UA77710C2

UA77710C2 - Amide-substituted imidazopyridine compounds

Info

Publication number: UA77710C2
Application number: UA20040604342A
Authority: UA
Inventors: Joseph F Dellaria; Chad A Haraldson; Philip D Heppner; Kyle G Lindstrom; Bryon A Merrill
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-07-06
Publication date: 2007-01-15
Also published as: NZ532927A; NZ532770A; AU2002315006B2; CN1599738A; WO2003050118A1; JP2005513052A; AU2002312414A1; CA2468174A1; NO20042621L; EP1451186A2; PL370702A1; CN100372846C; IL161946A0; CA2468659A1; IL161945A0; AU2002312414B2; HRP20040503A2; UA77709C2; MXPA04005412A; CN1599739A

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується імідазопіридинових сполук, що мають амідогрупу в положенні 1, та фармацевтичних 2 композицій, що містять такі сполуки. Додатковий аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукції синтезу цитокінів у тварин, та при лікуванні захворювань, включаючи вірусні та неопластичні захворювання. Винахід також стосується способів одержання сполук і проміжних сполук, що використовуються для їх синтезу.

Перший достовірний звіт стосовно 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолінової кільцевої системи, |ВасКтап еї аї., у). Ога. 70 Спет. 15, 1278-1284 (1950) описує синтез 1-(6б-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с|хіноліну для можливого застосування як антимапярійного агенту. Згідно з цим, були описані синтези різноманітних заміщених 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінів. Наприклад, (|Уаїпй ей аїЇ, 9. Мей. Спет. 11, рр.87-92 (1968))| синтезували 1-(-2-(4-піперидил)етиліІ-1Н-імідазо|4,5-с|Їхінолін як можливий протисудомний та кардіоваскулярний агент.

Пізніше були знайдені деякі 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни та 1- та 2-заміщені похідні, що є корисними як антивірусні агенти, бронходилатори та імуномодулятори. Вони (описані в іпіег айа, в патентах США мо4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,6401І.

Заміщені 1Н-імідазопіридин-4-аміни корисні як модифікаторій імунної відповіді (описані в патентах 05 5,446,153; 5,494,916 і 5,644,063). Сполуки описані в цих патентах не мають амінвмісного замісника в 1-положенні. Деякі 1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін-4-аміни, що мають амідний, сульфонамідний і карбамідний замісники в 1-положенні (описані в публікаціях РСТ УУО 00/76505, МО 00/76518 і патенті О5 6,331,539). Описи всіх вищезгаданих патентів і публікацій включені сюди як посилання. с

Недивлячись на спроби по ідентифікуванню сполук, що є корисними як модифікатори імунної відповіді всеще (9 існує потреба у сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь, шляхом індукції біосинтезу цитокінів або інших механізмів.

Нами було виявлено новий клас сполук, які є корисними для індукції біосинтезу цитокінів у тварин. Згідно з цим, винахід забезпечує імідазопіридин-4-аміни, що мають амідний замісник у положенні 1. Знайдені сполуки, о що є корисними як індуктори біосинтезу цитокіну, визначаються Формулою (І), яка визначена більш детально «- нижче. Формула (І) є наступною: ча

Мн, Що -

М

ХХ У в, і - т (й

К, дня. г В « о но с в якій Х, М, 27, Ку, Ко, Кз, К. і К5 є такими як тут визначено. 1» Сполуки Формул (І) є корисними як модифікатори імунної відповіді завдяки своїй здатності індукувати біосинтез цитокінів і, таким чином, модулювати імунну відповідь при введенні тваринам. Це робить ці сполуки

Корисними при лікуванні різних станів, таких, як вірусні захворювання та пухлини, що є чутливими до таких -1 змін в імунній відповіді.

Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, -і та способи індукції біосинтезу цитокінів у тварини, лікування вірусної інфекції у тварини і/або лікування -1 неопластичного захворювання у тварини шляхом введення тварині сполуки Формули (1).

Крім того, винахід забезпечує способи синтезу сполук згідно з винаходом і нові проміжні сполуки, що -й корисні в синтезі цих сполук. о Як було зазначено раніше, ми виявили деякі сполуки, що індукують біосинтез цитокінів та модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулою (І), нижче.

МН, Щй

М о дося юю й В

ВХ, ис, 60 й (00, в якій

Х є алкіленом або алкеніленом; 65 М 6-СО- або-С5-; 7 є зв'язком,-О- або-5-;

Ку є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що містить: -алкіл; -алкеніл; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений циклоалкіл; 70 -заміщений арил; -заміщений гетероарил; -заміщений гетероцикліл; -О-алкіл; -О-(алкіл)о 1-арил; -О-(алкіл)о.4-заміщений арил; -О-(алкіл)о.4-гетероарил; -О-(алкіл)о.4-заміщений гетероарил; -О-(алкіл)о.4-гетероцикліл; -О-(алкіл)о.4-заміщений гетероцикліл; -бсоон; -бОо-О-алкіл; -СО-алкіл; -8(О)0.2о-алкіл; -5(0)0-2-(алкіл)о.1-арил; сч -5(0)0-2-(алкіл)о-4-заміщений арил; -8(О)0.2-(алкіл)о 4-гетероарил; (Фо) -8(0)0.2-(алкіл)о 1-заміщений гетерсоарил; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-гетероциісліл; -5(0)0-2-(алкіл)о-4-заміщений гетероцикліл; о «алкіл)о.4-М(Кв)2; -(алкіл)о-4-МВ6-СО-О-алкіл; -- -(алкіл)о 4-МК'-СО-алкіл; М -(алкіл)о 4-МКа-СО-арил; -(алкіл)о 4-МК-СО-заміщений арил; ї- -(алкіл)о 4-МК-СО-гетероарил; ї- -(алкіл)о 4-МК-СО-заміщений гетерсоарил; -Мз; -галоген; -галогеналкіл; « -галогеналкокси; шо с -СО-галогеналкіл; -СО-галогеналкокси; )» -МО»; -СМ; -он; -І -ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероциклілу, оксо;

ЕК» вибирають з групи, що містить: ш- -водень; -І -алкіл; -алкеніл; - -арил; о -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -алкіл-О-алкіл; -алкіл-5-алкіл;

Ф) -алкіл-О-арил; ка -алкіл-5-арил; -алкіл-О-алкеніл; во -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -галоген; -ЖкКе)2; дв 00 СО-МЩАв; -С8-МК(Ве)»;

-502-МЩ(Кв)»; -МКг-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; -бО-С. зоалкіл; -60-0-С. зоалкіл; -Мз; -арил; 70 -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений гетероцикліл; -СО-арил; -бО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -бО-(заміщений гетероарил);

Кз і К; незалежно вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; кожен Кб є, незалежно, Н або С. зралкілом, або К5 може зв'язаний з Х утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми або коли ЕК. є алкілом, Кб і К/ можуть зв'язані утворювати кільце; кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. сч

Одержання сполук

Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакцій І, де К./, Ко, Кз, Ку, Кв, Х, М Її 7 є такими як іо) визначено вище, Вп є бензилом і К' є алкілом з 1-4 атомами вуглецю, перфторалкілом з 1-4 атомами вуглецю, фенілом або фенілом заміщеним галогеном або алкілом з 1-4 атомами вуглецю.

На стадії (1) Схеми реакції І, З-нітропіридин-2,4-дисульфонат Формули Х реагує з аміном Формули («3 зо Бі-4-Х-М(К5)-Х-МН» з утворенням З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонату Формули ХІ. Завдяки присутності двох сульфонатних груп, що можуть в принципі замінюватись, реакція може давати суміш продуктів, які можна легко - розділити використовуючи загальновідомі методики, такі як колонкова хроматографія. Реакцію переважно ч- проводять шляхом додавання аміну до розчину сполуки Формули Х в придатному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності третинного аміну, такого як триетиламін. Оскільки сульфонатна група є відносно -

Зв легкою групою, що відходить, реакцію можна проводити при пониженій температурі (02С) для того щоб зменшити ч- кількість небажаних 2-амінованих і 2,4-діамінованих сторонніх продуктів. З-Нітропіридин-2,4-дисульфонати відомі і можна легко одержати використовуючи відомі методики синтезу, |дивіться наприклад, І іпавзіот еї аї., патент 05 5,446,153 і посилання приведені туті.

На стадії (2) Схеми реакції І, З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонат Формули Хі реагує з дибензиламіном з « утворенням 2-дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули ХІІ. Реакцію проводять об'єднуючи сполуку Формули (23 с ХІ, дибензиламін і третинний амін, такий як триетиламін, в розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилен і нагріваючи одержану суміш. )» На стадії (3) Схеми реакції І, нітрогрупу 2-дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули ХІ!Ї відновлюють до аміногрупи. Відновлення переважно проводять використовуючи Мі В, який одержують іп зйш з боргідриду

Натрію і гідрату хлориду нікелю в метанолі. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі. -І На стадії (4) Схеми реакції І, 2-дибензиламінопіридин-3,4-діамін Формули ХІІ реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом з утворенням 4-дибензиламіно-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину Формули ХМ. Придатними 7 еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент -І вибирають так, що б забезпечувався бажаний К» замісник в сполуці Формули ХУ. Наприклад, триетилортоформіат цу буде давати сполуку, в якій Ко є воднем, і триетилортоацетат буде давати сполуку, де Ко є метилом. Реакцію можна проводити у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при о достатньому нагріванні для видалення спирту або води, що утворюються як біпродукт реакції. Необов'язково, може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину.

Альтернативно, сполуку Формули ХМ можна одержати в дві стадії (а) взаємодією діаміну Формули ХІЇ з ацилгалоїдом Формули К»С(О)СІ або К».С(О)Вг з утворенням сполуки Формули ХІМ і потім (б) циклізацією. На стадії (4а) ацилгалоїд додають до розчину діаміну в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або о дихлорметан. Реакцію проводять при кімнатній температурі. На стадії (46) продукт стадії (4а) нагрівають в ко спиртовому розчиннику в присутності основи. Переважно продукт стадії (4а) кип'ятять в етанолі в присутності надлишку триетиламіну або нагрівають метанольний аміак. Альтернативно, стадію (46) проводять шляхом бор нагрівання продукт стадії (4а) в піридині. Якщо стадію (4а) проводили в піридині, стадію (46) проводять при нагріванні реакційної суміші після аналізу показала, що стадія (4а) закінчилась.

На стадії (5) Схеми реакції | 4-дибензиламіно-1Н-імідазоІ(4,5-с|Іпіридин Формули ХМ гідрують одержуючи 4-аміно-1Н-імідазоІ(4,5-с|Іпіридин Формули І. Переважно сполуку Формули ХМ нагрівають в мурашиній кислоті в присутності гідроксиду паладію на вугіллі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити 65 використовуючи загальновідомі способи.

«В, - їн без дев в б КВУ я і аа МО в Є АВ, к Бе в ке то Ж я / я ;

Е і; їв я Її ще Кг шо їй уми г Й ве в о нн, Кв й зо жи чин до чайну тк ті ж Ме -

Ї хе ї-

К Е ї-

Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакцій ІІ, де Кі, Ко, Кз, Ка, Кб» і Х є такими як визначено вище, Вп є бензилом, ВОС є трет-бутоксикарбонілом і Му є О або 5. «

На стадії (1) Схеми реакції ІІ, амінозахисні групи 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину Формули ХМ! видаляють з утворенням 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину Формули ІІ. Переважно розчин сполуки Формули ХМ! в придатному - с розчиннику, такому як дихлорметан, обробляють трифторметансульфоновою кислотою при кімнатній температурі.

Сполуки Формули ХМІ можна одержати використовуючи способи синтезу описані на Схемі реакцій І. На стадії (1) )» 2,4-дисульфонат Формули Х реагує з аміном Формули ВОС-МКо-Х-МН». Стадії 2-4 потім проводять як описано вище з утворенням сполуки Формули ХМ, яка є підвидом Формули ХУ.

На стадії (2а) Схеми реакції ІІ, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з хлоридом кислоти Формули -і КІ-Ф(О)СІ або ангідридом кислоти Формули К.--С(0)ОС(0)-Кі з утворенням 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іламіду - Формули ХМІЇ, який є підвидом Формули І. Реакцію переважно проводять додаючи хлорид кислоти або ангідрид кислоти до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил в -і присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при пониженій температурі (02С) або при шу 20 кімнатній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. (зе) На стадії (26) Схеми реакції ІІ, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ! реагує з ізоціанатом Формули Кі-М-С-О або з ізотіоціанатом Формули К.--М-С-5 з утворенням 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілсечовини або тіосечовини Формули

ХМ. Реакцію переважно проводять додаючи ізоціанат або ізотіоціанат до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Необов'язково, реакцію можна провести при пониженій о температурі (022). Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. о На стадії (2в) Схеми реакції ІІ, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з сульфонілхлоридом Формули

К1-5(0)2СІ або сульфоновим ангідридом Формули К.-5(0)205(0)5-К, З утворенням 60 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонаміду Формули ХІХ. Реакцію переважно проводять додаючи сульфонілхлорид або сульфоновий ангідрид до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при пониженій температурі (02С) або при кімнатній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. б5

Схема реакції

МВ

(Вл), мн,

ЗМ М ч р У, () ч й У-в, 5 в "як т Х

М. 4

Пе МН хо ов ОС и в /ва (26) в

Мн, МН, Мн, : М М, р Ми М мМ

Ї я 3-к, Ї а 3-я, ЩІ У-в, в М Ін ру В М х х х в, вро в, ни т в 2 и -

І-й -5 В Яд хм В ХУЙ нн хіх ок в,

Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції І, де Ку, Ко, Кз, Ка, Кб і Х є такими як визначено вище.

На стадії (1) Схеми реакції І, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІІ реагує з сульфамоїлхлоридом Формули

В-М(Ке)5(0)2С!І з утворенням / 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфамідом Формули ХХІ. Переважно сч сульфамоїлхлорид додають до розчину сполуки Формули ІІ в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан в присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при підвищеній температурі. Продуктабо йогоїй (У фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.

Альтернативно, сульфамід Формули ХХІ можна одержати в дві стадії (а) взаємодією 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину

Формули ІІ з сульфурилхлоридом з утворенням в зіш сульфамоїлхлориду Формули ХХ і потім (б) взаємодією о зо сульфамоїлхлоридом з аміном Формули Кі М(Ке)Н. На стадії (1а) реакцію проводять додаючи розчин сульфурилхлориду в дихлорметані до розчину сполуки Формули || в присутності 1 еквіваленту ч- 4-(диметиламіно)піридину. Реакцію переважно проводять при пониженій температурі (-78 22). Необов'язково, м після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватись до кімнатної температури. На стадії (16) розчин, що містить 2 еквіваленти К.-М(Бв)Н і 2 еквіваленти триетиламіну в дихлорметані додають до реакційної /їч- суміші з стадії (14). Реакцію переважно проводять при пониженій температурі (-78 С). Продукт або його М фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.

Схема реакції мн, Мн, « мМ (іа) Зам да ни нн фах: но) ще М т сви с х х к чн в. 0

І-й вив )» ГІ з хх з ос о) | ивв, -І

Мн, - і ЗМ ще -і В; ї - 50 в, ік, хх 02:25:00 (42) міт

М

Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції ІМ, де Ку, Ко, Кз, Ка, Кв і Х є такими як о визначено вище і ВОС є трет-бутоксикарбонілом.

На стадії (1) Схеми реакції ІМ, 2,4-дигідрокси-З-нітропіридин Формули ХХІ! хлорують використовуючи ко загальновідомі хлорувальні агенти з утворенням 2,4-дихлор-3-нітропіридину Формули ХХІЇЇ. Переважно, сполуку

Формули ХХІЇ об'єднують з оксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4-дигідрокси-3-нітропіридинів Формули 60 ХХІ! відомі, а інші можна легко одержати використовуючи відомі методики синтезу, дивіться наприклад,

Іпазвют еї аї., патент О5 5,446,153 і посилання приведені тут).

На стадії (2) Схеми реакції ІМ, 2,4-дихлор-З-нітропіридин Формули ХХІ реагує з аміном Формули вОоС-МКБ-Х-МН» з утворенням 2-хлор-3-нітропіридину Формули ХХІМ. Реакцію переважно проводять додаючи амін до розчину сполуки Формули ХХІ в придатному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід в присутності 65 третинного аміну, такого як триетиламін, і, необов'язково, нагрівають.

На стадії (3) Схеми реакції ІМ, 2-хлор-З-нітропіридин Формули ХХІМ реагує з фенолом з утворенням

З-нітро-2-феноксипіридину Формули ХХМУ. Фенол реагує з гідридом натрію в придатному розчиннику, такому як диглім або тетрагідрофуран з утворенням феноксиду. Феноксид потім реагує при кімнатній температурі або, необов'язково, при підвищеній температурі, з сполукою Формули ХХІМ.

На стадії (4) Схеми реакції ІМ, З-нітро-2-феноксипіридин Формули ХХМ відновлюють з утворенням

З-аміно-2-феноксипіридину Формули ХХМІ. Переважно, відновлення проводять використовуючи загальновідомий гетерогенний каталізатор, такий як платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакцію зручно проводити в апараті Парра в придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, толуол або їх суміші.

На стадії (5) Схеми реакції ІМ, 3-аміно-2-феноксипіридин Формули ХХМІ реагує з карбоновою кислотою або її /о еквівалентом з утворенням 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|піридину Формули ІМ. Придатними еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають, так щоб одержати бажаний Ко замісник в сполуці Формули ІМ. Наприклад, триетилортоформіат буде давати сполуку, де ЕК» є воднем, і триметилортовалерат буде давати сполуку, де Ко» є бутилом. Реакцію можна провести у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому /5 нагріванні для видалення спирту або води з утворенням біпродукту реакції. Необов'язково, може бути включений каталізатор, такий як гідрохлорид піридину.

Альтернативно, стадію (5) проводять шляхом (і) взаємодії сполуки Формули ХХМІ з ацилгалоїдом Формули

К»С(ОСІ або КоС(О)ВГг і потім (ії) циклізували. В частині (ії) ацилгалоїд додають до розчину сполуки Формули

ХХМ в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакцію проводять при кімнатній температурі. Необов'язково, може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. В частині (ії) продукт частини (ї) нагрівають в піридині. Якщо стадію (ї) проводять в піридині, потім дві стадії об'єднують в одну стадію.

На стадії (б) Схеми реакції ІМ, ВОС групу видаляють з сполуки Формули ІМ з утворенням 4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридину Формули МУ. Переважно розчин сполуки Формули ІМ в придатному розчиннику, с ов такому як дихлорметан обробляють трифтороцтовою кислотою або хлорводневою кислотою при пониженій температурі. і)

На стадії (7) Схеми реакції ІМ, 4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|піридин Формули М перетворюють у 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонамід Формули МІ використовуючи спосіб стадії (2в) Схеми реакції

ІІ. о зо На стадії (8) Схеми реакції ІМ, 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонамід Формули МІ амінують з утворенням 4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонаміду Формули ХІХ. Реакцію проводять об'єднуючи - сполуку Формули МІ з ацетатом амонію в закритій колбі і нагрівають (-1502С). Продукт або його фармацевтично М прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. м бува ревиці і -

КК в АЛ В.

Еф Я й Па в А ; с 40 ї ще ж твоє )» |в

М і С . - ро їв ж хі у. ше ВИ шу 20 Й М п ше з НИ ей "во о І" ши щи їх, ши ши шт НН и во Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції М, де Кі, Ко, Кз, Ку, Кб і Х є такими як визначено вище і ВОС є трет-бутоксикарбонілом.

На стадії (1) Схеми реакції М, 4-фенокси-7Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин Формули ІМ амінують з утворенням

М-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)їацетаміду Формули ХХМІЇІЇ, який є підвидом Формули І. Переважно, сполуку Формули ІМ об'єднують з ацетататом амонію при підвищеній температурі (140-1602С). Необов'язково, 65 реакцію можна провести в колбі під тиском.

На стадії (2) Схеми реакції М, М-(4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)л'ацетамід Формули ХХМЇ гідролізують в кислому середовищі з утворенням 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну Формули ІІ. Переважно, сполуку Формули ХХМІЇЇ об'єднують з сумішшю водна хлорводнева кислота/етанол і нагрівають.

На стадії (3) Схеми реакції М, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-амін Формули ІЇ перетворюють використовуючи загальновідомі способи у амід Формули ХМІЇ, який є підвидом Формули І. Реакцію проводять як описано на стадії (234) Схеми реакції І. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи.

Схема реакції У ве

М ай) їз у» іх Я: М 2

Жов о - в - Кр "і р ВИ в, г в, я о В х я/ Твос в х "в: вн м ХМ и (3)

Янь

ЗМ дос» я; ру х т мо а сч ха й іо)

Винахід також забезпечує нові сполуки корисні як проміжні продукти в синтезі сполук Формули І. Ці проміжні продукти мають структурні Формули (1І)-(МІ), описані більш детально нижче.

Один з класів проміжних сполук має Формулу (ІЇ): о мн, о «- дн

АЖ - в х - у ї- в; а) в якій: «

Х є алкіленом або алкеніленом; шв с ЕК» вибирають з групи, що містить: -водень; )» -алкіл; -алкеніл; -арил; -І -заміщений арил; -гетероарил;

Ш- -заміщений гетероарил; -І -алкіл-О-алкіл; -алкіл-5-алкіл; - 70 : . -алкіл-О-арил; о -алкіл-5-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН;

Ф; -галоген; то -ЖкКе)2; -ЄО-М(Ве)»; вро 00 С8-МЩ(Во)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКг-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; 65 -бО-С. зоалкіл; -60-0-С. зоалкіл;

-Мз; -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений гетероцикліл; -СО-арил; 70 -бО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -бО-(заміщений гетерсоарил)

Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і кожен К» є, незалежно, Н або С. зралкіл, або Ко може зв'язаний з Х утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен Кб є, незалежно, Н абос. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.

Інший клас проміжних сполук має Формулу ІІ: (1

С

С сч фін ох о

М

Ви Звос (ап) (ав) в якій: «-

О є МО» або МН»; Х є алкіленом або алкеніленом;

Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, в. алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і М кожен Кб є, незалежно, Н або С. зралкіл;

Зо або її фармацевтично прийнятна сіль. ї-

Інший клас проміжних сполук має Формулу (ІМ):

С (М « ? й З с Бова і» й

М п/ Звос

Фо -І -І в якій:

Х є алкіленом або алкеніленом;

Ш- ЕК» вибирають з групи, що містить: -оУу 70 -водень; -алкіл; с -арил; -заміщений арил; -гетероарил; 59 -ваміщений гетероарил;

ГФ) -алкеніл; -алкіл-О-алкіл; о -алкіл-5-алкіл; -алкіл-О-арил; 60 -алкіл-З-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; бо -галоген;

-ЖкКе)2; -ЄО-М(Ве)»; -С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКг-СО-С. зралкіл; -МКеК-С5-С. 1оралкіл; -МКеК-505-С.1. 1оралкіл; -бО-С. зоалкіл; 70 -60-0-С. зоалкіл; -Мз; -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений гетероцикліл; -СО-арип; -бО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -бО-(заміщений гетерсоарил) -Кз і Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і

Кб є Н або С. зралкілом; с кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. о);

Інший клас проміжних сполук має Формулу (М):

І о

Фі «- г м. к І вд

І вх ї- в" м

І в якій: «

Х є алкіленом або алкеніленом; шв с ЕК» вибирають з групи, що містить: -водень; )» -алкіл; -арил; -заміщений арил; -І -гетероарил; -заміщений гетероарил; - -алкеніл; -І -алкіл-О-алкіл; -алкіл-5-алкіл; - -алкіл-О-арил; о -алкіл-5-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН;

-Мз; -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщеного гетероцикліл -СО-арил; 70 -бО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -бО-(заміщений гетероарил);

Кз ії Ку), незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і К5 є Н або С. .здралкілом; кожен ЕК є, незалежно, Н або С. зралкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.

Інший клас проміжних сполук має Формулу (МІ):

Фі М» (в

М ро У т її сч х 7 вило о й ов, (М) «в) в якій: «-

Х є алкіленом або алкеніленом;

Ку є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, С-.зоалкілом або Со оралкенілом, кожен з яких може бути - незаміщеним або заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що М містить:

Зо -алкіл; в. -алкеніл; -арил; -гетероарил; « -гетероцикліл; -заміщений циклоалкіл; З с -О-алкіл; у» -О-(алкіл)о.1-арил; -О-(алкіл)о.4-гетероарил; -О-(алкіл)о.4-гетероцикліл; -бсоон; - -бОо-О-алкіл; -І -СО-алкіл; -8(О)0.2о-алкіл; - -5(0)0-2-(алкіл)о.1-арил; -к 70 -(0)0.2-(алкіл)о-1-гетероарил; -5(0)0-2-(алкіп)о-1-гетероцикліл; с -алкіл)о-М(ВКе)о; -(алкіл)о 4-МК:-СО-О-алкіл; -(алкіл)о 4-МК'-СО-алкіл; -(алкіл)о.4-МЕв-СО-арил;

ГФ) -(алкіл)о 4МК-СО-гетероарил; -Мз; о -галоген; -гапогеналкіп; 60 -галогеналкокси; -СО-галогеналкіл; -СО-галогеналкокси; -МО»; -СМ; б5 -ОН;

-ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероциклілу, оксо;

ЕК» вибирають з групи, що містить: -водень; -алкіл; -алкеніл; -алкіл-О-алкіл; -алкіл-5-алкіл; -алкіл-О-арил; 70 -алкіл-5-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-5-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -галоген; -ЖкКе)2; -ЄО-М(Ве)»; -С8-МК(Ве)»; -502-МЩ(Кв)»; -МКе-СО-Со зралкіл; -МКеа-С5-Со.зоалкіл; -МКеК-505-Со.1оалкіл; -СбО-Со зоалкіл; -60-0-Со зоалкіл; сч -Мз; о -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і о зо -СО-гетероарил;

Кз ії Ку, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, - алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і М

Кб є Н або Со зралкіл; кожен ЕК є, незалежно, Н або Со зралкілом; - або її фармацевтично прийнятна сіль. ї-

Як тут використовується, терміни "алкіл", "алкеніл" і префікс "алкь-- включають як нерозгалужені, так і розгалужені ланцюгові групи і циклічні групи, тобто циклоалкільні і циклоалкенільні. Якщо не вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів вуглецю, причому алкенільні групи містять від 2 до 20 атомів вуглецю.

Переважні групи взагалі мають до 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути моноциклічними або « Пполіциклічними і переважно мають від З до 10 атомів вуглецю в кільці Прикладами циклічних груп є ТУ с циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил і адамантил.

Термін "галоалкіл" включає групи, що є заміщеними одним або більшою кількістю атомів галогену, включно з )» перфторованими групами. Це також стосується груп, які містять префікс "гало--. Прикладами придатних галоапкільних груп є хлорметил, трифторметил і т.і.

Термін "арил", як тут використовується, включає карбоциклічні ароматичні кільця або циклічні системи. -І Прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, флуореніл і інденіл. Термін "гетероарил" включає ароматичні кільця або циклічні системи, що містять, принаймні, один гетероатом в кільці (наприклад, о, 5, М). - Придатними гетероарильними групами є фурил, тієніл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, -І триазоліл, піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, бензоксазоліл, піримідиніл, бензоімідазоліл, хіноксалініл, бензотіазоліл, нафтиридиніл, - ізоксазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, хінозолініл і так далі. о Тетероцикліл" включає неароматичні кільця або циклічні системи, які містять принаймні один гетероатом в кільці (наприклад, О, 5, М) і включають всі повністю насичені і частково ненасичені похідні згаданих вище гетероарильних груп. Прикладами гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, імідазолідиніл.

Арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більшою

Ф) кількістю замісників, що незалежно вибирають з групи, яка містить алкіл, алкокси, метилендіокси, ка етилендіокси, алюлтіо, галогеналкіл, галогеналкокси, галогеналкілтіо, галоген, нітро, гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, форміл, арил, арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, гетероарил, гетероарилокси, во гетероарилтіо, гетероарилалкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, апкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, апкоксикарбоніл, галогенапкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, алкілтіокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, арилтіокарбоніл, гетероарилтіокарбоніл, алканоїлокси, алканоїлтіо, алканоїламіно, арилкарбонілокси, арилкарбонілтіо, алкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, 65 арилдіазиніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно,

гетероарилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероарилалкілсульфоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкеніламінокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, арилалкіламінокарбоніламіно, гетероариламінокарбоніламіно, гетероарилалкіламінокарбоніламіно і, у випадку гетероциклілу, оксо. Якщо для будь-яких інших груп вказано, що є "заміщеними" або "необов'язково заміщеними", тоді ці групи також можуть бути заміщені одним або більшою кількістю згаданих вище замісників.

Деякі замісники є особливо переважними. Наприклад, У є переважно-СО-; 7 є переважно зв'язком; і Кі є переважно С.і.лалкілом, арилом або заміщеним арилом. Переважними Ко групами є алкільні групи, що мають /0 1-4 атоми вуглецю (тобто, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, і трет-бутил), метоксиетил, етоксиметил і циклопропілметил. Кз і Кі є переважно метилами. Один або більша кількість цих переважних замісників, якщо присутні, можуть бути присутні в сполуці винаходу в будь-якій комбінації.

Винахід включає сполуки описані тут у будь-якій їх фармацевтично прийнятній формі, включаючи ізомери (наприклад, діастереомери та енантіомери), солі, сольвати, поліморфні форми, тощо. Зокрема, якщо сполука є /5 оптично активною, винахід особливо включає кожний з енантіомерів сполуки, а також рацемічні суміші енантіомерів.

Фармацевтичні композиції та біологічна активність

Фармацевтичні композиції згідно з винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, як описано вище, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для викликання терапевтичного ефекту, такого як індукція цитокінів, протипухлинна активність і/або антивірусна активність.

Незважаючи на те, що точна кількість активної сполуки, яка використовується у фармацевтичній композиції згідно з винаходом буде змінюватись в залежності від факторів, що відомі спеціалісту у цій галузі, такі як фізична та хімічна природа сполуки, природа носія, прописаний режим дозування, передбачається, що композиції сч згідно з винаходом будуть містити достатню кількість активного інгредієнту для забезпечення дози від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно Б5мг/кг сполуки для о); суб'єкта. Можуть використовуватися будь-які традиційні дозовані форми, такі як таблетки, лозенги, парентеральні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдермальні пластирі, трансмукозальні пластирі, тощо. о зо Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися як окремий терапевтичний агент в режимі лікування, або сполуки згідно з винаходом можуть вводитися у комбінації ще з одним іншим або з іншими активними агентами, - включаючи додаткові модифікатори імунної відповіді, антивірусні агенти, антибіотики, антитіла, протеїни, М пептиди, олігонуклеотиди, тощо.

Показано, що сполуки згідно з винаходом індукують продукування певних цитокінів в експериментах, - з5 проведених згідно з набором тестів, що представлені нижче. Ці результати показують, що сполуки є корисними як М. модифікатори імунної відповіді, які модулюють імунну відповідь багатьма різними шляхами, і це робить їх корисними при лікуванні цілого ряду розладів.

Цитокіни, продукування яких може індукуватися шляхом введення сполук згідно з винаходом, в загальному випадку включають інтерферон-А (ІЕМ-5у) і/або фактор некрозу пухлин-о; (ТМЕ-у), а також деякі інтерлейкіни « 40. (ОХ. Цитокіни, біосинтез яких може індукуватися сполуками за винаходом включають ІЄМ- о, ТМЕ-о;, 1-1, 1-6, ш с ІЇ-10 та 1-12, та різноманітність інших цитокінів. Серед інших впливів ці та інші цитокіни можуть інгубувати продукування вірусу та ріст клітин пухлини, що робить ці сполуки корисними при лікуванні вірусних захворювань і» та пухлин. Відповідно, винахід забезпечує спосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, що передбачає введення тварині ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом.

Було встановлено, що деякі сполуки винаходу переважно індукують експресію ІБМ- у в популяції -і гематопоетичних клітин, таких, як РВМС (мононуклеарні клітини периферійної крові), що містять рОС2 клітини -1 (попередники дендритних клітин типу 2) без супутнього продукування значних рівнів цитокінів запалення.

У доповнення до здатності індукувати продукування цитокінів сполуки згідно з винаходом викликають інші -і аспекти природженої імунної відповіді. Наприклад, може бути стимульована активність природних клітин-кілерів, -л 20 ефект, який може виникати завдяки індукуванню цитокінів. Сполуки також можуть активувати макрофаги, які в свою чергу стимулюють секрецію оксиду азоту і продукування додаткових цитокінів. Крім того, сполуки можуть 62 викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.

Сполуки винаходу також можуть мати вплив на набуту імунну відповідь. Наприклад, незважаючи на те, що не передбачається існування будь-якого безпосереднього впливу на Т-клітини або безпосередню індукцію цитокінів

Т-клітин, продукування цитокіну ІЕМ-у Т-хелперами типу 1 (ТІ) індукується опосередковано і продукування о цитокінів 1-4, 1/-5 та І/-13 хелперами типу 2 (ТН2) інгібується при введенні сполук згідно з винаходом. Ця активність означає, що сполуки є корисними при лікуванні захворювань, при яких є бажаним підвищення ТА1 де відповіді талабо зниження Тп2 відповіді. З огляду на здатність сполук винаходу інгібувати Тп2 імунну відповідь, сполуки, як очікується, будуть корисними при лікуванні атопічних захворювань, наприклад, 60 атопічного дерматиту, астми, алергії, алергічного риніту; системної еритематозної вовчанки; як вакцинний ад'ювант для імунітету, опосередкованого клітинами; та можливі як засіб для лікування рецидивуючих грибкових захворювань та хламідій.

Модифікуючий вплив сполук на імунну відповідь робить їх корисними при лікуванні широкого переліку станів.

Завдяки їх здатності індукувати продукування цитокінів, таких як ІЕМ-оу; та ТМЕ-у, сполуки є особливо корисними бо при лікуванні вірусних захворювань та раку. Ця імуномодулююча активність передбачає, що сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні захворювань, таких як, але не обмежується, вірусні захворювання, включаючи генітальні бородавки, звичайні бородавки, підошвенні бородавки, гепатит В, гепатит С, вірус звичайного герпесу типу 1 та типу 2, контагіозний молюск, віспа, особливо віспа голови, ВІЧ, ЦМВ, М2М, риновірус, аденовірус, вірус грипу та парагрипу, інтраепітеліальні неоплазії, такі, як цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, папіломавірус людини (НРУ) та асоційовані неоплазії, грибкові захворювання, наприклад, кандидоз, аспергільоз та криптококовий менінгіт, неопластичні захворювання, наприклад, карцинома базальних клітин, лейкемія ворсинчатих клітин, саркома Капоші, карцинома ниркових клітин, карцинома лускатих клітин, мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна Т-клітинна лімфома, та інші види /о раку, паразитарні захворювання, наприклад, пневмоцистіс карнії, криптоспорідіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція та лешманіоз, бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз та мікобактеріум авіум.

Додатковими захворювання або станами, які можуть лікуватися при використанні сполук винаходу є актинічний кератоз, екзема, еозинофілія, есенціальна тромбоцитемія, проказа, розсіяний склероз, синдром Оммена, дисковидна вовчанка, захворювання Бовена, бовеноїдний папульоз, алопеція ареата, інгібування утворення /5 Келоїдів після хірургічного втручання та інших типів шрамів після хірургічного втручання. Крім того, ці сполуки можуть покращувати або стимулювати заживления ран, включаючи хронічні рани. Сполуки можуть бути корисними при лікуванні опортуністичних інфекцій та пухлин, що виникають після пригнічення імунітету, опосередкованого клітинами у, наприклад, пацієнтів, яким вживлюють трансплантат, ракових хворих та пацієнтів, хворих на ВІЧ.

Кількістю сполуки, ефективною для індукції біосинтезу цитокінів є кількість, що достатня для того, щоб викликати продукування певної кількості однієї або більшої кількості типів клітин, таких як моноцити, макрофаги, дентритичні клітини і В-клітини, продукуючи такі кількості одного або більшої кількості цитокінів, таких як, наприклад, ІЄМ-о, ТМЕ-о, 1-1, 1-6, 11-10 та 1-12, що збільшують понад вихідного рівня рівень цих цитокінів. Точна кількість буде варіюватися в залежності від факторів, що відомі у цій галузі, але с очікується, що це буде доза від приблизно 10Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Винахід також забезпечує спосіб лікування вірусної інфекції у тварини та спосіб лікування о неопластичного захворювання у тварин, що передбачає введення тварині ефективної кількості сполуки або композиції винаходу. Кількістю, що є ефективною для лікування або інгібування вірусної інфекції, є кількість, яка буде спричиняти зменшення одного або більшої кількості проявів вірусної інфекції, таких як вірусні ав ушкодження, вірусне навантаження, швидкість продукування вірусу та смертність у порівнянні з необробленими контрольними тваринами. Точна кількість буде варіюватись в залежності від факторів, що відомі у цій галузі -- техніки, але очікується, що доза становить від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, бажано від приблизно ча 10мкг/кг до приблизно Ббмг/кг. Кількістю сполуки, ефективною для лікування неопластичного стану, є кількість, що буде спричиняти зменшення розміру пухлини або кількості пухлинних локусів. З іншого боку, точна кількість в буде варіюватись в залежності від факторів, що відомі у даній галузі, але очікується, що доза буде складати ча від приблизно 10Онг/кг до приблизно Б5омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг.

Винахід також описується наступними прикладами, які призначені тільки для ілюстрації і не призначені для обмеження винаходу будь-яким чином.

В прикладах приведених нижче деякі сполуки очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії « використвоуючи автоматизовану систему очищення Водоюв РЕгасійоп І упх. Одержані фракції ВЕРХ аналізували ш

Гані використовуючи Місготазз І С-ТОРМС і прийнятні фракції об'єднували і центрифугували випаровуванням одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Рпепотепех І па С18(2), 21,2х50мм, розмір часточок 10 і» мікрон, розмір пор 100А; швидкість потоку: 25мл/хв.; не лінійний градієнт елюювання від 5-9595 В протягом 12хв., потім витримували 95956 В протягом 2хв., де А-0,05956 трифтороцтова кислота/вода і В-0,0590 трифтороцтова кислота/ацетонітрил; фракції збирали за допомогою масселективного тригерування. -| Приклад 1 -1 М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|бензамід мн, т ру -оУу 70 ям (зе) де о і:

Частина А і) Триетиламін (16б,86мл, 123,8ммоль) додавали до суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-З-нітро-2(1Н)-піридону ко (7,бг, 41,2ммоль) в дихлорметані (200мл). Одержану суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали ангідрид трифторметилсульфонової кислоти (13,7мл, 82,5ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. 60 Однією порцією додавали моно-трет-бутоксикарбоніл-1,4-бутилдіамін (7,бг, 41,2ммоль) і реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш промивали 195 водним розчином карбонату натрію (2х100мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт. Цей матеріал розчиняли в дихлорметані і переносили на шар силікагелю.

Силікагель елюювали спочатку дихлорметаном до видалення деяких домішок і потім 2-595 етилацетату в 65 дихлорметані для видалення бажаного продукту. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 12г

4-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-5,6-диметил-З-нітропіридин-2-ілу трифторметансульфонату як світло-жовте масло.

Частина В

Матеріал з Частини А об'єднували з триетиламіном (2,5г, 24,7ммоль), дибензиламіном (4,8г, 24,7ммоль) і толуолом (15Омл) і потім кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали 195 водним розчином карбонату натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений продукт.

Цей матеріал розчиняли в дихлорметані і переносили на силікагель. Силікагель елюювали 2-2095 етилацетату в дихлорметані. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи у0713г трет-бутил 4-12-(дибензиламіно)-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-ілІаміно)бутилкарбамату.

Частина С

Боргідрид натрію (1,4г, Збммоль) повільно додавали до розчину гідрату хлориду нікелю (2,9г, 12,3ммоль) в метанолі і одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Розчин матеріалу з Частини В в метанолі додавали однією порцією. Боргідрид натрію повільно додавали до утворення безбарвної піни. Реакційну суміш фільтрували. 7/5 Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з дихлорметаном і суміш фільтрували видаляючи сіль. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи «12г трет-бутил 4-(3-аміно-2-(дибензиламіно)-5,6-диметилпіридин-4-іліаміноббутилкарбамату.

Частина О

Валерилхлорид (Змл, 24,7ммоль) додавали до розчину матеріалу з Частини С в ацетонітрилі (200мл).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску.

Залишок об'єднували з етанолом і триетиламіном (5г, 49ммоль.). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок розділяли між дихлорметаном і водою. Дихлорметановий шар відокремлювали і потім переносили на колонку з силікагелем.

Колонку елюювали 9:90:1 етилацетат:дихлорметан:метанол. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім сч Концентрували при пониженому тиску одержуючи б,5г трет-бутил 4-(2-бутил-4-(дибензиламіно)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилкарбамату як масло. о);

Частина Е

Трифторметансульфонову кислоту (1бг, 107ммоль) додавали до розчину матеріалу з Частини ОО (6б,5г, 11, 4ммоль) в дихлорметані (25О0мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Додавали гідроксид амонію о зо (бОмл) і воду (100мл) і одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Шари розділяли і водну фракцію екстрагували дихлорметаном (100мл). Органічні фракції об'єднували, промивали 195 водним розчином карбонату -їХ"7 натрію, промивали розсолом і концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з метанолом (ЗОмл), М перемішували протягом ЗО хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску і одержаний залишок об'єднували з 1956 водним розчином карбонату натрію і перемішували. Суміш екстрагували гексаном ї- з5 видаляючи органічні домішки. Водний шар, що містить нерозчинне масло, екстрагували дихлорметаном. ча

Органічний шар об'єднували з сульфатом магнію, перемішували протягом 5 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску з утворенням твердої речовини, яку перекристалізували з толуолу одержуючи 1г 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.

Частина ГЕ «

Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину (7-3 с 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (15О0мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали бензоїлхлорид (0,07мл, 0,5ммоль) і реакційну )» суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш двічі промивали водою і потім концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш хроматографії використовуючи як елюент 1095 метанол в дихлорметані з утворенням маслянистого коричневого матеріалу. Цей матеріал розчиняли в мінімальній кількості -І ізопропанолу і потім при перемішуванні додавали етансульфонову кислоту (55мг, 0,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом «1 години і потім недовго нагрівали на пісчаній бані до

Ш- гомогенізації суміші. Розчин залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім охолоджували на бані з -І льодом. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування одержуючи 111мг

ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Ібензаміду як кристалічну тверду - речовину, Тпл. 127,8-128,826. о Аналіз: Розраховано для С»23Нз31МБО: 95, 70,20; 95Н, 7,94; 95М, 17,80. Знайдено: 90, 69,82; 95Н, 7,70; 9оМ, 17,68.

Приклад 2

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід

Мн, о Доу» ко дм и ої

Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані 65 «16Омл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали метансульфоновий ангідрид (9Омг, 0,5ммоль) і реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш перемішували протягом 35 хвилин. Реакційну суміш три рази промивали водою, концентрували при пониженому тиску і розтирали з мінімальною кількістю метилацетату. Одержану кристалічну тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування і потім сушили в апараті Абдерхалдена одержуючи 9амг

М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду, Тпл. 130-130,52С0.

Аналіз: Розраховано для С47НооМ5О»: 90, 55,56; 9оН, 7,95; 90М, 19,06. Знайдено: 95С, 55,37; 9оН, 7,89; 95М, 18,03.

Приклад З

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонаміду гідрат 70 мн, рун ве ре

Е

Триетиламін (0,07мл, О,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (15Омг, О,бБммоль) в дихлорметані (15О0мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали 4-фторбензолсульфонілхлорид (11Змг,

О,бммоль) і реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційну суміш промивали водою (2 х15Омл) і потім концентрували при пониженому тиску.

Одержаний залишок перекристалізували з метилацетату і потім сушили в апараті для висушування Абдерхалдена ЄМ одержуючи 50мг о

ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонаміду гідрату як білу кристалічну речовину, Тпл. 133,1-133,726.

Аналіз: Розраховано для С 22НзоЕМе5О25.НьО: 95, 56,75; 90Н, 6,93; 90М, 15,04. Знайдено: 90, 56,99; 95Н, 6,58; 95М, 15,24. о

Приклад 4 ч

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовина мн, ча рун те ве і -

М рко ні «

З - с Фенілізоціанат (0,05бмл, О,5ммоль) додавали до охолодженого розчину у» 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, 0О,бммоль) в дихлорметані (150мл). Баню з льодом прибирали. Через 5 хвилин утворювався білий осад. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хвилин і потім її концентрували при пониженому тиску з утворенням майже-білої

Ккристалічної речовини. Цей матеріал виділяли за допомогою фільтрування використовуючи маленьку кількість - діетилового етеру для переносу матеріалу на фільтр і потім сушили в апараті для висушування Абдерхалдена -І одержуючи 185мг М-І(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-М'-фенілсечовини, Тпл. 195,8-196,8 20. - Аналіз: Розраховано для С»23НзоМеО: 96, 67,62; 9оН, 7,89; 95М, 20,57. Знайдено: 95С, 66,84; 9БН, 7,71; 9оМ, - 70 20,54.

Приклад 5 ме, М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілтіосечовини гідрат мн, ого

М о З де НМ ав ні. " о

Використовували спосіб Прикладу 4, 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (10Омг, О,ЗбБммоль) реагував з фенілізотіоціанатом (0,041мл, О,ЗбБммоль) даючи 97мг

ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілтіосечовини гідрату як білу бо кристалічну речовину, Тпл. 160,0-160,82С.

Аналіз: Розраховано для С »23НзоМе5.НьЬО: 90С, 62,41; 95Н, 7,74; 90М, 18,99. Знайдено: 95, 62,39; 9оН, 7,47; оо М, 18,52.

Приклад 6

М'-І4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)ібутил|-М- ,М-диметилсульфамід

Мн,

М

ДФ в й

Триетиламін (0,031мл, О,2Зммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (б7мг, 0,2Зммоль) в дихлорметані 75 (45мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,025мл, 0,2Зммоль). Реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом «113 годин. Аналіз за допомогою ВЕРХ показав, що реакція не завершилась. Дихлорметан видаляли при пониженому тиску. Додавали 1,2-дихлоретан (5Омл) і реакційну суміш нагрівали при 602С. Через З години, додавали ще диметилсульфамоїлхлорид (2,5мкл) і продовжували нагрівання. Через 22 години температуру реакції піднімали до температури кипіння і реакційну суміш кип'ятили протягом 100 годин.

Реакційну суміш двічі екстрагували водою. Водні фракції об'єднували і концентрували при пониженому тиску.

Одержаний залишок перекристапізували Кк! метилацетату одержуючи 10мг

М'-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфаміду як майже-білу кристалічну речовину, Тпл. 129,5-1312С М/2-397,1 (М-Н)7. с

Приклад 7 о

М-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутил|метансульфонамід тн мя, о- о ве -

Мн - оз82о М

Частина А ї-

Суміш 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (60,0г, 32бммоль) і оксихлориду фосфору (бООмл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з етилацетатом (З0Омл) і потім фільтрували. Фільтрат промивали водним розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, « сушили сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневої твердої ш с речовини. Цей матеріал очищали за допомогою хроматографії (силікагель використовуючи як елюент 60/40 етилацетат/гексани) одержуючи 55г 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину. )» Частина В

Трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (бог, ЗЗ9мМмоль) повільно додавали до суміші 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (50г, 226бммоль), безводного М,М-диметилформаміду (500мл) і -і триетиламіну (5Омл, З3Оммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску з утворенням масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою. Органічний і шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням темного масла. Цей -І матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, використовуючи як елюент 40/60 5р етилацетат/гексани) одержуючи 64,5г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл/убутилкарбамату як - прозоре оранжеве масло яке тверділо при стоянні. о Частина С

Розчин фенолу (18,50г, 19бммоль) в диглімі (ббмл) повільно по краплям додавали охолоджену (0 2) суспензію гідриду натрію (8,28г 6095 в мінеральному маслі, 207ммоль) в диглімі (ЗОмл). Через 0,1г виділення газу закінчувалось. Повільно по краплям до реакційної суміші додавали розчин трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)/бутилкарбамату (68,95г, 185Бммоль) в диглімі (20Омл). Після і) завершення додавання реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4г. Реакційну суміш ко концентрували при пониженому тиску з утворенням чорного масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагували 1М гідроксидом натрію для видалення надлишку фенолу. Органічний шар сушили над сульфатом 60 магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (силікагель використовуючи як елюент з0/70 етилацетат/гексани) одержуючи 40,67г трет-бутил 4-(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату як оранжеве масло.

Частина О

Трет-бутил. 4-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамат (9,17г, 21,3ммоль), толуол 65 (5Омл), ізопропанол (5мл) і 595 платина на вугіллі (7,0г) об'єднували і витримували при тиску водню (5Опсі,

З, окг/см2) протягом ночі в апараті пара. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержане коричневе масло сушили у високому вакуумі одержуючи 7,47г трет-бутил 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-фенокси-піридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату.

Частина Е

Суміш матеріалу з Частини О, триетилортоацетат (3,5Омл, 19,58ммоль), безводний толуол (75мл) і гідрохлорид піридину (0,75г) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою (х2), промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 6,74г трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутилкарбамату як коричневе масло.

Частина ГЕ

Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату (6,7Ог, 15,8ммоль) в дихлорметані (5ХОмл) повільно додавали до охолодженої (022) суміші трифтороцтової кислоти (бОмл) і дихлорметану (100Омл). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і потім залишали на ніч. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли 75 в дихлорметані і розчин робили основним (рН14) 595 водним гідроксидом натрію. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 4,50г 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиламіну як коричневе масло.

Частина С 20 Суміш матеріалу з Частини РЕ, триетиламін (2,Омл, 14,бммоль) і безводний ацетонітрил (45О0мл) нагрівали до утворення гомогенного розчину. До реакційної суміші повільно додавали метансульфоновий ангідрид (2,54г, 14,бммоль). Реакція закінчувалась за 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали 595 водним гідроксидом натрію.

Водний шар відокремлювали і потім екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сушили над. СМ 25 сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневої твердої речовини. Цей (5) матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель використовуючи як елюент 95/5 дихлорметан/метанол) одержуючи 4,49г

ІМ-І4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду як світло-коричневу тверду речовину. | «в) 30 Частина Н --

ІМ-І4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід (4,20г, 104ммоль) і ацетат амонію (42г) об'єднували і потім нагрівали в закритій колбі при 15092 протягом Збг. Реакційну суміш - залишали охолоджуватись і потім її розчиняли в хлороформі. Розчин екстрагували 1095 водним розчином їм гідроксиду натрію. Водний шар відокремлювали і потім декілька разів екстрагували хлороформом. Органічні шари 35 об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтого /-їч- масла. Масло розчиняли в метанолі і об'єднували з 1М хлорводневою кислотою в діетиловому етері (10,4мл).

Одержаний білий осад виділяли за допомогою фільтрування і сушили. Тверду речовину розчиняли у воді і розчин доводили до рН 10 твердим карбонатом натрію. Одержаний білий осад виділяли за допомогою фільтрування, « промивали діетиловим етером і потім сушили у вакуумній печі 809 одержуючи /-2,00г 40. МА4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду, Тпл. 228-2302С. З с Аналіз: Розраховано для С45НозМ5О»з: 90, 51,67; 95Н, 7,12; 90М, 21,52. Знайдено: 90, 51,48; 90Н, 6,95; 90М,

І» 21,51.

Приклад 8

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|-бутилуметансульфонамід мн,

В Гога -і ак й о - 50 Мн о-5го (42)

Частина А

Триетиламін (3,Змл, 23,7ммМоль) додавали до охолодженої (02) суміші трет-бутил

А-КЗ-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату (8,6Ог, 21,5ммоль) і безводного дихлорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2,76бг, 22,5ммоль). Через одну годину реакційну суміш о залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували іме) при пониженому тиску одержуючи трет-бутил 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамат як коричневе масло. Масло 60 об'єднували з піридином (1ЗОмл) і кип'ятили протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в діетиловому етері і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 8,21г трет-бутил 4-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ісутилкарбамату. 65 Частина В

Використовували спосіб Частини Е Прикладу 7, матеріал з Частини А гідролізували одержуючи 5,76бг

4-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутан-1-аміну як коричневе масло.

Частина С

Використовували спосіб Частини о Прикладу 7, 4-(2--етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутан-1-амін (5,52г, 15,О0ммоль) реагував з метансульфоновим ангідридом (2,74г, 15,7ммоль) одержуючи 6,26г

М-(4-(2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутиліуметансульфонамід як коричневу тверду речовину.

Частина О 70 Використовували загальний спосіб Частини н Прикладу 7,

М-14--2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутиліуметансульфонамід (5,86Гг, 13,Тммоль) амінували одержуючи 1,58г

М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутиліметансульфонамід як білу тверду речовину, Тпл. 165-16720.

Аналіз: Розраховано для С16Н27М5Оз38: 95, 52,01; 95Н, 7,37; 90М, 18,95. Знайдено: 95, 51,83; 95Н, 7,39; 9оМ, 18,88.

Приклад 9

М-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)м етил|бензамід мя, ск

Ще сі

Нн З о

З ле о 7 «-

Частина А

В атмосфері азоту, 4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутан-1-амін, (122мг, ї- 0О,З3Зммоль) розчиняли в дихлорметані і триетиламіні (0,09Змл, 0,67ммоль). Розчин охолоджували на бані лід-вода їм і по краплям додавали 4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил|бензоїлхлорид (10бмг, 0,3Зммоль) розчиняли/суспендували в дихлорметані. Баню з льодом прибирали і реакцію перемішували протягом ще 16 - годин. Реакцію гасили 1095 водним карбонатом натрію. Фази розділяли і водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промивали водою після чого розсолом, сушили (Ма 250,4), декантували і випарювали одержуючи жовте масло. Очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, « 92:8 дихлорметан/метанол градієнт до 95:5 дихлорметан/метанол) одержуючи 101мг 40... М-(4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-((2-(диметиламіно)етокси)(феніл)мет но с илібензаміду як блідо-жовту тверду речовину. Продукт мав 97-95 чистоту за ВЕРХ.

І» МС (ХІ): 648 (М.Н).

Частина В

М-(4-(2-Бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/1-4-(2-«(диметиламіно)етокси)(феніл )метилі|бензамід (101мг, О,1бммоль) і ацетат амонію (1,1г) поміщали в колбу під тиском разом з перемішуванням. - Колбу закривали і нагрівали при 1502 протягом 16 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і -І розводили водою. Одержану мутну водну суміш робили основною 1095 водним гідроксидом натрію і екстрагували хлороформом (Зх25мл). Об'єднані органічні фракції промивали водою після чого розсолом, сушили (Ма 2504), це. декантували і випарювали з утворенням жовтого масла. Очищали за допомогою колонкової хроматографії -о 70 (силікагель, 95:5 дихлорметан/метанол градієнт до 9:11 дихлорметан/метанол і на кінець 94:5:1 дихлорметан/метанол/триетиламін) одержуючи 14мг м М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил

Ібензаміду як жовте масло.

ТНА-ЯМР (500МГц, ДМСО-4в) 5 8,41 (т, 9У-55Гц, 1), 7,76 (д, 9У-8,3Гц, 2Н); 7,43 (д, 9-83, 2Н), 7,37-7,31 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,84 (шс, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,22 (т, 9-7,7ГЦ, 2Н), 3,49 (т, 9У-5,8Гц, гФ) 2Н), 3,29 (дд, 9-64, 124Гц, 2Н), 2,76 (т, 9у-7,7ГЦ, 2Н), 2,58 (т, 9У-5,7Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 7 2,22 (с, 6Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,35 (сектет, У-7,4Гу, 2Н), 0,86 (т, 9У-7,4Гц, ЗН);

ІЗС-ЯМР (125МГц, ДМСО-45) 5 165,9, 153,0, 1481, 1454, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 1274, во 127,3,127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, 21,0, 13,6, 12,2.

ВРМС (ХІ) п/е 571,3763 (М.Н), (571,3761 розраховано для Сз/НА7МеО», М'-Н).

Приклад 10 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін б5

Мн,

ДУ ши:

Мн,

Частина А

Суміш б-метил-З-нітропіридин-2,4-діолу (50г, 0,29 моль) і оксихлориду фосфору (500мл) нагрівали при 909С 70 протягом ночі. Надлишок оксихлориду фосфору видаляли при пониженому тиску. Одержане чорне масло виливали у воду (1,8л) і лід. Цю суміш екстрагували хлороформом (х8, загалом Зл) і фільтрували видаляючи чорний осад і розбиваючи емульсію. Об'єднані органічні розчини промивали 1095 карбонатом натрію (х2) і розсолом, сушили і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 52г бурштинового масла. Це масло перекристалізували з гептану (115мл) одержуючи 43,5г 2,4-дихлор-б6-метил-З-нітропіридину як великі кристалі 19 бурштинового кольору.

Частина В

Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату (32,12г, 170,бммоль) в М,М-диметилформаміді (200мл) додавали протягом 90 хвилин до розчину 2,4-дихлор-б-метил-З-нітропіридину (35,09г, 169,5ммоль) в М,М-диметилформаміді (500мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли вакуумною перегонкою використовуючи 24/40 коротку дистиляційну насадку і нагріту воду. Залишок розчиняли в етилацетаті (700мл), промивали водою (3х100мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску.

Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (50х450 мм силікагелю використовуючи як елюент 11 гексан:'етилацетат) одержуючи 59,90 ггрет-бутил 4-(2-хлор-6-метил-3-нітропіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату. с

Частина С о

Фенол (9,45г, 100ммоль) додавали протягом 10 хвилин до охолодженої (02) суспензії гідриду натрію (4,24г 6095, 10бммоль) в безводному тетрагідрофурані (10О0мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при 02С протягом 0) хвилин. Протягом 50 хвилин додавали розчин трет-бутил 4-(2-хлор-б6-метил-З-нітропіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату (33,92г, 94,5ммоль) в безводному тетрагідрофурані о (250мл) підтримуючи температуру реакційної суміші на позначці 02. Реакційну суміш залишали нагріватись до ж кімнатної температури і перемішували протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок їм розчиняли в етилацетаті (500мл), промивали 1М гідроксидом натрію (З00мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували до суха. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (400г силікагелю їх. використовуючи як елюент 7:З гексани:етилацетат одержуючи 25,4г трет-бутил М 4-(вб-метил-3-нгфо-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату.

Частина О

Розчин матеріалу з Частини С в суміш толуолу (З0Омл) і ізопропанолу (ЗЗмл) об'єднували з каталізатором (16,68г 596 РУС) і поміщали в атмосферу водню (ЗоОпсі, 2, 1кг/см2; перезаряджали один раз) в апараті Парра на 5 «

ГОДИН. Реакційну суміш фільтрували видаляючи каталізатор і потім концентрували при пониженому тиску шо с одержуючи 23,4г трет-бутил 4-((3-аміно-б6-метил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамату як темне масло.

Частина Е )» Матеріал з Частини О розчиняли в дихлорметані (50Омл) і потім охолоджували в атмосфері азоту до 0260.

Протягом 40 хвилин додавали розчин етоксиацетилхлориду (7,9г, 63,5ммоль) в дихлорметані (200мл) підтримуючи температуру реакційної суміші на позначці 02С. Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури -І і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (2 х10Омл) і розсолом (100мл), сушили над - сульфатом магнію і потім оконцентрували при пониженому тиску одержуючи 26,4г трет-бутил 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-6-метил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамату. -і Частина Е -л 20 Матеріал з Частини Е об'єднували з піридином (25Омл) і гідрохлоридом піридину (20,85г, 180ммоль) і кип'ятили в атмосфері азоту протягом ночі. Піридин видаляли вакуумною перегонкою. Залишок розділяли між 62 етилацетатом (б0Омл) і водою (З00мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2х300мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 8,17г трет-бутил 4-(2--етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутилкарбамат як темне масло. рН водного шару доводили до 11 1595 гідроксидом натрію і потім його екстрагували етилацетатом (5х25Омл). Екстракти

Ф! об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 9,46бг 4-(2--етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутан-1-амін. де Частина С

Бензилхлорформіат (2,2мл) додавали протягом 2 хвилин до розчину 60 4-І(2-(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутан-1-аміну (4,96г, 14ммоль) і триетиламіну (2,бмл) в хлороформі (100мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 2,5 годин; її промивали 1М гідроксидом натрію (5Омл), сушили над сульфатом магнію, і концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (208г силікагель елюювали 295 метанолом в хлороформі) одержуючи дві фракції (2,2г і 3,12г) бензил бо /4-(2-етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату.

Частина Н

Першу фракцію (2,2г) з Частини С і ацетатамонію (20,3г) об'єднували в колбі під тиском (75мл). Колбу закривали і потім нагрівали при 15023 протягом 21,5 годин. Реакційну суміш розводили хлороформом (20Омл) і промивали 10905 гідроксидом натрію (Зх7Омл). Водний шар екстрагували хлороформом (бх1ООмл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Аналіз за допомогою

РХМС показав, що неочищений продукт був 50/50 сумішшю

Частина 70 Розчин матеріалу з Частини Н в етанолі (28мл) об'єднували з концентрованою хлорводневою кислотою (18,3мл) в колбі під тиском (150мл). Колбу закривали і потім нагрівали при 902С протягом 21 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10Омл) і потім промивали хлороформом (Зх5Омл). Водний шар доводили до рН»11; насиченим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (вх100мл). Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. 79 Неочищений продукт об'єднували з неочищеним продуктом з іншого екстрагування і потім очищали за допомогою колонкової хроматографії (25г силікагелю елюювали послідовно 295 метанолу в дихлорметані з 0,595 триетиламіну (1л)у; 496 метанолу в хлороформі, (80Омл); і боб метанолу в хлороформі (800мл) одержуючи 1,Зг 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як тверду речовину, Тпл. 108-111260.

Аналіз: Розраховано для С 445НозМ5О.0,05 НС: 90, 60,23; 90Н, 8,32; 95М, 25,08. Знайдено: 95, 59,92; 9БН, 720 826; 90М, 24,81. "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІя) 5 6,53 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,15 (т, 9-7,5Гц, 2Н), 3,57 (квартет,

У6,8Гу, 2Н), 2,74 (т, 9У-6,9ГЦ, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 1,86 (квінтет, 9У-7,7ГЦ, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 1,22 (т, 9-6,9Гц, ЗН);

МС (ХІ) т/е 278 (М.Н) сч

Приклад 11

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутил)-2-метилпропанамід іо)

Мн, і, УТотх

М | «в) не «- их - о

Ізобутирилхлорид (181мкл, 1,7Зммоль) додавали до розчину ї- 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (0,435г, 1,57ммоль), триетиламіну їм (280мкл, 2,04ммоль) і хлороформу (8мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 4 годин потім його розводили хлороформом (20мл) і промивали насиченим розчином бікарбонатом натрію (1Омл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску.

Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ЗОг силікагелю елюювали їл 295 метанолу в « хлороформі, що містить 0,590 триетиламіну) одержуючи 02251 З

М-(4-(4-аміно-2-(«етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібрсутил)-2-метилпропанаміду як білий с порошок, Тпл. 170,5-172,5960,. )» Аналіз: Розраховано для С.8НооМь5О»: 90С, 62,22; 95Н, 8,41; 90М, 9,21. Знайдено: 90С, 62,00; 90Н, 8,46; 95М, 20,13. "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 6,55 (с, 1Н), 5,45 (шс, 1Н), 5,17 (шс, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,16 (т, 9У-7,5Гц, -| 2Н), 3,57 (квартет, У-6,8ГЦ, 2Н), 3,29 (квартет, 9-6,6Гц, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,31 (квінтет, У-6,9Гц, 1Н), - 1,85 (квінтет, 9У-7,5Гц, 2Н), 1,56 (квінтет, 9У-7,3Гц, 2Н), 1,22 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,15 (д, 9У-6,7Гу, 6Н);

МС (ХІ) т/е 348 (М.Н) -| Приклад 12 ши 20 М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|ацетамід

Мн, (42) зве,

М но о т о дк Частина А

Суспензію 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (14,87г) в оксихлориді фосфору (15О0мл) кип'ятили із бо зворотнім холодильником протягом 2 годин. Надлишок оксихлориду фосфору видаляли перегонкою. Залишок розчиняли у воді, нейтралізували гідроксидом амонію і двічі екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску.

Залишок суспендували з киплячим гексаном і потім фільтрували гарячим. Фільтрат охолоджували. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування і повітря сушили одержуючи 6б,8г бо 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину як білий порошок.

Частина В

Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату (8,52г, 45,24ммоль) в М,М-диметилформаміді додавали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нггропіридину (10,00г, 45,24ммоль) і триетиламіну (12,бмл, 90,Бммоль) в

М,М-диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між водою і етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Цей матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії (400мл силікагелю, елюювали спочатку 10905 етилацетату в гексані і потім збільшували градієнт до 1595 і потім до 2595) одержуючи /0 виг трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)яаміно|Їбутилкарбамат як жовту тверду речовину.

Частина С

Фенол (2,164г, 23,00ммоль) додавали як тверду речовину протягом 10 хвилин до суспензії гідриду натрію (0,972г, 24,3ммоль) в диглімі (24мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ЗО хвилин потім додавали матеріал з Частини В як тверду речовину. Реакційну суміш перемішували при 802С протягом 2,5 днів і 75 потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі. Диглім видаляли при пониженому тиску з утворенням маслянистого залишку. Залишок об'єднували з холодною водою і залишали перемішуватись протягом ночі. Додавали етилацетат і шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали водою і розсолом, сушили над сульфат натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням чорного масла. Цей матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії (400мл силікагелю, го елюювали 2590 етилацетату в гексанах) одержуючи 71 трет-бутил 4-(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно|-бутилкарбамат як оранжеве масло, яке пізніше тверділо.

Частина О

Розчин трет-бутил 4-((2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4-ілліаміно|Їбутилкарбамату (7,32г, 17,0О0ммоль) в суміші толуол (150мл) і ізопропанол (1Омл) об'єднували з суспензією 1095 паладій на вугіллі в толуолі. Суміш су поміщали під тиск водню в апараті Парра на 24 години. Додавали ще каталізатор через 1,5 години (2,2г) і З години (Зг). Реакційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувального агенту Целітутм видаляючи каталізатор. Шар о фільтрувального агенту промивали етанолом (1л), етанол/метанол (1л) і метанолом (Тл). Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з дихлорметаном і гептаном і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 6,17г трет-бутил 4-((З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату як ав) забруднене коричнево жовте масло.

Частина Е -

Діетоксиметилацетат (2,7бмл, 16,9Зммоль) і гідрохлорид піридину (0,037г, 0,323ммоль) додавали до розчину /-|ч« матеріал з Частини О в толуолі (72мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин і потім залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при - пониженому тиску і потім залишок двічі об'єднували з толуолом і концентрували. Одержане масло розчиняли в їч- хлороформі; промивали насиченим бікарбонатом натрію, водою і розсолом; сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 5,37г трет-бутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату як дуже густе коричневе масло/тверда « речовина.

Частина ГЕ - с Матеріал з Частини Е об'єднували з ацетатом амонію (47г) в колбі. Колбу закривали і нагрівали при 1502 протягом 20 годин. Реакційну суміш виливали у воду і доводили до рН1О використовуючи 1095 гідроксид натрію. )» Основний розчин екстрагували хлороформом (х9). Основний шар обробляли твердим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом. Органічні розчини об'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтуватої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в суміші - хлороформу і метанолу і потім об'єднували з 5ХОмл 1М хлорводневої кислоти в діетиловому етері. розчинники - видаляли і одержане масло розчиняли у воді. Цей розчин екстрагували дихлорметаном ( х3), робили основним (рНІ10) 5095 гідроксидом натрію і потім екстрагували хлороформом (х3). Хлорид натрію додавали до водного і розчину і його екстрагували хлороформом (х3). Органічні розчини об'єднували, сушили над сульфатом натрію і - 70 концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину перекристапізували з етанолу одержуючи 2,62г твердої речовини. Порцію (50Омг) розчиняли в метанолі, с концентрували при пониженому тиску і потім сушили у вакуумній печі 702 протягом вікенду одержуючи 0,46бг

М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІ|ацетамід як тверду речовину, Тпл. 217-21926.

Аналіз: Розраховано для С.45Но21МБО: 90, 61,07; 9оН, 7,69; 90М, 25,43. Знайдено: 96, 60,87; 9оН, 7,75; 17М, 25,43. іФ) ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 7,90 (с, 1Н), 7,82 (т, 9-5,2Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,29 (т, У-7,1гц, 2Н), іме) 3,04 (к, У-6,8Гцу, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,77 (с, ЗН), 1,70 (квінтет, У-7,5Гу, 2Н), 1,35 (квінтет, У-7,1Гу, 2Н); 130 ЯМР (75Гц, ДМСО-йбв) 5 169,0, 149,4, 145,9, 142,8, 137,5, 126,4, 102,9, 45,3, 37,9, 29,0, 26,2, 22,6, 21,7, 12,6; 60 МС (ХІ) т/е 276,1825 (276,1824 розраховано для С45Н24 МБО, МН).

Приклад 13 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4-амін б5

Мн, мМ ло; ж: мн,

Розчин М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІіацетаміду (-2,1г) в 6М хлорводневої кислоти (ЗОмл) закривали в колбі і потім нагрівали при 1002 протягом приблизно 30 годин. Реакційну суміш /о Залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім фільтрували видаляючи залишок. Фільтрат робили основним (рНІ14) 2595 гідроксидом натрію і потім екстрагували хлороформом (х2). Водний шар об'єднували з хлоридом натрію (20г) і потім екстрагували хлороформом (х3). Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 1,44г 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.

Приклад 14 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-амін

Мн, ода вх

М .

Частина А ря Розчин 4-(2-аміноетил)-1-бензилпіперидину (9,88г, 45,2ммоль) в М,М-диметилформаміді додавали по краплям сч до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (10,00г, 45,2ммоль) і триетиламіну (12,бмл, 90,5ммоль) в ге,

М,М-диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом приблизно 20 годин і потім її концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між етилацетатом і водою.

Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, о зо бушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням оранжевого масла.

Масло очищали за допомогою флеш хроматографії (400 мл силікагелю елюювали спочатку 1095 етилацетату в. 7 гексані, потім 1595 етилацетату в сгексані і на кінець 4095 етилацетату в гексані) одержуючи 11,00г М

М-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-аміну.

Частина В - з Гідрид натрію (1,196г 60956, 29,9ммоль) додавали до розчину фенолу (2,81г, 29, 9моль) в диглімі (4Омл). м

Суміш перемішували протягом 15 хвилин після припинення виділення газу. Розчин

ІМ-(2-«1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-аміну (10,9г, 27, 2ммоль) в гарячому диглімі додавали до феноксиду. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували до виділення дигліму (602С баня, 21Па). Залишок « 0 бчищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи спочатку 195 метанол в дихлорметані для видалення шв с залишкового дигліму і потім 595 метанолу в дихлорметані для елюювання продукту. Фракції концентрували одержуючи 5,91г0004-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етилІ|-2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-аміну - як 1» оранжево-коричневе масло, яке тверділо при стоянні.

Частина С

Боргідрид натрію (0,727г, 19,2ммоль) додавали порціями протягом 20 хвилин до розчину гексагідрату хлориду -І нікелю (ІІ) (1,52г, б6,4О0ммоль) в метанолі. Розчин матеріалу з Частини В в метанолі додавали по краплям протягом 15 хвилин. Додавали ще боргідрид натрію (5Омг). Реакційну суміш фільтрували крізь шар - фільтрувального агенту і залишок на фільтрі промивали метанолом. Фільтрат концентрували при пониженому -І тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (шар силікагелю, використовуючи як елюент 295 метанол в 5р дихлорметані) одержуючи 4,6г М7-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3,4-діаміну - як оранжево-коричневе масло, яке тверділо при стоянні. о Частина О

Етоксиацетилхлорид (1,31г, 10,7ммоль) додавали по краплям до розчину матеріалу з Частини С і триетиламіну (1,64мл, 1Зммоль) в дихлорметані (бОмл). Реакцію перемішували протягом приблизно 20 годин і потім дв Концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений

М-(4-42-(1-бензилпіперидин-4-іл)летил|аміно)-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3-іл)-2-етоксиацетамід. Ацетамід

Ф; розчиняли в піридині (бОмл), додавали гідрохлорид піридину (1,17г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім ка холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім піридин видаляли при пониженому тиску. Залишок розводили 595 карбонатом натрію (1О0Омл) і водою (5Омл) потім бо розділяли дихлорметаном (З00Омл). Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи як елюент 290 метанол в дихлорметані одержуючи 5,1г 1-2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-(етоксиметил)-6,7-Диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-фіридин як оранжево-червону тверду речовину. 65 Частина Е

Матеріал з Частини О і ацетат амонію (51г) об'єднували в колбі під тиском (З5Омл). Колбу закривали і потім нагрівали при 1502С протягом 24 годин після чого нагрівали при 170 2С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і потім виливали у воду. Одержаний розчин робили основним гідроксидом амонію і потім екстрагували хлороформом (х2). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ізопропанолі (5Омл). По краплям додавали етансульфонову кислоту (21ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 30 хвилин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску.

Одержаний маслянистий залишок розчиняли у воді (200мл), екстрагували дихлорметаном ( х3) і потім робили основним (рН14) 1095 гідроксидом натрію. Водний шар екстрагували хлороформом (х3). Об'єднані органічні 70 розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували з утворенням коричневого масла, яке тверділо. Тверду речовину перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 2,54г оранжево-жовтої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 290 метанол в дихлорметані і переносили на колонку з силікагелем (130г). Колонку елюювали 2905 метанол в дихлорметані з 195 триетиламіну. Фракції концентрували одержуючи 2,4г 15...1-2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-амінц як майже-білу тверду речовину.

Частина ГЕ

Матеріал з Частини Е розчиняли в киплячий суміші 50/50 етанол/метанол. Розчин залишали трохи охолодитись і потім її додавали до колби Парра, що містить паладій на вугіллі (0,60г), що був змочений етанолом. Колбу поміщали в атмосферу водню на приблизно 40 годин і в цей час додавали ще 1,7г каталізатору.

Реакційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувального агенту і залишок на фільтрі промивали метанолом.

Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з дихлорметаном і потім концентрували.

Одержану тверду речовину сушили у високому вакуумі одержуючи 1,5г 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4-аміну. с

Приклад 15 о 1-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил/|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-ітіда- 292(4,5-с|Іпіридин-4-амін

Мн, осда т

У -

М - пе й , і -

Використовували спосіб Прикладу 14 Частина Е, 1-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил/|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин (2,7г) амінували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (70г силікагелю елюювали 295 метанол в дихлорметані, що містить 195 триетиламін) після чого перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи « 20 16О0мг /1-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил|-2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як шв с кристалічну тверду речовину, Тпл. 165,3-167,0960.

Аналіз: Розраховано для Со5Нз5МБО: 90, 71,23; 9оН, 837; 90М, 16,61. Знайдено: 95С, 71,14; 9оН, 8,28; 990М, 16,55 і» ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-йв) 5 7,35-7,17 (м, 5Н), 5,78 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,35-4,2 (м, 2Н), 3,50 (Кк,

У-7,0ГЦ, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,79 (д, 9У-11,6ГцЦ, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,93 (т, 9У-10,8ГцЦ, 2Н), 1,75-1,6 (м, 4Н), 1,5-1,33 (м, 1Н), 1,32-1,2 (м, 2Н), 1,14 (т, 9-7,0Гц, ЗН); -і МС (ХІ) т/е 422,2923 (422,2920 розраховано для Со5Нз5МБО, МН). -1 Приклад 16 2-(етоксиметил)-1-(2-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)етиліІ-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4-амін

Ш- Мн, -о дру

М о

М

-- 7

Ф) 7 Ізобутирилхлорид (Обмкл, 0,917ммоль) додавали по краплям до охолодженого (0 29) розчину 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (З04мг, 0,917ммоль) в во дихлорметані (1Омл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі потім її розводили хлороформом і промивали 595 гідроксидом натрію, водою і розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 185мг 2-(етоксиметил)-1-(2-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)етил/)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як жовтувату тверду речовину, Тпл. 167,5-169,296. в5 Аналіз: Розраховано для Со2Нз5МьО»: 95, 65,81; 9оН, 8,79: 90М, 17,44. Знайдено: 90С, 65,87; 90Н, 8,58; 95М, 17,75.

ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 5,76 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 445-426 (м, ЗН), 4,0-3,9 (м, 1Н), 3,50 (к,

У-7,0ГЦ, 2Н), 3,03 (т, 9У-12,6ГЦ, 1Н), 2,86 (квінтет, 4-6,И7ГЦ, 1Н), 2,6-2,48 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,31 (с,

ЗН), 1,85-1,6 (м, 5Н), 1,2-0,95 (м, 2Н), 1,14 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 0,98 (д, У-6,6Гц, 6Н);

МС (ХІ) т/е 402,2857 (402,2869 розраховано для С22Нз5М5О», МНН).

Приклад 17

М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|ацетамід мн, мМ до-

Ще у (в)

Частина А

Розчин трет-бутил 3-амінопропілкарбамату (121,39г, 697ммоль) в М,М-диметилформаміді (200мл) повільно додавали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (110г, 498ммоль) і триетиламіну (104мл, 74бммоль) в М,М-диметилформаміді (90Омл). після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну суміш нагрівали при 5592С. Через 24 години додавали 0,1 еквівалент карбамату. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (Зл). Розчин розділяли на З аліквоти (1л кожна). Кожну аліквоту промивали водою (2х1л). рН водних розчинів доводили до 10 карбонатом калію і потім їх екстрагували етилацетатом. Всі етилацетатні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 181г неочищеного продукту. Цей матеріал перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 138г.ЙШ СУ трет-бутил 3-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)аміно|Іпропілкарбамату як жовту тверду речовину. о

Частина В

Гідрид натрію (17,23г 6095) промивали гексанами видаляючи мінеральне масло і потім об'єднували з диглімом (БОмл). В атмосфері азоту суміш охолоджували. По краплям додавали розчин фенолу (35,82г, 408ммоль) в диглімі (150мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин після завершення виділення газу. Додавали матеріал «3 з Частини А. Реакційну суміш нагрівали при 6223 протягом декількох днів, потім температуру збільшували до - 12092 і реакцію залишали на ніч. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, потім її об'єднували з водою (4л), перемішували протягом приблизно 4,5 годин і потім залишали стояти протягом ночі. -

Тверді речовини розчиняли в етилацетаті і потім фільтрували видаляючи осад. Фільтрат концентрували при ча пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (72л), промивали насиченим карбонатом калію (З хагл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи, 152,3г трет-бутил - 3-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно|пропілкарбамату.

Частина С

Суміш 595 РУС (85г) і толуолу (5Омл) додавали до розчину матеріал з Частини В в суміші толуолу (1850мл)і «Щ ізопропанолу (125мл) в колбі для гідрування. Колбу поміщали в атмосферу водню на ніч. Додавали ще 22,5г каталізатору і колбу поміщали назад в гідрогенатор. Через 6 годин додавали каталізатор (40г) і ізопропанол З с (5Омл). Колбу поміщали назад в гідрогенатор на ніч. Реакційну суміш фільтрували видаляючи каталізатор.

І» Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи трет-бутил 3-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)яаміно|пропілкарбамат як масло. Масло розчиняли в піридині (130Омл).

Частина О

Ше Частину (6б5Омл) розчину піридину з Частини С охолоджували на бані з льодом протягом 10 хвилин. Повільно -І протягом 5 хвилин додавали ацетилхлорид (12,65ммоль, 0,1779ммоль). Реакційну суміш прибирали з бані з льодом і кип'ятили із зворотнім холодильником. Температуру знижували до 1102 і реакційну суміш перемішували ї протягом ночі. Піридин видаляли при пониженому тиску. Залишок суспендували з гептаном і потім концентрували - 70 при пониженому тиску. Залишок об'єднували з етилацетатом (1л) і водою (Тл). рН доводили до 12 використовуючи 5090 гідроксид натрію і шари розділяли. Органічний шар фільтрували видаляючи осад і потім концентрували при с пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою етилацетатної суспензії одержуючи 39,8г трет-бутил 3-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропілкарбамату як світло-кюричневу пухку тверду речовину. 59 Частина Е гФ) Матеріал з Частини О об'єднували з ацетатом амонію (410г) в 2л колбі. Жмут паперових рушників вставляли в т горло колби. Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні при 1459 протягом 20,5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, рН доводили до 11 гідроксидом амонію і суміш екстрагували во хлороформом. Екстракт промивали 1195 карбонатом натрію (7х1л). Оригінальну водну фазу і перші три промивні розчини об'єднували, фільтрували видаляючи осад і потім концентрували до об'єму приблизно Тл. Цей розчин проганяли протягом ночі через безперервний апарат для екстрагування хлороформом. Хлороформний екстракт концентрували при пониженому тиску одержуючи 27,1г майже-білої твердої речовини. Цей матеріал суспендували з метилацетаті з утворенням приблизно 16,5г 65 ІМ-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропілідацетаміду. Порцію (0,5г) перекристалізували з ацетонітрилу з утворенням приблизно 0,3г чистого ацетаміду як білу тверду речовину, Тпл. 181,4-182,1 26.

Аналіз: Розраховано для С415Н24М5О.0,50 НьО: 95, 59,13; 90Н, 7,80; 95М, 24,63. Знайдено: 90С, 59,08; 95Н, 8,00; оо М, 24,73. "ЯН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, СНСІз3-4) 5 5,70 (т, 9-5,6Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,20 (т, У-81Гц, 2Н), 3,35 (к, 96,2ГЦц, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,98 (с, ЗН), 1,91 (п, У-8,1Гу, 2Н).

МС (ХІ) т/е 276 (М.нН).

Приклад 18 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-амін мн, но

Концентровану хлорводневу кислоту (Бмл) повільно додавали до розчину

ІМ-ІЗ-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)упропіліацетаміду (15,94г, 57, 9ммоль) в абсолютному етанолі (100мл). Негайно утворювався осад і суміш густіла. Додавали ще етанол (5Омл) і потім ще концентровану хлорводневу кислоту (119,5мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 днів.

Розчинники видаляли при пониженому тиску. До залишку додавали воду (250мл), додавали карбонат калію до рнН7 і в цей час додавали хлороформ (250мл). Додавали ще карбонат натрію до рН10, потім додавали 5095 гідроксид натрію до рН14. Суміш розводили ще хлороформом (500Омл) і потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Органічний шар відокремлювали, сушили сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 8,42г 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як майже-білу кристалічну речовину, Тпл. сч ре 191,5-2002С. Аналіз: Розраховано для С412Но24Мь.0,25Н2О: 90, 60,61; 95Н, 8,26; 90М, 29,45. Знайдено: 90, 60,50; 9оН, 8,28; М, 29,57. іо)

ТН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, СНСІз3-4) 5 4,88 (с, 2Н), 4,28 (т, 9-7,4Гц, 2Н), 2,80 (т, 9-6,8Гц, 2Н), 2,56 (с,

ЗН), 2,43 (с, 6Н), 1,87 (п, 9У-7,4Гу, 2Н), 1,12 (с, 2Н).

МС (ХІ) т/е 234 (М.нН). ав!

Приклад 19

М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-2-метилпропанамід -- чн, -

М

Хо- т- зі Ж і - о

Триетиламін (0,7в8мл, 5,бммоль) додавали до розчину « 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (1,00г, 4,Зммоль) в хлороформі (5Омл). З 70 Розчин охолоджували на бані з льодом і потім додавали ізобутирилхлорид (0,49мл, 4,7ммоль). Реакційну суміш с перемішували протягом 15 хвилин, потім баню з льодом прибирали і реакційну суміш перемішували протягом ще у» 15 хвилин. Реакційну суміш розводили хлороформом до об'єму 150мл. Додавали воду (5Омл), рН доводили до 11 використовуючи твердий карбонат калію і потім до рН14 використовуючи 5095 гідроксид натрію. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування і сушили одержуючи 0,ЗЗг

ІМ-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)іпропіл|-2-метилпропанаміду як білу тверду 7 речовину, Тпл. 178,1-178,826. -і Аналіз: Розраховано для С .6Но5М5О.1,25Н20: 95, 58,96; 90Н, 8,50; 90М, 21,49. Знайдено: 90, 58,68; 9оН, -1 8,35; 9оМ, 21,65. "ІН ЯМР (З00МГЦц, Вгикег, ДМСО-йв) 5 7,84 (т, У-6,2Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 4,17 (т, У-8,1Гц, 2Н), 3,14 (к, - У-6,2ГЦ, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,34 (гепт, У-6,9ГЦ, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,78 (п, У-8,1Гц, 1Н), 1,02 о (д, --6,9Гц, 6Н).

МС (ХІ) т/е 304 (М.нН).

Приклад 20

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|-пропіл)ацетамід

Мн. о М щі у -- ко ян й ве 60 пу о

Частина А

Використовували загальний спосіб Прикладу 17 Частина ОО, опіридиновий розчин трет-бутил 3-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|пропілкарбамату (дивіться Приклад 17 Частина С) обробляли 65 етоксиацетилхлоридом (21,81г, 178ммоль). Неочищений продукт об'єднували з дихлорметаном (2л) і водою (2л).

РН доводили до 12 5095 гідроксидом натрію і суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розводили гептаном і потім концентрували видаляючи залишковий піридин. Цю процедуру повторювали декілька разів одержуючи 64,вг трет-бутил 3-(2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілкарбамату як коричневу смолу.

Частина В

Ацетат амонію (500г) і трет-бутил 3-(2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілкарбамат (35,09г, 7Т7ммоль) об'єднували в 2л колбі. Горло колби закривали оберемком паперових рушників. Реакційну суміш нагрівали з /о перемішуванням при 150 С протягом 27 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її поміщали на баню з льодом. Гідроксид амонію додавали до рН11. Додавали гідроксид натрію (5095) до рН14. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування і потім розчиняли в хлороформі (4л).

Хлороформний розчин розділяли на дві порції і кожну промивали насиченим карбонатом калію (2 х2л). Органічні розчини об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 30,Зг 75 неочищеного продукту. Цей матеріал суспендували з метилацетаті одержуючи 13,7г

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропілдїацетаміду як сіру тверду речовину, Тпл. 161,8-162,320.

Аналіз: Розраховано для С.6НобМь:кО»: 95, 60,17; 9оН, 7,89; 90М, 21,93. Знайдено: 90С, 59,97; 9оН, 7,70; 95М, 22,19.

ТН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, СНСІз3-4) 5 5,92 (т, 9-4,9Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,36 (т, У-8и1ГЦ, 2Н), 3,62 (к, 6,8Гц, 2Н), 3,33 (к, 9У-6,2ГЦу, 2Н), 2,44 (с, 6Н), 2,03 (п, 8,1Гу, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 1,24 (т, У-6,8Гц, ЗН).

МС (ХІ) т/е 320 (М.нН).

Приклад 21 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін с мн, о дру нок о

Використовували загальний спосіб Прикладу 18, -

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіліацетамід (13,14г, 4, ммоль) м гідролізували і очищали одержуючи 10,81г 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну як коричневу тверду речовину, -

Тпл. 126,8-127,296. м

Аналіз: Розраховано для С .445НозМБО: 96, 60,62; 9оН, 8,36; 95М, 25,25. Знайдено: 95С, 60,49; 95Н, 8,38; ФМ, 25,33.

ТН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, СНСІз3-4) 5 4,91 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,43 (т, 9У-8,1Гц, 2Н), 3,59 (к, 9-6,8ГЦ, 2Н), 2,81 (т, У-6,8Гу, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,94 (п, У-8,1Гц, 2Н), 1,22 (т, У-6,8173Н),1,08(с,2Н). «

МС (ХІ) т/е 278 (М.нН). ш

Гані Приклад 22

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)у-2-метилпропанамід )» ММ, опа ак - ші

М

- ух -і Використовували спосіб Прикладу 19, шу 20 14(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-амін, (1,00г, З,бммоль) реагував з ізобутирилхлоридом (0,42мл, дОммоль) даючи 0,74г с ІМ-(3-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)у-2-метилпропанаміду як білу тверду речовину, Тпл. 179,1-179,796.

Аналіз: Розраховано для Си8НооМь:БО»: 95, 62,22; УоН, 8,41; 90М, 20,16. Знайдено: 90С, 62,35; 90Н, 8,50; 95М, оо 20,28

ГФ! "ІН ЯМР (Вгикег ЗООМГц, ДМСО-йв) 5 7,83 (т, 9-5,6Гц, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,26 (т, У-8и1ГЦ, юю 2Н), 3,51 (к, 9У-6,9ГЦ, 2Н), 3,16 (к, 9У-6,2Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,34 (гепт, У-6,9Гц, 1Н), 2,30 (с, ЗН), 1,85 (п, 9-8,1Гу, 2Н), 1,13 (т, 9У-7,5Гц, ЗН), 1,01 (д, У-6,9Гу, 6Н).

МС (ХІ) т/е 348 (М.нН). 60 Приклад 23

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|ацетамід б5 мн, у о

Частина А

Розчин 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину (бОг, 271ммоль) в безводному М,М-диметилформаміді (б0Омл) /о охолоджували до 09С. По краплям додавали триетиламін (44,8мл, З2бммоль) після чого трет-бутил 2-аміноетилкарбамат (52,2г, 32бммоль). Через 30 хвилин баню з льодом прибирали і реакційну суміш нагрівали при 602С. Реакцію нагрівали при 602 протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску з утворенням оранжевого масла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л), промивали водою (Зх5О0Омл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтого масла. Масло розтирали з метанолом 75. ("10О0мл). Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування і промивали холодним метанолом одержуючи 72,3г трет-бутил 2-((2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)аміно)етилкарбамату як тверду речовину.

Частина В

Фенол (1,19г, 12,бммоль) порціями додавали до охолодженої (02) суспензії гідриду натрію (0,52г 6090, 13,1ммоль) в диглімі (4Амл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали нагрітий розчин трет-бутил. 2-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)уаміно)етилкарбамату (3,0г, 8,70ммоль) в диглімі (бмл) і реакційну суміш нагрівали при 902 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і повільно виливали у воду (10Омл). Одержану жовто-коричневу тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, промивали водою, сушили і потім перекристалізували з ізопропанолу /(25мл) одержуючи 2,07г трет-бутил 2-К(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)уаміноїетилкарбамату як білі голки. Реакцію повторювали с використовуючи 6,5г вихідного матеріалу одержуючи 50,4г продукту як білі голки, Тпл. 158-160. о

Частина С

Каталізатор (5г 595 платина на вугілл) додавали до гарячого розчину / трет-бутил 2-(2,3-диметил-5-нітро-б6-феноксипіридин-4-іл)уаміно|детилкарбамату (50,4г) в суміші толуолу (500мл) і метанолу (40мл). Суміш поміщали в атмосферу водню (5Опсі, 3,4х109Па). Через 2 години додавали ще каталізатор (4г) і о гідрування продовжували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували крізь шар Целітутм і залишок на фільтрі ж- промивали гарячим толуолом (1л). Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи 45,1г трет-бутил М 2-КЗ-аміно-5,6-диметил-2-рпепо-хупіридин-4-іл)аміно|етилкарбамату як білу тверду речовину.

Частина О -

Суміш трет-бутил и 2-((3З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)уамінодоетилкарбамату (43,7г, 117ммоль), | . | ! ! ! і - триетилортоацетату (22,бмл, 12З3ммоль), гідрохлориду піридину (4,4г) і толуолу (440Омл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л) і промивали водою (2х5ООмл). Водні промивні розчини об'єднували і екстрагували етилацетатом (2х500мл). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили « ло над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 046,4г трет-бутил ((/-

Гаші 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилкарбамату як білу тверду речовину, Тпл. 180-182.

Частина Е )» Суміш ацетату амонію (95г) і трет-бутил 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилкарбамату (9,5г) нагрівали при 1609С в закритій пробірці протягом 24 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її -і розділяли між водою і хлороформом. Водний шар робили основним (рН13) 5095 гідроксидом натрію і потім -1 екстрагували хлороформом (10х400Омл). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в -і гарячому ізопропанолі (8Омл) і потім об'єднували з 1М хлорводневою кислотою в діетиловому етері (23,7мл). -л 20 Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали холодним ізопропанолом і діетиловим егером і потім сушили у вакуумній печі 80гС протягом ночі одержуючи 5,0г гідрохлориду «2 ІМ-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летиліацетаміду як білу тверду речовину, Тпл. 225096.

Аналіз: Розраховано для: О43НіоМ5О.1,00 НОСІ: 90, 52,43; 90Н, 6,77; 90М, 23,52. Знайдено: 90, 52,25; 95Н, 6,81; оо М, 23,41.

Реакцію повторювали використовуючи З3З4г вихідного матеріалу одержуючи 18г гідрохлориду ацетаміду як

ГФ) світло-жовто-коричневу тверду речовину.

Приклад 24 о 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін

Мн, не

ІМ-(2-(4-Аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)іетиліацетаміду гідрохлорид (18г), хлорводневу 65 кислоту (231мл) і етанол (З5Омл) об'єднували і нагрівали при 902 протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її розводили діетиловим етером (200мл). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали холодним етанолом і діетиловим етером, і потім сушили у вакуумній печі вес протягом ночі одержуючи 17,3г 1-(-2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-аміну гідрохлориду як білі голки.

Аналіз: Розраховано для С44Н47Мв5.2,8 НСІ.0,25НьЬО: 90, 40,32; 9оН, 6,26; 90М, 30,83. Знайдено: 90, 40,54;

УоН, 6,15; 90М, 30,87.

ТН яЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 8,19 (т, 9-6,2ГЦ, 1Н), 7,91 (с, 2Н), 4,34 (т, 4-6,6Гц, 2Н), 3,39 (квартет,

У6,АГЦ, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,43 (д, У-8,1Гц, 6Н), 1,77 (с, ЗН);

МС (ХІ) т/е 262 (М.Н)

Приклад 25

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-2-метилпропанамід

Мн, зни гу - не. г)

Ізобутирилхлорид (1,Змл, 12,2ммоль) додавали по краплям до суміші 1-(-2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну гідрохлориду (4,0г матеріалу з Прикладу 24, 12,2ммоль), триетиламіну (85мл, б10ммоль) і дихлорметану (400мл). Через 15 хвилин аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії показав, що реакція завершилась. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Залишок розділяли між хлороформом (250мл) і водою (250мл), що містить 10г карбонату натрію (рН12). Цю суміш поміщали в континуальний екстрактор і екстрагували хлороформом протягом 24 годин.

Екстракт сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням світло-жовтого ЄМ масла. Масло очищали за допомогою хроматографії (силікагель елюювали 85/15 дихлорметан/метанол) о одержуючи 2,63г М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-2-метилпропанаміду як білий порошок, Тпл. 220-22296,.

Аналіз: Розраховано для С 45НозМБО: 95, 62,26; 95Н, 8,01; 95М, 24,20. Знайдено: 90, 61,92; 95Н, 7,97; 9оМ, 24,38. о

Приклад 26 «- 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін мн, - оре - во і -

Мн.

Частина А « дю Пропаннітрил (120мл) додавали до дихлориду малонілу (100г) і реакційну суміш перемішували під азотом шо протягом 24 годин. Додавали діоксан (200мл). Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, с промивали водою і сушили відсмоктуванням. її розчиняли в метанолі (775мл) і потім об'єднували з діоксаном 1» (З0Омл). Об'єм реакції зменшують при пониженому тиску до утворення густого білого осаду. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали діоксаном і сушили одержуючи 64,4г гідрохлориду б-хлор-4-гідрокси-5-метил-1Н-піридин-2-ону як білу тверду речовину. - 35 Частина В

Гідрохлорид б-хлор-4-гідрокси-5-метил-1Н-піридин-2-ону (6б4г) розчиняли в сірчаній кислоті (325мл) -і охолоджуючи на бані з льодом. По краплям протягом 90 хвилин додавали азотну кислоту. Реакційну суміш - залишали перемішуватись протягом ще 30 хвилин і потім її виливали у льодяну воду (2л). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали водою і потім сушили одержуючи 42,5г - б-хлор-4-гідрокси-5-метил-3-нітро-1Н-піридин-2-ону як світло-жовту тверду речовину. о Частина С

Триетиламін (102мл, 742ммоль) додавали до охолодженої (баня з льодом) суміші б-хлор-4-гідрокси-5-метил-З-нітро-ТН-піридин-2-ону (50,6г, 247ммоль) і безводного дихлорметану (1800мл). По краплям протягом 45 хвилин додавали трифторметансульфоновий ангідрид (83,2мл, 495ммоль). Через 1 годину, протягом 20 хвилин додавали трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (51,2г, 272ммоль). Реакцію залишали нагріватись гФ) до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (4х1л), сушили над сульфатом магнію г і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням оранжевого масла. Масло очищали за допомогою хроматографії (1100мл силікагелю елюювали 50/50 етилацетат/гексани одержуючи 93,5г во 4-(14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-6-хлор-5-метил-З-нітропіридин-2-ілу трифторметансульфонат як жовте масло.

Частина О

Неочищений продукт з Частини С об'єднували з толуолом (2л), триетиламіном (25,4мл) і дибензиламіном (35,5мл) і кип'ятили протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, де промивали водою (дх1л) і розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 100г оранжевого масла. Частину (7/0г) очищали за допомогою колонкової хроматографії (1200мл силікагелю оелюювали 20/80 етилацетат/гексани) одержуючи 52г трет-бутил 4-Щ2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4-іліаміноббутилкарбамату як світло-жовте масло.

Частина Е

Боргідрид натрію (0,40г, 10,бммоль) повільно додавали до розчину хлориду нікелю (ІЇ) (0,70г, 2,93ммоль) в метанолі (7Бмл). Через 15 хвилин розчин трет-бутил 4-(2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4-ілідаміно)бутилкарбамату (3,25г, 5,87ммоль) в суміші метанолу (25мл) і дихлорметану (20мл) додавали до реакційної суміші. Повільно додавали боргідрид натрію (0,93г). Через 30 хвилин аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії показав, що реакція /о завершилась. Реакцію збільшували до 48,7г вихідного матеріалу використовуючи ті ж самі умови. Маленьку і велику реакційні суміші об'єднували і фільтрували крізь шар Целітутм. Фільтрат пропускали крізь шар силікагелю і шар промивали 50/50 дихлорметан/метанол. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи 46,3г трет-бутил 4-1Ї3-аміно-б-хлор-4-(дибензиламіно)-5-метилпіридин-4-іліаміно)дбутилкарбамату як світло-коричневе масло.

Частина ЕР

Триетиламін (12,2мл) додавали до охолодженого (022) розчину матеріалу з Частини Е в дихлорметані (З0Омл). Через воронку додавали розчин етоксиацетилхлориду (10,8г) в дихлорметані (100мл). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Аналіз показав, що деяка кількість вихідного матеріалу залишилась, тому додавали 0,2ек. хлориду кислоти. Через 1 годину реакційну суміш промивали водою (Зх5ООмл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи трет-бутил 4-(2-хлор-6-(дибензиламіно)-5-(2-етоксиацетиламіно)-3-метилпіридин-4-іліамінодбутилкарбамат як коричневе масло. Масло розчиняли в піридині (ЗООмл). Додавали гідрохлорид піридину (40г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (500мл) і промивали водою Ге (5б0Омл). Утворювалась емульсія і її очищали додаючи хлорид натрію до водного шару. Органічний шар сушили (5) над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи 52,1г темно-коричневого масла. Це масло очищали за допомогою хроматографії (силікагель елюювали 30/70 етилацетат/гексани) одержуючи 24,8г трет-бутил 4-(6-хлор-4-(дибензиламіно)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ісутилкарбамату як світло-жовте масло. | «в)

Частина С -

Трифтороцтову кислоту (1ббмл) додавали протягом 15 хвилин до охолодженого (02) розчину матеріалу з

Частини Е в дихлорметані (50О0мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ночі і потім її о концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між дихлорметаном (500Омл) і 1095 гідроксидом натрію їм (500мл). Основний шар екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні розчини сушили над сульфатом 32 магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в - ізопропанолі (10Омл) і потім об'єднували з 41мл 1М хлор водневої кислоти в діетиловому етері. Діетиловий етер (200мл) повільно додавали до суміші. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали етером і сушили у вакуумній печі 802 протягом ночі одержуючи 11,25г гідрохлоридної солі бажаного продукту як білу « тверду речовину. Тверду речовину розчиняли у воді (200мл), об'єднували з карбонатом натрію (15г) і потім екстрагували дихлорметаном (Зх5О0Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і потім концентрували З с при пониженому тиску одержуючи 10,2г 1» 1-(4-амінобутил)-М,М-дибензил-6б-хлор-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін як прозоре масло.

Частина Н

В атмосфері азоту, форміат амонію (13,7г) додавали до суміші 1095 паладію на вугіллі (10г) і етанолу 75 (200мл). Матеріал з Частини Н розчиняли в суміші гарячого етанолу (б0Омл) і метанолу (40Омл) і потім додавали ї до реакційної суміші. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин і потім залишали - І охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі. Аналіз показав, що реакція завершилась тільки на половину, тому додавали каталізатор (5г) і форміат амонію (5г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім ї холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім її - 70 фільтрували крізь шар Целітутм. Залишок на фільтрі промивали 50/50 етанол/метанол (Тл). Розчинники видаляли о при пониженому тиску з утворенням прозорого масла. Масло розділяли між дихлорметаном (500мл) і 1090 гідроксидом натрію (200мл). водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 4,30г 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-аміну як прозоре масло, яке частково тверділо при стоянні. гФ) Приклад 27 з М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|ацетамід

Мн, во з отди

М т о б5 Частина А

Використовували загальний спосіб Прикладу 12 Частина Е, трет-бутил 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)яаміно|бутилкарбамат (3,41г, 8,51ммоль) реагував з триметилортобутиратом (1,5Омл, 9,37мМмоль) даючи З,2г неочищеного трет-бутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-2-пропіл-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату як червонувату напівтверду речовину.

Частина В

Суміш матеріалу з Частини А і ацетат амонію (32г) нагрівали в закритій колбі при 150922 протягом ночі.

Додавали ще ацетат амонію (10г), колбу закривали і суміш нагрівали при 1602 протягом 20 годин. Реакційну 70 суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури потім її розводили водою, робили основною гідроксидом амонію, насиченим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (х4). Екстракти об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину розчиняли в хлороформі, промивали 295 гідроксидом натрію, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовто-оранжевої 75 твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізували Кк! ізопропанолу одержуючи

ІМ-(4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилідацетамід як тверду речовину, Тпл. 200,1-201,4 26.

Аналіз: Розраховано для С.47Н27МБО: 96, 64,32; 9оН, 8,57; 95М, 22,06. Знайдено: 95С, 64,21 ;95Н, 8,49; 9оМ, 21,96. 20 ТН ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв) 5 7,81 (т, 9--5,4ГЦ, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 4,18 (т, У-7,8ГЦ, 2Н), 3,06 (видимий к, У-6,6ГЦ, 2Н), 2,75 (т, 9-7,5ГЦ, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 1,78 (сектет, У-7,4Гц, 2Н), 1,78 (с, ЗН), 1,7-1,5 (м, 2Н), 1,5-1,35 (м, 2Н), 0,99 (т, У-7,3Гц, ЗН);

МС (ХІ) т/е 318,2299 (318,2294 розраховано для С.47Н27М5БО, МН).

Приклади 28-41 с 29 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Додавали прийнятний ге) хлорид кислоти (1,Тек.) до пробірки, що містить розчин 1-4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мп дивіться Приклад 13) в хлороформі (5мл). пробірку закривали і поміщали на шейкер при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою переп. ВЕРХ використовуючи способи описані о 3о нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою "Н ЯМР -«- спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). м 35 ху ї- іч : 40 - но с

І» - їх - -о 50 о о Приклад 42 іме) (12к2Н-М-І3-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-2-фенілциклопропанкарбоксамід 60 б5

Мн,

КТ ноу

Використовували спосіб Прикладів 28-41, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1 (4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маси, що спостерігається була 378,2294.

Приклади 43-59

Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 10) в хлороформі (мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин.

Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою "Н ЯМР, спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн).

Щн, с » руч (о) зо ш «- зе м зв м « «о - -

І» що - - - 70 Приклад 60 о (14к75287-М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІрсутилІу-2-фенілциклопропанкар боксамід

М

Де ям о 7 о) й тс

Використовували спосіб Прикладів 43-59, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-б6-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається була 422,2578.

Приклади 61-75 бо Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,Тек.)

додавали до пробірки, що містить розчин 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 14) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин.

Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою "Н ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн).

Ів з) - 60 фюрфени 00000 аваовв сч вв щення 00000 авт о вв рдфенлети 000 звазоює о зо - т ча

Приклад 76 чн 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-(1-441Е28)-2-фенілциклопропілІкарбоніліпіперидин-4-іл)етиліІ-1Н-імідаз

Ф9І4,5-с|Іпіридин-4-амін мн, « у Чутатя і З 5 З )» м сут , , , ,

Використовували спосіб Прикладів 61-75, транс-2-феніл-1-циклопропанкаорбонілхлорид реагував з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. очна маса, що спостерігаються була ; . - т була 476,3039 иклади 77- - Пр 71-92

Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,Тек.) - додавали до пробірки, що містить розчин 1-3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну мг; дивіться Приклад в хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при о 25 п 18 5 Проб кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної вв сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). о чн ко мим це пд бо о ( и бо 79 циклогексил 344,2440 юю я 0000000 звали 1186 Зметоюифенл | зва?оюа о в знают00000 зввмз» во (Влрифторметилфени | ловиввв

Приклад 93 (146728К-М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіліу-2-фенілциклопропанкарбоксамід "чн, не ох у, я о

Використовували спосіб Прикладів 78-92, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігаються, була 378,2298.

Приклади 94-111 ав

Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,Тек.) додавали до пробірки, що містить розчин 7 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (25мп дивіться Приклад 21) в ча хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на-17 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ в

Використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче р показані структури вільних основ і точна маса, що спостерігається (тн). вує :

ЩЕ іо ! - с ек, і» 1 - фени 01110000 зва ц вв бен 00000000 зовлзв - 5 фюрфеи 0000 лом з ю с о т во

Приклад 112 (1Кк2К7-М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6, 7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)|пропілу-2-фенілциклопроп бо анкарбоксамід

Мн, и, ода не р. 70 Використовували спосіб Прикладів 994-111, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-"етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-фіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається була 422,2564.

Приклади 113-134

Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,Тек.) /5 додавали до пробірки, що містить розчин 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (20мг; дивіться Приклад 24) в хлороформі (мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 4 години. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн). 20 25 т о

Ф зо - йе м з й « ю З с

І» -

В

- - Приклад 135 о (1467528К-М-3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ііетил)-2-фенілциклопропанкарбоксамід чн, - є тре

По) ст во Використовували спосіб Прикладів 113-134, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, була 364,2125.

Приклади 136-156

Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,Тек.) б5 додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (23,5мг, дивіться Приклад 26) в хлороформі (5мп). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 4 години.

Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (тн).

Мн,

М

70 ня и

В, і сч о о зо -

Ро м зв ча

Приклад 157 (14К7,28К7)-М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазої4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-фенілциклопропанкар боксамід «

Мн, ве утои шв с св » й нн. шо с -І -І Використовували спосіб Прикладів 136-156, транс-2-феніл-1-диклопропан карбонілхлорид реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, - що спостерігається, була 422,2543. - 70 Приклад 158

М-12-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|-1,1-диметилетил)ацетамід (42) чн, ми,

Доу й о й дк Частина А

Перемішуваний розчин 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (4,42г, 20,О0ммоль) в 5Омл безводного ДМФА, 60 під Мо, обробляли триетиламіном (5,58мл, 40,Омоль) і 1,2-діаміно-2-метилпропаном (2,10мл, 20,О0ммоль). Після перемішування проятгом 24г, реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Одержане масло обробляли

СНьСІ» (200мл) і НЬО (100мл). Водний шар робили основним (рнН-12) додаючи концентрований розчин МНАОН.

Шари розділяли і водну частину екстрагували ще 100мл СНьоСі». Об'єднані органічні частини промивали Но (2х) в і розсолом. Органічну частину сушили Ма»зО, і концентрували одержуючи оранжеве масло, що тверділо при стоянні. Колонкова хроматографія (5 2, 290 Ммеонснеі») давала

М-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)-2-метилпропан-1,2-діамін (3,14г) як жовту тверду речовину.

Частина В

Розчин М1-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)-2-метилпропан-1,2-діаміну (3,14г, 10,9ммоль) в 5БОмл

СНоСІ» охолоджували до 09С під Мо і обробляли триетиламіном (2,84мл, 20,4ммоль) і оцтовим ангідридом (1,01мл, 10,7ммоль). Після перемішування протягом 2г, реакцію гасили додаючи насичений водний Мансо з.

Додавали СНоСІ» (100мл) і органічний шар відокремлювали. Органічний шар потім промивали холодним Н2О (2х) і розсолом. Органічну частину сушили Ма»ЗО,Х і концентрували одержуючи

М-2-(2-хлор-5,6-диметил-З3-нітропіридин-4-іл)аміно|-1,1-диметилетил)ацетамід (2,80г) як жовту піну.

Частина С

У 250мл круглодонну колбу завантажували Ман (6095 дисперсія в маслі, 534мг, 13,3ммоль) під М». Ман промивали трьома порціями гексанів і сушили у потоці М». Потім до колби додавали диметоксиетан (1Омл) і фенол (1,25г, 13,3ммоль). Після перемішування протягом 10Охв., до реакційну суміші по краплям через канюлю додавали розчин /М-2-((2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)аміно|-1,1-диметилетил)ацетаміду (2,80г, 8,89мМммоль) в 72 1Бмл диметоксиетану. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником 24г. Охолоджений розчин потім обробляли 100мл ЕЮЮАс і промивали послідовно Н 20, 195 розчином Ма»СО» (2х), НоО і розсолом. Органічну частину сушили Ма»зО) і концентрували одержуючи коричневе масло. Колонкова хроматографія (ЗО 5, 5090

ЕЮАс/гексани) давала М-2-(2,3-диметил-5-нітро-б6-феноксипіридин-4-іл)аміно|-1,1-диметилетил)ацетамід (2,40г) як жовте масло.

Частина О

М-2-(2,3-диметил-5-нітро-б6-феноксипіридин-4-іл)аміно|-1,1-диметилетил)ацетамід (2,40г, 6б,45ммоль) розчиняли в 20мл толуолу і обробляли 0,2г РІ (595 на вугіллі). Реакційну суміш потім збовтували під Но» (Затм.) протягом 24г. Потім реакційну суміш обробляли ще 1,5г Рі (595 на вугіллі) і збовтували ще 8г. Реакційну суміш потім фільтрували крізь Целіт, промивали толуолом і концентрували одержуючи с

М-2-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно)-1,1-диметилетил)ацетамід (1,80г) як безбарвне масло. Ге)

Частина Е

Розчин М-2-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|-1,1-диметилетил)ацетаміду (1,60г, 5,2Зммоль) в 5Омл СНоСі» охолоджували до 02С, під Мо, і обробляли триетиламіном (728мкл, 5,2З3ммоль) і етоксиацетилхлоридом (574мкл, 5,2З3ммоль). Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш концентрували о при пониженому тиску. Одержаний сироп переносили в 5бОмл ЕН і обробляли Змл триетиламіну. Розчин - нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4д. Реакційну суміш потім концентрували і розчиняли в 5О0мл ксиленів і обробляли гідрохлоридом піридинію (0,5г) і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4д. -

Реакційну суміш концентрували і переносили в 100мл Е(ОАс і промивали насиченим розчином МансСоОз, НьО (2х) Їхч і розсолом. Органічну частину сушили над Ма»5О,) і концентрували. Одержаний сироп очищали за допомогою 35 . с | і - колОнКОВоЇї хроматографії (5іО», 809 ЕЮдАс/гексани) одержуючи

М-2-(2-(етоксиметил)-6, 7-диметил-4-фенокси-1 Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|-1,1-диметилетил)ацетамід (980мг) як піну гірчичного кольору.

Частина ГЕ « 20 У колбі під тиском заванитажували шо!

М-12-(2-(етоксиметил)-6, 7-диметил-4-фенокси-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|-1,1-диметилетил)ацетамід (980мг, с 2,39ммоль) і ацетат амонію (1,25г). Колбу закривали і нагрівали при 1602С. Тверді речовини розплавлювались 1» даючи в'язке масло і продовжували нагрівання 24г. Реакційну суміш охолоджували і обробляли Н 20 і розчином

МНАОН до рн-12. Суміш потім екстрагували СНО» (Зх). Об'єднані органічні частини промивали розсолом, сушили

Ма»5О; і концентрували. Колонкова хроматографія (5ІО 5, 5906 Меон/СНеЇ»з насичений МН.АОН) давала -І М-12-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|-1,1-диметилетил)іацетамід (584мг) як жовто-коричневу піну. МС т/2 334 (МН). "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 5,57 (с, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), їх 4,71 (ш с, 2Н), 3,62 (к, 9-7,0ГЦ, 2Н), 2,44 (с, 6Н), 1,96 (С, ЗН), 1,30 (с, 6Н), 1,24 (т, 9-7,0Гц, ЗН). -І Приклад 159 шу 20 М-(4-(4-Аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил)|-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил|бен замід 62 м б М ще о що ю В; о во Ос

І

4-(2-(Диметиламіно)етокси)(феніл)метил|бензоїлхлорид (1 еквівалент) додавали по краплям до суспензії 4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутан-1-аміну (0,22г) в М,М-диметилформаміді (7мл).

Через 1 годину додавали триетиламін (2 еквіваленти) і через 2 години додавали маленьку порцію (приб. 10моль 65 Чо) 4-диметиламінопіридину. Реакцію витримували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш виливали у воду і рН доводили до 13. Водну фракцію екстрагували хлороформом (Зх). Об'єднані органічні фракції послідовно промивали водою і розсолом; сушили (сульфатом магнію); фільтрували; і концентрували одержуючи жовте масло, неочищений продукт піддавали колонковій флеш хроматографії (ЗОг силікагелю, градієнт елюювання: дихлорметан : метанол : триетиламін (100:0:0-97:2:1 до 92:7:1). Кінцеве ВЕРХ очищення

Використовуючи способи описані нижче дають 8Змг

М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил)-бензам іду як трифторацетатну сіль.

МС (ХІ) т/е 515,3132 (515,3134 розраховано для СзоНовМеКО», М.Н).

Індукування цитокіну в клітинах людини 70 Для визначення індукування цитокінів була використана система клітин крові людини іп міїго. Активність базується на вимірюванні інтерферону та фактору некрозу пухлини ( 0) (ІЕМ і ТМЕ, відповідно), які секретуються в культуральному середовищі як (описано у Тевіегтап еї. аК). в "СуїоКіпе Іпдисіоп Бу (пе

Ітітипотоаціайгз Ітідцітоса апа С-27609", доигпаї ої І енКосуїе Віоіоду, 58, 365-372 (Зеріетрег, 1995)).

Одержання культури клітин крові

Всю кров збирали шляхом пункції з вени в пробірки вакуумного контейнера ЕОТА у здорових людей-донорів крові. Мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМС) відділяли з усієї крові шляхом центрифугування за градієнтом густини використовуючи НівіорадцеФ-1077. Кров розводили 1:11 саліном забуференим саліном

Дульбекко (ОРВ5) або збалансованим сольовим розчином Ханка (НВЗ5). РВМС шар збирали і двічі промивали

ОРВ5 або НВ55 і суспендували до 4Хх10бклітини/мл в ЕРМІ повний. Додавали суспензію РВМС до 48 луночних планшетів із пласким дном та з стерильною культурою тканини (Созіаг, Сатбргідде, МА або Весіоп біскКкіпгзоп

І армаге, І іпсоїп Рагк, М), які містили однаковий об'єм повних середовищ ЕРМІ, які містили тестуєму сполуку.

Приготування сполуки

Сполуки розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО). Концентрація ДМСО не повинна перевищувати кінцеву концентрацію 195 для додавання в лунок з культурою. Сполуки зазвичай тестували в концентраціях в інтервалівід СМ до 0,014мкКМ. о

Інкубування

Розчин тестуємої сполуки додавали до першої лунки, яка містила повний КРМІ, в кількості бОмкМ і в лунках робили ряд З-кратних розведень. Суспензію РВМС додавали до лунок в еквівалентних кількостях, доводячи концентрації тестуємої сполуки до бажаного рівня (30-0,014мкМ). Кінцевою концентрацією РВМС суспензії є (ав) 30 2Х10бклітин/імл. Планшети накривали стерильними кришками з пластику, обережно перемішували, а потім «- інкубували від 18 до 24 годин при 372С в 595 атмосфері діоксиду вуглецю.

Відділення в

Після інкубації, планшети центрифугували протягом 10 хвилин при 1000об./хв. («200х9) при 42С. Надосадкову рідину вільну від культуральних клітин виділяли стерильною поліпропіленовою піпеткою і переносили до стерильних поліпропіленових пробірок. Зразки зберігали при -30 до -702С до аналізу. Зразки аналізувалися на - інтерферон-о, за допомогою ЕЇ ІА і на фактор некрозу пухлини (о) за допомогою ЕГ ІЗА або дослідження ІСЕМ.

Аналіз на інтерферон (о) та фактор некрозу пухлин (о) за допомогою ЕГІЗА

Концентрація інтерферону (о) визначалась за допомогою ЕЇГГІЗА використовуючи набір Нитап Мийі-Зресієз від « 70 РВІ Віотеадіса! І арогаюгіез, Мем/ ВгипвуіскК, М.). Результати виражали в пг/мл. ш с Концентрація фактору некрозу пухлини (с) (ТМЕ) визначалась за допомогою наборів ЕГІЗА, які одержували від Віозоцгсе Іпіегпайопа!, Сатагйо, СА. Альтернативно, концентрацію ТМЕ можна визначити за допомогою )» Огідепе М-Зегіев Іттипоаззау і зчитували на ІСЕМ М-8 аналізаторі від ІСЕМ Іпіегпайопаї, Сайпегезрего, МО.

Імінодослідження використовуються ТМЕ захоплення людини і детектування пари антитіла від Віозошгсе

Іпегпайопаї, Сатапіо, СА. Результати виражали в пг/мл. -і Наведена нижче таблиця дає найнижчі концентрації, при яких індукується інтерферон, та найнижчі - концентрації, при яких індукується фактор некрозу пухлини, для кожної сполуки. Позначка "" вказує на те, що не виявлено індукції при концентраціях, які проходили тестування; зазвичай найбільша тестована концентрація -і становила 10 або ЗОмкМ.

З о зв щі ю пли ноги нон во пгт Игт ли Но б5 29 зо зо о і 20 сч 5 о)

Ф зо - вв | йе ча з ці вза « ю З с вв заз еф ля 17383

І» - в. - шу Й | Й | Й | Й Й

Представлений винахід описаний з посиланням на декілька його втілень. Приведений вище детальний опис і о приклади приведені тільки для полегшення розуміння винаходу і не призначені для його обмеження. Для спеціаліста в цій галузі очевидно, що багато змін можуть бути зроблені згідно з описом, втіленнями без відходу від духу і рамок винаходу. Таким чином, рамки винаходу не повинні обмежуватись точними деталями композицій і структурами описаними тут, але скоріше мовою пунктами формул, що приведені далі. о

Claims

Формула винаходу іме) во 1. Похідні імідазопіридину, обрані з наступних: М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)м етиліІбензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-2-метилпропанамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|ацетамід; ве 2-(етоксиметил)-1-(2-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)етил/1-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амін; ММ-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|ацетамід;

М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-2-метилпропанамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|Іпропіл)ацетамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілу-2-метилпропанамід;

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|ацетамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-2-метилпропанамід; М-32-(4-аміно-2-(«етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|-1,1-диметилетил)ацетамід; М-12-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІ|-1,1-диметилетилібензамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метилі|бен

70 замід;

М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|ацетамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|циклопропанкарбоксамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|пентанамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)/бутил|циклопентанкарбоксамід;

М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|бензамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-2-фенілацетамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/|-2-тієн-2-ілацетамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил1|-3-ціанобензамід;

М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-фенілпропанамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-метоксибензамід;

(16728 -М-І3-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-2-фенілциклопропанкарбоксамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-2-(бензилоксі)ацетамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-2-нафтамід; сч

М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-3-"трифторметил)бензамід; М-(4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/|-4-«трифторметокси)бензамід; о); М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутилуциклопропанкарбоксамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)пентанамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилібензамід; о зо М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилуциклогексанкарбоксамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-фенілацетамід; -- М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-фторбензамід; М М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-2-тієн-2-ілацетамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-3-фенілпропанамід; ї-

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-3-метоксибензамід; ї- М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-метоксибензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-б-хлорнікотинамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)нікотинамід; (14к7528К-М-(3-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-ілібутил)-2-фенілциклопропанкар «

боксамід; шо с М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-(бензилоксі)ацетамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-нафтамід;

)» М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-3-«трифторметил)бензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-(трифторметил)бензамід;

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-(трифторметокси)бензамід;

-І 1-2-11-(циклопропілкарбоніл)піперидин-4-іл|Іетил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-(1-пентаноїлпіперидин-4-іл)етил/|-1 Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-4-амін;

Ш- 1-(2-(1-бензоїлпіперидин-4-іл)етил|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амін;

-І 1-2-11-(циклогексилкарбоніл)піперидин-4-іл|етил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амін;

2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-/1-(фенілацетил)піперидин-4-іл|етил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін;

- 2-(етоксиметил)-1-2-(1-(4-фторбензоїл)піперидин-4-іл|етил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амін;

о 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-(/1-(тієн-2-ілацетил)піперидин-4-іл|етил)-1 Н-імідазої|4,5-с|піридин-4-амін; 2-(етоксиметил)-1-72-(1-(3-ціанобензоїл)піперидин-4-іл|етил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амін; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-І(1-(3-фенілпропаноїл)піперидин-4-іл|етил)-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін;

1-(2-1-(6-хлорпіридин-3-іл)карбоніл|піперидин-4-іліетил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої4,5-с|пі ридин-4-амін;

іФ, 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-(1-441Е28)-2-фенілциклопропілІкарбоніліпіперидин-4-іл)етиліІ-1Н-імідаз ка Ф9І4,5-с|Іпіридин-4-амін; 1-(-2-1-Кбензилоксі)ацетил|піперидин-4-іл)іетил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін;

во 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-12-(1-(2-нафтоїл)піперидин-4-іл|етил)-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-11-(3-"трифторметил)бензоїл|піперидин-4-іл)етил)-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин

-4-амін; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-11-(4-"трифторметил)бензоїл|піперидин-4-іл)етил)-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин -4-амін;

65 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-11-(4-"трифторметокси)бензоїл|піперидин-4-іл)етил)-1Н-імідазо(4,5-с|Іпірид ин-4-амін;

М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)іпропіл|циклопропанкарбоксамід; М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|пентанамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|циклогексанкарбоксамід;

М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-2-фенілацетамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-4-фторбензамід; М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|-2-тієн-2-ілацетамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-4-ціанобензамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-ціанобензамід;

70 М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-фенілпропанамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-метоксибензамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-4-метоксибензамід; М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|-6-хлорнікотинамід; (14к7528-М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-2-фенілциклопропанкарбоксамід;

М-(3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-2-нафтамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-3-"'трифторметил)бензамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)пропіл|-4-"'трифторметил)бензамід; М-І3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)пропіл|-4-"трифторметокси)бензамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілуциклопропанкарбоксамід;

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл|Іпропілупентанамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)бензамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропілуциклогексанкарбоксамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-2-фенілацетамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІпропілІу-4-фторбензамід; сч

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)-2-тієн-2-ілацетамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-4-ціанобензамід; о); М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-3-ціанобензамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілу-3-фенілпропанамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл/-З-метоксибензамід; о зо М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл/)-4-метоксибензамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)-б-хлорнікотинамід; -- (14К7,2К7-М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілу-2-фенілциклопроп М анкарбоксамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|пропіл)-2-(бензилоксі)ацетамід; ї-

М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілу-2-нафтамід; ї- М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-3-(трифторметил)бензамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропілі-4--'трифторметил)бензамід; М-13-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Іпропіл)-4-"-«трифторметокси)бензамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іллетил|циклопропанкарбоксамід; «

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|пентанамід; шв с М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|бензамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)летил|циклогексанкарбоксамід;

)» М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-2-фенілацетамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил)|-4-фторбензамід;

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|/|-2-тієн-2-ілацетамід;

-І М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил/|-4-ціанобензамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил/|-3-ціанобензамід;

Ш- М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-3-фенілпропанамід;

-І М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-3-метоксибензамід;

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил)-4-метоксибензамід;

- М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-б-хлорнікотинамід;

о (16728 -М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-2-фенілциклопропанкарбоксамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил/)-2-(бензилоксі)ацетамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|-2-нафтамід;

М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил|-3-(трифторметил)бензамід; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-1-іл)етил)|-4-(трифторметил)бензамід;

іФ, М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил)|-4-(трифторметокси)бензамід;

ка 2-4Ц2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1 Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил|аміно)-2-оксоетилацетат; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)етил/|-1,3-бензодіоксол-5-карбоксамід;

во метил-4-(112-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл)етилІаміножжарбоніл)бензоат; М-(2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іллетилІіадамантан-1-карбоксамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутилуциклопропанкарбоксамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилібензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібсутилуциклогексанкарбоксамід;

65 М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-фенілацетамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-фторбензамід;

М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-2-тієн-2-ілацетамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-4-ціанобензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-3-ціанобензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-3-фенілпропанамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-3-метоксибензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-метоксибензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-б-хлорнікотинамід; (1467528 7-М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІрсутилІу-2-фенілциклопропанкар 70 боксамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-(бензилоксі)ацетамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-2-нафтамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-3-(трифторметил)бензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)-4-(трифторметил)бензамід; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с)піридин-1-іл|Ібутил)-4-(трифторметокси)бензамід; метил-6-(14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібутил)аміно)-6-оксогексаноат; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл|бутил)-1,3-бензодіоксол-5-карбоксамід; метил-4-(14-І(І4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-ілІбсутиліаміно)карбоніл|бензоат; М-14-(4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-ілІсутилладамантан-1-карбоксамід; 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-4-амін; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазої|4,5-с|піридин-4-амін; 1-(2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил/|-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазої(4,5-с|Іпіридин-4-амін; 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін; 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1 Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін; сч 1--2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін; 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-4-амін; і о); 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки або солі згідно з о зо пунктом'ї в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
3. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 2 для індукування біосинтезу цитокіну у тварини. --
4. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 2 для лікування вірусного захворювання у тварини. М
5. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 2 для лікування неопластичного захворювання. ча Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ї- мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « но с і» -І -І -І - 50 (42) Ф) іме) 60 б5