HRP20040506A2 - Urea substituted imidazopyridines - Google Patents
Urea substituted imidazopyridinesInfo
- Publication number
- HRP20040506A2 HRP20040506A2 HRP20040506A HRP20040506A2 HR P20040506 A2 HRP20040506 A2 HR P20040506A2 HR P20040506 A HRP20040506 A HR P20040506A HR P20040506 A2 HRP20040506 A2 HR P20040506A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amino
- imidazo
- pyridin
- ethoxymethyl
- butyl
- Prior art date
Links
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title claims description 16
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 -alkyl-Y-alkenyl Chemical class 0.000 claims description 27
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- JWQQGPWOGBNCRC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)N1CCOCC1 JWQQGPWOGBNCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGCNXOWEVVGGCX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)N1CCOCC1 GGCNXOWEVVGGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- FVCPBXWXGNEPMA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)N1CCOCC1 FVCPBXWXGNEPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNXIOLZFEUJCCN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)N(C)C)C(C)=NC2=C1N ZNXIOLZFEUJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUDBRICLKHFZQE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-1-methyl-1-phenylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 AUDBRICLKHFZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRTDOVYORQKCNG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-1-methyl-1-phenylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 HRTDOVYORQKCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQSAADHASCBHOH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-1-methyl-1-phenylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 QQSAADHASCBHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UKZKLHXMLICIGB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)N1CCOCC1 UKZKLHXMLICIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- GQFVTOGAKQNFEC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)N1CCOCC1 GQFVTOGAKQNFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJBGRJLFMPCNRK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propylcarbamothioyl]furan-2-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CO1 IJBGRJLFMPCNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQUKVAVDVPZVSL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propylcarbamothioyl]furan-2-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CO1 RQUKVAVDVPZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSOCSDKWCKYIQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)N1CCOCC1 CSOCSDKWCKYIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPKDMZAJCYLRTR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butylcarbamothioyl]furan-2-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CO1 RPKDMZAJCYLRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DSQVSJRWWPGLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-3-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]thiourea Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NC(=S)NCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C DSQVSJRWWPGLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYIJVBGVSJLXJY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-3-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]urea Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)NC(=O)NCCN2C(=NC=3C(=NC(=C(C32)C)C)N)C IYIJVBGVSJLXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFHUMWMUCGVVGO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)-3-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]urea Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NC(=O)NCCCCN1C2=C(C)C=NC(N)=C2N=C1COCC ZFHUMWMUCGVVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKNRJRNYWAZVSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-acetylphenyl)-3-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]urea Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 QKNRJRNYWAZVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXZFVYMUJLFQPU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-acetylphenyl)-3-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]urea Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 TXZFVYMUJLFQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWFUYHSPLINKEW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-acetylphenyl)-3-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]urea Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NCCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2)=C1 LWFUYHSPLINKEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTDRDLKEBWEOFY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]-3-phenylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CC(C)(C)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 XTDRDLKEBWEOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAZXWUZWVFKBNW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(2-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl DAZXWUZWVFKBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQGPEMMUKPXDIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)thiourea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=S)NCCN1CCOCC1 SQGPEMMUKPXDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YVZYWRWPQRSIOX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 YVZYWRWPQRSIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGFUOVWNJRLMIW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 RGFUOVWNJRLMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LPNMGSLZAQRGHK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)NCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 LPNMGSLZAQRGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STTHSDUJRJMGFC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)NCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C STTHSDUJRJMGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQSWLKBDUSQGCB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(4-phenoxyphenyl)urea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NQSWLKBDUSQGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQOUWHJCFDPESV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-(benzenesulfonyl)urea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AQOUWHJCFDPESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOOBZWQZJQOOAU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-[3-(diethylamino)propyl]thiourea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=S)NCCCN(CC)CC)C(C)=NC2=C1N VOOBZWQZJQOOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZADMBULTJQWJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RZADMBULTJQWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQTJPRKBBQDBSD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-butylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)NCCCC)C(C)=NC2=C1N MQTJPRKBBQDBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJWOOTSVRNTNTN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NC1CCCCC1 UJWOOTSVRNTNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSUVHKAGWOBJSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-diethoxyphosphorylurea Chemical class N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)NP(=O)(OCC)OCC)C(C)=NC2=C1N MSUVHKAGWOBJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JURACIZLUDJDCG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-phenylthiourea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 JURACIZLUDJDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWWSAFMTBSYOEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-phenylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 DWWSAFMTBSYOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAIREPXWSGIKAF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-tert-butylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)NC(C)(C)C)C(C)=NC2=C1N IAIREPXWSGIKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSGKPCCYEFJVOH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C MSGKPCCYEFJVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUEXRCBCNVEDJI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(2-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl QUEXRCBCNVEDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PILZBQVUCWDKBT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(2-phenylethyl)thiourea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 PILZBQVUCWDKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PADPEXGUVOBCLO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 PADPEXGUVOBCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWZIFQWVIJBGCG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 UWZIFQWVIJBGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLKVOOUOCBFZTG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=C1 GLKVOOUOCBFZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWYULGPXWBTZKG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)NCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C LWYULGPXWBTZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWZHYZMOEOSTJM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KWZHYZMOEOSTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQTYSGPLFOJBRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)NCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1C IQTYSGPLFOJBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMTUXOJSINPYPW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1CCCCC1 QMTUXOJSINPYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPWOWRAVOUKORB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-phenylthiourea Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 WPWOWRAVOUKORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REAMDQUYTQQEBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)NC(C)C)C(C)=NC2=C1N REAMDQUYTQQEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKIZADDLEXDYCK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(2-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl YKIZADDLEXDYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQUQENLJUVPYRG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)thiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NCCN1CCOCC1 GQUQENLJUVPYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJVKTKMVWSAADG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 KJVKTKMVWSAADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVFOGSDDEPWLSA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=CC(OC)=C1 DVFOGSDDEPWLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXMOWNMLOXKVCM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=CC(SC)=C1 FXMOWNMLOXKVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHQLTZXDBJCTIH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NC1=CC=C(OC)C=C1 GHQLTZXDBJCTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPQWXPXNXBMQD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-(benzenesulfonyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OYPQWXPXNXBMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRFRELHOUJZTNI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-[3-(diethylamino)propyl]thiourea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=S)NCCCN(CC)CC)C(COCC)=NC2=C1N VRFRELHOUJZTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLOIYKKVVGKTPK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=C(N(C)C)C=C1 DLOIYKKVVGKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYPABZOHUHATSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GYPABZOHUHATSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPLPFGMTBVGJAY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-butylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)NCCCC)C(COCC)=NC2=C1N DPLPFGMTBVGJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSHZZTQIWPYFOI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1CCCCC1 MSHZZTQIWPYFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFNZPHXVASSUFL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-phenylthiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KFNZPHXVASSUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEXBVIAZKYNOSA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-phenylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 NEXBVIAZKYNOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJDAKMOCXSOALO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)NC(C)C)C(COCC)=NC2=C1N YJDAKMOCXSOALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDUJLKNDMIRVNP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-3-tert-butylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)NC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1N UDUJLKNDMIRVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFZKSNKNHWWZEW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-1-phenylthiourea Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCN(C(N)=S)C1=CC=CC=C1 AFZKSNKNHWWZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSYBTNHKANYYBR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NCCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1 FSYBTNHKANYYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVAGDABZFICNIO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(2-phenylethyl)thiourea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 UVAGDABZFICNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNPAYWMRJXYKET-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 FNPAYWMRJXYKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCVYTRDWNZYQPT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NCCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2)=C1 NCVYTRDWNZYQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URQBAHJFRLITDX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=CC(NC(=O)NCCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2)=C1 URQBAHJFRLITDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCPGRVFZNMHPLB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(4-chlorophenyl)sulfonylurea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HCPGRVFZNMHPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ULCFYOAGZIQUSF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)NCCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1 ULCFYOAGZIQUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQVASIPCJGTITM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NCCCCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1 UQVASIPCJGTITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVRFBYZNAPIVHB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-(benzenesulfonyl)urea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WVRFBYZNAPIVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYJGREACYUBCKC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-butylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)NCCCC)C=NC2=C1N WYJGREACYUBCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJTYGBUIOPSIOQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)NC1CCCCC1 DJTYGBUIOPSIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFZAYUKBEODNLS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-methylthiourea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=S)NC)C=NC2=C1N GFZAYUKBEODNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSJYGAHSDXNKKO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylthiourea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 LSJYGAHSDXNKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCFCNDCTFCVNIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylurea Chemical compound C12=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=CN1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 JCFCNDCTFCVNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLELKOLLVDDNCI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)NC(C)C)C=NC2=C1N BLELKOLLVDDNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODGWEVORNGGBHT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-tert-butylurea Chemical compound CC1=NC(N)=C2N=CN(CCCCNC(=O)NC(C)(C)C)C2=C1C ODGWEVORNGGBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPJNTROCFYIHNS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1OC GPJNTROCFYIHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRZNYYZOSXFSAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(2-phenylethyl)thiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 HRZNYYZOSXFSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCXGLJKNXKWZKV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 LCXGLJKNXKWZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZNVVQQMELNSKX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC(SC)=C1 DZNVVQQMELNSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEISZTVBJLUWGV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=S)NC1=CC=C(OC)C=C1 XEISZTVBJLUWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAVPSNJDYLCNMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GAVPSNJDYLCNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STIKECIRPOBICX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(benzenesulfonyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 STIKECIRPOBICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATUCPNHULWGLGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=C(N(C)C)C=C1 ATUCPNHULWGLGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUPFMYFQEOABMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-butylurea Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)NCCCC)C(COCC)=NC2=C1N GUPFMYFQEOABMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCFHUTWERMEFJD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-methylthiourea Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=S)NC)C(COCC)=NC2=C1N PCFHUTWERMEFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXTDNCAESIZUGN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-phenylthiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 QXTDNCAESIZUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBBWGIULXKHNBR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-phenylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 SBBWGIULXKHNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PORNKGRBHUGIRO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)NC(C)C)C(COCC)=NC2=C1N PORNKGRBHUGIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVTBCYWYANZOGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-tert-butylurea Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)NC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1N RVTBCYWYANZOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMDGLKBNPVUFGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(1-naphthalen-1-ylethyl)urea Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)NC(=O)NCCCCN3C4=C(C)C=NC(N)=C4N=C3COCC)=CC=CC2=C1 HMDGLKBNPVUFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWBWMTIQKRMAEB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(3-cyanophenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 MWBWMTIQKRMAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXISGENYEAKOOL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC(OC)=C1 FXISGENYEAKOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZYWAORJVREQFY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-(3-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC(SC)=C1 UZYWAORJVREQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GABVZTFMZTVBKD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-[3-(diethylamino)propyl]thiourea Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=S)NCCCN(CC)CC)C(COCC)=NC2=C1N GABVZTFMZTVBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADSSUAMIHRSOKC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-[4-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=C(N(C)C)C=C1 ADSSUAMIHRSOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCGAYROXPWGLFC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-butylurea Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=O)NCCCC)C(COCC)=NC2=C1N YCGAYROXPWGLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGWCBEAZIFWDGK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-cyclohexylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1CCCCC1 GGWCBEAZIFWDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQFPPHWXZCHWEI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-phenylthiourea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 ZQFPPHWXZCHWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOZWRGMZDKCHCC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-phenylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 KOZWRGMZDKCHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHGDXJGJDPDMKX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-propan-2-ylurea Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=O)NC(C)C)C(COCC)=NC2=C1N VHGDXJGJDPDMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMPIZBPQKMPFFO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-tert-butylurea Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=O)NC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1N AMPIZBPQKMPFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQDIRNHELNYZNB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=O)N(C)C)C(COCC)=NC2=C1N XQDIRNHELNYZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GITZREMUFKRMNP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-1-methyl-1-phenylurea Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=CC(C)=C2N1CCCCNC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 GITZREMUFKRMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIUHKFNFNZPHSG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-(2-phenylethyl)piperidine-1-carbothioamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=S)NCCC1=CC=CC=C1 YIUHKFNFNZPHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEUNDOCIKGZJCF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-(3-cyanophenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 FEUNDOCIKGZJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLHIZKZJIATNSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-(3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(OC)=C1 BLHIZKZJIATNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAXRMHXVJCJMBS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-(4-chlorophenyl)sulfonylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PAXRMHXVJCJMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAMRLBUUAYSARA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-(4-methoxyphenyl)piperidine-1-carbothioamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=S)NC1=CC=C(OC)C=C1 DAMRLBUUAYSARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMNRLJDQVSNWMM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-(benzenesulfonyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZMNRLJDQVSNWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNQGJVLBCFTLMO-XZOQPEGZSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC(=O)N2CCC(CC2)CCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2COCC)=CC=CC=C1 XNQGJVLBCFTLMO-XZOQPEGZSA-N 0.000 claims 1
- PYLSZFTZJPTOEX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-[4-(dimethylamino)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(N(C)C)C=C1 PYLSZFTZJPTOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZELPLGWAOGTAN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-butylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCCCC)CCC1CCN1C2=C(C)C(C)=NC(N)=C2N=C1COCC WZELPLGWAOGTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEEFCPLCCGVTFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-cyclohexylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NC1CCCCC1 AEEFCPLCCGVTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALSPNVDNJYLILH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-methyl-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 ALSPNVDNJYLILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLFGNQWYGNAMTP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carbothioamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=S)NC1=CC=CC=C1 CLFGNQWYGNAMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOMMBQSTKZEFBV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XOMMBQSTKZEFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBMAWXHVSVHUNE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]-n-propan-2-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC1CCN(C(=O)NC(C)C)CC1 HBMAWXHVSVHUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZOJYNONQOZMOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethylcarbamoylamino]acetate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)NCC(=O)OCC)C(C)=NC2=C1N UZOJYNONQOZMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWWBFBRIVSFWQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propylcarbamoylamino]acetate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)NCC(=O)OCC)C(COCC)=NC2=C1N YWWBFBRIVSFWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLFLYNPLOQAXSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butylcarbamoylamino]acetate Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)NCC(=O)OCC)C(COCC)=NC2=C1N NLFLYNPLOQAXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAARWXGJPVXANV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butylcarbamoylamino]acetate Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCNC(=O)NCC(=O)OCC)C(COCC)=NC2=C1N FAARWXGJPVXANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- WIJUADBJWJMUGE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-2-methylpropan-2-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CC(C)(C)NC(=O)N1CCOCC1 WIJUADBJWJMUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYGGMWPBIJHRKY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethylcarbamothioyl]benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WYGGMWPBIJHRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVGIIRCNFFFQHK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethylcarbamothioyl]furan-2-carboxamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CO1 FVGIIRCNFFFQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGUFLZBBRYCBNF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethylcarbamoyl]benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCNC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NGUFLZBBRYCBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNAFSIWOSRVFBX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]ethyl]piperidine-1-carbothioyl]furan-2-carboxamide Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1C(=S)NC(=O)C1=CC=CO1 DNAFSIWOSRVFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 69
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 43
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 39
- 239000000463 material Substances 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- KJMFNFSIRKCPQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCN)C(C)=NC2=C1N KJMFNFSIRKCPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HOIOTYDCACFHCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCN)C(C)=NC2=C1N HOIOTYDCACFHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VWHSOIVJZPDJKP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropyl)-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCN)C(COCC)=NC2=C1N VWHSOIVJZPDJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- RFFSXVXEPNJYFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(CCCC)=NC2=C1N RFFSXVXEPNJYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1C CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYUXVJAFBUZREW-VHSXEESVSA-N [(1s,2r)-2-isocyanatocyclopropyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 DYUXVJAFBUZREW-VHSXEESVSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GWYPKAGIUPUIDF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCN)C(COCC)=NC2=C1N GWYPKAGIUPUIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AXHSJWPORFKKRH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2N=CN(CCCCN)C2=C1C AXHSJWPORFKKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisocyanate Chemical compound O=C=NS(=O)(=O)N=C=O BUXTXUBQAKIQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- CSMNYKIISWAVIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound N1=CC(C)=C2N(CCCCN)C(COCC)=NC2=C1N CSMNYKIISWAVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 CPGWSLFYXMRNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical group CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUTPLMJKWFCXMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC1CCNCC1 LUTPLMJKWFCXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPYDPDYKFJEKPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxy-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N=1C=CC=2NC=NC=2C=1OC1=CC=CC=C1 HPYDPDYKFJEKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 4
- QMMZKDAXYSETFV-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CO1 QMMZKDAXYSETFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- NHZTXVWMYUINHV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O NHZTXVWMYUINHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGWNTXWZLRLXIE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C)C(C)=C2N(CCN)C(C)=NC2=C1N QGWNTXWZLRLXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRNUAODOYUJBC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylthiourea;hydrate Chemical compound O.CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=S)NC1=CC=CC=C1 QHRNUAODOYUJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKVHSWCHAYCXHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-3-phenylurea Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 VKVHSWCHAYCXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 MTGIKTMXZFIZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEFJGAKOVQXTCP-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridine-2,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O ZEFJGAKOVQXTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitropyridine-2-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC=1NC=CC(=O)C=1[N+]([O-])=O BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BARRNVYILOCTHL-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridine-1-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2N(S(=O)(=O)N)C=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 BARRNVYILOCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTKOKOGPXPSNA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-methyl-1h-pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1C(O)=CC(=O)NC=1Cl CYTKOKOGPXPSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWIROQNFPPQVBG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=C(O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N=C1Cl ZWIROQNFPPQVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;hydrate Chemical compound O.Cl[Ni]Cl HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZUDKLXUOEFLJFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=2N=CNC=2C=CN=1)CC1=CC=CC=C1 ZUDKLXUOEFLJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSZGGJADLIOPSE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminoimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)acetamide Chemical compound N1=CC=C2N(NC(=O)C)C=NC2=C1N BSZGGJADLIOPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDVYXCYGPNACTQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1C YDVYXCYGPNACTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URSLXBAQRANOGN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C)C(C)=C2N(CCNC(=O)C)C(C)=NC2=C1N URSLXBAQRANOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYWOWQTYHNBWAT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)C)C(C)=NC2=C1N TYWOWQTYHNBWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSAMYXWJVBVPQI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(C)=O)C(COCC)=NC2=C1N NSAMYXWJVBVPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQSOKANDTVRNP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-butyl-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)C=3C=CC(=CC=3)C(OCCN(C)C)C=3C=CC=CC=3)C(CCCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 SRQSOKANDTVRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVKCSKOBHUPMKF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 HVKCSKOBHUPMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLKZFAZVUSSVGH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(CCCC)=NC2=C1N OLKZFAZVUSSVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGKZHURXWKWABI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 DGKZHURXWKWABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- CHFIHHYZRKIWGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O CHFIHHYZRKIWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJHNEFRSZMRSQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C KJHNEFRSZMRSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZYHRLVNZMMTIR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N KZYHRLVNZMMTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGBFQHHWUHBWPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 IGBFQHHWUHBWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)butyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2NCN=C12 HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRSRLHSROSWLF-UHFFFAOYSA-N 1-(sulfamoylamino)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2N(NS(=O)(=O)N)C=NC2=C1 NQRSRLHSROSWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDDSPIYVDRKRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCC3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 VJDDSPIYVDRKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNKJMYCVGKMLK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGNKJMYCVGKMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJONGPLNFYQLNZ-DLBZAZTESA-N 1-[2-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)ethyl]-3-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]urea Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC(=O)NCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=CC=CC=C1 XJONGPLNFYQLNZ-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- TZBOBKUQZDPJET-ZWKOTPCHSA-N 1-[3-(4-amino-2,6,7-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]-3-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]urea Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC(=O)NCCCN2C3=C(C)C(C)=NC(N)=C3N=C2C)=CC=CC=C1 TZBOBKUQZDPJET-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- BXLMAKPNKUZATQ-RBUKOAKNSA-N 1-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]-3-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]urea Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC(=O)NCCCCN2C3=CC(C)=NC(N)=C3N=C2COCC)=CC=CC=C1 BXLMAKPNKUZATQ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PHELOKYCCWVWFE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetic acid Chemical compound COC(OC)C(O)=O PHELOKYCCWVWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzylpyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIZWYEWWRLZSKM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)N(C)C)C(COCC)=NC2=C1N FIZWYEWWRLZSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSCHOZGYJDTNP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-(3-methylbutyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Chemical compound N1=C(NCCC(C)C)C=CC2=NN=C(C)N21 HVSCHOZGYJDTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUPJGMZYBOGDJ-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinoline-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 UQUPJGMZYBOGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHFPZEUSPXPVDY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butan-1-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 PHFPZEUSPXPVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSCARBPFPZGDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzoyl chloride Chemical compound C=1C=C(C(Cl)=O)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 LKSCARBPFPZGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CCZSVQPAKLUELI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butyl-1-[4-(dimethylsulfamoylamino)butyl]-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(=O)(=O)N(C)C)C(CCCC)=NC2=C1N CCZSVQPAKLUELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEJGIIAGYQNSCP-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazo[4,5-c]pyridine-1-sulfonamide Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2S(N)(=O)=O PEJGIIAGYQNSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)N1 QIKWTNPFTOEELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOOAOGTOQKKSH-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-5,6-dimethyl-2-phenoxypyridine-3,4-diamine Chemical compound NC=1C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C(C)C(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 WTOOAOGTOQKKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- BMUAKDNYJZELTR-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(CCCC)=NC2=C1 Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCN)C(CCCC)=NC2=C1 BMUAKDNYJZELTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015346 Ni2B Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQUAXGTIHNIKQ-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-5-methyl-4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butylamino]-3-nitropyridin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C([N+]([O-])=O)=C1NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C SLQUAXGTIHNIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLJWIVBUPYRTE-UHFFFAOYSA-N [B].[Ni].[Ni] Chemical compound [B].[Ni].[Ni] WRLJWIVBUPYRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMEHEHKHBGGCAF-UHFFFAOYSA-N ac1n8gh8 Chemical compound CN(C)CCCNC1=NC=NC(C2=C3CCCCC3=3)=C1SC2=NC=3N1CCCCC1 HMEHEHKHBGGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIBNZUDHJCOKR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEIBNZUDHJCOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ILQPDHJLKUOZTC-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbonyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CO1 ILQPDHJLKUOZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005367 heteroarylalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2N=CN=C12 HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNXJBUECXYHCI-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridin-1-amine Chemical compound N1=CC=C2N(N)C=NC2=C1 VSNXJBUECXYHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBQIIBPFCPPHI-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridin-1-ylurea Chemical compound N1=CC=C2N(NC(=O)N)C=NC2=C1 ISBQIIBPFCPPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWTPRFDXKYOVHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridine-1-sulfonamide Chemical compound N1=CC=C2N(S(=O)(=O)N)C=NC2=C1 MWTPRFDXKYOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- MGSYFIHDIMOHLW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl]-2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C(C)C(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 MGSYFIHDIMOHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIZUPZEYIZZBD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 ZWIZUPZEYIZZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEYQODSWYBYCV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]-4-[2-(dimethylamino)ethoxy-phenylmethyl]benzamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C(C)C(C)=C2N1CCCCNC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 OWEYQODSWYBYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVWNOGDJBIXJV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]acetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNC(=O)C)C=NC2=C1N NLVWNOGDJBIXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYKCWLKEONJFK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethylamino]-5,6-dimethyl-2-phenoxypyridin-3-yl]-2-ethoxyacetamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C(NCCC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C(NC(=O)COCC)=C1OC1=CC=CC=C1 VKYKCWLKEONJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJRPUMIQFPKIY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]methanesulfonamide Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCCNS(C)(=O)=O)C(COCC)=NC2=C1N OXJRPUMIQFPKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M p-chloromercuribenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([Hg]Cl)C=C1 YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diisothiocyanate Chemical compound S=C=NS(=O)(=O)N=C=S HFOWWBNMJUVIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKUPGMMVRVVBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(2,6,7-trimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)propyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 VAKUPGMMVRVVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXFBEVUORGBFQU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O GXFBEVUORGBFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKSIINULZVCBBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C OKSIINULZVCBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPRPJYGUUELNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N UEPRPJYGUUELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAFNXWMFADYNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]propyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C2N(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 QZAFNXWMFADYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXIMHYVZRXBTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(6,7-dimethyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]carbamate Chemical compound C=12N=CN(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C2=C(C)C(C)=NC=1OC1=CC=CC=C1 XXXIMHYVZRXBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHOHKVDNPAOLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C XFHOHKVDNPAOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDJRMRWYISDEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(2-chloro-6-methyl-3-nitropyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 CBDJRMRWYISDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQONDWDFBHBLI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(3-amino-6-methyl-2-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C(N)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 MIQONDWDFBHBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVZVLKQNUAMME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(5-amino-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(OC=2C=CC=CC=2)=C1N ZZVZVLKQNUAMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKWZVBGSGGGQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(6-methyl-3-nitro-2-phenoxypyridin-4-yl)amino]butyl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=CC=CC=2)=N1 UKKWZVBGSGGGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEKEOKZKYRYBW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(ethoxymethyl)-6-methyl-4-phenoxyimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C=C2N(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(COCC)=NC2=C1OC1=CC=CC=C1 IDEKEOKZKYRYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOMTAXKIVOPTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-(dibenzylamino)-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O VOOMTAXKIVOPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJJXMFMLJSYGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-chloro-6-(dibenzylamino)-3-methyl-5-nitropyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C(Cl)N=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JMJJXMFMLJSYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHHMWLEMRAUPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-[(2-ethoxyacetyl)amino]-6-methyl-2-phenoxypyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CCOCC(=O)NC1=C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C)N=C1OC1=CC=CC=C1 KCHHMWLEMRAUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIPZIUOGXJJHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-amino-2-(dibenzylamino)-5,6-dimethylpyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N MFIPZIUOGXJJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHQFJOTIJDBDY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[5-[(2-ethoxyacetyl)amino]-2,3-dimethyl-6-phenoxypyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound N1=C(C)C(C)=C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(NC(=O)COCC)=C1OC1=CC=CC=C1 MWHQFJOTIJDBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na imidazopiridinske spojeve koji imaju ureu ili tioureu kao funkcionalnu skupinu u položaju 1 i na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve. Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na korištenje ovih spojeva kao imunomodulatora, za indukciju biosinteze citokina u životinjama, te za tretman bolesti uključujući virusne i neoplastične bolesti. Izum također prikazuje metode priprave spojeva i međuprodukata korisnih u njihovoj sintezi.
Dosadašnje spoznaje
U prvim pouzdanim rezultatima na 1H-imidazo[4,5-c]kinolinskom prstenu, Backman et al. J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuju sintezu 1-(6-metoksi-8-kinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina za moguću uporabu kao antimalarijsko sredstvo. Iza toga je prikazana sinteza raznih supstituiranih 1H-imidazo[4,5-c]kinolina. Primjerice, Jain et al. J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), sintetizirali su 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin kao mogući antikonvuskulant i kardiovaskulant. Također su Baranov et al., J. Hetercyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) prikazali neke 2-okso-imidazo[4,5-c]kinoline.
Za neke 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amide i njihove 1- i 2- supstituirane derivate je kasnije nađeno da su korisni kao antivirusna sredstva, bronhodilatatori i imunomodulatori. Oni su, inter alia, opisani u U. S. Patentima br. 4,689,338: 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905, te 5,389,640.
Supstituiran 1H-imidazopiridin-4-amini su korisni kao modifikatori imunog odgovora opisani su u U. S. Patentnima br. 5,446,153; 5,494,916; te 5,644,063. Spojevi opisanu u tim patentima nemaju supstituciju aminom u položaju 1. Neki 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amino koji imaju amino, sulfonamido i ureu kao funkcionalne skupina u položaju 1 su poisanu u PCT Publikaciji WO 00/76505, WO 00/76518 i U. S. Patent br. 6,331,539. Prikaz svih prethodno spomenutih patenata i publiciranih patentnih prijava je ovdje ugrađen citatom.
Usprkos nedavnim pronalascima spojeva koji su korisni kao modulatori imunog odgovora, postoji stalna potreba za spojevima koji mogu modulirati imuni odgovor, a indukcijom biosinteze citokina ili drugim mehanizmima.
Sažetak izuma
Mi smo našli novu klasu spojeva koji su korisni u indukciji biosinteze citokina u životinjama. Prema tome, ovaj izum prikazuje imidazopiridin-4-amine koji imaju ureu ili tioureu kao funkcionalnu skupinu u položaju 1. Spojevi za koje je nađeno da su korisni u indukciji biosinteze citokina su definirani Formulom (I) koja je definirane detaljnije infra. Spojevi dijele opću strukturnu formulu:
[image]
(I)
u kojoj X, Y, Z, R1, R2, R3, R4 i R5 jesu kao što je ovdje definirano.
Spojevi Formule (I) su korisni kao modifikatori imunog odgovora, zahvaljujući sposobnosti da induciraju biosintezu citokina, te da na drugi način moduliraju imuni odgovor, a kada su dani životinjama. Ova sposobnost čini ove spojeve korisnim u tretmanu različitih stanja, primjerice virusnih bolesti i tumora, a na koje djeluju takve promjene imunološkog odgovora.
Izum nadalje prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve koji modificiraju imuni odgovor, te metode indukcije biosinteze citokina u životinjama, tretman virusnih infekcija u životinjama, i/ili tretman neoplastične bolesti u životinji, a davanjem životinjama spoja Formule (I).
Nadalje, prikazane su metode sinteze spojeva iz izuma i novih međuprodukata koji se koriste u tim sintezama.
Detaljni opis izuma
Kao što je prije spomenuto, mi smo našli da neki spojevi induciraju biosintezu citokina i modificiraju imuni odgovor u životinjama. Takvi spojevi su predstavljeni donjom Formulom (I).
[image]
(I)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
Y jeste -CO- ili -CS-,
Z jeste -NR6-, NR6-CO-, NR6-SO2- ili -NR7-,
R1 jeste aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil od koji svaki može biti nesupstituirani il isupstituiran s jednim ili više supetituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-supstituirani cikloalkil,
-supstituirani aril,
supstituirani heteroaril,
-supstituirani heterociklil,
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-alkil-Y-alkenil,
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-(alkil)0-1-N(R6)2,
-(alkil)0-1-NR6-CO-O-alkil,
-(alkil)0-1-NR6-CO-aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-heteroaril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani heteroaril,
-P(O)(O-alkil)2,
-N3,
-halogen,
-haloalkil,
-haloalkoksi,
-CO-haloalkil,
-CO-haloalkoksi,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila i heterociklila okso;
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva hetyeroatoma,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
R7 jeste H ili C1-10alkil koji može biti prekinut s jednim ili više heteroatoma ili kada R1 jeste alkill, R7 ili R1 mogu spojeni tvoriti prsten,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Priprava spojeva
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi I u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, X, Y i Z i n jesu kao što su gore definirani, Bz je benzil a R' jeste alkil od jednog do četiri atoma ugljika, perfluoralkil od jednog do četiri atoma ugljika, fenil ili fenil supstituiran halogenom ili alkilom od jednog do četiri atoma ugljika.
U koraku (1) Reakcijska sheme I je 3-nitropiridin-2,4-disulfonat Formule X je reagirao s aminom formule R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2 i dobiven je nitro-4-aminopiridin-2-sulfonat Formule XI. Zbog prisutnosti dviju sulfonatnih skupina one se mogu zamijeniti i reakcijom se može dobiti smjesa produkata koji se mogu lako odijeliti uobičajenim tehnikama kao što je kolonska kromatografija. Reakcija se može izvesti dodavanjem amina u otopinu spoja Formule X u pogodnom otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti tercijarnog amina kao što je trietilamin. Kako je sulfomatna skupina dobra odlazeća skupina reakcija se može provesti pri sniženoj temperaturi (0°C) da se smanji količina neželjenog 2-aminiranog i 2,4-diaminiranog produkta. 3-Nitropiridin-2,4-disulfonati su poznati mogu se lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda, vidi primjerice Lindstom et al. U. S. Patent 5,446,153 i tamo navedene reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme I je 3-nitro-4-aminopiridin-2-sulfonat Formule XI je reagirao s dibenzilaminom i dobiven je 2-dibenzilamino-3-nitropiridin-4-amin Formule XII. Reakcija je izvodi miješanjem spoja Formule XI, dibenzilamina i tercijarnog aminna kao što je trietilamin u inertnom otapalu kao što je benzen, toluen ili ksilen i zagrijavanjem nastale smjese.
U koraku (3) Reakcijske sheme I je nitro skupina 2-dibenzilamino-3-nitropiridin-4-amina Formule XII reducirana do amino skupine. Redukcija se preferirano izvodi upotrebom Ni2B koji je dobiven in situ iz natrijeva borhidrida i niklova klorid hidrata u metanolu. Reakcija se preferirano izvodi pri sobnoj temperaturi.
U koraku (4) Reakcijske sheme I 2-dibenzilaminopiridin-3,4-diamin Formule XIII reagira s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom i dobiven je 4-dibenzilamino-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule XV. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-alkanoate. Karboksilna kiselina ili ekvivalent su odabrani tako da se uvede željeni R2 supstituient u spoj Formule XV. Primjerice, trietil-ortoformijat će dati spoj u kojem R2 jeste vodik, a trietil-ortoacetat će dati spoj u kojem R2 jeste metil. Reakcija se može izvesti u odsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno zagrijavanje da se uklanjaju alkohol i voda nastali kao nusprodukti reakcije. Može se koristiti katalizator kao što je piridin hidroklorid.
Alternativno se spoj Formule XV može pripraviti u dva koraka (a) reakcijom diamina Formule XIII s kiselinskim halogenidom formule R2C(O)Cl ili R2C(O)Br da se dobije spoje Formule XIV a zatim (b) ciklizacijom. U koraku (4a) kiselinski halogenid je dodan u otopinu diamina u inertnom otapalu kao što je acetonitril ili diklormetan. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi. U koraku (4b) produkt iz koraka (4a) je zagrijavan u alkoholnom otapalu u prisutnosti baze. Preferirano je produkt iz koraka (4b) refluksiran u etanolu u prisutnosti suviška trietilamina ili je zagrijavan s metanolnim amonijakom. Alternativni korak (4b) se može izvesti zagrijavanjem produkta iz koraka (4a) u piridinu. Ako je korak (4a) izveden u piridinu, korak (4b) se može izvesti zagrijavanjem reakcijske smjese nakon što analiza pokaže da je korak (4a) završen.
U koraku (5) Reakcije sheme I, 4-dibenzilamino-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule XV je hidroliziran pri čemu nastaje 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule I. Preferirano se spoj Formule XV zagrijavan u mravljoj kiselini u prisutnosti paladijevog hidroksida na ugljenu. Produkt ili farmaceutski prihvatljiva sol se mogu izolirati upotrebom uobičajenih metoda.
Reakcijska shema I
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi II u kojoj R, R2, R3, R4, R5, te X jesu kao što su gore definirani, Bn je benzil, BOC je tert-butoksikarbonil a W jeste O ili S.
U koraku (1) Reakcijske sheme II, uklonjena je zaštitna skupina amina u 1H-imidazo[4,5-c]piridinu Formule XVI u dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II. Preferirano se otopini spoja u pogodnom otapalu kao što je diklormetan doda triflična (trifluormetansulfonska) kiselina pri sobnoj temperaturi. Spojevi Formule XVI se mogu pripraviti upotrebom sintetskih metoda opisanih u Reakcijskoj shemi I. U koraku (1) 2,4-disulfonat Formule X reagira s ainom formule BOC-NR5-X-NH2. Koraci (2)-(4) se zatim izvode kao što je gore prikazano i dobiva se spoj Formule XVI koji je podgrupa Formule XV.
U koraku (2a) Reakcijske sheme II je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II reagirao s kiselinskim kloridom formule R1C(O)Cl ili anhidridom formule R1-C(O)OC(O)-R1 i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-amid Formule XVII. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem kiselinskog klorida ili anhidrida u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je diklormetan ili acetonitril u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcija se može izvesti pri sniženoj temperaturi (0°C) ili pri sobnoj temperaturi. Produkt ili farmaceutski prihvatljiva sol se mogu izolirati upotrebom uobičajenih metoda.
U koraku (2b) Reakcijske sheme II 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II reagira s izocijanatom formule R1-N=C=O ili s izotiocijanatom formule R1-N=S=O i dobiva se 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il urea ili tiourea Formule XVIII. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem izocijanata ili izotiocijanata u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je diklormetan pri sniženoj temperaturi (0°C). Produkt ili farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom uobičajenih metoda.
U koraku (2c) Reakcijske sheme II je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II reagirao s sulfonil-kloridom formule R1-S(O)2Cl ili anhidridom sulfonske kiseline formule R1-S(O)2OS(O)2-R1 i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]-piridin-1-il-sulfonamid Formule XIX koji je podgrupa Formule I. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem sulfonil-klorida ili anhidrida sulfonske kiseline otopini spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcijska se može izvesti pri sniženoj temperaturi (°C) ili pri sobnoj temperaturi. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema II
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi III u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X n jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme III je 1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule II je reagirao s sulfamoil-kloridom formule R1-N(R6)S(O)2Cl i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfamid Formule XXI koji je podgrupa Formule I. Preferirano se sulfamoil-kloid dodaja otopini spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je 1,2-dikloretan u prisutnosti baze kao što je trietilamin. Reakcija se može izvesti pri povišenoj temperaturi. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Alternativno se sulfamid Formule XXI može pripraviti u dva koraka (a) reakcijom 1H-imidazo[4,5-c]piridina Formule II sa sulfuril-kloridom da se generira in situ sulfamoil-klorid Formule XX a zatim (b) reakcijom sulfamoil-klorida s aminom formule R1-N(R6)H. U koraku (1a) se reakcija može izvesti dodavanjem otopine sulfuril-klorida u diklormetanu otopini spoja Formule II u prisutnosti 1 ekvivalenta 4-(dimetilamino)piridina. Reakcija se preferirano izvodi pri sniženoj temperaturi (-78°C). Nakon što je dodavanje završeno, reakcijska smjesa se može ostaviti ugrijati na sobnu temerauru. U koraku (1b) je otopina koja sadrži 2 ekvivalenta R1-N(R6)H i 2 ekvivalenta trietilamina u diklormetanu dodana u reakcijsku smjesu iz koraka (1a). Reakcija se preferirano izvodi pri sniženoj temperaturi (-78°C). Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema III
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi IV u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X n jesu kao što su gore definirani a BOC jeste tert-butoksikarbonil.
U koraku (1) Reakcijske sheme IV 2,4-dihidroksi-3-nitropiridin Formule XXII je kloriran upotrebom uobičajenih sredstava i dobiven je 2,4-diklor-3-nitropiridin Formule XXIII. Preferirano se spoj Formule XXII miješa s fosfornim oksikloridom te se zagrijava. Mnogi 2,4-dihidroksi-3-nitropiridini Formule XXII su poznati, a ostali se mogu lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda, vidi primjerice Lindstom et al. U. S. Patent 5,446,153 i tamo navedene reference.
U koraku (2) Reakcijske sheme IV je 2,4-diklor-3-nitropiridin Formule XXIII reagirao s aminom formule BOC-NR5-X-NH2 i dobiven je 2-klor-3-nitropiridin Formule XXIV. Reakcija se preferirano izvodi dodavanjem amina otopini spoja Formule XXIII u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilforomamid u prisutnosti tercijarnog amina kao što je trietilamin a može uz zagrijavanje.
U koraku (3) Reakcijske sheme IV je 2-klor-3-nitropiridin Formule XXIV reagirao s fenolom i dobiven je 3-niro-2-fenoksipiridin Formule XXV. Fenol je reagirao s natrijevim hidridom u pogodnom otapalu kao što je diglim ili tetrahidrofuran pri čemu nastaje fenoksid. Fenoksid zatim reagira pri sobnoj temperaturi, a može i pri povišenoj temperaturi, sa spojem Formule XXIV.
U koraku (4) Reakcijske sheme IV je 3-niro-2-fenoksipiridin Formule XXV reduciran i dobiven je 3-amino-2-fenoksipiridin Formule XXVI. Redukcija se preferirano odvija upotrebom uobičajenih heterogenih katalizatora za hidriranje kao što je platina na ugljenu ili paladij na ugljenu. Reakciju je pogodno izvesti u Parrovoj aparaturi u pogodnom otapalu kao što je izopropanol, toluen ili njihove smjese.
U koraku (5) Reakcijske sheme IV 3-amino-2-fenoksipiridin Formule XXVI reagira s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom i dobiven je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule IV. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-alkanoate. Karboksilna kiselina ili ekvivalent su odabrani tako da se uvede željeni R2 supstituient u spoj Formule IV. Primjerice, trietil-ortoformijat će dati spoj u kojem R2 jeste vodik, a trietil-ortoacetat će dati spoj u kojem R2 jeste metil. Reakcija se može izvesti u odsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno zagrijavanje da se uklanjaju alkohol i voda nastali kao nusprodukti reakcije. Može se koristiti katalizator kao što je piridin hidroklorid.
Alternativno se korak (5) može izvesti (i) reakcijom spoja Formule XXVI s kiselinskim halogenidom formule R2C(O)Cl ili R2C(O)Br, a zatim (b) ciklizacijom. U dijelu (i) kiselinski halogenid je dodan u otopinu spoja Formule XXVI u inertnom otapalu kao što je acetonitril, piridin ili diklormetan. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi. Može se koristiti katalizator kao što je piridin hidroklorid. U dijelu (ii) je produkt iz dijela (i) zagrijavan u piridinu. Ako je korak (i) izveden u piridinu, tada se dva koraka mogu dobiti u jednom koraku.
U koraku (6) Reakcijske sheme IV je BOC skupina uklonjena iz spoja Formule IV i dobiven je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule V. Preferirano je otopini spoja Formule IV u pogodnom otapalu kao što je diklormetan dodana trifluoroctena kiselina ili klorovodična kiselina pri sniženoj temperaturi.
U koraku (7) Reakcijske sheme IV je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule V preveden u 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfonamid Formule VI upotrebom metode iz koraka (2c) Reakcijske sheme II.
U koraku (8) Reakcijske sheme IV je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfonamid Formule VI aminiran i dobiven je 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-sulfonamid Formule XIX. Reakcija se može provesti miješanjem spoja Formule VI s amonijevim acetatom u zataljenoj epruveti i zagrijavanje (~150°C). Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema IV
[image]
Spojevi iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi V u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6 i X n jesu kao što su gore definirani a BOC jeste tert-butoksi-karbonil.
U koraku (1) Reakcijske sheme V je 4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin Formule IV aminiran i dobiven je N-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetamid Formule XXVIII. Preferirano se spoj Formule IV miješa s amonijevim acetatom pri povišenoj temperaturi (140-150°C). Reakcija se može provoditi u posudi pod povišenim tlakom.
U koraku (2) Reakcijske sheme V je N-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetamid Formule XXVIII hidroliziran u kiselim uvjetima i dobiven je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin Formule II. Preferirano se spoj Formule XXVIII miješa s klorovodičnom kiselinom u etanolu i zagrijava.
U koraku (3) Reakcijske sheme V je 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin Formule II je konvencionalnim metodama preveden u ureu ili tioureu Formule I. Primjerice spoj Formule II može reagirati s izocijanatom Formule R1N=C=O. Reakcijska se može izvesti dodavanjem izocijanata u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je kloroform, može u prisutnosti baze kao što je trietilamin pri sobnoj temperaturi. Alternativno spoj Formule II može reagirati s izocijanatom Formule R1N=C=S, sulfonil-izocijanatom Formule R1S(O)2N=C=O ili karbamoil-kloridom Formule R1R6NC(O)Cl. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Reakcijska shema V
[image]
Izum također prikazuje spojeve koji su korisni kao međuprodukti u sintezi spojeva Formule I. Ti međuprodukti imaju Formule (II)-(VI) koji su detaljnije opisani niže.
Jedna klasa međuproduata ima Formulu (II):
[image]
(II)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvortiti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu III:
[image]
(III)
u kojoj
Q jeste NO2 ili NH2,
X jeste alkilen ili alkenilen,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu (IV):
[image]
(IV)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu (V):
[image]
(V)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvortiti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Sljedeća klasa međuprodukata ima Formulu (VI):
[image]
(VI)
u kojoj
X jeste alkilen ili alkenilen,
R1 jeste aril, heteroaril, heterociklil, C1-20 alkil ili C2-20 alkenil od koji svaki može biti nesupstituiran ili supstituiran jednim ili više supstituienata neovisno odabranih iz skupine koju ćčine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-supstituirani cikloalkil,
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-(alkil)0-1-N(R6)2,
-(alkil)0-1-NR6CO-O-alkil,
-(alkil)0-1-NR6CO-aril,
-(alkil)0-1-NR6CO-heteroaril,
-N3,
-halogen,
-haloalkil,
-haloalkoksi,
-CO-haloalkil,
-CO-haloalkoksi,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila i heterociklila okso;
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-heteroaril,
-heterociklil,
-CO-aril, te
-CO-heteroaril,
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio, te
svaki R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovdje korišten termini “alkil”, “alkenil”, te prefiks “alk-” uključuju ravne ili razgranate lančane grupe i cikličke skupine, tj. cikloalkilne i cikloalkenilne. Ako nije drugačije naznačeno, te skupine sadrže od 1 do 20 atoma ugljika, s alkenilnim i alkinilnim skupinama od 2 do 20 atoma ugljika. Preferirano skupine imaju ukupno do 10 atoma ugljika. Cikličke skupine mogu biti monocikličke ili policikličke, te preferirano imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Primjeri cikličkih skupina uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil cilopropilmetil, adamantil, nornornan i norbornen.
Termin "haloalkil" uključuje skupine koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena, uključujući perfluorinirane skupine. To se također odnosi na skupine koje uključuju prefiks "halo-". Primjeri pogodnih haloalkilnih skupina ukljujuču klormetil, trifluormetil i slično.
Termin “aril” koji se ovdje koristi uključuje karboksilne aromatske prstenove ili sustave prestenova. Primjeri arilnih grupa uključuju fenil, naftil, bifenil, fluorenil i indelil. Termin “heteroaril” uključuje aromatske prstenove ili sustave prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pogodne heteroarilne grupe uključuju furil, tienil, piridil, kinolinil, izokinolil, indolil, izoindolil, triazolil, pirolil, tetrazolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, benzofuranil, benzotiofenil, kabrazolil, benzoksazolil, pirimidinil, kinoksalinil, benzimidazolil, benzotiazolil, nafthidrinil, izoksazolil, izotiazolil, purinil, kinazolinil itd.
“Heterociklil” uključuje nearomatične prstenove ili sustav prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Primjeri heteroarilnih skupina jesu potpuno zasićeni i djelomično nezasićeni derivati gore spomenutih heteroarilnih skupina. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju pirolidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, tiazolidinil, izotiazolidinil i imidazolidinil.
Aril, heteroaril i heterociklilne skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz sljedeće skupine: alkil, alkoksi, metilendioksi, etilendioksi, alkiltio, haloalkil, haloalkoksi, haloalkilntio, halogen, nitro, hidroksi, merkapto, cijano, karboksi, formil, aril, ariloksi, ariltio, arilalkoksi, arilalkiltio, heteroaril, heteroariloksi, heteroariltio, heteroarilalkoksi, heteroarilalkiltio, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, heterocikloalkil, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkoksikarbilnil, haloalkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, alkiltiokarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, ariloksikarbonil, heteroariloksikarbonil, ariltiokarbonil, heteroariltiokarbonil, alkanoiloksi, alkanoiltio, alkanoilamino, aroiloksi, aroiltio, aroilamino, alkilaminosulfonil, alkil-sulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, arildiazinil, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkilsulfonilamino, alkilkarbonilamino, alkenilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilalkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroarilalkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkenilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalkil-sulfonilmino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilalkilsulfonilamino, alkilaminokarbonilamino, alkenilaminokarbonilamino, arilaminokarbonilamino, arilalkilaminokarbonilamino, heteroarilaminokarbonilamino, heteroarilalkilaminokarbonilamino i u slučaju heterociklila, oksi. Ako je bilo koja skupina ovdje navedena kao "supstituirana" ili "može biti supstituirana", te skupine također mogu biti supstituirane s jednim ili više gore navedenih supstituenata.
Neki supstituenti su općenito preferirani. Primjerice, Y je preferirano -CO-, Z je preferirano -NR6, a R1 je preferirano C1-4 alkil, aril ili supstituirani aril. Preferirane R2 skupine uključuju alkilne skupine koje imaju od 1 do 4 atoma ugljika (t.j. metil, etil, propil,. izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil i tert-butil), metoksietil, etoksimetil i ciklopropilmetil. R3 i R4 su preferirano metil. Ako su jedan ili više od preferiranih supstituenata prisutni, mogu u spojevima biti u bilo kojoj kombinaciji.
Izum uključuje ovdje opisane spojeve u bilo kojem farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući izomere (npr. diastereomeri i enantiomeri), soli, solvate, polimorfe i slično. Ako je spoj optički aktivan, izum također uključuje svaki enantiomer spoja kao i racemične smjese enantiomera.
Farmaceutski pripravci i biološka aktivnost
Farmaceutski pripravci iz izuma sadrže terapijski učinkovite količine spoja iz izuma kao što je gore opisano i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Termin “terapijski učinkovita količina” označuje količinu spoja dovoljnu da inducira terapijski učinak, kao što je indukcija citokina, antitumorna aktivnost i/ili antivirusna aktivnost. Mada će točne količine aktivnog spoja korištene u farmaceutskim pripravcima izuma varirati ovisno o faktorima koji su poznati stručnjacima, kao što su fizikalna i kemijska svojstva spoja kao i priroda nosača i određeni režim doziranja, očekuje se da će pripravak iz izuma sadržavati dovoljno aktivnog sastojka da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg spoja. Može se koristiti bilo koji uobičajeniji oblik doze, kao što su tablete, pastile, parenteralne formulacije, sirupi, kreme, masti, aerosolne formulacije, transdermalni melem, transmukozni melem, itd.
Spojevi iz izuma se mogu dati kao jedno terapijsko sredstvo u režimu tretmana, ili se spojevi iz izuma mogu davati u kombinaciji s drugim ili drugima aktivnim sredstvima, uključujući druga sredstva za modifikaciju imunog odgovora, antivirusna sredstva, antibiotike, antitijela, proteine, peptide, oligonukleotide itd.
Spojevi iz izuma su pokazali da induciraju proizvodnju nekih citokina u eksperimentima izvedenim prema testovima prikazanim niže. Ti rezultati pokazuju da su spojevi korisni kao modifikatori imunog odgovora, koji se može modulirati na brojne načine, čineći spojeve korisnim u tretmanu raznih poremećaja.
Citokini koji su inducirani davanjem spojeva prema ovom izumu općenito uključuju interferon-α (IFN-α) i/ili faktor-α tumorne nekroze (TNF-α), kao i neke interleukine (IL). Citokini čija se biosinteza može inducirati spojevima iz izuma uključuju IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-12, te razne druge citokine. Među ostalim učincima, citokini inhibiraju nastajanje virusa i rast tumornih stanica čineći spojeve korisnim za tretman virusnih oboljenja i tumora. Prema tome, izum prikazuje metodu indukcije biosinteze citokina kod životinja, a koja se sastoji od davanja životinji učinkovite količine spoj ili pripravka iz izuma.
Nađeno je da neki spojevi iz izuma uglavnom induciraju ekspresiju IFN-α u populaciji hematopoietičnih stanica kao što su PBMC (mononukleoarne stanice periferne krvi) koje sadrže pDC2 stanice (prekursor dendrične stanice tipa 2) bez istovremene produkcije znatne razine upalnih citokina.
Uz mogućnost induciranja produkcije citokina, spojevi iz izuma djeluju na druge aspekte imunog odgovora. Primjerice, aktivnost prirodnih stanica ubojica se može stimulirati, a efekt potječe od indukcije citokina. Spojevi također aktiviraju makrofage, koji zbog toga stimuliraju izlučivanje dušikovog oksida i produkciju drugih citokina. Nadalje, spojevi mogu uzrokovati proliferaciju i diferencijaciju B-limfociata.
Spojevi iz izuma također imaju učinak na stečene imune odgovore. Primjerice, mada se ne vjeruje da mogu imati bilo koji izravni efekt na T stanice ili na izravnu indukciju citokina T stanica, produkcija IFN-γ citokina T pomoćnih stanica tipa 1 (Th1) je inducirana indirektno, a produkcija citokina IL-4, IL-5 i IL-13 T pomoćnih stanica tipa 2 (Th2) je inhibirana je nakon davanja spojeva. Ova aktivnost pokazuje da su spojevi korisni u tretmanu bolesti u kojima je poželjno povećanje Th1 odgovora ili/ili smanjenje Th2 odgovora. S aspekta mogućnosti spojeva Formule I da inhibiraju Th2 imuni odgovor, očekuje se da su spojevi korisni u tretmanu atopičnih bolesti, npr. atopičnog drermatitisa, astme, alergije, alergijskog rinitisa, za sistemski lupus erithematozu, te za dodatak vakcini za održavanje imuniteta stanica, i moguće za tretman ponovljenih gljivičnih bolesti i klamidija.
Efekt modificiranja imunih odgovora čini spojeve korisnim u tretmanu velikog broja stanja. Zbog njihove mogućnosti da induciraju produkciju citokina kao što je IFN-α i/ili TNF-α, spojevi su posebno korisni u tretmanu virusnih bolesti i tumora. Ta imunomodulirajuća aktivnost ukazuje da su spojevi iz izuma korisni za tretman bolesti kao što su, ali bez ograničenje, virusne bolesti uključujući, genitalnu veruku, običnu veruku, biljnu veruku, hepatitis B, hepatitis C, virus herpes simpleks tipa I i tipa II, muscum contagiosm, vlike boginje, HIV, CMV, VZV, rinovirus, adenovirus, influencam te para-influenca, intraepitelne neoplazije kao što je intraepitalna neoplazija grlića maternice, humani papilomavirus (HPV) i s tim povezane neoplazije, gljivične bolesti npr. kandida, aspergilus, kriptokokalni menengitis, neoplazije npr. karcinom bazalnih stanica, karcinom vlaknastih stanica, Kaposhi sarkoma, karcinom bubrežnih stanica, karcinom supžvastih stanica, mijelogena leukemija, multipli mijelom, melanom, non-Hodgkin limfom, limfom kožnih T stanica, te ostali tumori, bolesti od parazita, npr. pneumocystis carinii, kriptosporidioza, histoplazmoza, toksiplazmoza, infekcija s tripanosomom, leishmaniaza, bakterijske infekcije npr. tuberkuloza, micobacterium avium. Daljnje bolesti ili stanja koja se mogu tretirati korištenjem spojeva iz izuma uključuju ekcem, eozinofiliju, trombocitemiju, lepru, multiple sklerozu, Ommenov sindrom, diskoidni lupus, Bowenovu bolest, Bowenoidnu papulozu, alopeciju areara, inhibiciju tvorbe Keloida nakon operacije i drugih postoperativnih ožiljaka. Uz ovo, spojevi mogu ubrzati ili stimulirati zacjeljenje rana, uključujući kronične rane. Spojevi mogu biti korisni za tretman oportunističkih infekcija i tumora koji se pojavljuju nakon supresije stanicama posredovani imunitet u, primjerice, pacijentima nakon transplantacije, pacijentima s karcinomom i pacijentima s HIV.
Količina učinkovita da inducira biosintezu citokina je količina dovoljna da uzrokuje da jedan ili više tipova stanica, kao što su monociti, makrofagi, dendritične stanice i B-stanice, produciraju količinu jednog ili više citokina kao što su primjerice IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 i IL-2 koji su se time povećali preko bazalne razine tih citokina. Točne količine će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Izum nadalje prikazuje metodu tretmana virusnih infekcija u životinjama koja sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja Formule I. Količina učinkovita u tretmanu ili inhibiciji virusnih infekcija u životinji, te metodu tretmana neoplastične bolesti u životinjama koja sadrži davanje životinji učinkovite količine spoja ili pripravka iz izuma. Količina koja je učinkovita za tretman ili inhibiciju virusne infekcije uzrokuje smanjivanje jedne ili više manifestacija virusnih infekcija, kao što je virusna lezija, količina unosa virusa, brzina produkcije virusa i smrtnost, a u usporedbi s kontrolnim životinjama. Točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Količina spoja učinkovita u tretmanu neoplastičnih stanja je količina koja uzrokuje smanjivanje veličine tumora ili broja tumornih središta. Ponovo, točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg.
Izum nadalje opisuje sljedeće primjere, koji su prikazani da za ilustraciju a nije bila namjera da ograniče izum na bilo koji način.
U donjim primjerima neki spojevi su čišćeni upotrebom preparativne HPLC korištenjem Waters Fraction Lync automatozoranog sustava za pročišćavanje. Preparativne HPLC frakcije su analizirane pomoću Micromass LC-TOFMS i odgovarajuće frakcije su spojene uparene centrifugiranjem i dobiven je trifluoracetat željenog spoja. Kolona: kolona Phenomenex Luna C18(2), 21.2 x 50 mm, veličina čestica od 10 mikrona, pore 100 Å, brzina protoka 25 mL/min, nelinearni gradijent eluiranja od 5-95% B kroz 12 minuta, zatim je održavano pri 95% B kroz 2 min, pri čemu A jeste 0.05% trifluoroctena kiselina/voda i B jeste 0.05% trifluoroctena kiselina/acetonitril, frakcije su sakupljene metodom selektivne mase.
Primjer 1
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]benzamid
[image]
Dio A
Trietilamin (16.8 mL, 123.8 mmol) je dodan suspenziji 4-hidroksi-5,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridona (7.6 g, 41.2 mmol) u diklormetanu (200 mL). Nastala smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je anhidrid triflične kiseline (13.7 mL, 82.5 mmol) i reakcijska smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je mono-tert-butoksikarbonil-1,4-butildiamin (7.6 g, 41.2 mmol) je dodanu u jednom obroku i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Nakon 1 sata je reakcijska smjesa prana 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata (2x100 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je sirovi produkt. Taj materijal je otopljen u dikormetanu i nanešen je na sloj silikagela. Silikagel je eluiran prvo diklormetanom da se uklone nečistoće a zatim s 2-5% etil-acetatom u diklrometanu da se izolira željeni produkt. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i uparene pod sniženim tlakom i dobiveno je 12 g 4-({4-[(tert-butoksikarbonil)amino]butil}amino)-5,6-dimetil-3-nitropiridin-2-il-trifluormetansulfonata u obliku žutig ulja.
Dio B
Materijal iz dijela A je pomiješan s trietilaminom (2.5 g, 24.7 mmol), dibenzilaminom (44.8 g, 24.7 mmol) i toluenom (150 mL) te je zagrijavano uz refluksiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je prana 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata te je uparena pod sniženom tlakom i dobiven je sirovi produkt. Taj materijal je otopljen u dikormetanu i nanešen je na sloj silikagela. Silikagel je eluiran 2-20% etil-acetatom u diklormetanu. Frakcije koje sadrže produkt su spojene i uparene pod sniženim tlakom i dobiveno je ~13 g tert-butil-4-{[2-(dibenzilamino)-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il]amino}butilkarbamat.
Dio C
Natrijev borhidrid (1.4 g, 36 mmol) je polako dodan u otopinu niklova klorid hidrata (2.9 g, 12.3 mmol) u metanolu i nastala smjesa je miješana 30 minuta. Otopina materijala iz Dijela B u metanolu je dodana u jednom obroku. Polako je dodan natrijev borhidrid dok pjena nije bila bezbojna. Reakcijska smjesa je filtrirana. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je spojen s diklormetanom i smjesa je filtrirana da se ukloni sol. Filtrat je uparen pod snižnim tlakom i dobiveno je ~12 g tert-butil-4-{[3-amino-2-(dibenzilamino)-5,6-dimetilpiridin-4-il]amino}butilkarbamata.
Dio D
Valeril-klorid (3 mL, 24.7 mmol) je dodan u otopinu materijala iz Dijela C u acetonitrilu (200 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je spojen s etanolom i trietilaminom (5 g, 49 mmol). Reakcijska smjesa je zagrijavana pod refluksom preko noći i uparena pod sniženim tlakom. Nastali ostatak je razdijeljen između diklormetana i vode. Sloj diklormetana je odijeljen i nanešen je na sloj silikagela. Kolona je eluirana 9:90:1 etil-acetat/diklormetan/metanolom. Frakcije koje sadrže produkt su spojene, te su uparene pod sniženim tlakom pri čemu je dobiveno 6.5 g tert-butil-4-[2-butil--4-(benzilamino)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamat u obliku ulja.
Dio E
Triflična kiselina (16 g, 107 mmol) je dodana u otopinu materijala iz Dijela D (6.5 g, 11,4 mmol) u diklormetanu (250 mL). Nastala smjesa je miješana preko noći. Dodani su amonijev hidroksid (50 mL) i voda (100 mL) i nastala smjesa je miješana 30 minuta. Slojevi su razdijeljeni i vodena frakcija je ekstrahirana diklormetanom (100 mL). Organske frakcije su spojene, prane 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata, prane otopinom natrijeva klorida i uparene pod sniženim tlakom. Ostatak je spojen s metanolom (30 mL) i miješan 30 minuta te je filtriran. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiveni ostatak je spojen s 1% vodenom otopinom natrijeva karbonata te je miješano. Smjesa je ekstrahirana heksanom da se uklone organske nečistoće. Vodeni sloj je sadržavao netopljivo ulje koje je ekstrahirano diklormetanom. Organskom sloju je dodan magnezijev sulfat, miješan je 5 minuta i filtriran. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobivena je krutina koja je prekristalizirana iz toluena i dobiveno je 1 g 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Dio F
Trietilamin (0.07 mL, 0.5 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je benzoil klorid (0.07 mL, 0.5 mmol) i reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je prana dva puta vodom te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom eluirajući 10% metanolom u diklormetanu i dobiven je smeđu uljasti materijal. Taj materijal je otopljen u minimalnoj količini izopropanola i dodana je etansulfonska kiselina (55 mg, 0.5 mmol) uz miješanje. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi oko 1 sat te je kratko zagrijana u pješčanoj kupelji dok nije postala homogena. Otopina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je ohlađena u ledenoj kupelji. Nastali talog je izoliran filtracijom i dobiveno je 111 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]benzamida.
Analiza: izračunato za C23H31N5O: %C, 70.20, %H, 7.94, %N, 17.80,
Nađeno: %C, 69.82, %H, 7.70, %N, 17.68.
Primjer 2
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamid
[image]
Trietilamin (0.07 mL, 0.5 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je anhidrid metansulfonske kiseline (90 mg, 0.5 mmol) i reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je miješana 35 minuta. Reakcijska smjesa je prana tri puta vodom, uparena je pod sniženim tlakom te je razmuljena u minimalnom volumenu metil-acetata. Nastala kristalinična krutina je izolirana filtracijom te je sušena u Abderhaldenovoj aparaturi za sušenje i dobiveno je 94 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansul-fonamida.
Analiza: izračunato za C17H29N5O2S: %C, 55.56, %H, 7.95, %N, 19.06,
Nađeno: %C, 55.37, %H, 7.89, %N, 18.03.
Primjer 3
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-fluorbenzensulfomanid hidrat
[image]
Trietilamin (0.07 mL, 0.5 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je 4-fluorbenzensulfonil-klorid (113 mg, 0.5 mmol) i reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 48 sati. Reakcijska smjesa je prana vodom (2x150 mL) te je uparena pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je prekristaliziran iz metil-aceata te je sušen u Abderhaldenovoj aparaturi za sušenje i dobiveno je 50 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-fluorbenzensulfomanid hidrata u obliku bijele kristalinične krutine, talište 133.1-133.7°C.
Analiza: izračunato za C22H30FN5O2S•H2O: %C, 56.75, %H, 6.93, %N, 15.04,
Nađeno: %C, 56.99, %H, 6.58, %N, 15.24.
Primjer 4
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-fenilurea
[image]
Fenilizocijanat (0.056 mL, 0.5 mmol) je dodan u ohlađenu otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmol) u diklormetanu (150 mL). Ledena kupelj je uklonjena. Bijeli talog nastaje nakon 5 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje 30 minuta te je uparena je pod sniženim tlakom i dobivena je bjelkasta krutina. Taj materijal je izoliran filtracijom, a upotrebom male količine dietil-etera da se materijal prenese na filter, te je sušen u Abderhaldenovoj aparaturi za sušenje i dobiveno je 185 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-feniluree, talište 195.8-196.8°C.
Analiza: izračunato za C23H32N6O: %C, 67.62, %H, 7.89, %N, 20.57,
Nađeno: %C, 66.84, %H, 7.71, %N, 20.54.
Primjer 5
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-feniltiourea hidrat
[image]
Koristeći metodu iz Primjera 4, 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (100 mg, 0.35 mmol) je reagirao s fenilizotio-cijanatom (0.041 mL, 0.35 mmol) i dobiveno je 97 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-feniltiourea hidrata u obliku bijele kristalinične krutine, talište 160.0-160.8°C.
Analiza: izračunato za C23H32N6S: %C, 62.41, %H, 7.74, %N, 18.99,
Nađeno: %C, 62.39, %H, 7.47, %N, 18.52.
Primjer 6
N'-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N,N-dimetilsulfamid
[image]
Trietilamin (0.031 mL, 0.23 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (67 mg, 0.23 mmol) u diklor-metanu (45 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je dimetilsulfamoil-klorid (0.025 mL, 0.23 mmol). Reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi ~113 sati. HPLC analiza je pokazala da reakcija nije završena. Diklormetan je uklonjen pod sniženim tlakom. Dodan je 1,2-diklormetan (50 mL) i reakcijska smjesa je zagrijavana pri 60°C. Nakon 3 sata je dodano još dimetilsulfamoil-klorida (2.5 μL) i zagrijavanje je nastavljeno. Nakon 22 sata je reakcijska temperatura podignuta do refluksa i reakcijska smjesa je refluksirana 100 sati. Reakcijska smjesa je ekstrahitrana vodom. Vodene frakcije su spojene i uparene pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je prekristaliziran iz metil-acetata i dobiveno je 10 mg N'-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N,N-dimetilsulfamida u obliku bijele kristalinične krutine, talište 129.5-131 °C, m/z=397.1 (M+H)+.
Primjer 7
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamid
[image]
Dio A
Smjesa 5,6-dimetil-3-nitropiridin-2,4-diola (60.0 g, 326 mmol) i fosfornog oksiklorida (600 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Dobiveni ostatak je pomiješan s etil-acetatom (300 mL) te je filtriran. Filtrat je pran vodenom otopinom natrijeva bikarbonata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran dva puta etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, sušeni magnezijevim sulfatom i upareni pod sniženim tlakom pri čemu je dobivena smeđa krutina. Taj materijal je čišćen kromatografijom (silikagel eluiran 60/40 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 55 g 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina.
Dio B
tert-Butil-4-aminobutilkarbamat (60 g, 339 mmol) je polako dodavan u smjesu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (50 g, 339 mmol). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje preko noći te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu te je prano vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je tamno ulje. Taj materijal je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel, eluirano 60/40 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 64.5 g tert-butil-4-(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)butilkarbamata u obliku svjetlonarančastog ulja koje očvrsne stajanjem.
Dio C
Otopina fenola (18.50 g, 196 mmol) u diglimu (50 mL) je polako dokapana u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijeva hidrida (8.28 g 60% u mineralnom ulju, 207 mmol) u diglimu (50 mL). Nakon 1 h prestaje oslobađanje plina. U reakcijsku smjesu je polako dodana je otopina tert-butil-4-(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)butilkarbamata (68.95 g, 185 mmol) u diglimu (200 mL). Nakon završenog dodavanja reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je crno ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu te je ekstrahirano 1M natrijevim hidroksidom da se ukloni suvišak fenola. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel eluiran 30/70 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 40.67 g tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku narančastog ulja.
Dio D
Pomiješani su tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]-butilkarbamat (9.17 g, 21.3 mmol), toluen (50 mL), izopropanol (5 mL) i 5% paladij na ugljenu (7.0 g) i održavani pod tlakom vodika (50 psi, 3.5 kg/cm2) preko noći u Parrovoj aparaturi. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Nastalo smeđe ulje je sušeno u visokom vakuumu i dobiveno je 7.47 g tert-butil-4-[3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata.
Dio E
Smjesa materijala iz Dijela D, trietil-ortoacetat (3.59 mL, 19.58 mmol), bezvodni toluen (75 mL) i piridin hidroklorid (0.75 g) su zagrijavani uz refluksiranje 1 sat te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu i prano je vodom (2x), otopinom soli, sušeno iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je 6.74 g tert-butil-4-[2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata u obliku smeđeg ulja.
Dio F
Otopina tert-butil-4-[2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil-karbamata (6.70 g, 15.8 mmol) u diklormetanu (50 mL) je polako dodana u ohlađenu (0 °C) smjesu trifluoroctene kiseline (60 mL) u diklormetana (100 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je ostavljena preko noći. Reakcijska smjesa je je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u diklormetanu i otopina je zalužena (pH 14) 5% vodenom otopinom natrijeva hidroksida. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 4.50 g 4-[2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilamina u obliku smeđeg ulja.
Dio G
Smjesa materijala iz Dijela F, trietilamin (2.0 mL, 144.6 mmol) i bezvodni acetonitril (450 mL) su zagrijavani do nastanka homogene otopine. Polako je u reakcijsku smjesu dodan anhidrid metansulfonske kiseline (2.54 g, 14.6 mmol). Procijenjeno je da je reakcija gotova za 10 minuta. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u diklormetanu i prano 5% vodenom otopinom natrijeva hidroksida. Vodeni sloj je odijeljen i ekstrahiran diklormetanom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Taj materijal je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel eluiran 95/5 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 4.49 g N-[4-(2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-metansulfonamid u obliku svjetlosmeđe krutine.
Dio H
Pomiješani su N-[4-(2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-butil]metansulfonamid (4.20 g, 10.4 mmol) i amonijev acetat (42 g) i zagrijavani u zatvorenoj epruveti 36 sati pri 150 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te je otopljena u kloroformu. Otopina je ekstrahirana 10% vodenom otopinom natrijeva hidroskida. Vodeni sloj je odijeljen, te je zatim ekstrahiran više puta kloroformom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Ulje je otopljeno u metanolu i dodana je 1M klorovodična kiselina u dietil-eteru (10.4 mL). Nastali bijeli talog je izoliran filtracijom te je sušen. Krutina je otopljena u vodi i otopina je podešena na pH 10 krutim natrijevim karbonatom. Nastali bijeli talog je izoliran filtracijom, pran dietil-eterom te je sušen u vakuum-sušioniku pri 80 °C i dobiveno je 2.00 g N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamida, talište 228-230 °C.
Analiza: izračunato za C14H23N5O2S: %C, 51.67, %H, 7.12, %N, 21.52,
Nađeno: %C, 51.48, %H, 6.95, %N, 21.51.
Primjer 8
N-[4-(4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]metansulfonamid
[image]
Dio A
Trietilamin (3.3 mL, 23.7 mmol) je dodan u ohlađenu (0 °C) smjesu tert-butil-4-[3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata (8.60 g, 21.5 mmol) i bezvodnog diklormetana (200 mL). Dodan je etoksiacetil-klorid (2.76 g, 22.5 mmol). Nakon jednog sata reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je tert-butil-4-({3-[(etoksiacetil)amino]-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il]amino)butilkarbamata u obliku sneđeg ulja. Ulje je pomiješano s piridinom (130 mL) i zagrijavano je uz refluksiranje preko noći. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u diklormetanu i prano je vodom. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u dietil-eteru te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 8.21 g tert-butil-4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamat.
Dio B
Koristeći metodu iz Dijela F Primjera 7, materijal iz Dijela A je hidroliziran i dobiveno je 5.76 g 4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butan-1-amina u obliku smeđeg ulja.
Dio C
Koristeći metodu iz Dijela G Primjera 7, 4-[2-(etoksimetil)-5,6-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butan-1-amin (5.52 g, 15.0 mmol) je reagirao s anhidridom metansulfonske kiseline (2.74 g, 15.7 mmol) i dobiveno je 6.26 g N-{4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}metansulfonamid u obliku smeđe krutine.
Dio D
Koristeći metodu iz Dijela H Primjera 7, N-{4-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}metansulfonamid (5.86 g, 13.1 mmol) je aminiran i dobiveno je 1.58 g N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}metansulfonamid u obliku bijele krutine, talište 165-167 °C.
Analiza: izračunato za C16H27N5O3S: %C, 52.01, %H, 7.37, %N, 18.95,
Nađeno: %C, 51.83, %H, 7.39, %N, 18.88.
Primjer 9
N-[4-(4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamid
[image]
Dio A
U atmosferi dušika je 4-(2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-butan-1-amin (122 mg, 0.33 mmol) otopljen u diklormetanu i trietilaminu (0.093 mL, 0.67 mmol). Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji i dokapana je otopina/smjesa 4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzoil-klorida (106 mg, 0.33 mmol) u diklormetanu. Ledena kupelj je uklonjena i reakcija je miješana još 16 sati. Reakcija je ugašena 10% vodenom otopinom natrijeva karbonata. Faze su odijeljene i vodene frakcije su ekstrahirane natrijevim karbonatom. Faze su odijeljene i vodena frakcija je ekstrahirana diklrometanom. Organske frakcije su spojene, prane vodom zatim otopinom soli, sušene (Na2SO4), dekantirane i uparene te je dobiveno žuto ulje. Čišćenjem flash kromatografijom (silikagel, gradijent 92:8 diklormetan/metanola do 95:5 diklormetan/metanol) dobiveno je 101 mg N-[4-(2-butil-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(di-metilamino)etoksi](fenil)metil]benzamida u obliku bijeložute krutine. Pomoću HPLC je određeno da je produkt 97% čist.
MS (CI): 648 (M+H).
Dio B
N-[4-(2-Butil-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamid (101 mg, 0.16 mmol) i amonijev acetat (1.1 g) su smješteni u epruvetu koja podnosi povišeni tlak skupa s magnetskim mješačem. Epruveta je zatvorena i zagrijavana 16 sati pri 150 °C. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena vodom. Nastala pahuljasta vodena smjesa je zalužena 10% otopinom natrijeva hidroksida i ekstahirano je kloroformom (3 x 25 mL). Spojene organske frakcije su prane vodom zatim otopinom soli, sušene (Na2SO4), dekantirane i uparene pri čemu nastaje žuto ulje. Čišćenjem flash kromatografijom (silikagel, gradijent 95:5 diklormetan/metanola do 9:1 diklormetan/metanol i konačno 94:5:1 diklormetan/metanol.trietilamin) dobiveno je 14 mg N-[4-(4-amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-4-[[2-(dimetilamino)etoksi](fenil)metil]benzamida u obliku žutog ulja.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.43 (d, J=8.3, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.84 ( širok s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.22 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=6.4, 12.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.35 (sekstet, J=7.4 Hz, 2H), 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 165.9, 153.0, 148.1, 145.4, 142.0, 138.6, 133.5, 128.23, 127.4, 127.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.5, 103.0,82.0,66.3,58.0,45.2,43.6,38.4, 29.3,28.8,26.1,26.0,21.7,21.0, 13.6, 12.2.
HRMS (CI) mle 571.3763 (M+H), (571.3761 izračunato za C34H47N602, M+H).
Primjer 10
N-{4-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Dio A
Smjesa 6-metil-3-nitropiridin-2,4-diola (50 g, 0.29 mol) i fosfornog oksiklorida (500 mL) je zagrijavana pri 90 °C preko noći. Suvišak fosfornog oksiklorida je uklonjen pod sniženim tlakom. Nastalo crno ulje je izliveno u vodu (1.8 L) i led. Smjesa je ekstrahirana kloroformom (8x, ukupno 3 L) i filtirana da se uklone crne čestice i razbije emulzija. Spojeni organski slojevi su prani 10% natrijevim karbonatom (2x) i otopinom soli, sušeni te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 52 g ulja boje jantara. To ulje je prekristalizirano iz heptana (115 mL) i dobiveno je 43.5 g 2,4-diklor-6-metil-3-nitropiridina u obliku velikih kristala boje jantara.
Dio B
Otopina tert-butil-4-aminokarbamata (32.12 g, 170.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) je dodana u periodu od 90 minuta otopini 2,4-diklor-6-metil-3-nitropiridina (35.09 g, 169.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (500 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno vakuum destilacijom upotrebom 24/40 kratkog nastavka za destilaciju i vruće vode. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (700 mL), pran vodom (3x100 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (50x450 mm silikagel eluiran 1:1 heksan/etil-acetatom) i dobiveno je 59.90 g tert-butil-4-[(2-klor-6-metil-3-nitropiridin-4-il)amino]butilkarbamata.
Dio C
Fenol (9.45 g, 100 mmol) je dodan u periodu od 10 minuta u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijeva hidrida (4.24 g 60%, 106 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje pri 0 °C 30 minuta. Dodana je otopina tert-butil-4-[(2-klor-6-metil-3-nitropiridin-4-il)amino]butilkarbamata (33.92 g, 94.5 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (250 mL) u periodu od 50 minuta dok je reakcijska smjesa održavana pri 0 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je preko no, a prije uparavanja pri sniženom tlaku. Ostatak je otopljen u etil-aceatu (500 mL), pran 1M natrijevim hidroksidom (300 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen do suha. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (400 g silikagela, eluirano 7:3 heksan/etil-acetatom i dobiveno je 25. g tert-butil-4-[(6-metil-3-nitro-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata.
Dio D
Otopina materijala iz Dijela C i smjesa toluena (300 mL) i izopropanola (33 mL) je pomiješana s katalizatorom (16.68 5% Pt/C) i smješena je pod povišeni tlak vodika (30 psi, 2.1 kg/cm2, jedno dodatno dodavanje) u Parrovoj aparaturi kroz 5 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana da se ukloni katalizator te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 23 g tert-butil-4-[(3-amino-6-metil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku tamnog ulja.
Dio E
Materijal iz Dijela D je otopljen u diklormetanu (500 mL) te je ohlađeno u atmosferi dušika na 0 °C. Dodana je otopina etoksiacetil-klorida (7.9 g, 63.5 mmol) u diklormetanu (200 mL) u periodu od 40 minuta dok je reakcijska smjesa održavana pri 0 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je preko noći. Reakcijska smjesa je prana vodom (2x100 mL) i otopinom soli (100 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 26.4 g g tert-butil-4-({3-[(etoksiacetil)amino]-6-metil-2-fenoksipiridin-4-il}amino)butilkarbamata.
Dio F
Materijal iz Dijela E je pomiješan s piridinom (250 mL) i piridinijevi hidrokloridom (20.85 g, 180 mmol) i zagrijavano je uz refluksiranje u atmosferi dušika preko noći. Piridin je uklonjen vakuum destilacijom. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata (600 mL) i vode (300 mL). Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je pran vodom (2x300 mL), sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom u dobiveno je 8.17 g tert-butil-4-[2-(etoksimetil)-6-metil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butilkarbamata u obliku tamnog ulja. pH vodenog sloja je podešen na 11 dodatkom 15% otopine natrijeva hidroksida te je ekstrahirano etil-acetatom (5x250 mL). Ekstrakti su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 9.46 g 4-[2-(etoksimetil)-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butan-1-amina.
Dio G
Benzil-klorformijat (2.2 mL) je dodan u periodu od 2 minuta otopini 4-[2-(etoksimetil)-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butan-1-amina (4.96 g, 14 mmol) i trietilamina (2.6 mL) u kloroformu (100 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje 2.5 sata te je prana 1M otopinom natrijeva hidroksida (50 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatograifjom (208 g silikagela eluirano 2% metanolom u kloroformu) i dobivene su dvije frakcije (2.2 g i 3.12 g) benzil-4-[2-etoksimetil-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata.
Dio H
Prva frakcija (2.2 g) iz Dijela G je pomiješana s amonijevim acetatom (20.3 g) u posudi koja podnosi povišeni tlak (75 mL) i zagrijavano je pri 150 °C kroz 21.5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena kloroformom (200 mL) i prana 10% natrijevim hidroksidom (3x70 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (6x100 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. LCMS analiza je pokazala da je sirovi 50/50 smjesa N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-2-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}acetamid/benzil-4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butilkarbamata.
Dio I
Otopina materijala iz Dijela H u etanolu (28 mL) je pomiješana s koncentriranom klorovodičnom kiselinom (18.3 mL) u posudi koja podnosi povišeni tlak (150 mL). Posuda je zatvorena te je zagrijavana 21 sat pri 90 °C. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u vodi (100 mL) te je pran kloroformom (3x50 mL). Vodeni sloj je podešen na pH>11 zasićen natrijevim kloridom te je ekstrahiran kloroformom (8x100 mL). Ekstrakti su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je spojen sa sirovim produktom iz druge šarže te je čišćen kolonskom kromatografijom (25 g silikagela eluiran 2% metanolom u diklormetanu s 0.5% trietilamina (1L), zatim 4% metanolom u kloroformu (800 mL) te i dobiveno je 1.3 g 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4 amina u obliku krutine, talište 108-111 °C.
Analiza: izračunato za C14H23N5O•0.05 HCl: %C, 60.23, %H, 8.32, %N, 25.08, Nađeno: %C, 59.92, %H, 8.26, %N, 24.81.
Dio J
4-Morfolinkarbonil-klorid (202 μL, 1.73 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4 amina (0.435 g, 1.57 mmol) u smjesi trietilamina (280 mL, 2.04 mmol) i kloroforma (8 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata te je razrijeđena kloroformom (20 mL) i prana zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (10 mL). Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom (30 g silikagela eluiran 1L 2% metanola u kloroformu koji sadrži 0.5% trietilamina (1L) Dobivena staklasta krutina je razmuljena s acetonitrilom i dobiveno je 0.417 g N-{4-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}morfolin-4-ilkarboksamid a u obliku bjelkaste krutine, talište 156.5-159.5 °C.
Analiza: izračunato za C19H30N6O3•0.20 HCl: %C, 57.37, %H, 7.65, %Cl, 1.78, %N, 21.13, Nađeno: %C, 57.19, %H, 7.56, %Cl, 1.84, %N, 21.14.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.51 (s, 1H), 5.46 (širok s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (širok s, 1H), 4.17 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.57 (kvartet, J=7.1 Hz, 2H), 3.32 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.86 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.58 (kvintet, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H);
MS(CI) m/e 356 (M+H).
Primjer 11
N-[4-(4-Amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil]morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Dio A
Suspenzija 5,6-dimetil-3-nitropiridin-2,4-diola (14.87) i fosfornog oksiklorida (150 mL) je zagrijavana uz reflluksiranje 2 sata. Suvišak fosfornog oksiklorida je uklonjen destilacijom. Ostatak je otopljen u vodi, neutraliziran amonijevim acetatom te je dva ekstrahiran etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. Ostatak je pomiješan s vrijućim heksanom te je filtriran vruć. Filtrat je ohlađen. Nastali talog je izoliran filtracijom i sušen na zraku i dobiveno je 6.8 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina u obliku bijelog praška.
Dio B
Otopina tert-butil-4-aminokarbamata (8.52 g, 45.24 mmol) u N,N-dimetilformamidu je dodana otopini 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (10.00 g, 45.24 mmol) i trietilamina (12.6 mL, 90.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (320 mL). Reakcijska smjesa je miješana preko noći, te je otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između vode i etil-acetata. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski dijelovi su spojeni, prani otopinom soli te su upareni pod sniženim tlakom i dobiven je smeđi ostatak. Taj materijal je čišćen flash kromatografijom (400 mL silikagela eluiran poćetno 10% etil-acetatom u heksanu te je povećan gradijent do 15% a zatim do 25%) i dobiveno je 8.1 g tert-butil-4-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]butil-karbamata u obliku žute krutine.
Dio C
Fenol (2.164 g, 23.00 mmol) je kao krutina dodan u periodu od 10 minuta u suspenziju natrijeva hidrida (0.972 g 24.3 mmol) u diglimu (24 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje 30 minuta te je materijal iz Dijela B. Reakcijska smjesa je miješana 2.5 dana pri 80 °C te je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Diglime je uklonjen pod sniženim tlakom u dobiven je uljasti ostatak. Ostatku je dodana hladna voda i ostavljeno je uz miješanje preko noći. Dodan je etil-acetat i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj pran je etil-acetatom. Organski dijelovi su spojeni, prani vodom i otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je crno ulje. Taj materijal čišćen flash kromatografijom (400 g silikagela, eluirano s 25% etil-acetata u heksanu) i dobiveno je 7.1 g tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku narančastog ulja koje kasnije očvrsne.
Dio D
Otopina tert-butil-4-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkar-bamata (7.32 g, 17.00 mmol) u smjesi toluena (150 mL) i izopropanola (10 mL) je pomiješana sa smjesom 10% paladija na ugljenu u toluenu. Smjesa je smještena pod povišeni tlak vodika u Parrovoj aparaturi kroz 24 sati. Dodano je još katalizatora nakon 1.5 sata (2.2 g) i 3 sata (3 g). Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja Celita® da se ukloni katalizator. Sloj sredstva za filtriranje je pran etanolom (1 L), etanol/metanolom (1 L) i metanolom (1 L). Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatku je dodan diklometan i heptan te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 6.17 g tert-butil-4-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]butilkarbamata u obliku smeđežutog ulja.
Dio E
Dimetoksi-acetat (2.76 mL, 16.93 mmol) i piridin hidroklorida (0.037 g, 0.323 mmol) su dodani otopini materijala iz Dijela D u toluenu (72 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana 2 sata te je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženim tlakom te je ostatku dva puta dodan toluen te je upareno. Nastalo ulje je otopljeno u kloroformu, prano zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata, vodom i otopinom soli, sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 5.37 g tert-butil-4-(6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butilkarbamata u obliku vrlo gustog smeđeg ulja/krutine.
Dio F
Materijal iz Dijela E je pomiješan s amonijevim acetatom (47 mL) u epruveti. Epruveta je zatvorena i zagrijavana 20 sati pri 150 °C. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu i pH je podešen na 10 dodatkom 10% natrijeva hidroksida. Bazna otopina je ekstrahirana kloroformom (9x) Baznom sloju je dodan kruti natrijev klorid te je ekstrahirano kloroformom. Organski dijelovi su spojeni, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženi tlakom i dobivena je žućkasta krutina. Krutina je otopljena u smjesi kloroforma i metanola te je dodano 50 mL 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru. otapala su uklonjena i nastalo ulje je otopljeno u vodi. Otopina je ekstrahirana diklormetnaom (3x), zalužena (pH 10) 50% natrijevim hidroksidom te je ekstrahirano kloroformom (3x). Dodan je natrijev klorid i vodena otopina je ekstrahirana kloroformom (3x). Organski dijelovi su spojeni, sušeni iznad natrijeva sulfata i koncentrirani pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Ta krutina je prekristalizirana iz etanola i dobiveno je 2.62 g krutine. Obrok (500 mg) je otopljen u metanolu, uparen pod sniženim te je sušen u vakuum-sušioniku pri 70 °C preko vikenda i dobiveno je 0.46 g N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil]acetamid u obliku krutine, talište 217-219 °C.
Analiza: izračunato za C14H21N5O: %C, 61.07, %H, 7.69, %N, 25.43,
Nađeno: %C, 60.87, %H, 7.75, %N, 25.43.
Dio G
Otopina N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil]acet-amida (~2.1 g) u 6M korovodičnoj kiselini (30 mL) je zataljena u tikvici te je zagrijavano 30 sati pri 100 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je filtrirana da se uklone čestice. Filtrat je zalužen (pH 14) 25% natrijevim hidroksidom te je ekstrahirano kloroformom (2x). Vodenom sloju je dodan natrijev klorid (20 g) te je ekstrahirano klorofromom (3x). Organski dijelovi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata te uz upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 1.44 g 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Dio H
4-Morfolinkarbonil-klorid (0.250 mL, 2.14 mmol) je dokapan u smjesu 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (0.500 g, 2.14 mmol) i kloroformu (10 mL). Nakon 1 h analiza tekućinskom kromatografijom je podkazala da je reakcija 60% završena. Dodan je 4-morfolinkarbonil-klorid (0.200 mL) i reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je izlivena u 5% natrijev hidroksid i miješana 10 minuta. Slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (2x). Spojeni organski dijelovi su prani vodom i otopinom soli te su sušeni iznad magnezijeva sulfata i upareni su pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Vodeni sloj je zasićen natrijevim kloridom te je ekstrahiran diklormetanom (3x). Ekstrakti su spojeni, sušeni te su pomiješani sa žutim uljen i upareni pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom (43 g silikagela eluirani 2% metanolom u diklormetanu koji sadrži 1% trietilamina a zatim 5% metanolom u diklrometanu koji sadrži 1% trietilamina). Ostatak je otopljen u diklormetanu i otopina je razrijeđena heksanom. Nastali talog je izoliran filtracijom i dva puta prekristaliziran iz acetonitrila i dobiveno je 0.283 g N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil]morfolin-4-ilkarboksamida u obliku svjetlo-žutog praška, talište 163.7-167.0 °C.
Analiza: izračunato za C17H26N6O2: %C, %C, 58.94; %H, 7.56; %N, 24.26;, Nađeno: %C, 58.66; %H, 7.69; %N, 24.22.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 6.51 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.29 (t, J=7.1Hz, 2H), 3.51 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.20 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (kvintet, J=7.4 Hz, 2H), 1.35 (kvintet, J=7.4 Hz, 2H);
MS (Cl) m/e 347.2197 (347.2195 izračunato za C17H26N6O2, M+H).
Primjer 12
2-(Etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Dio A
Otopina 4-(2-aminoetil)-1-benzilpiperidina (9.88 g, 45.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu je dokapana u otopinu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (10.00 g, 45.2 mmol) i trietilamina (12.6 mL, 90.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (320 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanja pri sobnoj temperaturi oko 20 sati te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između etil-acetata i vode. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski slojevi su spojeni, prani otopinom soli, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je narančasto ulje. Ulje je čišćeno flash kromatografijom (400 mL, silikagel, eluirano prvo s 10% etil-acetatom u heksanu a zatim s 15% etil-acetatom u heksanu i konačno s 40% etil-acetatom u heksanu) i dobiveno je 11.00 g N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-amina.
Dio B
Natrijev hidrid (1.196 g, 60%, 29,9 mmol) je dodan u otopinu fenola (2.81 g, 29.9 mol) u diglimu (40 mL). Smjesa je miješana 15 minuta nakon prestanka oslobađanja plina. U smjesu fenoksida je dodana otopina N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-amina (10.9 g, 27.2 mmol) u vrućem diglimu. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks 1.5 sat, ohlađena na sobnu temperaturu te je uparena da se ukloni diglime (kupelj 60 °C, 21 Pa). Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom eluirajući prvo 1% metanolom u diklormetanu da se eluira zaostali diglime a zatim 5% metanolom u diklormetanu da se ukloni produkt. Frakcije su uparene i dobiveno je 5.91 g N-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-amina u obliku smeđeg ulja koje očvrsne stajanjem.
Dio C
Natrijev borhidrid (0.727 g, 19.2 mmol) je dodan u obrocima u periodu od 20 minuta u otopinu niklova(II) klorid heksahidrata (1.52 g, 6.40 mmol) u metanolu. Otopina materijala iz Dijel B u metanolu je dokapana u periodu od 15 minuta. Dodano je još natrijeva borhidrida. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja sredstva za filtriranje i filer je ispran metanolom. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel eluirano 2% metanolom u diklormetanu) i dobiveno je 4.6 g N4-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-3,4-diamina u obliku narančastosmeđeg ulja koji očvrsne stajanjem.
Dio D
Etoksiacetil-klorid (1.31 g, 10.7 mmol) je dokapan u otopinu materijala iz Dijela C i trietilamina (1.64 mL, 13 mmol) u diklormetanu (60 mL). Reakcijska je miješana oko 20 sati te je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je sirovi g N-(4-{[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]amino}-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-3-il)-2-etoksiacetamid. Acetamid je otopljen u piridinu (60 mL), dodan je piridn hidroklorid (1.17 g i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i piridin je uklonjen pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen 5% natrijevim karbonatom (100 mL) i vodom (50 mL) te je razdijeljen u dilkormetan (300 mL). Organski sloj je pran vodom i otopinom soli, sušen iznad magnezijeva sulfata te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen kolonskom kromatografijom, eluiran 2% metanolom u diklormetanu i dobiveno je 5.1 g 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridina u obliku narančastocrvene krutine.
Dio E
Materijal iz Dijela D i amonijev acetat (51 g) je pomiješan u tikvici koja podnosi povišen i tlak (350 mL). Tikvica je zatvorena te je zagrijavana 24 sata pri 150 °C a zatim pri 170 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i izlivena u vodu. Nastala otopina je zalužena amonijevim hidroksidom te je ekstrahirana kloroformom (2x). Spojeni organski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u izopropanolu (50 mL). Dokapana je etansulfonska kiselina i smjesa je zagrijavana preko noći te je uparena pod sniženim tlakom. Nastalo ulje je otopljeno u vodi (200 mL), ekstrahirano diklormetanom (3x) te je zaluženo 10% natrijevim hidroksidom. Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom (3x). Spojeni organski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni i dobiveno je smeđe ulje koje očvrsne. Krutina je prekristalizirana iz acetonitrila i dobiveno je 2.54 g obojene krutine. Krutina je otopljena u 2% metanolu u diklormetanu i nanešena je na kolonu silikagela (130 g). Kolona je eluirana 2% metanolom u diklormetanu s 1% trietilamina. Frakcije su uparene i dobiveno je 2.4 g 1-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Dio F
Materijal iz Dijela E je otopljen u vrijućoj smjesi 50/50 etanol/metanola. Otopina je ostavljena da se malo ohladi te je dodana u Parrovu tikvicu koja sadrži paladij na ugljenu (0.60 g) koji je ibo navlažen etanolom. Tikvica je smještena pod tlak vodika oko 40 sati tijekom kojeg vremena je dodano još 1.7 g katalizatora. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja sredstva za filtriranje i kolač od filtriranja je pran metanolom. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatku je dodan dilormetan te je upareno. nastala krutina je sušena u visokom vakuumu i dobiveno je 1.5 g 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina.
Dio G
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio H, 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin (0.304 g, 0.917 mmol) je reagirao s 4-morfolinokarbonil-kloridom (0.107 mL, 0.917 mmol) i dobiveno je 0.25 g 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku žute krutine, talište 158.1-160.5 °C.
Analiza: izračunato za C23H36N6O3: %C, 62.14; %H, 8.16; %N, 18.90;
Nađeno: %C, 62.02; %H, 7.94; %N, 18.99;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.82 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 6 H), 3.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.1 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 2.74 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 5 H), 1.27-1.1 (rn, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H);
MS (Cl) m/e 445.2935 (445.2927 izračunato za C23H36N6O3, M+H).
Primjer 13
N-[3-(4-Amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Dio A
Otopina tert-butil-3-aminopropilkarbamata (121.39, 697 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) je pokao dodana u otopinu 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (110 g, 498 mmol) i trietilamina (104 mL, 746 mmol) u N,N-dimetilformamidu (900 mL). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 20 sati, reakcijska smjesa je zagrijavana pri 55 °C. Nakon 24 sata dodan je 0.1 ekvivalent karbamata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature preko noći i uparena je pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (3 L). Otopina je razdijeljena u 3 alikvota (1L svaki). Svaki alikvot je pran vodom (2x 1 L). pH vodenog dijela je podešen na 10 dodatkom kalijeva karbonata te je ekstrahirano etil-acetatom. Svi etil-acetatni slojevi su spojeni, sušeni iznad natrijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 181 g sirovog produkta. Taj materijal je prekristaliziran iz acetontirila i dobiveno je 138 g tert-butil-3-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]propilkarbamata u obliku žute krutine.
Dio B
Natrijev hidrid (17.23 g 60%) je ispran heksanom da se ukloni mineralno ulje te je pomijšean diglimom (50 mL). Smjesa je ohlađena u atmosferi dušika. Dokapana je otopina fenola (35.82 g, 408 mmol) u diglimu (150 mL). Reakcijska smjesa je miješana 15 minuta nakon prestanka oslobađanja plina. Dodan je materija iz Dijela A. Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 62 °C nekoliko dana te je temperatura povećana na 120 °C i reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je dodana voda (4 L), miješana oko 4.5 sata i ostavljena je stajati preko noći. Krutine su otopljene u etil-acetatu te je fiultrirano da se uklone čestice. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (~2 L), pran zasićenom otopinom kalijeva karbonata (3x2 L), sušen iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je 152.3 g tert-butil-3-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]propilkarbamata.
Dio C
Smjesa 5% Pt/C (85 g) u toluenu (50 mL) je dodana u otopinu materijala iz Dijela B u smjesu toluena (1850 mL) u izopropanolu (125 mL) u tikvici za hidriranje. Tikvica je preko noći smještena u atmosferu vodika pod tlakom. Dodano je još 22.5 g katalizatora i tikvica je vraćena u aparaturu za hidriranje. Nakon 6 sati je dodan katalizator (40 g) i izopropanol (50 mL). Tikvica je preko noći smještena u aparaturu za hidriranje. Reakcijska smjesa je filtrirana da se ukloni katalizator. Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiven je tert-butil-3-[(3-amino-5,6-2-fenoksipiridin-4-il)amino]propilkarbamat u obliku ulja. Ulje je otopljeno u piridinu (1300 mL).
Dio D
Dio (650 mL) piridinske otopine iz Dijela C je ohlađen u ledenoj kupelji 10 minuta. Polako je dodan acetil-klorid (12.65 mmol, 0.1779 mmol) u periodu od 5 minuta. Reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i zagrijavana uz refluksiranje. Temperatura je smanjena na 110 °C i reakcijska smjesa je miješana preko noći. Piridin je uklonjen pod sniženim tlakom. Ostatak je pomiješan s heptanom i uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je pomiješan etil-acetatom (1 L) i vodom (1 L). Podešen je pH na 12 dodatkom 50% otopine natrijeva hidroskida i slojevi su odijeljeni. Organski sloj je filtriran da se uklone čestice te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je čišćen etil-acetatonom smjesom i dobiveno je 39.8 g tert-butil-3-(2,6,7-trimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propilkarbamata u obliku svjetlosmeđe meke krutine.
Dio E
Materijal iz Dijela D je pomiješan s amonijevim acetatom (410 g) u tikvici od 2 L. U grlo tikvice je smješten izgužvani papir. Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 15 °C 20.5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pH je podešen na 11 dodatkom amonijevog hidroksida i smjesa je ekstrahirana kloroformom. Ekstrakt je pran 1% natrijevim karbonatom (7x1L). Originalna vodena faza je prva tri ispiranja su spojeni, filtrirani da se uklone čestice te je upareno do volumen oko 1 L. Ta otopina je preko noći ekstrahirana kloroformom u aparaturi za kontinuiranu ekstrakciju. Kloroformni ekstrakt je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 27.1 g bjelkaste krutine. Taj materijal je pomiješan s metil-acetatom i dobiveno je oko 16.4 g N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamida. Mali dio (0.5 g) je prekristaliiaran iz acetonitrila i dobiveno je oko 0.3 g čistog acetamida u obliku bijele krutine, talište 181.4-182.1 °C.
Analiza: izračunato za C14H21N5O•0.50 H2O: %C, 59.13, %H, 7.80, %N, 24.73,
Nađeno: %C, 59.08, %H, 8.00; %N, 24.73.
Dio F
Koncentrirana klorovodična kiselina (5 mL) je polako dodana otopini N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]acetamida (15.94 g, 57.9 mmol) u apsolutnom etanolu (100 mL). Odmah se stvara talog i smjesa se ugusti. Nakon dodavanja koncetrirane klorovodiče kiseline (119.5 mL) dodan je etanol (50 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 2 dana. Otapala su uparena pod sniženim tlakom. Ostatku je dodana voda (250 mL) i dodavan je kalijev karbonat do postizanja pH 7 u kojem času je dodan kloroform (250 mL). Nastavljeno je dodavanja natrijeva karbonata do postizanja pH 10, a zatim je dodavan 50% natrijev hidroksid do postizanja pH 14. Smjesa je razrijeđena dodatnim kloroforma (500 mL) te je miješana pri sobnoj temperaturi 2 dana. Organski sloj je odvojen, sušen magnezijevim sulfatom te je uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je prektistliziran iz acetonitrila i dobiveno je 8.42 g 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bjelkaste kristalinične krutine, talište 191.5-191.9 °C.
Analiza: izračunato za C12H19N5•0.25 H2O: %C, 60.60, %H, 8.26, %N, 29.45,
Nađeno: %C, 60.50, %H, 8.28; %N, 29.57.
Dio G
Trietilamin (0.78 mL, 5.6 mmol) je dodan u otopinu 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin (1.00 g, 4.3 mmol) u kloroformu (50 mL). Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji te je dodan 4-morfolinokarbonil-klorid (0.55 mL, 4.7 mmol). Nakon 15 minuta reakcijska smjesa je uklonjena iz ledene kupelji i ostavljena uz miješanje pri sobnoj temperaturi 2 dana. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (30 mL) i pH je podešen na 11 dodatkom kalijeva karbonata. Nastali talog je izoliran filtracijom te je prekristaliziran iz izopropanol/vode i dobiveno je 0.61 g u obliku bijele krutine, talište 128.0-129. °C.
Analiza: izračunato za C17H26N6O2•1.00 H2O: %C, 56.03; %H, 7.74; %N,23.06;
Nađeno: %C, 56.10; %H, 7.92; %N, 23.31.
1H NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d6) δ�6.63 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.19 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.53 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 3.25 (t, J~4.9 Hz, 4 H), 3.14 (q, J=6.2Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (p, J=7.4 Hz, 2H).
MS(CI) m/e 347 (M+H).
Primjer 14
N-{3-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 13 Dio D, piridinskoj otopini tert-butil-3-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]propilkarbamata (vidi Primjer 12 Dio C) je dodan etoksiacetil-klorid (21.8 g, 178 mmol). Sirovom produktu je dodan diklormetan (2 L) i voda (2 L). Podešen je pH na 12 dodatkom 50% natrijeva hidroskida i smjesa je miješana 30 minuta. Organska faza je odijeljena, sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razrijeđen heptanom te je uparen da se ukloni zaostao piridin. Taj postupak je ponovljen nekoliko puta i dobiveno je 64.8 g tert-butil-3-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propilkarbamata u obliku smeđeg katrana.
Dio B
Pomiješani su aminojev acetat (500 g) i g tert-butil-3-[2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-4-fenoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propilkarbamat (35.09 g, 77 mmol) u tikvici od 2 L. U grlo tikvice naguran je zgužvan papir. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz miješanje 27 sati pri 150 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je smještena u ledenu kupelj. Dodan je amonijev hidroksid do postizanja pH 11. Dodan je natrijev hidroksid do postizanja pH 11. Dodan je natrijev hidroksid (50%) do dostizanja pH 14. Nastali talog je izoliran filtraicjom te je otopljen u kloroformu (4 L). Kloroformna otopina je podijeljena u dva obroka i svaki je pran zasićenim otopinom natrijeva karbonata (2x2 L). Organski dijelovi su spojeni, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 30.3 g sirovog produkta. Taj materijal je razmuljen s metil-acetatom i dobiveno je 13.7 g N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-1-il]propil}acetamida u obliku sive krutine, talište 161.8-162.3 °C.
Analiza: izračunato za C16H25N5O2: %C, 60.17; %H, 7.89; %N, 21.93;
Nađeno: %C, 59.97; %H, 7.70; %N, 22.19.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 13, Dio F, N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}acetamid (13.14 g, 4.1 mmol) je hidroliziran i čišćen te je dobiveno 10.81 g 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku smeđe krutine, talište 126.8-127.2 °C.
Analiza: izračunato za C14H23N5O: %C, 60.62; %H, 8.36; %N, 25.25;
Nađeno: %C, 60.49; %H, 8.38; %N, 25.33;
Dio D
Koristeći opću metodu iz Primjera 13, Dio G, 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin (1.00 g, 3.6 mmol) je reagirao s 4-morfolinokarbonil-kloridom (0.46 mL, 40 mmol) i dobiveno je 1.05 g N-{3-[4-Amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}morfolin-4-ilkarboksamida u obliku bjelkaste krutine, talište 140.5-142.2 °C.
Analiza: izračunato za C19H30N6O3•1.00 H2O: 55.86; %H, 7.90; %N,20.57;
Nađeno: %C, 55.60; %H, 7.87; %N, 20.59.
1H NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d6) δ 6.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.28 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.54 (t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.51 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.25 (t, J=4.9 Hz, 4 H), 3.15 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.36 (5, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (p, J=8.1Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H).
MS(CI) mle 276 (M+H).
Primjer 15
N-[2-(4-Amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil]morfolin-4-ilkarboksamida
[image]
Dio A
Otopina 2,4-diklor-5,6-dimetil-3-nitropiridina (60 g, 271 mmol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (600 mL) je ohlađena na 0 °C. Dokapan je trietilamin (44.8 mL, 326 mmol) a zatim tert-butil-2-aminoetilkarbamat (52.2 g, 326 mmol). Nakon 30 minuta je uklonjena ledena kupelj i reakcijska smjesa je zagrijavana na 60 °C. Reakcija je zagrijavana na 60 °C preko noći te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je narančasto ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu (1 L), prano vodom (3x500 mL), sušeno iznad magnezijeva sulfata te je upareno pod sniženim tlakom i dobiveno je žuto ulje. Ulje je razmuljeno s metanolom (~100 mL). Nastala krutina je izolirana filtracijom i prana hladnim metanolom i dobiveno je 72.3 g tert-butil-2-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]etilkarbamata u obliku krutine.
Dio B
Fenol (1.19 g, 12.6 mmol) je dodan u ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijeva hidrida (0.52 g 60%, 13.1 mmol) u diglimu (4 mL). Reakcijska smjesa je miješana 30 minuta. Reakcijskoj smjesi je dodana je vruća otopina tert-butil-2-[(2-klor-5,6-dimetil-3-nitropiridin-4-il)amino]etilkarbamata (3.0 g, 8.70 mmol) u diglimu (6 mL) i reakcijska smjesa je zagrijavana preko noći pri 90 °C. Reakcijska smjesa je ohlađena te je polako izlivena u vodu (100 mL). Nastala obojena krutina je izolirana filtracijom, prana vodom, sušena te je prekristalizirana iz izopropanola (25 mL) i dobiveno je 2.07 g tert-butil-2-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]etil-karbamata u obliku bijelih iglica, talište 158-160 °C.
Dio C
Katalizator (5 g 5% paladij na ugljenu) je dodan u vruću otopinu tert-butil-2-[(2,3-dimetil-5-nitro-6-fenoksipiridin-4-il)amino]etilkarbamata (50.4 g) u smjesu toluena (500 mL) i metanola (40 mL). Smjesa je smještena pod tlak vodika (50 psi, 3.4 x105 Pa). Nakon 2 sata dodano je još katalizatora (4 g) i hidriranje je nastavljeno preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja Celita® i kolač od filtriranja je pran vrućim toluenom (1 L). Filtrat je uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 45.1 g tert-butil-2-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]-etilkarbamata u obliku bijele krutine.
Dio D
Smjesa tert-butil-2-[(3-amino-5,6-dimetil-2-fenoksipiridin-4-il)amino]etilkarba-mata (43.7 g, 117 mmol), trieti-ortoacetata (22.6 mL, 123 mmol) piridinijevog hidroklorida (4.4 g) u toluenu (440 mL) je zagrijavana uz refluksiranje 30 minuta. Reakcijska smjesa je uparena pod sniženoim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u etil-acetatu (1 L) i prano vodom (2x500 mL). Vodeni dijelovi su spojeni i ekstrahirani etil-acetatom (2x500 mL). Spojeni orgnski dijelovi su prani otopinom soli, sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 46.4 g tert-butil-2-(2,6,7-trimetil-4-fenoksipiridin-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etilkarbamata u obliku bijele krutine, talište 180-182 °C.
Dio E
Smjesa amonijeva acetat (95 g) i tert-butil-2-(2,6,7-trimetil-4-fenoksipiridin-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etilkarbamata (9.5 g) je zagijravana pri 160 °C u zatvorenoj epruveti kroz 24 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je razdijeljena između vode i kloroforma. Vodeni sloj je zalužen (pH 13) 50% natrijevim hidroksidom te je ekstrahiran kloroformom (10x400 mL). Spojeni organski dijelovi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobivena je smeđa krutina. Krutina je otopljena u vrućem propanolu (80 mL) te je dodana 1M klorovodična kiselina u dietil-eteru (23.7 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran hladnim izopropanolom i dietil-eterom te je sušen u vakuum-sušioniku pri 80 °C preko noći dobiveno je 5.0 g N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]acetamid hidroklorida u obliku bijele krutine, talište >250 °C.
Analiza: izračunato za C13H19N5O•1.00 HCl: %C, 52.43; %H, 6.77; %N, 23.52;
Nađeno: %C, 52.25; %H, 6.81; %N, 23.41.
Reakcija je ponovljena upotrebom 3 g polaznog materijala i dobiveno je 18 g acetamid hidroklorida u obliku svjetlo obojene krutine.
Dio F
Pomiješani su N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]acetamid hidroklorid (18 g), klorovodična kiselina (231 mL) i etanol (350 mL) i zagrijavani preko noći pri 90 °C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu te je razrijeđena dietil-eterom (200 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran hladnim etanolom i dietil-eterom te je sušen u vakuumu preko noći pri 80 °C i dobiveno je 17.3 g 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin hidroklorida u obliku bijelih iglica.
Analiza: izračunato za C11H17N5•2.8 HCl•0.25 H2O: %C, 40.32; %H, 6.26; %N, 30.83; Nađeno: %C, 40.54; %H, 6.15; %N, 30.87.
Dio G
4-Morfolinkarbonil-klorid (1.42 mL, 12.2 mmol) je dodan u smjesu 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin hidroklorida (4.0 g, od Dijela F, 12.2 mmol), trietilamina (85 mL, 610 mmol) i diklormetana (400 mL) i reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje preko noći. Sljedećeg dana je dodano još 4-morfolinkarbonil-klorida (0.25 ekviv.) i reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje preko noći. Otapala su uparena pod sniženim tlakom i dobivena je bijela krutina. Taj materijal je otopljen u vodi (200 mL), dodan je natrijev karbonat (5 g) te je ekstrahirano kloroformom (5x500 mL). Spojeni ekstrakti su usšeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobivena je bijela krutina. Krutina je otopljena u vrućem izopropanolu, ohlađena te je dodano 12.2 mL 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru. Nastali talog je izoliran filtracijom, pran izopropanolom i dietil-eterom, te je sušen i dobivena je hidroloridna sol željenog produkta. Sol je otopljena u vodi (50 mL) i dodan je suvišak natrijeva karbonata (4 g). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran vodom te je sušen u vakuum-sušioniku pri 90 °C preko noći i dobiveno je 2.3 g N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil]morfolin-4-ilkarboksamida u obliku bijele krutine, talište 219-221 °C.
Analiza: izračunato za C16H24N6O2: %C, 57.81; %H, 7.28; %N, 25.28;
Nađeno: %C, 58.13; %H, 7.14; %N, 25.56.
Primjeri 16-26
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 11, Dio G) u kloroformu (5 mL). Epruvete su zatvorene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivna je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H). Strukture su potvrđene 1H NMR spektroskopijom.
[image]
Primjer 27
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 16-26, 4-mofolinokarbonil-klorid je reagirao s 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 347.2214.
Primjer 28
N-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'-(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 16-26, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 393.2425.
Primjeri 29-31
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 16-26. Odgovarajući sulfonil-izocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 32-35
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 16-26. Odgovarajući tiocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 36-45
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 10, Dio D) u kloroformu (5 mL). Epruvete su zatvorene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Strukture su potvrđene 1H NMR spektroskopijom. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 46
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}-N'-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 36-45, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 437.2666.
Primjeri 49-52
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 36-45. Odgovarajući sulfonil-izocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjer 53
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N'(2-furoil)tiourea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 36-45, 2-furoilizotiocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 431.887.
Primjeri 54-65
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 12, Dio F) u kloroformu (5 mL). Epruvete su zatvorene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivna je trifluoracetatna sol željenog spoja. Strukture su potvrđene 1H NMR spektroskopijom. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 66
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]etil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, 4-morfolinokarbonil-klorid je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 445.2929.
Primjer 67
N-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N'-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]piperidin-1-karboksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 491.3139.
Primjer 68
4-[{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-metil-N-fenilpiperidin-1-karboksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, N-metil-N-fenilkarbamoil-klorid je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin-om i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 465.3006.
Primjeri 69-70
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 54-65. Odgovarajući sulfonil-izocijanat je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 71-73
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 54-65. Odgovarajući izotiocijanat je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjer 74
N-[(4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-piperidin-1-il)karbonotionil]-2-furamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, 2-furoilzocijanat je reagirao s 2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-(2-piperidin-4-iletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 485.2357.
Primjeri 75-85
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 13, Dio F) u kloroformu (5 mL). Epruvete su zatvorene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivna je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 86
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-N'-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 75-85, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 393.2393.
Primjer 87
N'-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-N-metil-N-fenilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 75-85, N-metil-N-fenilkarbamoil-klorid je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 367.2263.
Primjeri 88-89
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 75-85. Odgovarajući sulfonil-izocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 90-92
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 75-85. Odgovarajući izotiocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjer 93
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil]-N'-(2-furoil)tiourea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, 2-furoilzocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 387.1608.
Primjeri 94-106
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (25 mg, vidi Primjer 14, Dio C) u kloroformu (5 mL). Epruvete su zatvorene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi ~17 sati. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivna je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 106
N'-{3-(4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil]-N,N-dimetilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, 2-furoilzocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 349.2340.
Primjer 107
N'-{3-(4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil]-morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, 4-morfolinokarbonil-klorid je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 391.2465.
Primjer 108
N'-{3-(4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-N'-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 75-85, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 437.2674.
Primjer 109
N'-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-N-metil-N-fenilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 75-85, N-metil-N-fenilkarbamoil-klorid je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 411.2513.
Primjeri 110-112
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 94-105. Odgovarajući sulfonil-izocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 113-116
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 94-105. Odgovarajući izotiocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjer 117
N-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-N'-(2-furoil)tiourea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 54-65, 2-furoilzocijanat je reagirao s 1-(3-aminopropil)-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 431.1846.
Primjeri 118-132
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina, zarotirane i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivna je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 133
N'-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-N,N-dimetilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 118-133, dimetilkarbamil-klorid je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 291.1929.
Primjer 134
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]morfolin-4-ilkarboksamid
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 118-133, 4-morfolinokarbonil-klorid je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 333.2025.
Primjer 135
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-N'-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]urea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 118-133, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 379.2235.
Primjer 136
N'-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-N-metil-N-fenilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 118-133, N-metil-N-fenilkarbamoil-klorid je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 353.2073.
Primjer 137
Dietil-{[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]amino}karbonilaminofosfat
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 118-133, dietoksifosfinil-izocijanat je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 399.1926.
Primjeri 138-139
Primjeri iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 118-133. Odgovarajući sulfonil-izotiocijanat je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 140-146
Primjeri iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 118-133. Odgovarajući izotiocijanat je reagirao s 1-(2-aminoetil)-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
Primjeri 147-164
Dio A
Propranonitril (120 mL) je dodan malonil-kloridu (100 g) i reakcijska smjesa je miješana u atmosferu dušika 24 sata. Dodan je dioksan (200 mL). Nastala krutina je izolirana filtracijom prana vodom i sušena odsisavanjam. Otopljena je u metanolu (~75 mL) te je dodan dioksan (300 mL). Volumen reakcije je smanjen pod sniženim tlakom do stvaranja gustog taloga. Nastali talog je izoliran filtracijom, pran dioksanom i sušen na zraku pri čemu je dobiveno 64.4 g 6-klor-4-hidroksi-5-metil-1H-piridin-2-on hidroklorida u obliku bijele krutine.
Dio B
6-Klor-4-hidroski-5-metil-1H-piridin-2-on hidroklorid (64 g) je otopljen u sumpornoj kiselini (325 mL) uz hlađenje u ledenoj kupelji. Dokapana je dušična kiselina u periodu od 90 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanja još 30 minuta te je izlivena u ledenu vodu (2 L). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran vodom te je sušen i dobiveno je 42.5 g 6-klor-4-hidroksi-5-metil-3-nitro-1H-piridin-2-ona u obliku svjetložute krutine.
Dio C
Trietilamin (102 mL, 742 mmol) je dodan u ohlađenu (ledena kupelj) smjesu 6-klor-4-hidroski-5-metil-3-nitro-1H-piridin-2-ona (50.6 g, 247 mmol) i bezvodnog diklormetana (1800 mL). Dokapan je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (83.2 mL, 495 mmol) u periodu od 45 minuta. Nakon 1 sata dodan je tert-butil-4-aminokarbamat (51.2 g, 272 mmol) u periodu od 20 minuta. Reakcija je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcijska smjesa je prana vodom (4x1 L), sušena iznad magnezijeva sulfata, te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je narančasto ulje. Ulje je čišćeno kromatografijom (1100 mL silikagela eluira s 50/50 etil-acetat/heksanom i dobiveno je 93.5 g 4-({4-[(tert-butoksikarbonil)amino]butil}amino)-6-klor-5-metil-3-nitropiridin-2-il trifluormetansulfonata u obliku žutog ulja.
Dio D
Sirovi produkt iz Dijela C je pomiješan s toluenom (2L), trieltiaminom (25.4 mL) i dibenzilaminom (35.5 mL) i zagrijavano je uz refluksiranje 1 sat. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, prana vodom (4x1 L) i otopinom soli (200 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiveno je 100 g narančastog ulja. Obrok ulja (70 g) je čisćen kolonskom kromatografijom (1200 mL silikagela eluirano s 20/80 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 52 g tert-butil-4-{[2-klor-6-(dibenzilamino)-3-metil-5-nitropiridin-4-il]amino]butilkarbamata u obliku svjetložutog ulja.
Dio E
Natrijev borhidrid (0.40 g, 10.6 mmol) je polako dodavan u otopinu niklovog(II) klorid heksahidrata (0.70 g, 2.93 mmol) u metanolu (75 mL). Nakon 15 minuta u reakcijska smjesu je dodan tert-butil-4-{[2-klor-6-(dibenzilamino)-3-metil-5-nitropiridin-4-il]amino}butilkarbamat otopljen u smjesi metanola (25 mL) i diklormetana (20 mL). Natrijev borhidrid je polako dodan. Nakon 30 minuta analiza tekućinskom kromatografijom je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je izvedena ponovo s 48.7 g polaznog materijala pod istim uvjetima. Velika i mala skala reakcije su spiojene i filtriran preko Celita®. Filtrat je prošao kroz umetak silikagela i umetak je pran s 50/50 diklormetan/metanolom. 3-amino-6-klor-4-(dibenzilamino)-3-metilpiridin-4-il]amino}butilkarbamata u obliku svjetlosmeđeg ulja.
Dio F
Trietilamin (12.2 mL) je dodan u ohlađenu (0 °C) otopinu materijala iz Dijela E u diklormetanu (300 mL). Dodana je otopina etoksiacetil-klorida (10.8 g) u diklormetanu (100 mL) preko lijevka za dodavanje. Reakcija je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Analiza je pokazala da je ostalo nešto polaznog materijala pa je dodano 0.2 ekviv. kiselinskog klorida. Nakon 1 sat je reakcijska smjesa prana vodom (3x500 mL), sušena iznad magnezijeva sulfata te je uparena pod sniženim tlakom i dobiven je tert-butil-4-{[2-klor-6-(dibenzilamino)-5-(2-etoksiacetilamino)-3- 3-metilpiridin-4-il]amino}butilkarbamat u obliku smeđeg ulja. Ulje je otopljeno u pridinu (300 mL). Dodan je piridinijev hidroklorid (40 g) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refkulsiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je upareno pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (500 mL) i pran vodom (500 mL). Nastala emulzija je postala bistra nakon dodatka natrijeva klorida u vodeni sloj. Organski sloj je sušen iznad magnezijeva sulfata i uparen pod sniženim tlakom i dobiveno je 52.1 g tamnosmeđeg ulja. To ulje je čišćeno kromatografijom (silikagel eluiran 30/70 etil-acetat/heksanom) i dobiveno je 24.8 g tert-butil-4-[6-klor-4-(dibenzilamino)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butilkarbamata u obliku svjetlo-žutog ulja.
Dio G
Trifluorocena kiselina (160 mL) je dodana u periodu od 15 minuta u ohlađenu (0 °C) otopinu materijala iz Dijela G u diklormetanu (500 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanje preko noći te je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između diklormetana (500 mL) i 10% natrijeva hidroksida (500 mL). Bazni sloj je ekstrahiran diklormetanom (2x). Spojeni organski dijelovi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je smeđe ulje. Ulje je otopljeno u izopropanolu (100 mL) i pomiješano s 41 mL 1M klorovodične kiseline u dietil-eteru. U smjesu je polako dodan dietil-eter (200 mL). Nastali talog je izoliran filtracijom, pran eterom i sušen u vakuum-sušioniku pri 80 °C preko noći i dobiveno je 11.25 g hidroklorida željenog produkta u obliku bijele krutine. Krutina je otopljena u vodi (200 mL), dodan je natrijev karbonat (15 g) te je ekstrahirano diklrometanom (3x500 mL). Spojeni ekstrakti su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 10.2 g 1-(4-aminobutil)-N,N-dimenzil-6-klor-)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bistrog ulja.
Dio H
U atmosferi dušika je amonijev formijat (13.7 g) dodan u smjesu 10% paladija na ugljenu (10 g) i etanola (200 mL). Materijal iz Dijela H je otopljen u smjesi vrućeg etanola (600 mL) i metanola (400 mL) te je dodan reakcijskoj smjesi. Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 4 sata te je ostavljena da se ohladi so sobne temperature. Analiza je pokazala da je reakcija samo do pola završena po je dodan katalizator (5 g) i natrijev formijat (5 g) i reakcijska smjesa je zagrijavana uz relfuskiranje 4 sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi do sobne temperature te je filtrirana preko sloja Celita®. Kolač od filtriranja je pra 50/50 etanol/metanolom (1 L). Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom i dobiveno je bistro ulje. Ulje je razdijeljeno između diklormetana (500 mL) i 10% natrijeva hidroksida (200 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran diklormetanom. Spojeni organski slojevi su sušeni iznad magnezijeva sulfata te su upareni pod sniženim tlakom i dobiveno je 4.30 g 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina u obliku bistrog ulja koje djelomično očvrsne stajanjem.
Dio I
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom sljedeće metode. Odgovarajući izocijanat (1.1 ekviv.) je dodan u epruvetu koja sadrži otopinu 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (23.5 mg) u kloroformu (5 mL). Epruvete su zatvorene i smještene u aparat za potresanje pri sobnoj temperaturi 4 sata. Otapalo je uklonjeno vakuum centrifugiranjem. Ostatak je čišćen preparativnom HPLC upotrebom gore opisane metode i dobivena je trifluoracetatna sol željenog spoja. Donja tablica prikazuje strukturu slobodne baze i opaženu točnu masu (m+H).
[image]
Primjer 165
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N,N-dimetilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 147-16433, dimetilkarbamil-klorid je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 349.2334.
Primjer 166
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N'-[(1R,2S)-2-fenilciklopropil]urea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 147-16433, trans-2-fenilciklopropil-izocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 437.2668.
Primjer 167
N'-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-metil-N-fenilurea
[image]
Koristeći metodi iz Primjera 147-16433, N-metil-N-fenilkarbamoil-klorid je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt. Opažena točna masa je 411.2532.
Primjeri 168-175
Spojevi iz donje tablice su pripravljeni upotrebom metode iz Primjera 147-164. Odgovarajući izotiocijanat je reagirao s 1-(4-aminobutil)-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-aminom i dobiven je željeni produkt.
[image]
INDUKCIJA CITOKINA U HUMANIM STANICAMA
Humane krvne stanice su korištene in vitro da se procjeni indukcija citokina spojevima iz izuma. Aktivnost je zasnovana na mjerenju interferona i faktora (α) tumorne nekroze (IFN odnosno TFN) izlučenih u medij, kao što je opisano od Testerman et al., u "Cytokine Induction by the Imunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (rujan, 1995).
Priprava krvnih stanica za kulturu
Krv izvađena iz vene zdravih ljudi je smještena u “EDTA epruvete”. Mononuklearne stanice periferne krvi (PBMC, engl. peripheral blood mononuclear cells) su izdvojene centrifugiranjem gradijenta gustoće korištenjem Histopaque®-1077. Krv je razrijeđena 1:1 Dullbeccovom fiziološkom otopinom puferirane fosfatom (DPBS, Dullbecco's Phospgfate Buffered Saline) ili Hankovom balasiranom otopinom soli (HBSS) PMBC sloj je sakupljen i pran dva puta s DPBS ili HBSS i ponovo su suspendirane pri 4 x 106 stanica/mL u RPMI kompletnom mediju. Suspenzija PCMB je dodana na sterilnu ploču za kultutu s 48 jažica ravnog dna (Costar, Cambridge, MA ili Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) koji sadrži jednaki volumen RPMI kompletnog medija koji sadrži testirani spoj.
Priprava spojeva
Spojevi su otopoljeni u dimetlsulfoksidu (DMSO). Koncentracija u DMSO ne treba prelaziti konačnu koncentraciju od 1% za dodatak u jažice za kulturu. Spojevi su općenito testirani pri koncetracijama koje se kreću od 30-0.014 μM.
Inkubacija
Otopina testiranog spoja je dodana pri 60 μM u prvu jažicu koja sadrži RPMI komplet, te su izvedena serijska trostruka razrjeđenja u jažicama. Zatim je dodana suspenzija PBMC u jažice u jednakom volumenu, čime se dobivaju koncentracije testiranog spoja u željenom rasponu (30-0.014 μM). Konačna koncentracija PBMC suspenzije je 2 x 106 stanica/mL. Ploče su prekrivene sterilnim plastičnim poklopcima, blago su pomiješane i inkubirane su 18 do 24 sata pri 37 °C i atmosferi 5% ugljičnog dioksida.
Odvajanje
Nakon inkubacije, ploče su centrifugirane su 10 minuta pri 1000 rpm (~200xg) pri 4 °C. Supernatnt kulture bez stanica je uklonjen sterilnom polipropilenskom pipetom i prenešen je u sterilne polipropilenske epruvetice. Uzorci su održavani pri -30 do -70 °C do analize. Uzorci su anaizirani na interferon (α) i na faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA te za faktor tumorske nekroze (α) pomoću ELISA ili IGEN testa.
Analiza pomoću ELISA testa interferona (α) i faktora tumorske nekroze (α)
Koncentracija interferon (α) je određena s ELISA korištenjem "Human Muti-Species" dijagnostičkog paketa od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Rezultati su izraženi u pg/mL.
Koncentracija faktora tumorske nekroze (α) (TFN) je određena s ELISA korištenjem dijagnostičkog paketa koji se mogu pribaviti od Biosource International, Camarillo, CA, Laterativno se koncentracija TNF može odrediti M-Seriak Immunoessay od Origen® i očitati na IGEN M-8 analiztoru od IGEN International, Gathersburg, MD. Imunotest koristi hvatanje humanih TNF i detekciju para antitijela od Biosource International, Camatillo, CA. Rezultati su izraženi u pg/mL.
Donja tablica prikazuje najnižu koncetraciju za koju je nađeno da inducira interferon i najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira faktor tumorske nekroze za svaki spoj. "*” pokazuje da nije zamjećena indukcija pri bilo kojoj testiranoj koncentraciji.
[image] [image] [image]
Ovaj izum je opisan uz navod nekoliko cjelina. Prethodni detaljni opis i primjeri su prikazani samo da bi bili jasniji i iz njih ne proizlaze nepotrebna ograničenja. Bit će jasno stručnjacima da se mogu unijeti mnoge promjene u opisane cjeline bez da se odstupi od duha i obima izuma. Stoga obujam izuma ne treba biti ograničen na određene detalje pripravaka i ovdje opisanih struktura, nego prema tvrdnjama sljedećih zahtjeva.
Claims (14)
1. Spoj formule (I):
[image]
(I)
naznačeno time da
X jeste alkilen ili alkenilen,
Y jeste -CO- ili -CS-,
Z jeste -NR6-, NR6-CO-, NR6-SO2- ili -NR7-,
R1 jeste aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil od koji svaki može biti nesupstituirani ili supstituiran s jednim ili više supetituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koju čine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-heteraril,
-heterociklil,
-supstituirani cikloalkil,
-supstituirani aril,
supstituirani heteroaril,
-supstituirani heterociklil,
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-alkil-Y-alkenil,
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani aril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heteroaril,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-S(O)0-2-O-(alkil)0-1-supstituirani heterociklil,
-(alkil)0-1-N(R6)2,
-(alkil)0-1-NR6-CO-O-alkil,
-(alkil)0-1-NR6-CO-aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani aril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-heteroaril,
-(alkil)0-1-NR6-CO-supstituirani heteroaril,
-P(O)(O-alkil)2,
-N3,
-halogen,
-haloalkil,
-haloalkoksi,
-CO-haloalkil,
-CO-haloalkoksi,
-NO2,
-CN,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila i heterociklila okso;
R2 je odabran iz sljedeće skupine:
-vodik
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-alkil-O-alkil,
-alkil-S-alkil,
-alkil-O-aril,
-alkil-S-aril,
-alkil-O-alkenil,
-alkil-S-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen,
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CS-N(R6)2,
-SO2-N(R6)2,
-NR6-CO-C1-10 alkil,
-NR6-CS-C1-10 alkil,
-NR6-SO2-C1-10 alkil,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-supstituirani aril,
-heteroaril,
-supstituirani heteroaril,
-heterociklil,
-supstituirani heterociklil,
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril, te
-CO-(supstituirani heteroaril),
R3 i R4 neovisno jesu odabrani iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkenil, halogen, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino i alkiltio,
R5 jeste H ili C1-10alkil, ili R5 može biti spojen s X i tvoriti prsten koji sadrži jedan ili dva hetyeroatoma,
svaki R6 neovisno H ili C1-10alkil,
R7 jeste H ili C1-10alkil koji može biti prekinut s jednim ili više heteroatoma ili kada R1 jeste alkill, R7 ili R1 mogu spojeni tvoriti prsten,
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da Y jeste -CO-.
3. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da Y jeste -CS-.
4. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 2 ili 3, naznačeno time da R2 jeste H, alkil ili aril-O-alkil.
5. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 4, naznačeno time da R1 jeste alkil, aril ili supstituirani aril.
6. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da X jeste -(CH2)2-4-.
7. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R1 i R7 spojeni tvore prsten.
8. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R5 i R6 oba jesu H.
9. Spoj ili sol iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R3 i R4 neovisno jesu H ili alkil.
10. Spoj, naznačeno time da je odabran iz sljedeće skupine:
N-[ 4-( 4-Amino-2-butil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-N-feniltiourea;
N-{4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}morfolin-4-ilkarboksamid;
N-[4-(4-amino-6,7 -dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]morfolin-4-ilkarboksamid;
2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1-{2-[1-(morfolin-4-ilkarbonil)piperidin-4-il]etil}1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-amin;
N-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]morfolin-4-ilkarboksamid;
N-{3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-morfolin-4-ilkarboksamid;
N-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetiletil}-N'-fenilurea
N-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]-1,1-dimetiletil}morfolin-4-ilkarboksamid;
N-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]morfolin-4-ilkarboks-amid;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(1-metiletil)urea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(1,1-dimetiletil)urea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-butilurea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-fenilurea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-cikloheksilurea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(3-cijanofenil)urea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(3-metoksifenil)-urea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea;
1-(3-acetilfenil)-3-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]urea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[3-(metiltio)fenil]urea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(2,4-dimetoksifenil)-urea;
N-({[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]amino}karbonil)-benzensulfonamid;
N-({[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]amino}karbonil)-4-metilbenzensulfonamid;
N-({[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]amino}karbonil)-4-klorbenzensulfonamid;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-metiltiourea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-feniltiourea;
1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(2-feniletil)tiourea; 1-[4-(4-amino-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(4-metoksifenil)tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(1-metiletil)urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(1,1-dimetiletil)urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-butilurea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-fenilurea;
{3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]ureido}octena kiseline etilni ester;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(3-cijanofenil)urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3[(IR*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[3-(metiltio)fenil]urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(2,4-dimetoksifenil)urea;
N-[({4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}amino)-karbonil]benzensulfonamid;
N-[({4-[4-amino-2-(etoksimetil)-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]butil}amino)-karbonil]-4-metilbenzensulfonamid;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-metiltio-urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-feniltiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(2-furoil)-tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(2-fenil etil)tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(4-metoksifenil)tiourea;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(1-metiletil)piperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(1,1-dimetiletil)piperidin-1-karbpksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-butilpiperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-fenilpiperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-cikloheksilpiperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(3-cijanofenil)piperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(3-metoksifenil)piperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]piperidin-1-karboksamid;
N-(3-acetilfenil)-4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il]etil}piperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-[4-(dimetilamino)fenil]piperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-[3-(metiltio)fenil]piperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-metil-N-fenilpiperidin-1-karboksamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(2,4-dimetoksifenil)piperidin-1-karboksamid;
N-[(4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}piperidin-1-il)karbonil]benzensulfonamid;
N-[(4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-piperidin-1-il)karbonil]-4-klorbenzensulfonamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-fenilpiperidin-1-karbotioamid;
N-[(4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}piperidin-1-il)karbonotioil]-2-furamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(2-feniletil)piperidin-1-karbotioamid;
4-{2-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]etil}-N-(4-metoksifenil)piperidin-1-karbotioamid;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(1metiletil)urea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-cikloheksilurea; {3-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]ureido}octena kiselina etilni ester;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(3-cijanofenil)-urea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(3-metoksifenil)-urea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea;
1-(3-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]urea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-[4-(dimetilamino)-fenil]urea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-[3-(metiltio)fenil] urea;
3-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-1-metil-1-fenilurea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(2,4-dimetoksi-fenil)urea;
N-(([3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]amino}karbonil)- 4-metilbenzensulfonamid;
N-({[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]amino}karbonil)- 2-klorbenzensulfonamid;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-feniltiourea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(2-furoil)tiourea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(2-feniletil)tiourea;
1-[3-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(4-metoksifenil)tiourea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(1-metiletil)urea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(1,1-dimetiletil)urea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-butilurea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-fenilurea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-cikloheksilurea;
{3-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]ureido}-octena kiselina etilni ester;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(3-cijanofenil)urea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(3-metoksifenil)urea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3[(1R*,2S *)-2-fenilciklopropil]urea;
1-(3-acetilfenil)-3-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)propil]urea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-[3-(metiltio)fenil]urea;
3-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-1-metil-1-fenilurea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(4-trifluorometilfenil)urea;
N-[({3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-amino)karbonil]benzensulfonamid;
N-[({3-[4-amino-2-(etoksimetil)-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]propil}-amino)karbonil]-2-klorbenzensulfonamid;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-[3-(dietilamino)propil]tiourea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-feniltiourea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(2-furoil)tiourea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea;
1-[3-(4-amino-2-etoksimetil-6,7-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propil]-3-(4-metoksifenil)tiourea;
3-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-I,1-dimetilurea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(Imetiletil)urea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(1,1-dimetiletil)urea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-butilurea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-fenilurea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-cikloheksilurea; {3-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]ureido}octena kiselina etilni ester;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(3-cijanofenil)urea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(3-metoksifenil)urea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea;
1-(3-acetilfenil)-3-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil] urea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-[3-(metiltio)fenil]-urea;
3-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-1-metil-1-fenilurea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(4-trifluorometilfenil)-urea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-benzoilurea;
1-adamantan-1-il-3-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]urea;
dietil{[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]amino}karbonil-amidofosfate;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(4-fenoksifenil)urea;
N-({[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]amino}karbonil)-benzensulfonamid;
N-({[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]amino}karbonil)-2-klorbenzensulfonamid;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-[3-(dietilamino)-propil]tiourea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-feniltiourea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(2-furoil)tiourea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-(4-metoksifenil)tiourea;
1-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]-3-benzoiltiourea;
1-adamantan-1-il-3-[2-(4-amino-2,6,7-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)etil]tiourea;
3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-1,1-dimetil-urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(1-metiletil)-urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(1,1-dimetil-etil)urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-butilurea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-fenilurea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-cikloheksil-urea;
{3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]ureido}octena kiselina etilni ester;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(3-cijano-fenil)urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(3-metoksi-fenil)urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3[(1R*,2S*)-2-fenilciklopropil]urea;
1-(3-acetilfenil)-3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-lil)butil]urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[4-(dimetil-amino)fenil]urea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[3-(metiltio)-fenil]urea;
3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-1-metil-1-fenilurea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metnil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(4-trifluor-metilfenil)-urea;
1-adamantan-1-il-3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]urea;
3-{3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]ureido}- benzojeva kiselina etilni ester;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[1-(1-naftil)etil]urea;
-
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-(4-fenoksi-fenil)urea;
N-[({4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil}amino)- karbonil)-4-metilbenzensulfonamid;
N-[({4-[4-amino-2-(etoksimetil)-7-metil-1H-imidazo[4,5-c)piridin-1-il)butil}amino)-karbonil)-2-klorbenzensulfonamid;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-[3-(dietilamino)propil]tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil]-3-feniltiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c)piridin-1-il)butil)-3-(2-furoil)tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c)piridin-1-il)butil)-3-(2-morfo lin-4-il et il)tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c)piridin-1-il)butil)-3-(4-metoksifenil)tiourea;
1-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c)piridin-1-il)butil]-3-benzoiltiourea;
1-adamantan-1-il-3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c)piridin-1-il)butil]tiourea; te
4-{3-[4-(4-amino-2-etoksimetil-7-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)butil)tioureido}benzensulfonamid;
ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
11. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja ili soli iz patentnih zahtjeva 1-10 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
12. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 11, naznačeno time da je za indukciju biosinteze citokina u životinji.
13. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 11, naznačeno time da je za tretman virusne bolesti u životinji.
14. Farmaceutski pripravak prema patentnom zahtjevu 11, naznačeno time da je za tretman neoplastične bolesti u životinji.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/016,073 US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Substituted imidazopyridines |
PCT/US2002/018284 WO2003050119A2 (en) | 2001-12-06 | 2002-06-07 | Urea substituted imidazopyridines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040506A2 true HRP20040506A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=21775232
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20040506 HRP20040506A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Urea substituted imidazopyridines |
HRP20040504 HRP20040504A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
HRP20040503 HRP20040503A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Amide supstituted imidazopyridines |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20040504 HRP20040504A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
HRP20040503 HRP20040503A2 (en) | 2001-12-06 | 2004-06-04 | Amide supstituted imidazopyridines |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020107262A1 (hr) |
EP (3) | EP1451186A2 (hr) |
JP (3) | JP2005513052A (hr) |
KR (3) | KR20040105694A (hr) |
CN (4) | CN100402528C (hr) |
AU (3) | AU2002315006B2 (hr) |
BR (3) | BR0214749A (hr) |
CA (3) | CA2468164A1 (hr) |
HR (3) | HRP20040506A2 (hr) |
IL (3) | IL161946A0 (hr) |
MX (3) | MXPA04005331A (hr) |
NO (3) | NO20042621L (hr) |
NZ (3) | NZ532926A (hr) |
PL (3) | PL374260A1 (hr) |
RU (3) | RU2004117159A (hr) |
UA (3) | UA77711C2 (hr) |
WO (3) | WO2003050118A1 (hr) |
ZA (3) | ZA200405337B (hr) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2488801A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
PL377847A1 (pl) | 2003-01-14 | 2006-02-20 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia |
CA2521682A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
JP2007502293A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物 |
AU2004266657B2 (en) * | 2003-08-14 | 2009-07-02 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
EP1658076B1 (en) | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
CA2537763A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
WO2005079195A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
US20070276009A1 (en) * | 2003-10-15 | 2007-11-29 | Zhi-Jie Ni | Compositions and Methods for Viral Inhibition |
CA2545774A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
BRPI0416936A (pt) | 2003-11-25 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Co | sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos |
EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
EP1699788A2 (en) | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
AU2005228150A1 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
WO2006073939A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
PT1830876E (pt) * | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
US9248127B2 (en) | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
US8378102B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
US20080318998A1 (en) | 2005-02-09 | 2008-12-25 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines |
US8658666B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
EP1850849A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
WO2006098852A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
WO2006091567A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
EP1874345B1 (en) * | 2005-04-25 | 2012-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
AU2006287270A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
CN100344325C (zh) * | 2005-10-17 | 2007-10-24 | 华南师范大学 | 一种治疗宫颈癌的药物及其制备方法与应用 |
KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
EP2752415B8 (en) * | 2006-08-24 | 2017-11-15 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Fluorinated ligands for targeting peripheral benzodiazepine receptors |
WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
GB0625827D0 (en) * | 2006-12-22 | 2007-02-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
CN101679408B (zh) | 2006-12-22 | 2016-04-27 | Astex治疗学有限公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物 |
WO2008078100A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN101239978A (zh) * | 2008-03-05 | 2008-08-13 | 南方医科大学 | 一种咪唑并吡啶类化合物 |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2011076784A2 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | New inhibitors of cyclophilins and uses thereof |
ES2943385T3 (es) | 2010-08-17 | 2023-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico |
BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
US9475804B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-10-25 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
MX355623B (es) | 2011-06-03 | 2018-04-25 | 3M Innovative Properties Co | Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas. |
US10471139B2 (en) * | 2013-08-15 | 2019-11-12 | The University Of Kansas | Toll-like receptor agonists |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
SI3310760T1 (sl) | 2015-06-22 | 2023-02-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1 |
WO2018107173A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Vanderbilt University | Glutamine transport inhibitors and methods for treating cancer |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU681687B2 (en) * | 1993-07-15 | 1997-09-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
ES2290969T3 (es) * | 1996-10-25 | 2008-02-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. |
US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
US6376669B1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
-
2001
- 2001-12-06 US US10/016,073 patent/US20020107262A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-06-07 CA CA002468164A patent/CA2468164A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 BR BR0214749-1A patent/BR0214749A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 PL PL02374260A patent/PL374260A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 RU RU2004117159/04A patent/RU2004117159A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 JP JP2003551141A patent/JP2005513052A/ja active Pending
- 2002-06-07 CN CNB028242858A patent/CN100402528C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 AU AU2002315006A patent/AU2002315006B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 MX MXPA04005331A patent/MXPA04005331A/es unknown
- 2002-06-07 RU RU2004117161/04A patent/RU2004117161A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 AU AU2002312414A patent/AU2002312414B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 PL PL02370738A patent/PL370738A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008644A patent/KR20040105694A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 CN CNB028242874A patent/CN100387597C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018282 patent/WO2003050118A1/en active Application Filing
- 2002-06-07 IL IL16194602A patent/IL161946A0/xx unknown
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018284 patent/WO2003050119A2/en active Application Filing
- 2002-06-07 EP EP02741939A patent/EP1451186A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 CA CA002468659A patent/CA2468659A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 BR BR0214752-1A patent/BR0214752A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 CN CNA2008100030374A patent/CN101220028A/zh active Pending
- 2002-06-07 JP JP2003551143A patent/JP2005511746A/ja active Pending
- 2002-06-07 CN CNB028242866A patent/CN100372846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008686A patent/KR20040105696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 CA CA002468174A patent/CA2468174A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 NZ NZ532926A patent/NZ532926A/en unknown
- 2002-06-07 NZ NZ532770A patent/NZ532770A/en unknown
- 2002-06-07 IL IL16178702A patent/IL161787A0/xx unknown
- 2002-06-07 EP EP02739783A patent/EP1453829A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 JP JP2003551142A patent/JP2005511745A/ja active Pending
- 2002-06-07 PL PL02370702A patent/PL370702A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 NZ NZ532927A patent/NZ532927A/en unknown
- 2002-06-07 EP EP02744260A patent/EP1451187A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 IL IL16194502A patent/IL161945A0/xx unknown
- 2002-06-07 KR KR10-2004-7008676A patent/KR20040105695A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 RU RU2004117156/04A patent/RU2004117156A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 AU AU2002345615A patent/AU2002345615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 MX MXPA04005363A patent/MXPA04005363A/es unknown
- 2002-06-07 MX MXPA04005412A patent/MXPA04005412A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 BR BR0214999-0A patent/BR0214999A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/018220 patent/WO2003050117A1/en active Application Filing
- 2002-07-06 UA UA20040604343A patent/UA77711C2/uk unknown
- 2002-07-06 UA UA20040604339A patent/UA77709C2/uk unknown
- 2002-07-06 UA UA20040604342A patent/UA77710C2/uk unknown
-
2004
- 2004-06-04 HR HRP20040506 patent/HRP20040506A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 HR HRP20040504 patent/HRP20040504A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 HR HRP20040503 patent/HRP20040503A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 NO NO20042621A patent/NO20042621L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-24 NO NO20042661A patent/NO20042661L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-29 NO NO20042755A patent/NO20042755L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-05 ZA ZA200405337A patent/ZA200405337B/en unknown
- 2004-07-05 ZA ZA200405336A patent/ZA200405336B/en unknown
- 2004-07-05 ZA ZA200405334A patent/ZA200405334B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040506A2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
US6720334B2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
US6525064B1 (en) | Sulfonamido substituted imidazopyridines | |
AU2002239547B2 (en) | Substituted imidazopyridines | |
US6720422B2 (en) | Amide substituted imidazopyridines | |
HRP20010890A2 (en) | Sulfonamides and sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
HRP20010889A2 (en) | Urea substituted imidazoquinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080521 Year of fee payment: 7 |
|
OBST | Application withdrawn |