M碳酸钠水溶液。混合物用氯仿萃取四次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到白色固体。粗产物用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的10％CMA洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，提供白色泡沫，用乙腈结晶，过滤分离，干燥，得到600mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]甲烷磺酰胺，白色固体，mp 130-139℃。
MS(APCI)m/z 376(M+H)+；
分析：计算值：C18H25N5O2S·0.25H2O：C，56.89；H，6.76；N，18.43。测量值：C，56.85；H，7.09；N，18.40。
实施例67
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]环己烷碳酰胺
将环己烷碳酰氯(401μL，3.00mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，892mg，3.00mmol)和三乙胺(627μL，4.5mmol)在二氯甲烷(26.7mL)的0℃搅拌溶液中。在0℃下3小时后，溶液在环境温度下搅拌2天。加入更多三乙胺(697μL)和环己烷碳酰氯(602μL)。30分钟后，将2M碳酸钠水溶液加到溶液。混合物用氯仿萃取四次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。加入甲醇(20mL)和浓盐酸(2mL)。溶液加热回流4小时，在环境温度下静置过夜，在下2天内加热回流较短时间。总计溶液加热回流7小时。冷却到环境温度后，2M碳酸钠水溶液调节混合物至pH 10-11。混合物减压浓缩除去甲醇。加入水，过滤从混合物中分离固体。固体用水洗涤。将氯仿加到固体中，过滤混合物。减压浓缩滤液，用IFC纯化。合并适宜的馏份，浓缩成白色固体，用50％乙酸乙酯/己烷重结晶。晶体过滤分离，干燥，得到896mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]环己烷碳酰胺，白色固体，mp 190-191℃。
MS(APCI)m/z 408(M+H)+；
分析：计算值：C24H33N5O：C，70.73；H，8.16；N，17.18。测量值：C，70.58；H，8.30；N，16.91。
实施例68
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]烟酰胺
Figure A20048003575802511
将烟酰氯盐酸盐(1.62g，9.08mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，1.08g，3.63mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)在二氯甲烷(32.4mL)中的搅拌溶液。2h后，减压浓缩溶液。残渣溶解在甲醇(20mL)中。加入浓盐酸(4mL)，溶液加热回流30分钟，冷却到环境温度。向溶液中加入2M碳酸钠水溶液，直到pH为碱性，加入水。混合物用氯仿萃取四次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色油，用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的CMA洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩得黄色泡沫，用乙酸乙酯/己烷结晶。过滤分离固体，干燥，得到418mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]烟酰胺，浅黄色固体，mp203-205℃。
MS(APCI)m/z 403(M+H)+；
分析：计算值：C23H26N6O·1.5H2O：C，64.31；H，6.80；N，19.57。测量值：C，64.06；H，6.56；N，19.64。
实施例69
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-2-甲基丙酰胺
Figure A20048003575802521
将2-甲基丙酰氯(786μL，7.50mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按所述制备的实施例64，892mg，3.00mmol)和三乙胺(1.32mL，9.5mmol)在二氯甲烷(26.7mL)中的0℃搅拌溶液中。在0℃下10分钟后，溶液在环境温度下搅拌2小时。溶液浓缩，得到白色固体，溶解在甲醇(20mL)和浓盐酸(4mL)中。溶液加热回流3.5小时，在环境温度下静置过夜。向溶液中加入2M碳酸钠水溶液，直到pH为碱性。混合物减压浓缩，除去甲醇。混合物用氯仿萃取四次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体，用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的CMA洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，得到白色泡沫，己烷中的50％乙酸乙酯结晶。过滤分离固体，用己烷中的50％乙酸乙酯洗涤，干燥，得到815mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-2-甲基丙酰胺，白色固体，mp 177-178.5℃。
MS(APCI)m/z 368(M+H)+；
分析：计算值：C21H29N5O：C，68.64；H，7.95；N，19.06。测量值：C，68.49；H，8.23；N，18.97。
实施例70
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N′-异丙基脲
Figure A20048003575802531
将异丙基异氰酸酯(255mg，3.00mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，892mg，3.00mmol)在二氯甲烷(26.7mL)中的0℃搅拌溶液中。在0℃下4小时后，溶液在环境温度下搅拌过夜。浓缩溶液，得到无色树脂，用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的CMA洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩，得到固体，用己烷中的乙酸乙酯重结晶。过滤分离固体，用洗涤乙酸乙酯/己烷，干燥，得到130mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-N-异丙基脲，白色固体，mp 190-191℃。
MS(APCI)m/z 383(M+H)+；
分析：计算值：C21H30N6O·0.25H2O：C，65.17；H，7.94；N，21.72。测量值：C，65.15；H，8.03；N，21.76。
实施例71-85
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例9所述制备的，23mg，0.10mmol)和碳酸钾(约40mg，0.29mmol)以及DMF(1mL)。将搅拌杆加到每一试管中。盖住试管，在环境温度下搅拌过夜。通过真空离心除去溶剂。
使用Waters FractionLynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱(制备性HPLC)纯化化合物。使用Waters LC-TOFMS分析制备性HPLC的馏份，离心蒸发适合的馏份，以提供所需化合物的三氟乙酸盐。用5-95％B的非线性梯度洗脱进行逆相制备性液相色谱，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈。通过质量选择触发器收集馏份。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例71-85
Figure A20048003575802541
Figure A20048003575802551
实施例86-197
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基乙基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(按实施例50部分A-J所述制备的，31mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.069mL，0.40mmol)以及DMF(1mL)。盖住试管，在环境温度下摇动4小时。通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例86-197
Figure A20048003575802561
Figure A20048003575802571
Figure A20048003575802581
Figure A20048003575802591
Figure A20048003575802601
Figure A20048003575802611
Figure A20048003575802631
Figure A20048003575802641
Figure A20048003575802651
Figure A20048003575802671
Figure A20048003575802681
实施例198-270
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例50所述制备的，25mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.035mL，0.20mmol)以及氯仿(1mL)。盖住试管，在环境温度下摇动4小时，然后摇动过夜。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例198-270
Figure A20048003575802711
Figure A20048003575802721
Figure A20048003575802751
实施例271-306
将下表中的试剂(0.14mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例9所述制备的，32mg，0.13mmol)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及DMF(1mL)。将搅拌杆加到每一试管中。盖住试管，在环境温度下搅拌过夜(约18小时)。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例271-306
Figure A20048003575802791
Figure A20048003575802801
实施例307-348
使用实施例23-33所述过程，用下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)处理1-(2-氨基乙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(按实施例23所述制备的，33mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.070mL，0.40mmol)在氯仿(1mL)中的溶液。盖住试管，在环境温度下摇动过夜，按实施例23-33所述的进行处理和纯化。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例307-348
Figure A20048003575802811
Figure A20048003575802821
Figure A20048003575802831
Figure A20048003575802841
实施例349-453
部分A
将2-[4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]异吲哚-1，3-二酮(按实施例22所述制备的，7.10g，17.2mmol)，肼水合物(4.20mL，85.9mmol)，和乙醇(213mL)混合，加热回流30分钟。溶液冷却到环境温度，然后冷却到0℃。从溶液中沉淀出白色固体，过滤分离，用乙醇洗涤。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的10％-75％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，减压浓缩，得到4.25g 1-(4-氨基丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分B
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(28mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.026mL，0.15mmol)以及氯仿(1mL)。盖住试管，试管在室温下摇动过夜，然后向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例349-453
Figure A20048003575802871
Figure A20048003575802881
Figure A20048003575802921
Figure A20048003575802931
Figure A20048003575802941
实施例454-488
部分A
根据实施例19部分A所述过程，使用甲基肼(19.0mL，357mmol)代替乙基肼草酸酯，从6-氯-2-己酮(50.0g，357mmol)和草酸二乙酯(48.4mL，357mmol)制备5-(4-氯丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。分离出5-(4-氯丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，深色油，在下一步使用时未纯化。
部分B
实施例19部分B所用的过程，使部分A的材料转化成5-[4-(乙酰氧基)丁基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。粗产物在下一步使用时未纯化。
部分C
根据实施例1-4部分D所述方法的改进，用氢氧化铵(250mL)处理部分B的材料在甲醇(175mL)中的溶液。反应在125℃下加热过夜，冷却到环境温度。减压除去甲醇和水。加入乙腈，混合物用硅胶塞过滤(用氯仿中的20％甲醇洗脱)。浓缩滤液，得到5-(4-羟基丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，在下一步使用时未进一步纯化。
部分D
使用实施例1-4部分E所述方法的改进，用三氯氧磷(130mL)处理5-(4-羟基丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(42.9g，218mmol)。反应在90℃下加热2小时，然后冷却到0℃，倒入冰水中。通过加入2N碳酸钠水溶液和50％氢氧化钠水溶液将混合物调节到pH 12。混合物用氯仿萃取。合并萃取物，通过一层硅胶(先用氯仿洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱)，提供23.0g 5-(4-氯丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，深色油，在下一步使用时未进一步纯化。
部分E
使用实施例19部分E所述方法的改进，使部分D的材料(23.0g)转化成4-溴-5-(4-氯丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈。反应静置1天，然后加入亚硫酸氢钠水溶液，消耗过量的溴。按实施例19部分E所述的处理反应，除J合并有机层后，用硫酸钠干燥，通过硅胶塞(用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱)。浓缩滤液，粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用10-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩，得到7.3g 4-溴-5-(4-氯丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，透明油。
部分F
将2-氨基苯基硼酸盐酸盐(9.20g，53.0mmol)，磷酸钾(28.0g，133mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物(685mg，0.662mmol)，和双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(428mg，0.795mmol)加到4-溴-5-(4-氯丁基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈(7.30g，26.5mmol)和粉末状分子筛(1g)在甲苯(165mL)中的混合物中。氮气鼓泡通进反应混合物中，然后反应在110℃下加热24小时。混合物用一层硅胶过滤(用3∶2的氯仿/甲醇洗脱)。减压浓缩滤液，溶解在乙醇(130mL)中。将盐酸(20mL，4M溶液，乙醇中)加到溶液中，反应加热回流2小时，冷却到环境温度。使用实施例19部分F所述的处理反应。在HORIZON HPFC系统上色谱纯化后，在乙腈中搅拌固体，过滤，提供1.0g 1-(4-氯丁基)-2-甲基-2-H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，用于下一步中。浓缩滤液，再提供4.0g产物。
部分G
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(29mg，0.10mmol)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及DMF(1mL)。盖住试管，在100℃下加热约22小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例454-488
Figure A20048003575803011
Figure A20048003575803021
实施例489-518
部分A
将邻苯二甲酰亚胺钾(4.90mg，26.4mmol)，碘化钠(495mg，3.30mmol)，和DMF(22mL)加到1-(4-氯丁基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(4.00g，13.2mmol，按实施例454-489部分A-F所述制备的)中，反应在氮气气氛中在90℃下加热2小时，冷却到环境温度。加入水(100mL)，形成沉淀，过滤分离，得到3.7g 2-[4-(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，用于下一步中。
部分B
将部分A的材料(3.7g，8.9mmol)和肼水合物(2.15mL，44.5mmol)在乙醇(111mL)中的溶液加热回流30分钟，冷却到0℃，形成白色固体。分离固体，用乙醇洗涤。固体与另一次实验的一部分材料混合，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-50％CMA梯度洗脱)。合并适宜的馏份，浓缩，用乙腈研磨，得到固体，过滤分离，得到880mg 1-(4-氨基丁基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.23(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.31(td，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.19(td，J＝8.1，1.4Hz，1H)，6.62(br s，2H)，4.10(s，3H)，3.31(s，2H)，3.23(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.49(m，2H)；
MS(APCI)m/z 270(M+H)+。
部分C
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-甲基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(27mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.033mL，0.20mmol)以及氯仿(1mL)。盖住试管，在室温下摇动过夜，然后向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例489-518
Figure A20048003575803051
Figure A20048003575803061
实施例519-572
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基乙基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(50mg，0.10mmol，按实施例51所述制备的)的双-三氟乙酸盐和N，N-二异丙基乙基胺(0.070mL，0.40mmol)以及氯仿(1mL)。盖住试管，在室温下摇动过夜，然后向每一试管中加入2滴水。通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例519-572
Figure A20048003575803081
Figure A20048003575803101
Figure A20048003575803111
Figure A20048003575803121
Figure A20048003575803131
实施例573
1，2-二乙基-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803132
部分A
向N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.82g，9.85mmol)在四氢呋喃(20mL)中的-78℃搅拌溶液中缓慢加入在己烷中的正丁基锂(2.5M，8.30mL，20.7mmol)溶液。溶液在-40℃浴中搅拌30分钟，然后再冷却到-78℃。缓慢加入硼酸三异丙基酯(6.82mL，29.6mmol)。溶液在-40℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液。混合物用乙醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残渣，用己烷研磨。倾出己烷，残渣在甲醇/水中搅拌，沉淀出白色固体，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到1.36g 2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基硼酸，m.p.256-257℃。材料在下一步中使用时未进一步纯化。
部分B
将含有4-溴-1，5-二乙基-1H-吡唑-3-腈(按实施例11部分E所述制备的，1.12g，4.91mmol)和2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基硼酸(1.36g，5.40mmol)以及1-丙醇(25mL)的混合物的50mL圆底烧瓶抽空，用氮气回充。向烧瓶中加入三苯基膦(38.6mg，0.147mmol)，2M碳酸钠水溶液(7.4mL)，水(5mL)，和醋酸钯(II)(11mg，0.048mmol)。黄色悬浮液在100℃下加热。3小时后，反应混合物冷却到室温，加入水(10mL)，减压除去1-丙醇。水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用2M碳酸钠水溶液(50mL)，水(50mL)，和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩有机层。粗产物在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(硅胶，用己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供0.54g N-[2-(3-氰基-1，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙酰胺，无色液体。
MS(ESI)m/z 355.28(M+H)+
部分C
将乙醇中的乙醇钠溶液(21wt.％，2.29mL，13.9mmol)加到N-[2-(3-氰基-1，5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.5g，1.41mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌20分钟，然后加热回流过夜。反应混合物冷却到室温，减压浓缩。得到的残渣用水研磨，提供固体，过滤分离，用水洗涤，干燥。材料在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-20％CMA梯度洗脱)，用乙腈结晶，得到0.23g 1，2-二乙基-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅褐色针状体，mp 210-211℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.8(d，J＝8.7Hz，1H)，7.0(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.00(s，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，1H)，3.21(q，J＝7.5Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.0，151.4，145.6，137.9，135.3，122.8，116.8，113.6，110.6，108.7，55.3，44.7，18.6，16.4，13.6；
MS(ESI)m/z 271.2(M+H)+；
分析：计算值：C15H18N4O：C，66.65；H，6.71；N，20.73。测量值：C，66.27；H，6.59；N，20.72。
实施例574
2-乙基-7-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
使用实施例573部分B所述方法的改进，使4-溴-1-乙基-5-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-3-腈(按实施例41部分E所述制备的，10.3g，33.9mmol)与2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基硼酸(按实施例573部分A所述制备的，15.3g，60.9mmol)偶联。按实施例573部分B所述的处理和纯化反应，得到1.7g N-(-[3-氰基-1-乙基-5-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲氧基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺，无色液体，MS(ESI)m/z 431.17(M+H)+。
部分B
使用实施例573部分C所述方法的改进，使部分A的材料转化成2-乙基-7-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的0-30％CMA梯度洗脱)，然后用乙腈结晶，得到0.57g 2-乙基-7-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 162-163℃。
MS(ESI)m/z 347.32(M+H)+；
分析：计算值：C21H22N4O：C，72.81；H，6.40；N，16.17。测量值：C，72.60；H，6.53；N，16.32。
实施例575
4-氨基-2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇盐酸盐
Figure A20048003575803161
一次性将2-乙基-7-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.37g，1.07mmol)加到沸腾的吡啶氯化物(3.70g，32.0mmol)中。混合物加热回流4小时，然后冷却到室温。混合物用冰水研磨，过滤分离沉淀，用水洗涤，干燥，得到0.38g 4-氨基-2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇盐酸盐，浅灰色固体，mp＞300℃。
MS(ESI)m/z 333.31(M+H)+；
分析：计算值：C20H20N4O·1.1HCl·0.25H2O：C，63.72；H，5.78；N，14.86；Cl，10.34。测量值：C，63.75；H，5.96；N，15.10；Cl，10.61。
实施例576
4-氨基-2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-基三氟甲烷磺酸酯
将N-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺(0.187g，0.447mmol)加到4-氨基-2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇盐酸盐(0.15g，0.41mmol)和三乙胺(0.280mL，2.03mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中。6小时后，加入水(25mL)，形成沉淀，过滤分离，用水洗涤，干燥，得到0.175g 4-氨基-2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-基三氟甲烷磺酸酯，白色粉末，mp 178-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.25(m，6H)，7.09(s，2H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.54(t，J＝7.3Hz，2H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(APCI)m/z 465.13(M+H)+。
实施例577
1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803171
部分A
将邻苯二甲酰亚胺钾(6.61g，35.7mmol)，碘化钠(0.669g，4.46mmol)和1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例46所述制备的，5.65g，17.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在90℃下加热3小时。反应混合物冷却到室温过夜，然后用冰水(300mL)稀释，搅拌10分钟。形成固体，过滤收集，干燥，得到7.14g 2-[4-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，棕褐色固体，mp 204-206℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.70(m，5H)，7.69-7.64(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，5.37(br s，2H)，4.30(t，J＝7.3Hz，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.31-3.21(m，2H)，2.05-1.75(m，6H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)。
部分B
将2-[4-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(7.21g，16.9mmol)和肼水合物(4.22g，84.3mmol)在乙醇(400mL)中的混合物加热回流2小时。得到的溶液冷却到室温，过滤，并减压浓缩，得到3.52g 1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，黄色固体，mp 137-139℃。MS(APCI)m/z 298.2(M+H)+。
实施例578
1-(4-氨基丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803181
用氧化铂(IV)处理1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(2.40g，8.06mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液。混合物在Parr装置上在50psi(3.5×105Pa)下氢化1天，然后用氯仿(50mL)和甲醇(25mL)稀释。混合物用CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液，在残余三氟乙酸中得到1-(4-氨基丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺的6.0g双-三氟乙酸盐，黄色液体。
MS(APCI)m/z 302.3(M+H)+。
实施例579-581
部分A
将1-丁基-2-叔丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例43所述制备的，1.43g，4.60mmol)在6M HCl水溶液(40mL)中的溶液在100℃下加热过夜。反应混合物冷却到室温，过滤分离白色固体，用水洗涤，提供1-丁基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺盐酸盐，在下一步中使用时未经强烈干燥。任选，产物在95℃真空炉中干燥。
分析：计算值：C14H16N4·0.8HCl：C，56.31；H，5.67；N，18.76。测量值：C，56.64；H，5.10；N，18.68。
部分B
将1-丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺盐酸盐(1当量，0.06M)，叔丁醇钠(3当量)，和下表中的烷基碘化物(3当量)在乙醇中的溶液加热回流1-4天。需要时再加入烷基碘化物。反应混合物冷却到室温，过滤分离沉淀，用水洗涤，干燥。粗产物用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的CMA梯度洗脱)。在实施例579中，通过用乙醇/水沉淀进一步纯化产物。在实施例580和581中，通过逆相色谱进一步纯化产物(用含有0.5％甲酸的乙腈水溶液梯度洗脱)。在所有实施例中，最终产物在90℃真空干燥。
实施例579：得到1，2-二丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 143.0-145.0℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.89(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.33(td，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.22(td，J＝8.0，1.3Hz，1H)，6.59(br s，2H)，4.36(t，J＝7.3Hz，2H)，3.23(t，J＝8.1Hz，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.69-1.63(m，2H)，1.48(sextet，J＝7.5Hz，2H)，1.36(sextet，J＝7.6Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 297(M+H)+；
分析：计算值：C18H24N4：C，72.94；H，8.16；N，18.90。测量值：C，72.70；H，8.08；N，19.05。
实施例580：得到1-丁基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺的甲酸盐，白色粉末，mp 164-166℃。
1H NMR(700MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，0.8H)，7.90-7.89(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.83(br s，2H)，4.34(t，J＝7Hz，2H)，3.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.67(pentet，J＝7.9Hz，2H)，1.46(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C NMR(175MHz，DMSO)δ163.34，150.49，143.04，137.98，135.33，125.69，125.12，121.74，121.65，119.48，116.25，50.76，30.62，24.57，23.53，21.83，13.66，10.89；
MS(APCI)m/z 283(M+H)+；
分析：计算值：C17H22N4·1.0CH2O2·0.2H2O：C，65.12；H，7.41；N，16.87。测量值：C，64.73；H，7.53；N，16.92。
实施例581：得到1-丁基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺的甲酸盐，白色粉末，mp 202-203℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，0.8H)，7.92(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.34(td，J＝7.1，1.4Hz，1H)，7.23(td，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.83(br s，2H)，4.10(s，3H，3.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.67(pentet，J＝7.9Hz，2H)，1.46(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO)δ163.29，150.38，142.94，138.15，134.96，125.70，125.05，121.73，121.54，119.39，116.46，37.23，30.10，24.67，21.76，13.62；
MS(APCI)m/z 255(M+H)+；
分析：计算值：C15H18N4·0.8CH2O2·0.02H2O：C，65.10；H，6.79；N，19.22。测量值：C，64.75；H，6.74；N，19.22。
实施例579-581
实施例582
2-异丙基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
聚(四氟乙烯)衬垫的钢加压容器中含有2-苄基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例36所述制备的，0.8821g，3.06mmol)在无水氯溴酸和乙酸(10mL)中的溶液，在140℃炉中加热17小时。容器冷却到室温。形成固体，过滤分离，用水洗涤，得到1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，用于下一步中。
部分B
使用实施例579-581部分B所述的一般方法，使用2-碘丙烷作为烷基碘化物，使部分A的材料转化成2-异丙基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。使用实施例579所述的纯化方法，提供0.0398g 2-异丙基-1-甲基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 221.0-222.0℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.02(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.32(td，J＝7.1，1.5Hz，1H)，7.20(td，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.52(br s，2H)，4.94(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.84(s，3H)，1.53(d，J＝6.6Hz，6H)；
MS(APCI)m/z 241(M+H)+；
分析：计算值：C14H16N4·0.15H2O：C，69.21；H，6.76；N，23.06。测量值：C，68.81；H，6.60；N，22.85。
实施例583
4-(4-氨基-2-乙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基乙酸酯
将1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(3.8g，12.5mmol，按实施例19所述制备的)与醋酸钾(3.68g，37.5mmol)，碘化钠(470mg，3.12mmol)，和DMF(21mL)混合。混合物在90℃下加热2小时，冷却到环境温度，用水(100mL)稀释，搅拌20分钟，然后过滤除去黑色固体。滤液静置1周，形成晶体。过滤分离晶体，在HORIZONHPFC系统上色谱纯化(25+M柱，用100∶0～70∶30的氯仿/CMA梯度洗脱)，然后用乙腈重结晶，提供55mg 4-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基乙酸酯，棕褐色结晶固体，mp 128-129℃。
MS(APCI)m/z 327(M+H)+；
分析：计算值：C18H22N4O2：C，66.24；H，6.79；N，17.17。测量值：C，66.01；H，6.89；N，17.24。
实施例584
N-[3-(4-氨基-2-叔丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丙基]甲烷磺酰胺
Figure A20048003575803221
部分A
在氮气气氛中，将叔丁醇钠(88.45g，0.920mol)和乙醇(625mL)的混合物搅拌5分钟，然后冷却到0℃。加入草酸二乙酯(119mL，0.877mol)和6-氯-2-戊酮(100mL，0.877mol)在最小量乙醇中的溶液，立即形成沉淀。反应搅拌5分钟，然后加入乙酸(438mL，2M)，得到溶液。加入醋酸钾(129.0g，1.314mol)，反应混合物搅拌3分钟，固化。加入叔丁基肼草酸酯盐酸盐(120.1g，0.964mol)。反应升至环境温度，搅拌过夜，然后减压浓缩。残渣用二氯甲烷和水稀释，通过加入2M碳酸钠水溶液将混合物调节到pH 11。水层用二氯甲烷萃取；合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供1-叔丁基-5-(3-氯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，使用时未纯化。
部分B
将部分A的材料与6M氢氧化钠(292mL)和乙醇(219mL)混合，在环境温度下搅拌4小时，然后减压浓缩。残渣溶解在水中。溶液用乙醚(2×100mL)萃取，然后用3N盐酸酸化到pH 4。形成沉淀；混合物搅拌30分钟，然后过滤。分离出固体，用水洗涤，然后空气干燥48小时，提供65.9g 1-叔丁基-5-(3-氯丙基)-1H-吡唑-3-羧酸，棕褐色固体。
部分C
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.63g，45.0mmol)加到部分B的材料(10g，40.9mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(6.08g，45.0mmol)在DMF(70mL)中的溶液中。溶液搅拌30分钟，然后冷却到0℃。加入氢氧化铵(8.1mL，15M，123mmol)，溶液在环境温度下搅拌2小时。反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙醚(4×150mL)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供1-叔丁基-5-(3-氯丙基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，棕色油。
部分D
混合部分C的材料，三乙胺(17.1mL，123mmol)，和二氯甲烷(136mL)，然后冷却到0℃。在1分钟内滴加三氟乙酸酐(6.3mL，45mmol)。反应混合物搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭。反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，提供1-叔丁基-5-(3-氯丙基)-1H-吡唑-3-腈。
部分E
一次性将溴(2.5mL，49mmol)加到部分D的材料，醋酸钾(8.0g，82mmol)，和乙酸(82mL)的混合物中。反应混合物搅拌24小时，用亚硫酸氢钠猝灭，然后减压浓缩。残渣用二氯甲烷和水稀释，用碳酸钠水溶液将混合物调节到pH 11。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，提供黑色油。油用柱色谱纯化(硅胶，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脱)，提供7.5g深黄色油。NMR分析表明，油含有4-溴-1-叔丁基-5-(3-氯丙基)-1H-吡唑-3-腈和原料，比例约9∶1。
部分F
将2-氨基苯基硼酸盐酸盐(8.5g，49.2mmol)，磷酸钾(15.6g，73.8mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物(563mg，0.615mmol)，和双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(397mg，0.738mmol)加到部分E的材料在含有粉末状分子筛(1g)的甲苯(153mL)中的溶液中。氮气鼓泡通进反应混合物中，然后反应在110℃下加热24小时。混合物冷却到环境温度，然后用一层硅胶过滤(用3∶2的氯仿/甲醇洗脱)。减压浓缩滤液，残渣溶解在乙醇(120mL)中。将盐酸(20mL，4M溶液，乙醇中)加到得到的溶液中，反应加热回流2小时，然后冷却到环境温度。减压除去溶剂，通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节到pH 10。混合物用盐水稀释，用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65+M柱，用100∶0～70∶30的氯仿/CMA梯度洗脱)。合并最干净的馏份，减压浓缩。残渣用乙腈重结晶，提供250mg白色晶体。合并其余馏份和重结晶的母液，浓缩，提供2g 2-叔丁基-1-3-氯丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，黄色固体。
部分G
将甲烷磺酰胺(3.0g，31.5mmol)加到氢化钠(60％，矿物油中的分散体，1.2g，31.5mmol)在DMF(10mL)中的冷冻(0℃)悬浮液中；反应在环境温度下搅拌5分钟。相继加入部分F的黄色固体，DMF(4mL)和碘化钠(235mg，1.57mmol)。反应在90℃下加热3小时，冷却到环境温度，然后倒进冰水(100mL)中。混合物在环境温度下搅拌1小时，形成沉淀。过滤分离固体，然后溶解在二氯甲烷和氯仿的混合物中。溶液用硫酸钠干燥，然后在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用100∶0～70∶30的氯仿/CMA梯度洗脱)。得到的固体用乙腈重结晶，提供80mg N-[3-(4-氨基-2-叔丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丙基]甲烷磺酰胺，灰色晶体，mp 223-224℃。
MS(APCI)m/z 376(M+H)+；
分析：计算值：C18H25N5O2S：C，57.58；H，6.71；N，18.65测量值：C，57.71；H，7.00；N，18.81。
实施例585
1-(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure A20048003575803251
部分A
在氮气气氛中，在0℃下混合叔丁醇钠(54.1g，0.564mol)和乙醇(187mL)。混合物在环境温度下搅拌30分钟。在1分钟内加入异亚丙基丙酮(30mL，0.26mol)和草酸二乙酯(35.6mL，0.26mol)在乙醇(40mL)中的混合物。反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后冷却到0℃。加入乙酸(131mL)和甲基肼(15.3mL，0.288mol)。反应升至环境温度，搅拌过夜，然后减压浓缩。残渣用氯仿(500mL)和水(1L)稀释，通过加入50％氢氧化钠将混合物调节到pH 11。水层用氯仿(3×250mL)萃取；合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，黑色油，使用时未纯化。
部分B
将部分B的材料与6M氢氧化钠(87mL)和乙醇(655mL)混合，在环境温度下搅拌2小时，然后减压浓缩。残渣溶解在水溶液中，通过加入3N盐酸酸化到pH 4。形成沉淀；混合物搅拌30分钟，然后过滤。分离出固体，用水洗涤，然后空气干燥24小时，提供39g 1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-羧酸，棕褐色固体。
部分C
将部分B的材料与二氯甲烷(870mL)和1滴DMF混合。加入草酰氯(45.8mL，525mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后冷却到0℃。一次性加入冷冻的(0℃)氢氧化铵(250mL，15M)。反应混合物搅拌1小时，然后用氯仿萃取。合并萃取物，干燥，然后减压浓缩，提供31.9g 1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-碳酰胺，棕色油。
部分D
将部分C的材料与甲苯(250mL)混合，搅拌，直到得到溶液。加入三氯氧磷(28.5mL，302mmol)，反应混合物加热回流4小时。将甲苯层倒进冰水中；通过加入2N碳酸钠水溶液将混合物调节成碱性，然后用氯仿萃取。萃取物用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，提供1-甲基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吡唑-3-腈，深色油。
部分E
一次性将mCPBA(57g 50％)加到部分D的材料在二氯甲烷(750mL)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后过滤除去氯苯甲酸。滤饼用少量二氯甲烷漂洗。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用二氯甲烷(1×200mL)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，提供5-(3，3-二甲基环氧乙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈。
部分F
将溴(16.14mL，315mmol)加到部分E的材料在乙酸(300mL)中的0℃溶液中。红色溶液在环境温度下搅拌2小时，然后加入饱和水溶液亚硫酸氢钠，直到红色消失。混合物减压浓缩，除去乙酸。残渣用氯仿(100mL)稀释，用2M碳酸钠水溶液将pH调节到pH 11。浑浊混合物用水(50mL)稀释，用氯仿(3×75mL)萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩成浑浊油。油与乙腈(300mL)和氯溴酸水溶液(35mL，48％)混合，搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，直到混合物呈碱性。得到的溶液用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。干燥萃取物，减压浓缩，提供深黄色油。油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用9∶1～1∶1的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供10.5g粗4-溴-5-(1-溴-2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈。
部分G
将偶氮二异丁腈(600mg，3.6mmol)和氢化三丁基锡(7.3mL，27.3mmol)加到部分E的一部分材料(6.4g，18mmol)和甲苯(91mL)的混合物中。气泡停止后，浅黄色溶液在90℃下加热1小时。TLC分析表明，仍存在原料。再加入1当量的氢化三丁基锡，反应混合物再加热30分钟；并重复此过程。反应混合物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65+M柱，用从全部己烷到1∶1的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，提供2.7g 4-溴-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-腈，无色油。
部分H
将2-氨基苯基硼酸盐酸盐(3.6g，20.8mmol)，磷酸钾(11.0g，52.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加成物(238mg，0.26mmol)，和双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(167mg，0.312mmol)加到部分G的材料在含有粉末状分子筛(1g)的甲苯(65mL)中的溶液中。氮气鼓泡通进反应混合物中，然后反应在110℃下加热24小时。混合物冷却到环境温度，然后用一层硅胶过滤(用3∶2的氯仿/甲醇洗脱)。减压浓缩滤液，溶解在乙醇(52mL)中。将盐酸(4.8mL，4M溶液，乙醇中)加到得到的溶液中，反应加热回流2小时，冷却到环境温度。减压除去溶剂，通过加入2M碳酸钠水溶液将残渣调节到pH 10。混合物用盐水和氯仿稀释。过滤分离不溶于任一层中的白色固体，然后用乙醇重结晶，提供300mg1-(4-氨基-2-甲基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，灰色晶体，mp 256-257℃。
MS(APCI)m/z 271(M+H)+；
分析：计算值：C15H18N4O：C，66.65；H，6.71；N，20.73。测量值：C，66.51；H，6.89；N，20.79。
实施例586
1-(4-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-2-甲基丙-2-醇
Figure A20048003575803271
浓缩实施例585部分H的母液，提供1g 1-(4-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇。此材料与氧化铂(750mg)和三氟乙酸(25mL)混合，并在氢压力下在Parr装置上摇动2天。反应混合物用一层CELITE过滤剂过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗。减压浓缩滤液。残渣用水(10mL)稀释，用50％氢氧化钠将pH调节到pH 12，用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取物，然后在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用氯仿中的0～30％CMA梯度洗脱)。得到的固体用乙腈重结晶，提供160mg 1-(4-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，棕褐色晶体，mp 228-234℃。
MS(APCI)m/z 275(M+H)+；
分析：计算值：C15H22N4O：C，65.67；H，8.08；N，20.42。测量值：C，65.53；H，8.19；N，20.47。
实施例587
1-(4-氨基-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure A20048003575803281
使用实施例586的方法，还原1-(4-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(100mg，按实施例62所述制备的)，并纯化，提供25mg 1-(4-氨基-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，白色粉末，mp 202-204℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ5.96(s，2H)，4.55(s，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12(s，2H)，2.82(m，2H)，2.57(m，2H)，1.72(m，4H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.34(s，6H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.11，141.0，135.20，132.16，123.77，110.30，70.70，45.56，37.93，32.09，30.18，25.10，23.46，23.15，15.91；
MS(APCI)m/z 289(M+H)+；
分析：计算值：C16H24N4O：C，66.64；H，8.39；N，19.43。测量值：C，66.46；H，8.58；N，19.23。
实施例588
5-丁基-2，3-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-胺
Figure A20048003575803291
部分A
将甲基肼(6.2mL，117mmol)加到甲基丙酮酸乙酸酯(15.0mL，107mmol)在乙酸(210mL)中的冷冻的(0℃)溶液中。反应混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。残渣用水稀释，通过加入饱和碳酸钠水溶液调节成碱性(pH 11)，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供14.6g 1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，深色油。
部分B
在不锈钢反应器中，将部分A的材料(3.0g，17.8mmol)与甲醇中的7N氨水(30mL)混合。密封反应，在150℃下加热24小时。减压浓缩反应混合物，提供2.5g粗1，5-二甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，深棕色固体。
部分C
混合部分B的材料，三乙胺(7.5mL，54mmol)，和二氯甲烷(60mL)，然后冷却到0℃。在1分钟内滴加三氟乙酸酐(3.8mL，27mmol)。反应混合物搅拌2小时，然后用饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭。反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用己烷中的0～50％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分D
将一氯化碘(3.9g，24.6mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液加到部分C的材料(1.5g，12.3mmol)，二氯甲烷(20mL)和新研磨的碳酸钾(3.2g，23mmol)的混合物中。1小时后反应混合物用亚硫酸氢钠猝灭，直到所有颜色消失，用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用己烷中的0～50％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供2.5g4-碘-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈，白色固体。
部分E
在氮气气氛中，混合部分D的材料(200mg，0.81mmol)，己炔(0.18mL，1.6mmol)，碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(57mg，0.081mmol)，三乙胺(0.24mL，2.4mmol)和乙腈(4mL)，然后加热回流1小时。反应混合物冷却到环境温度，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯稀释，然后用一层CELITE过滤剂过滤。减压浓缩滤液。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(25+M柱，用己烷中的0～50％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供140mg 4-(己-1-炔基)-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-腈，棕色油。
部分F
在不锈钢反应器中混合部分E的材料与甲醇中的7N氨水(10mL)。密封反应，在150℃下加热58小时。减压浓缩反应混合物，提供棕色油。油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用氯仿中的0～20％CMA梯度洗脱)，提供棕褐色固体。该材料用乙腈研磨，提供60mg 5-丁基-2，3-二甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-7-胺，棕褐色粉末，mp 130-131℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.45(s，1H)，6.17(s，2H)，4.00(s，3H)，2.46-2.49(m，5H)，1.16(m，2H)，1.30(m，2H)，0.89(t，J＝7.25Hz，3H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ149.15，146.42，133.04，129.13，122.17，97.71，36.10，36.05，30.44，20.79，12.80，8.39；
MS(APCI)m/z 219.2(M+H)+；
HRMS(ESI)，计算值C12H18N4+H：219.161，测量值219.1594。
分析：计算值：C12H18N4·0.15H2O：C，65.22；H，8.35；N，25.35。测量值：C，65.52；H，8.72；N，25.64。
实施例589
N-[4-(4-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺
Figure A20048003575803311
部分A
将1-(4-氯丁基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(2.8g，8.6mmol，按实施例454-488部分F所述制备的)，氧化铂，和三氟乙酸的混合物在氢压力下在Parr装置上摇动2天。反应混合物用一层CELITE过滤剂过滤，滤饼用甲醇漂洗。减压浓缩滤液。残渣用水(10mL)稀释，用50％氢氧化钠将pH调节到pH 12，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用氯仿中的0～20％CMA梯度洗脱)，提供2.0g 1-(4-氯丁基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，黄色固体。
部分B
将1-(4-氯丁基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(385mg，1.31mmol)，邻苯二甲酰亚胺钾(362mg，1.96mmol)，碘化钠(50mg，0.327mmol)，和DMF(2mL)的混合物在90℃下加热4小时。反应混合物冷却到环境温度，然后用水(30mL)稀释，同时在冰浴中搅拌。过滤分离沉淀，得到2-[4-(4-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，黄色固体。
部分C
将部分B的材料与肼水合物(0.3mL，6.55mmol)和乙醇(15mL)混合，加热回流30分钟。反应混合物冷冻至0℃。过滤除去沉淀，滤饼用乙醇漂洗。滤液在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(25+M柱，用氯仿中的0～40％CMA梯度洗脱)，提供290mg 1-(4-氨基丁基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分D
在氮气气氛中，将部分C的材料，三乙胺(290uL，2.12mmol)，和二氯甲烷(5mL)的混合物冷却到0℃。分三次以5分钟间隔加入4-吗啉碳酰氯(124μL，1.06mmol)加入。反应混合物升至环境温度，搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用水稀释，然后用氯仿萃取。萃取物用硫酸钠干燥，过滤，然后在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(25+M柱，用氯仿中的0～20％CMA梯度洗脱)，提供透明油。油溶解在中乙腈。减压除去乙腈，残渣在高真空下温和加热，提供N-[4-(4-氨基-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁基]吗啉-4-碳酰胺，白色粉末，mp 95℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.48(t，J＝5.3Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.00(s，3H)，3.51(t，J＝4.5Hz，4H)，3.22(t，J＝5.0Hz，4H)，3.07(q，J＝5.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80(bs，2H)，2.56(bs，2H)，1.74(m，4H)1.51(m，4H)；
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.51，147.42，139.56，134.11，133.45，120.94，108.33，64.81，42.72，39.56，36.15，30.41，28.38，26.42，23.40，23.23，21.90，21.57；
MS(APCI)m/z 387(M+H)+；
分析：计算值：C20H30N6O2·H2O：C，59.39；H，7.97；N，20.78。测量值：C，59.04；H，7.89；N，20.74。
实施例590
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
在氮气气氛中，将2-溴乙基甲基醚(19.7g，142mmol)加到5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(40g，129mmol，根据实施例64部分A的方法，使用肼水合物代替丙基肼草酸酯制备的)和叔丁醇钠(12.4g，129mmol)以及乙醇(128mL)的混合物中。反应混合物加热回流5小时；再加入0.2当量的叔丁醇钠和2-溴乙基甲基醚加入，反应混合物加热回流21小时。减压浓缩反应混合物，残渣在水和叔丁基甲基醚间分配。水层用叔丁基甲基醚(x 3)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供46.0g黄色油。油溶解在1∶1的叔丁基甲基醚∶己烷中，用IFC纯化(65柱，用1∶1的叔丁基甲基醚∶己烷洗脱)，提供浅黄色油。材料用40mL 1∶1的叔丁基甲基醚∶己烷研磨，用较早实验的产物作为晶种，搅拌，直到形成白色固体，然后减压浓缩，提供24.83g 5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，白色固体，mp 92-93℃。
MS(APCI)m/z 370(M+H)+；
分析：计算值：C18H31N3O5：C，58.52；H，8.46；N，11.37。测量值：C，58.65；H，8.69；N，11.47。
部分B
将氢氧化锂(17.1g，407mmol)加到5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(37.6g，102mmol)在甲醇(141mL)和水(47mL)中的溶液中。反应混合物搅拌2天，然后减压除去大部分甲醇。水性残渣在冰浴中冷却，然后与1N盐酸(350mL)和叔丁基甲基醚混合。分离各层。真空减少有机层的体积，然后用己烷稀释。过滤分离沉淀，用水洗涤，和抽吸干燥，提供13.09g 5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸，白色固体。水层用氯仿萃取，通过加入1N盐酸保持水层pH为pH 4-5。合并氯仿萃取物，用硫酸钠干燥和硫酸镁，过滤，并减压浓缩。残渣溶解在中叔丁基甲基醚，用稀释己烷，然后减压浓缩。过滤分离白色固体，用己烷洗涤，和抽吸干燥，提供21.8g产物。
部分C
在环境温度下，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.5g，112mmol)加到5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基丙基}-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-羧酸(34.8g，102mmol)和1-羟基苯并三唑(15.2g，112mmol)在DMF(174mL)中的溶液中。混合物搅拌2.5小时，直到形成溶液，然后在冰浴中冷却。加入浓氢氧化铵(20.4mL)，反应混合物搅拌30分钟。加入水(445mL)，混合物用叔丁基甲基醚(x 12)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用二甲苯减压浓缩两次，提供38g油。油与100mL 1∶1的叔丁基甲基醚∶己烷混合，升温，直到得到溶液，然后静置。形成油；混合物减压浓缩。残渣在50℃真空干燥，形成固体。固体与己烷形成浆料，过滤分离，用己烷洗涤，和抽吸干燥，提供31.3g叔丁基2-[3-(氨基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯，白色固体。
部分D
使用实施例64部分D的方法，使叔丁基2-[3-(氨基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(31.1g)脱水。粗产物用IFC纯化(65+M柱，用己烷中的50～60％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供28.12g叔丁基2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯，白色固体。
部分E
一次性将溴(19.5g，122mmol)加到叔丁基2-[3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(28.07g，87.1mmol)和醋酸钾(12.8g，131mmol)在乙酸(174.2mL)中的溶液中。16小时后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，直到反应混合物无色。在约30℃下减压除去乙酸。用2M碳酸钠将残渣调节成碱性，然后用叔丁基甲基醚(x 3)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。HPLC分析表明，部分BOC基团被除去。材料溶解在二氯甲烷(50mL)中，与二碳酸二叔丁基酯混合，搅拌9小时。减压浓缩反应混合物，残渣用IFC纯化(65+M柱，用己烷中的40～50％叔丁基甲基醚梯度洗脱)，提供32.1g叔丁基2-[4-溴-3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯，无色，粘性树脂。
部分F
使用实施例64部分F的方法，使叔丁基2-[4-溴-3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(32.1g，80.0mmol)与2-氨基苯基硼酸偶联。反应混合物在水和叔丁基甲基醚间分配。水层用叔丁基甲基醚(x2)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，提供棕色油。油在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(65+M柱，用氯仿中的1～20％CMA梯度洗脱)，提供11.4g桔色树脂。材料用IFC纯化(65+M柱，用己烷中的35～55％乙酸乙酯)梯度洗脱，提供4.85g叔丁基2-[4-(2-氨基苯基)-3-氰基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯，桔色玻璃状树脂。
部分G
在氮气气氛中，将乙酰氯(100mmol)加到冰冷乙醇(100mL)中。除去冰浴；混合物搅拌3小时，然后与部分F的材料混合。反应混合物加热回流2小时，然后减压浓缩。残渣与2M碳酸钠水溶液(50mL)混合，然后用氯仿(x 4)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，提供3.84g桔色固体。材料用IFC纯化(40+M柱，用氯仿中的25～55％CMA梯度洗脱)，提供2.15g白色固体。材料与3∶1的乙酸乙酯∶己烷(100mL)回流，在冰浴中冷冻，过滤分离，用少量溶剂混合物漂洗，然后抽吸干燥，提供1.94g白色固体。部分材料(165mg)用乙腈(10mL)重结晶，提供109mg 1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 199-200℃。
MS(APCI)m/z 314(M+H)+；
分析：计算值：C17H23N5O：C，65.15；H，7.40；N，22.35。测量值：C，64.83；H，7.38；N，22.70。
实施例591
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}异烟酰胺
Figure A20048003575803361
使用实施例68的方法，使异烟酰氯盐酸盐(710mg，4.00mmol)与1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(500mg，1.60mmol，按实施例590所述制备的)反应。粗产物按实施例68进行纯化，提供551mg N-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}异烟酰胺，白色固体，mp 166-168℃。
MS(ESI)m/z 419(M+H)+；
分析：计算值：C23H26N6O2：C，66.01；H，6.26；N，20.08。测量值：C，65.93；H，6.41；N，20.44。
实施例592
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺
Figure A20048003575803362
使用实施例66的方法，使甲烷磺酰氯(399mg，3.48mmol)与1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(1.09g，3.48mmol，按实施例590所述制备的)反应。粗产物用IFC纯化(40M柱，用氯仿中的15～35％CMA梯度洗脱)，提供白色泡沫。泡沫与35％乙酸乙酯在己烷(50mL)中回流，加入乙酸乙酯，加到出现自由流动的白色固体，然后混合物在冰上冷却。过滤分离固体，干燥，提供809mgN-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 211-213℃。
MS(ESI)m/z 392(M+H)+；
分析：计算值：C18H25N5O3S：C，55.22；H，6.44；N，17.89。测量值：C，55.05；H，6.38；N，17.98。
实施例593
4-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁-1-醇
将二(叔丁基)1-(4-羟基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(按实施例57部分A-C所述制备的，0.507g，1.02mmol)在6M HCl的乙醇(5mL)中的溶液在60℃下加热1.5小时。溶液冷却到室温，然后减压浓缩，得到油。油用醚研磨，得到固体，过滤分离。固体溶解在甲醇中，用50％氢氧化钠水溶液将溶液调节到约pH 14。溶液减压浓缩，粗产物进行色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5％CMA洗脱)，然后用己烷/乙酸乙酯结晶，提供0.084g 4-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁醇，白色针状体，mp 135.0-136.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J＝7.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，6.64(s，2H)，4.43(t，J＝5.0Hz，1H)，4.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.47(q，J＝5.8Hz，2H)，3.25(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85-1.99(m，2H)，1.70-1.77(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 299(M+H)+；
分析：计算值：C17H22N4O：C，68.43；H，7.43；N，18.78。测量值：C，68.47；H，7.62；N，18.84。
实施例594
4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H，-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁-1-醇
使用实施例59所述的方法，将4-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁醇(按实施例593所述制备的，0.118g，0.396mmol)氢化1.8天。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到油，溶解在6M氢氧化钠水溶液(20mL)中。混合物搅拌1天，过滤分离白色固体，用水洗涤，70℃真空干燥，提供0.719g 4-(4-氨基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)丁-1-醇，白色粉末，mp 194.0-200.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.95(s，2H)，4.41(t，J＝4.7Hz，1H)，4.22(t，J＝7.2Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(s，2H)，2.57(s，2H)，1.82-1.91(m，2H)，1.74(s，4H)，1.49-1.59(m，4H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 303(M+H)+；
分析：计算值：C17H26N4O·0.2H2O·0.3C2F3HO2：C，62.13；H，7.91；N，16.47。测量值：C，62.10；H，7.75；N，16.40。
实施例595
1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
将乙醛肟(1.00g，16.9mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(2.26g，16.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液在50℃下加热1.5小时。溶液冷却到室温，在水和乙酸乙酯间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到1.0545g α-氯乙醛肟，透明无色油，直接用于下一步中。
部分B
将部分A的油(0.14g，1.5mmol)加到二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(按实施例57部分A-E所述制备的，0.590g，1.20mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。溶液在40℃下加热42小时，此期间加入大部分部分A的材料(0.357g)。溶液冷却到室温，然后用二氯甲烷稀释。溶液用碳酸钾水溶液，水，和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，提供0.4705g二(叔丁基)1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，无色油。
部分C
将二(叔丁基)1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(0.471g，0.856mmol)在乙醇中的6MHCl (5mL)中的溶液在60℃下加热1小时。溶液冷却到室温，减压浓缩，得到油，溶解在水(20mL)中。用几滴50％氢氧化钾水溶液将溶液调节到pH 12，然后用1M氢氧化钾水溶液调节到pH 14。形成沉淀，过滤分离，用乙酸乙酯/己烷结晶。晶体过滤分离，70℃真空干燥，得到0.123g 1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色针状体，mp 183.0-184.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，5.85(s，1H)，5.33(s，2H)，4.26(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(t，J＝8.1Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.11-2.24(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 350(M+H)+；
分析：计算值：C20H23N5O：C，68.75；H，6.63；N，20.04。测量值：C，68.62；H，6.80；N，20.00。
实施例596
1-[3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803401
部分A
根据实施例595部分A所述的方法，通过使DMF(20mL)中的苯甲醛肟(11.5g，94.9mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(12.6g，94.9mmol)反应，制备α-氯苯甲醛肟。得到α-氯苯甲醛肟(13.7g，93％)，白色固体。
部分B
将α-氯苯甲醛肟(0.64g，4.1mmol)加到二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(按实施例57部分A-E所述制备的，1.36g，2.76mmol)和三乙胺(0.60mL，4.14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。溶液在40℃下加热19小时，此期间加入α-氯苯甲醛肟(0.65g)。使用实施例595部分B所述的处理反应。粗产物进行色谱纯化(硅胶，相继用己烷中的20％然后40％乙酸乙酯洗脱)，提供1.35g二(叔丁基)1-[3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，白色固体。
部分C
将部分B的材料在乙醇中的6M盐酸(10mL)中的溶液在60℃下加热45分钟。减压浓缩反应混合物。残渣与1N氢氧化钾形成浆料，保持16小时。过滤分离得到的固体，用己烷/乙酸乙酯的6∶4混合物漂洗，80℃干燥3小时，提供0.7353g 1-[3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 176-178.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.83(m，3H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39-7.48(m，4H)，7.23-7.80(m，1H)，6.35(s，1H)，5.37(s，2H)，4.27(t，J＝7.3Hz，2H)，3.32(t，J＝8.0Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(p，J＝7.6Hz，2H)，1.99(q，J＝7.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 412(M+H)+；
分析：计算值：C25H25N5O·0.6H2O：C，71.10；H，6.25；N，16.58。测量值：C，70.93；H，6.36；N，16.48。
实施例597
1-戊-4-炔基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
将二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(按实施例57部分A-E所述制备的，0.400g，0.812mmol)在乙醇中的6M HCl(3mL)中的溶液在60℃下加热1.7小时。溶液冷却到室温，然后减压浓缩，得到油。油用1M氢氧化钾水溶液处理，产生白色沉淀，过滤分离。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-10％CMA梯度洗脱)，然后用己烷/乙酸乙酯结晶，提供0.061g 1-戊-4-炔基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色晶体，mp144.0-145.0℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.34(t，J＝7.4Hz，2H)，3.35(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35-2.41(m，2H)，2.14(t，J＝2.6Hz，1H)，1.95-2.03(m，4H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 293(M+H)+；
分析：计算值：C18H20N4：C，73.94；H，6.89；N，19.16。测量值：C，73.58；H，6.90；N，19.24。
实施例598
1-[4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
将二(叔丁基)1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(按实施例57部分A所述制备的，6.82g，13.2mmol)，叠氮化钠(1.74g，26.4mmol)，和碘化钠(0.50g，3.30mmol)在DMF(20mL)中的混合物在90℃下加热21小时。混合物冷却到室温，倒进水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得到6.21g棕色固体，在下一步中使用时未进一步纯化。
部分B
将部分A的材料(6.21g，11.9mmol)，三苯基膦(4.7g，17.8mmol)，水(7mL)，和四氢呋喃(70mL)的混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，得到的油溶解在二氯甲烷中。溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液置于硅胶柱上，用乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，然后用二氯甲烷中的15％甲醇洗脱。合并适宜的馏份，浓缩，得到3.37g二(叔丁基)1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯。
部分C
将二(叔丁基)1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(1.50g，3.01mmol)，环戊酮(1mL，11.31mmol)，和硫酸镁在二氯甲烷(9mL)中的混合物在室温下搅拌1天。过滤混合物，减压浓缩滤液；残渣溶解在二氯甲烷(10mL)中。向溶液中加入α-氯乙醛肟(按实施例595部分A所述制备的，0.56g，6.03mmol)。溶液冷却到0℃，加入三乙胺(1.00mL，7.54mmol)。混合物升至室温，搅拌1天。混合物转移至分液漏斗中，用碳酸钾水溶液，水，和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯中的40％己烷洗脱)，得到0.75g材料，用于下一步中。
部分D
将部分C的材料(0.75g，1.21mmol)在乙醇中的6M HCl(6mL)中的溶液在60℃下加热2小时。溶液冷却到室温，减压浓缩，得到油。油用6M氢氧化钾水溶液处理。水溶液用二氯甲烷萃取几次。合并有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-15％CMA梯度洗脱)，得到0.131g1-[4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基]-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 101.0-105.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝79Hz，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝7.0Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.29(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.03(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(q，J＝7.3Hz，2H)，1.56-1.89(m，15H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 421(M+H)+；
分析：计算值：C24H32N6O·0.8H2O：C，66.27；H，7.79；N，19.32。测量值：C，66.34；H，7.62；N，19.21。
实施例599
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺
Figure A20048003575803431
将三乙胺(5mmol)和乙酰氯(4.0mmol)加到1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(496mg，1.60mmol，按实施例590所述制备的)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩。残渣溶解在甲醇(10mL)中，然后与浓盐酸(2mL)混合。混合物加热回流2小时，用2M碳酸钠水溶液稀释，然后减压浓缩。残渣用氯仿萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用IFC纯化(RS-90柱，用氯仿中的20～35％CMA梯度洗脱)，提供0.67g无色树脂。此材料己烷(50mL)中的35％乙酸乙酯回流，冷却到环境温度，然后混合物在冰上冷却。过滤分离得到的固体，用一些溶剂混合物漂洗，干燥，提供443mg N-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺，白色固体，mp 170-171℃。
MS(ESI)m/z 356(M+H)+；
分析：计算值：C19H25N5O2：C，64.20；H，7.09；N，19.70。测量值：C，63.89；H，7.41；N，19.63。
实施例600
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}烟酰胺
Figure A20048003575803441
使用实施例68的方法，使烟酰氯盐酸盐(668mg，4.75mmol)与1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(470mg，1.5mmol，按实施例590所述制备的)反应。粗产物用IFC纯化(硅胶用氯仿中的10～40％CMA梯度洗脱)，提供浅黄色树脂。树脂与己烷(50mL)和乙酸乙酯(75mL)中的35％乙酸乙酯回流，搅拌下冷却到环境温度。过滤分离得到的固体，用己烷中的35％乙酸乙酯漂洗，干燥，提供278mg N-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}烟酰胺，浅褐色固体，mp 212-214℃。
MS(APCI)m/z 419(M+H)+；
分析：计算值：C23H26N6O2：C，66.01；H，6.26；N，20.08。测量值：C，65.74；H，6.50；N，20.09。
实施例601
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-4-氟苯甲酰胺
Figure A20048003575803451
使用实施例68的一般方法，除了在0℃加入酰氯，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，770mg，2.59mmol)与4-氟苯甲酰氯(1.03g，6.48mmol)反应，提供2.1g粗产物，浅黄色树脂。材料用IFC纯化(硅胶用氯仿中的5～20％CMA梯度洗脱)，提供约1g白色泡沫。泡沫用己烷中的35％乙酸乙酯搅拌。过滤分离得到的固体，用相同的溶剂混合物漂洗，然后干燥，提供503mg白色固体(A)。减压浓缩滤液，提供白色固体。材料溶解在二氯甲烷中，用己烷沉淀，过滤分离，用己烷漂洗，干燥，提供340mg白色固体(B)。合并白色固体A和B，在己烷中的20％乙酸乙酯中回流，冷却到环境温度，然后在冰浴中冷却。过滤分离得到的固体，用己烷中的20％乙酸乙酯漂洗，干燥，提供706mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-4-氟苯甲酰胺，白色固体，mp168-169℃。
MS(APCI)m/z 420(M+H)+；
分析：计算值：C24H26FN5O：C，68.72；H，6.25；N，16.69。测量值：C，68.69；H，6.15；N，16.90。
实施例602
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-3，4-二氟苯甲酰胺
使用实施例601的方法，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，770mg，2.59mmol)与3，4-二氟苯甲酰氯(1.14g，6.48mmol)反应。按实施例601纯化粗产物，提供896mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]-3，4-二氟苯甲酰胺，白色固体，mp 165-166℃。
MS(APCI)m/z 438(M+H)+；
分析：计算值：C24H25F2N5O：C，65.89；H，5.76；N，16.01。测量值：C，65.84；H，5.58；N，15.92。
实施例603
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]异烟酰胺
Figure A20048003575803462
使用实施例68的方法，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，770mg，2.59mmol)与异烟酰氯盐酸盐(1.15mg，6.48mmol)反应。按实施例68纯化粗产物，提供708mg N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]异烟酰胺，白色固体，mp 148-150℃。
MS(APCI)m/z 403(M+H)+；
分析：计算值：C23H26N6O：C，68.63；H，6.51；N，20.88。测量值：C，68.30；H，6.49；N，20.92。
实施例604
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-3，4-二氟苯甲酰胺
Figure A20048003575803471
使用实施例599的一般方法，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(0.52g，1.66mmol，按实施例590所述制备的)与3，4-二氟苯甲酰氯反应。按实施例599纯化粗产物，提供382mg N-{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-3，4-二氟苯甲酰胺，白色固体，mp 199-200℃。
MS(ESI)m/z 454(M+H)+；
分析：计算值：C24H25F2N5O2：C，63.57；H，5.56；N，15.44。测量值：C，63.37；H，5.50；N，15.58。
实施例605
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]丙酰胺
Figure A20048003575803472
使用实施例68的方法，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的，595mg，2.00mmol)与丙酰氯(463mg，5.00mmol)反应。粗产物用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的15～25％CMA梯度洗脱)，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，提供545mgN-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]丙酰胺，白色固体，mp 158-159℃。
MS(APCI)m/z 354(M+H)+；
分析：计算值：C20H27N5O：C，67.96；H，7.70；N，19.81。测量值：C，67.80；H，8.08；N，19.77。
实施例606
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}丙酰胺
使用实施例599的一般方法，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(500mg，1.60mmol，按实施例590所述制备的)与丙酰氯(370mg，4.00mmol)反应。粗产物用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的15～50％CMA梯度洗脱)，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，提供434mg N-{-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}丙酰胺，白色固体，mp 157-158℃。
MS(APCI)m/z 370(M+H)+；
分析：计算值：C20H27N5O2：C，65.02；H，7.37；N，18.96。测量值：C，64.79；H，7.58；N，18.94。
实施例607
N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-4-氟苯甲酰胺
使用实施例599的一般方法，使1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(500mg，1.60mmol，按实施例590所述制备的)与4-氟苯甲酰氯(634mg，4.00mmol)反应。粗产物用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的5～20％CMA梯度洗脱)，然后用乙酸乙酯/己烷重结晶，提供551mg{2-[4-氨基-2-(甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}-4-氟苯甲酰胺，白色固体，mp 187-189℃。
MS(ESI)m/z 436(M+H)+；
分析：计算值：C24H26FN5O2：C，66.19；H，6.02；N，16.08。测量值：C，65.92；H，5.93；N，15.87。
实施例608
N-{2-[4-氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺
在2分钟内将三溴化硼(1M，二氯甲烷中，2.15mL，2.15mmol)加到N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺(337mg，0.861mmol，按实施例592所述制备的)在二氯甲烷(10mL)中的冷冻的(0℃)浆料中。反应混合物搅拌14小时，然后减压浓缩。残渣与6M盐酸混合，搅拌3小时。反应混合物用2M碳酸钠水溶液稀释。过滤分离得到的沉淀，用水和氯仿漂洗。沉淀与氯仿层混合，减压浓缩。残渣用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的CMA梯度洗脱)，然后用乙酸乙酯/己烷/乙腈重结晶，提供184mg N-{2-[4-氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺酰胺，白色固体，mp 203-204℃。
MS(ESI)m/z 378(M+H)+；
分析：计算值：C27H23N5O3S：C，54.09；H，6.14；N，18.55。测量值：C，54.11；H，5.97；N，18.42。
实施例609
2-(4-氨基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-2-基)乙醇
Figure A20048003575803492
部分A
在30分钟内将2-羟乙基肼(15.2g，200mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加到2，4-二氧戊酸乙酯(31.6g，200mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中。反应混合物再搅拌20分钟，然后减压浓缩，提供45g 1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，浅棕色油。将部分材料(31.1g)在Parr容器中与甲醇(25mL)和浓氢氧化铵(25mL)混合。密封容器，混合物加热12小时。减压浓缩反应混合物，提供棕色树脂。树脂与氯仿和甲醇的混合物搅拌，直到出现固体。过滤分离固体，然后用异丙醇重结晶，提供7.01g 1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色固体。其余酯用IFC纯化(硅胶，用己烷中的50～100％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供6.6g浅黄色油。材料溶解在浓氢氧化铵(25mL)中，在环境温度下静置48小时。过滤分离沉淀，用水漂洗，干燥，提供3.74g 1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺，白色针状体，mp 170-172℃。
分析：计算值：C7H11N3O2：C，49.70；H，6.55；N，24.84。测量值：C，49.59；H，6.65；N，24.92。
部分B
在氮气气氛中，将三乙胺(17.9g，177mmol)加到1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-碳酰胺(7.0g，41.4mmol)在二氯甲烷(70mL)中的浆料中。混合物在冰浴中冷却，然后在10分钟内加入三氟乙酸酐(15.6g，74.2mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液。全部固体溶解，提供浑浊溶液。1小时后，再加入三乙胺(70.6mmol)，反应混合物在冰浴中冷却。在5分钟内加入三氟乙酸酐(35.3mmol)。反应混合物搅拌10分钟，除去冰浴，反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用2M碳酸钠水溶液(100mL)和水(100mL)稀释，然后用氯仿(x 3)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供11.5g 1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，棕色油。
部分C
相继将醋酸钾(5.2g，53mmol)和溴(7.9g，49.4mariol)加到部分B的材料在乙酸(70mL)中的溶液中。反应混合物搅拌20小时，然后用饱和亚硫酸氢钠水溶液猝灭。减压除去乙酸。用2M碳酸钠水溶液将残渣调节成碱性，然后用氯仿(x 3)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供11g棕色油。油用IFC纯化(硅胶，用己烷中的50～75％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供3.48g 4-溴-1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-腈，黄色油。
部分D
相继将2M碳酸钠水溶液(11.8mL)，2-氨基苯基硼酸盐酸盐(2.04g，11.8mmol)，水(2.76mL)，三苯基膦(186mg，0.709mmol)，和醋酸钯(II)(53mg，0.236mmol)加到100mL圆底烧瓶中的4-溴-1-(2-羟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-腈(1-812g，7.88mmol)在丙醇(13.8mL)中的溶液中。抽空烧瓶，然后充入氮气。反应混合物加热回流22小时。反应混合物用氯仿(x 4)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供黄色油。油用叔丁基甲基醚回流，提供约1g粘性固体。材料用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的30～75％CMA梯度洗脱)，提供约400mg浅黄色固体。材料用乙腈(50mL)重结晶，提供187mg 2-(4-氨基-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-2-基)乙醇，白色固体，mp 226-228℃。
MS(APCI)m/z 243(M+H)+；
分析：计算值：C13H14N4O：C，64.45；H，5.82；N，23.12。测量值：C，64.31；H，6.01；N，23.18。
实施例610
2-乙基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，7-萘啶-4-胺
Figure A20048003575803511
将丙醇(5mL)和2M盐酸(1.6mL)加到按实施例15所述制备的3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶基-4-硼酸(1.04g，4.37mmol)中，使用叔丁基N-(3-吡啶基)氨基甲酸酯代替叔丁基N-(2-吡啶基)氨基甲酸酯。混合物回流30分钟，除去BOC基团。加入固体碳酸钠(710mg，6.7mol)，按实施例38所述制备的4-溴-1-乙基-5-(2，2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-腈(786mg，2.91mmol)，双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(47mg，0.087mmol)，和醋酸钯(II)(19.5mg，0.087mmol)。抽空烧瓶，然后充入氮气三次。反应混合物加热回流18小时，然后在水和氯仿间分配。水层用氯仿(x 3)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供黄色油。油用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的2～45％CMA梯度洗脱)，提供180mg黄色树脂。材料用IFC纯化(硅胶，用氯仿中的15％CMA洗脱)，提供120mg产物。材料在己烷(15mL)中的35％乙酸乙酯中回流，然后用己烷(15mL)稀释，冷冻。过滤分离得到的固体，干燥，提供54mg白色固体。1H NMR和IR分析表明，存在联芳基中间体和腈基团。混合乙酰氯(393mg)和无水乙醇(5mL)，搅拌30分钟。加入白色固体，混合物在氮气中回流5小时。反应混合物静置48小时；用2M碳酸钠水溶液稀释，减压浓缩。残渣用氯仿(x 4)萃取。合并萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，提供白色固体。材料溶解在最少量的二氯甲烷中，然后用己烷沉淀。过滤分离固体，干燥，提供28mg 2-乙基-1-(2，2-二甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]-1，7-萘啶-4-胺，白色固体，mp＞260℃。
HRMS(ESI)计算值：C16H21N5+H 284.1875，测量值：284.1860。
实施例611
1-(3-苯磺酰基丙基)-2-丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803521
部分A
将金属钠(23mg，1mmol)加到25mL甲醇中。金属钠消耗完后，将乙酰乙酸甲酯(1.16g，10mmol)加到混合物中，搅拌15分钟。将苯基乙烯基砜(1.68g，10mmol)的溶液滴加到溶液中，并保持几小时。减压浓缩略带黄色溶液，残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤浓缩，得到透明油。材料用快速硅胶柱色谱纯化(用3∶2～2∶3的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，得到1.40g 2-(2-苯磺酰基乙基)-3-氧-丁酸乙酯。
部分B
将盐酸(150mL，3N)加到2-(2-苯磺酰基乙基)-3-氧-丁酸乙酯(21.7g，76.3mmol)在100mL乙醇中的溶液中，加热到回流过夜。反应冷却到环境温度，减压浓缩混合物。残渣用乙酸乙酯萃取几次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到16.8g 5-苯磺酰基戊-2-酮，黄色油。
部分C
将叔丁醇钠(15.4g，160mmol)与乙醇(53mL)混合，并静置30分钟。通过加料漏斗，将5-苯磺酰基戊-2-酮(16.8g，74.2mmol)和草酸二乙酯(10.1mL，74.2mmol)加到20mL乙醇中的反应混合物中。反应保持1小时，溶液从桔色变成红色。将醋酸钾(10.9g，111mmol)加到反应混合物中，然后加入乙酸(37mL，2M)。反应混合物冷却到0℃，加入丁基肼草酸酯(13.2g，74.2mmol)。生成的浆料搅拌2小时，变成黄色。减压浓缩反应混合物，用水稀释，通过加入碳酸钠将混合物pH调节到11。反应混合物用氯仿萃取，再加入水以最小化乳液形成。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到红色油。材料用硅胶柱色谱纯化(用3∶1～1∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，得到13.3g 5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，桔色油。
部分D
将氢氧化钠(12mL，6M)加到5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(13.3g，35.1mmol)在100mL乙醇中的溶液中，加热到回流过夜。减压浓缩反应混合物，残渣用100mL水稀释。水层用乙酸乙酯萃取几次。用盐酸水溶液将水层pH调节到约2-3，然后用乙酸乙酯萃取几次。合并从水层萃取得到的有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到10.5g 5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-羧酸。
部分E
用注射器缓慢将草酰氯(7.8mL，90.0mmol)加到5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-羧酸(10.5g，30.0mmol)在含有一滴DMF的100mL二氯甲烷中的溶液中。搅拌2小时后，将饱和氯化铵(100mL)加到反应混合物中，反应保持1小时。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到10.4g 5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-碳酰胺。
部分F
将三氯氧磷(25mL)加到5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-碳酰胺(10.4g，30.0mmol)中，加热到90℃保持2.5小时。然后反应混合物冷却到环境温度，倒进冰水中，用冰浴冷却。将冰加到反应混合物中，通过加入30％饱和氢氧化铵水溶液将混合物pH调节到8-9。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到8.60g 5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-腈。
部分G
将醋酸钾(3.82g，38.9mmol)加到5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-腈(8.60g，25.9mmol)在50mL乙酸中的溶液中。搅拌反应混合物，直到所有固体溶解，然后在5分钟内滴加溴(1.33mL，25.9mmol)。生成红色溶液，搅拌5小时，加入硫代硫酸钠消耗过量溴。减压浓缩反应混合物，残渣用200mL水稀释。通过缓慢加入固体碳酸钠将混合物pH调节到8-9，然后用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到桔色油。用快速硅胶柱色谱纯化(用3∶1～1∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，得到4.80g 5-(3-苯磺酰基丙基)-4-溴-1-丁基-1H-吡唑-3-腈，无色油，静置结晶。
部分H
将2-氨基苯基硼酸盐酸盐(693mg，4.00mmol)和磷酸钾三元碱(2.12g，10.0mmol)相继加到5-(3-苯磺酰基丙基)-4-溴-1-丁基-1H-吡唑-3-腈(550mg，1.30mmol)在加压管中的15mL甲苯中的溶液中。氮气鼓泡通进得到的浆料中达15分钟。然后将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(104mg，0.10mmol)，双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(65mg，0.12mmol)，和4埃分子筛加到反应混合物中。密封加压管，在110℃油浴中加热。20小时后，反应混合物冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释，用CELITE过滤助剂过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成桔色油。用快速硅胶柱色谱纯化(用2∶1～2∶3的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，得到550mg 4-(2-氨基苯基)-5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-腈，粘性浅黄色油。
部分I
将乙醇中的盐酸(0.98mL，3.90mmol)滴加到4-(2-氨基苯基)-5-(3-苯磺酰基丙基)-1-丁基-1H-吡唑-3-腈(550mg，1.30mmol)在10mL乙醇中的溶液中。生成的溶液搅拌2小时，减压浓缩，用水稀释。通过缓慢加入固体碳酸钠将混合物pH调节到8-9。水层用二氯甲烷萃取几次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到浅黄色固体。材料用快速硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的97∶3混合物洗脱)，得到350mg 1-(3-苯磺酰基丙基)-2-丁基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色结晶固体，mp 206-207℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝6.9Hz，2H)，7.77(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.53(m，2H)，5.37(br s，2H)，4.35(app t，J＝7.2Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.22(t，J＝7.1Hz，2H)，2.23(m，2H)，1.94(m，2H)，1.40(qd，J＝7.2，14.6Hz，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 423(M+H+)；
分析：计算值：C23H26N4O2S：C，65.38；H，6.20；N，13.26。测量值：C，65.40；H，6.01；N，13.26。
实施例612
1-(4-甲烷磺酰基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803561
部分A
相继将2-氨基苯基硼酸盐酸盐(9.10mg，26.3mmol)和新研磨的磷酸钾三元碱(27.8g，131mmol)加到按实施例46所述制备的4-溴-5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(8.00g，26.3mmol)在加压管中的100mL甲苯中的溶液中。氮气鼓泡通进生成的浆料中达15分钟。将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(1.36g，1.31mmol)，双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(851mg，1.58mmol)，和4埃分子筛加到反应混合物中。密封加压管，在110℃油浴中加热。24小时后，反应混合物冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释，用CELITE过滤助剂过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成红色油。用快速硅胶柱色谱纯化(用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到7.60g 4-(2-氨基苯基)-5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈，红色油。
部分B
将乙醇中的盐酸(18mL，71.0mmol)滴加到4-(2-氨基苯基)-5-(4-氯丁基)-1-丙基-1H-吡唑-3-腈(7.50g，23.7mmol)在150mL乙醇中的溶液中。生成的溶液加热到回流过夜，减压浓缩，用水稀释。通过缓慢加入固体碳酸钠将混合物pH调节到9-10。水层用二氯甲烷萃取几次。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到红色固体。材料用快速硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇的96∶4混合物洗脱)，得到4.78g 1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分C
将硫代甲醇钠(0.3g，3.79mmol)加到1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(1.0g，3.16mmol)在15mL DMF中的溶液中，在80℃下加热3小时。反应混合物冷却到环境温度，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。水层用二氯甲烷萃取几次，合并有机层，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到1.04g 1-(4-甲基硫丁基)-2-丙基-2-H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，黄色固体。
部分D
几分钟内分次将3-氯过氧化苯甲酸(mCPBA)(75％纯，1.60g，6.97mmol，2.2eq)加到1-(4-甲基硫丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(1.04g，3.16mmol)在50mL氯仿中的溶液中。得到的反应混合物在环境温度下搅拌2小时，变成深红色。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到深色油。材料用快速硅胶柱色谱纯化(用97∶3～93∶7的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，用乙腈稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硅胶柱色谱再次纯化(用97∶3～93∶7的二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)。产物用乙腈重结晶，得到960mg 1-(4-甲烷磺酰基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，黄色结晶固体，mp155-157℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(m，1H)，7.73(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，7.46(dt，J＝1.2，6.9Hz，1H)，7.32(dt，J＝1.2，7.5Hz，1H)，5.54(br s，2H)，4.31(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(t，J＝7.5Hz，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.12-1.93(m，6H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 361(M+H+)；
分析：计算值：C18H24N4O2S(含有0.5CH3CN)：C，59.90；H，6.75；N，16.54。测量值：C，59.89；H，6.83；N，16.77。
实施例613
1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺的可选择制备
Figure A20048003575803581
使用实施例593的方法，从按实施例598所述制备的二(叔丁基)1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-e]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(0.368mg)上除去保护基。粗产物用柱色谱纯化(硅胶，用95∶5～8∶2的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供0.0993g 1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色粉末，mp 156.0-157.0℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.62(s，2H)，4.34(t，J＝7.3Hz，2H)，3.23(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝6.9Hz，2H)，1.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.67-1.71(m，2H)，1.49-1.57(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 298(M+H)+；
分析：计算值：C17H23N5·0.3H2O：C，67.43；H，7.86；N，23.13。测量值：C，67.61；H，7.98；N，23.20。
实施例614
2-丙基-1-[4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803582
部分A
使用实施例598部分C的一般方法，使按实施例598所述制备的二(叔丁基)1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(1.50g，3.01mmol)与丙酮反应，形成亚胺中间体，用α-氯乙醛肟处理亚胺。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用己烷中的40～80％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供0.66g二(叔丁基)2-丙基-1-[4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，白色固体。
部分B
通过实施例598部分D所述的酸水解，从部分A的材料上除去Boc保护基。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用9∶1的氯仿/CMA洗脱)，65℃高真空下干燥，提供0.0874g 2-丙基-1-[4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基]-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp144.0-146.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.22(t，J＝7.3Hz，2H)，3.18(t，J＝7.5Hz，2H)，2.95(t，J＝7.9Hz，2H)，1.94(q，J＝7.3Hz，2H)，1.63-1.77(m，7H)，1.32(s，6H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 395(M+H)+；
分析：计算值：C22H30N6O·0.3H2O：C，66.07；H，7.71；N，21.01。测量值：C，65.82；H，7.74；N，20.90。
实施例615
1-戊-4-炔基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803591
部分A
将按实施例46所述制备的1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(19.45g，61.39mmol)，氧化铂(10.00g)和三氟乙酸(200mL)的混合物置于氢压力(50psi，3.4×105Pa)下2天。用CELITE过滤助剂过滤反应混合物。减压浓缩滤液，提供深色油。油在冰浴中冷冻，加入冰，通过加入1N氢氧化钾将混合物调节成碱性(pH 14)。过滤分离得到的固体，然后溶解在二氯甲烷中。溶液相继用1N氢氧化钾，水，和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣真空干燥2天，提供18.0g 1-(4-氯丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，油。
部分B
使用实施例57部分A的方法，使部分A的材料与二碳酸二叔丁基酯(49g，4eq)反应，提供定量产率的二(叔丁基)1-(4-氯丁基)-2-丙基-6，7，8，9-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，黑色油。
部分C
使用实施例57部分B的方法，使部分B的材料与醋酸钾(11.0g，2.0eq)反应，提供29.25g 4-{4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基}丁基乙酸酯，黑色油。
部分D
使用实施例57部分C的方法，从部分C的材料上除去乙酸酯保护基，提供24.2g二(叔丁基)1-(4-羟基丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，棕色固体。
部分E
使用实施例57部分D的方法，氧化部分D的材料。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱)，在环境温度下真空干燥过周末，提供15.5g二(叔丁基)1-(4-氧丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，琥珀色玻璃态半固体。
部分F
使用实施例58部分E的方法，使部分E的材料与新制的二乙基1-二氮杂-2-氧丙基膦酸酯(10.22g，1.5eq)反应，提供15.33g二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，棕褐色固体。
部分G
在氮气气氛中，使一部分部分F的材料(0.75g)在乙醇中的6M盐酸(10mL)中的溶液在60℃下加热1.7小时。减压浓缩反应混合物。用1N氢氧化钾将残渣调节成碱性，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-20％CMA梯度洗脱)，提供0.327g棕褐色固体。材料用沸腾乙醚研磨两次，过滤分离，提供0.2823g 1-戊-4-炔基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp167.0-169.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.07(s，2H)，4.25(t，J＝7.5Hz，2H)，3.15(t，J＝8.1Hz，2H)，2.81-2.84(m，2H)，2.64-2.70(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.99(q，J＝7.4Hz，2H)，1.81-1.87(m，6H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 297(M+H)+；
分析：计算值：C18H24N4·0.3H2O：C，71.63；H，8.22；N，18.56。测量值：C，71.60；H，7.96；N，18.71。
实施例616
1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
使用实施例595部分B的方法，使按实施例615所述制备的二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(4.00g，8.05mmol)与α-氯乙醛肟(1.13g，12.1mmol)反应。粗产物进行色谱纯化(硅胶，用己烷中的20-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供1.55g二(叔丁基)1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，玻璃态固体。
部分B
在氮气气氛中，部分A的材料在乙醇中的6M盐酸(10mL)中的溶液在60℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。用1N氢氧化钾将残渣调节成碱性，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣真空干燥过周末，然后用己烷和乙醚的混合物研磨。过滤分离得到的固体，干燥，提供0.3342g 1-[3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 144.0-145.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.86(s，1H)，5.06(bs，2H)，4.17(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝8.1Hz，2H)，2.79-2.86(m，4H)，2.71-2.75(m，2H)，2.28(s，3H)，1.89-2.07(m，4H)，1.80-1.84(m，4H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 354(M+H)+；
分析：计算值：C20H27N5O：C，67.96；H，7.70；N，19.81。测量值：C，67.67；H，7.83；N，19.68。
实施例617
1-[3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575803621
部分A
在氮气气氛中，将按实施例615所述制备的二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(4.00g，8.05mmol)，按实施例596所述制备的α-氯苯甲醛肟(2.51g，16.1mmol)，无水三乙胺(1.7mL，12.1mmol)，和无水二氯甲烷(25mL)的混合物在40℃下加热18小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用碳酸钾，水，和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液装到硅胶柱上(250g)，用己烷中的30-40％乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有产物的馏份，减压浓缩，提供2.97g二(叔丁基)1-[3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯，浅黄色固体。
部分B
在氮气气氛中，将部分A的材料在乙醇中的6M盐酸(20mL)中的溶液在60℃下加热1.7小时。减压浓缩反应混合物。用1N氢氧化钾将残渣调节成碱性，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供1.75g黄色固体。材料用柱色谱纯化(硅胶，用氯仿中的10-20％CMA梯度洗脱)，提供1.324g产物。材料用热乙醚研磨两次，提供0.85g浅黄色固体。固体用乙醇重结晶两次，提供1-[3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基]-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp 154.0-155.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.80(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)，6.34(s，1H)，5.01(bs，2H)，4.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.11(t，J＝8.2Hz，2H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，2.83(m，2H)，2.73(m，2H)，2.09(p，J＝8.0Hz，2H)，1.95(q，J＝7.4Hz，2H)，1.80-1.84(m，4H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 416(M+H)+。
实施例618
2-丙基-1-[3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基]-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
部分A
在氮气气氛中，将N-氯琥珀酰亚胺(2.1g，16mmol)加到3-吡啶醛肟(2.0g，16mmol)在THF(10mL)中的溶液中。溶液在环境温度下搅拌4小时。加入按实施例615所述制备的二(叔丁基)1-戊-4-炔基-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯(4.00g，8.05mmol)，和无水三乙胺(2.5mL，18mmol)在THF(10mL)中的溶液，反应溶液在60℃下加热18小时。减压浓缩反应溶液，提供黑色油。油溶解在二氯甲烷中，相继用碳酸钾，水，和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液用柱色谱纯化(硅胶，用己烷中的20-80％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供1.0877g二(叔丁基)2-丙基-1-[3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基]-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基亚氨基二碳酸酯。
部分B
在氮气气氛中，部分A的材料在乙醇中的6M盐酸(20mL)中的溶液在60℃下加热1.5小时。减压浓缩反应混合物。用1N氢氧化钾将残渣调节成碱性，然后用二氯甲烷萃取。合并萃取物，相继用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残渣用柱色谱纯化(硅胶，用氯仿中的5-20％CMA梯度洗脱)，提供0.385g产物。材料用热乙醚研磨两次，提供0.2185g 2-丙基-1-[3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基]-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，白色固体，mp168.0-170.0℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98-9.01(md，1H)，8.68-8.7(mt，1H)，8.11-8.15(md，1H)，7.38-7.43(m，1H)，6.38(s，1H)，5.17(bs，2H)，4.20(t，J＝7.3Hz，2H)，3.12(t，J＝8.2Hz，2H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80-2.85(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，2.11(p，J＝8.0Hz，2H)，1.96(q，J＝7.4Hz，2H)，1.70-1.89(m，4H)，O.96(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(APCI)m/z 417(M+H)+；
分析：计算值：C24H28N6O·O.6H2O：C，67.46；H，6.89；N，19.67。测量值：C，67.19；H，6.61；N，19.65。
实施例619-643
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(32mg，0.10mmol，按实施例615部分A所述制备的)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，在90℃下加热约16小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575803651
实施例644-700
部分A
将1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(3g，按实施例19所述制备的)，氧化铂(IV)(3g)，和三氟乙酸(50mL)的混合物置于氢压力(50psi，3.4×105Pa)下，在Parr摇动器上摇动2天。反应混合物用一层CELITE过滤剂过滤，滤饼用二氯甲烷漂洗。减压浓缩滤液。通过加入50％氢氧化钠将残渣调节成碱性(pH 14)，然后用氯仿萃取。萃取物用硫酸钠干燥，然后在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(用100∶0～70∶30的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供1.75g 1-(4-氯丁基)-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体。
部分B
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(31mg，0.10mmol)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，在70℃下加热约17小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575803691
Figure A20048003575803711
Figure A20048003575803721
Figure A20048003575803741
实施例701-775
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(32mg，0.10mmol，按实施例46所述制备的)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，在85℃下加热约18小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575803771
Figure A20048003575803791
Figure A20048003575803801
Figure A20048003575803811
Figure A20048003575803821
实施例776-799
部分A
将氧化铂(IV)(4g)加到1-(4-氨基丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(约24mmol，按实施例349-453部分A所述制备的)在三氟乙酸(80mL)中的溶液中，混合物在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下摇动2天，然后用一层CELITE过滤剂过滤。滤饼用甲醇洗涤，减压浓缩滤液。加入水(10mL)，通过加入50％氢氧化钠水溶液将得到的溶液调节到pH14。得到的混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，提供1-(4-氨基丁基)-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分B
将下表中的试剂(0.048mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-乙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(12.5mg，0.044mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(约15μL，2当量)以及氯仿(1mL)。盖住试管，并摇动4小时。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例800-819
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-丁基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺盐酸盐(27.6mg，0.10mmol，按实施例579-581部分A所述制备的)和碳酸钾(55mg，0.40mmol)以及DMF(1mL)。盖住试管，在环境温度下摇动过夜。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575803871
实施例820-904
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺二盐酸盐(34mg，0.098mmol，按实施例51部分A～H所述制备的)和N，N-二异丙基乙基胺(约70μL，4当量)以及氯仿(1mL)。盖住试管，并摇动6小时。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575803881
Figure A20048003575803891
Figure A20048003575803901
Figure A20048003575803931
Figure A20048003575803941
Figure A20048003575803961
Figure A20048003575803981
实施例905-941
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(31mg，0.10mmol，按实施例19所述制备的)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及DMF (1mL)。盖住试管，在50℃下加热约18小时，然后在85℃下加热5小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804011
Figure A20048003575804021
实施例942-1019
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(27mg，0.10mmol，按实施例589所述制备的)和N，N-二异丙基乙基胺(约34μL，2当量)以及氯仿(1mL)。盖住试管，并摇动约16小时。将水(50μL)加到每一试管中，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804031
Figure A20048003575804041
Figure A20048003575804051
Figure A20048003575804061
Figure A20048003575804071
Figure A20048003575804081
Figure A20048003575804091
Figure A20048003575804101
Figure A20048003575804111
实施例1020-1097
将下表中的试剂(0.12mmol，1.2当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-丙基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺三氟乙酸酯(64mg，0.10mmol，按实施例578所述制备的)和N，N-二异丙基乙基胺(约90uL，5当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，并摇动约16小时。水(30μL)加到每一试管中，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804171
Figure A20048003575804191
实施例1098-1115
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氨基丁基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(30mg，0.10mmol，按实施例577所述制备的)和N，N-二异丙基乙基胺(约36μL，2当量)以及氯仿(1mL)。盖住试管，并摇动约4小时。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804211
Figure A20048003575804221
实施例1116-1129
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2ff-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(32mg，0.10mmol，按实施例64所述制备的)和N，N-二异丙基乙基胺(约27μL，1.5当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，并摇动约4小时。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804231
实施例1130-1176
部分A
将1-(4-氯丁基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺盐酸盐(2.8g，按实施例454-488所述制备的)，氧化铂(IV)(2.1g)，和三氟乙酸(43mL)的混合物置于氢压力(50psi，3.4×105Pa)下，在Parr摇动器上摇动2天。反应混合物用一层CELITE过滤剂过滤，滤饼用甲醇漂洗。减压浓缩滤液。残渣用水(10mL)稀释，通过加入50％氢氧化钠调节成碱性(pH 14)，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(40+M柱，用100∶0～80∶20的氯仿/CMA梯度洗脱)，提供2.0g 1-(4-氯丁基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，浅黄色固体。
部分B
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(29mg，0.10mmol)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，在70℃下(胺)或85℃下(苯酚)加热约17小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804261
Figure A20048003575804281
Figure A20048003575804291
Figure A20048003575804301
实施例1177-1191
部分A
将DMF(50mL)加到1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(3g，12.5mmol，按实施例9所述制备的)，4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺(3.9g，13.7mmol)，和碳酸钾(5.2g，37.5mmol)的混合物中。搅拌下反应混合物在氮气气氛中在60℃下加热约18小时。过滤反应混合物，除去过量碳酸钾。滤液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯中的甲醇梯度洗脱)，提供2.0g 2-{4-[4-氨基-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-2-基]丁基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
部分B
部分A的材料与肼一水合物(1.1mL。5eq)和乙醇(100mL)混合。反应混合物加热回流2小时，然后冷却到环境温度过夜。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，提供0.8g 2-(4-氨基丁基)-1-(2-甲基丙基)-27；/-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分C
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有2-(4-氨基丁基)-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(31mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(约35μL，2当量)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，并摇动约16小时。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例1192-1197
将下表中的试剂(0.12mmol，1.2当量)和叔丁醇钾(150μL，1M，THF中，1.5eq)的溶液加到试管中，试管中含有1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(30mg，0.10mmol)以及DMF(1mL)。盖住试管，在环境温度下搅拌(磁力搅拌杆)约65小时。将盐酸水溶液(300μL，1N)和过乙酸(57μL，32wt％)加到每个试管中；然后继续搅拌3小时。通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804331
实施例1198
在氮气气氛中，将叔丁醇钾(218μL，1M，THF中，1.5eq)加到1-(4-氯丁基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(44mg，0.145mmol)和丁烷硫醇(19μL，0.174mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入过乙酸(76μL，32wt％)，反应混合物搅拌2小时。通过加入1N盐酸酸化反应混合物(pH 3)，然后装到固相萃取柱上(Waters，MCX 6cc)。用低氮气压力推动反应混合物通过柱，提供馏份1。相继用甲醇(5mL)和氨水/甲醇(5mL，1N)洗脱柱，分别提供馏份2和3。通过真空离心除去溶剂，提供1-[4-(丁基磺酰基)丁基]-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，测量质量(M+H)：389.1989。
实施例1199
4-氨基-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇
Figure A20048003575804341
将二氯甲烷(1mL)加到含有1，2-二乙基-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(20mg，0.074mmol，按实施例573所述制备的)的小瓶中。反应混合物在0℃搅拌5分钟。滴加冷三溴化硼(370μL，1M，二氯甲烷中，0.37mmol)，反应混合物在0℃搅拌20分钟。除去冰浴，反应混合物搅拌约3小时。蒸发溶剂。残渣与甲醇(2mL)和6N盐酸(500μL)混合；然后搅拌1小时。通过加入6M氢氧化钠将混合物调节成碱性，蒸发部分溶剂。残渣在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)间分配。分离各层。蒸发水层，提供黄色固体。固体悬浮在甲醇中。蒸发甲醇，残渣按实施例71-85纯化，提供4-氨基-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇的三氟乙酸盐，测量质量(M+H)：257.1408。
实施例1200
7-(苄氧基)-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575804342
将氯仿(2mL)和碳酸铯(32.6mg，0.1mmol)加到含有4-氨基-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇(17mg，0.05mmol)的小瓶中，混合物在环境温度下搅拌5分钟。加入苄基溴(6.54μL，0.055mmol)，反应混合物在50℃搅拌30分钟。LCMS分析表明，仅形成少量产物。蒸发氯仿，残渣溶解在N，N-二甲基乙酰胺中。反应混合物在50℃搅拌约1小时。蒸发溶剂，残渣按实施例71-85纯化，提供7-(苄氧基)-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺的三氟乙酸盐，测量质量(M+H)：423.2190。
实施例1201 & 1202
将N，N-二甲基乙酰胺(2mL)和碳酸铯(32.6mg，0.1mmol)加到含有4-氨基-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉基-7-醇(17mg，0.05mmol)的小瓶中，混合物在环境温度下搅拌5分钟。将下表中的试剂(6.54μL，0.055mmol)加到小瓶中，反应混合物在50℃搅拌4小时。蒸发溶剂，残渣按实施例71-85纯化。下表表明所用的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804351
实施例1203-1206
将下表中的硼酸(2.1eq，0.11mmol)和正丙基醇(720μL)加到含有4-氨基-2-乙基-1-(2-苯基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-基三氟甲烷磺酸酯(23mg，0.05mmol，按实施例576所述制备的)小瓶中。用氮气冲洗小瓶。相继加入醋酸钯(II)(1.12mg，10mole％)，2M碳酸钠水溶液(250μL)，水(50μL)，和三苯基膦(2.6mg(20mole％)，100μL正丙基醇中)。搅拌下反应混合物在80℃下加热1小时，冷却到环境温度，然后用玻璃毛塞过滤。用正丙基醇，甲醇，和二氯甲烷洗涤塞子。蒸发滤液，残渣按实施例71-85纯化。下表表明所用的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例1207-1216
部分A
将1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(2.4g，9.99mmol，按实施例9所述制备的)，碳酸钾(5.5g，39.9mmol)，3-氯碘丙烷(1.2mL，11.0mmol)，和DMF(110mL)混合，在40℃下加热过夜。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用水洗涤，减压浓缩。残渣在HORIZON HPFC上系统色谱纯化两次(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)，提供2-(3-氯丙基)-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
部分B
将下表中的试剂(0.15mmol，1.5当量)加到试管中，试管中含有2-(3-氯丙基)-1-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(32mg，0.10mmol)和碳酸钾(约55mg，0.40mmol)以及N，N-二甲基乙酰胺(1mL)。盖住试管，在70℃下(胺)或85℃下(苯酚)加热约18小时。过滤反应混合物，通过真空离心从滤液中除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
实施例1217-1241
部分A
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基硼酸(11.37g，47.78mmol，按实施例15所述制备的)，正丙醇(80mL)，和1M盐酸(60mL)的混合物在油浴中在80℃下加热1小时，然后冷却到环境温度。搅拌下加入固体碳酸钠，中和盐酸，并在下一步中用作碱。
部分B
将叔丁基2-(4-溴-3-氰基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸酯(11.36g，31.84mmol，按实施例51所述制备的)，正丙醇(20mL)，和醋酸钯(II)(143mg，0.64mmol)加到部分A的混合物中。使反应混合物脱气，用氮气回充三次，然后在100℃下加热2天。反应混合物冷却到环境温度，减压除去正丙醇。残渣用氯仿(250mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，提供浅黄色固体。材料在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的80∶20的CMA∶氯仿0-45％梯度洗脱)，提供2.47g浅黄色固体。材料悬浮在乙腈(25mL)中，声波处理约15秒，过滤分离，用乙腈漂洗，干燥，提供2.25g叔丁基2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-1-基)乙基氨基甲酸酯，白色固体。
部分C
将盐酸(3mL，2.7M，乙醇中)加到叔丁基2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-1-基)乙基氨基甲酸酯(0.52g)在乙醇(10mL)中的悬浮液中。混合物在80℃下加热约1小时，然后减压浓缩。残渣在水(50mL)和二氯甲烷(30mL)间分配。分离各层。水层用氢氧化铵调节成碱性，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机相，用盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，提供0.29g粗产物，白色固体。使用2.05g原料重复反应，提供1.18g粗产物，白色固体。合并两次产物，在HORIZON HPFC系统上色谱纯化(硅胶，用氯仿中的80∶20的CMA∶氯仿20-60％梯度洗脱)，提供0.48g 1-(2-氨基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-4-胺，白色固体。
部分D
将下表中的试剂(0.11mmol，1.1当量)加到试管中，试管中含有1-(2-氨基乙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]-1，8-萘啶-4-胺(26mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(约36μL，2当量)以及氯仿(2mL)。盖住试管，并摇动约4小时。向每一试管中加入2滴水，通过真空离心除去溶剂。按实施例71-85所述的纯化化合物。下表表明加到每个试管中的试剂，得到的化合物的结构，和分离出的三氟乙酸盐观察到的精确质量。
Figure A20048003575804401
实施例1242
N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]环丙基酰胺
使用实施例65所述的方法，用环丙烷碳酰氯代替乙酰氯处理1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例64所述制备的)，提供N-[2-(4-氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基)-1，1-二甲基乙基]环丙基酰胺。
实施例1243
N-{-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环丙基酰胺
Figure A20048003575804412
使用实施例65所述的方法，用环丙烷碳酰氯代替乙酰氯处理1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺(按实施例590所述制备的)，提供N-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}环丙基酰胺。
实施例1244
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺
Figure A20048003575804413
使用实施例64部分A～G所述的方法，制备1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，用乙基肼草酸酯代替部分A中的丙基肼草酸酯。
实施例1245-1252
使用实施例65所述的方法，使用下表所示的酰氯或磺酰氯处理1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，提供下表所示的化合物。
示例性化合物
某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式(IIIa，IIIb，IVa，VIa，VIIa，VIIIa，或IXa)和下面的R1和R2取代基，其中表中的每一行代表具体化合物。
Figure A20048003575804431
  R1   R2
  甲基   氢
  甲基   甲基
  甲基   乙基
  甲基   正丙基
  甲基   正丁基
  甲基   苄基
  甲基   2-甲氧基乙基
  甲基   2-羟乙基
  乙基   氢
  乙基   甲基
  乙基   乙基
  乙基   正丙基
  乙基   正丁基
  乙基   苄基
  乙基   2-甲氧基乙基
  乙基   2-羟乙基
  2-甲基丙基   氢
  2-甲基丙基   甲基
  2-甲基丙基   乙基
  2-甲基丙基   正丙基
  2-甲基丙基   正丁基
  2-甲基丙基   苄基
2-甲基丙基 2-甲氧基乙基
2-甲基丙基 2-羟乙基
2-甲烷磺酰基乙基 氢
2-甲烷磺酰基乙基 甲基
2-甲烷磺酰基乙基 乙基
2-甲烷磺酰基乙基 正丙基
2-甲烷磺酰基乙基 正丁基
2-甲烷磺酰基乙基 苄基
2-甲烷磺酰基乙基 2-甲氧基乙基
2-甲烷磺酰基乙基 2-羟乙基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 氢
4-甲烷磺酰基氨基丁基 甲基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 乙基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 正丙基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 正丁基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 苄基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 2-甲氧基乙基
4-甲烷磺酰基氨基丁基 2-羟乙基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 氢
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 甲基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 乙基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 正丙基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 正丁基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 苄基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 2-甲氧基乙基
2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基 2-羟乙基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 氢
2-(苯磺酰基氨基)乙基 甲基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 乙基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 正丙基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 正丁基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 苄基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 2-甲氧基乙基
2-(苯磺酰基氨基)乙基 2-羟乙基
2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基 氢
2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基 甲基
2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基 乙基
2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基 正丙基
2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基 正丁基
  2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基   芐基
  2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基   2-羟乙基
  4-羟基丁基   氢
  4-羟基丁基   甲基
  4-羟基丁基   乙基
  4-羟基丁基   正丙基
  4-羟基丁基   正丁基
  4-羟基丁基   苄基
  4-羟基丁基   2-甲氧基乙基
  4-羟基丁基   2-羟乙基
  2-氨基乙基   氢
  2-氨基乙基   甲基
  2-氨基乙基   乙基
  2-氨基乙基   正丙基
  2-氨基乙基   正丁基
  2-氨基乙基   苄基
  2-氨基乙基   2-甲氧基乙基
  2-氨基乙基   2-羟乙基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   氢
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   甲基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   乙基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   正丙基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   正丁基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   苄基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(环丙烷羰基氨基)乙基   2-羟乙基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   氢
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   甲基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   乙基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   正丙基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   正丁基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   苄基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(苯甲酰基氨基)乙基   2-羟乙基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   氢
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   甲基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   乙基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   正丙基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   正丁基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   苄基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   氢
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   甲基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   乙基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   正丙基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   正丁基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   苄基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(吡啶-3-羰基氨基)乙基   2-羟乙基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   氢
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   甲基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   乙基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   正丙基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   正丁基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   苄基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(2-丙烷羰基氨基)乙基   2-羟乙基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   氢
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   甲基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   乙基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   正丙基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   正丁基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   苄基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   2-甲氧基乙基
  4-(1，3-二氧-1，3-二氢异氮杂茚基-2-)丁基   2-羟乙基
  2-(3-苯基脲基)乙基   氢
  2-(3-苯基脲基)乙基   甲基
  2-(3-苯基脲基)乙基   乙基
  2-(3-苯基脲基)乙基   正丙基
  2-(3-苯基脲基)乙基   正丁基
  2-(3-苯基脲基)乙基   苄基
  2-(3-苯基脲基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(3-苯基脲基)乙基   2-羟乙基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   氢
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   甲基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   乙基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   正丙基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   正丁基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   苄基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(3-吡啶基脲基)乙基   2-羟乙基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   氢
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   甲基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   乙基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   正丙基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   正丁基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   苄基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   2-甲氧基乙基
  2-[3，3-(二甲基)脲基]乙基   2-羟乙基
示例性化合物
某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式(IIIa，IIIb，IVa，VIa，VIIa，VIIIa，或IXa)和下面的R1和R2取代基，其中表中的每一行代表具体化合物。
Figure A20048003575804471
  R1   R2
  2-(丙基磺酰基)乙基   氢
  2-(丙基磺酰基)乙基   甲基
  2-(丙基磺酰基)乙基   乙基
  2-(丙基磺酰基)乙基   正丙基
  2-(丙基磺酰基)乙基   正丁基
  2-(丙基磺酰基)乙基   苄基
  2-(丙基磺酰基)乙基   2-甲氧基乙基
  2-(丙基磺酰基)乙基   2-羟乙基
  2-羟基-2-甲基丙基   氢
  2-羟基-2-甲基丙基   甲基
  2-羟基-2-甲基丙基   乙基
  2-羟基-2-甲基丙基   正丙基
  2-羟基-2-甲基丙基   正丁基
  2-羟基-2-甲基丙基   苄基
  2-羟基-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-羟基-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2，2-二甲基丙基   氢
  2，2-二甲基丙基   甲基
  2，2-二甲基丙基   乙基
  2，2-二甲基丙基   正丙基
  2，2-二甲基丙基   正丁基
  2，2-二甲基丙基   苄基
  2，2-二甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2，2-二甲基丙基   2-羟乙基
  2-苯基乙基   氢
  2-苯基乙基   甲基
  2-苯基乙基   乙基
  2-苯基乙基   正丙基
  2-苯基乙基   正丁基
  2-苯基乙基   苄基
  2-苯基乙基   2-甲氧基乙基
  2-苯基乙基   2-羟乙基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   氢
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   甲基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   乙基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   正丙基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   正丁基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   苄基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   氢
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   甲基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   乙基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   正丙基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   正丁基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   苄基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   2-甲氧基乙基
  2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基   2-羟乙基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   氢
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   甲基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   乙基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   正丙基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   正丁基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   苄基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   氢
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   甲基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   乙基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   正丙基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   正丁基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   苄基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   2-甲氧基乙基
  2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基   2-羟乙基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   氢
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   甲基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   乙基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   正丙基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   正丁基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   苄基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   氢
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   甲基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   乙基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   正丙基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   正丁基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   苄基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基   2-羟乙基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   氢
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   甲基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   乙基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   正丙基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   正丁基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   苄基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   2-甲氧基乙基
  4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基   2-羟乙基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   氢
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   甲基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   乙基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   正丙基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   正丁基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   苄基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   2-甲氧基乙基
  3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基   2-羟乙基
示例性化合物
某些示例性化合物，包括在上述实施例中所述的一些，具有下式(IIIa，IIIb，IVa，VIa，VIIa，VIIIa，或IXa)和下面的R1和R2取代基，其中表中的每一行代表具体化合物。
Figure A20048003575804501
  R1   R2
  正丁基   氢
  正丁基   甲基
  正丁基   乙基
  正丁基   正丙基
  正丁基   正丁基
  正丁基   苄基
  正丁基   2-甲氧基乙基
  正丁基   2-羟乙基
  4-氨基丁基   氢
  4-氨基丁基   甲基
  4-氨基丁基   乙基
  4-氨基丁基   正丙基
  4-氨基丁基   正丁基
  4-氨基丁基   苄基
  4-氨基丁基   2-甲氧基乙基
  4-氨基丁基   2-羟乙基
  2-氨基-2-甲基丙基   氢
  2-氨基-2-甲基丙基   甲基
  2-氨基-2-甲基丙基   乙基
  2-氨基-2-甲基丙基   正丙基
  2-氨基-2-甲基丙基   正丁基
  2-氨基-2-甲基丙基   苄基
  2-氨基-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-氨基-2-甲基丙基   2-羟乙基
  4-乙酰氧基丁基   氢
  4-乙酰氧基丁基   甲基
  4-乙酰氧基丁基   乙基
  4-乙酰氧基丁基   正丙基
  4-乙酰氧基丁基   正丁基
  4-乙酰氧基丁基   苄基
  4-乙酰氧基丁基   2-甲氧基乙基
  4-乙酰氧基丁基   2-羟乙基
  4-(甲基磺酰基)丁基   氢
  4-(甲基磺酰基)丁基   甲基
  4-(甲基磺酰基)丁基   乙基
  4-(甲基磺酰基)丁基   正丙基
  4-(甲基磺酰基)丁基   正丁基
  4-(甲基磺酰基)丁基   苄基
  4-(甲基磺酰基)丁基   2-甲氧基乙基
  4-(甲基磺酰基)丁基   2-羟乙基
  3-(苯基磺酰基)丙基   氢
  3-(苯基磺酰基)丙基   甲基
  3-(苯基磺酰基)丙基   乙基
  3-(苯基磺酰基)丙基   正丙基
  3-(苯基磺酰基)丙基   正丁基
  3-(苯基磺酰基)丙基   苄基
  3-(苯基磺酰基)丙基   2-甲氧基乙基
  3-(苯基磺酰基)丙基   2-羟乙基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   氢
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   甲基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   乙基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   正丙基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   正丁基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   苄基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   2-甲氧基乙基
  2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基   2-羟乙基
  4-(氨基磺酰基)丁基   氢
  4-(氨基磺酰基)丁基   甲基
  4-(氨基磺酰基)丁基   乙基
  4-(氨基磺酰基)丁基   正丙基
  4-(氨基磺酰基)丁基   正丁基
  4-(氨基磺酰基)丁基   苄基
  4-(氨基磺酰基)丁基   2-甲氧基乙基
  4-(氨基磺酰基)丁基   2-羟乙基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   氢
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   甲基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   乙基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   正丙基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   正丁基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   苄基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   2-甲氧基乙基
  4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基   2-羟乙基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   氢
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   甲基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   乙基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   正丙基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   正丁基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   苄基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   2-甲氧基乙基
  4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基   2-羟乙基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   氢
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   甲基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   乙基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   正丙基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   正丁基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   苄基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   氢
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   甲基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   乙基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   正丙基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   正丁基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   苄基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   2-甲氧基乙基
  2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基   2-羟乙基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   氢
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   甲基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   乙基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   正丙基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   正丁基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   苄基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   氢
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   甲基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   乙基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   正丙基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   正丁基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   苄基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   2-甲氧基乙基
  2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基   2-羟乙基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   氢
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   甲基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   乙基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   正丙基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   正丁基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   苄基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   2-甲氧基乙基
  2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基   2-羟乙基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基 氢
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   甲基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   乙基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   正丙基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   正丁基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   苄基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   2-甲氧基乙基
  3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基   2-羟乙基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   氢
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   甲基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   乙基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   正丙基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   正丁基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   苄基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   2-甲氧基乙基
  3-(3-异丙基1异噁唑-5-基)丙基   2-羟乙基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   氢
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   甲基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   乙基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   正丙基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   正丁基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   苄基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   2-甲氧基乙基
  3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基   2-羟乙基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   氢
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   甲基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   乙基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   正丙基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   正丁基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   苄基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   2-甲氧基乙基
  4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基   2-羟乙基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   氢
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   甲基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   乙基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   正丙基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   正丁基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   苄基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   2-甲氧基乙基
  4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基   2-羟乙基
  戊-4-炔基   氢
  戊-4-炔基   甲基
  戊-4-炔基   乙基
  戊-4-炔基   正丙基
  戊-4-炔基   正丁基
  戊-4-炔基   苄基
  戊-4-炔基   2-甲氧基乙基
  戊-4-炔基   2-羟乙基
当使用下述方法测试时，发现本发明的化合物通过诱导干扰素和/或肿瘤坏死因子的制备可调节细胞因子生物合成。
人细胞中的细胞因子诱导
体外人血细胞系统被用于分析细胞因子诱导。按测试T酯man等人在″Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod andS-27609″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，活性是基于对干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN和TNF)的测量，它们分泌进培养基中。
培养基用血细胞的制备
通过静脉穿刺将健康人捐赠者的全血收集在EDTA真空集血管中。使用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单个核细胞(PBMC)。用Dulbecco磷酸缓冲盐(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)将血液稀释至1∶1。收集PBMC层，用DPBS或HBSS洗涤2次，并以4×106细胞/mL再悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到48孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA或BectonDickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，其中含有等体积的RPMI完全培养基，培养基中含有测试化合物。
化合物制备
将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。化合物通常在浓度30-0.014μM的范围内测试。
孵育
测试化合物溶液以60μM加到含有RPMI完全培养基的每一孔中，在各孔中连续稀释3倍。然后将等体积的PBMC悬浮液加到各孔中，将测试化合物浓度调到所需范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度是2×106细胞/mL。各板用消毒塑料盖盖住，温和混合，然后在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。
分离
孵育后，各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。用消毒聚丙烯吸管除去不含细胞的培养上清液，并转移到消毒聚丙烯管中。样品在-30℃～-70℃保持，直到分析。对于干扰素(α)通过ELISA分析样品，对于肿瘤坏死因子(α)通过ELISA或IGEN分析样品。
通过ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)
使用从PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ得到的人多物种试剂盒通过ELISA测定干扰素(α)浓度。结果以pg/mL表示。
使用从Biosource International，Camarillo，CA得到的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。任选，可通过ORIGEN M-系列免疫分析测定TNF浓度，并在IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析器上读数。免疫分析使用人TNF捕获器并检测从Biosource International，Camarillo，CA得到的抗体对。结果以pg/mL表示。
当使用下述方法测试时，发现本发明的化合物通过抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)的制备可调节细胞因子生物合成。
小鼠细胞中的TNF-α抑制
通过脂多糖(LPS)刺激，使用小鼠巨噬细胞系Raw 264.7分析化合物对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制备的抑制。
单一浓度分析：
培养基用血细胞制备
通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％胎牛血清(FBS)的RPMI中为3×105细胞/mL。细胞悬浮液(100μL)加到96-孔平底消毒组织培养板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。最终细胞浓度为3×104细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。
化合物制备
将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在5μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC70浓度。
孵育
将测试化合物溶液(1μl)加到各孔中。各板在微浓度测定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(1μL，EC70浓度-10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。
TNF-α分析
孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。
剂量响应分析：
培养基用血细胞制备
通过温和刮擦收集Raw细胞(ATCC)，然后计数。细胞悬浮液调节至在含10％FBS的RPMI中为4×105细胞/mL。细胞悬浮液(250μL)加到48-孔平底消毒组织培养板上(Costar，Cambridge，MA)。最终细胞浓度为1×105细胞/孔。各板孵育3小时。在加入测试化合物之前，培养基用含有3％FBS的无色RPMI培养基代替。
化合物制备
将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。为加到培养孔中，DMSO浓度不超过1％的最终浓度。在0.03，0.1，0.3，1，3，5和10μM时测试化合物。根据剂量响应分析，LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich)用无色RPMI稀释至EC70浓度。
孵育
将测试化合物溶液(200μl)加到各孔中。各板在微浓度测定板式摇动器上混合1分钟，然后置于孵育器中。20分钟后，加入LPS溶液(200μL，EC70浓度-10ng/ml)，各板在摇动器上混合1分钟。各板在37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育18～24小时。
TNF-α分析
孵育后，用吸管除去上清液。使用小鼠TNF-α试剂盒(BiosourceInternational，Camarillo，CA)通过ELISA测定TNF-α浓度。结果以pg/mL表示。经单独LPS刺激TNF-α表达被认为是100％响应。
本文中引述的专利、专利文件和出版物以其全部内容作为参考，好象每个都单独存在。结合了几个实施方案说明了本发明。上述实施方案和实施例仅用于清楚理解，而不应被理解成不需要的限制。本领域所属技术人员在不脱离本发明的精神和范围内可以对所述实施方案做出各种变化。因此，本发明的范围仅由下面的权利要求书来限定。

Claims (63)

1.一种式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
RA和RB每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
或当连接在一起时，RA和RB形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个R_基团所取代；
或当连接在一起时，RA和RB形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；
R_是非干扰取代基；和
R9选自氢和烷基；
条件是RA，RB，R′，或R″中的至少一个不是氢；进一步条件是当RA和RB形成未取代的或用氯取代的苯环和R′是氢时，R″不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中RA和RB每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2。
3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中RA和RB形成稠合芳基或杂芳基环。
4.如权利要求1所述的化合物或盐，其中RA和RB形成稠合5～7元饱和环。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或盐，其中R′选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；其中
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580004C1
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或盐，其中R′选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，
Figure A2004800357580006C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或盐，其中R″选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；其中：
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580009C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中R″选自：
-R4，
-X-R4，和
-X-Y-R4；其中：
X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端；
Y选自：
-S(O)2-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的；
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基；和
Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(OR8)-，和-S(O)2-N(R8)-。
9.一种式(II)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
RA1和RB1每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合芳基环或含有选自N和S的一个杂原子的杂芳基环，其中芳基或杂芳基环是未取代的或被一个或多个所取代R基团，或被一个R3基团所取代，或被一个R3基团和一个R基团所取代；
或当连接在一起时，RA1和RB1形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，是未取代的或被一个或多个R基团所取代；
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自：
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580012C1
Figure A2004800357580013C1
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；
条件是RA1，RB1，R1，或R2中的至少一个不是氢；进一步条件是当RA1和RB1形成未取代的或用氯取代的稠合苯环和R1是氢时，R2不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中RA1和RB1形成未取代的稠合苯环。
11.如权利要求9所述的化合物或盐，其中RA1和RB1形成未取代的稠合吡啶环。
12.如权利要求9所述的化合物或盐，其中RA1和RB1形成稠合5～7元饱和环，任选含有选自N和S的一个杂原子，其中环是未取代的。
13.如权利要求9～12中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580015C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580016C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
14.如权利要求13所述的化合物或盐，其中R1选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)x-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
15.如权利要求9～14中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自：
-R4，
-X-R4，和
-X-Y-R4；其中：
X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端；
Y选自：
-S(O)2-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580017C1
R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的；
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基；和
Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(OR8)-，和-S(O)2-N(R8)-。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
17.一种式(III)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2004800357580018C1
其中：
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自：
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
n是0～4；
m是0或1；条件是当m为1时，n是0或1；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580019C1
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580020C2
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；
条件是当R1是氢，m是0，和R是氯时，R2不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580022C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580022C2
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中R1选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-y1)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基-4-)丁基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
21.如权利要求17～20中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自：
-R4，
-X-R4，和
-X-Y-R4；其中：
X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端；
Y选自：
-S(O)2-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580024C1
R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的；
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基；和
Q 选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-，和-S(O)2-N(R8)-。
22.如权利要求17～21中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，烷基，芳基亚烷基，烷氧基亚烷基，和羟基亚烷基。
23.如权利要求17～21中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
24.如权利要求17所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基，和苄基。
25.如权利要求17～24中任一项所述的化合物或盐，其中R选自羟基和甲氧基，m是0，和n是1。
26.如权利要求17～24中任一项所述的化合物或盐，其中R3选自芳基，芳基亚烷氧基，和杂芳基，其中芳基，芳基亚烷氧基，和杂芳基是未取代的或被选自烷基和卤素的一个或多个取代基所取代，m是1，和n是0。
27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R3选自苯基，苄氧基，3-呋喃基，吡啶-3-基，对甲苯基，(4-氯苄基)氧，和(4-甲基苄基)氧。
28.如权利要求17～24中任一项所述的化合物或盐，其中n是0，或m是0。
29.如权利要求17～24中任一项所述的化合物或盐，其中m和n是0。
30.一种选自式(IV，V，VI，和VII)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2004800357580026C1
其中：
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
R3选自：
-Z-R4，
-Z-X-R4，
-Z-X-Y-R4，
-Z-X-Y-X-Y-R4，和
-Z-X-R5；
n是0或1；
m是0或1；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580028C1
Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580029C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中n是0，或m是0。
32.如权利要求30所述的化合物或盐，其中n和m是0。
33.如权利要求30～32中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580030C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中R1选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
35.如权利要求34所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-基)丁基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
36.如权利要求30～35中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，烷基，芳基亚烷基，烷氧基亚烷基，和羟基亚烷基。
37.如权利要求30～35中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
38.如权利要求32所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基，和苄基。
39.一种式(VIII)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2004800357580033C1
其中：
R选自：
卤素，
羟基，
烷基，
链烯基，
卤代烷基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
n是0～4；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580036C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中n是0。
41.如权利要求39或40所述的化合物或盐，其中R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580037C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580037C2
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
42.如权利要求41所述的化合物或盐，其中R1选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-环己基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-基)丁基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
44.如权利要求39～43中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，烷基，芳基亚烷基，烷氧基亚烷基，和羟基亚烷基。
45.如权利要求39～43中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
46.如权利要求40所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-环己基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；和R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，和2-羟乙基。
47.一种式(IX)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2004800357580040C1
其中：
RA2和RB2每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有-个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580041C1
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7；
条件是RA2，RB2，R1，或R2中的至少一个不是氢。
48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中RA2和RB2每一个是烷基。
49.如权利要求47或48所述的化合物或盐，其中R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580043C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580044C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
50.如权利要求49所述的化合物或盐，其中R1选自C1-5烷基，C2-5炔基，芳基C1-4亚烷基，环烷基C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基，C1-4烷基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，卤代C1-4亚烷基，氨基C1-4亚烷基，C1-4烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基，C1-6烷基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的或用一个或两个卤素基团所取代，杂芳基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-S(O)2-NH-C1-4亚烷基，芳基-NH-C(O)-NH-C1-4亚烷基，杂芳基-NH-C(S)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-C(O)-NH-C1-4亚烷基，二(C1-4烷基)氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，C1-4烷氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，氨基-S(O)2-C1-4亚烷基，杂芳基C1-4亚烷基，其中杂芳基是未取代的或被选自芳基，杂芳基，和烷基的取代基所取代，和杂环基C1-4亚烷基，其中杂环基是未取代的或被选自杂芳基和氧的一个或两个取代基所取代。
51.如权利要求50所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，丁基，戊-4-炔基，2-苯基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，4-羟基丁基，2-氨基-2-甲基丙基，2-氨基乙基，4-氨基丁基，2-甲烷磺酰基乙基，2-(丙基磺酰基)乙基，4-(甲基磺酰基)丁基，3-(苯基磺酰基)丙基，2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]丙基，4-乙酰氧基丁基，4-甲烷磺酰基氨基丁基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基丙基，2-(2-丙烷磺酰基氨基)乙基，2-(苯磺酰基氨基)乙基，2-(二甲基氨基磺酰基氨基)乙基，4-(氨基磺酰基)丁基，4-[(甲基氨基)磺酰基]丁基，4-[(二甲基氨基)磺酰基]丁基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-(异丁酰基氨基)-2-甲基丙基，2-甲基-2-(丙酰基氨基)丙基，2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]丙基，2-甲基-2-[(吡啶基-4-羰基)氨基]丙基，2-(乙酰基氨基)-2-甲基丙基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，2-(苯甲酰基氨基)-2-甲基丙基，2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基，2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基，2-(异丁酰基氨基)乙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，4-(4-吡啶基-2-哌嗪-1-基)丁基，3-(3-甲基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-异丙基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-苯基异噁唑-5-基)丙基，3-(3-吡啶-3-基异噁唑-5-基)丙基，4-(3，5，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-基)丁基，4-(3-甲基-1-氧杂-2，4-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯-4-基)丁基，2-{[(吡啶-3-基氨基)硫代羰基]氨基}乙基，2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基，和2-{[(苯基氨基)羰基]氨基}乙基。
52.如权利要求47～51中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，烷基，芳基亚烷基，烷氧基亚烷基，和羟基亚烷基。
53.如权利要求47～51中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢，C1-5烷基，C1-4烷氧基C1-4亚烷基，羟基C1-4亚烷基，和芳基C1-4亚烷基，其中芳基是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氯，氟，甲氧基，甲基，氰基，和甲氧基羰基。
54.如权利要求48所述的化合物或盐，其中R1选自甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，2-环己基乙基，2-羟基-2-甲基丙基，2-(丙基磺酰基)乙基，2-甲烷磺酰基乙基，2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基，2-[(环己基羰基)氨基]-2-甲基丙基，2-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}乙基，4-[(吗啉-4-羰基)氨基]丁基，2-(苯甲酰基氨基)乙基，和4-甲烷磺酰基氨基丁基；R2选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲氧基乙基，2-羟乙基，和苄基，和RA2和RB2每一个是甲基。
55.一种式(Ia)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2004800357580046C1
其中：
RA3和RB3每一个独立地选自：
氢，
卤素，
烷基，
链烯基，
烷氧基，
烷基硫，和
-N(R9)2；
或当连接在一起时，RA3和RB3形成稠合芳基环或含有一个杂原子的杂芳基环或任选含有一个杂原子的5～7元饱和环，其中杂原子选自N和S，其中芳基，杂芳基，或任选含有一个杂原子的5～7元饱和环是未取代的或被一个或多个非干扰取代基所取代；
R′和R″独立地选自氢和非干扰取代基；和
R9选自氢和烷基；
条件是RA3，RB3，R′，或R″中的至少一个不是氢；进一步条件是当RA3和RB3形成未取代的或用氯取代的苯环和R′是氢时，R″不是苯基或用甲基，甲氧基，氯，或氟取代的苯基。
56.如权利要求55所述的化合物或盐，其中R′选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；其中
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580048C1
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580049C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
57.如权利要求56所述的化合物或盐，其中R′选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X1-Y1-R4，和
-X-R5；其中：
X是亚烷基，任选插入有亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-O-C(O)-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，
Figure A2004800357580050C1
X1选自亚烷基和亚芳基；
Y1选自：
-S-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-C(O)-N(R8)-，
-S(O)2-N(R8)-，和
-N(R8)-C(O)-；
R4选自氢，烷基，芳基，杂环基，杂芳基，杂芳基亚烷基，炔基，芳基亚烷基，和芳基亚链烯基，其中烷基，芳基，芳基亚烷基，杂环基，杂芳基，和杂芳基亚烷基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，氨基，二烷氨基，且在烷基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580051C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，和-N(R4)-；
Q选自键，-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(O)-O-，和-C(O)-S-；
W选自键和-C(O)-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
58.如权利要求55～57中任一项所述的化合物或盐，其中R″选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；其中：
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580052C1
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
Figure A2004800357580053C1
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
59.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R″选自：
-R4，
-X-R4，和
-X-Y-R4；其中：
X是亚烷基，任选以亚芳基或亚杂环基封端；
Y选自：
-S(O)2-，
-C(O)-，
-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(O)-N(R8)-，和
Figure A2004800357580054C1
R4选自氢，烷基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，杂环基，和杂芳基，其中烷基，芳基，芳氧基亚烷基，和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，氰基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂环基，且在杂环基情况下是氧代的；
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，和芳基亚烷基；和
Q选自键，-C(O)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(OR8)-，和-S(O)2-N(R8)-。
60.一种药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1～59中任一项所述的化合物或盐和药物可接受的载体。
61.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括给予有效量的如权利要求1～59中任一项所述的化合物或盐至所述动物。
62.一种治疗动物中病毒性疾病的方法，包括给予有效量的如权利要求1～59中任一项所述的化合物或盐至所述动物。
63.一种治疗动物中肿瘤性疾病的方法，包括给予有效量的如权利要求1～59中任一项所述的化合物或盐至所述动物。
64.一种下式(LXXX)的化合物或其药物可接受的盐：
Figure A2004800357580055C1
其中：
R选自：
卤素，
烷基，
链烯基，
三氟甲基，和
二烷氨基；
R1选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，
-X-Y-X-Y-R4，和
-X-R5；
R2选自：
-R4，
-X-R4，
-X-Y-R4，和
-X-R5；
n是0或1；
X选自亚烷基，亚链烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中亚烷基，亚链烯基，和亚炔基任选插入有亚芳基，亚杂芳基，或亚杂环基或者以其封端，和任选插入有一个或多个-O-基团；
Y选自：
-O-，
-S(O)0-2-，
-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，
-C(R6)-O-，
-O-C(R6)-，
-O-C(O)-O-，
-N(R8)-Q-，
-C(R6)-N(R8)-，
-O-C(R6)-N(R8)-，
-C(R6)-N(OR9)-，
-O-N(R8)-Q-，
-O-N＝C(R4)-，
-C(＝N-O-R8)-，
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-，
Figure A2004800357580056C1
R4选自氢，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基和杂环基可以是未取代的，或者可以被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳基亚烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基亚烷氧基，杂环基，氨基，烷氨基，二烷氨基，(二烷氨基)亚烷氧基，且在烷基，链烯基，炔基和杂环基情况下是氧代的；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，烷基，烷氧基亚烷基，羟基亚烷基，芳基亚烷基，和杂芳基亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10是C3-8亚烷基；
A选自-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-，和-N(R4)-；
A′选自-O-，-S(O)0-2-，-N(-Q-R4)-，和-CH2-；
Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-S-，和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；
W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和
a和b独立地是1～6的整数，条件是a+b≤7。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101754681A (zh) * 2007-06-08 2010-06-23 海利空医疗公司 治疗用吡唑并萘啶衍生物
CN102977095A (zh) * 2012-12-03 2013-03-20 华东理工大学 吡唑并喹啉类化合物及其用途
CN110023291A (zh) * 2016-11-30 2019-07-16 百时美施贵宝公司 三环rho激酶抑制剂

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