CN1599739A

CN1599739A - 亚磺酰氨基取代的咪唑并吡啶

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Publication number: CN1599739A
Application number: CNA028242866A
Authority: CN
Inventors: 约瑟夫·F·德拉里亚; 沙达·A·哈拉德森; 菲利普·D·埃普内; 凯尔·J·林德斯特伦; 布里翁·A·梅里尔
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2005-03-23
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: EP1451187A1; MXPA04005363A; WO2003050117A1; UA77709C2; KR20040105695A; NO20042621L; IL161945A0; PL370738A1; AU2002345615B2; JP2005513052A; CN101220028A; RU2004117156A; CA2468164A1; ZA200405337B; MXPA04005331A; CA2468174A1; NZ532770A; WO2003050118A1; UA77711C2; JP2005511745A

Abstract

在1－位含有磺酰胺官能基的咪唑并吡啶化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成从而可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤性疾病。

Description

亚磺酰氨基取代的咪唑并吡啶

技术领域

本发明涉及在1-位上具有磺酰胺官能基的咪唑并吡啶化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤性疾病的用途。本发明还涉及该化合物及其所用中间体的制备方法。

背景技术

关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是由Backman等在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能够用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人， J.Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在 Chem.Abs.85，94362(1976)中，公开了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。

随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述。

在美国专利US 5,446,153；5,494,916；和5,644,063中公开了用作免疫反应调节剂的取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺化合物，但这些专利中公开的化合物在1-位上没有胺取代。在PCT申请WO 00/76505，WO00/76518和美国专利US6,331,539中公开了某些在1-位具有酰胺，磺酰胺和脲官能基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。上述专利和已公开的专利申请在此一并引入作为参考。

尽管有近期新发现的作为免疫反应调节剂的化合物，但是对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来调节免疫反应能力的化合物的需求一直是存在的。

发明内容

我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有磺酰胺官能基的咪唑并吡啶-4-胺化合物。我们发现这些化合物可以用作细胞因子生物合成的诱导剂，这些化合物如式(I)所示，更具体的如下文所示。式(I)如下所示：

其中X，Y，Z，R₁，R₂，R₃，R₄和R₅如这里所述。

式(I)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成和另外调节免疫反应的能力。这使得该化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。

本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤性疾病的方法。

此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的中间体。

本发明的具体描述

如前所述，我们已经发现了某些可以诱导细胞因子生物合成和调节动物免疫反应的化合物。所述化合物为如下式(I)所示的化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

Y表示-SO₂-；

Z表示键，或-NR₆-；

R₁表示芳基，杂芳基，杂环基，或烯基，各个基团可以是未被取代的或者被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代：

-烷基；

-烯基；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-取代的环烷基；

-取代的芳基；

-取代的杂芳基；

-取代的杂环基；

-O-烷基；

-O-(烷基)_0-1-芳基；

-O-(烷基)_0-1-取代芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(烷基)_0-1-取代杂芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂环基；

-O-(烷基)_0-1-取代杂环基；

-COOH；

-CO-O-烷基；

-CO-烷基；

-S(O)_0-2-烷基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-取代芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-取代杂芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂环基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-取代杂环基；

-(烷基)_0-1-N(R₆)₂；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-O-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-取代芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-杂芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-取代杂芳基；

-N₃；

-卤原子；

-卤代烷基；

-卤代烷氧基；

-CO-卤代烷基；

-CO-卤代烷氧基；

-NO₂；

-CN；

-OH；

-SH；和在烷基，烯基和杂环基情况下可以是氧代；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-芳基；

-取代芳基；

-杂芳基；

-取代杂芳基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-被一个或多个各自独立地选自下述取代基所取代的烷基或烯基：

-OH；

-卤原子；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₆)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-取代芳基；

-杂芳基；

-取代杂芳基；

-杂环基；

-取代杂环基；

-CO-芳基；

-CO-取代芳基；

-CO-杂芳基；和

-CO-取代杂芳基；

R₃和R₄各自独立地选自：氢，烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；

R₅是H或C_1-10烷基，或者R₅能够与X形成环；或者当R₁是烷基时，R₅和R₁可以连接形成环；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

化合物的制备

本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，X，Y和Z的定义如上所述，Bn表示苄基和R’表示1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的全氟烷基，苯基，或被卤素或1-4个碳原子烷基取代的苯基。

在反应流程I步骤(1)中，式X所示的3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯与式R₁-Z-Y-N(R₅)-X-NH₂所示的胺反应得到式XI所示的3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯。由于原则上可以被置换的两个磺酸基的存在，反应可能产生多种反应产物的混合物，该混合物通过常规技术如柱层析易被分离。该反应优选在叔胺如三乙胺存在下、通过向式X化合物在合适的溶剂如二氯甲烷的溶液中，加入胺而进行的。由于磺酸基是轻易于离去的基团，反应可在低温下进行(0℃)以减少不需要的2-氨基化和2，4-二氨基化的副产物的量。3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯是已知的，通过已知的合成方法很容易制备，参见例如Lindstom等，美国专利US5,446,153等和其中引述的参考文献。

在反应流程I步骤(2)中，使式XI所示3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯与二苄基胺反应得到式XII所示的2-二苄基氨基-3-硝基吡啶-4-胺。该反应是在惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，将式XI化合物、二苄基胺以及叔胺如三乙胺的混合物加热进行的。

在反应流程I步骤(3)中，将式XII 2-二苄基氨基-3-硝基吡啶-4-胺中的硝基还原为氨基。还原反应优选采用NiB₂，它在甲醇中由硼氢化钠和氯化镍水合物就地产生。该反应优选在室温下进行。

在反应流程I步骤(4)中，使式XIII所示2-二苄基氨基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XV所示的4-二苄基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。选择的羧酸或其等同物应能够使得式XV化合物得到需要的R₂取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R₂是氢的化合物，和原乙酸三乙酯可以制得其中R₂是甲基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。反应应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。

或者式XV化合物可以通过两步制备：(a)使式XIII所示二胺与式R₂C(O)Cl或R₂C(O)Br所示的酰卤反应得到式XIV化合物，然后(b)环化。在步骤(4a)中，将酰卤加到二胺在惰性溶剂中形成的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温进行。在步骤(4b)中，在碱存在下将步骤(4a)产物在醇溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流步骤(4a)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。或者步骤(4b)也可以通过在吡啶中加热步骤(4a)产物进行。如果步骤(4a)就是在吡啶中进行的，那么步骤(4b)就可在分析显示步骤(4a)已经完成后直接加热反应混合物来进行。

在反应流程I步骤(5)中，氢解式XV所示的4-二苄基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I所示4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选的，在氢氧化钯/碳存在下在甲酸中加热式XV化合物，采用常规技术可以分离出所得到的产物或其可药用盐。

反应流程I

本发明化合物可以根据反应流程II来制备，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和X的定义如上所述，Bn为苄基，BOC是叔丁氧羰基和W是O或S。

在反应流程II步骤(1)中除去式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶上的氨基保护基得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，在室温下用三氟甲磺酸(triflic acid)处理式XVI化合物在合适溶剂如二氯甲烷中形成的溶液。采用在反应流程I中所述的合成方法可以制备得到式XVI化合物。在步骤(1)中，式X的2，4-二磺酸酯与式BOC-NR₅-X-NH₂反应，然后如上所述进行步骤(2)-(4)得到式XVI化合物，它是式XV所示化合物的下游产品。

在反应流程II步骤(2a)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R₁-C(O)Cl酰氯或式R₁-C(O)OC(O)-R₁所示的酸酐反应得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基酰胺。反应优选在碱如三乙胺存在下将酰氯或酸酐加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷或乙腈中形成的溶液中进行。反应可在低温(0℃)或室温下进行。采用常规方法可以分离出产物或其可药用盐。

在反应流程II步骤(2b)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R₁-N＝C＝O所示的异氰酸酯或式R₁-N＝C＝S所示的异硫代氰酸酯反应，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基脲或硫脲。反应优选在低温(0℃)下将异氰酸酯或异硫代异氰酸酯加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷中形成的溶液中进行。采用常规方法可以分离出产物或其可药用盐。

在反应流程II步骤(2c)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R₁-S(O)₂-Cl所示的磺酰氯或式R₁-S(O)₂-O-S(O)₂-R₁所示的磺酸酐反应，得到式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺，它是式I的下游产品。反应优选在碱如三乙胺存在下，将磺酰氯或磺酸酐加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷中形成的溶液中进行。反应可在低温(0℃)或室温下进行。采用常规方法可以分离出产物或其可药用盐。

反应流程II

本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆和X的定义如上所述。

在反应流程III步骤(1)中，式II所示1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R₁-N(R₅)S(O)₂-Cl所示的磺酰氯反应，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺，它是式I的下游产品。反应优选在碱如三乙胺存在下，将氨磺酰氯加到式II化合物在合适溶剂如1，2-二氯乙烷中形成的溶液中进行。反应可在高温下进行。采用常规方法可以出分离产物或其可药用盐。

或者，式XXI所示磺酰胺可通过两步制备，(a)式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与磺酰氯反应就地生成式XX所示氨磺酰氯，然后(b)使所得到的氨磺酰氯与式R₁-N(R₆)H所示胺反应。在步骤(1a)中，反应在1当量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将磺酰氯的二氯甲烷溶液加到式II所示化合物的溶液中。反应优选在低温(-78℃)下进行。加料完毕后，可使得反应混合物任选地恢复到室温。在步骤(1b)中，将含有2当量R₁-N(R₆)H和2当量三乙胺的二氯甲烷溶液加到步骤(1a)的反应混合物中，反应优选在低温(-78℃)下进行。采用常规方法可以出分离产物或其可药用盐。

反应流程III

本发明化合物可以按照反应流程IV制备，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和X的定义如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。

在反应流程IV步骤(1)中，采用常规氯化试剂氯化式XXII所示的2，4-二羟基-3-硝基吡啶得到式XXIII所示的2，4-二氯-3-硝基吡啶。优选地，式XXII所示化合物与磷酰氯混合、加热。许多式XXII所示的2，4-二羟基-3-硝基吡啶化合物是已知的，而其他的化合物通过已知的方法很容易制备，参见例如Lindstom等，美国专利US 5,446,153和其中所引述的参考文献。

在反应流程IV步骤(2)中，使式XXIII所示的2，4-二氯-3-硝基吡啶与式BOC-NR₅-X-NH₂所示的胺反应得到式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶。该反应优选在叔胺如三乙胺存在下，将胺加到式XXIII所示的化合物在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中进行的。

在反应流程IV步骤(3)中，式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶与苯酚反应得到式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶。苯酚与氢化钠在合适的溶剂如二甘醇二甲醚或四氢呋喃中反应得到酚盐。然后所得到的酚盐可选择在室温或高温下与式XXIV所示的化合物反应。

在反应流程IV步骤(4)中，还原式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶。优选地，上述还原反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/碳，或钯/碳。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如异丙醇或甲苯或它们的混合溶剂中进行。

在反应流程IV步骤(5)中，XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶与羧酸或其等同物反应得到式IV所示的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。选择的羧酸或其等同物应能够使得式IV所示的化合物得到需要的R₂取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R₂是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R₂是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。反应应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。

或者步骤(5)可以通过下述步骤实现：(i)使式XXVI所示的化合物与式R₂C(O)Cl或R₂C(O)Br所示的酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到式XXVI所示的化合物在惰性溶剂中形成的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温进行。可以任选地加入催化剂如吡啶盐酸盐。在步骤(ii)中，在吡啶中加热步骤(i)产物。如果步骤(i)是在吡啶中进行的，那么两步可以合并为一步。

在反应流程IV步骤(6)中，除去式IV所示化合物中的BOC基团得到式V所示的4-苯氧基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，在低温下用三氟乙酸或盐酸处理式IV所示的化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中形成的溶液。

在反应流程IV步骤(7)中，采用反应流程II步骤(2c)的方法将式V所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶转化为式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。

在反应流程IV步骤(8)中，氨化式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺得到式XIX所示的4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反应可通过在密封管中混合式VI所示的化合物与乙酸铵并加热(～150℃)进行。采用常规方法可以分离出产物或其可药用盐。

反应流程IV

本发明化合物可以按照反应流程V制备，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和X的定义如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。

在反应流程V步骤(1)中，氨化式IV所示的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式XXVIII所示的N-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺。优选高温下(140℃-160℃)混合式IV所示的化合物和乙酸铵。反应可选择在高压釜中进行。

在反应流程V步骤(2)中，酸性条件下水解式XXVIII所示的N-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。优选混合式XXVIII所示的化合物和盐酸/乙醇并加热。

在反应流程V步骤(3)中，利用常规方法将式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺转变为式XIX所示的磺酰胺，它是式I的下游产品。按照反应流程II的步骤(2c)所示方法进行反应。采用常规方法可以分离出产物或其可药用盐。

反应流程V

本发明也提供了几种用作合成式I化合物的中间体的新化合物。下面将详述这些中间体的结构式(II)-(VI)。

式(II)所示的一组中间体化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-OH；

-卤原子；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₆)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

R₃和R₄各自独立地选自：氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及

R₅表示H或C_1-10烷基；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

式(III)所示的另一组中间体化合物：

其中：

Q表示NO₂或NH₂；

X表示亚烷基或亚烯基；

R₅表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

式(IV)所示的另一组中间体化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-OH；

-卤原子；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₆)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

R₅表示H或C_1-10烷基；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

式(V)所示的另一组中间体化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-OH；

-卤原子；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₅)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

R₃和R₄各自独立地选自：氢，烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及

R₅表示H或C_1-10烷基；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

式(VI)所示的另一组中间体化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

R₁表示芳基，杂芳基，杂环基，C_1-20烷基或C_2-20烯基，各个基团可以是未被取代的或者被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代：

-烷基；

-烯基；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-取代的环烷基；

-O-烷基；

-O-(烷基)_0-1-芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂环基；

-COOH；

-CO-O-烷基；

-CO-烷基；

-S(O)_0-2-烷基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂环基；

-(烷基)_0-1-N(R₆)₂；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-O-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-杂芳基；

-N₃；

-卤原子；

-卤代烷基；

-卤代烷氧基；

-CO-卤代烷基；

-CO-卤代烷氧基；

-NO₂；

-CN；

-OH；

-SH；和在烷基、烯基和杂环基情况下，可以是氧代；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-OH；

-卤原子；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₆)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

每个R₅各自独立地表示H或C_1-10烷基；或者R₅与X连接形成环了；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非特别说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、金刚烷基、降冰片烷基和降冰片烯基。

这里的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤代烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。

这里的术语“芳基”包括碳芳环或碳芳环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。

“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括所有上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，异噻唑烷基和咪唑烷基。

这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个选自下述的取代基所取代：烷基，烷氧基，亚甲基二氧，亚乙基二氧，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤原子，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳基羰基氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，芳基羰基氨基烷基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基氨基羰基氨基，在杂环基情况下，也表示氧代。如果其它基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。

通常某些取代基是优选的。例如，优选的Z表示键或-NR₅-；和R₁优选表示C_1-4烷基，芳基，或取代的芳基。优选的R₂包括含有1-4个碳原子的烷基(即，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基)，甲氧基乙基，乙氧基甲基和环丙基甲基。R₃和R₄优选表示甲基。如果存在，一个或多个上述优选的取代基可以任何组合方式在本发明化合物中存在。

本发明化合物包括其可药用的任何形式，包括异构体如非对映异构体和对映异构体，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还特别包括各个化合物的对映异构体和对映异构体的外消旋混合物。

药物组合物和生物活性

本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。

术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指例如产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。

在施用时，本发明化合物可以作为治疗方案中单独的治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗体、蛋白质、肽、低核苷酸等。

下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。

可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。

已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。

除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用也可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氮氧化物的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。

本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗需要促进ThI反应和/或抑制Th2反应的那些疾病。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物有望可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。

本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；冠状病毒疾病；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤性疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人、肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。

有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤性疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒载荷、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的有效用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤性疾病有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目减小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。

本发明进一步提供了下述实施例，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限定本发明。

下述实施例中，利用Waters Fraction Lynx自动纯化系统通过制备性高效液相色谱纯化某些化合物。利用Micromass LC-TOFMS分析制备性HPLC的流分，合并适当的流分并离心蒸发合适的级分得到所需化合物的三氟乙酸盐。柱子：Phenomenex Luna C18(2)，21.2×50mm，粒径10μm，孔隙100，流速：25mL/min，12分钟内用5-95％B非线性梯度洗脱，然后再在95％B下保持2分钟，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈，通过质量控制选择收集流分。

实施例符号说明

Calculated for(calcd for)：计算值；Found：检测值；

Quartet：四重峰；Quintet：五重峰；Sextet：六重峰；Hept：七重峰

实施例1

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺

步骤A

将三乙胺(16.8mL，123.8mmol)加到4-羟基-5，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(7.6g，41.2mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入三氟甲磺酸酐(13.7mL，82.5mmol)并搅拌所得的反应混合物30分钟。一次性加入单-叔丁氧羰基-1，4-丁基二胺(7.6g，41.2mmol)并使反应混合物温热到室温。1小时后反应混合物用1％碳酸钠水溶液(2×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩得到粗产品。将该粗产品溶于二氯甲烷中并通过硅胶层，先用二氯甲烷洗脱硅胶层以除去一些杂质，然后用2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以回收所需的产物。合并含有产物的流分并减压蒸馏得到12g 4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，为浅黄色油状物。

步骤B

将步骤A所得的物质与三乙胺(2.5g，24.7mmol)，二苄基胺(4.8g，24.7mmol)和甲苯(150mL)混合，然后加热回流4小时。反应混合物用1％碳酸钠水溶液洗涤，然后减压浓缩得到粗产品。将其溶于二氯甲烷中并通过硅胶层，用2-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱硅胶。合并含有产物的流分并减压蒸馏得到～13g 4-{[2-(二苄基氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤C

将硼氢化钠(1.4g，36mmol)缓慢加入到氯化镍水合物(2.9g，12.3mmol)的甲醇溶液中并搅拌30分钟。一次性加入步骤B产物的甲醇溶液。缓慢加入硼氢化钠直到生成的泡沫是无色的。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。将所得残留物与二氯甲烷混合并过滤以除去盐。减压浓缩滤液得到～12g 4-{[3-氨基-2-(二苄基氨基)-5，6-二甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤D

将戊酰氯(3mL，24.7mmol)加到步骤C产物的乙腈(200mL)溶液中。在室温下搅拌。反应混合物减压浓缩，将所得残留物与乙醇和三乙胺(5g，49mmol)混合，反应混合物加热回流过夜，然后减压浓缩。使所得残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离出二氯甲烷层并通过硅胶柱，用9∶90∶1的乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇混合溶剂洗脱该柱。合并含有产物的流分并减压浓缩得到6.5g 4-[2-丁基-4-(二苄基氨基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为油状物。

步骤E

将三氟甲磺酸(16g，107mmol)加到步骤D产物(6.5g，11.4mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，所得的混合物搅拌过夜，加入氢氧化铵(50mL)和水(100mL)并搅拌30分钟。分离各层并用二氯甲烷(100mL)提取水层。合并有机层，用1％碳酸钠水溶液，盐水依次洗涤并减压浓缩。将所得残留物与甲醇(30mL)混合，搅拌30分钟后过滤。减压浓缩滤液并将所得残留物与1％碳酸钠水溶液混合并搅拌。用己烷提取混合物以除去有机杂质，用二氯甲烷提取含有不溶性油状物的水层。有机层与硫酸镁混合，搅拌5分钟并过滤。减压浓缩滤液得到固体，用甲苯重结晶，得到1g 1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。

步骤F

将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入苯甲酰氯(0.07mL，0.5mmol)并撤去冰浴。反应混合物用水洗涤两次，然后减压浓缩。所得的残留物通过快速柱层析法纯化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到油状棕色的物质。用最少量异丙醇将该物质溶解，然后在搅拌下加入乙磺酸(55mg，0.5mmol)。在室温搅拌反应混合物～1小时，然后在沙浴上短时间加热直到它变成均相。使溶液冷却到室温然后在冰浴中冷却，通过过滤分离所得的沉淀得到111mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺晶体，熔点127.8-128.8℃。

元素分析：Calculated for C₂₃H₃₁N₅O：％C，70.20；％H，7.94；％N，17.80；Found：％C，69.82；％H，7.70；％N，17.68.

实施例2

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺

将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入甲磺酸酐(90mg，0.5mmol)后撤去冰浴。反应混合物搅拌35分钟，用水洗涤3次，减压浓缩，并用最少量的乙酸甲酯研磨。过滤分离所得的晶体，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得94mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔点130-130.5℃。

元素分析：Calculated for C₁₇H₂₉N₅O₂S：％C，55.56；％H，7.95；％N，19.06；Found：％C，55.37；％H，7.89；％N，18.03.

实施例3

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物

将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入4-氟苯磺酰氯(11.3mg，0.5mmol)后撤去冰浴。在室温下搅拌48小时，用水洗涤(2×150mL)，然后减压浓缩。用乙酸甲酯将所得残留物重结晶，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得50mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物，为白色晶体，熔点133.1-133.7℃。

元素分析：Calculated for C₂₂H₃₀FN₅O₂S·H₂O：％C，56.75；％H，6.93；％N，15.04；Found：％C.56.99；％H，6.58；％N，15.24.

实施例4

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲

将异氰酸苯酯(0.056mL，0.5mmol)加到冷却的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，撤去冰浴。5分钟后生成白色沉淀，。反应混合物搅拌30分钟然后减压浓缩得到灰白色晶体。用少量乙醚将所需物转移至漏斗中以过滤分离，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得185mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲，熔点195.8-196.8℃。

元素分析：Calculated for C₂₃H₃₂N₆O：％C，67.62；％H，7.89；％N，20.57；Found：％C，66.84；％H，7.71；％N，20.54.

实施例5

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物

采用实施例4的方法，使1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(100mg，0.35mmol)与异硫代氰酸苯酯(0.041mL，0.35mmol)反应，得到97mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物，为白色晶体，熔点160.0-160.8℃。

元素分析：Calculated for C₂₃H₃₂N₆S·H₂O：％C，62.41；％H，7.74；％N，18.99；Found：％C，62.39；％H，7.47；％N，18.52.

实施例6

N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺

将三乙胺(0.031mL，0.23mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(67mg，0.23mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入二甲基氨磺酰氯(0.025mL，0.23mmol)后撤去冰浴。在室温下搅拌反应混合物～113小时，HPLC分析表明反应并未完成。减压除去二氯甲烷。加入1，2-二氯乙烷(50mL)并将反应混合物加热到60℃。3小时后加入更多的二甲基氨磺酰氯(2.5μl)并继续加热。22小时后反应升至回流温度，并回流100小时。用水提取2次，合并水相并减压浓缩。用乙酸甲酯重结晶所得的残留物，得10mg的N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺，为灰白色晶体，熔点129.5-131℃。M/Z＝397.1(M+H)⁺。

实施例7

N-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺

步骤A

加热回流5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(60.0g，326mmol)和磷酰氯(600mL)的混合物2小时，减压浓缩反应混合物。将所得的残留物与乙酸乙酯(300mL)混合然后过滤。滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层并用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体。通过层析纯化上述棕色固体(用60/40的乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到55g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶。

步骤B

将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(60g，339mmol)缓慢加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(50g，226mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(500mL)和三乙胺(50mL，339mmol)的混合物中。搅拌反应混合物过夜并减压浓缩得到油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层然后减压浓缩得到深色油状物。通过层析纯化所得上述深色油状物(用40/60乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)，得到64.5g 4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为鲜橙色油状物，经放置固化。

步骤C

将苯酚(18.50g，196mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液缓慢滴加到冷却的(0℃)的氢化钠(8.28g，60％于矿物油中，207mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)的悬浮液中。1小时后气体发生停止，向反应混合物中缓慢滴加4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(68.95g，185mmol)的二甘醇二甲醚(200mL)溶液。滴加完毕后加热回流4小时，减压浓缩反应混合物得到黑色油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠提取以除去过量苯酚。用硫酸镁干燥有机层然后减压浓缩。通过层析纯化残留物(用30/70乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到40.67g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为橙色油状物。

步骤D

混合4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(9.17g，21.3mmol)，甲苯(50mL)，异丙醇(5mL)和5％铂/炭(7.0g)并在帕尔反应器中氢气气氛(50psi，3.5Kg/cm²)下保持过夜。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。高真空度下干燥所得棕色油状物得到7.47g 4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤E

加热回流步骤D产物，原乙酸三乙酯(3.59mL，19.58mmol)，无水甲苯(75mL)和吡啶盐酸盐(0.75g)的混合物1小时，然后减压浓缩得到棕色油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中然后用水(×2)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩得到6.74g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。

步骤F

将4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(6.70g，15.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液缓慢滴加到冷却的(0℃)的三氟乙酸(60mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，使反应混合物温热到室温并放置过夜。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用5％氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14)。分离各层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到4.50g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基胺，为棕色油状物。

步骤G

加热步骤F产物，三乙胺(2.0mL，14.6mmol)和无水乙腈(450mL)的混合物直到得到一均相溶液。向反应混合物中缓慢加入甲磺酸酐(2.54g，14.6mmol)，反应断定在10分钟内完成。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用5％氢氧化钠水溶液洗涤。分离水层并用二氯甲烷提取。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体。通过层析纯化该物质(用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱硅胶)得到4.49g N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，为浅棕色固体。

步骤H

混合N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(4.20g，10.4mmol)和乙酸铵(42g)并在密封管中于150℃加热36小时，冷却反应混合物，然后溶于氯仿中。用10％氢氧化钠水溶液提取所得的溶液。分离水层然后用氯仿提取多次。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到黄色油状物。将该油状物溶于甲醇中并与1M氢氯酸的二乙醚溶液(10.4mL)混合。过滤分离所得到白色沉淀然后干燥。将固体溶于水中并用固体碳酸钠调至pH10。通过过滤分离所得到的白色固体，用二乙醚洗涤，然后80℃真空干燥得到2.00gN-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔点228-230℃。

元素分析：Calculated for C₁₄H₂₃N₅O₂S：％C，51.67；％H，7.12；％N，21.52；Found：％C，51.48；％H，6.95；％N，21.51.

实施例8

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲烷磺酰胺

步骤A

将三乙胺(3.3mL，23.7mL)加到冷却的(0℃)的4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(8.60g，21.5mmol)和无水二氯甲烷(200mL)的混合物中。加入乙氧基乙酰氯(2.76g，22.5mmol)。1小时后反应混合物温热到室温并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物得到4-({3-[(乙氧乙酰基)氨基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。将该油状物与吡啶(130mL)混合并加热回流过夜。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。将残留物溶于二乙醚，然后真空浓缩，得到8.21g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤B

采用实施例7步骤F的方法，水解步骤A产物得到5.76g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺，为棕色油状物。

步骤C

采用实施例7步骤G的方法的，使4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(5.52g，15.0mmol)与甲磺酸酐(2.74g，15.7mmol)反应得到6.26g的N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为棕色油状物。

步骤D

采用实施例7步骤H的方法，氨化N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺(5.86g，13.1mmol)得到1.58g的N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为白色固体，熔点165-167℃。

元素分析：Calculated for C₁₆H₂₇N₅O₃S：％C，52.01；％H，7.37；％N，18.95；Found：％C，51.83；％H，7.39；％N，18.88.

实施例9

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺

步骤A

在氮气气氛中，将4-[2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(122mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷和三乙胺(0.093mL，0.67mmol)中，在冰水浴中冷却该溶液，将4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰氯(106mg，0.33mmol)的二氯甲烷溶液/浆液滴加到上述溶液中。移走冰浴并继续搅拌反应16小时。用10％碳酸钠水溶液使反应淬灭。分离水相并用二氯甲烷提取，合并有机相，用水，接着用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，轻轻倾倒并蒸发得到黄色油状物。通过闪式层析纯化(以92∶8二氯甲烷/甲醇至95∶5二氯甲烷/甲醇梯度洗脱硅胶)得到101mg的N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，为浅黄色固体。通过HPLC测定纯度97+％。

MS(CI)：648(M+H)

步骤B

将N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺(101mg，0.16mmol)和乙酸铵(1.1g)置于带有搅拌棒的加压管中，密封该管并在150℃加热16小时。冷却反应混合物至室温并用水稀释。用10％氢氧化钠水溶液将所得的含水粘稠混合物调至碱性，并用氯仿(3×25mL)提取。依次用水，盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，轻轻倾倒并蒸发得到黄色油状物。通过快速柱层析法纯化(以95∶5二氯甲烷/甲醇至9∶1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，和最后94∶5∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗脱硅胶)，得到14mg N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，为黄色油状物。

¹H-NMR(500 MHz，DMSO-d₆)δ8.41(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(d.J＝8.3Hz，2H)；7.43(d，J＝8.3，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，5.84(bs，2H)，5.52(s，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.8Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，6H)，1.73-1.65(m，4H)，1.61-1.55(m，2H)，1.35(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C-NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ165.9，153.0，148.1，145.4，142.0，138.6，133.5，128.23，127.4，127.3，127.1，126.4，126.1，124.5，103.0，82.0，66.3，58.0，45.2，43.6，38.4，29.3，28.8，26.1，26.0，21.7，21.0，13.6，12.2.

HRMS(CI)m/e 571.3763(M+H)，(571.3761 calcd for C₃₄H₄₇N₆O₂，M+H).

实施例10

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺

步骤A

90℃下加热6-甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(50g，0.29mol)和磷酰氯(500mL)的混合物一整夜，减压除去过量的磷酰氯。将所得黑色油状物倒入水(1.8L)和冰中。用氯仿(×8，3L总体积)提取混合物并过滤除去黑色颗粒并破乳。用10％碳酸钠(×2)和盐水洗涤合并的有机物，干燥，然后减压下浓缩得到52g琥珀油。用庚烷(115mL)重结晶该油状物得到43.5g2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶的大琥珀晶体。

步骤B

90分钟内，将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(32.12g，170.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液加到2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(35.09g，169.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物过夜。利用24/40短路径蒸馏头和温水通过真空蒸馏除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用水洗涤(3×100mL)，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。柱层析(50×450mm硅胶，用1∶1的己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗产品，得到59.90g 4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤C

10分钟内，将苯酚(9.45g，100mmol)加到冷却的(0℃)的氢化钠(4.24g，60％，106mmol)的无水四氢呋喃(100mL)悬浮液中。0℃下搅拌反应混合物30分钟。50分钟内，加入4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(33.92g，94.5mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液，同时反应混合物保持0℃。反应混合物温热至室温并搅拌一整夜，减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用1N氢氧化钠(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干燥。柱层析(400g硅胶，用7∶3的己烷和乙酸乙酯洗脱)纯化粗产品，得到25.4g 4-[(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤D

混合步骤C的产物在甲苯(300mL)和异丙醇(33mL)的混合溶剂中形成的溶液和催化剂(16.68g的5％Pt/C)，并在帕尔反应器中氢气气氛(30psi，2.1Kg/cm²，再充气一次)下保持5小时。反应混合物过滤除去催化剂，并减压浓缩得到23.4g 4-[(3-氨基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为深色油状物。

步骤E

将步骤D产物溶解再二氯甲烷(500mL)中，然后在氮气气氛下冷却至0℃。40分钟内，加入乙氧基乙酰氯(7.9g，63.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，并使反应混合物保持在0℃下。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到26.4g 4-({3-[(乙氧基乙酰)氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。

步骤F

混合步骤E的产物和吡啶(250mL)和吡啶盐酸盐(20.85g，180mmol)，并在氮气气氛下加热回流过夜。真空蒸馏除去吡啶。将残留物分配在乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)之间。分离各层。用水(2×300mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到8.17g 4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为深色油状物。用15％氢氧化钠将水层的pH值调整至11，然后用乙酸乙酯(5×250mL)提出。合并提取液，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到9.46g 4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁烷-1-胺。

步骤G

5分钟内，将甲磺酸酐(0.822g，4.72mmol)加入到4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(1.5g，4.23mmol)在氯仿(35mL)和三乙胺(0.77mL)混合溶剂中形成的溶液中。搅拌反应混合物2.5小时，然后用1N氢氧化钠(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2.6g N-[4-(2-乙氧基甲基-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基)甲磺酰胺粗产物。

步骤H

混合步骤G的粗产物和乙酸铵(25.37g)，150℃下在压力容器中加热14.5小时。使反应混合物冷却至室温，然后分配在氯仿(250mL)和10％氢氧化钠之间。用氯仿(5×100mL)提取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，然后减压浓缩得到棕色油状物。柱层析(10g硅胶，用2％甲醇在含有0.5％三乙胺的氯仿中洗脱)纯化该油状物，得到0.514g产物。将产物溶解在热氯仿中，用活性炭处理，然后过滤，减压浓缩得到0.37g N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为固体，熔点162-164℃。

元素分析：Calculated for C₁₅H₂₅N₅O₃S·0.05HCl：％C，50.43；％H，7.07；％Cl，0.50；％N，19.60；Found：％C，50.36；％H，6.94；％Cl，0.63；％N，19.54.

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.53(s，1H)，5.09(s，2H)，4.71(s，2H)，4.55(bs，1H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.58(quartet，J＝7.1Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.93(s，3H)，2.47(s，3H)，1.92(quintet，J＝7.5Hz，2 H)，1.64(quintet，J＝7.2Hz，2H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)；

MS(CI)m/e 356(M+H)

实施例11

2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[1-(甲基磺基)哌啶-4-基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

步骤A

将4-(2-氨基乙基)-1-苄基哌啶(9.88g，45.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.00g，45.2mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(320mL)溶液中。室温下搅拌反应混合物约20小时，然后减压浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯和水之间。分层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，然后减压浓缩得到橙色油状物。通过快速柱层析法(400mL硅胶，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用15％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，最后用40％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)纯化油状物，得到11.00g N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺。

步骤B

将氢化钠(1.196g，60％，29.9mmol)加入到苯酚(2.81g，29.9mol)的二甘醇二甲醚(40mL)溶液。停止放出气体后，混合物搅拌15分钟。将N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺(10.9g，27.2mmol)的热二甘醇二甲醚溶液加入到酚盐混合物中。加热回流该反应混合物1.5小时，冷却至室温，然后浓缩除去二甘醇二甲醚(60℃浴，21Pa)。柱层析(首先用1％甲醇的二氯甲烷中的溶液洗脱残余二甘醇二甲醚，然后用5％甲醇的二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化残余物得到产物。浓缩流分，得到5.91g N-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，为橙棕色油状物，通过静置固化。

步骤C

20分钟内，分批将硼氢化钠(0.727g，19.2mmol)加入到氯化镍(II)六水合物(1.52g，6.40mmol)的甲醇溶液中。15分钟内滴加入步骤B甲醇的溶液。加入更多硼氢化钠(50mg)。用过滤试剂层过滤反应混合物，并用甲醇洗涤过滤器。滤液减压浓缩。柱层析法(硅胶填料，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离残余物，得到4.6g N^{4(原文有误？)}-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，为橙棕色油状物，通过静置固化。

步骤D

将乙氧基乙酰氯(1.31g，10.7mmol)逐滴滴加到步骤C的产物和三乙胺(1.64mL，13mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。搅拌反应混合物约20小时，然后减压浓缩得到N-(4-{[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]氨基}-5，6-二甲基-2-苯氧基哌啶-3-基)-2-乙氧基乙酰胺粗产品。将该乙酰胺溶解在吡啶(60mL)中，加入吡啶盐酸盐(1.17g)，加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压除去吡啶。用5％碳酸钠(100mL)和水(50mL)稀释残余物，然后倒入二氯甲烷(300mL)中。用水和盐水依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。通过层析(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化该残余物，得到5.1g 1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，为橙红色固体。

步骤E

在耐压瓶(350mL)中混合步骤D的产物和乙酸铵(51g)。密封耐压瓶，然后150℃下加热24小时，随后170℃下加热过夜。冷却反应混合物，然后倒入水中。用氢氧化铵使所得溶液呈碱性，然后用氯仿(×2)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解在异丙醇(50mL)中。滴加入乙磺酸(21mmol)，并加热回流30分钟。使反应混合物冷却至室温过夜，然后减压浓缩。将所得油状残余物溶解在水(200mL)中，用二氯甲烷(×3)提取，然后用10％氢氧化钠调为碱性(pH14)。用氯仿(×3)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩得到棕色油状物，使之固化。将该固体用乙腈重结晶，得到2.54g褐色固体。将该固体溶解在2％甲醇的二氯甲烷溶液，过硅胶(130g)柱。用2％甲醇的含有1％三乙胺的二氯甲烷溶液洗脱该柱子。浓缩流分得到2.4g 1-[2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为灰白色固体。

步骤F

将步骤E的产物溶解在50/50乙醇/甲醇的沸腾混合物中。缓慢冷却溶液，然后加入到装有钯/碳(0.60g)的帕尔烧瓶中，所述钯/碳已用乙醇湿润。将烧瓶放入氢气气氛下约40小时，其间再加入1.7g催化剂。通过过滤试剂层过滤反应混合物，并用甲醇洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将残余物与二氯甲烷混合，然后浓缩。高真空度下干燥所得固体，得到1.5g 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。

步骤G

将甲磺酸酐(0.161g，0.923mmol)一次性加入到冷却的(0℃)的2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.306g，0.923mmol)在二氯甲烷(10mL)中形成的淤浆中。搅拌过夜，然后再次加入甲磺酸酐(20mg)。用氯仿稀释反应混合物，然后倒入5％氢氧化钠(25mL)中。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到白色固体。将其与二氯甲烷和甲烷(4mL)混合，然后减压浓缩得到白色固体。用乙腈重结晶，得到237mg 2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{[2-1-(甲磺基)哌啶-4-基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为白色晶体，熔点214.7℃。

元素分析：Calculated for C₁₉H₃₁N₅O₃S：％C，55.72；％H，7.63；％N，17.10；Found：％C，56.08；％H，7.45；％N，17.32.

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.76(s，2H)，4.64(s，2H)，4.35-4.29(m，2H)，3.6-3.48(m，4H)，2.85(s，3H)，2.71(dt，J＝10，2.1Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.83(d，j＝10.8Hz，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.62-1.48(m，1H)，1.34-1.20(m，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；

¹³C NMR(75Hz，DMSO-d₆)δ149.3，148.3，146.4，138.8，124.5，102.7，65.2，64.5，45.4，42.6，37.7，34.0，32.7，30.9，21.9，14.9，12.4；

MS(CI)m/e 410.2209(410.2226 calcd for C₁₉H₃₁N₅O₃S，M+H).

实施例12

N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]甲磺酰胺

步骤A

将3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(121.39g，697mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液缓慢逐滴加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(110g，498mmol)和三乙胺(104mL，746mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(900mL)溶液中。室温下搅拌20小时后，加热至55℃。24小时后加入0.1当量氨基甲酸酯。使反应混合物冷却至室温过夜，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(3L)中。将溶液分成3等份(每份1L)。用水(2×1L)洗涤各等份。用碳酸钾将水洗液的pH调整至10，然后用乙酸乙酯提取。合并所有的乙酸乙酯层，硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到181g粗产物。用乙腈重结晶该产物得到138g 3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，为黄色晶体。

步骤B

用己烷洗去氢化钠(17.23g，60％)的矿物油，然后与二甘醇二甲醚(50mL)混合。氮气气氛下冷却混合物。滴加到苯酚(35.82g，408mmol)的二甘醇二甲醚(150mL)溶液中。停止放出气体后，搅拌反应混合物15分钟。加入步骤A的产物。62℃下加热反应混合物几天，然后将温度增加至120℃，搅拌过夜。使之冷却至室温，然后与水(4L)混合，搅拌约4.5小时，然后使之静置过夜。将固体溶解在乙酸乙酯中，然后过滤除去颗粒物。减压下浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯(～2L)，用饱和碳酸钾洗涤(3×2L)，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到152.3g3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。

步骤C

在氢化烧瓶中，将5％Pt/C和甲苯(50mL)的混合物加入到步骤B产物在甲苯(1850mL)和异丙醇(125mL)混合溶剂中形成的溶液中。将该烧瓶放入氢气气氛下过夜。再加入22.5g催化剂，并把烧瓶放回氢化器中。6小时后加入催化剂(40g)和异丙醇(50mL)。将烧瓶放回氢化器中过夜。过滤反应混合物除去催化剂。减压下浓缩滤液，得到3-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，为油状物。将油状物溶解在吡啶(1300mL)中。

步骤D

将一部分步骤C的吡啶溶液(650ml)在冰浴中冷却10分钟。5分钟内缓慢加入乙酰氯(12.65g，0.1779mmol)。撤去冰浴并加热回流。将温度降低到110℃，搅拌反应混合物过夜。减压下除去吡啶。用庚烷将残余物制成淤浆，然后减压下浓缩。混合残余物和乙酸乙酯(1L)和水(1L)。用50％氢氧化钠将pH调整至12并分层。过滤有机层除去颗粒物，然后减压下浓缩。用乙酸乙酯淤浆纯化残余物得到39.8g 3-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色绒状固体。

步骤E

在2L烧瓶中混合步骤D的产物和乙酸铵(410g)。将一团纸巾塞入瓶颈。145℃下搅拌加热反应混合物20.5小时。使反应混合物冷却至室温，用氢氧化铵将pH调整至11，并用氯仿提取混合物。用1％碳酸钠(7×1L)洗涤提取物。混合开始的水相和头三遍洗液，过滤除去颗粒物，然后浓缩至体积约1L。用氯仿在连续萃取器中将该溶液提取一整夜。减压下浓缩氯仿提取液，得到27.1g灰白色固体。用乙酸甲酯将该产物制成淤浆，得到约16.5g N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺。用乙腈重结晶一部分(0.5g)，得到约0.3g纯乙酰胺，为白色固体，熔点181.4-182.1℃。元素分析：Calculated for C₁₄H₂₁N₅O·0.50H₂O：％C，59.13；％H，7.80；％N，24.63；Found：％C，59.08；％H，8.00；％N，24.73.

步骤F

将浓盐酸(5mL)缓慢加入N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺(15.94g，57.9mmol)的无水乙醇(100mL)溶液中。立即形成沉淀物并且混合物变稠。加入乙醇(50mL)，随后加入浓盐酸(119.5mL)。该反应混合物加热回流2天。减压下除去溶剂。将水(250mL)加入残余物，加入固体碳酸钾直至pH达到7，此时加入氯仿(250mL)。加入碳酸钠直至pH达到10，然后加入50％氢氧化钠直至pH达到14。再加入氯仿(500mL)稀释混合物，然后室温下搅拌2天。分离有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用乙腈重结晶残余物得到8.42g 1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为灰白色结晶体，熔点191.5-191.9℃。

元素分析：Calculated for C₁₂H₁₉N₅·0.25H₂O：％C，60.61；％H：8.26；％N，29.45；Found：％C，60.50；％H，8.28；％N，29.57.

步骤G

将甲磺酰氯(0.86mL，11.1mmol)加入到冷冻(0℃)的1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.00g，4.3mmol)在氯仿(50mL)和三乙胺(1.85mL，13.3mmol)混合溶剂中形成的溶液中。15分钟后，从冰浴中取出反应混合物，室温下搅拌过夜。约5小时内，加入三份三乙胺(0.6当量)和甲磺酰氯(0.5当量)，然后搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，然后在连续萃取装置中用氯仿提取一周。减压浓缩氯仿提取物，得到黄色油状物。通过层析(用0-5％梯度甲醇在氯仿中的溶液洗脱)提出该油状物，得到0.61g固体。用乙腈、异丙醇和水的混合溶剂重结晶，得到0.31g N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]甲磺酰胺的甲磺酸盐，为无色晶体，熔点241.6-242.2℃。

元素分析：Calculated for C₁₃H₂₁N₅O₂S·CH₄O₃S：％C，41.26；％H，6.18；％N，17.19；Found：％C，41.36；％H，6.35；％N，17.32.

¹H NMR(Bruker 300MHz，DMSO-d₆)δ12.76(s，1H)，7.81(s，2H)，7.18(t，J＝5.6Hz.1H)，4.36(t，J＝8.1，2H)，3.09(q，J＝6.2Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.58(s，3H)，2.42(s，6H)，2.36(s，3H)，1.90(p，J＝8.1Hz，2H).

MS(CI)m/e 408(M+H).

实施例13

N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}甲磺酰氨

步骤A

利用实施例12步骤D的一般方法，用乙氧基乙酰氯(21.81g，178mmol)处理3-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯的吡啶溶液(参见实施例12步骤C)。混合该粗产物和二氯甲烷(2L)和水(2L)。用50％氢氧化钠将pH调整为12，并搅拌混合物30分钟。分离有机相，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用庚烷稀释残余物，然后浓缩除去残余吡啶。重复几次该步骤得到64.8g3-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯，为棕褐色。

步骤B

2L烧瓶中混合乙酸铵(500g)和3-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(35.09g，77mmol)。用一团纸巾塞住烧瓶颈。150℃下加热搅拌27小时后冷却至室温，然后放入冰浴中。加入氢氧化铵直至pH达到11。加入氢氧化钠(50％)直到pH达到14。通过过滤分离所得沉淀物，然后溶解在氯仿(4L)中。将该氯仿溶液分成两份，用饱和碳酸钾(2×2L)洗涤每一份。合并有机物，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到30.3g粗产物。用乙酸甲酯将产物制成淤浆，得到13.7g N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}乙酰铵，为灰色固体，熔点161.8-162.3℃。

元素分析：Calculated for C₁₆H₂₅N₅O₂：％C，60.17；％H，7.89；％N，21.93；Found：％C，59.97；％H，7.70；％N，22.1 9.

¹H NMR(Bruker 300MHz，CHCl₃-d)δ4.91(s，2H)，4.73(s，2H)，4.43(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，1.94(p，J＝8.1Hz，2H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(s，2H).

MS(CI)m/e 278(M+H).

步骤C

利用实施例12步骤F的一般方法，水解N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}乙酰铵(13.14g，4.1mmol)，纯化得到10.81g 1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为棕色固体，熔点126.8-127.2℃。

元素分析：Calculated for C₁₄H₂₃N₅O：％C，60.62；％H，8.36；％N，25.25；Found：％C，60.49；％H，8.38；％N，25.33.

步骤D

利用实施例12步骤G的一般方法，使1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.00g，3.6mmol)与甲磺酰氯反应，得到0.67g N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}甲磺酰氨，为灰白色固体，熔点223.2-223.9℃。

元素分析：

Calculated for C₁₅H₂₅N₅O₃S：％C，50.69；％H，7.09；％N，19.70；Found：％C，50.44；％H，6.95；％N，19.67.

¹H NMR(Bruker 300MHz，DMSO-d₆)δ7.18(t，J＝5.6Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.64(s，2H)，4.33(t，J＝8.1Hz，2H)，3.53(q，J＝7.5Hz，2H)，3.06(q，J＝6.2Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.92(p，J＝8.1Hz，2H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H).

MS(CI)m/e 356(M+H).

实施例14

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰氨

步骤A

将丙腈(120mL)加入丙二酰二氯(100g)，氮气下搅拌反应混合物24小时。加入二噁烷(200ml)。过滤分离所得固体，用水洗涤并抽干。将它溶解在甲醇(～75mL)中，然后与二噁烷(300mL)混合。减压下减少反应混合物体积，直至形成稠的沉淀物。通过过滤分离所得沉淀物，用二噁烷洗涤，空气干燥得到64.4g盐酸6-氯-4-羟基-5-甲基-1H-吡啶-2-酮，为白色固体。

步骤B

将盐酸6-氯-4-羟基-5-甲基-1H-吡啶-2-酮(64g)溶解在硫酸(325mL)中，同时在冰浴中冷却。90分钟内逐滴滴加硝酸。再搅拌反应混合物30分钟，然后倒入冰水(2L)中。通过过滤分离所得沉淀物，用水洗涤，然后干燥得到42.5g 6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮，为浅黄色固体。

步骤C

将三乙胺(102mL，742mmol)加入到冷却的(冰浴)6-氯-4-羟基-5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(50.6g，247mmol)和无水二氯甲烷(1800mL)的混合物中。45分钟内逐滴滴加三氟甲磺酸酐(83.2mL，495mmol)。1小时后，20分钟内加入4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(51.2g，272mmol)。使反应混合物温热至室温过夜。用水洗涤(4×1L)反应混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到橙色油状物。通过柱层析(1100mL硅胶，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化该油状物得到93.5g 4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。

步骤D

混合步骤C的粗产物和甲苯(2L)、三乙胺(25.4mL)和二苯胺(35.5mL)，加热回流1小时。使反应混合物冷却至室温，用水(4×4L)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到100g橙色油状物。通过柱层析(1200mL硅胶，用20/80乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化一部分(70g)得到52g 4-{[2-氯-6-(二苯基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。

步骤E

将氢硼化钠(0.40g，10.6mmol)缓慢加入氯化镍(II)六水合物(0.70g，2.93mmol)的甲醇(75mL)溶液中。15分钟后，向反应混合物中加入4-{[2-氯-6-(二苯基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯在甲醇(25mL)和二氯甲烷(20mL)混合溶剂中形成的溶液。缓慢加入氢硼化钠(0.93g)。30分钟后，高效液相色谱分析表明，反应已完成。利用相同条件将反应放大到起始物48.7g。合并小试和放大试验的反应混合物，通过Celite过滤助剂层过滤。将滤液通过硅胶填料，用50/50二氯甲烷/甲醇洗涤填料。减压浓缩滤液得到46.3g 4-{[3-氨基-6-氯-4-(二苯基氨基)-5-甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色油状物。

步骤F

将三乙胺(12.2mL)加入到冷冻(0℃)的步骤E的产物的二氯甲烷(300mL)溶液中。通过另一个加料口加入乙氧基乙酰氯(10.8g)的二氯甲烷(100mL)溶液中。使反应混合物温热至室温过夜。分析表明，还有一些起始物，因此加入0.2当量酰基氯。1小时后，用水(3×500mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到4-{[2-氯-6-(二苯基氨基)-5-(2-乙氧基乙酰基氨基)-3-甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。将油状物溶解在吡啶(300mL)中。加入盐酸吡啶(40g)，加热回流该反应混合物4小时。使反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水(500mL)洗涤。形成乳液，向水层中加入氯化钠澄清。将有机层在用硫酸镁干燥，减压浓缩得到52.1g深棕色油状物。通过柱层析法(硅胶，30/70乙酸乙酯/己烷)纯化该油状物，得到24.8g 4-[6-氯-4-(二苯基氨基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色油状物。

步骤G

15分钟内，将三氟乙酸(160mL)加入到冷冻的(0℃)步骤F产物的二氯甲烷(500mL)溶液中。反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(500mL)和10％氢氧化钠(500mL)之间。用二氯甲烷(×2)提取碱性层。用硫酸镁干燥合并的有机层，然后减压浓缩，得到棕色油状物。将油状物溶解在异丙醇(100mL)中，然后与41mL 1M盐酸的乙醚溶液混合。将乙醚(200mL)缓慢加入混合物中。过滤分离所得沉淀物，用乙醚洗涤，80℃真空烘箱中干燥过夜，得到11.25g所得产物的盐酸盐，为白色固体。将固体溶解在水(200mL)中，与碳酸钠(15g)混合，然后用二氯甲烷(3×500mL)提取。用硫酸镁干燥合并的提取物，然后减压浓缩得到10.2gl-(4-氨基丁基)-N，N-二苯基-6-氯-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为透明油状物。

步骤H

氮气气氛下，向10％钯/碳(10g)和乙醇(200mL)混合物中加入甲酸铵(13.7g)。将步骤H的产物溶解在热的乙醇(600mL)和甲醇(400mL)混合物中，然后加入到反应混合物中。加热回流反应混合物4小时，然后使之冷却至室温过夜。分析表明，反应大约仅完成了一半，因此再加入催化剂(5g)和甲酸铵(5g)，加热回流反应混合物4小时。使反应混合物冷却至室温，然后通过Celite过滤助剂层过滤。用50/50乙醇/甲醇(1L)洗涤滤饼。减压除去溶剂得透明油状物。将油状物分配在二氯甲烷(500mL)和10％氢氧化钠(500mL)之间。用二氯甲烷抽提水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，然后减压浓缩得到4.30g 1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为透明油状物，静置后部分固化。

步骤I

将甲磺酰氯(4当量)滴加到1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(2.25g，8.11mmol)、三乙胺(10.2mL，73.0mmol)和氯仿(225mL)混合物中。减压除去溶剂，得到油状物。将油状物溶解在10％氢氧化钠(200mL)中，然后用氯仿抽提(3×300mL)。用硫酸镁干燥合并的提取物，然后减压浓缩，得到透明油状物。通过色谱法(硅胶，用90/10二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化该油状物得到白色固体。80℃下将产物真空干燥过夜，得到0.71g N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰氨，为白色固体，熔点173-175℃。

元素分析：Calculated for C₁₅H₂₅N₅O₃S：％C，50.69；％H，7.09；％N，19.70；Found：％C，50.51；％H，6.91；％N，19.49.

实施例15-30

步骤A

加热回流5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(14.87g)在磷酰氯(150mL)中的悬浮液2小时。通过蒸馏除去过量的磷酰氯。将残余物溶解在水中，用氢氧化铵中和，用乙酸乙酯抽提两次。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠上干燥，然后减压浓缩。用沸腾的己烷将残余物制成淤浆，热过滤。冷却滤液。通过过滤分离所得沉淀物，空气干燥得到6.8g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶，为白色粉末。

步骤B

将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(8.52g，45.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.00g，45.24mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中。搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。分层，用乙酸乙酯提取水层。合并有机物，用盐水洗涤，然后减压浓缩得到棕色油状残余物。通过快速柱层析法(400mL硅胶，开始用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗涤，然后梯度增加到15％，然后25％)纯化该产物，得到8.1g4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。

步骤C

10分钟内，将苯酚(2.164g，23.00mmol)固体加入到氢化钠(0.972g，24.3mmol)的二甘醇二甘醚(24mL)的悬浮液中。搅拌反应混合物30分钟，然后加入步骤B的产物固体。反应混合物在80℃下搅拌2.5小时后冷却至室温，过夜。减压除去二甘醇二甘醚得到油状残余物。将残余物与冷水混合，搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并分层。用乙酸乙酯抽提水层。合并有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠上干燥，快速柱层析法(400mL硅胶，用25％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗涤)纯化，得到7.1g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为橙色油状物，随后固化。

步骤D

将4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯在甲苯(150mL)和异丙醇(10mL)混合溶剂中形成的溶液加入到10％钯/碳在甲苯中形成的淤浆中混合，放入氢气气氛下的帕尔容器中24小时。在1.5小时(2.2g)和3小时(3g)时再加入催化剂。通过Celite过滤剂层过滤反应混合物除去催化剂。用乙醇(1L)、乙醇/甲醇(1L)和甲醇(1L)洗涤过滤剂层。滤液减压浓缩。将残余物与二氯甲烷和庚烷混合，然后减压浓缩得到6.17g 4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为淤浆状棕黄色油状物。

步骤E

将乙酸二乙氧基甲酯(2.76mL，16.93mmol)和吡啶盐酸盐(0.037g，0.323mmol)加入到步骤D产物的甲苯(72mL)溶液中。反应回流2小时，然后冷却至室温过夜。减压浓缩反应混合物，然后将残余物与甲苯混合并浓缩，重复一次。将所得油状物溶解在氯仿中，用饱和碳酸钠、水和盐水洗涤；用硫酸镁干燥；然后减压浓缩得到5.37g4-(6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为非常深的棕色油状物/固体。

步骤F

试管中混合步骤E的产物和乙酸铵(47g)。将试管密封，150℃下加热20小时。将反应混合物倒入水中，用10％氢氧化钠将pH调整为10。用氯仿(×9)提取碱性溶液。用固体氯化钠处理碱性层，然后用氯仿提取。合并有机物，硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到浅黄色固体。将固体溶解在氯仿和甲醇的混合溶剂中，然后与50mL乙醚中的1N盐酸混合。除去溶剂，并将所得油状物溶解在水中。用二氯甲烷(×3)提取该溶液，用50％氢氧化钠使之呈碱性(pH10)，然后用氯仿(×3)提取。向水溶液中加入氯化钠，用氯仿(×3)提取该水溶液。合并有机物，硫酸钠上干燥，减压浓缩得到黄色固体。用乙醇再结晶所得固体，得到2.62g固体。将一部分(500mg)溶解在甲醇中，减压浓缩，然后在70℃下的真空烘箱中干燥一周，得到0.46gN-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺固体，熔点217-219℃。

元素分析：

Calculated for C₁₄H₂₁N₅O：％C，61.07；％H，7.69；％N，25.43；Found：％C，60.87；％H，7.75；％N，25.43.

步骤G

将N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺(～2.1g)在6N盐酸(30mL)中形成的溶液密封在烧瓶中，然后在100℃下加热约30小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤除去所有颗粒物。用25％氢氧化钠使滤液呈碱性(pH14)，然后用氯仿(×2)提取。将水层与氯化钠(20g)合并，然后用氯仿(×3)提取。合并有机物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后减压浓缩得到1.44g 1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。

步骤H

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入适量的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，然后放入室温下的摇动器中过夜。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例30

N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-{(E)-[4-(二甲基氨基)苯基]二氮烯基}苯磺酰胺

利用实施例15-29的方法，将4-二甲基氨基偶氮苯-4’-磺酰氯与1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为521.2452。

实施例31

N’-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺

利用实施例15-29的方法，将二甲基磺酰氯与1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为341.1770。

实施例32-46

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg，参见实施例10的步骤F)的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入适量的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，然后放入室温下的摇动器中16小时。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例47

N-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-{(E)-[4-(二甲基氨基)苯基]二氮烯基}苯磺酰胺

利用实施例32-46的方法，将4-二甲基氨基偶氮苯-4’-磺酰氯与1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为565.2720。

实施例48

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-1-[(1S，4R)-2-乙氧基甲基-6-甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲酰胺

利用实施例32-46的方法，将D-(+)-10-樟脑磺酰氯与1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为565.2720。

实施例49-56

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg，参见实施例11的步骤F)的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入适量的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，然后放入室温下的摇动器中16小时。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例57

1-(2-{1-[4-(4-二甲基氨基苯基偶氮)苯磺基]哌啶-4-基}乙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

利用实施例49-56的方法，将4-二甲基氨基偶氮苯-4’-磺酰氯与2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为619.3185。

实施例58

4-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基}-N，N-二甲基哌啶-1-磺酰胺

利用实施例49-56的方法，使二甲基磺酰氯与2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为439.2510。

实施例59

1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷基-2-基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

步骤A

利用实施例15步骤E的一般方法，使4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(3.41g，8.51mmol)与原丁酸三甲酯(1.50mL，9.37mmol)反应得到3.2g 4-(6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯的粗产品，为浅紫色半固体。

步骤B

150℃下，在密封管中加热步骤A的产物和乙酸铵(32g)的混合物过夜。再次加入乙酸铵(10g)，再次密封压力烧瓶，160℃下加热混合物20小时。使反应混合物冷却至室温，然后用水稀释，用氢氧化铵使之呈碱性，用固体氯化钠使之饱和，然后用氯仿(×4)提取。合并提取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到黄色固体。将该固体溶解在氯仿中，用2％氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到橙黄色固体。用异丙醇重结晶该固体，得到N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺固体，熔点200.1-201.4℃。

元素分析：

Calculated for C₁₇H₂₇N₅O：％C，64.32；％H，8.57；％N，22.06；Found：％C，64.21；％H，8.49；％N，21.96.

步骤C

在压力容器中混合N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺和6N盐酸(75mL)。密封容器，然后在100℃下加热过夜。再加入1mL 6N盐酸，继续再加热6小时。使反应混合物冷却至室温过夜，然后用乙酸乙酯(×2)提取。冰浴中冷却水层，用50％氢氧化钠使之呈碱性(pH13)，用氯化钠使之饱和，然后用氯仿(×3)提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到0.98g 1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为褐色固体。

步骤D

将氯代丙磺酰氯(0.221mL，1.82mmol)逐滴滴加到冷冻的(0℃)1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.500g，1.82mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。加完后，反应混合物搅拌20分钟，然后滴加三乙胺(0.245mL，2.51mmol)。加完后，搅拌反应混合物20分钟，然后将反应混合物倒入水中。分层，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入1，8-二氮双环[5，4，0]十一-7-烯(0.272mL，1.82mmol)，搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用氯仿提取(×3)。依次用水、盐水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到浅黄色油状物。将该油状物溶解在乙腈中，然后减压浓缩得到浅黄白色固体。用异丙醇重结晶，得到0.53g 1-[4-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)丁基]-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，为橙黄色固体，熔点155.1-161.2℃。

元素分析：

Calculated for C₁₈H₂₉N₅O₂S：％C，56.97；％H，7.70；％N，18.45；Found：％C，56.61；％H，7.77；％N，18.14.

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.67(s，2H)，4.21(apparent t，J＝7.5Hz，2H)，3.2-3.08(m，4H)，2.92(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(quintet，J＝6.7Hz，2H)，1.78(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.73-1.55(m，4H)，1.00(t，J＝7.4Hz，3H)；

MS(CI)m/e 380.2117(380.2120 calcd for C₁₈H₂₉N₅O₂S，M+H).

实施例60-69

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg，参见实施例11的步骤F)的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入合适的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，然后放入室温下的摇动器中16小时。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例70

N’-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]-N，N-二甲基磺酰胺

利用实施例60-69的方法，将二甲基磺酰氯与1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为341.1770。

实施例71

利用实施例60-69的方法，将D-(+)-10-樟脑磺酰氯与1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为448.2317。

实施例72-87

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg，参见实施例13的步骤C)的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入适量的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，然后放入室温下的摇动器中～17小时。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例88

N’-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]-N，N-二甲基磺酰胺

利用实施例72-87的方法，将二甲基磺酰氯与1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为385.2001。

实施例89

利用实施例72-87的方法，将D-(+)-10-樟脑磺酰氯与1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应得到所需产物。观察到的准确质量为492.2629。

实施例90-112

步骤A

将2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60g，271mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(600mL)溶液冷却到0℃。逐滴滴加三乙胺(44.8mL，326mmol)，随后滴加2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(52.2g，326mmol)。30分钟后，撤去冰浴，加热至60℃。在60℃下过夜，然后减压浓缩得到橙色油状物。将该油状物溶解在乙酸乙酯(1L)中，用水(3×500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到黄色油状物。用甲醇(～100mL)研磨该油状物。过滤分离得固体，用冷甲醇洗涤，得到72.3g 2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯固体。

步骤B

向冰冻(0℃)的氢化钠(0.52g，60％，13.1mmol)在二甘醇二甲醚(4mL)中形成的悬浮液中分批加入苯酚(1.19g，12.6mmol)。然后搅拌30分钟。加入2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.70mmol)的二甘醇二甲醚(6mL)温溶液，90℃下加热反应混合物过夜。冷却反应混合物，缓慢倒入水(100mL)中。过滤分离，得褐色固体，用水洗涤，干燥，然后用异丙醇(25mL)重结晶得到2.07g2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色针状物。用66.5g起始物重复该反应，得到50.4g白色针状物的产物，熔点158-160℃。

步骤C

向2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(50.4g)在甲苯(500mL)和甲醇(40mL)混合溶剂中形成的温溶液中加入催化剂(5g，5％铂/碳)。将反应混合物放入氢气气氛(50psi，3.4×10⁵Pa)下。2小时后再次加入催化剂(4g)，继续氢化过夜。通过Celite过滤助剂层过滤反应混合物，用热甲苯(1L)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到45.1g 2-[3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。

步骤D

加热回流2-[3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(43.7g，117mmol)、原乙酸三乙酯(22.6mL，123mmol)、吡啶盐酸盐(4.4g)和甲苯(440mL)的混合物30分钟。减压浓缩反应混合物，得到棕色油状物。将油状物溶解在乙酸乙酯(1L)中，并用水(2×500mL)洗涤。合并水洗液，用乙酸乙酯(2×500mL)提取。用盐水洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到46.4g 2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，熔点180.182℃。

步骤E

160℃下，在密封管中加热乙酸铵(95g)和2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(9.5g)的混合物24小时。使反应混合物冷却至室温，然后分配在水和氯仿之间。用50％氢氧化钠使水层呈碱性，然后用氯仿(10×400mL)提取。用硫酸镁干燥合并的有机物，然后减压浓缩得到棕色固体。将固体溶解在异丙醇(80mL)中，然后与1M盐酸的乙醚(23.7mL)溶液混合。通过过滤分离所得沉淀物，用冷的异丙醇和乙醚洗涤，然后80℃下真空烘箱中干燥过夜得到5.0g N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐，为白色固体，熔点＞250℃。

元素分析：Calculated for：

C₁₃H₁₉N₅O·1.00HCl：％C，52.43；％H，6.77；％N，23.52；Found：％C，52.25；％H，6.81；％N.23.41.

用34g起始物重复该反应，得到18g乙酰胺盐酸盐，为浅褐色固体。

步骤F

混合N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺盐酸盐(18g)、盐酸(231mL)和乙醇(350mL)，并在90℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，然后用乙醚(200mL)稀释。通过过滤分离所得沉淀物，用冷乙醇和乙醚洗涤，然后80℃下真空干燥过夜，得到17.3g 1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐，为白色针状物。

元素分析：

Calculated for C₁₁H₁₇N₅·2.8HCl·0.25H₂O：％C，40.32；％H，6.26；％N，30.83；Found：％C，40.54；％H，6.15；％N，30.87.

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.19(t，J＝6.2Hz，1H)，7.91(s，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39(quartet，J＝6.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.43(d，J＝8.1Hz，6H)，1.77(s，3H)；

MS(CI) m/e 262(M+H)

将3g产物溶解在水(150mL)中，然后与碳酸钠(30g)混合。搅拌混合物30分钟，然后用氯仿在连续萃取器中连续提取过夜。用硫酸镁干燥氯仿提取物，然后减压浓缩得到1.7g游离碱，为浅褐色固体。

步骤G

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(20mg)的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入适量的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，涡旋，然后放入室温下的摇动器中4小时。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例113

N’-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-N，N-二甲基磺酰胺

利用实施例90-112的方法，使二甲基磺酰氯与1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应，得到所需产物。观察到的精确质量为327.1621。

实施例114

利用实施例90-112的方法，使D-(+)-10-樟脑磺酰氯与1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应，得到所需产物。观察到的精确质量为434.2217。

实施例115-135

利用下述方法制备下表中的化合物。向装有1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(23.5mg，参见实施例14，步骤H)的氯仿(5mL)溶液的测试管中加入适量的磺酰氯(1.1当量)。给测试管盖上盖子，然后放入室温下的摇动器中4小时。真空离心除去溶剂。利用上述方法通过制备性HPLC纯化残余物，得到所需化合物的三氟乙酸盐。下表示出了游离碱的结构和观察到的精确质量(m+H)。

实施例136

N’-[4-(4-氨基-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺

利用实施例115-135的方法，使二甲基磺酰氯与1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应，得到所需产物。观察到的精确质量为385.2029。

实施例137

利用实施例115-135的方法，使D-(+)-10-樟脑磺酰氯与1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反应，得到所需产物。观察到的精确质量为492.2655。

在人体细胞中的细胞因子诱导作用

采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。

培养用的血液细胞制备物

通过静脉穿刺将从健康捐献者获得的全血收集于EDTA的vacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Dublecco氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)或Hank氏平衡盐溶液(HBSS)稀释PBMC两倍。收集PBMC层并用DPBS或HBSS洗涤两次，然后以4×10⁶细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。

化合物制备

将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加的DMSO的最终浓度不得超过1％。通常试验化合物测试浓度在30-0.014μM。

培养

将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释3倍的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(30-0.014μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在2×10⁶细胞/mL。用无菌槊料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛培养18-24小时

分离

培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。

通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析

采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。

采用ELISA试剂盒(得自Biosource International，Camarillo，CA)测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。或者通过OrigenM-SeriesImmunoassay测试TNF浓度，并用购自IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析仪读数。免疫测定利用人TNF俘获并测定购自Biosource International，Camarillo，CA的抗体对。测定结果以pg/mL表示。

下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生。

在人体细胞中细胞因子的诱导作用
在人体细胞中细胞因子的诱导作用			实施例编号	最低有效浓度(μM)
干扰素	肿瘤坏死因子			最低有效浓度(μM)
干扰素	肿瘤坏死因子	1		0.12	1.11
2	0.0046	1	0.01	0.12	1.11
2	0.0046	3	0.01	0.01	0.37
4	0.12	3	0.37	0.01	0.37
4	0.12	5	0.37	0.01	0.12
6	0.01	5	0.01	0.01	0.12
6	0.01	7	0.01	0.37	*

8	0.04	10
8	0.04	10	11	0.37	3.33
15	10	*	11	0.37	3.33
15	10	*	16	10	10
17	30	*	16	10	10
17	30	*	18	30	*
19	30	*	18	30	*
19	30	*	20	*	*
21	*	30	20	*	*
21	*	30	22	*	*
23	1.11	*	22	*	*
23	1.11	*	24	*	*
25	*	*	24	*	*
25	*	*	26	*	*
27	*	30	26	*	*
27	*	30	28	*	*
29	*	*	28	*	*
29	*	*	30	*	*
31	10	10	30	*	*
31	10	10	32	1.11	10
33	1.11	10	32	1.11	10
33	1.11	10	34	3.33	10
35	1.11	3.33	34	3.33	10
35	1.11	3.33	36	3.33	10
37	3.33	3.33	36	3.33	10
37	3.33	3.33	38	3.33	3.33
39	10	10	38	3.33	3.33
39	10	10	40	3.33	3.33
41	1.11	1.11	40	3.33	3.33
41	1.11	1.11	42	3.33	10

43	3.33	3.33
43	3.33	3.33	44	3.33	*
45	3.33	*	44	3.33	*
45	3.33	*	46	3.33	*
47	*	*	46	3.33	*
47	*	*	48	3.33	30
49	3.33	3.33	48	3.33	30
49	3.33	3.33	50	1.11	3.33
51	1.11	10	50	1.11	3.33
51	1.11	10	52	*	*
53	0.12	1.11	52	*	*
53	0.12	1.11	54	*	*
55	*	*	54	*	*
55	*	*	56	0.37	1.11
57	*	*	56	0.37	1.11
57	*	*	58	1.11	3.33

本发明参照多个实施例进行了描述。前面提供的详细的说明书和实施例只是为了清楚地理解，并非给本发明加不必要的限制。根据所公开的实施例进行多种多样的变换而不偏离本发明的精神和范围对本领域普通技术人员是显而易见的。因此，本发明的范围不应局限于这里所具体描述的组合物和结构，而应当通过下面权利要求的文字进行限定。

Claims

1.下式(I)所示的化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

Y表示-SO₂-；

Z表示键，或-NR₆-；

R₁表示芳基，杂芳基，杂环基，烷基或烯基，各个基团可以是未被取代的或者被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代：

-烷基；

-烯基；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-取代的环烷基；

-取代的芳基；

-取代的杂芳基；

-取代的杂环基；

-O-烷基；

-O-(烷基)_0-1-芳基；

-O-(烷基)_0-1-取代芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(烷基)_0-1-取代杂芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂环基；

-O-(烷基)_0-1-取代杂环基；

-COOH；

-CO-O-烷基；

-CO-烷基；

-S(O)_0-2-烷基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-取代芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-取代杂芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂环基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-取代杂环基；

-(烷基)_0-1-N(R₆)₂；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-O-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-取代芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-杂芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-取代杂芳基；

-N₃；

-卤原子；

-卤代烷基；

-卤代烷氧基；

-CO-卤代烷基；

-CO-卤代烷氧基；

-NO₂；

-CN；

-OH；

-SH；和在烷基，烯基和杂环基情况下可以是氧代；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-芳基；

-取代芳基；

-杂芳基；

-取代杂芳基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基；

-OH；

-卤原子；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₆)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-取代芳基；

-杂芳基；

-取代杂芳基；

-杂环基；

-取代杂环基；

-CO-芳基；

-CO-(取代芳基)；

-CO-杂芳基；和

-CO-(取代杂芳基)；

R₃和R₄各自独立地选自：氢，烷基，烯基，卤原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。

2.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示亚烷基。

3.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₁表示烷基，芳基或取代芳基。

4.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₅表示H和R₁表示芳基或取代芳基。

5.根据权利要求1的化合物或盐，其中Z表示键。

6根据权利要求5的化合物或盐，其中R₁表示烷基，芳基或取代芳基。

7.根据权利要求6的化合物或盐，其中R₁表示取代芳基。

8.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₅与X连接形成哌啶环。

9.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示亚烷基和R₁表示烷基。

10.根据权利要求1的化合物或盐，其中Z表示-NR₆-。

11.根据权利要求10的化合物或盐，其中R₁和R₅都表示甲基。

12.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₂表示H，烷基或烷基-O-烷基。

13.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₂表示烷基-O-烷基。

14.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₂表示-CH₂-O-C₂H₅-。

15.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-(CH₂)_2-4-。

16.根据权利要求1的化合物或盐，其中R₃和R₄独立地表示H或烷基。

17.选自下述物质的化合物：

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺；

N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺；

N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺；

N-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺；

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺；

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺；

2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-{2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；

N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]甲磺酰胺；

N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}甲磺酰胺；

N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺；

N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲磺酰胺；和

N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}丙烷-2-磺酰胺；

或其可药用盐。

18.含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用载体的药物组合物。

19.含有治疗有效量的权利要求5化合物和可药用载体的药物组合物。

20.含有治疗有效量的权利要求17化合物和可药用载体的药物组合物。

21.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。

22.治疗动物病毒性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。

23.治疗动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。

24.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求5化合物。

25.治疗动物病毒性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求5化合物。

26.治疗动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求5化合物。

27.诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求17化合物。

28.治疗动物病毒性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求17化合物。

29.治疗动物肿瘤性疾病的方法，所述方法包括向动物施用治疗有效量的权利要求17化合物。

30.式(VI)所示化合物：

其中：

X表示亚烷基或亚烯基；

-烷基；

-烯基；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-取代的环烷基；

-O-烷基；

-O-(烷基)_0-1-芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂芳基；

-O-(烷基)_0-1-杂环基；

-COOH；

-CO-O-烷基；

-CO-烷基；

-S(O)_0-2-烷基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂芳基；

-S(O)_0-2-(烷基)_0-1-杂环基；

-(烷基)_0-1-N(R₆)₂；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-O-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-烷基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-芳基；

-(烷基)_0-1-NR₆-CO-杂芳基；

-N₃；

-卤原子；

-卤烷基；

-卤代烷氧基；

-CO-卤代烷基；

-CO-卤代烷氧基；

-NO₂；

-CN；

-OH；

-SH；和在烷基、烯基和杂环基情况下，可以是氧代；

R₂选自下述基团：

-氢；

-烷基；

-烯基；

-烷基-O-烷基；

-烷基-S-烷基；

-烷基-O-芳基；

-烷基-S-芳基；

-烷基-O-烯基；

-烷基-S-烯基；和

-被一个或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代的烷基或烯基：

-OH；

-卤素；

-N(R₆)₂；

-CO-N(R₆)₂；

-CS-N(R₆)₂；

-SO₂-N(R₆)₂；

-NR₆-CO-C_1-10烷基；

-NR₆-CS-C_1-10烷基；

-NR₆-SO₂-C_1-10烷基；

-CO-C_1-10烷基；

-CO-O-C_1-10烷基；

-N₃；

-芳基；

-杂芳基；

-杂环基；

-CO-芳基；和

-CO-杂芳基；

R₅表示H或C_1-10烷基；

每个R₆各自独立地表示H或C_1-10烷基；

或其可药用盐。