KR20040105696A

KR20040105696A - 우레아 치환된 이미다조피리딘

Info

Publication number: KR20040105696A
Application number: KR10-2004-7008686A
Authority: KR
Inventors: 죠셉 에프. 쥬니어 델라리아; 챠드 에이. 해랄드슨; 필립 디. 헤프너; 카일 제이. 린드스트롬; 브라이언 에이. 메릴
Original assignee: 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
Priority date: 2001-12-06
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2004-12-16
Also published as: NZ532927A; NZ532770A; AU2002315006B2; CN1599738A; WO2003050118A1; JP2005513052A; AU2002312414A1; CA2468174A1; NO20042621L; EP1451186A2; PL370702A1; CN100372846C; IL161946A0; CA2468659A1; IL161945A0; AU2002312414B2; HRP20040503A2; UA77709C2; MXPA04005412A; CN1599739A

Abstract

본 발명은 면역 반응 개질제로서 유용한 1번 위치에 우레아 및 티오우레아 관능기를 함유하는 이미다조피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 각종 사이토카인 생합성을 유도할 수 있고, 바이러스성 질환 및 종양 질환을 포함하는 각종 질환의 치료에 유용하다.

Description

우레아 치환된 이미다조피리딘 {Urea Substituted Imidazopyridines}

1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 환계에 대한 최초의 믿을만한 보고로서 문헌 [Backman 외, J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)]에 항말라리아제로 사용가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린이 기술되어 있다. 이어서, 각종 치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 합성이 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Jain 외, J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968)]에는 가능한 항경련제 및 심장혈관제로서 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린이 기술되어 있다. 또한, 문헌 [Baranov 외, Chem. Abs. 85, 94362 (1976)]에는 다수의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린이 기술되어 있으며, 문헌 [Berenyi 외, J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981)]에는 특정 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린이 기술되어 있다.

이후, 특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 그의 1- 및 2-치환된 유도체는 항바이러스제, 기관지확장제 및 면역조절제로 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 그 중에서도 미국특허 제4,689,338호, 제4,698,348호, 제4,929,624호, 제5,037,986호, 제5,268,376호, 제5,346,905호 및 제5,389,640호에 기재되어 있다.

면역 반응 개질제로서 유용한 치환된 1H-이미다조피리딘-4-아민 화합물은 미국 특허 제5,446,153호, 제5,494,916호 및 제5,644,063호에 기재되어 있다. 상기 특허에 기재된 화합물은 1번 위치에 치환기를 함유하는 아민을 갖지 않는다. 1번 위치에 아미드, 술폰아미드 및 우레아 관능기를 갖는 특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 PCT 국제특허공개 제WO 00/76505호, 제WO 00/76518호 및 미국특허 제6,331,539호에 기재되어 있다. 상기 언급된 특허 및 공개된 특허 출원은 모두 본원에 참고로 인용된다.

최근 면역 반응 개질제로서 유용한 화합물의 발견에도 불구하고, 사이토카인 생합성의 유도 또는 기타 기작에 의해 면역 반응을 조절하는 능력이 있는 화합물에 대한 요구가 계속되어 왔다.

<발명의 요약>

본 발명자들은 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는데 유용한 신규한 화합물군을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 1번 위치에 우레아 또는 티오우레아 관능기를 갖는 이미다조피리딘-4-아민 화합물을 제공한다. 사이토카인 생합성의 유용한 유도제로 밝혀진 상기 화합물은 하기 화학식 I로 정의되고, 이들은 하기에서 보다 상세히 기술된다. 화학식 I은 하기와 같다.

상기 식에서, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 I의 화합물은 동물에 투여되는 경우, 사이토카인 생합성을 유도하거나 면역 반응을 조절하는 능력으로 인해 면역 반응 조절제로 유용하다. 이로 인해 상기 화합물은 면역 반응에서의 변화에 반응하는 바이러스성 질환 및 종양과 같은 다양한 증상의 치료에 유용하다.

본 발명은 추가적으로, 면역 반응 조절 화합물을 함유한 제약 조성물 및 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하여 동물에 있어서 사이토카인 생합성 방법, 바이러스 감염을 치료하는 방법 및(또는) 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법 및 이들 화합물의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.

본 발명은 1번 위치에 우레아 또는 티오우레아 관능기를 갖는 이미다조피리딘 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 일면은 동물에 있어서 사이토카인 생합성 유도 및 바이러스 및 종양 질환을 포함하는 질환의 치료에서 면역조절제로서의 그의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 합성에 유용한 중간체를 제공한다.

앞서 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 특정 화합물들이 동물에 있어서 사이토카인 생합성을 유도하고, 면역 반응을 개질한다는 것을 발견하였다. 그러한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

Y는 -CO- 또는 -CS-이고,

Z는 -NR₆-, -NR₆-CO-, -NR₆-SO₂- 또는 -NR₇-이고,

R₁은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐이고, 이들은 각각,

-알킬,

-알케닐,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-치환된 시클로알킬,

-치환된 아릴,

-치환된 헤테로아릴,

-치환된 헤테로시클릴,

-0-알킬,

-O-(알킬)_0-1-아릴,

-0-(알킬)_0-1-치환된 아릴,

-O-(알킬)_0-1-헤테로아릴,

-O-(알킬)_0-1-치환된 헤테로아릴,

-O-(알킬)_0-1-헤테로시클릴,

-O-(알킬)_0-1-치환된 헤테로시클릴,

-COOH,

-CO-O-알킬,

-CO-알킬,

-S(O)_0-2-알킬,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-치환된 아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-헤테로아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-치환된 헤테로아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-헤테로시클릴,

-S(0)_0-2-(알킬)_0-1-치환된 헤테로시클릴,

-(알킬)_0-1-N(R₆)₂,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-0-알킬,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-알킬,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-치환된 아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-헤테로아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-치환된 헤테로아릴,

-P(O)(O알킬)₂,

-N₃,

-할로겐,

-할로알킬,

-할로알콕시,

-CO-할로알킬,

-CO-할로알콕시,

-NO₂,

-CN,

-OH,

-SH, 및 알킬, 알케닐 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고,

R₂는

-수소,

-알킬,

-알케닐,

-아릴,

-치환된 아릴,

-헤테로아릴,

-치환된 헤테로아릴,

-알킬-O-알킬,

-알킬-S-알킬,

-알킬-O-아릴,

-알킬-S-아릴,

-알킬-O-알케닐,

-알킬-S-알케닐, 및

-OH,

-할로겐,

-N(R₆)₂,

-CO-N(R₆)₂,

-CS-N(R₆)₂,

-SO₂-N(R₆)₂,

-NR₆-CO-C_1-10알킬,

-NR₆-CS-C_1-10알킬,

-NR₆-SO₂-C_1-10알킬,

-CO-C_1-10알킬,

-CO-O-C_1-10알킬,

-N₃,

-아릴,

-치환된 아릴,

-헤테로아릴,

-치환된 헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-치환된 헤테로시클릴,

-CO-아릴,

-C0-(치환된 아릴),

-CO-헤테로아릴 및

-C0-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R₃및 R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

R₅는 H 또는 C_1-10알킬이거나, R₅는 X와 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 환을 형성할 수 있고,

R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-10알킬이고,

R₇은 H 또는 1 개 이상의 헤테로원자가 삽입될 수 있는 C_1-10알킬이거나, R₁이 알킬인 경우, R₇및 R₁은 결합하여 환을 형성할 수 있다.

<화합물의 제조>

본 발명의 화합물은 하기 반응식 I (식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X, Y 및 Z가 상기 정의된 바와 같고, Bn은 벤질이고, R'은 탄소수 1 내지 4인 알킬, 탄소수 1 내지 4인 퍼플루오로알킬, 페닐 또는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4인 알킬로 치환된 페닐임)에 따라 제조할 수 있다.

반응식 I의 단계 (1)에서 화학식 X의 3-니트로피리딘-2,4-디술포네이트를 화학식 R₁-Z-Y-N(R₅)-X-NH₂의 아민과 반응시켜 화학식 XI의 3-니트로-4-아미노피리딘-2-술포네이트를 수득한다. 원칙상 치환될 수 있는 2개의 술포네이트기의 존재로 인하여, 반응은 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기법을 사용하여 쉽게 분리할 수 있는 생성물의 혼합물을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 화학식 X의 화합물의 용액에 아민을 가함으로써 반응을 수행한다. 술포네이트기는 비교적 용이한 이탈기이기 때문에, 목적하지 않는 2-아민화 및 2,4-디아민화 부산물의 양을 감소시키기 위해, 반응은 감온 (0 ℃)에서 수행될 수 있다. 3-니트로피리딘-2,4-디술포네이트는 공지되어 있고, 공지된 합성 방법을 사용하여, 예를 들어, 미국특허 제5,446,153호 (린드스톰 (Lindstom) 외) 및 본원에 인용된 문헌에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

반응식 I의 단계 (2)에서, 화학식 XI의 3-니트로-4-아미노피리딘-2-술포네이트를 디벤질아민과 반응시켜 화학식 XII의 2-디벤질아미노-3-니트로피리딘-4-아민을 수득한다. 상기 반응을 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매 중에 화학식 XI의 화합물, 디벤질아민 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 합하고, 생성된 혼합물을 가열함으로써 수행한다.

반응식 I의 단계 (3)에서, 화학식 XII의 2-디벤질아미노-3-니트로피리딘-4-아민의 니트로기를 아미노기에 환원시킨다. 환원은, 바람직하게는 메탄올 중 수소화붕소나트륨 및 염화 니켈 수화물로부터 동일계에서 생성되는 Ni₂B를 사용하여 수행한다. 바람직하게는, 반응을 주변 온도에서 수행한다.

반응식 I의 단계 (4)에서, 화학식 XIII의 2-디벤질아미노피리딘-3,4-디아민을 카르복실산 또는 그의 동족체와 반응시켜 화학식 XV의 4-디벤질아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다. 카르복실산의 적합한 동족체에는 오르쏘에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트가 포함된다. 카르복실산 또는 그의 동족체는 화학식 XV의 화합물 중 목적하는 R₂치환기를 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르쏘포르메이트는 R₂가 수소인 화합물을 제공하고, 트리에틸 오르쏘아세테이트는 R₂가 메틸인 화합물을 제공한다. 상기 반응은 용매없이 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에 수행할 수 있다. 반응을 충분히 가열하면서 진행시킴으로써 반응의 부산물로서 형성되는 물 또는 임의 알코올을 제거한다. 임의로, 피리딘 히드로클로라이드와 같은 촉매가 포함될 수 있다.

별법으로, 화학식 XV의 화합물은 (a) 화학식 XIII의 디아민을 화학식 R₂C(O)Cl 또는 R₂C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득한 후, (b) 고리화하는 2 단계로 제조될 수 있다. 단계 (4a)에서, 아실 할라이드를 아세토니트릴, 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 디아민의 용액에 가한다. 상기 반응은 주변 온도에서 수행될 수 있다. 단계 (4b)에서, 단계 (4a)의 생성물을 염기 존재하에 알코올계 용매 중에 가열한다. 바람직하게는, 단계 (4a)의 생성물을 과량의 트리에틸아민의 존재하에 에탄올 중에 환류시키거나, 메탄올성 암모니아로 가열한다. 별법으로, 단계 (4b)는 피리딘 중 단계 (4a)의 생성물을 가열함으로써 수행한다. 단계 (4a)가 피리딘 중에 수행되는 경우, 분석으로 단계 (4a)가 완료된 것으로 나타난 후, 단계 (4b)는 반응 혼합물을 가열함으써 수행할 수 있다.

반응식 I의 단계 (5)에서, 화학식 XV의 4-디벤질아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 가수소분해하여 화학식 I의 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 XV의 화합물을 탄소상 수산화팔라듐의 존재하에 포름산 중에 가열한다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물을 하기 반응식 II (식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 X는 상기에 정의된 바와 같고, Bn은 벤질이고, BOC는 tert-부톡시카르보닐이고, W는 O 또는 S임)에 따라 제조할 수 있다.

반응식 II의 단계 (1)에서, 화학식 XVI의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 아민 보호기를 제거하여 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 XVI의 화합물의 용액을 주변 온도에서 트리플산으로 처리한다. 화학식 XVI의 화합물은 반응식 I에 기재된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 단계 (1)에서, 화학식 X의 2,4-디술포네이트를 화학식 BOC-NR₅-X-NH₂의 아민과 반응시킨다. 그 후, 단계 2 내지 4를 상기 기재된 바와 같이 수행하여 화학식 XV의 아속인 화학식 XVI의 화합물을 수득한다.

반응식 II의 단계 (2a)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R₁-C(O)Cl의 산 염화물 또는 화학식 R₁-C(O)OC(O)-R₁의 산 무수물과 반응시켜 화학식 XVII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 아미드를 수득한다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 화학식 II의 화합물의 용액에 산 염화물 또는 산 무수물을 가함으로써 반응을 수행한다. 상기 반응은 감온 (0 ℃) 또는 주변 온도에서 진행시킬 수 있다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

반응식 II의 단계 (2b)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R₁-N=C=O의 이소시아네이트 또는 화학식 R₁-N=C=S의 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 I의 아속인 화학식 XVIII의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 우레아 또는 티오우레아를 수득한다. 바람직하게는, 감온 (0 ℃)에서 디클로로메탄과 같은적합한 용매 중 화학식 II의 화합물의 용액에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 가함으로써 반응을 수행한다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

반응식 II의 단계 (2c)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R₁-S(O)₂Cl의 술포닐 클로라이드 또는 화학식 R₁-S(0)₂0S(0)₂-R₁의 술폰산 무수물과 반응시켜 화학식 XIX의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술폰아미드를 수득한다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 II의 화합물의 용액에 술포닐 클로라이드 또는 술폰산 무수물을 가함으로써 반응을 수행한다. 상기 반응은 감온 (0 ℃) 또는 주변 온도에서 진행시킬 수있다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식 III (식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 X는 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조할 수 있다.

반응식 III의 단계 (1)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 화학식 R₁-N(R₆)S(O)₂Cl의 술파모일 클로라이드와 반응시켜 화학식 XXI의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술파미드를 수득한다. 바람직하게는, 술파모일 클로라이드를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 II의 화합물의 용액에 가한다. 반응을 승온에서 수행할 수 있다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

별법으로, 화학식 XXI의 술파미드는, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 술푸릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 XX의 술파모일 클로라이드를 동일계에서 생성한 후, (b) 술파모일 클로라이드를 화학식 R₁-N(R₆)H의 아민과 반응시키는 2 단계로 제조할 수 있다. 단계 (1a)에서, 디클로로메탄 중 술푸릴 클로라이드의 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘 1 당량의 존재하에 화학식 II의 화합물의 용액에 가함으로써 반응을 수행할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 감온 (-78 ℃)에서 수행한다. 임의로, 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온할 수 있다. 단계 (1b)에서, 디클로로메탄 중 R₁-N(R₆)H 2 당량 및 트리에틸아민 2 당량을 함유하는 용액을 단계 (1a)의 반응 혼합물에 가한다. 반응을 바람직하게는 감온 (-78 ℃)에서 수행한다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식 IV (식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 X는 상기 정의된 바와 같고, BOC는 tert-부톡시카르보닐임)에 따라 제조할 수 있다.

반응식 IV의 단계 (1)에서, 화학식 XXII의 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘을 통상의 염화제를 사용하여 염화하여 화학식 XXIII의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 XXII의 화합물을 옥시염화인과 합하고, 가열한다. 많은 화학식 XXII의 2,4-디히드록시-3-니트로피리딘이 공지되어 있고, 다른 것들은 합성된 방법을 사용하여, 예를 들어 미국특허 제5,446,153호 (린드스톰 외) 및 본원에 인용된 문헌에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

반응식 IV의 단계 (2)에서, 화학식 XXIII의 2,4-디클로로-3-니트로피리딘을화학식 BOC-NR₅-X-NH₂의 아민과 반응시켜 화학식 XXIV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중 화학식 XXIII의 화합물의 용액에 아민을 가하고, 임의로 가열함으로써 반응을 수행한다.

반응식 IV단계 (3)에서, 화학식 XXIV의 2-클로로-3-니트로피리딘을 페놀과 반응시켜 화학식 XXV의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 수득한다. 페놀을 디글라임 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중 수소화나트륨과 반응시켜 페녹시드를 형성시킨다. 그 후, 페녹시드를 주변 온도, 또는 임의로 승온에서 화학식 XXIV의 화합물과 반응시킨다.

반응식 IV의 단계 (4)에서, 화학식 XXV의 3-니트로-2-페녹시피리딘을 환원시켜 화학식 XXVI의 3-아미노-2-페녹시피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 탄소상의 백금 또는 탄소상의 팔라듐과 같은 통상의 불균일 수소화 촉매를 사용하여 환원을 수행한다. 상기 반응은 통상적으로 이소프로필 알코올, 톨루엔 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 중 파르 (Parr) 장치상에서 편리하게 수행할 수 있다.

반응식 IV의 단계 (5)에서, 화학식 XXVI의 3-아미노-2-페녹시피리딘을 카르복실산 또는 그의 동족체와 반응시켜 화학식 IV의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 카르복실산 또는 그의 동족체는 화학식 IV의 화합물 중 목적하는 R₂치환기를 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 트리에틸 오르쏘포르메이트는 R₂가 수소인 화합물을 제공하고, 트리메틸 오르쏘발레레이트는 R₂가 부틸인 화합물을제공한다. 상기 반응을 용매없이 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에 수행할 수 있다. 반응을 충분히 가열하며 진행시켜 반응의 부산물로서 형성된 물 또는 임의 알코올을 제거한다. 임의로, 피리딘 히드로클로라이드와 같은 촉매가 포함될 수 있다.

별법으로, 단계 (5)는 (i) 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 R₂C(O)Cl 또는 R₂C(O)Br의 아실 할라이드와 반응시킨 후, (ii) 고리화하여 수행할 수 있다. 파트 (i)에서, 아실 할라이드를 아세토니트릴, 피리딘 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에 화학식 XXVI의 화합물의 용액에 가한다. 상기 반응을 주변 온도에서 수행할 수 있다. 임의로, 피리딘 히드로클로라이드와 같은 촉매가 포함될 수 있다. 파트 (ii)에서, 파트 (i)의 생성물을 피리딘 중에 가열한다. 단계 (i)가 피리딘 중에 수행되는 경우, 2 단계는 1 단계로 합해질 수 있다.

반응식 IV의 단계 (6)에서, BOC기를 화학식 IV의 화합물로부터 제거하여 화학식 V의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한다. 바람직하게는, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 화학식 IV의 화합물의 용액을 감온에서 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리한다.

반응식 IV의 단계 (7)에서, 화학식 V의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 반응식 II의 단계 (2c)의 방법을 사용하여 화학식 VI의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술폰아미드로 전환시킨다.

반응식 IV의 단계 (8)에서, 화학식 VI의4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술폰아미드를 아민화하여 화학식 XIX의 4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일 술폰아미드를 수득한다. 상기 반응은 밀봉된 튜브에서 화학식 VI의 화합물을 암모늄 아세테이트와 합하고, 가열하여 (~150 ℃), 수행할 수 있다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물을 하기 반응식 V (식 중, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 X는 상기 정의된 바와 같고, BOC는 tert-부톡시카르보닐임)에 따라 제조할 수 있다.

반응식 V의 단계 (1)에서, 화학식 IV의 4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 아민화하여 화학식 I의 아속인 화학식 XXVIII의 N-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)아세트아미드를 수득한다. 바람직하게는, 승온 (140 내지 160 ℃)에서 화학식 IV의 화합물을 암모늄 아세테이트와 합한다. 임의로, 상기 반응은 가압 용기에서 수행할 수 있다.

반응식 V의 단계 (2)에서, 화학식 XXVIII의 N-(4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)아세트아미드를 산성 조건하에 가수분해시켜 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 XXVIII의 화합물을 수성 염산/에탄올과 합하고, 가열한다.

반응식 V의 단계 (3)에서, 화학식 II의 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 통상의 방법을 사용하여 화학식 I의 우레아 또는 티오우레아로 전환시킨다. 예를 들며, 화학식 II의 화합물을 화학식 R₁N=C=O의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다. 주변 온도에서 임의로, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 클로로포름과 같은 적합한 용매 중 화학식 II의 화합물의 용액에 이소시아네이트를 승온 (140 내지 160 ℃)에서 가함으로써 반응을 수행한다. 별법으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 R₁N=C=S의 이소티오시아네이트, 화학식 R₁S(0₂)N=C=O의 술포닐 이소시아네이트 또는 화학식 R₁R₆NC(O)Cl의 카르바모일 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 생성물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 통상의 방법을 사용하여 단리할 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로 유용한 신규한 화합물을 제공한다. 상기 중간체는 하기에서 보다 상세히 기재되는 화학식 II 내지 VI를 갖는다.

중간체 화합물군은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 갖는다.

상기 식에서,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

R₂는

-수소,

-알킬,

-알케닐,

-알킬-O-알킬,

-알킬-S-알킬,

-알킬-O-아릴,

-알킬-S-아릴,

-알킬-O-알케닐,

-알킬-S-알케닐, 및

-OH,

-할로겐,

-N(R₆)₂,

-CO-N(R₆)₂,

-CS-N(R₆)₂,

-SO₂-N(R₆)₂,

-NR₆-CO-C_1-10알킬,

-NR₆-CS-C_1-10알킬,

-NR₆-SO₂-C_1-10알킬,

-CO-C_1-10알킬,

-CO-O-C_1-10알킬,

-N₃,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-CO-아릴 및

-CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-10알킬이다.

중간체의 다른 군은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용된 염을 갖는다.

상기 식에서,

Q는 NO₂또는 NH₂이고,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

R₅는 H 또는 C_1-10알킬이거나, R₅는 X와 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 환을 형성할 수 있다.

중간체의 다른 군은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용된 염을 갖는다.

상기 식에서,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

R₂는

-수소,

-알킬,

-알케닐,

-알킬-O-알킬,

-알킬-S-알킬,

-알킬-O-아릴,

-알킬-S-아릴,

-알킬-O-알케닐,

-알킬-S-알케닐, 및

-OH,

-할로겐,

-N(R₆)₂,

-CO-N(R₆)₂,

-CS-N(R₆)₂,

-SO₂-N(R₆)₂,

-NR₆-CO-C_1-10알킬,

-NR₆-CS-C_1-10알킬,

-NR₆-SO₂-C_1-10알킬,

-CO-C_1-10알킬,

-CO-O-C_1-10알킬,

-N₃,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-CO-아릴, 및

R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-10알킬이다.

중간체의 다른 군은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용된 염을 갖는다.

상기 식에서,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

R₂는

-수소,

-알킬,

-알케닐,

-알킬-O-알킬,

-알킬-S-알킬,

-알킬-O-아릴,

-알킬-S-아릴,

-알킬-O-알케닐,

-알킬-S-알케닐, 및

-OH,

-할로겐,

-N(R₆)₂,

-CO-N(R₆)₂,

-CS-N(R₆)₂,

-SO₂-N(R₆)₂,

-NR₆-CO-C_1-10알킬,

-NR₆-CS-C_1-10알킬,

-NR₆-SO₂-C_1-10알킬,

-CO-C_1-10알킬,

-CO-O-C_1-10알킬,

-N₃,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-CO-아릴, 및

R₅는 H 또는 C_1-10알킬이거나, R₅는 X와 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 환을 형성하고,

R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-10알킬이다.

중간체의 다른 군은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용된 염을 갖는다.

상기 식에서,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

R₁은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C_1-20알킬 또는 C_2-20알케닐이고, 각각은,

-알킬,

-알케닐,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-치환된 시클로알킬,

-0-알킬,

-O-(알킬)_0-1-아릴,

-O-(알킬)_0-1-헤테로아릴,

-O-(알킬)_0-1-헤테로시클릴,

-COOH,

-CO-O-알킬,

-CO-알킬,

-S(O)_0-2-알킬,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-헤테로아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-헤테로시클릴,

-(알킬)_0-1-N(R₆)₂,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-0-알킬,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-알킬,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-헤테로아릴,

-N₃,

-할로겐,

-할로알킬,

-할로알콕시,

-CO-할로알킬,

-CO-할로알콕시,

-NO₂,

-CN,

-OH,

-SH, 및 알킬, 알케닐, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고,

R₂는

-수소,

-알킬,

-알케닐,

-알킬-O-알킬,

-알킬-S-알킬,

-알킬-O-아릴,

-알킬-S-아릴,

-알킬-O-알케닐,

-알킬-S-알케닐, 및

-OH,

-할로겐,

-N(R₆)₂,

-CO-N(R₆)₂,

-CS-N(R₆)₂,

-SO₂-N(R₆)₂,

-NR₆-CO-C_1-10알킬,

-NR₆-CS-C_1-10알킬,

-NR₆-SO₂-C_1-10알킬,

-CO-C_1-10알킬,

-CO-O-C_1-10알킬,

-N₃,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-CO-아릴, 및

-CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬 또는 알케로닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-10알킬이다.

본원에서 사용된, "알킬," "알케닐" 및 접두사 "알크 (alk-)"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄기 및 시클릭기, 즉, 시클로알킬 및 시클로알케닐기를 모두 포함하는 것이다. 달리 특정되지 않았다면, 이들 기의 탄소수는 1 내지 20이고, 알케닐기의 탄소수는 2 내지 20이다. 바람직한 기의 총 탄소수는 10 이하이다. 시클릭기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있으며, 바람직하게는 환 탄소수가 3 내지 10이다. 시클릭기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 및 아다만틸이 포함된다.

"할로알킬"이란 용어는 과불화된 기를 비롯하여 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 기를 포함한다. 또한, 이들은 접두사 "할로-"를 포함하는 기이다. 적합한 할로알킬기의 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이다.

"아릴"이란 용어는 카르보시클릭 방향족 환 또는 환계를 포함한다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함된다. "헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 환 헤테로 원자 (예를 들어, O, S, N)를 함유하는 방향족 환 또는 환계를 포함한다. 적합한 헤테로아릴기에는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐 등이 포함된다.

"헤테로시클릴"은 하나 이상의 환 헤테로 원자 (예를 들어, O, S, N)을 함유하는 비-방향족 환 또는 환계를 포함하고, 상기에서 언급된 헤테로아릴기의 완전포화 및 부분 불포화 유도체 모두를 포함한다. 예시적인 헤테로시클릭기에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 이미다졸리디닐이 포함된다.

아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 알킬, 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 할로겐, 니트로, 히드록시, 머캅토, 시아노, 카르복시, 포르밀, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알콕시, 아릴알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴알콕시, 헤테로아릴알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 아릴티오카르보닐, 헤테로아릴티오카르보닐, 알카노일옥시, 알카노일티오, 알카노일아미노, 아릴카르보닐옥시, 아릴카르보닐티오, 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴디아지닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 알케닐카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 아릴알킬술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로아릴알킬술포닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 알케닐아미노카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐아미노, 아릴알킬아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐아미노, 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 기타 기가 "치환" 또는 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우, 이들 기는 또한 상기에서 열거된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

특정 치환기가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, Y는 바람직하게는 -CO-이고, Z는 바람직하게는 -NR₆이고, R₁은 바람직하게는 C_1-4알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다. 바람직한 R₂기는 탄소수가 1 내지 4인 알킬기 (즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸), 메톡시에틸, 에톡시메틸 및 시클로프로필메틸을 포함한다. R₃및 R₄는 바람직하게는 메틸이다. 이들 바람직한 치환기 (만약, 존재하는 경우) 중 하나 이상은 본 발명의 화합물 중에 임의의 조합으로 존재할 수 있다.

본 발명은 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 및 거울상이성질체, 염, 용매화물, 다형체 등을 포함하는 이들의 임의의 제약학적으로 허용되는 형태의 본원에서 기재된 화합물을 포함한다. 특히, 화합물이 광학적으로 활성인 경우, 본 발명은 특히 화합물의 각각의 거울상이성질체 및 거울상이성질체의 라세미체 혼합물을 포함한다.

제약 조성물 및 생물학적 활성

본 발명의 제약 조성물은 치료적 유효량의 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 함유한다.

"치료적 유효량"이란 용어는 치료적 효과, 예를 들어, 사이토카인 유도, 항암 활성 및(또는) 항바이러스 활성을 유도하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 본 발명의 제약 조성물에서 사용되는 활성 화합물의 정확한 양은 당업계의 숙련자에게 알려진 인자들, 예를 들어, 화합물의 물리적 및 화학적 성질, 담체의 성질 및 목적한 투여 처방계획에 따라 변하지만, 본 발명의 조성물은 개체에게 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 화합물의 투여량을 제공하기에 충분한 활성 성분을 포함할 것이다. 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어, 정제, 로젠지, 비경구 제제, 시럽, 크림, 연고, 에어로졸 제제, 경피 패치, 경점막 패치 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 치료 처방 중의 단일 치료제로서 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 서로 조합되거나 또는 추가의 면역 반응 개질제, 항바이러스제, 항생제, 항체, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드 등을 포함하는 기타 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 시험에 따라 실시된 실험에서 특정 사이토카인의 생산을 유도하는 것으로 나타났다. 이 결과는 본 발명의 화합물들이 다수의 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는 면역 반응 개질제로 유용하여, 이들은 다수의 질환 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 그 생산이 유도될 수 있는 사이토카인은 일반적으로 인터페론-α(IFN-α) 및 (또는) 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 특정 인터루킨 (IL)을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 그 생합성이 유도될 수 있는 사이토카인은 IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12 및 다양한 기타 사이토카인을 포함한다. 기타 효과들 중에서, 이들 및 기타 사이토카인은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제할 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 바이러스성 질환 및 종양의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에 있어서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법을 제공한다.

본 발명의 특정 화합물은 상당량의 염증성 사이토카인의 생산을 수반하지 않으면서, pDC2 세포 (전구체 수지상 세포-유형 2)를 포함하는 PBMC (말초 혈액 단핵구 세포)와 같은 조혈 세포군에서 IFN-α의 발현을 우세하게 유도하는 것으로 밝혀졌다.

사이토카인의 생산을 유도하는 능력 이외에, 본 발명의 화합물은 선천성 면역 반응의 다른 면들에 영향을 미친다. 예를 들어, 자연 살생 세포 (natural killer cell) 활성이 자극될 수 있고, 사이토카인 유도에 의한 영향이 있을 수 있다. 또한, 화합물은 대식세포를 활성화시킬 수 있고, 즉 산화질소의 분비 및 추가의 사이토카인의 생산을 자극할 수 있다. 또한, 화합물들은 B-림프구의 증식 및 분화를 일으킬 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 후천성 면역 반응에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, T 세포에 대한 임의 직접 효과 또는 T 세포 사이토카인의 직접 유도는 없는 것으로 생각되지만, 본 발명의 화합물이 투여되면 T 헬퍼 유형 1 (Th1) 사이토카인 IFN-γ의 생산이 간접적으로 유도되고, T 헬퍼 유형 2 (Th2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생산은 억제된다. 이 활성은, 본 발명의 화합물이 Th1 반응의 상향조절 및(또는) Th2 반응의 하향조절이 요구되는 질환의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 Th2 면역 반응을 억제하는 능력을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 아토피성 질환, 예를 들어, 아토피성 피부염, 천식, 알러지, 알러지성 비염, 전신성 홍반 루푸스의 치료에; 백신 보조제로서, 재발성 진균 질환 및 클라미디아의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

본 화합물의 면역 반응 개질 효과는 이들이 폭넓은 다양한 증상의 치료에서 유용하도록 한다. IFN-α및(또는) TNF-α와 같은 사이토카인의 생산을 유도하는 능력으로 인해, 본 화합물은 바이러스성 질환 및 종양 치료에서 특히 유용하다. 면역조절 활성은, 본 발명의 화합물이, 바이러스성 질환, 예를 들어 생식기관 사마귀, 보통사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 헤르페스 바이러스 유형 I 및 유형 II, 전염물렁종, 두창, 특히 대두창, HIV, CMV, VZV, 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자, 경부 상피내종양과 같은 상피내종양, 인간 파필로마바이러스 (HPV) 및 관련된 종양, 진균 질환, 예를 들어 칸디다, 아스페르길 및 크립토코칼 수막염, 종양 질환, 예를 들어 기저세포 암종, 털세포 백혈병, 카포시 육종, 신장 세포 암종, 편평세포 암종, 골수 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종, 비호지킨스 림프종, 피부 T-세포 림프종 및 기타 암, 기생충 질환 예를 들어, 폐포자충증, 외포자충증, 히스토플라스마종, 톡소포자충증, 파동편모충 감염 및 라슈만편모충중, 및 박테리아성 감염, 예를 들어, 결핵 및 조류형 결핵을 포함하나, 이에 제한되지 않는 질환 치료에 유용하다는 것을 제안한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 추가 질환 또는 증상은 광선각화증, 습진, 호산구증가증, 본태 고혈소판증, 나병, 다발성 경화증, 오멘 증후군, 원반모양 루푸스, 보웬 질환, 보웨노이드 구진증, 원형 탈모증, 수술 후의 켈로이드 형성 및 기타 유형의 수술후 상처의 억제를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 만성 상처를 포함하여 상처의 치료를 향상시키거나 촉진한다. 본 화합물은 세포 매개 면역의 억제 후, 예를 들어, 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 발생하는 기회 감염 및 종양 치료에 유용할 수 있다.

사이토카인 생합성을 유도하는데 효과적인 화합물의 양은 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 B-세포와 같은 하나 이상의 세포 유형이 사이토카인의 배경 수준에 비해 증가된 양의 하나 이상의 사이토카인, 예를 들어, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 및 IL-12을 생산하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 알려진 인자에 따라 변하나, 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 투여량일 것으로 예상된다. 또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 동물의 종양 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염을 치료 또는 억제하는 데 효과적인 양은 처리되지 않은 대조 동물과 비교할 때 하나 이상의 바이러스 감염의 징후, 예를 들어, 바이러스 병변, 바이러스 함유량, 바이러스 생산 속도 및 사망율의 감소를 일으키는 양이다. 상기 치료에 효과적인 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 변하나, 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 양일 것으로 예상된다. 종양 증상을 치료하는 데 효과적인 화합물의 양은 종양 크기 또는 종양 병변의 수의 감소를 일으키는 양이다. 또한, 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 변하나, 약 100 ng/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 10 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏의 양일 것으로 예상된다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가적으로 기재되며, 이것은 단지 예시를 위한 것이고, 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

하기 실시예에서 일부 화합물은 물 분획 린스 자동 정제 시스템 (Waters Fraction Lynx automated purification system)을 사용한 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 분취용 HPLC 분획을 마이크로매스 (Micromass) LC-TOFMS를 사용하여 분석하고, 적절한 분획을 합하고, 원심분리로 증발시켜 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 컬럼: 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) C18(2), 21.2 x 50 ㎜, 10 마이크론 입자 크기, 100Å 공극, 유속 20 ㎖/분, 12 분 동안 5 내지 95 % B의 비선형 구배 용출, 그 후 2 분 동안 95 % B 유지 (이 때, A는 0.05 %의 트리플루오로아세트산/물이고, B는 0.05 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴임), 질량 선택성 트리거링 (triggering)으로 분획을 수거함.

<실시예 1>

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]벤즈아미드

파트 A

트리에틸아민 (16.8 ㎖, 123.8 m㏖)을 디클로로메탄 (200 ㎖) 중 4-히드록시-5,6-디메틸-3-니트로-2(1H)-피리돈 (7.6 g, 41.2 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 트리플산 무수물 (13.7 ㎖, 82.5 m㏖)을 가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 모노-tert-부톡시카르보닐-1,4-부틸디아민 (7.6 g, 41.2 m㏖)을 단번에 가하고, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 1 % 수성 탄산나트륨 (2 x 100 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 층상에 적재하였다. 실리카 겔을 먼저 디클로로메탄으로 용출하여 일부 불순물을 제거한 후, 디클로로메탄 중 2-5 % 에틸 아세테이트로 용출하여 목적하는 생성물을 회수하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 후, 감압하에 농축하여 12 g의 4-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 담황색 오일로서 수득하였다.

파트 B

파트 A의 물질을 트리에틸아민 (2.5 g, 24.7 m㏖), 디벤질아민 (4.8 g, 24.7 m㏖) 및 톨루엔 (150 ㎖)과 합한 후 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 % 수성 탄산나트륨으로 세척한 후, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔상에 적재하였다. 실리카 겔을 디클로로메탄 중의 2 내지 20 % 에틸 아세테이트로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 후, 감압하에 농축하여 ~13 g의 tert-부틸 4-{[2-(디벤질아미노)-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일]아미노}부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 C

수소화붕소나트륨 (1.4 g, 36 m㏖)을 메탄올 중 염화 니켈 수화물(2.9 g, 12.3 m㏖)의 용액에 천천히 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 중 파트 B의 물질의 용액을 단번에 가하였다. 수소화붕소나트륨을 포움이 무색이 될 때까지 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 합하고, 혼합물을 여과하여 염을 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 ~12 g의 tert-부틸 4-{[3-아미노-2-(디벤질아미노)-5,6-디메틸피리딘-4-일]아미노}부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 D

발레릴 클로라이드 (3 ㎖, 24.7 m㏖)을 아세토니트릴 (200 ㎖) 중 파트 C의 물질의 용액에 가하였다. 반응 혼합물 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 및 트리에틸아민 (5 g, 49 m㏖)과 합하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하였다. 디클로로메탄층을 분리한 후, 실리카 겔 컬럼상에 적재하였다. 컬럼을 9:90:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올로 용출하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 후, 감압하에 농축하여 6.5 g의 tert-부틸 4-[2-부틸-4-(디벤질아미노)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카바메이트를 오일로서 수득하였다.

파트 E

트리플산 (16 g, 107 m㏖)을 디클로로메탄 (250 ㎖) 중 파트 D의 물질 (6.5 g, 11.4 m㏖)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 수산화암모늄 (50 ㎖) 및 물 (100 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성의 분획을 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 1 % 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 염수로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (30 ㎖)과 합하고, 30 분 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 1 % 수성 탄산나트륨과 합하고, 교반하였다. 혼합물을 헥산으로 추출하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성층은 불용성 오일을 함유하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘과 합하고, 5 분 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축하여 고형물을 수득하고 톨루엔으로부터 재결정하여 1 g의 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.

파트 F

트리에틸아민 (0.07 ㎖, 0.5 m㏖)을 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.5 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 벤조일 클로라이드 (0.07 ㎖, 0.5 m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 빙조에서 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일성 갈색 물질을 수득하였다. 상기 물질을 최소량의 이소프로판올 중에 용해시킨 후, 에탄술폰산 (55 mg, 0.5 m㏖)을 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 균일해질 때까지 모래조에서 짧게 가열하였다. 용액을 주변 온도까지 냉각한 후, 빙조에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과로 단리하여 111 mg의 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]벤즈아미드를 결정성 고형물로서 수득하였다 (m.p.127.8-128.8 ℃).

분석: C₂₃H₃₁N₅O 이론치: %C, 70.20; %H, 7.94; %N, 17.80; 실측치: %C, 69.82; %H, 7.70; %N, 17.68.

<실시예 2>

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드

트리에틸아민 (0.07 ㎖, 0.5 m㏖)을 디클로로메탄 (160 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.5 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물 (90 mg, 0.5 m㏖)을 가하고, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하였다. 반응 혼합물을 35 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고, 감압하에 농축하고, 최소량의 메틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 생성된 결정성 고형물을 여과로 단리한 후, 아브더할덴 (Abderhalden) 건조기에서 건조시켜 94 mg의 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드를 수득하였다 (m.p. 130.0-130.5 ℃).

분석: C₁₇H₂₉N₅0₂S 이론치: %C, 55.56; %H, 7.95; %N, 19.06; 실측치: %C, 55.37; %H, 7.89; %N, 18.03.

<실시예 3>

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-

4-플루오로벤젠술폰아미드 수화물

트리에틸아민 (0.07 ㎖, 0.5 m㏖)을 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.5 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (113 mg, 0.5 m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 150 ㎖)로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메틸 아세테이트로부터 재결정시킨 후, 아브더할덴 건조기에서 건조시켜 50 mg의 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-플루오로벤젠술폰아미드 수화물을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다 (m.p. 133.1-133.7 ℃).

분석: C₂₂H₃₀FN₅O₂S·H₂O 이론치: %C, 56.75; %H, 6.93; %N, 15.04; 실측치: %C, 56.99; %H, 6.58; %N, 15.24.

<실시예 4>

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐우레아

페닐이소시아네이트 (0.056 ㎖, 0.5 m㏖)를 디클로로메탄 (150 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.5 m㏖)의 냉각된 용액에 가하였다. 빙조를 제거하였다. 5 분 후 백색 침전물이 생성되었다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 회백색 결정성 고형물을 수득하였다. 상기 물질을 물질을 필터로 옮기기 위해 소량의 디에틸 에테르를 사용하여 여과로 단리한 후, 아브더할덴 건조기에서 건조시켜 185 mg의 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐우레아를 수득하였다 (m.p. 195.8-196.8 ℃).

분석: 이론치 C₂₃H₃₂N₆O: %C, 67.62; %H, 7.89; %N, 20.57; 실측치: %C, 66.84; %H, 7.71; %N, 20.54.

<실시예 5>

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐티오우레아 수화물

실시예 4의 방법을 사용하여, 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.35 m㏖)을 페닐이소티오시아네이트 (0.041 ㎖, 0.35 m㏖)과 반응시켜 97 mg의 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐티오우레아 수화물을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다 (m.p. 160.0-160.8 ℃).

분석: 이론치 C₂₃H₃₂N₆S·H₂O: %C, 62.41; %H, 7.74; %N, 18.99; 실측치: %C, 62.39; %H, 7.47; %N, 18.52.

<실시예 6>

N'-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-

N,N-디메틸술파미드

트리에틸아민 (0.031 ㎖, 0.23 m㏖)을 디클로로메탄 (45 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (67 mg, 0.23 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 디메틸술파모일 클로라이드 (0.025 ㎖, 0.23 m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 ~113 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 분석으로 반응이 완결되지 않았다는 것이 밝혀졌다. 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열하였다. 3 시간 후, 추가의 디메틸술파모일 클로라이드 (2.5 ㎕)를 가하고, 계속 가열하였다. 22 시간 후, 반응 온도를 환류되도록 상승시키고, 반응 혼합물을 100 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 2회 추출하였다. 수성 분획을 합하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메틸 아세테이트로 재결정시켜 10 mg의 N'-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N,N-디메틸술파미드를 회백색 결정성 고형물로서 수득하였다 (m.p. 129.5-131 ℃). M/Z= 397.1 (M + H)⁺.

<실시예 7>

N-[4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드

파트 A

5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올 (60.0 g, 326 m㏖) 및 옥시염화인 (600 ㎖)의 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)와 합한 후, 여과시켰다. 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피 (60/40 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 55 g의2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘을 수득하였다.

파트 B

tert-부틸 4-아미노부틸카바메이트 (60 g, 339 m㏖)을 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (50 g, 226 m㏖), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 및 트리에틸아민 (50 ㎖, 339 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 암색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40/60 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 64.5 g의 tert-부틸 4-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)부틸카바메이트를 밝은 오렌지색 오일로서 수득하고, 이것은 방치시 고형화되었다.

파트 C

디글라임 (50 ㎖) 중 페놀 (18.50 g, 196 m㏖)의 용액을 디글라임 (50 ㎖) 중 수소화나트륨 (8.28 g의 광유, 207 m㏖ 중 60 %)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 천천히 적가하였다. 1 시간 후, 가스 방출은 중지되었다. 디글라임 (200 ㎖) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)부틸카바메이트 (68.95 g, 185 m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 흑색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 1 N 수산화나트륨으로 추출하여 과량의 페놀을 제거하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (30/70 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 40.67 g의 tert-부틸 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 오렌지색 오일로서 수득하였다.

파트 D

tert-부틸 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트 (9.17 g, 21. 3 m㏖), 톨루엔 (50 ㎖), 이소프로판올 (5 ㎖) 및 탄소상의 5 % 백금 (7.0 g)을 합하고, 파르 장치상에서 수소압 (50 psi, 3.5 Kg/㎠)하에서 밤새 유지시켰다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 고진공하에 건조시켜 7.47 g의 tert-부틸 4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 E

파트 D의 물질, 트리에틸 오르쏘아세테이트 (3.59 ㎖, 19.58 m㏖), 무수 톨루엔 (75 ㎖) 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.75 g)의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열한 후, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 물 (x 2)로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 6.74 g의 tert-부틸 4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸카바메이트를 갈색 오일로서 수득하였다.

파트 F

디클로로메탄 (50 ㎖) 중 tert-부틸 4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸카바메이트 (6.70 g, 15.8 m㏖)의 용액을 트리플루오로아세트산 (60 ㎖) 및 디클로로메탄 (100 ㎖)의 냉각된 (0 ℃) 혼합물에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온한 후 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 5 % 수성 수산화나트륨으로 염기성 (pH 14)으로 만들었다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 4.50 g의 4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸아민을 갈색 오일로서 수득하였다.

파트 G

파트 F의 물질, 트리에틸아민 (2.0 ㎖, 14.6 m㏖) 및 무수 아세토니트릴 (450 ㎖)의 혼합물을 균일한 용액이 수득될 때까지 가열하였다. 메탄술폰산 무수물 (2.54 g, 14.6 m㏖)을 반응 혼합물에 천천히 가하였다. 반응은 10 분 내에 완결될 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5 % 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 수성층을 분리한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (95/5 디클로로메탄/메탄올로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 4.49 g의 N-[4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드를 담갈색 고형물로서 수득하였다.

파트 H

N-[4-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드 (4.20 g, 10.4 m㏖) 및 암모늄 아세테이트 (42 g)을 합한 후, 밀봉된 튜브에서 150 ℃로 36 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 클로로포름 중에 용해시켰다. 용액을 10 % 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 수성층을 분리한 후, 클로로포름으로 여러번 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 (10.4 ㎖) 중 1 M 염산과 합하였다. 생성된 백색 침전물을 여과로 단리하고, 건조시켰다. 고형물을 물에 용해시키고, 고형 탄산나트륨으로 용액을 pH 10으로 조정하였다. 생성된 백색 침전물을 여과로 단리하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공 오븐에서 80 ℃로 건조시켜 2.00 g의 N-[4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]메탄술폰아미드를 수득하였다 (m.p. 228-230 ℃).

분석: C₁₄H₂₃N₅0₂S 이론치: %C, 51.67; %H, 7.12; %N, 21.52; 실측치: %C, 51.48; %H, 6.95; %N, 21.51.

<실시예 8>

N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드

파트 A

트리에틸아민 (3.3 ㎖, 23.7 m㏖)을 tert-부틸 4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트 (8.60 g, 21.5 m㏖) 및 무수 디클로로메탄 (200 ㎖)의 냉각된 (0 ℃) 혼합물에 가하였다. 에톡시아세틸 클로라이드 (2.76 g, 22.5 m㏖)를 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-({3-[(에톡시아세틸)아미노]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일}아미노)부틸카바메이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 피리딘 (130 ㎖)과 합하고, 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시킨 후, 감압하에 농축하여 8.21 g의 tert-부틸 4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 B

실시예 7의 파트 F의 방법을 사용하여, 파트 A의 물질을 가수분해하여 5.76 g의 4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부탄-1-아민을 갈색 오일로서 수득하였다.

파트 C

실시예 7의 파트 G의 방법을 사용하여, 4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부탄-1-아민 (5.52 g, 15.0 m㏖)을 메탄술폰산 무수물 (2.74 g, 15.7 m㏖)과 반응시켜 6.26 g의 N-{4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드를 갈색 고형물로서 수득하였다.

파트 D

실시예 7의 파트 H의 일반적인 방법을 사용하여, N-{4-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드 (5.86 g, 13.1 m㏖)을 아민화하여 1.58 g의 N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}메탄술폰아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (m.p. 165-167 ℃).

분석: C₁₆H₂₇N₅0₃S 이론치: %C, 52.01; %H, 7.37; %N, 18.95; 실측치: %C, 51.83; %H, 7.39; %N, 18.88.

<실시예 9>

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드

파트 A

질소 분위기하에서, 4-(2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부탄-1-아민 (122 mg, 0.33 m㏖)을 디클로로메탄 및 트리에틸아민 (0.093 ㎖, 0.67 m㏖) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤조일 클로라이드 (106 mg, 0.33 m㏖)를 디클로로메탄 중에 용해시키고/슬러리화하고, 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 16 시간 더 교반하였다. 반응물을 10 % 수성 탄산나트륨으로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 분획을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조시키고, 경사분리하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 92:8 디클로로메탄/메탄올 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 101 mg의 N-[4-(2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드를 담황색 고형물로서 수득하였다. 생성물은 HPLC로 측정하니 순도가 97+ %이었다.

MS (CI): 648 (M+H).

파트 B

N-[4-(2-부틸-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드 (101 mg, 0.16 m㏖) 및 암모늄 아세테이트 (1.1 g)을 교반 막대와 함께 압력 튜브 내에 넣었다. 튜브를 밀봉시키고, 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성된 흐린 수성 혼합물을 10 % 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 클로로포름 (3 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, Na₂S0₄로 건조시키고, 경사분리하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 구배 95:5 디클로로메탄/메탄올 내지 9:1 디클로로메탄/메탄올 및 최종 94:5:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)하여 14 mg의 N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-4-[[2-(디메틸아미노)에톡시](페닐)메틸]벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다.

<실시예 10>

N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}모르폴린-4-일카르복스아미드

파트 A

6-메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올 (50 g, 0.29 ㏖) 및 옥시염화인 (500 ㎖)의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 옥시염화인을 감압하에 제거하였다. 생성된 흑색 오일을 물 (1.8 ℓ) 및 얼음에 부었다. 상기 혼합물을 클로로포름 (x 8, 총 3 ℓ)으로 추출하고, 여과하여 흑색 미립자를 제거하고, 에멜젼을 분쇄하였다. 합한 유기상을 10 % 탄산나트륨 (x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 52 g의 호박색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헵탄 (115 ㎖)으로부터 재결정시켜 43.5 g의 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘을 큰 호박색 결정으로서 수득하였다.

파트 B

N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중 tert-부틸 4-아미노부틸카바메이트 (32.12 g, 170.6 m㏖)의 용액을 90 분에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 중2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘 (35.09 g, 169.5 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 24/40 쇼트 패쓰 증류 헤드 및 온수를 사용하여 진공 증류로 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (700 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (3 x 100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 50 x 450 mm 실리카 겔)로 정제하여 59.90 g의 tert-부틸 4-[(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 C

페놀 (9.45 g, 100 m㏖)을 10 분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 수소화나트륨 (4.24 g의 60 %, 106 m㏖)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 유지하면서, 무수 테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중 tert-부틸 4-[(2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트 (33.92 g, 94.5 m㏖)의 용액을 50 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고, 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 (300 ㎖)으로 세척시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 400 g의 실리카 겔)하여 25.4 g의 tert-부틸 4-[(6-메틸-3-니트로-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 D

톨루엔 (300 ㎖) 및 이소프로판올 (33 ㎖)의 혼합물 중 파트 C의 물질의 용액을 촉매 (16. 68 g의 5 % Pt/C)와 합하고, 5 시간 동안 파르 장치상에서 수소압 (30 psi, 2.1 Kg/㎠, 1 회 재충전)하에 놓았다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 감압하에 농축하여 23.4 g의 tert-부틸 4-[(3-아미노-6-메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 암색 오일로서 수득하였다.

파트 E

파트 D의 물질을 디클로로메탄 (500 ㎖) 중에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 0 ℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 유지하면서, 디클로로메탄 (200 ㎖) 중 에톡시아세틸 클로라이드 (7.9 g, 63.5 m㏖)의 용액을 40 분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 26.4 g의 tert-부틸 4-({3-[(에톡시아세틸)아미노]-6-메틸-2-페녹시피리딘-4-일}아미노)부틸카바메이트를 수득하였다.

파트 F

파트 E의 물질을 피리딘 (250 ㎖) 및 피리딘 히드로클로라이드 (20.85 g, 180 m㏖)와 합하고, 환류하에 질소 분위기하에 밤새 가열하였다. 대부분의 피리딘을 진공 증류로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (600 ㎖) 및 물 (300 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 물 (2 x 300 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 8.17 g의 tert-부틸 4-[2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카바메이트를 암색 오일로서 수득하였다. 15 % 수산화나트륨으로 수성층의 pH를 11로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (5 x 250 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 9.46 g의 4-[2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부탄-1-아민을 수득하였다.

파트 G

벤질 클로로포르메이트 (2.2 ㎖)를 2 분에 걸쳐 클로로포름 (100 ㎖) 중 4-[2-(에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부탄-1-아민 (4.96 g, 14 m㏖) 및 트리에틸아민 (2.6 ㎖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 1 N 수산화나트륨 (50 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 중 2 % 메탄올로 용출하는 208 g의 실리카 겔)로 정제하여 벤질 4-[2-에톡시메틸)-6-메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸카바메이트 2 분획 (2.2 g 및 3.12 g)을 수득하였다.

파트 H

파트 G의 제1 분획 (2.2 g) 및 암모늄 아세테이트 (20.3 g)을 가압 용기 (75 ㎖)에서 합하였다. 용기를 밀봉한 후, 150 ℃에서 21.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (200 ㎖)으로 희석하고, 10 % 수산화나트륨 (3 x 70 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 클로로포름 (6 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. LCMS에 의한 분석으로 조 생성물은 N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}아세트아미드/벤질 4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카바메이트의 50/50 혼합물인 것으로 나타났다.

파트 I

에탄올 (28 ㎖) 중 파트 H의 물질의 용액을 가압 용기 (150 ㎖)에서 진한 염산 (18.3 ㎖)과 합하였다. 용기를 밀봉한 후, 90 ℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (100 ㎖) 중에 용해시킨 후, 클로로포름 (3 x 50 ㎖)으로 세척하였다. 수성층을 pH 11 초과로 조정하고, 염화나트륨으로 포화시킨 후, 클로로포름 (8 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 다른 단계에서의 조 생성물과 합한 후, 컬럼 크로마토그래피 (순차적으로 0.5 % 트리에틸아민과 디클로로메탄 중 2 % 메탄올 (1 ℓ); 클로로포름 중 4 % 메탄올 (800 ㎖); 클로로포름 중 6 % 메탄올 (800 ㎖)로 용출하는 25 g의 실리카 겔)로 정제하여 1.3 g의 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 고형물로서 수득하였다 (m.p. 108-111 ℃).

분석: C₁₄H₂₃N₅O·0.05HCl 이론치: %C, 60.23; %H, 8.32; %N, 25.08; 실측치: %C, 59.92; %H, 8.26; %N, 24.81.

파트 J

4-모르폴린카르보닐 클로라이드(202 ㎕, 1.73 m㏖)를 트리에틸아민 (280 ㎕, 2.04 m㏖) 및 클로로포름 (8 ㎖)의 혼합물 중 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.435, 1.57 m㏖) 용액에 가하였다. 반응 혼합물 주변 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 클로로포름 (20㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0.5 % 트리에틸아민을 함유하는 클로로포름 중 2 % 메탄올 1 ℓ로 용출하는 30 g의 실리카 겔)로 정제하였다. 생성된 유리질 고형물을 아세토니트릴로 분쇄시켜 0.417 g의 N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}모르폴린-4-카르복스아미드를 회백색 분말로서 수득하였다 (m.p. 156.5-159.5 ℃).

분석: C₁₉H₃₀N₆0₃·0.20HCl 이론치: %C, 57.37; %H, 7.65; %Cl, 1.78; %N, 21.13; 실측치: %C, 57.19; %H, 7.56; % C1, 1.84; %N, 21.14.

<실시예 11>

N-[4-(4-아미노-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]모르폴린-4-일카르복스아미드

파트 A

옥시염화인 (150 ㎖) 중 5,6-디메틸-3-니트로피리딘-2,4-디올 (14.87 g)의 현탁액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 옥시염화인을 증류로 제거하였다. 잔류물을 물 중에서 용해시키고, 수산화암모늄으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 비등 헥산으로 잔류물을 슬러리화한 후, 고온 여과하였다. 여액을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과로 단리시키고, 공기 건조시켜 6.8 g의 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘을 백색 분말로서 수득하였다.

파트 B

N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-아미노부틸카바메이트 (8.52 g, 45.24 m㏖)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (320 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (10.00 g, 45.24 m㏖) 및 트리에틸아민 (12.6 ㎖, 90.5 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척한 후, 감압하에 농축하여 갈색 오일성 잔류물을 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (초기에 헥산 중 10 % 에틸 아세테이트, 그 후 15 %까지, 그 후 25 %까지 구배를 증가시키면서 용출하는 400 ㎖ 실리카 겔)로 정제하여 8.1 g의 tert-부틸 4-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 황색 고형물로서 수득하였다.

파트 C

페놀 (2.164 g, 23.00 m㏖)을 고형물로서 10 분에 걸쳐 디글라임 (24 ㎖) 중 수소화나트륨 (0.972 g, 24.3 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 파트 B의 물질을 고형물로서 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2.5 일 동안 교반한 후, 주변 온도까지 밤새 냉각시켰다. 디글라임을 감압하에 제거하여 오일성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 냉수와 합하고, 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 흑색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 25 %의 에틸 아세테이트로 용출하는 400 ㎖의 실리카 겔)로 정제하여 7.1 g의 tert-부틸 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 오렌지색 오일로 수득하였고, 이후 고형화되었다.

파트 D

톨루엔 (150 ㎖) 및 이소프로판올 (10 ㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트 (7.32 g, 17.00 m㏖)의 용액을 톨루엔 중 탄소상 10 % 팔라듐의 슬러리와 합하였다. 혼합물을 파르 장치에서 수소압하에 24 시간 동안 두었다. 추가의 촉매를 1.5 시간 (2.2 g) 및 3 시간 (3 g)째에 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표 Celite) 필터 조제층을 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 필터제의 층을 에탄올 (1 ℓ), 에탄올/메탄올 (1 ℓ) 및 메탄올 (1 ℓ)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄과 합한 후, 감압하에 농축하여 6.17 g의 tert-부틸 4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]부틸카바메이트를 슬러지상 갈황색 오일로서 수득하였다.

파트 E

디에톡시메틸 아세테이트 (2.76 ㎖, 16.93 m㏖) 및 피리딘 히드로클로라이드 (0.037 g, 0.323 m㏖)를 톨루엔 (72 ㎖) 중 파트 D의 물질의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열한 후, 주변 온도로 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 톨루엔과 2회 합하고, 농축하였다. 생성된 오일을 클로로포름 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 5.37 g의 tert-부틸 4-(6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸카바메이트를 매우 농후한 갈색 오일/고형물로서 수득하였다.

파트 F

파트 E의 물질을 튜브에서 암모늄 아세테이트 (47 g)와 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 150 ℃에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 10 % 수산화나트륨으로 pH를 10으로 조정하였다. 염기성 용액을 클로로포름 (x 9)으로 추출하였다. 염기성 층을 고형 염화나트륨으로 처리한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 황색을 띤 고형물을 수득하였다. 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시킨 후, 디에틸 에테르 중 50 ㎖의 1N 염산과 합하였다. 용매를 제거하고, 생성된 오일을 물 중에 용해시켰다. 상기 용액을 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, 50 %수산화나트륨으로 염기성 (pH 10)을 만든 후, 클로로포름 (x 3)으로 추출하였다. 염화나트륨을 수용액에 가하고, 클로로포름 (x 3)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 에탄올로부터 재결정시켜 2.62 g의 고형물을 수득하였다. 일부 (500 mg)를 메탄올 중에 용해시키고, 감압하에 농축한 후, 70 ℃의 진공 오븐에서 주중에 걸쳐 건조시켜 0.46 g의 N-[4-(4-아미노-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]아세트아미드를 고형물로서 수득하였다 (m.p.217-219 ℃).

분석: C₁₄H₂₁N₅O 이론치: %C, 61.07; %H, 7.69; %N, 25.43; 실측치: %C, 60.87; %H, 7.75; %N, 25.43.

파트 G

6 N 염산 (30 ㎖) 중 N-[4-(4-아미노-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]아세트아미드 (~2.1 g)을 플라스크 내에 밀봉한 후, 100 ℃에서 약 30 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 여과하여 임의의 미립자를 제거하였다. 여액을 25 % 수산화나트륨으로 염기성 (pH 14)을 만든 후, 클로로포름 (x 2)으로 추출하였다. 수성층을 염화나트륨 (20 g)과 합한 후, 클로로포름 (x 3)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 1.44 g의 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.

파트 H

4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.250㎖, 2.14 m㏖)를 클로로포름 (10 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.500 g, 2.14 m㏖)의 슬러리에 적가하였다. 1 시간 후, 고성능 액체 크로마토그래피로 분석에 의해 약 60 %의 완결로 나타났다. 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.200 ㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 5 % 수산화나트륨 중에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름 (x 2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨 후, 디클로로메탄 (x 3)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시킨 후, 황색 오일과 합하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 2 % 메탄올, 그 후 1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 5 % 메탄올로 용출하는 43 g의 실리카 겔)로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 헥산으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리시킨 후, 아세토니트릴로부터 2회 재결정시켜 0.283 g 의 N-[4-(4-아미노-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]모르폴린-4-카르복스아미드를 담황색 분말로서 수득하였다 (m.p. 163.7-167.0 ℃).

분석: C₁₇H₂₆N₆0₂이론치: %C, 58.94; %H, 7.56; %N, 24.26; 실측치: %C,58.66; %H, 7.69; %N, 24.22.

<실시예 12>

2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민

파트 A

N,N-디메틸포름아미드 중 4-(2-아미노에틸)-1-벤질피페리딘 (9.88 g, 45.2 m㏖)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (320 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (10.00 g, 45.2 m㏖) 및 트리에틸아민 (12.6 ㎖, 90.5 m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 약 20 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (초기에 헥산 중 10 % 에틸 아세테이트, 그 후 헥산 중 15 % 에틸 아세테이트, 마지막으로 헥산 중 40 % 에틸 아세테이트로 용출하는 400 ㎖ 실리카 겔)로 정제하여 11.00 g의 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하였다.

파트 B

수소화나트륨 (1.196 g의 60 %, 29.9 m㏖)을 디글라임 (40 ㎖) 중 페놀 (2.81 g, 29.9 ㏖)의 용액에 가하였다. 가스 방출이 중지된 후, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 고온 디글라임 중 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-아민 (10.9 g, 27.2 m㏖)의 용액을 페녹시드 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열하고, 주변 온도까지 냉각시킨 후, 농축하여 디글라임(60 ℃ 조, 21 Pa)을 제거하였다. 잔류물을 먼저 디클로로메탄 중 1 % 메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 잔류 디글라임을 제거한 후, 디클로로메탄 중 5 % 메탄올로 생성물을 용출하였다. 분획을 농축하여 5.91 g의 N-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-아민을 오렌지색-갈색 오일로서 수득하고, 방치시 고형화되었다.

파트 C

수소화붕소나트륨 (0.727 g, 19.2 m㏖)을 분할하여 20 분에 걸쳐 메탄올 중 염화 니켈(II) 6수화물 (1.52 g, 6.40 m㏖)의 용액에 가하였다. 메탄올 중 파트 B의 물질의 용액을 15 분 걸쳐 적가하였다. 추가의 수소화붕소나트륨 (50 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 필터제의 층을 통해 여과시키고, 필터제의 층을 메탄올로세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출하는 실리카 겔의 플러그)로 정제하여 4.6 g의 N⁴-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3,4-디아민을 오렌지색-갈색 오일로서 수득하고, 방치시 고형화되었다.

파트 D

에톡시아세틸 클로라이드 (1.31 g, 10.7 m㏖)를 디클로로메탄 (60 ㎖) 중 파트 C의 물질 및 트리에틸아민 (1.64㎖, 13 m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응물을 약 20 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 조 N-(4-{[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-3-일)-2-에톡시아세트아미드를 수득하였다. 아세트아미드를 피리딘 (60 ㎖) 중에 용해시키고, 피리딘 히드로클로라이드 (1.17 g)를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 5 % 탄산나트륨 (100 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 희석한 후, 디클로로메탄 (300 ㎖) 중에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.1 g의 1-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 오렌지색-적색 고형물로서 수득하였다.

파트 E

파트 D의 물질 및 암모늄 아세테이트 (51 g)를 가압 플라스크 (350 ㎖)에서 합하였다. 플라스크를 밀봉한 후, 150 ℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 170 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 부었다. 생성된 용액을 수산화암모늄으로 염기성으로 만든 후, 클로로포름 (x 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올 (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 에탄술폰산 (21 m㏖)을 적가하고, 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도까지 밤새 냉각시킨 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일성 잔류물을 물 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (x 3)으로 추출한 후, 10 % 수산화나트륨으로 염기성 (pH 14)을 만들었다. 수성층을 클로로포름 (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 갈색 오일을 수득하였고, 고형화되었다. 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 2.54 g의 황갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 디클로로메탄 중 2 % 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔 (130 g) 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 1 % 트리에틸아민과 함께 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용출시켰다. 분획을 농축하여 2.4 g의 1-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 회백색 고형물로서 수득하였다.

파트 F

파트 E의 물질을 50/50 에탄올/메탄올의 끓는 혼합물에 용해시켰다. 용액을 약간 냉각시킨 후, 에탄올로 습윤시킨 탄소 (0.60 g)상 팔라듐을 함유하는 파르 플라스크에 가하였다. 플라스크를 수소압하에 약 40 시간 동안 두고, 그 동안 추가의 1.7 g의 촉매를 가하였다. 반응 혼합물을 필터제의 층을 통해 여과하고, 필터 케익을 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 합한 후, 농축하였다. 생성된 고형물을 고진공하에 건조시켜 1.5 g의 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.

파트 G

실시예 11의 파트 H의 일반적인 방법을 사용하여, 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (0.304 g, 0.917 m㏖)을 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.107 ㎖, 0.917 m㏖)와 반응시켜 0.250 g의 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 황색-오렌지색 고형물로서 수득하였다 (m.p. 158.1-160.5 ℃).

분석: C₂₃H₃₆N₆0₃이론치: %C, 62.14; %H, 8.16; %N, 18.90; 실측치: %C, 62.02; %H, 7.94; %N, 18.99.

<실시예 13>

N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]모르폴린-4-일카르복스아미드

파트 A

N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중 tert-부틸 3-아미노프로필카바메이트 (121.39 g, 697 m㏖)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (900 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (110 g, 498 m㏖) 및 트리에틸아민 (104 ㎖, 746 m㏖)의 용액에 천천히 가하였다. 주변 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 55 ℃까지 가열하였다. 24 시간째에, 카바메이트의 0.1 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 밤새 냉각시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3ℓ) 중에 용해시켰다. 용액을 3 분취량 (각각 1 ℓ)으로 나누었다. 분취량 각각을 물 (2 x 1 ℓ)로 세척하였다. 수성 세정액의 pH를 탄산칼륨으로 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 에틸 아세테이트 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 181 g의 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 138 g의 tert-부틸 3-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]프로필카바메이트를 황색 고형물로서 수득하였다.

파트 B

수소화나트륨 (17.23 g, 60 %)을 헥산으로 세척하여 광유를 제거한 후, 디글라임 (50 ㎖)과 합하였다. 질소 분위기하에 혼합물을 냉각시켰다. 디글라임 (150 ㎖) 중 페놀 (35.82 g, 408 m㏖)의 용액을 적가하였다. 가스 방출이 중지된 후, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 파트 A의 물질을 가하였다. 반응 혼합물을 62 ℃에서 수 일 동안 가열한 후, 온도를 120 ℃까지 상승시키고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 물 (4 ℓ)과 합하고, 약 4.5 시간 동안 교반한 후, 밤새 방치하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 여과하여 미립자를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (~2 ℓ) 중에 용해시키고, 포화 탄산칼륨 (3 x 2 ℓ)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 152.3 g의 tert-부틸 3-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]프로필카바메이트를 수득하였다.

파트 C

5 % Pt/C (85 g) 및 톨루엔 (50 ㎖)의 혼합물을 수소화 플라스크에서 톨루엔 (1,850 ㎖) 및 이소프로판올 (125 ㎖)의 혼합물 중 파트 B의 물질의 용액에 가하였다. 플라스크를 수소 분위기하 밤새 두었다. 추가의 22.5 g의 촉매를 가하고, 플라스크를 수소발생기에 다시 두었다. 6 시간 후, 촉매 (40 g) 및 이소프로판올 (50 ㎖)을 가하였다. 플라스크를 밤새 수소발생기에 다시 두었다. 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 tert-부틸 3-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]프로필카바메이트를 오일로서 수득하였다.오일을 피리딘 (1,300 ㎖) 중에 용해시켰다.

파트 D

파트 C의 피리딘 용액의 일부분 (650 ㎖)을 빙조에서 10 분 동안 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (12.65 m㏖, 0.1779 m㏖)를 5 분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 환류하에 가열하였다. 온도를 110 ℃까지 내리고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄으로 슬러리화한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 및 물 (1 ℓ)과 합하였다. 50 % 수산화나트륨로 pH를 12로 조정하고, 층을 분리하였다. 유기층을 여과하여 미립자를 제거한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 슬러리로 정제하여 39.8 g의 tert-부틸 3-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필카바메이트를 솜털 형태의 담갈색 고형물을 수득하였다.

파트 E

파트 D의 물질을 2 ℓ플라스크 중에 암모늄 아세테이트 (410 g)와 합하였다. 종이 타월 뭉치를 플라스크 목에 채워 넣었다. 반응 혼합물을 145 ℃에서 20.5 시간 동안 교반하며 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 수산화암모늄으로 pH를 11로 조정하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 1 % 탄산나트륨 (7 x 1 ℓ)으로 세척하였다. 원래 수성상 및 처음 3회의 세정물을 합하고, 여과하여 미립자를 제거한 후, 약 1 ℓ의 부피로 농축하였다. 상기 용액을 밤새 연속 추출 장치에서 클로로포름으로 수행하였다. 클로로포름 추출물을 감압하에 농축하여 27.1 g의 회백색 고형물을 수득하였다. 상기 물질을 메틸 아세테이트로 슬러리화하여 약 16.5 g의 N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]아세트아미드를 수득하였다. 일부분 (0.5 g)을 아세톤니트릴로부터 재결정시켜 약 0.3 g의 순수 아세트아미드를 백색 고형물로서 수득하였다, (m.p. 181.4-182.1 ℃).

분석: C₁₄H₂₁N₅O·0.50H₂O 이론치: %C, 59.13; %H, 7.80; %N, 24.63; 실측치: %C, 59.08; %H, 8.00; %N, 24.73.

파트 F

진한 염산 (5 ㎖)을 고순도 무수 에탄올 (100 ㎖) 중 N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]아세트아미드 (15.94 g, 57.9 m㏖)의 용액에 천천히 가하였다. 침전물이 즉시 생성되었고, 혼합물이 농후해졌다. 에탄올 (50 ㎖)을 가한 후, 진한 염산 (119.5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 물 (250 ㎖)을 잔류물에 가하고, 고형 탄산칼륨을 pH가 7에 도달할 때까지 가하고, 이 때 클로로포름 (250 ㎖)을 가하였다. 탄산나트륨을 pH가 10에 도달할 때까지 다시 가한 후, 50 % 수산화나트륨을 pH가 14에 도달할 때까지 가하였다. 혼합물을 추가의 클로로포름 (500 ㎖)으로 희석한 후, 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 8.42 g의 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 회백색 결정성 고형물로서 수득하였다 (m.p. 191.5-191.9 ℃).

분석: C₁₂H₁₉N₅·0.25H₂O 이론치: %C, 60.61; %H, 8.26; %N, 29.45; 실측치: %C, 60.50; %H, 8.28; %N, 29.57.

파트 G

트리에틸아민 (0.78 ㎖, 5.6 m㏖)을 클로로포름 (50 ㎖) 중 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.00 g, 4.3 m㏖)의 용액에 가하였다. 용액을 빙조에서 냉각시킨 후, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.55 ㎖, 4.7 m㏖)를 가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 빙조로부터 제거하고, 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ㎖)로 희석하고, 탄산칼륨으로 pH를 11로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리시킨 후, 이소프로판올/물로부터 재결정시켜 0.61 g의 N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]모르폴린-4-카르복스아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (m.p. 128.9-129.7 ℃).

분석: C₁₇H₂₆N₆0₂·1.00H₂0 이론치: %C, 56.03; %H, 7.74; %N, 23.06; 실측치: %C, 56.10; %H, 7.92; %N, 23.31.

<실시예 14>

N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}모르폴린-4-일카르복스아미드

파트 A

실시예 13 파트 D의 일반적인 방법을 사용하여, tert-부틸 3-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]프로필카바메이트 (실시예 13 파트 C 참조)의 피리딘 용액을 에톡시아세틸 클로라이드 (21.81 g, 178 m㏖)로 처리하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (2 ℓ) 및 물 (2 ℓ)과 합하였다. 50 % 수산화나트륨으로 pH를 12로 조정하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헵탄으로 희석한 후, 농축하여 잔류 피리딘을 제거하였다. 상기 과정을 여러번 반복하여 64.8 g의 tert-부틸 3-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필카바메이트를 갈색 타르로서 수득하였다.

파트 B

암모늄 아세테이트 (500 g) 및 tert-부틸 3-[2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필카바메이트 (35.09 g, 77 m㏖)를 2 ℓ플라스크에서 합하였다. 플라스크의 목에 종이 타월 뭉치를 채워 넣었다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 27 시간 동안 교반하여 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 빙조에 놓았다. 수산화암모늄을 pH가 11이 될 때까지 가하였다. 수산화나트륨 (50 %)을 pH가 14가 될 때까지 가하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리시킨 후, 클로로포름 (4 ℓ) 중에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 2 부분으로 나누고, 각각을 포화 탄산칼륨 (2 x 2 ℓ)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 30.3 g의 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 메틸 아세테이트로 슬러리화하여 13.7g의 N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}아세트아미드를 회색 고형물로서 수득하였다 (m.p. 161.8-162.3 ℃).

분석: C₁₆H₂₅N₅0₂이론치: %C, 60.17; %H, 7.89; %N, 21.93; 실측치: %C, 59.97; %H, 7.70; %N, 22.19.

파트 C

실시예 13 파트 F의 일반적인 방법을 사용하여, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}아세트아미드 (13.14 g, 4.1 m㏖)을 가수분해하고 정제하여 10.81 g의 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 갈색 고형물로서 수득하였다 (m.p. 126.8-127.2 ℃).

분석: C₁₄H₂₃N₅O 이론치: %C, 60.62; %H, 8.36; %N, 25.25; 실측치: %C, 60.49; %H, 8.38; %N, 25.33.

파트 D

실시예 13 파트 G의 일반적인 방법을 사용하여, 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (1.00 g, 3.6 m㏖)을 4-모르폴리닐카르보닐 클로라이드 (0.46 ㎖, 40 m㏖)와 반응시켜 1.05 g의 N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}모르폴린-4-카르복스아미드를 회백색 고형물로서 수득하였다 (m.p. 140.5-142.2 ℃).

분석: C₁₉H₃₀N₆0₃이론치 1.00H₂0: %C, 55.86; %H, 7.90; %N, 20.57; 실측치: %C, 55.60; %H, 7.87; %N, 20.59.

<실시예 15>

N-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]모르폴린-4-일카르복스아미드

파트 A

무수 N,N-디메틸포름아미드 (600 ㎖) 중 2,4-디클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (60 g, 271 m㏖)의 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (44.8 ㎖,326 m㏖)을 적가한 후, tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트 (52.2 g, 326 m㏖)을 적가하였다. 30 분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 가열하였다. 반응물을 60 ℃에서 밤새 가열한 후, 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 중에 용해시키고, 물 (3 x 500 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올(100 ㎖)로 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 여과로 단리시키고, 냉각된 메탄올로 세척하여 72.3 g의 tert-부틸 2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에틸카바메이트를 고형물로서 수득하였다.

파트 B

페놀 (1.19 g, 12.6 m㏖)을 분할하여 디글라임 (4 ㎖) 중 수소화나트륨 (60 %, 0.52 g, 13.1 m㏖)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 디글라임 (6 ㎖) 중 tert-부틸 2-[(2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-일)아미노]에틸카바메이트 (3.0 g, 8.70 m㏖)의 가온 용액을 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ㎖) 중에 천천히 부었다. 생성된 황갈색 고형물을 여과로 단리하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 이소프로판올 (25 ㎖)로부터 재결정시켜 2.07 g의 tert-부틸 2-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에틸카바메이트를 백색 바늘형으로서 수득하였다. 66.5 g의 출발 물질을 사용하여 상기 반응을 반복하여 50.4 g의 생성물을 백색 바늘형으로서 수득하였다 (m.p.158-160 ℃).

파트 C

촉매 (탄소상 5 % 백금 5 g)를 톨루엔 (500 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 2-[(2,3-디메틸-5-니트로-6-페녹시피리딘-4-일)아미노]에틸카바메이트 (50.4 g)의 가온 용액에 가하였다. 혼합물을 수소압 (50 psi, 3.4 x 10⁵Pa)하에 놓았다. 2 시간 후, 추가의 촉매 (4 g)를 가하고, 수소화를 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 필터 조제층을 통하여 여과하고, 필터 케익을 고온 톨루엔(1 ℓ)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 45.1 g의 tert-부틸 2-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]에틸카바메이트를 백색 고형물로서 수득하였다.

파트 D

tert-부틸 2-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-페녹시피리딘-4-일)아미노]에틸카바메이트 (43.7 g, 117 m㏖), 트리에틸 오르쏘아세테이트 (22.6 ㎖, 123 m㏖), 피리딘 히드로클로라이드 (4.4 g) 및 톨루엔 (440 ㎖)의 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (1 ℓ) 중에 용해시키고, 물 (2 x 500 ㎖)로 세척하였다. 수성 세정물을 합하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 46.4 g의 tert-부틸 2-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸카바메이트를 백색 고형물로서 수득하였다 (m.p.180-182 ℃).

파트 E

암모늄 아세테이트 (95 g) 및 tert-부틸 2-(2,6,7-트리메틸-4-페녹시-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸카바메이트 (9.5 g)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 160 ℃로 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 물 및 클로로포름 사이에 분배하였다. 수성층을 50 % 수산화나트륨으로 염기성 (pH 13)으로 만든 후, 클로로포름 (10 x 400 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 가온 이소프로판올 (80 ㎖)에 용해시킨 후, 디에틸 에테르 (23.7 ㎖) 중 1 M 염산과 합하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 냉각된 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공 오븐에서 80 ℃로 밤새 건조시켜 5.0 g의 N-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다 (m.p.> 250 ℃).

분석: C₁₃H₁₉N₅O·1.00HCl 이론치: %C, 52.43; %H, 6.77; %N, 23.52, 실측치: %C, 52.25; %H, 6.81; %N, 23.41.

34 g의 출발 물질을 사용하여 반응을 반복하여 18 g의 아세트아미드 히드로클로라이드를 담황갈색 고형물로서 수득하였다.

파트 F

N-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]아세트아미드 히드로클로라이드 (18 g), 진한 염산 (231 ㎖) 및 에탄올 (350 ㎖)을 합하고, 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 냉각된 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공에서 80 ℃로 밤새 건조시켜 17.3 g의 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드를 백색 바늘형으로서 수득하였다.

분석: C₁₁H₁₇N₅·2.8HCl·0.25H₂0 이론치: %C, 40.32; %H, 6.26; %N, 30.83; 실측치: %C, 40.54; %H, 6.15; %N, 30.87.

파트 G

4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (1.42 ㎖, 12.2 m㏖)를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 히드로클로라이드 (4.0 g의 파트 F, 12.2 m㏖), 트리에틸아민 (85 ㎖, 610 m㏖) 및 디클로로메탄 (400 ㎖)의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 추가의 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (0.25 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고형물을 수득하였다. 상기 물질을 물 (200 ㎖) 중 용해시키고, 탄산나트륨 (5 g)으로 처리한 후, 클로로포름 (5 x 500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 가온 이소프로판올 중에 용해시키고, 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 중 12.2 ㎖의 1 M 염산과 합하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물의 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 염을 물 (50 ㎖) 중에 용해시킨 후, 과량의 탄산나트륨 (4 g)과합하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 물로 세척한 후, 진공 오븐에서 90 ℃로 밤새 건조시켜 2.3 g의 N-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]모르폴린-4-카르복스아미드를 백색 고형물로서 수득하였다 (m.p.219-221 ℃).

분석: C₁₆H₂₄N₆0₂이론치: %C, 57.81; %H, 7.28; %N, 25.28; 실측치: %C, 58.13, %H, 7.14; %N, 25.56.

<실시예 16 내지 26>

하기 표의 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg, 실시예 11, 파트 G 참조)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑한 후, 주변 온도에서 밤새 진탕기상에 놓았다. 진공 원심분리로 용매를 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용한 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 하기 표에 유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다. 구조를¹H NMR 분광기로 확인하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
16	1-메틸에틸	319.2256
17	1,1-디메틸에틸	333.2404
18	부틸	333.2414
19	페닐	353.2086
20	시클로헥실	359.2569
21	3-시아노페닐	378.2058
22	3-메톡시페닐	383.2204
23	3-아세틸페닐	395.2217
24	4-(디메틸아미노)페닐	396.2537
25	3-(메틸티오)페닐	399.1985
26	2,4-디메톡시페닐	413.2327

<실시예 27>

실시예 16 내지 26의 방법을 사용하여, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 347.2214이었다.

<실시예 28>

N-[4-(4-아미노-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-[(1R^*,2S^*)-2-페닐시클로프로필]우레아

실시예 16 내지 26의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 393.2425이었다.

<실시예 29 내지 31>

하기 표의 화합물을 실시예 16 내지 26의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 술포닐 이소시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
29	페닐	417.1702
30	4-메틸페닐	431.1868
31	4-클로로페닐	451.1338

<실시예 32 내지 35>

하기 표의 화합물을 실시예 16 내지 26의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 티오이소시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
32	메틸	307.1699
33	페닐	369.1868
34	2-페닐에틸	397.2194
35	4-메톡시페닐	399.1994

<실시예 36 내지 45>

하기 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg, 실시예 10, 파트 I 참조)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑한 후, 주변 온도에서 16 시간 동안 진탕기상에 놓았다. 용매를 진공 원심분리로 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 구조를¹H NMR 분광기로 확인하였다. 하기 표에 유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
36	1-메틸에틸	363.2521
37	1,1-디메틸에틸	377.2675
38	부틸	377.2671
39	페닐	397.2360
40	에톡시카르보닐메틸	407.2418
41	3-시아노페닐	422.2313
42	3-아세틸페닐	439.2477
43	4-(디메틸아미노)페닐	440.2787
44	3-(메틸티오)페닐	443.2253
45	2,4-디메톡시페닐	457.2559

<실시예 46>

N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}-N'-[(1R^*, 2S^*)-2-페닐시클로프로필]우레아

실시예 36 내지 45의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 437.2666이었다.

<실시예 47 내지 48>

하기 표의 화합물을 실시예 36 내지 45의 방법을 사용하여 실시하였다. 적절한 술포닐 이소시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
47	페닐	461.1974
48	4-메틸페닐	475.2144

<실시예 49 내지 52>

하기 표의 화합물을 실시예 36 내지 45의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소티오시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
49	메틸	351.1976
50	페닐	413.2144
51	2-페닐에틸	441.2240
52	4-메톡시페닐	443.2248

<실시예 53>

N-4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}-N'-(2-푸로일)티오우레아

실시예 36 내지 45의 방법을 사용하여, 2-푸로일이소티오시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-2-에톡시메틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 431.887이다.

<실시예 54 내지 65>

하기 표의 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)을 클로로포름 (5 ㎖) 중 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg, 실시예 12 파트 F 참조)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑한 후, 주변 온도에서 16 시간 동안 진탕기상에 놓았다. 진공 원심분리로 용매를 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 구조를¹H NMR 분광기로 확인하였다. 하기 표에유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
54	1-메틸에틸	417.3003
55	1,1-디메틸에틸	431.3138
56	부틸	431.3129
57	페닐	451.2849
58	시클로헥실	457.3306
59	에톡시카르보닐메틸	461.2898
60	3-시아노페닐	476.2797
61	3-메톡시페닐	481.2950
62	3-아세틸페닐	493.2955
63	4-(디메틸아미노)페닐	494.3234
64	3-(메틸티오)페닐	497.2724
65	2,4-디메톡시페닐	511.3029

<실시예 66>

실시예 54 내지 65의 방법을 사용하여, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 445.2929이었다.

<실시예 67>

4-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에틸}-N-[(1R^*,2S^*)-2-페닐시클로프로필]피페리딘-1-카르복스아미드

실시예 54 내지 65의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 491.3139이었다.

<실시예 68>

4-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에틸}-N-메틸-N-페닐피페리딘-1-카르복스아미드

실시예 54 내지 65의 방법을 사용하여, N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 465.3006이었다.

<실시예 69 및 70>

하기 표의 화합물을 실시예 54 내지 65의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 술포닐 이소시아네이트를 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
69	페닐	515.2443
70	4-클로로페닐	549.2064

<실시예 71 내지 73>

하기 표의 화합물을 실시예 54 내지 65의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소티오시아네이트를 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
71	페닐	467.2610
72	2-페닐에틸	495.2918
73	4-메톡시페닐	497.2700

<실시예 74>

N-[(4-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]에틸}피페리딘-1-일)카르보노티오일]-2-푸르아미드

실시예 54 내지 65의 방법을 사용하여, 2-푸로일이소티오시아네이트를 2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-(2-피페리딘-4-일에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 485.2357이었다.

<실시예 75 내지 85>

하기 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg, 실시예 13 파트 F 참조)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑하고, 와류시킨 후, 주변 온도에서 16 시간 동안 진탕기상에 놓았다. 진공 원심분리로 용매를 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 하기 표에 유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
75	1-메틸에틸	319.2243
76	부틸	333.2394
77	페닐	353.2086
78	시클로헥실	359.2569
79	에톡시카르보닐메틸	363.2152
80	3-시아노페닐	378.2023
81	3-메톡시페닐	383.2190
82	3-아세틸페닐	395.2192
83	4-(디메틸아미노)페닐	396.2512
84	3-(메틸티오)페닐	399.1985
85	2,4-디메톡시페닐	412.2290

<실시예 86>

N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N'-[(1R^*,2S^*)-2-페닐시클로프로필]우레아

실시예 75 내지 85의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 393.2393이었다.

<실시예 87>

N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N-메틸-N-페닐우레아

실시예 75 내지 85의 방법을 사용하여, N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 367.2263이었다.

<실시예 88 내지 89>

하기 표의 화합물을 실시예 75 내지 85의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 술포닐 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
88	4-메틸페닐	431.1856
89	2-클로로페닐	451.1318

<실시예 90 내지 92>

하기 표의 화합물을 실시예 75 내지 85의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소티오시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
90	페닐	369.1856
91	2-페닐에틸	397.2186
92	4-메톡시페닐	399.1980

<실시예 93>

N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N'-(2-푸로일)티오우레아

실시예 75 내지 85의 방법을 사용하여, 2-푸로일이소티오시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 387.1608이었다.

<실시예 94 내지 106>

하기 표의 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (25 mg, 실시예 14 파트 C 참조)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑하고, 와류시킨 후, 주변 온도에서 ~17 시간 동안 진탕기상에 놓았다. 진공 원심분리로 용매를 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 하기 표에 유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
94	1-메틸에틸	363.2518
95	1,1-디메틸에틸	377.2673
96	부틸	377.2668
97	페닐	397.2366
98	시클로헥실	403.2817
99	에톡시카르보닐메틸	407.2392
100	3-시아노페닐	422.2321
101	3-메톡시페닐	427.2458
102	3-아세틸페닐	439.2466
103	4-(디메틸아미노)페닐	440.2788
104	3-(메틸티오)페닐	443.2204
105	4-트리플루오로메틸페닐	465.2205

<실시예 106>

N'-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}-N,N-디메틸우레아

실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여, 디메틸카르바밀 클로라이드를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 349.2340이었다.

<실시예 107>

실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 391.2465이었다.

<실시예 108>

N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}-N'-[(1R^*,2S^*)-2-페닐시클로프로필]우레아

실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 437.2674이었다.

<실시예 109>

N'-[3-(4-아미노-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N-메틸-N-페닐우레아

실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여, N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 411.2513이었다.

<실시예 110 내지 112>

하기 표의 화합물을 실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 술포닐 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
110	페닐	461.1954
111	4-메틸페닐	475.2119
112	2-클로로페닐	495.1580

<실시예 113 내지 116>

하기 표의 화합물을 실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소티오시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
113	3-(디에틸아미노)프로필	450.3037
114	페닐	413.2125
115	2-모르폴린에틸	450.2658
116	4-메톡시페닐	443.2236

<실시예 117>

N-[3-(4-아미노-2-에톡시메틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]-N'-(2-푸로일)티오우레아

실시예 94 내지 105의 방법을 사용하여, 2-푸로일이소티오시아네이트를 1-(3-아미노프로필)-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 431.1846이었다.

<실시예 118 내지 132>

하기 표의 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (20 mg, 실시예 15 파트 F 참조)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑하고, 와류시킨 후, 주변 온도에서 4 시간 동안 진탕기상에 놓았다. 진공 원심분리로 용매를 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용한 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 하기 표에 유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
118	1-메틸에틸	305.2086
119	1,1-디메틸에틸	319.2244
120	부틸	319.2245
121	페닐	339.1935
122	시클로헥실	345.2392
123	에톡시카르보닐메틸	349.1994
124	3-시아노페닐	364.1876
125	3-메톡시페닐	369.2042
126	3-아세틸페닐	381.2048
127	4-(디메틸아미노)페닐	382.2352
128	3-(메틸티오)페닐	385.1805
129	4-트리플루오로메틸페닐	407.1812
130	벤조일	367.1903
131	1-아다만틸	397.2716
132	4-페녹시페닐	431.2187

<실시예 133>

N'-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]-N,N-디메틸우레아

실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여, 디메틸카르바밀 클로라이드를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 291.1929이었다.

<실시예 134>

실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여, 4-모르폴린카르보닐 클로라이드를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 333.2025이었다.

<실시예 135>

N-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]-N'-[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]우레아

실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 379.2235이었다.

<실시예 136>

N'-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]-N-메틸-N-페닐우레아

실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여, N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 353.2073이었다.

<실시예 137>

디에틸 {[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]아미노}카르보닐아미도포스페이트

실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여, 디에톡시포스피닐 이소시아네이트를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 399.1926이었다.

<실시예 138 및 139>

하기 표의 실시예를 실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 술포닐 이소시아네이트를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
138	페닐	403.1559
139	2-클로로페닐	437.1158

<실시예 140 내지 146>

하기 표의 실시예를 실시예 118 내지 133의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소티오시아네이트를 1-(2-아미노에틸)-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
140	3-(디에틸아미노)프로필	392.2599
141	페닐	355.1697
142	2-푸로일	373.1443
143	2-모르폴리노에틸	392.2233
144	4-메톡시페닐	385.1826
145	벤조일	383.1647
146	1-아다만틸	413.2472

<실시예 147 내지 164>

파트 A

프로판니트릴 (120 ㎖)을 말로닐 디클로라이드 (100 g)에 가하고, 반응 혼합물을 질소하에서 24 시간 동안 교반하였다. 디옥산 (200 ㎖)을 가하였다. 생성된 고형물을 여과로 단리하고, 물로 세척하고, 흡입 건조시켰다. 메탄올(~75 ㎖) 중에 용해시킨 후, 디옥산 (300 ㎖)과 합하였다. 농후한 백색 침전물이 생성될 때까지 부피를 감압하에 감소시켰다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 디옥산으로 세척하고, 건조시켜 64.4 g의 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-1H-피리딘-2-온 히드로클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다.

파트 B

6-클로로-4-히드록시-5-메틸-1H-피리딘-2-온 히드로클로라이드 (64 g)를 빙조에서 냉각시키면서 황산 중에 용해시켰다. 질산을 90 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반한 후, 빙수 (2 ℓ)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 42.5 g의 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로-1H-피리딘-2-온을 담황색 고형물로서 수득하였다.

파트 C

트리에틸아민 (30.2 ㎖, 220 m㏖)을 무수 디클로로메탄 중 6-클로로-4-히드록시-5-메틸-3-니트로-1H-피리딘-2-온 (5.0 g, 24.4 m㏖)의 냉각된 (빙조) 현탁액에 가하고, 출발 물질을 용액으로 만들었다. 트리플산 무수물 (8.3 ㎖, 48.9 m㏖)을 적가하였다. 1 시간 후, tert-부틸 4-아미노부틸카바메이트를 가하였다. 1 시간 후, 반응물을 주변 온도까지 가온한 후, 밤새 방치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 조 4-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-6-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 흑색 오일로서 수득하였다.

파트 D

파트 C의 조 생성물을 톨루엔 (2 ℓ), 트리에틸아민 (25.4 ㎖) 및 디벤질아민 (35.5 ㎖)과 합하고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 물 (4 x 1 ℓ) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 100 g의 오렌지색 오일을 수득하였다. 일부분 (70 g)을 컬럼 크로마토그래피 (20/80 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 1,200 ㎖의 실리카 겔)로 정제하여 52 g의 tert-부틸 4-{[2-클로로-6-(디벤질아미노)-3-메틸-5-니트로피리딘-4-일]아미노}부틸카바메이트를 담황색 오일로서 수득하였다.

파트 E

수소화붕소나트륨 (0.40 g, 10.6 m㏖)을 메탄올 (75 ㎖) 중 염화 니켈(II) 6수화물 (0.70 g, 2.93 m㏖)의 용액에 천천히 가하였다. 15 분 후, 메탄올 (25 ㎖) 및 디클로로메탄 (20 ㎖)의 혼합물 중에 용해된 tert-부틸 4-{[2-클로로-6-(디벤질아미노)-3-메틸-5-니트로피리딘-4-일]아미노}부틸카바메이트 (3.25 g, 5.87 m㏖)의 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 수소화붕소나트륨 (0.93 g)을 천천히 가하였다. 30 분 후, 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결된 것으로 나타났다. 반응을 동일한 조건을 사용하여 48.7 g의 출발 물질을 사용하여 확대하였다. 소량 및 대량의 반응 혼합물을 합하고, 셀라이트(등록상표) 필터 조제층을 통해 여과시켰다. 여액을 실리카 겔의 플러그를 통과시키고, 플러그를 50/50 디클로로메탄/메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 46.3 g의 tert-부틸 4-{[3-아미노-6-클로로-4-(디벤질아미노)-5-메틸피리딘-4-일]아미노}부틸카바메이트를 담갈색 오일로서 수득하였다.

파트 F

트리에틸아민 (12.2 ㎖)을 디클로로메탄 (300 ㎖) 중 파트 E의 물질의 냉각된(0 ℃) 용액에 가하였다. 디클로로메탄 (100 ㎖) 중 에톡시아세틸 클로라이드 (10.8 g)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 가하였다. 반응물을 주변 온도까지 밤새 가온하였다. 분석으로 일부 출발 물질이 잔류한 것으로 나타나, 0.2 eq의 산 염화물을 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물 (3 x 500 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 tert-부틸 4-{[2-클로로-6-(디벤질아미노)-5-(2-에톡시아세틸아미노)-3-메틸피리딘-4-일]아미노}부틸카바메이트를 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 피리딘 (300 ㎖) 중에 용해시켰다. 피리딘 히드로클로라이드 (40 g)를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 에멀젼이 형성되었고, 그것을 수성층에 염화나트륨을 가함으로써 맑아졌다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 52.1 g의 암갈색 오일로서 수득하여다. 상기 오일을 크로마토그래피 (30/70 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔)로 정제하여 24.8 g의 tert-부틸 4-[6-클로로-4-(디벤질아미노)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸카바메이트를 담황색 오일로서 수득하였다.

파트 G

트리플루오로아세트산 (160 ㎖)을 15 분에 걸쳐 디클로로메탄 (500 ㎖) 중파트 F의 물질의 냉각된(0 ℃) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 ㎖) 및 10 % 수산화나트륨 (500 ㎖) 사이에 분배하였다. 기저층을 디클로로메탄 (x 2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 이소프로판올 (100 ㎖) 중에 용해시킨 후, 디에틸 에테르 중 1 M 염산 41 ㎖와 합하였다. 디에틸 에테르 (200 ㎖)를 혼합물에 천천히 가하였다. 생성된 침전물을 여과로 단리하고, 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 80 ℃로 밤새 건조시켜 11.25 g의 목적하는 생성물의 히드로클로라이드 염을 백색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 물 (200 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 (15 g)과 합한 후, 디클로로메탄 (3 x 500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 10.2 g의 1-(4-아미노부틸)-N,N-디벤질-6-클로로-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 투명한 오일로서 수득하였다.

파트 H

질소 분위기 하에서, 암모늄 포르메이트 (13.7 g)를 탄소 (10 g) 상 10 % 팔라듐 및 에탄올 (200 ㎖)의 혼합물에 가하였다. 파트 H의 물질을 고온 에탄올 (600㎖) 및 메탄올 (400 ㎖)의 혼합물에 용해시킨 후, 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열한 후, 주변 온도까지 밤새 냉각시켰다. 분석으로 반응이 절반 정도만 완료된 것으로 나타나, 촉매 (5 g) 및 암모늄 포르메이트 (5 g)를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시킨 후, 셀라이트 (등록상표) 필터 조제층을 통해 여과하였다. 필터 케익을 50/50 에탄올/메탄올 (1 ℓ)로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (500 ㎖) 및 10 % 수산화나트륨 (200 ㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 4.30 g의 1-(4-아미노부틸)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 투명한 오일로서 수득하고, 방치시 부분적으로 고형화되었다.

파트 I

하기 표의 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소시아네이트 (1.1 eq.)를 클로로포름 (5 ㎖) 중 1-(4-아미노부틸)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (23.5 mg)의 용액을 함유하는 시험 튜브에 가하였다. 시험 튜브를 캡핑한 후, 주변 온도에서 4 시간 동안 진탕기상에 놓았다. 진공 원심분리로 용매를 제거하였다. 잔류물을 상기 기재된 방법을 사용한 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 하기 표에 유리 염기의 구조 및 실측된 정확한 질량 (m + H)을 나타내었다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
147	1-메틸에틸	363.2528
148	1,1-디메틸에틸	377.2666
149	부틸	377.2674
150	펜틸	397.2359
151	시클로헥실	403.2818
152	에톡시카르보닐메틸	407.2393
153	3-시아노페닐	422.2296
154	3-메톡시페닐	427.2459
155	3-아세틸페닐	439.2463
156	4-(디메틸아미노)페닐	440.2787
157	3-(메틸티오)페닐	443.2259
158	4-트리플루오로메틸페닐	465.2206
159	1-아다만틸	455.3117
160	3-(에톡시카르보닐)페닐	469.2549
161	(1-나프틸)에틸	475.2790
162	4-페녹시페닐	489.2589
163	4-메틸페닐술포닐	475.2126
164	2-클로로페닐술포닐	495.1571

<실시예 165>

N'-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}-N,N-디메틸우레아

실시예 147 내지 164의 방법을 사용하여, 디메틸카르바밀 클로라이드를 1-(4-아미노부틸)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 349.2334이었다.

<실시예 166>

N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}-N'-[(1R,2S)-2-페닐시클로프로필]우레아

실시예 147 내지 164의 방법을 사용하여, 트랜스-2-페닐시클로프로필 이소시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 437.2668이었다.

<실시예 167>

N'-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}-N-메틸-N-페닐우레아

실시예 147 내지 164의 방법을 사용하여, N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드를 1-(4-아미노부틸)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다. 실측된 정확한 질량은 411.2532이었다.

<실시예 168-175>

하기 표의 화합물을 실시예 147 내지 164의 방법을 사용하여 제조하였다. 적절한 이소티오시아네이트를 1-(4-아미노부틸)-2-(에톡시메틸)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.

실시예 번호	R₁	정확한 질량 (실측치)
168	3-(디에틸아미노)프로필	450.3007
169	페닐	413.2129
170	2-푸로일	431.1870
171	2-모르폴리노에틸	450.2653
172	4-메톡시페닐	443.2240
173	벤조일	441.2090
174	1-아다만틸	471.2902
175	4-술파모일페닐	492.1848

<인간 세포 중에서 사이토카인의 유도>

사이토카인 유도를 평가하기 위해서 시험관내 인간 혈액 세포계를 사용하였다. 활성은 문헌 [Testerman 외, "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609," Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (1995:9)]에 기술된 배양 배지 중으로 분비되는 인터페론 및 종양 괴사 인자 (α) (각각, IFN 및 TNF)의 측정에 기초하였다.

배양을 위한 혈액 세포의 준비

건강한 인간 공여자로부터 전체 혈액을 EDTA 배큐테이너 (vacutainer) 튜브 중으로 정맥천자로 수집하였다. 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)를 히스토파크 (등록상표 Histopaque)-1077을 사용한 밀도 구배 원심분리에 의해 전체 혈액으로부터 분리하였다. 혈액을 둘베코 (Dulbecco) 인산염 완충액 염수 (DPBS) 또는 행크 (Hank) 균형 염용액 (HBSS)으로 1:1 희석하였다. PBMC층을 수거하고, DPBS 또는 HBSS로 2회 세척하고, RPMI 완전배지 중에 4 x 10⁶세포/㎖로 재현탁하였다. PBMC 현탁액을 시험 화합물을 함유한 RPMI 완전 배지의 동량 부피를 함유한 48웰 편평한 바닥의 멸균 조직 배양 플레이트 (Costar, Cambridge, MA 또는 Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ)에 첨가하였다.

화합물 제조

화합물을 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 중에 용해시켰다. DMSO 농도는 배양 웰에 첨가하기 위해서 최종 농도 1 %를 넘지 않아야 한다. 화합물을 일반적으로 30 내지 0.014 μM의 농도에서 시험하였다.

배양

시험 화합물의 용액을 RPMI 완전배지를 함유한 제1 웰에 60 μM로 첨가하고, 웰에서 연속 3배 희석을 수행하였다. 이후, PBMC 현탁액을 웰에 등량 부피로 첨가하고, 시험 화합물의 농도가 목적한 범위 (30 내지 0.014 μM)가 되도록 하였다. PBMC 현탁액의 최종 농도는 2 x 10⁶세포/㎖이었다. 플레이트를 멸균 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 부드럽게 혼합한 후, 5 % 이산화탄소 분위기 중에서 37 ℃에서 18 내지 24 시간 동안 배양하였다.

분리

배양 후, 플레이트를 4 ℃에서 1000 rpm (~200 x g)으로 10분 동안 원심분리하였다. 세포가 없는 배양 상청액을 멸균 폴리프로필렌 피펫으로 제거하고, 멸균 폴리프로필렌 튜브 중으로 옮겼다. 샘플을 분석할 때까지 -30 내지 -70 ℃에서 유지하였다. 샘플을 인터페론 (α)에 대해 ELISA로 분석하고, 종양 괴사 인자 (α)에 대해 ELISA 또는 IGEN으로 분석하였다.

ELISA에 의한 인터페론 (α) 및 종양 괴사 인자 (α) 분석

인터페론 (α)의 농도를 Human Multi-Species 키트 (PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ)를 사용하여 측정하였다.

종양 괴사 인자 (α) (TNF) 농도를 ELISA 키트 (Biosource International, Camarillo, CA)를 사용하여 측정하였다. 별법으로, TNF 농도는 오리겐 (등록상표 Origen) M-시리즈 면역분석으로 측정하고, IGEN M-8 분석기 (IGEN International, Gaithersburg, MD)상에서 판독하였다. 면역분석은 인간 TNF 포획 및 항체 검출 쌍 (Biosource International, Camarillo, CA)을 사용하였다. 결과는 pg/㎖로 나타낸다.

하기 표는 각각의 화합물이 인터페론을 유도하는 것으로 관측된 가장 낮은 농도 및 종양 괴사 인자를 유도하는 것으로 관측된 가장 낮은 농도를 열거한다."*"는 시험된 어떠한 농도에서도 유도가 나타나지 않았음을 보여준다.

본 발명은 참고로 그의 일부 실시양태에 대해 기재되어 있다. 앞서 상세한 기재 및 실시예는 이해를 돕기 위해서만 제공되며, 불필요한 제한은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 기재된 실시양태에 대해 많은 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자들에게 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 기재된 조성물 및 구조의 정확한 세부 사항에 제한되지 않으며, 하기 청구의 범위에 의해 제한되어야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

Y는 -CO- 또는 -CS-이고,

Z는 -NR₆-, -NR₆-CO-, -NR₆-SO₂-, 또는 -NR₇-이고,

R₁은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 알케닐이고, 이들은 각각,

-알킬,

-알케닐,

-아릴,

-헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-치환된 시클로알킬,

-치환된 아릴,

-치환된 헤테로아릴,

-치환된 헤테로시클릴,

-0-알킬,

-O-(알킬)_0-1-아릴,

-0-(알킬)_0-1-치환된 아릴,

-O-(알킬)_0-1-헤테로아릴,

-O-(알킬)_0-1-치환된 헤테로아릴,

-O-(알킬)_0-1-헤테로시클릴,

-O-(알킬)_0-1-치환된 헤테로시클릴,

-COOH,

-CO-O-알킬,

-CO-알킬,

-S(O)_0-2-알킬,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-치환된 아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-헤테로아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-치환된 헤테로아릴,

-S(O)_0-2-(알킬)_0-1-헤테로시클릴,

-S(0)_0-2-(알킬)_0-1-치환된 헤테로시클릴,

-(알킬)_0-1-N (R₆)₂,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-0-알킬,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-알킬,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-치환된 아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-헤테로아릴,

-(알킬)_0-1-NR₆-CO-치환된 헤테로아릴,

-P(O)(O알킬)₂,

-N₃,

-할로겐,

-할로알킬,

-할로알콕시,

-CO-할로알킬,

-CO-할로알콕시,

-NO₂,

-CN,

-OH,

-SH, 및 알킬, 알케닐 및 헤테로시클릴의 경우 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고,

R₂는

-수소,

-알킬,

-알케닐,

-아릴,

-치환된 아릴,

-헤테로아릴,

-치환된 헤테로아릴,

-알킬-O-알킬,

-알킬-S-알킬,

-알킬-O-아릴,

-알킬-S-아릴,

-알킬-O-알케닐,

-알킬-S-알케닐, 및

-OH,

-할로겐,

-N(R₆)₂,

-CO-N(R₆)₂,

-CS-N(R₆)₂,

-SO₂-N(R₆)₂,

-NR₆-CO-C_1-10알킬,

-NR₆-CS-C_1-10알킬,

-NR₆-SO₂-C1_-10알킬,

-CO-C_1-10알킬,

-CO-O-C_1-10알킬,

-N₃,

-아릴,

-치환된 아릴,

-헤테로아릴,

-치환된 헤테로아릴,

-헤테로시클릴,

-치환된 헤테로시클릴,

-CO-아릴,

-C0-(치환된 아릴),

-CO-헤테로아릴 및

-C0-(치환된 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬 또는 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R₃및 R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

R₅는 H 또는 C_1-10알킬이거나, R₅는 X와 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 환을 형성하고,

R₆는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-10알킬이고,

R₇은 H 또는 헤테로원자가 삽입될 수 있는 C_1-10알킬이거나, R₁이 알킬인 경우, R₇및 R₁은 결합하여 환을 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, Y가 -CO-인 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, Y가 -CO-이고, R₁이 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물또는 염.
제2항에 있어서, R₂가 알킬-O-알킬인 화합물 또는 염.
제2항에 있어서, R₂가 H 또는 알킬인 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, Y가 -CS-인 화합물 또는 염.
제6항에 있어서, Y가 -CS-이고 R₁이 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
제6항에 있어서, R₂가 알킬-0-알킬인 화합물 또는 염.
제6항에 있어서, R₂가 H 또는 알킬인 화합물 또는 염.
제9항에 있어서, R₁이 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, X가 -(CH₂)_2-4-인 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, R₁및 R₇이 결합하여 환을 형성하는 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, R₁및 R₇이 결합하여 모르폴린 환을 형성하는 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, R₅및 R₆이 둘다 수소인 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, R₃및 R₄가 둘다 메틸인 화합물 또는 염.
제1항에 있어서, R₃및 R₄가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물 또는 염.
N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐우레아,

N-[4-(4-아미노-2-부틸-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]-N'-페닐티오우레아,

N-{4-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]부틸}모르폴린-4-일카르복스아미드,

N-[4-(4-아미노-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)부틸]모르폴린-4-일카르복스아미드,

2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1-{2-[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]에틸}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민,

N-[3-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로필]모르폴린-4-일카르복스아미드,

N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]프로필}모르폴린-4-일카르복스아미드,

N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-1,1-디메틸에틸}-N'-페닐우레아,

N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-6,7-디메틸-IH-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]-1,1-디메틸에틸}모르폴린-4-일카르복스아미드, 및

N-[2-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에틸]모르폴린-4-일카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
치료적 유효량의 제1항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
치료적 유효량의 제2항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여포함하는 제약 조성물.
치료적 유효량의 제17항의 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
치료적 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
치료적 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제2항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
치료적 유효량의 제2항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제2항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제17항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 사이토카인 생합성을 유도하는 방법.
치료적 유효량의 제17항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 바이러스성 질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제17항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 종양 질환을 치료하는 방법.
하기 화학식 III의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 III>

상기 식에서,

Q는 NO₂또는 NH₂이고,

X는 알킬렌 또는 알케닐렌이고,

R₃및 R₄는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

R₅는 H 또는 C_1-10알킬이거나, R₅및 X는 결합하여 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 환을 형성한다.