MXPA04005363A - Imidazopiridinas sustituidas por amidas. - Google Patents

Imidazopiridinas sustituidas por amidas.

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Abstract

Los compuestos imidazopiridina que contienen funcionalidad amida en la posicion 1 se utilizan como modificadores de respuesta inmune. Los compuestos y composiciones de la invencion pueden inducir la biosintesis de varia citoquinas y ser utiles en el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen las enfermedades virales y enfermedades neoplasticas.

Description

IMIDAZOPIRIDINAS SUSTITUIDAS POR AMIDAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a compuestos de imidazopiridina que tienen funcionalidad de amida en la posición 1, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Un aspecto adicional de esta invención se relaciona al uso de estos compuestos como inmunomoduladores , para inducir biosintesis de citoquina en animales, y en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades virales y neoplásticas. La invención además proporciona métodos para hacer los compuestos e intermediarios utilizados en su síntesis . El primer reporte confiable en el sistema de anillo de lH-imidazo [ 4 , 5-c] quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1 - ( 6-metoxi-8-qumolinil ) -2 -metil-lií-imidazo [ 4 , 5 -c] quinol ina para el uso posible como un agente antipalúdico. Posteriormente, se reportó la síntesis de varias lH-imidazo [ 4 , 5 -c] quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp . 87-92 (1968), sintetizó el compuesto 1- [ 2- ( 4 -piperidil ) etil ] -lH-imidazo [ , 5-c] quinolina como un agente cardiovascular y anticonvulsivo posible. También, Baranov et al., Chem . Abs . 85, 94362 (1976), ha reportado varias 2-oxoimidazo [ 4 , 5 -c] quinolinas , y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), ha reportado varias 2-oxoimidazo [ 4 , 5 -c] quinolinas . Ciertas ??-imidazo [ 4 , 5 -c] quinolin-4 -aminas y derivados 1- y 2-sustituidos de las mismas se encontraron después para utilizarse como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores . Estos se describen en, inter alia, Patentes Norteamericanas Nos. 4, 689, 338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; y 5, 389, 640. Compuestos lH-imidazopiridina-4-amina sustituidos útiles como modificadores de respuesta inmune se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,446,153; 5,494,916; y 5,644,063. Los compuestos descritos en estas patentes no tienen amina que contenga sustitución en la posición 1. Varias lff-imidazo [ 4 , 5 -c] quinolin- -aminas que tienen amida, sulfonamida, y funcionalidad urea en la posición 1 se describen en las Publicaciones de PCT WO 00/76505, WO 00/76518 y la Patente Norteamericana No. 6,331,539. La descripción de todas las patentes y solicitudes de patentes publicadas antes mencionadas se incorporan en la presente para referencia. A pesar de estos recientes descubrimientos de conpuestos que son útiles como modificadores de respuesta inmune, existe una necesidad permanente para compuestos que tienen la capacidad para modular la respuesta inmune, por la inducción de biosintesis de citoquina u otros mecanismos.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que son útiles en la inducción de biosintesis de citoquina en animales. Consecuentemente, esta invención proporciona compuestos imidazopiridin-4-amina que tienen funcionalidad de amida en la posición 1. Los compuestos los cuales se han encontrado que son útiles como inductores de biosintesis de citoquina que son definidos por la Fórmula (I), la cual se describe en más detalle infra. La Fórmula (I) es como sigue: en donde X, Y, Z, Ri, R2, R3, R4 y R>, son como se definieron en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles como modificadores de respuesta inmune debido a su capacidad para inducir biosintesis de citoquina y de otra manera modula la respuesta inmune cuando se administra a animales. Esto hace a los compuestos útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones tales como enfermedades virales y tumorales que son sensibles a tales cambios en la respuesta inmune. Esta invención además proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de modificación de respuesta inmune, y métodos para inducir biosintesis de citoquina en un animal, tratar una infección viral en un animal, y/o tratar una enfermedad neoplástica en un animal administrando un compuesto de la Fórmula (I) en el animal. Además, la invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de la invención e intermediarios útiles en la síntesis de estos compuestos. Como se mencionó antes, se ha encontrado que ciertos compuestos inducen la biosintesis de citoquina y modifica la respuesta inmune en animales. Tales compuestos son representados por la Fórmula (I) siguiente: (I) en donde X es alquileno o alquenileno; Y es -C0- o -CS-; Z es una unión o -O-, o -S-; Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo ; -alqueni lo ; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -cicloalquilo sustituido; -arilo sustituido; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo sustituido; -O-alquilo; -0- (alquil) 0-i-arilo; -0- (alquil) 0-i-arilo sustituido; -0- (alquil) 0-i-heteroarilo; -0- (alquil) 0-i-heteroarilo sustituido; -0- (alquil) 0-i-heterociclilo; -0- (alquil) 0-i-heterociclilo sustituido; -C00H; -CO-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (0) o-2-alquilo; -S (0) o-2~ (alquil) 3-j-arilo; -S (0) 0-2" (alquil) o-i-arilo sustituido: -S (O) 0-2- (alquil) 0-i -heteroarilo ; -S (O) o-2- (alquil) o-i-heteroarilo sustituido; -S (0) 0-2- (alquil ) 0-i-heterocicl i lo;: -S (O) o-i- (alquil) o-i -heterociclilo sustituido; - (alquil) o-i-N (R6)2; - (alquil) 0-i-NR6-C0-O-alquilo; - (alquil) 0-i-NR6-CO-alquilo; - (alquil) 0-i-NR6-CO-arilo; - (alquil) o-i-NR6-CO-arilo sustituido; - (alquil) o-i-NR6-CO-heteroarilo ; - (alquil) o-i-NR6-CO-heteroarilo sustituido; -N3; -halógeno; -haloalquilo ; -haloalcoxi ; -CO-haloalquilo ; -CO-haloalcoxi ; -N02; -CN; -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alquemlo, heterociclilo, oxo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -alquilo; -alquenilo ; -ari 1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; 5 -alquil-O-alquilo; -alquil-S-alquilo; -alquil-O-arilo; -alquil-S-arilo; -alquil-O-alquenilo ; 10 -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de: -OH; 15 -halógeno; -N (R6)2; -CO-N (R6)2; -CS-N (R6)2; -S02-N (R6)2; 20 -NR6-CO-alquilo de Ci_i0; -NR6-CS-alquilo de Ci_i0; -NR6-S02-alquilo de Ci_10; -CO-alquilo de Ci-m; -CO-O-alquilo de Ci-i0; 25 -N3; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -C0- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; y -C0- (heteroarilo sustituido); R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; cada R5 es independientemente H o alquilo de C1-10 o R5 puede unirse con X para formar un anillo que contenga de uno o más heteroátomos ; o cuando Ri es alquilo, R¾ y Ry pueden unirse para formar un anille- cada R6 es independientemente H o alquilo de C1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción I donde Ri, R , R3, R , X, Y y Z son como se definieron anteriormente, Bn es bencilo y R' es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, perfluoroalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, o fenilo sustituido por halógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. En la etapa (1) del Esquema de Reacción I un 3-nitropiridin-2 , -disulfonato de la Fórmula X se hizo reaccionar con una amina de la Fórmula Ri-Z-Y-N (R -X-NH2 para proporcionar un 3-nitro-4-aminopiridin-2-sulfonato de la Fórmula XI. Debido a la presencia de dos grupos sulfonatos que pueden en principio desplazarse, la reacción puede proporcionar una mezcla de productos que pueden ser fácilmente separados utilizando técnicas convencionales tales como cromatografía en columna. La reacción es preferiblemente llevada a cabo por la adición de la amina en una solución de un compuesto de la Fórmula X en un solvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una amina terciaria tal como tr_etílamina . Como el grupo sulfonato es un grupo saliente relativamente fácil, la reacción puede correrse a una temperatura reducida (0°C) para disminuir la cantidad de productos secundarios 2-aminado y 2 , 4-diaminado indeseados. Se conocen los 3-Nitropiridin-2 , 4-disulfonatos y pueden prepararse fácilmente utilizando métodos sintéticos conocidos, véase por ejemplo, Lindstom et al., Patente Norteamericana No. 5,446,153 y la referencia citada en la presente . En la etapa (2) del Esquema de Reacción I un 3-nitro-4-aminopiridin-2-sulfonato de la Fórmula XI se hizo reaccionar con dibencilamina para proporcionar una 2-dibencilamino-3-nitropiridin-4-amina de la Fórmula XII. La reacción es llevada a cabo combinando un compuesto de la Fórmula XI, dibencilamina, y una amina terciaria tal como trietilamina en un solvente inerte tal como benceno, tolueno o xileno y calentando la mezcla resultante. En la etapa (3) del Esquema de Reacción I el grupo nitro de una 2-dibencilamino-3-nitropiridin- -amina de la Fórmula XII se reduce a un grupo amino . La reducción se lleva a cabo preferiblemente utilizando Ni2B el cual se genera in situ a partir de borohidruro de sodio e hidrato de cloruro de níquel en metanol . La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente. En la etapa (4) del Esquema de Reacción I una 2-dibencilaminopiridin-3 , 4-diamina de la Fórmula XIII se hace reaccionar con un ácido carboxilico o un equivalente del mismo para proporcionar un 4-dibencilamino-lfí-imidazo [ 4 , 5-cjpiridina de la Fórmula XV. Los equivalentes adecuados en el ácido carboxilico incluyen ortoésteres y alcanoatos de 1,1-dialcoxialquilo . El ácido carboxilico o equivalentes se seleccionan de modo que proporcionará el sustituyente R2 deseado en un compuesto de la Fórmula XV. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en donde R2 es hidrógeno y ortoacetato de rrietilo que proporcionará un compuesto donde R2 es metilo. La reacción puede correrse en la ausencia de solvente o en un solvente inerte tal como tolueno. La reacción se corre con calentamiento suficiente para alejar cualquier alcohol o agua formada como un subproducto de la reacción. Opcionalmente puede incluirse un catalizador tal como clorhidrato de piridina. Alternativamente un compuesto de la Fórmula XV puede prepararse en dos etapas (a) haciendo reaccionar una diamina de la Fórmula XIII con un haluroacilo de la Fórmula R C(0)C1 o R2C(0)Br para proporcionar un compuesto de la Fórmula XIV y entonces (b) se cicliza. En la etapa (4a) el haluroacilo se agrega a una solución de diamina en un solvente inerte tal como acetonitrilo, piridina o diclorometano . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. En la etapa (4b) el producto de la etapa (4a) se calienta en un solvente alcohólico en presencia de una base. Preferiblemente el producto de la etapa (4a) se somete a reflujo en etanol en presencia de un excedente de trietilamina o calentado con amoniaco metanólico. Alternativamente la etapa (4b) puede llevarse a cabo calentando el producto de la etapa (4a) en piridina. Si la etapa (4a) se lleva a cabo en piridina, la etapa (4b) puede llevarse a cabo calentando la mezcla de reacción después que el análisis indica que la etapa (4a) se completa. En la etapa (5) del Esquema de Reacción I una 4-dibencilamino-lH-imidazo [4, 5-c] piridina de la Fórmula XV se hidrogenoliza para proporcionar la 4-amino-ltf-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula I. Preferiblemente el compuesto de la Fórmula XV se calienta en ácido fórmico en presencia de hidróxido de paladio en carbón. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede aislarse utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción I 25 Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en donde Rlr R2, R3, R4, R5 y X son como se definieron en lo anterior, Bn es bencilo, BOC es ter-butoxicarbonilo y W es O o S. En la etapa (1) del Esquema de Reacción II se eliminaron los grupos protectores amina de una 1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula XVI para proporcionar una lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula II. Preferiblemente una solución de un compuesto de la Fórmula XVI en un solvente adecuado tal como diclorometano se trata con ácido triflico a temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula XVI pueden prepararse utilizando el método sintético descrito en el Esquema de Reacción I. En la etapa (1) un 2 , -disulfonato de la Fórmula X se hace reaccionar con una amina de la Fórmula BOC-NR5-X-NH2. Las etapas 2-4 entonces se llevan a cabo como se describió en lo anterior para proporcionar un compuesto de la Fórmula XVI el cual es un subgénero de la Fórmula XV. En la etapa (2a) del Esquema de Reacción II, una lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula II se hace reaccionar con una cloruro ácido de la Fórmula Ri-C(0)Cl o un anhídrido ácido de la Fórmula Ri-C (O) CO (O) -Ri para proporcionar una 1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il amida de la Fórmula XVII la cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción preferiblemente se lleva a cabo agregando el cloruro ácido o anhídrido ácido a una solución de un compuesto de la Fórmula II en un solvente adecuado tal como diclorometano o acetonitrilo en presencia de una base tal como trietilamina . La reacción puede estar a una temperatura reducida (0°C) o una temperatura ambiente. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales. En la etapa (2b) del Esquema de Reacción II, una ltf-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula II se hace reaccionar con un isocianato de la Fórmula o con un isotiocianato de la Fórmula Ri-N=C=S para proporcionar una lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il urea o tiourea de la Fórmula XVIII. La reacción preferiblemente se lleva a cabo agregando el isocianato o isotiocianato en una solución de un compuesto de la Fórmula II en un solvente adecuado tal como diclorometano. Opcionalmente la reacción puede correrse a una temperatura reducida (0°C) . El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales. En la etapa (2c) del Esquema de Reacción II, una Itf-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula II se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo de la Fórmula ?.|-3(0)2<31 o un anhídrido sulfónico de la Fórmula ? -S ( 0 ) 20S ( 0 ) 2-Ri para proporcionar una lH-imidazo [4 , 5-c] pi ridin-l-il sulfonamida de la Fórmula XIX la cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción preferiblemente se lleva a cabo agregando cloruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico a una solución de un compuesto de la Fórmula II en un solvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina . La reacción puede correrse a una temperatura reducida (0°C) o una temperatura ambiente. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción II Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción III en donde Ri, R2, R3, R R5, R6 y X, son como se definieron en lo anterior. En la etapa (1) del Esquema de Reacción III una ltf-imidazo [4 , 5-c] piridina de la Fórmula II se hace reaccionar con un cloruro de sulfamoilo de la Fórmula R , -N ( R6) S ( 0) 2C1 para proporcionar una líf-imidazo [ 4 , 5-c] piridin- 1-il sulfamida de la Fórmula XXI el cual es un subgénero de la Fórmula I. Preferiblemente se agrega cloruro de sulfamoilo a una solución del compuesto de la Fórmula II en un solvente adecuado tal como 1 , 2-dicloroetano en presencia de una base tal como trietilamina . La reacción puede correrse a una temperatura elevada. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales . Alternativamente una sulfamida de la Fórmula XXI puede prepararse en dos etapas (a) haciendo reaccionar una lH-imidazo [ , 5-c] piridina de la Fórmula II con cloruro de sulfurilo para generar in situ un cloruro de sulfamoilo de la Fórmula XX y luego (b) hacer reaccionar el cloruro de sulfamoilo con una amina de la Fórmula Ri-N(R6)H. En la etapa (la) la reacción puede llevarse a cabo agregando una solución del cloruro de sulfurilo en diclorometano a una solución de un compuesto de la Fórmula II en presencia de 1 equivalente de 4- (dimetilamino) piridina . La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura reducida (-78°C) .
Opcionalmente , después de que se completa la adición la mezcla de reacción puede dejarse calentar a temperatura ambiente. En la etapa (Ib) una solución contiene 2 equivalentes de Rx-N(R6)H y 2 equivalentes de trietilamina en diclorometano se agregan a la mezcla de reacción de la etapa (la) . La reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura reducida (-78°C) . El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción III Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en donde R] , R2, R3, R4, Rs, y X son como se definieron en lo anterior y BOC es ter-butoxicarbonilo . En la etapa (1) del Esquema de Reacción IV una 2,4-dihidroxi-3-nitropiridina de la Fórmula XXII se trata con cloro utilizando agentes de clorinación conventionales para proporcionar una 2, 4-dicloro-3-nitropiridina de la Fórmula XXIII. Preferiblemente un compuesto de la Fórmula XXII se combina con oxicloruro de fósforo y se calienta. Muchas 2,4-dihidroxi-3-nitropiridinas de la Fórmula XXII se conocen y otras pueden fácilmente prepararse utilizando métodos sintéticos conocidos, véase por ejemplo, Lindstom et al., Patente Norteamericana No. 5,446,153 y las referencias citadas en la presente. En la etapa (2) del Esquema de Reacción IV una 2,4-dicloro-3-nitropiridina de la Fórmula XXIII se hace reaccionar con una amina de la Fórmula BOC-NR^-X-NH.? para proporcionar una 2-cloro-3-nitropiridina de la Fórmula XXIV. La reacción preferiblemente se lleva a cabo agregando la amina a una solución de un compuesto de la Fórmula XXIII en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina , y opcionalmente calentar. En la etapa (3) del Esquema de Reacción IV una 2-cloro-3-nitropiridina de la Fórmula XXIV se hace reaccionar con fenol para proporcionar un 3-nitro-2-fenoxipiridina de la Fórmula XXV. F,l fenol se hace reaccionar con hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como diglima o tet rahidrofurano para formar el fenóxido. El fenóxido entonces se hace reaccionar a temperatura ambiente, u opcionalmente a una temperatura elevada, con un compuesto de la Fórmula XXIV. En la etapa (4) del Esquema de Reacción IV una 3-nitro-2-fenoxipiridina de la Fórmula XXV se reduce para proporcionar una 3-amino-2-fenoxipiridina de la Fórmula XXVI. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo utilizando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional tal como platino en carbón o paladio en carbón. La reacción puede convenientemente llevarse a cabo en un aparato Parr en un solvente adecuado tal como alcohol isopropí lico, tolueno o mezclas de los mismos. En la etapa (5) del Esquema de Reacción IV una 3-ammo-2-fenoxipiridina de la Fórmula XXVI se hace reaccionar con un ácido carboxilico o un equivalente del mismo para proporcionar una 4-fenoxi-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula IV. Los equivalentes adecuados en ácido carboxilico incluyen ortoésteres, y alcanoatos de 1 , 1-dialcoxialquilo . El ácido carboxilico o equivalente se selecciona de modo que se proporcione el sustituyente R2 deseado en un compuesto de la Fórmula IV. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en donde R2 es hidrógeno y trimetil ortovalerato proporcionará un compuesto en donde R2 es butilo. La reacción puede correrse en ausencia del solvente o en un solvente inerte tal como tolueno. La reacción se corre con calor suficiente para alejar cualquier alcohol o agua formada como un subproducto derivado de la reacción. Opci onalmente puede incluirse un catalizador tal como clorhidrato de piridina. Alternativamente, la etapa (5) puede llevarse a cabo por (i) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XXVI con un haluro de acilo de la Fórmula R2C(0)C1 o R:C(0)Br y luego (ii) ciclizar. En parte (i) el haluro de acilo se agrega a una solución de un compuesto de la Fórmula XXV en un solvente inerte tal como acetonitrilo , piridina o diclorometano . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Opcionalmente puede incluirse un catalizador tal como clorhidrato de piridina. En parte (ii) el producto de la parte (i) se calienta en piridina. Si la etapa (i) se corre en piridina, luego las dos etapas pueden combinarse en una etapa sencilla. En la etapa (6) del Esquema de Reacción IV el grupo BOC se eliminó de un compuesto de la Fórmula IV para proporcionar 4 - fenoxi-lH-imidazo [ 4 , 5-c] iridina de la Fórmula V. Preferiblemente una solución de un compuesto de la Fórmula IV en un solvente adecuado tal como diclorometano se trata con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico a una temperatura reducida. En la etapa (7) del Esquema de Reacción IV una 4-fenoxi-lií-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula V se convierte a una 4-fenoxi-lfí-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il sulfanamida de la Fórmula VI utilizando el método de la etapa (2c) del Esquema de Reacción II. En la etapa (8) del Esquema de Reacción IV una 4-fenoxi-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il sulfonamida de la Fórmula VI se amina para proporcionar un 4-amino-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il sulfonamida de la Fórmula XIX. La reacción puede llevarse a cabo combinando un compuesto de la Fórmula VI con acetato de amonio en un tubo sellado y calentar (~150°C) . El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción IV Los compuestos de la invención pueaen prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción V en donde RL, R2, Ri, R<j , R5, y X son como se definieron en lo anterior y BOC es ter-butoxicarbonilo.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción V, una 4-fenoxi-ltf-imidazo [ 4 , 5-c] piridina de la Fórmula IV se amina para proporcionar una N- (4-amino-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-1-il)acetaraida de la Fórmula XXVIII. Preferiblemente un compuesto de la Fórmula IV se combina con acetato de amonio a una temperatura elevada (140-160°C) . Opcionalmente, la reacción puede correrse en un recipiente a presión. En la etapa (2) del Esquema de Reacción V, una N-(4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il) acetamida de la Fórmula XXVIIT se hidroliza bajo condiciones acídicas para proporcionar una lH-imidazo [ 4 , 5- c] piridin- 4 -amina de la Fórmula II. Preferiblemente, un compuesto de la Fórmula XXVIII se combina con ácido clorhídrico/etanol y se calienta. En la etapa (3) del Esquema de Reacción V, una 1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina de la Fórmula II se convierte utilizando métodos convencionales en una amida de la Fórmula XVII, la cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción puede llevarse a cabo como se describió en la etapa (2c) del Esquema de Reacción II. El producto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales .
La invención también proporciona compuestos novedosos útiles como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la Fórmula I. Estos intermediarios tienen Fórmulas (II) -(VI) estructurales descritas en mayor detalle en lo siguiente. Una clase de compuestos intermediarios tiene la Fórmula ( II) : (?) 10 en donde: X es alquileno o alquenileno; R.2 se selecciona del grupo que consiste -hidrógeno; -alquilo; 15 -alquenilo; -ari1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; 20 -alquil-O-alquilo; -alquil-S-alquilo; -alquil-O-arilo ; -alquil-S-arilo; -alquil-O-alquenilo; 25 -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R6)2; -CO-N (R6)2; -CS-N (R6)2; -SOz- (R6)2; -NR6-CO-alquilo de ^_10; -NR6-CS-alquilo de C]-10; -NR6-S02-alquilo de Ci_i0; -CO-alquilo de C:-iU; -CO-O-alquilo de Ci_i0; -N3; -ari 1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -C0- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; y -CO-heteroarilo sustituido; R.3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; y cada R5 es independientemente H o alquilo de Ci-io, o R5 puede unirse con X para formar un anillo que contiene de uno o dos heteroátomos cada R6 es independientemente H o alquilo de G.!_10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra clase de intermediarios tiene la Fórmula III: (??) en donde: Q es N02 o NH2; X es alquileno o alquenileno ; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; y cada R5 es independientemente H o alquilo de Ci_i0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra clase de intermediarios tiene la Fórmula (IV) (IV) en donde: X es alquileno o alquenileno; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -alquilo ; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -alquenilo; -alquil-O-alquilo; -alquil-S-alquilo; -alquil-O-arilo; -alquil-S-arilo; -alquil-O-alquenilo ; -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o más sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N (R6) 2; -CO-N (R6)2; -CS-N (R6)2; -SO -N(R6)2; -NR¾-CO-alquilo de Ci-io," -NR6-CS-alquilo de Ci_i0; -NR -S02-alquilo de Ci-io -CO-alquilo de Ci_i0; -CO-O-alquilo de Ci_i0 -N3; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo ; y -CO- ( heteroarilo sustituido) ; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; y R5 es H o alquilo de Ci_:o; cada R6 es independientemente H o alquilo de C i - o ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra clase de intermediarios tiene la Fórmula (V) : en donde: X es alquileno o alquenileno; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -al quil-O-alquilo ; -alquil-S-alquilo; -alquil-O-arilo; -alquil-S-arilo; -alquil-O-alquenilo; -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N (R6) 2; -CO-N (R6) 2; -CS-N (R6)2; -so2-N (R6)2; -NR6-CO-alquilo de Ci-i0; -NR6-CS-alquilo de C1-10; -NRfc-S02-alquilo de C1-10 -CO-alquilo de Ci-i0; -CO-O-alquilo de C1-10; -N ; -a ri 1o ; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino alquiltío; y R5 es H o alquilo de Ci-:o; cada R6 es independientemente H o alquilo de CL-I0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra clase de intermediarios tiene la Fórmula (VI) en donde: X es alquileno o alquenileno; Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo de Ci-20 o alquenilo de C2-20/ cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo ; -alquenilo; -arilo ; -heteroarilo ; heterociclilo ; cicloalquilo sustituido; O-alquilo; 0- ¡alquil) o-i-arilo; 0- (alquil) o-i-heteroarilo ; O- (alquil) 0-i-heterociclilo; COOH; ¦CO-0-alquilo; CO-alquilo; ¦S (O) o-a-alquilo; -S (0) o-2~ (alquil) 0-i-arilo; -S (0) o-2_ (alquil) o-i_heteroarilo ; -S (O) o-2~ (alquil) 0-i-heterociclilo ; - (alquil) o-i-N (R6) 2; - (alquil) 0-i-NR6-C0-O-alquilo; - (alquil) 0-i-NR6-CO-alquilo ; - (alquil) 0_i-NR6-CO-arilo; - (alquil) 0-i-NR6-CO-heteroarilo; -N3; -halógeno; -haloalquilo; -haloalcoxi ; -CO-haloalquilo; -C0- aloalcoxi; -NO- ; -CN -OH -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo, heterocicl i lo , oxo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo ; -alquil-O-alquilo; -alquil-S-alquilo; -alquil-O-arilo; -alquil-S-arilo; -alquil-O-alquenilo ; -a lquil-S-alquenilo ; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno ; -N (Rfi) 2; -CO-N(R6)2; -CS-N (R6) 2; -SO2-N (R6)2; -NRf-CO-alquilo de Ci_i0; -NRf-CS-alquilo de Ci_i0; -NR6-S02-alquilo de Ci-i0; -CO-alquilo de Ci_i0; -CO-O-alquilo de Ci-10; -N ; -a ri 1o ; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C[-10; o R5 puede unirse junto con X para formar un anillo; cada R6 es independientemente H o alquilo de C1-10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se utiliza en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo" y el prefijo "alqu-" son incluso de grupos de cadena lineal o cadena ramificada y de los grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y cicloalqueni lo . A menos que se especifique de otro modo, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, con grupos alquenilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo , adamantilo, norbornano y norborneno . El término "haloalquilo" es incluso de los grupos que se sustituyen por uno o más átomos de halógeno, incluyendo grupos perfluorinatados . Esto también es cierto de los grupos que incluyen el prefijo "halo-". Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometí lo, y similares. El término "arilo" como se utiliza en la presente incluye anillos aromáticos carbocíclicos o sistemas de anillo. Ejemplos de grupos arilo incluye fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N) . Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo , indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo , benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bcnzimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo , isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo , etc. "Heterociclilo" incluye anillos no aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, 0, S, N) e incluye todos los derivados completamente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo antes mencionados. Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, e imidazolidinilo . Los grupos arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, met i lendioxi , etilendioxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, haloalquiltio, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, carboxi, formilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilalcoxi, arilalquiltio, heteroarilo, heteroariloxi , heteroariltio, heteroarilalcoxi , heteroarilalquiltio, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, heterocicloalquilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarboni lo , haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbo-nilo, ariltiocarbonilo, heteroariltiocarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, alcanoilamino, arilcarboniloxi , arilcarboniltio, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, rilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arildiazinilo, alquilsulfonilamino, arilsulfoni lamino, arilalqu i lsulfonilamino, alquilcarboni lamino, alqueni lcarboni lamino, arilcarboni lamino, arilalqui lcarboni lamino, ari lcarboni laminoalquilo, heteroari lcarboni lamino, eteroarilalquicarbonilamino, alquilsulfonilamino, alqueni lsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilalqui lsulfonilamino, heteroari 1 sul foni lamino , heteroarilalquilsulfonilamino, alquilamínocarbóni lamino, alquenilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquilaminocarbonilamino, heteroarilaminocarbonilamino, heteroarilalquilaminocarbonilamino y, en el caso de heterocicl i lo , oxo. Si los otros grupos se describen como que son "sustituidos" u "opcionalmente sustituidos", entonces aguellos grupos también pueden sustituirse por uno o más de los sustituyentes antes enumerados. Ciertos sustituyentes generalmente son preferidos. Por ejemplo, Z es preferiblemente una unión o -NR5-; y Ri es preferiblemente alquilo de C1-4, arilo, o arilo sustituido. Los grupos R2 preferidos incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, y ter-butilo) , metoxietilo, etoximetilo, y ciclopropilmetilo . R3 y R4 preferiblemente son metilo. Uno o más de estos sustituyentes preferidos, si está presente, puede estar presente en compuestos de la invención en cualquier combinación.
La invención es incluso de los compuestos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros , sales, solvatos, polimorfos, y similares. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la invención específicamente incluye cada uno de los enantiómeros del compuesto así como mezclas racémicas de los enantiómeros . Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se describió en lo anterior en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como la inducción de citoquina, actividad antitumoral, y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta del compuesto utilizada en la composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con los factores conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como la naturaleza física y química del compuesto, la naturaleza del portador, y el régimen de dosis pretendido, se anticipa a aquella de las composiciones de la invención que contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg kg. De preferencia aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto en el sujeto. Cualquiera de las formas de dosis convencionales pueden utilizarse, tales como tabletas, grageas, formulaciones parenterales , jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos , parches transmucosales y similares . Los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente terapéutico sencillo en el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otro o con otros agentes activos, incluyendo modificadores de respuesta inmune adicionales, antivirales, antibióticos, anticuerpos, proteínas, péptidos, oligonucleótidos , etc. Los compuestos de la invención han mostrado inducir la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados de acuerdo con las pruebas establecidas en lo siguiente. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de respuesta inmune que modulan la respuesta inmune en un número de formas diferentes, volviéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos . Las citoquinas cuya producción puede inducirse por la administración de compuestos de acuerdo a la invención generalmente incluyen interferón-a (IFN-a) y/o factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) así como ciertas interleuquinas (IL) . Las citoquinas cuya biosíntesis puede inducirse por compuestos de la invención incluyen IFN-cc, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 e 11,-12, y una variedad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el crecimiento celular tumoral, haciendo a los compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades y tumores virales. Consecuentemente, la invención proporciona un método de inducción de biosíntesis de citoquina en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la invención en el animal. Ciertos compuestos de la invención se ha encontrado que preferiblemente inducen la expresión de IFN- en una población de células hematopoyéticas tales como las PBMC (células mononucleares sanguíneas periféricas) que contienen células pDC2 (células dendríticas precursoras- tipo 2) sin producción concomitante de niveles significante de citoquinas inflamatorias . Además de la capacidad de inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, la actividad celular asesina natural puede estimularse, un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquina. Los compuestos también pueden activar los macrófagos, que a su vez simulan la secreción de óxido nítrico y La producción de citoquinas adicionales. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de linfocitos B. Los compuestos de la invención también tienen un efecto en la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que sea cualquier efecto directo en las células T o inducción directa de las citoquinas de célula T, la producción de citoquina IFN-? del tipo 1 auxiliador T (Thl) se induce indirectamente y la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13 del tipo 2 auxiliar T (Th2) se inhiben en la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades donde la super-requlación de la respuesta Thl y/o subregulación de la respuesta Th2 se desea. En vista de la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la respuesta inmune Th2, los compuestos se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades atópicas por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica; lupus eritematoso sistémico; como un adyuvante de vacuna, y posiblemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas periódicas y clamidia. Los efectos de modificación de respuesta inmune de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones. Debido a su capacidad para inducir la producción de citoquinas tales como IFN-a y/o TNF- , los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inraunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades tales como, pero no limitadas a enfermedades virales incluyendo verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas plantares; Hepatitis B; Hepatitis C; Virus de Herpe Simplex Tipo 1 y Tipo 2; molusco contagioso; viruela; particularmente viruela mayor; VIH; CMV; VZV; rinovirus; adenovirus; coronavirus; influenza; y parainfluenza: neoplasias intraepiteliales tales como neoplasia intraepiteiial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo candida, aspergillus, y meningitis criptococal; enfermedades neoplásticas, por ejemplo, carcinoma celular basal, leucemia por tricoleucitos , sarcoma de Kaposi, carcinoma celular renal, carcinoma celular escamosa, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma de célula T cutánea, y otros cánceres; enfermedades parasíticas, por ejemplo pneumocystis carnii, cryptosporidiosis , histoplasmosis , toxoplasmosis , infección tripanosoma, y leishmaniasis ; e infecciones bacteriales, por ejemplo, tuberculosis, y mycobacterium avium. Las enfermedades o condiciones adicionales que pueden tratarse utilizando los compuestos de la invención incluyen ceratosis actínica; eczema; eosinofilia; t ombocitaemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoide; enfermedad de Bowen; papulosis Bowenoide; alopecia areata; el inhibidor de la formación de Keloide después de la cirugía y otros tipos de cicatrices pos-quirúrgicas. Además, estos compuestos pueden mejorar o estimula la curación de las heridas, incluyendo heridas crónicas. Los compuestos pueden ser útiles para tratar las infecciones y tumores oportunistas que ocurren después de la supresión de la inmunidad mediada celular en, por ejemplo, pacientes de transplante, pacientes de cáncer y pacientes de VIH. Una cantidad de un compuesto efectivo para inducir la biosíntesis de citoquina es una cantidad suficiente para provocar uno o más tipos celulares tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B para producir una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFM-a, TNF- , IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que se incrementa sobre el nivel de fondo de tales citoquinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con los factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención también proporciona un método para tratar una infección viral en un animal y un método para tratar una enfermedad neoplástica en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la invención en el animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provocará una reaucción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tal como lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus, y mortalidaa cuando se comparó en los animales de control no tratados. La cantidad precisa que es efectiva para tal tratamiento variará de acuerdo a los factores conocidos en la técnica aunque se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 nq/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia aproximadamente 10 pg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto efectivo para tratar una condición neoplástica es una cantidad que provocará una reducción en el tamaño del tumor o en el número del foco tumoral . Nuevamente, la cantidad precisa variará de acuerdo a factores conocidos en la técnica aunque se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención además se describe por los siguientes ejemplos, que se proporcionan por ilustración únicamente y no pretenden limitarse en ninguna forma. En los ejemplos siguientes, algunos de los compuestos se purifican por cromatografía líquida de elevada realización preparativa utilizando un sistema de purificación automatizado Waters Fraction Lynx. Las fracciones prep. HPLC se analizaron utilizando una Micromasa LC-TOFMS y las fracciones apropiadas se combinaron y la centrifuga evaporada proporcionó la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. Columna Phenomenex Luna C18(2), 21.2 x 50 mm, tamaño de partícula 10 micrones, poro 100Á; velocidad de flujo: 25 mL/min.; elusión gradiente no lineal de 5-95¾ B en 12 min, luego tomó el 95% B durante 2 min., donde ? es 0.05% de ácido trif luoroacético/agua y B es 0.05% de ácido trif luoroacético /acetonitrilo ; la colección de fracción por precipitación de masa selectiva. Ejemplo 1 N- [ - ( 4-Amino-2-butil-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l- il)butil]benzamida Parte A Se agregó trietilamina (16.8 mL, 123.8 mmoles) a una suspensión de 4-hidroxi-5 , 6-dimetil-3-nitro-2 ( 1H) -piridona (7.6 g, 41.2 mmoles) en diclorometano (200 mL) . La mezcla resultante se enfrió en un baño con hielo. El anhídrido tríflico (13.7 mL, 82.5 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó mono- ter-butoxicarbonil-1, 4-butildiamina (7.6 g, 41.2 mmoles) en una porción sencilla y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción se lavó con carbonato de sodio al 1", acuoso (2 X 10C mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar. Este material se disolvió en diclorometano y se cargó en una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó primero con diclorometano para eliminar algunas impurezas y luego con 2-5% de acetato de etilo en diclorometano para recuperar el producto deseado. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 12 g de trif luorometansulfonato de 4-({4-[(ter-buto icarbonil ) amino] butil} amino) -5, 6-dimetil-3-nitropiridin-2-il como un aceite amarillo claro. Parte B El material de la Parte A se combinó con trietilamina (2.5 g, 24.7 mmoles) de dibencilamina (4.8 g, 24.7 mmoles) y tolueno (150 mL) y luego se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con carbonato de sodio al 1% acuoso y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto sin purificar. Este material se disolvió en diclorometano y se cargó en gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con 2-20¾ de acetato de etilo en diclorometano . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y luego se concentraron bajo presión recucida para proporcionar -13 g de -{[ 2 -( dibencilamino ) -5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il] amino } butilcarbamato de ter-butilo . Parte C El borohidruro de sodio (1.4 g, 36 mmoles) se agregó lentamente a una solución de hidrato de cloruro de níquel (2.9 g, 12.3 mmoles) en metanol y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Una solución del material de la Parte B en metanol se agregó en una porción sencilla. El borohidruro de sodio se agregó lentamente hasta que la espuma fue incolora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se combinó con diclorometano y la mezcla se filtró en sales removidas. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar -12 g de 4 -{[ 3-amino-2 -( dibencilamino ) -5 , 6-dimetilpiridin-4-il] amino } butilcarbamato de ter-butilo. Parte D Se agregó cloruro de valerilo (3 mL, 24.7 mmoles) a una solución del material a partir de la Parte C en acetonitrilo (200 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con etanol y trietilamina (5 g, 49 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua. La capa de diclorometano se separó y luego se cargó en una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con 9:90:1 acetato de etilo : diclorometano : metanol . Las fracciones que contienen el producto se combinaron y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 6.5 g de 4- [2-butil-4 - ( dibenci lamino) -6, 7 -dimetil-lií-imida zo [4,5-c] piridin-l-il ] butilcarbamato de ter-butilo como un aceite. Parte E Se agregó ácido tríflico (16 g, 107 mmoles) a una solución del material de la Parte D (6.5 g, 11.4 mmoles) en diclorometano (250 mL) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. El hidróxido de amonio (50 mL) y agua (100 mL) se agregaron y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con carbonato de sodio acuoso al 1%, se lavaron con salmuera y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se combinó con metanol (30 mL) , se agitó durante 30 minutos y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se combinó con carbonato de sodio acuoso al 1% y se agitó. La mezcla se extrajo con hexano para eliminar impurezas orgánicas. La capa acuosa contuvo un aceite insoluole que se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se combinó con sulfato de magnesio, se agitó durante 5 minutos y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido que se recristalizó del tolueno para proporcionar 1 g de 1- (4-aminobutil) -2-butil-6, 7-dimetil-lií-imidazo [4,5-c]piridin-4-amina. Parte F Se agregó trietilamina (0.07 mL, 0.5 mmoles) a una solución de 1- ( 4-aminobut i 1 ) -2-but i 1- 6, 7-dimet il-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmoles) en diclorometano (150 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo. El cloruro de benzoilo (0.07 mL, 0.5 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se eliminó del baño con hielo. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea fluyendo con 10% de metanol en diclorometano para proporcionar un material café oleoso. Este material se disolvió en una cantidad mínima de isopropanol y luego se agregó con agitación ácido etansulfónico (55 mg, 0.5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ~1 hora y luego se calentó brevemente en un baño de arena hasta que llegó a ser homogéneo. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se enfrió en un baño con hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 111 mg de N- [4- (4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il ) butil ] bonzamida como un sólido cristalino, p.f. 127.8-128.8 °C . Análisis: Calculado para C23H31N5O: %C, 70.20; 7,H, 7.94; %N, 17.80; Encontrado: %C, 69.82; %H, 7.70; %N, 17.68. Ejemplo 2 N-[4 - ( 4-Amino-2-butil-6, 7-dimetil-l/í-imidazo [4, 5- c] piridin-l- il ) butil ] metansulfonamida Se agregó trietilamina (0.07 mL, 0.5 mmoles) a una solución de 1- ( 4-aminobutil ) -2-butil-6, -dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmoles) en diclorometano (160 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo. El anhídrido metansulfónico (90 mg, 0.5 mmoles) se agregaron y la mezcla de reacción se eliminó del baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 35 minutos. La mezcla de reacción se lavó tres veces con agua, se concentró bajo presión reducida, y se trituró con un volumen mínimo de acetato de metilo. El sólido cristalino resultante se aisló por filtración y luego se secó en un aparato de secado Abderhalden para proporcionar 94 mg de N-[4- (4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-lH-imidazo [ , 5-cl piridin-1-il)butil]metansulfonamida, p.f. 130.0-130.5°C Análisis: Calculado para C17H29 5O2 S : %C, 55.56; ¾H, 7.95; %N, 19.06; Encontrado: %C, 55.37; %H, 7.89; %N, 18.03. Ejemplo 3 Hidrato de N- [ 4- (4-amino-2-butil- 6 , 7-dimetil-17/-imidazo [ 4 , 5- c] piridin-l-il) butil] -4-fluorobencensulfonamida Se agregó trietilamina (0.07 mL, 0.5 mmoles) a una solución de 1- ( 4 -aminobut il ) -2-but il- 6 , 7 -dimet il-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmoles) en diclorometano (150 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo. Se agregó cloruro de 4-f luorobencensulfonilo (113 mg, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se eliminó del baño con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 150 mL) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó del acetato de metilo y luego se secó en un aparato de secado Abder alden para proporcionar 50 mg de hidrato de N- [ - ( 4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-l í-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) butil ] - - f luorobencen-sulfonamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 133.1-133.70 C . Análisis: Calculado para C22H30 N 5O S · H20: ¾C, 56.75; %H, 6.93; %N, 15.04; Encontrado: %C, 56.99; %H, 6.58; %N, 15.24. Ejemplo 4 N- 4- ( 4 -Amino-2 -butil- 6, 7-dimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l- il ) butil ] -iV'-fenilurea Se agregó fenilisocianato (0.056 mL, 0.5 mmoles) a una solución fría de 1- ( 4-aminobutil ) -2-butil-6, 7-dimetil-li/- imidazo [ , 5-c] piridin-4-amina (150 mg, 0.5 mmoles) en diclorometano (150 mL) . Se eliminó el baño con hielo. Un precipitado blanco se formó después de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido cristalino blanquisco. Este material se aisló por filtración utilizando una pequeña cantidad de dietiléter para transferir el material en el filtrado y luego se secó en un aparato de secado Abderhalden para proporcionar 185 mg de N- [ 4- ( 4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) butil] -N'-fenilurea, p.f. 195.8-196.8 °C . Análisis: Calculado para C23H32N60: %C, 67.62; r H, 7.89; %N, 20.57; Encontrado: %C, 66.84; %H, 7.71; %N, 20.54. Ejemplo 5 Hidrato de ?7- [ 4 - ( 4 -amino-2-but il- 6 , 7 -dimet il- 1 H-imida zo [ 4 , 5- c]piridin-l-il) butil ]-N'-feniltiou rea Utilizando el método del Ejemplo 4, se hizo reaccionar 1- ( 4-aminobutil) -2-butil-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4 -amina (100 mg, 0.35 mmoles) con fenilisotiocianato (0.041 mL, 0.35 mmoles) para proporcionar 97 mg de hidrato de N- [4- ( 4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-lH- imidazo [ , -c] piridin-l-il ) butil] -? - feniltiourea como un sólido cristalino blanco, p.f. 160.0-160.8 °C . Análisis: Calculado para C23H32 6S · H20: %C, 62.41; %H, 7.
¾N, 18.99; Encontrado: %C, 62.39; ¾H, 7.47; 7,N, 18.52. Ejemplo 6 N- [ 4- ( 4-Amino-2-butil-6, 7-dimetil- lfí-imida zo [4, 5-c]piridin il) butil ] -N, N-dimetilsulfamida Se agregó trietilamina (0.031 mL, 0.23 mmoles) a una solución de 1- ( 4-aminobut il ) -2-but ii-6, 7 -dime il-lH-imidazo [ , 5-c] piridin-4-amina (67 mg, 0.23 mmoles) en diclorometano (45 mL) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo. Se agregó dimet ilcloruro de sulfamoilo (0.025 mL, 0.23 mmoles). La mezcla de reacción se eliminó del baño con hielo. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante -113 horas. El análisis por HPLC indicó que la reacción no se completó. El diclorometano se eliminó bajo presión reducida. Se agregó 1 , 2-dicloroetano (50 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 3 horas, se agregó más cloruro de dimetil sulfamoilo (2.5 L) y el calentamiento se continuó. Después de 22 horas la temperatura de reacción se llevó a reflujo y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 100 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con agua. Las fracciones acuosas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó del acetato de metilo para proporcionar 10 mg de N' - [ 4- ( 4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-ltf-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) butil] -N, N-dimetilsulfamida como un sólido cristalino blanquisco, p.f. 129.5-131°C. M/Z=397.1 (M + H)+. Ejemplo 7 A7- [4 - (4-amino-2, 6 , 7-trimet il-líí-imidazo [ 4 , 5-c ] piridin-1- il ) butil ] metansuifonamida o Parte A Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 5, 6-dimetil-3-nitropiridina-2, 4-diol (60.0 g, 326 mmoles) y oxicloruro de fósforo (600 mL) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se combinó con acetato de etilo (300 mL) y luego se filtró. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido café. Este material se purificó por cromatografía (elución con gel de sílice 60/40 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 55 g de 2, 4-dicloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridina . Parte B Se agregó lentamente 4-aminobutilcarbamato de ter-butilo (60 g, 339 mmoles) en una mezcla de 2 , 4 -dicloro-5 , 6-dimetil-3-nitropiridina (50 g, 226 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (500 mL) y trietilamina (50 mL, 339 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre de sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite oscuro. Este material se purificó por cromatografía en columna (elusión de gel de sílice con 40/60 acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 64.5 g de 4- ( 2-cloro-5 , 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il) butilcarbamato de ter-butilo como un aceite anaranjado subido que se solidificó en permanencia. Parte C Se agregó lentamente una solución de fenol (18.50 g, 196 mmoles) en diglima (50 mL) por goteo a una suspensión fría (0°C) de hidruro de sodio (8.28 g de 60% en aceite mineral, 207 minóles) en diglima (50 mL) . Después de 1 hr cesó la evolución de gas. Se agregó una solución de 4-(2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il) butilcarbamato de ter-butilo (68.95 g, 185 mmoles) en diglima (200 mL) lentamente por goteo a la mezcla de reacción. Después de la adición se completó la mezcla de reacción, se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite negro. hLl aceite se disolvió en acetato de etilo y luego se extrajo con hidróxido de sodio 1N para eliminar el exceso de fenol. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (elusión de gel de sílice con 30/70 acetato de etilo/hexanos ) para proporcionar 40.67 g de 4 - [ ( 2 , 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il) amino] butilcarbamato de ter-butilo como un aceite anaranjado. Parte D 4 - [ ( 2 , 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipir idin-4 -il ) amino] butilcarbamato de ter-butilo (9.17 g, 21.3 mmoles), tolueno (50 mL) , isopropanol (5 mL) y platino en carbono 5% (7.0 g) se combinaron y se mantuvieron bajo presión de hidrógeno (50 psi. 3.5 Kg/cm2) durante la noche en un Aparato Parr. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite café resultante se secó bajo alto vacio para proporcionar 7.47 g de 4-[(3-amino-5, 6-dímet i 1-2 -fenoxipiridin- -il) amino] butilcarbamato de ter-butilo. Parte E Una mezcla del material de la Parte D, ortoacetato de trietilo (3.59 mL, 19.58 minóles) , tolueno anhidro (75 mL) y clorhidrato de piridina (0.75 g) se calentó y se llevó a reflujo durante 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar una aceite café. El aceite se disolvió en acetato de etilo y luego se lavó con agua (X2), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar 6.74 g de 4 - ( 2 , 6 , 7-trimet i 1- 4 -fenoxi- 1í-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il ) butilcarbamato de ter-butilo como un aceite café. Parte F Se agregó lentamente una solución de 4- (2,6, 7-trimetil-4-fenoxi-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il) butilcarbamato de ter-butilo (6.70 g, 15.8 mmoles) en diclorometano (50 mL) en una mezcla fría (0°C) la mezcla de ácido trif luoroacéti co (60 mL) y diclorometano (10G mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se dejó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. El aceite se disolvió en diclorometano y la solución se hizo básica (pH 14) con hidróxido de sodio acuosos al 5¾. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se combinaron, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4.50 g de 4 - ( 2 , 6 , 7-trimet il-4-fer.oxi-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il ) butilamina como un aceite café. Parte G Una mezcla del material de la Parte F, trietilamina (2.0 mL, 14.6 mmoles) y acetonitrilo anhidro (450 mL) se calentó hasta que se obtuvo una solución homogénea. El anhídrido metansulfónico se agregó lentamente (2.54 g, 14.6 mmoles) en la mezcla de reacción. La reacción se juzgó que se completó en 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. El aceite se disolvió en diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio acuosos al 5%. La capa acuosa se separó y luego se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido café. Este material se purificó por cromatografía en columna (elusión de gel de sílice, con dicloromctano/metano 1 95/5) para proporcionar 4.49 g de N- [ 4- ( 2 , 6 , 7-trimet il -4 -fenoxi-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il) butil] metansulfonamida como un sólido café claro.
Parte H N- [4- (2, 6, 7-trimetil-4-fenoxi-lfí-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)butil]metansulfonamida (4.20 g, 10.4 mmoles) y un acetato de amonio (42 g) se combinaron y luego se calentaron en un tubo sellado en 150°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se disolvió en cloroformo. La solución se extrajo con solución de hidróxido de sodio acuosa al 10%. La capa acuosa se separó y luego se extrajo varias veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en metanol y se combinó con ácido clorhídrico 1M en éter dietílico (10.4 mL) . El precipitado blanco resultante se aisló por filtración y se secó. El sólido se disolvió en agua y la solución se ajustó a pH 10 con carbonato de sodio sólido. El precipitado blanco resultante se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico y luego se secó en un horno al vacío a 80°C para proporcionar 2.00 g de N- [ 4 - ( 4 -amino-2 , 6 , 7 -tr imet i 1-1H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il) butil] metansulfonamida , p.f. 228-230°C. Análisis: Calculado para C14H23 502S: %C, 51.67; VH, 7.12; N, 21.52; Encontrado: %C, 51.45; %H, 6.95; %N, 21.51. Ejemplo 8 ?7- { 4- [ 4 -amino-2 - (etoximetil) - 6, 7 -dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5- c] piridin-l-il] butil Jmetansulfonamida Parte A Se agregó trietilamina (3.3 mL, 23.7 mmoles) a una mezcla fría (0°C) de 4 - [ ( 3-amino-5 , 6-dimet i 1 -2 -fenoxipi ridin-4-il ) amino] butilcarbamato de ter-butilo (8.60 g, 21.5 mmoles) y diclorometano anhidro (200 mL) . El cloruro de etoxiacetilo (2.76 g, 22.5 mmoles) se agregó. Después de una hora la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-({3- [ (etoxiacetil ) amino] -5, 6-dimetil-2-fenoxipiridin-4-il } amino ) butilcarbamato de ter-butilo como un aceite café. El aceite se combinó con piridina (130 mL) y se calentó durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite café. El aceite se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en éter dietilico y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar 8.21 g de 4- [2- ( etoximetil ) -6 , 7-dimet il-4-fenoxi-ltf-imidazo [4 , 5-c] piridin-l-il ] butilcarbamato de ter-butilo . Parte B Utilizando el método de la Parte F del Ejemplo 7, el material de la Parte A se hidrolizó para proporcionar 5.76 g de 4- [2- (etoximetil ) -6, 7-dimetil-4-fenoxi-lfí-imidazo [ , 5-c] piridin-l-il ] butan-l-amina como un aceite café. Parte C Utilizando el método de la Parte G del Ejemplo 7, 4- [ 2- (etoximetil ) -6 , 7-dimeti 1- -fenoxi-lH-imidazo [4,5-c] piridin-l-il ] butan-l-amina (5.52 g, 15.0 mimóles) se hizo reaccionar con anhídrido metansulfónico (2.74 g, 15.7 mmoles) para proporcionar 6.26 g de N- { 4- [ 2- ( etoximetil )- 6 , 7-dimetil-4-fenoxi-lfí-imidazo[4, 5-c] piridin- 1-il ] butil } metansul fonamida como un sólido café. Parte D Utilizando el método general de la Parte H del Ejemplo 7, N- { 4- [2- (etoximetil ) -6, 7-dimetil- -fenoxi-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il] butil Jmetansulfonamida (5.86 g, 13.1 mmoles) se sometió a aminación para proporcionar 1.58 g de N- { 4- [ -amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimet i 1-lH-imidazo [4,5-c ] piridin-l-il ] butil }metansulfonamida como un sólido blanco, p.f. 165-167°C. Análisis: Calculado para C16H27N503S: %C, 52.01; '.??, 7.37; %N, 18.95; Encontrado: %C, 51.83; %H, 7.39; %N, 18.88. Ejemplo 9 N- [ 4- ( 4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-lLr-imidazo [4,5-c]piridin-l- il) butil] -4 - [ [2- (dimet i lamino) etoxi] ( fenil ) metil ] benzamida Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno 4- (2-butil-6, 7-dimet il-4 -fenoxi-lH-imidazo [ 4 , 5-c] iridin-l-il ) butan-1-amina (122 mg, 0.33 mmoles) se disolvió en diclorometano y trietilamina (0.093 mL, 0.67 mmoles) . La solución se enfrió en un baño de agua con hielo y cloruro de 4-[[2- (dimetilamino ) etoxi ] ( fenil) metil ] benzoilo (106 mg, 0.33 mmoles) se disolvió/suspendió en diclorometano y se agregó por goteo. El baño con hielo se eliminó y la reacción se agitó durante unas 16 horas más. La reacción se extinguió con 10% de carbonato de sodio acuoso. Las fases se separaron y la fracción acuosa se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicos se combinaron, se lavaron con agua seguidos por salmuera, se secaron (Na2S04), y se decantaron y evaporaron para producir un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 92:8 de gradiente de diclorometano/metanol a 95:5 diclorometano/metanol) proporcionó 101 mg de N- [4- (2-butil-6, 7-dimetil-4 -fenoxi-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il ) butil ] - 4-[[ 2- (dimeti lamino ) etoxi ] ( fenil ) met i 1 ] benzamida como un sólido amarillo pálido. El producto se determinó para ser 97 + 7, puro por HPLC. EM (CI ) : 648 (M+H) . Parte B N- [4- (2-Butil-6, 7-dimetil-4-fenoxi-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-ii) butil ] -4 - [ [ 2- ( dimetilamino ) eto i] (fenil) me-til ] benzamida (101 mg, 0.16 mmoles) y acetato de amonio (1.1 g) se colocaron en un tubo de presión junto con una barra de agitación. El tubo se selló y se calentó a 150°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla acuosa turbia resultante se hizo básica con hidróxido de sodio acuoso al 10?, y se extrajo con cloroformo (3 x 25mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida por salmuera, se secaron (Na2S04) , se decantaron y se evaporaron para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 95:5 gradiente de diclorometano/metanol a 9:1 diclorometano/metanol y finalmente 94:5:1 diclorometano/metanol/trietilamina) dio 14 mg de N-[4-(4-amino-2-butil-6, 7-dimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il ) butil ] -4 - [ [ 2- (dimet i lamino) etoxi ] ( fenil) metil 1 benzamida como un aceite amarillo. ^-NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 8.41 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.43 (d, J=8.3, 2H) , 7.37-7.31 (m, 4H) , 7.26-7.22 (m, 1H) , 5.84 (bs, 2H) , 5.52 (s, 1H) , 4.22 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=5.8 Hz, 2H) , 3.29 (dd, J=6.4, 12.4 Hz, 2H) , 2.76 (t, J=7.7 Hz, 2H) , 2.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 6H) , 1.73-1.65 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.35 (sexteto, J=7.4 Hz, 2H) , 0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H) ; i3C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) d 165.9, 153.0, 148.1, 145.4, 142.0, 138.6, 133.5, 128.03, 127.4, 127.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.5, 103.0, 82.0, 66.3, 58.0, 45.2, 43.6, 38.4, 29.3, 28.8, 26.1, 26.0, 21.7, 21.0, 13.6, 12.2. HRMS (CI) m/e 571.3763 (M+H) , (571.3761 calculado para C3 H47 602, M+H) . Ejemplo 10 1- ( 4 -aminobutil ) -2- (etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4,5- c] piridin-4-amina Parte A Una mezcla de 6-metil-3-nitropiridina-2, 4-diol (50 g, 0.29 mol) y oxicloruro de fósforo (500 mL) se calentó a 90°C durante la noche. El oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó bajo presión reducida. El aceite negro resultante se vertió en agua (1.8 L) y hielo. Esta mezcla se extrajo con cloroformo (x 8, 3L total) y se filtró para eliminar partículas negras y disgregó una emulsión. Los orgánicos combinados se lavaron con carbonato de sodio al 10% (x 2) y salmuera, se secaron y luego se concentraron bajo presión reducida para dar 52 g de un aceite ámbar. Este aceite se recristalizó de heptano (115 mL) para dar 43.5 g de 2,4-dicloro-6-metil-3-nitropiridina como cristales ámbar largos. Parte B Una solución de 4-aminobutilcarbamato de ter-butilo (32.12 g, 170.6 mmoles) en N, -dimetilformamida (200 mL) se agregaron durante un periodo de 90 minutos en una solución de 2 , -dicloro-6-metil-3-nitropiridina (35.09 g, 169.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (500 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó por destilación al vacio utilizando una cabeza de destilación de trayectoria corta de 24/40 y agua caliente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (700 mL) , se lavó con agua (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (50 X 450 mm de gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexano : acetato de etilo) para dar 59.90 g de 4- [ (2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il) amino] butilcarbamato de ter-butilo. Parte C Se agregó fenol (9.45 g, 100 mmoles) durante un período de 10 minutos a una suspensión fría de (0CC) de hidruro de sodio (4.24 g de 60%, 106 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos. Una solución de 4-[(2-cloro-6-metil-3-nitropiridin-4-il) amino] utilcarbamato de ter-butilo (33.92 g, 94.5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL) se agregó durante un período de 50 minutos mientras que mantiene la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche antes de que se concentrara bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con hidróxido de sodio al 1N (300 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró hasta sequedad. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (400 g de gel de sílice eluyendo con 7:3 de hexanos: acetato de etilo para dar 25.4 g de 4-[(6-metil-3-nitro-2-fenoxipiridin-4-il ) amino] butilcarbamato de ter-butilo. Parte D Una solución de material de la Parte C en una mezcla de tolueno (300 mL) e isopropanol (33 mL) se combinó con el catalizador (16.68 g de 5% Pt/C) y se colocó bajo presión de hidrógeno (30 psi, 2.1 Kg/cm2; una vez recargado) en un Aparato Parr durante 5 horas. La mezcla de reacción se se filtró para eliminar el catalizador y luego se concentró bajo presión reducida para dar 23.4 g de 4- [ ( 3-amino-6-metil-2-fenoxipiridin-4-il) amino] butilcarbamato de ter-butilo como un aceite oscuro. Parte E El material de la Parte D se disolvió en diclorometano (500 mL) y luego se enfrió bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Una solución de cloruro de etoxiacetilo (7.9 g, 63.5 mmoles) en diclorometano (200 mL) se agregó durante un período de 40 minutos mientras que se mantuvo la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar 26.4 g de 4-({3-[ (etoxiacetil) amino] -6-metil-2-fenoxipiridin-4 -i 1 } amino ) bu-tilcarbamato de ter-butilo. Parte F El material de la Parte E se combinó con piridina (250 mL) y clorhidrato de piridina (20.85 g, 180 mmoles) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La masa de la piridina se eliminó por destilación al vacio. El residuo se dividió entre acetato de etilo (600 mL) y agua (300 mL) . Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 300 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y ^uego se concentró bajo presión reducida para dar 8.17 g de 4-^2- ( eto imet il ) -6-metil-4-fenoxi-lfí-imidazo [4,S-c]piridin-1-il ] butí lcarbamato de ter-butilo como un aceite oscuro. El pH de la capa acuosa se ajustó a 11 con hidróxido de sodio al 15% y luego se extrajo con acetato de etilo (5 x 250 mL) . Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar 9.46 g de 4- [ 2- ( etoximet il ) - 6-met il-4-fenoxi-lH-imidazo [4, 5-c]piri-din-l-il ] butan-l-amina . Parte G Se agregó cloroformiato de bencilo (2.2 mL) durante un periodo de 2 minutos en una solución de 4 - [ 2- (etoximetil ) -6-met il-4-fenoxi-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] butan-l-amina (4.96 g, 14 mmoles) y trietilamina (2.6 mL) en cloroformo (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2.5 horas; se lavó con 1N de hidróxido de sodio (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (208 g de gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en cloroformo) para proporcionar dos fragmentos (2.2 g y 3.12 g) de 4 - [ 2-etox i met i 1 ) -6-met i 1-4-fenoxi-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) butilcarbamato de bencilo . Parte H El primer fragmento (2.2 g) de la Parte G y acetato de amonio (20.3 g) se combinaron en un recipiente de presión (75 mL) . El recipiente se selló y entonces se calentó a 150°C durante 21.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 mL) y se lavó con hidróxido de sodio al 10% (3 x 70 mL) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (6 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y entonces se concentraron bajo presión reducida. El análisis por LCMS indicó que el producto sin purificar fue una mezcla de 50/50 de N- { - [ 4-ami no-2- (etoximetil) -6-metil-lfí-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il ] butil } acetamida/ 4- [ -amino-2- (etoximetil ) - 6-met i 1-1 H-imida zo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ] butilcarbamato de bencilo. Parte I Se combinó una solución del material de la Parte H en etanol (28 mL) con ácido clorhídrico concentrado (18.3 mL) en un recipiente de presión (150 mL) . El recipiente se selló y entonces se calentó a 90°C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 mL) y entonces se lavó con cloroformo (3 x 50 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH >11, se saturó con cloruro de sodio y entonces se extrajo con cloroformo (8 x 100 mL) . Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y entonces se concentraron bajo presión reducida. El producto sin purificar se combinó con el producto sin purificar de otra corrida y entonces se purificó por cromatografía en columna (25 g de gel de sílice eluyendo secuencialmente con metanol al 2% en di clorometano con trietilamina al 0.5% (1 L) ; metanol al 4% en cloroformo (800 mL) ; y metanol al 6% en cloroformo (800 mL) para proporcionar 1.3 g de 1- ( 4-aminobutil ) -2-etoximetil-6-metil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina como un sólido, p.f. 108-111°C. Análisis: Calculado para C14H23N5O · 0.05 HC1 : %C, 60.23; %H, 8.32; %N, 25.08; Encontrado: %C, 59.92; %H, 8.26; ¾N, 24.81. ? NMR (300 MHz, CDC13) i 6.53 (s, 1H), 5.12 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 4.15 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.57 (cuarteto, J=6.8 Hz, 2H) , 2.74 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.86 (quinteto, J=7.7 Hz, 2H) , 1.51 (m, 4H) , 1.22 (t, J=6.9 Hz, 3H) ; E ;C:I) m/e 278 (M+H) Ejemplo 11 - 14- [4-amino-2- (etoximetil) -6-metil-lll-imida7.o- [4, 5-c]piridin-l-il]butil} -2-met ilpropanamida Se agregó cloruro de isobutirilo (181 pL, 1.73 mmoles) en una solución de 1- (4-aminobutil ) -2-etoximetil-6- met il -1/í-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4 -amina (0.435 g, 1.57 mmoles) , trietilamina (280 ]i , 2.04 mmoles) y cloroformo (8 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar luego a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con cloroformo (20 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (30 g de qel de sílice eluyendo con 1 L de metanol al 2 · en cloroformo conteniendo trietilamina al 0.5%) para dar 0.225 g de N- 14 - [ 4 -amino-2- ( etoximetil ) - 6-met il -IH-imidazo [ 4 , 5 -c] pi r idi n- 1 - i 1 ] but i 1 } -2- met i lpropanamida como un polvo blanco, p.f. 17 .5-172.5 "C . Análisis: Calculado para Ci8H2-j 5C : 5C, 62.22 ; H , 8. 1; ¾N, 9.21; Encontrado: %C, 62.00; %H, 8.46; N, 20.13. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 6.55 (s, 1H) , 5.45 (bs, 1H), 5.17 (bs, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.16 (t, J=7.5Hz, 2H) , 3.57 (cuarteto, J=6.8Hz, 2H) , 3.29 (cuarteto, J=6.6Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H), 2.31 (quinteto, J=6.9 Hz, 1H) , 1.85 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.56 (quinteto, J=7.3 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.15 (d, J=6.7Hz, 6H) ; EM(CI) m/e 348 (M+H) Ejemplo 12 N- [4- ( -amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-1- il) butil] acetamida Parte A Una suspensión de 5, 6-dimetil-3-nitropiridin-2 , 4-diol (14.87 g) en oxicloruro fosforoso (150 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó por destilación el exceso de oxicloruro fosforoso. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó con hidróxido de amonio, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo presión reducida. . El residuo se dejo saturar con hexano hirviente y luego se filtró mientras se calentaba. El filtrado se enfrió. El precipitado resultante se aisló por filtración y secó al aire para dar 6.8 g de 2,4-dicloro-5 , 6-dimetil-3-nitropiridina como un polvo blanco. Parte B Se agregó una solución de 4-aminobutilcarbamato de ter-butilo (8.52 g, 45.24 mmoles) en N, -dimetilformamida en una solución de 2 , 4-dicloro-5 , 6-dimetil-3-nitropiridina (10.00 g, 45.24 mmoles) y trietilamina (12.6 mL, 90.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (320 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera y luego se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo oleoso café. Este material se purificó por cromatografía instantánea (400 mL de gel de sílice, eluyendo ínicialmente con acetato de etilo al 10% en hexano e incrementando luego el gradiente a 15% y luego a 25%) para dar 8.1 g de 4- [ (2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il ) amino] butilcarbamato de ter-butilo como un sólido amarillo . Parte C Se agregó fenol (2.164 g, 23.00 inmoles) como un sólido durante un periodo de 10 minutos a una suspensión de hidruro de sodio (0.972 g, 24.3 mraoles) en diglima (24 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar luego durante 30 minutos, el material de la Parte B se agregó como un sólido. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2.5 días y luego se dejó enfriar durante la noche a temperatura ambiente. El diglima se eliminó bajo presión ?-educida para dar un residuo aceitoso. El residuo se combinó con agua fria y se dejó agitar durante la noche. Se agregó acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite negro. Este material se purificó por cromatografía instantánea (400 mL de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexanos) para dar 7.1 g de 4- [ (2, 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il ) amino] butilcarbamato de ter-butilo como un aceite anaranjado el cual después se solidificó. Parte D Una solución de 4- [ (2 , 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il) amino] butilcarbamato de ter-butilo (7.32 g, 17.00 mmoles) en una mezcla de tolueno (150 mL) e isopropanol (10 mL) se combinó con una suspensión de paladio en carbono al 10% en tolueno. La mezcla se colocó bajo presión de hidrógeno en un aparato Parr durante 24 horas. El catalizador adicional se agregó a 1.5 horas (2.2 g) y 3 horas (3 g) . La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtración Celite® para eliminar el catalizador. La capa de agente de filtro se lavó con etanol (1 L) , etanol/metanol (1 L) , y metanol (1 L) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diclorometano y heptano y luego se concentró bajo presión reducida para dar 6.17 g de 4- [ ( 3-amino-5 , 6-dimetil-2-fenoxipir idin-4 -il ) amino] butilcarbamato de ter-butilo como un aceite amarillo marrón cenagoso. Parte E El acetato de dietoximetilo (2.76 mL, 16.93 mmoles) y clorhidrato de piridina (0.037 g, 0.323 mmoles) se agregó en una solución del material de la Parte D en tolueno (72 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego el residuo se combinó dos veces con el tolueno y se concentró. El aceite resultante se disolvió en cloroformo; se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera; se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar 5.37 g de 4- (6, 7-diir.etil-4 -fenoxi -lfl-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ) butilcarbamato de ter-butilo como un aceite/sólido café muy espeso.
Parte F El material de la Parte E se combinó con acetato de amonio (47 g) en un tubo. El tubo se selló y se calentó a 150°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se ajustó a pH 10 con 10¾ hidróxido de sodio. La solución básica se extrajo con cloroformo (x 9) . La capa básica se trató con el cloruro de sodio sólido y luego se extrajo con cloroformo. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillento. El sólido se disolvió en una mezcla de cloroformo y metanol y luego se combinó con 50 mL de ácido clorhídrico 1 N en dietiléter. Los solventes se eliminaron y el aceite resultante se disolvió en agua. Esta solución se extrajo con diclorometano (x 3), se hizo básico (pH 10) con 50% de hidruro de sodio, y luego se extrajo con cloroformo (x 3) . El cloruro de sodio se agregó a la solución acuosa y se extrajo con cloroformo (x 3) . Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Este sólido se recristalizó a partir de etanol para dar 2.62 g de un sólido. Una porción (500 mg ) se disolvió en metanol, se concentró bajo presión reducida y luego se secó en un horno al vacío a 70°C durante el fin de semana para dar 0.46 g de N- [ 4- ( 4-amino-6, 7-dimetil-lfí-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ) butil] acetamida como un sólido, p.f. 217-219°C.
Análisis: Calculado para Ci4H2iN50: ¾C, 61.07; 7,H, 7.69; %N, 25.43; Encontrado: %C, 60.87; %H, 7.75; %N, 25.43. }H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.90 (s, 1H) , 7.82 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H) , 4.29 (t, J= .1 Hz, 2H), 3.04 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H), 1.70 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.35 (quinteto, J=7.1 Hz, 2H) ; l3C NMR (75Hz, DMSO-d6) d 169.0, 149.4, 145.9, 142.8, 137.5, 126.4, 102.9, 45.3, 37.9, 29.0, 26.2, 22.6, 21.7, 12.6; EMÍC1) m/e 276.1825 (276.1824 calculado para C.,¾H N¾0, M+H ) . Ejemplo 13 1- (4-aminobutil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina Una solución de ?7- [ 4 - ( 4 -amino-6 , -dimet i 1-1H-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il) butil] acetamida (-2.1 g) en ácido clorhídrico de 6 N (30 mL) se selló en un frasco y luego se calentó a 100 °C durante aproximadamente 30 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró para eliminar cualquiera de las partículas. El filtrado se hizo básico (pH 14) con 25% de hidróxido de sodio y luego se extrajo con cloroformo (x 2) . La capa acuosa se combinó con el cloruro de sodio (20 g) y luego se extrajo con cloroformo (x 3) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar 1.44 g de l-(4-aminobutil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina . Ejemplo 14 2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-l- (2-piperidin-4-iletil) -1H- imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina Parte A Se agregó por goteo una solución de 4- (2-aminoetil ) -1-bencilpiperidina (9.88 g, 45.2 mmoles) en N,N-dimetilformamida en una solución de 2, -dicloro-5 , 6-dimetil-3-nitropiridina (10.00 g, 45.2 mmoles) y trietilamina (12.6 mL, 90.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (320 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. El aceite se purificó por cromatografía instantánea (400 mL de gel de sílice eluyendo inicialmente con 10% de acetato de etilo en hexano, luego con 15% de acetato de etilo en hexano y finalmente con 40% de acetato de etilo en hexano) para dar 11.00 g de N- [2- ( 1-bencilpiperidin-4-il)etil]-2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropi idin- -amina . Parte B Se agregó hidruro de sodio (1.196 g de 60%, 29.9 mmoles) en una solución de fenol (2.81 g, 29.9 moles) en diglima (40 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos después del cese de evolución de gas. Una solución de A7-[2- ( l-bencilpiperidin-4-il ) etil]-2-cloro-5, 6-dimet i 1-3-nítropi-ridin-4-amina (10.9 g, 27.2 mmoles) en diglima caliente se agregó a la mezcla de fenóxido. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se concentró para eliminar el diglima (baño a 60°C, 21 Pa) . El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo primero con 1% de metanol en diclorometano para eliminar el diglima residual y luego se eluyó el producto con 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones se concentraron para dar 5.91 g de N- [2- ( l-bencilpiperidin-4-il ) etil ] -2 , 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin- -amina como un aceite naranja-café que solidificó en permanencia. Parte C El borohidruro de sodio (0.727 q, 19.2 mmoles) se agregó en las porciones durante un período de 20 minutos en una solución de hexahidrato de cloruro de níquel (II) (1.52 g, 6.40 mmoles) en el metanol. Una solución del material de la Parte B en el metanol se agregó por goteo durante un período de 15 minutos. Se agregó más borohidruro de sodio (50 mq) . La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtración y la torta del filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (tapón de gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano ) para dar 4.6 g de ^-[2-(l-bencilpiperidin-4-il)etil]-5, 6-dimetil-2-fenoxipiridin-3,4-diamina como un aceite naranja-café que solidificó en permanencia . Parte D F,l cloruro de etoxiacetilo (1.31 g, 10.7 mmoles) se agregó por goteo en una solución del material a partir de la Parte C y trietilamina (1.64 mL, 13 mmnles) en el diclorometano (60 mL) . La reacción se aqitó durante aproximadamente 20 horas y luego se concentró bajo presión reducida para dar N- ( 4 -{ [ 2- ( 1-benci lpiperidin-4 -il ) et il ] amino } - 5 , 6-dimetil-2-fenoxipiridin-3-i 1 ) -2-etoxiacetamida sin purificar. La acetamida se disolvió en piridina (60 mL) , se agregó clorhidrato de piridina (1.17 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego la piridina se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con carbonato de sodio al 5?, (100 mL) y agua (50 mL) , luego se dividió en dicloromctano (300 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2% en diclcrometano para dar 5.1 g de 1- [ 2- ( l-bencilpiperidin-4-il ) etil] -2- (etoximetil) -6, 7 -dimetil-4 -fenoxi-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridina como un sólido rojo-anaranjado. Parte E El material de la Parte D y acetato de amonio (51 g) se combinaron en un frasco a presión (350 mL) . El frasco se selló y luego se calentó a 150°C durante 24 horas seguidas por calentamiento durante la noche a 170°C. La mezcla de reacción se enfrió y luego se vertió en agua. La solución resultante se hizo básica con hidróxido de amonio y luego se extrajo con cloroformo (x 2) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en isopropanol (50 mL) . El ácido etanosulfónico (21 mmoles) se agregó a gotas y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso resultante se disolvió en agua (200 mL) , se extrajo con diclorometano (x 3) y luego se hizo básico (pH 14) con hidróxido de sodio al 109,. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (x 3) . Los orgánicos combinados se lavaron con la salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron para dar un aceite café que solidificó. El sólido se recristalizó del acetonitrilo para dar 2.54 g de un sólido color canela. El sólido se disolvió en metanol al 2% en diclorometano y se cargó en una columna de gel de sílice (130 g) . La columna se eluyó con metanol al 2", en diclorometano con trietilamina al 1%. Las fracciones se concentraron para dar 2.4 g de 1 - [ 2 - ( 1 -benc lpiperidin-4 -il)etil]-2-( etoximetil ) -6, 7-dimetil -lH-imidazo [4,5-c]piridin-4-amina como un sólido blanquecino. Parte F El material de la Parte E se disolvió en una mezcla hirviente de etanol /metanol 50/50. La solución se dejó enfriar ligeramente y luego se agregó a un frasco Parí que contiene paladio en carbón (0.60 g) que se hubo humectado con etanol. El frasco se colocó bajo presión de hidrógeno durante aproximadamente 40 horas durante cuyo tiempo se agregó 1.7 g adicional del catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro y la :orta de filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con el diclorometano y luego se concentró. El sólido resultante se secó bajo alto vació para dar 1.5 g de 2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-l- (2-piperidin-4-iletil)-lH-imidazo[4,5-c] piridin-4 -amina . Ejemplo 15 1- [2- ( l-bencilpipendin-4-il) etil] -2- (etoximetil ) -6, 7-dimetil- lH-imidazo [4, 5-c] piridin-4 -amina Usando el método del Ejemplo 14 Parte E, l-[2-(l-bencilpiperidin-4-il)etil]-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-4-fenoxi- líí-imidazo [ 4 , 5 -c] piridina (2.7 g) se somerió a aminación. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (70 g de gel de sílice eluyer.do con metanol al 2% en diclorometano que contiene trietilamina al 1%) seguido por la recristalización de acetonitrilo para dar 160 mg de 1- [ 2- ( l-bencilpiperidin- -il ) etil ] -2- ( etoximetil ) -6, 7-dimetil -lfí-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4 -amina como un sólido cristalino, p.f. 165.3-167.0 °C .
Análisis: Calculado para C25H35N5O: %C, 71.23; ¾H, 837 ; %N, 16.61; Encontrado: %C, 71.14; %H, 8.28; %N, 16.55, lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.35-7.17 (m, 5H), 5.78 (s, 2H), 4.62, (s, 2H), 4.35-4.2 (m, 2H), 3.50 (q, J=7.0Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.79 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) , 1.93 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.75-1.6 (m, 4H) , 1.5-1.33 (m, 1H), 1.32-1.2 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0Hz, 3H) ; MS (CI) m/e 422.2923 (422.2920 calculado para C-.H35N5O, M+H) . Ejemplo 16 2- (etoximetil) -1- [2- (l-isobutirilpiperidin-4-il ) etil] -6, 7- dimetil-l H-imidazo [ 4 , 5 -c] pindin-4 -ami na El cloruro de isobutirilo (96 yL, 0.917 mmoles) se agregó a gotas en una solución de 2- ( etoximetil ) -6 , 7-dimetil-1- (2-piperidin-4-iletil) -lH-imidazo [A, 5-c] piridin-4-amina fría (0°C) (304 mg, 0.917 mmoles) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche, luego se diluyó con cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetonitrilo para dar 185 mg de 2- (etoximetil) -1- [2- ( l-isobutirilpipendin-4 -il ) etil]-6,7-dimetil -lH-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina como un sólido amarillento, p.f. 167.5-169.2 °C . Análisis: Calculado para C22H35 502: %C, 65.81; ¾H, 8.79: % N, 17.44; Encontrado: %C, 65.87; %H, 8.58; %N, 17.75. LH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 5.76 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 4.45-4.26 (m, 3H), 4.0-3.9 (m, 1H) , 3.50 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 3.03 (t, J=12.6 Hz, 1H) , 2.86 (quinteto, J=6.7 Hz, 1H), 2.6-2.48 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H), 1.85-1.6 (m, 5H) , 1.2-0.95 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H) , 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H) ; MS (CI) m/e 402.2857 (402.2869 calculado para C2;:H35 502, M+H) . Ejemplo 17 W-[3-(4-amino-2,6, 7-trimetil-li7-imidazo [4, 5-c]piridin-l- il ) propil ] acetamida Una solución de 3-aminopropilcarbamato ter-butilo (121.39 g, 697 mmoles) en N, N-dimetilformamida (200 mL) se agregó lentamente en una solución de 2, -dicloro-5, 6-dimetil-3-r.itropiridina (110 g, 498 mmoles) y trietilamina (104 mL, 746 mmoles) en N, N-dimetilformamiaa (900 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas la mezcla de reacción se calentó a 55°C. Se agregó a 24 horas 0.1 equivalentes del carbamato. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (3 L) . La solución se dividió en 3 alícuotas (1 L cada uno) . Cada alícuota se lavó con agua (2 x 1L) . El pH de los lavados acuosos se ajustó a 10 con carbonato de potasio y luego se extrajo con acetato de etilo. Todas las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo presión recucida para dar 181 g del producto sin purificar. Este material se recristalizó del acetonitrilo para dar 138 g de 3- [ (2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il ) amino ] propilcarbamato de ter-butilo como un sólido amarillo . Parte B El hidruro de sodio (17.23 g de 60¾) se lavó con hexanos para eliminar el aceite mineral y luego se combinó con diglima (50 mL) . Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se enfrió. Una solución de fenol (35.82 g, 408 mmoles) en el diglima (150 mL) se agregó a gotas. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos después de la cesación de la evolución de gas. Se agregó el material de la Parte A. La mezcla de reacción se calentó a 62°C durante varios días, luego la temperatura se incrementó a 120°C y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se combinó con el agua (4 L) , agitó durante aproximadamente 4.5 horas y luego se dejó permanecer durante la noche. Los sólidos se disolvieron en acetato de etilo y luego se filtró para eliminar las partículas. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (~2 L) , se lavó con carbonato de potasio saturado (3 x 2 L) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar 152.3 g de 3- [ (2, 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il) amino] propilcarbamato de ter-butilo. Parte C Una mezcla de Pt/C al 5% (85 g) y tolueno (50 mL) se agregó en una solución del material a partir de la Parte B en una mezcla de tolueno (1850 mL) e isopropanol (125 mL) en un frasco de hidrogenación . El frasco se colocó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Otro 22.5 g del catalizador se agregó y el frasco se colocó nuevamente en el hidrogenador . Después de 6 horas se agregó el catalizador (40 g) e isopropanol (50 mL) . El frasco se colocó nuevamente durante la noche en el hidrogenador. La mezcla de reacción se fue filtrada para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3- [ ( 3-amino-5 , 6-dimetil-2-fenoxipiridin-4-il) amino] propilcarbamato de ter-butilo como un aceite. El aceite se disolvió en piridina (1300 mL) . Parte D Una porción (650 mL) de la solución de piridina de la Parte C, se enfrió en un bario con hielo durante 10 minutos. El cloruro de acetilo (12.65 mmoles, 0.1779 mmoles) se agregó lentamente durante un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se eliminó del baño con hielo y se calentó a reflujo. La temperatura se redujo a 110°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La piridina se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dejo saturar con heptano y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetato de etilo (1 L) y agua (1 L) . El pH se ajustó a 12 con hidróxido de sodio al 50% y las capas se separaron. La capa orgánica se filtró para eliminar las partículas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por suspensión de acetato de etilo para dar 39.8 g de 3- ( 2 , 6 , 7-trimetil - -fenoxi- 1H, -imida zo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ) propilcarbamato de ter-butilo como un sólido aterciopelado café claro. Parte E El material de la Parte D se combinó con el acetato de amonio (410 g) en un frasco de 2 L. Un fajo de toallas de papel se rellenó en el cuello del frasco. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 145°C durante 20.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 11 con hidróxido de amonio y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con carbonato de sodio al 1% (7 x 1 L) . Se combinaron la fase acuosa original y los primeros tres lavados, se filtraron para eliminar las partículas y luego se concentraron a un volumen de aproximadamente 1 L. Esta solución se corrió durante una noche en un aparato de extracción continuo con cloroformo. El extracto de cloroformo se concentró bajo presión reducida para dar 27.1 g de un sólido blanquecino. Este material se dejó saturar con acetato de metilo para dar aproximadamente 16.5 g de N- [3- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-l H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il ) propil] acetamida . Una porción (0.5 g) se recristalizó del acetonitrilo para dar aproximadamente 0.3 g de la acetamida pura como un sólido blanco, p.f. 181.4-182.1°C. Análisis: Calculado para Ci4H2iN50- 0.50 H20 : %C, 59.13; %H, 7.80; %N, 24.63; Encontrado: %C, 59.08; H, 8.00; %N, 24.73. lH NMR (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) < 5.70 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.20 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.35 (q, J=6.2 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.91 (p, J=8.1 Hz, 2H) . MS (Cl) m/e 276 (M+H) .
Ejemplo 18 1- ( 3-aminopropil ) -2,6, 7-trimetil-IH-imidazo [4, 5-c]piridin-4- amina agregó lentamente ácido clorhídrico concentrado (5 mL) en una solución de N- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6 , 7-trimet il-ltf-imidazo [ , 5-c] piridin-l-il ) propil] acetamida (15.94 g, 57.9 mmoles) en etanol absoluto (100 mL) . Un precipitado se formó inmediatamente y la mezcla se espesó. El etanol (50 mL) se agregó seguido por la adición de ácido clorhídrico concentrado (119.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El agua (250 mL) se agregó al residuo, el carbonato de potasio sólido se agregó hasta que el pH alcanzó 7 en el cual el cloroformo (250 mL) se agregó. La adición de carbonato de sodio se reanudó hasta que el pH alcanzó 10, luego hidróxido de sodio al 50% se agregó hasta que el pH alcanzó 14. La mezcla se diluyó con el cloroformo adicional (500 mL) y luego agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó del acetonitrilo para dar 8.42 g de l-(3-aminopropil ) -2 , 6 , 7 -t rimetil -líí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4 -amina como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 191.5-200°C. Análisis: Calculado para Ci2H19N5 ¦ 0.25 H20: "C, 60.61; H, 8.26; %N, 29.45; Encontrado: %C, 60.50; %H, 8.28; %N, 29.57. LH N R (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) d 4.88 (s, 2H) , 4.28 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 1.87 (p, J=7.4 Hz, 2H) , 1.12 (s, 2H) . MS (CI) m/e 234 (M+H) . Ejemplo 19 ?7- [ 3- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l- il) propil] -2-metilpropanamida Se agregó trietilamina (0.78 mL, 5.6 mmoles) en una solución de 1- ( 3-aminopropil ) -2 , 6 , -trimet il -iü-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin- -amina (1.00 g, 4.3 mmoles) en cloroformo (50 mL) . Se agregó la solución se enfrió en un baño con hielo y luego el cloruro del isobutirilo (0.49 mL, 4.7 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó luego durante 15 minutos el baño con hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo a un volumen de 150 mL. El agua (50 mL) se agregó, luego el pH se ajustó a 11 con el carbonato de potasio sólido y luego a pH 14 con hidróxido de sodio al 50¾ . El precipitado resultante se aisló por la filtración y secó para dar 0.33 g de N- [ 3- ( 4 -ami o-2 , 6, 7-trimetil- IH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il ) propil ] -2-metilpropanamida como un sólido blanco, p.f. 178.1-178.8°C. Análisis: Calculado para C16H25N50- 1.25 H20: "C, 58.96; %H, 8.50; %N, 21.49; Encontrado: %C, 58.68; %H, 8.35; ¾N, 21.65. 2H NMR (300 MHz , Bruker, DMSO-d6) d 7.84 (t, J-6.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H) , 4.17 (t, J=8.1 Hz,2H), 3.14(q, J=6.2Hz, 2H), 2.44 (s,3H), 2.34 (s,3H), 2.34 ( hept , J=6.9Hz , 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.78 (p, J=8.1 Hz, 1H) , 1.02 (d, J=6.9 Hz, 6H) . S(CI) m/e 304 ( +H) . Ejemplo 20 N-{3- [ 4 -amino-2- ( etoximetil ) -6, 7-dimetil -IH-imidazo [4,5- c]piridin-l-il] propil } acetamida Parte A Usando el método general de Ejemplo 17 Parte D, una solución de piridina de 3- [ ( 3-amino-5 , 6-dimetil-2-fer.oxipiridin- -11 ) amino] propilcarbamato de ter-butilo (véase el Ejemplo 17 Parte C) se trató con cloruro de etoxiacetilo (21.81 g, 178 mmoles) . El producto sin purificar se combinó con diclorometano (2 L) y agua (2 L) . El pH se ajustó a 12 con hidróxido de sodio al 50% y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con heptano y luego se concentró para eliminar la piridina residual. Este procedimiento se repitió varias veces para dar 64.8 g de 3- [2- (etoximetil ) -6, 7-dimetil-4 -fenoxi-lfí-imidazo [ 4 , 5 -c] pindin-l-il ] propilcarbamato de ter-butilo como una brea café. Parte B El acetato de amonio (500 g) y ter-butilo 3- [2- ( etoximetil ) - 6, 7-dimetil-4-feno i · l/í-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il ] propilcarbamato (35.09 g, 77 mmoles) se combinó en un frasco de 2L. El cuello del frasco se llenó con un fajo de toallas de papel. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 150°C durante 27 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se colocó en un baño con hielo. El hidróxido de amonio se agregó hasta que el pH alcanzó 11. El hidróxido de sodio (50%) se agregó hasta que el pH alcanzó 14. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se diluyó en cloroformo (4 L) . La solución de cloroformo se dividió en dos porciones y cada una se lavó con carbonato de potasio saturado (2 x 2 L) . Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar 30.3 g del producto sin purificar. Este material saturó con acetato de metilo para dar 13.7 g de N-{ 3- [ 4-amino-2- íetoximetil ) -6, 7-dimetil -??-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ] propilacetamida como un sólido gris, p.f. 161.8-162.3°C Análisis: Calculado para Ci6H25 502: %C, 60.17; V.H, 7.89; %N, 21.93; Encontrado: %C, 59.97; %H, 7.70; %N, 22.19. ? NMR (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) <S 5.92 (t, J= 4.9 Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.71 (s, 2,H), 4.36 (t, J=8.1 Hz, 2H) , 3.62 (q, 6.5 Hz, 2H) , 3.33 (q, J=6.2 Hz, 2H) , 2.44 (s, 6H), 2.03 (p, 8.1 Hz, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H) . MS (CI ) m/e 320 (M+H) . Ejemplo 21 1- ( 3-aminopropil ) -2 - ( etoximet il ) - 6 , 7 -dimet i 1- 1 H- imidazo [4,5- c] piridin-4-amina Usando el método general del Ejemplo 18, ?7-{3-[4-amino-2- (etoximetil ) - 6, 7 -dimetil -1/í-imidazo [4,5-c]piridin-l-il ] propil } acetamida (13.14 g, 4.1 mmoles) se hidrolizó y se purificó para dar 10.81 g de 1 - ( 3-arn inopropi 1 ) -2-(etoximetil ) -6, 7-dimetil -lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina como un sólido café, p.f. 126.8-127.2 °C. Análisis: Calculado para C14H23 5O: %C, 60.62; %H, 8.36; ¾N, 25.25; Encontrado: %C, 60.49; %H, 8.38; %N, 25.33. ¾H NMR (Bruker 300 MHz, CHCl3-d) d 4.91 (s, 2H), 4.73 (s, 2H) , 4.43 (t, J=8.1 Hz, 2H) , 3.59 (q, J=6.8 ???, 2H) , 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 1.94 (p, J =8.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 3H) , 1.08 (s, 2H) . MS (CI) m/e 278 (M+H) . Ejemplo 22 N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7 -dimetil- lH-imidazo [4,5- c]piridin-l-il] propil } -2-metilprop namida Usando el método del Ejemplo 19, 1- ( 3-aminopropil) -2- (etoximetil ) - 6 , 7-dimetil-lH-imida o [ 4 , 5 -c] piridin-4 -amina (1.00 g, 3.6 mmoles) se hizo reaccionar con cloruro de isobutirilo (0.42 mL, 40 mmoles) para dar 0.74 q de N-{3-[4- amino-2- ( etoximetil ) -6 , 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c]piridin-l- il] propil } -2-metilpropanamida como un sólido blanquizco, p.f. 179.1-179.7°C. Análisis: Calculado para C18H29N5O;?: %C, 62.22; 7,H, 8. 1; %N, 20.16; Encontrado: %C, 62.35; %H, 8.50; %N, 20.28, ? NMR (Bruker 300 MHz, DMSO-d6) <1 7.83 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 5.73 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.26 (t, J=8.1 Hz, 211), 3.51 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.16 (q, J=6.2Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) , 2.34 (hept, J=6.9 Hz, 1H) , 2.30 (s,3H), 1.85 (p, J=8.1 Hz, 2H) , 1.13 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 1.01 (d, J=6.9 Hz, 6H) . MS (CI) m/e 348 (M+H) . Ejemplo 23 ?7- [2 - ( 4 -amino-2 , 6 , 7-trimet il-1 H-imidao [4, 5 -c] piridin-1- il) etil] acetamida Parte A Una solución de 2 , -dicloro-5 , 6-dimet il-3- nitropiridina (60 g, 271 minóles} en N, N-dimetilformamida anhidra (600 mL) se enfrió a 0°C. Trietilamina (44.8 mL, 326 mmoles) se agregó a modo de gota seguido por 2- aminoetilcarbamato de ter-butilo (52.2 g, 326 mmoles) . Se eliminó después de 30 minutos el baño con hielo y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. La reacción se calentó a 60°C durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. El aceite se disolvió en acetato de etilo (1 L) , se lavó con agua (3 x 500 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se trituró con metanol (-100 mL) . El sólido resultante se aisló por la filtración y se lavó con metanol frió para dar 72.3 g de 2- [ (2-cloro-5 , 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il) amino] etilcarbamato ter-butilo como un sólido. Parte B Se agregó fenol (1.19 g, 12.6 mmoles) en porciones a una suspensión (0°C) fria de hidruro de sodio (0.52 g de 60%, 13.1 mmoles) en diglima (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó luego durante 30 minutos. Una solución caliente de 2- [ (2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il ) amino] etilcarbamato de ter-butilo (3.0 g, 8.70 mmoles) en diglima (6 mL) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 90ÜC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y vertió lentamente en agua (100 mL) . El sólido canela resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, se secó y luego se recristalizó del isopropanol (25 mL) para dar 2.07 g de 2- [ (2 , 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il) amino] etilcarbamato de ter-butilo como agujas blancas. La reacción se repitió utilizando 66.5 g del material inicial para dar 50.4 g del producto como agujas blancas, p.f. 158-160°C. Parte C El catalizador (5 g de platino en carbono al 5%) se agregó en una solución caliente de 2- [ (2, 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin- -il ) amino] etilcarbamato de ter-butilo (50.4 g) en una mezcla de tolueno (500 mL) y metanol (40 mL) . La mezcla se colocó bajo presión de hidrógeno (50 psi, 3.4 X 105 Pa) . Después de 2 horas más el catalizador (4 g) se agregó y hidrogenación continuó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de filtro de Celite®, se lavó la herramienta de filtro y la torta de filtro con tolueno caliente (1 L) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 45.1 g 2- [ ( 3-amino-5 , 6-dimetil-2-fenoxipiridin- -il ) amino] etilcarbamato de ter-butilo como un sólido blanco. Parte D Una mezcla de 2- [ ( 3-amino-b , 6-dimetil-2-fenoxipiridin-4-il ) amino] etilcarbamato ter-butilo (43.7 g, 117 mmoles), ortoacetato de trietilo (22.6 mL, 123 mmoles), clorhidrato de piridina (4.4 g) y tolueno (440 mL) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café. El aceite se disolvió en acetato de etilo (1 L) y se lavó con agua (2 x 500 mL) . Los lavados acuosos se combinaron y extrajeron con acetato de etilo (2 x 500 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar 46.4 g de 2- ( 2 , 6 , 7-tr imet il-4- fenoxi -i;/-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ) etilcarbamato de ter-butilo como un sólido blanco, p.f. 180-182°C. Parte E Una mezcla de acetato de amonio (95 g) y 2- (2,6, 7-trimetil-4-fenoxi -lH-imidazo [4, 5-c]pindin-l-il) etilcarbamato de ter-butilo (9.5 g) se calentó a 160°C en un tubo sellado durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y cloroformo. La capa acuosa se hizo básica (pH 13) con hidróxido de sodio al 50% y luego se extrajo con cloroformo (10 x 400 mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido café. El sólido se disolvió en isopropanol caliente (80 mL) y luego se combinó con ácido clorhídrico 1M en dietiléter (23.7 mL) . El precipitado resultante se aisló por la filtración, se lavó con isopropanol frío y dietil éter, y luego se secó en un horno al vacío a 80°C durante la noche para dar 5.0 g de clorhidrato de N- [ 2- ( 4-amino-2 , 6 , -trimetil -lH-imida [ , 5 -c] iridin-l-il ) etil] acetamida como un sólido blanco, p. f . >250°C. Análisis: Calculado para: Ci3H19N50 · 1.00 HC1: %C, 52.43; %H, 6.77; %N, 23.52; Encontrado: %C, 52.25; H, 6.81; ¾ , 23.41. La reacción se repitió utilizando 34 g del material inicial para dar 18 g del clorhidrato de acetamida como un sólido canela claro. Ejemplo 24 l-(2-aminoetil)-2,6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5 c]piridin-camina N- [ 2- ( -amino-2 , 6, 7-trimetil-l el clorhidrato de H-imidao [ 4 , 5 -c) piridin-l-il ) etil ] acetamida (18 g) , ácido clorhídrico (231 mL) y etanol (350 mL) se combinaron y calentaron durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con éter de dietilo (200 mL) . El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol frío y con dietiléter, y luego se secó en un horno al vacío a 80°C durante la noche para dar 17.3 g de 1- ( 2-aminoet il ) -2 , 6 , 7-trimetil -1H-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina clorhidrato como agujas blancas. Análisis: Calculado para el CnH17N5-2.8 HCl-0.25 H20: C, 40.32; %H, 6.26; %N, 30.83; Encontrado: ¾C, 40.54; %H, 6.15; %N, 30.87. lti NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 8.19 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 4.34 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3.39 (cuarteto, J=6.4 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H), 2.43 (d, J=8.1 Hz, 6H) , 1.77 (s, 3H); MS (CI ) m/e 262 ( +H) Ejemplo 25 ?7- [2- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lii-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-1- il) etil] -2-metilpropanamida Se agregó por goteo cloruro de isobutirilo (1.3 mL, 12.2 mmoles) a una mezcla de clorhidrato de 1- (2-aminoetil) -2 , 6 , 7-trimet íl -lH-irnidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina (4.0 g de material del Ejemplo 24, 12.2 mmoles), trietilamina (85 mL, 61Q mmoles) y diclorometano (400 mL) . Después de análisis de 15 minutos por cromatografía líquida de alto rendimiento indicó que se completó la reacción. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloroformo (250 mL) y agua (250 mL) conteniendo 10 g de carbonato de sodio (pH 12) . Esta mezcla se colocó en un extractor continuo y se extrajo con cloroformo durante 24 horas. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol 85/15) para dar 2.63 g de N- [ 2- ( 4-amino-2 , 6 , 7 -trimet i 1- lH-imida zo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ) etil ] -2-metilpropanamida como un polvo blanco, p.f. 220-222°C. Análisis: Calculado para C15H23 5O: %C, 62.26; H , 8.01; %N, 24.20; Encontrado: C, 61.92; %H, 7.97; %N, 24.38. Ejemplo 26 1- (4-aminobutil) -2- (etoximetil) -7-metil-l H-imidazo [4,5- c] piridin-4-amina Parte A Se agregó propanonitrilo (120 mL) dicloruro de malonilo (100 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 24 horas. El dioxano (200 mL) se agregó. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó por succión. Se disolvió en metanol (-75 mL) y luego se combinó con dioxano (300 mL) . El volumen de reacción se redujo bajo presión reducida hasta que se formó un precipitado blanco espeso. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con dioxano y se secó para dar 64.4 g de un clorhidrato como un sólido blanco. Parte B Se disolvió clorhidrato de 6-cloro-4 -hidroxi-5-metil-lH-pi ridm-2-ona (64 g) en ácido sulfúrico (325 mL) mientras se enfrió en un baño con hielo. El ácido nítrico se agregó por goteo durante un período de 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos adicionales y luego se vertió en agua helada (2 L) . El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y luego se secó para dar 42.5 g de 6-cloro-4-hidroxi-5-metil-3-nitro-lH-piridin-2-ona como un sólido amarillo claro. Parte C Se agregó trietilamina (102 mL, 742 mmoles) a una mezcla helada (baño con hielo) de 6-cloro-4-hidroxi-5-metil-3-nitro-lfí-piridin-2-ona (50.6 g, 247 mmoles) y diclorometano anhidro (1800 mL) . El anhídrido tri fluorometanosul fónico (83.2 mL, 495 mmoles) se agregó en forma de gotas durante un período de 45 minutos. Después de 1 hora, 4-aminobutilcarbamato de ter-butilo (51.2 g, 272 mmoles) se agregó durante un período de 20 minutos. La reacción se dejó calentar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (4 x 1 L), se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado. El aceite se purificó por cromatografía (1100 mL de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 50/50 para dar 93. g trifluorometansulfonato de 4- ( { 4- ( ter-butoxicarbonil ) amino] butil) amino) -6-cloro-5-metil-3-nitropiridin-2-ilo como un aceite amarillo. Parte D El producto sin purificar de la Parte C se combinó cor. tolueno (2 L) , trietilamina (25.4 mL), y dibencilamina (35.5 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se lavó con agua (4 x 1 L) y salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar 100 g de un aceite anaranjado. Una porción (70 g) se purificó por cromatografía en columna (1200 mL de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos 20/80) para dar 52 g de 4- { [2-cloro-6- (dibenci lamino) -3-metil-5-nitropiridin-4-il ] amino } butiicarbamato de ter-butilo como un aceite amarillo claro . Parte E El borohidruro de sodio (0.40 g, 10.6 mmoles) se agregó lentamente en una solución de hexahidrato de níquel(II) del cloruro (0.70 g, 2.93 mmoles) en metanol (75 mL) . Después de 15 minutos una solución de 4 - { [ 2-cloro-6- ( dibencilamino ) -3-metil-5-nitropiridin- -il ] amino ) butilcarbamato de ter-butilo (3.25 g, 5.87 mmoles) se disolvió en una mezcla de metanol (25 mL) y diclorometano (20 mL) se agregó a la mezcla de reacción. El borohidruro de sodio (0.93 g) se agregó lentamente. Después de análisis de 30 minutos mediante cromatografía líquida indicó que la reacción se complete. La reacción se llevó a escala a 48.7 g del material inicial utilizando las mismas condiciones. Las mezclas de reacción de pequeñas y gran escala se combinaron y filtraron a través de una capa de auxiliar de filtro de Celite®. El filtrado se pasó a través de un tapón de gel de sílice y ei tapón se lavó con diclorometano/metanol 50/50. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 46.3 g de 4- { [ 3-amino-6-cloro-4- (dibencilamino) -5-metilpiridin-4-il ] amino ) butilcarbamato como un aceite café claro. Parte F Se agregó trietilamina (12.2 mL) a una solución (0°C) fría del material de la Parte E en diclorometano (300 mL) . Se agregó una solución de cloruro de etoxiacetilo (10.8 g) en el diclorometano (100 mL) mediante un embudo adicional. La reacción se dejó calentar durante la noche a temperatura ambiente. El análisis indicó que algo del material inicial permaneció de modo que se agregó 0.2 eq del cloruro ácido. Después de 1 hora de que la mezcla de reacción se lavó con el agua (3 x 500 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar 4-f [2-cloro-6- (dibencilamino) -5- ( 2-etoxiacetilamino) -3-metilpiridin-4-il ] amino }butilcarbamato como un aceite café. Se disolvió aceite en piridina (300 mL) . El clorhidrato de piridina (40g) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua (500 mL) . Una emulsión se formó y se aclaró agregando cloruro de sodio a la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar 52.1 g de un aceite café oscuro. Este aceite se purificó por cromatografía (gel de sílice eluyendo con 30/70 acetato de etilo/hexanos ) para dar 24.8 g de 4- [ 6-cloro-4 - ( dibencilamino ) -2- ( etoximet i 1 ) -7 -metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il] butilcarbamato er-butilo como un aceite amarillo claro. Parte G El ácido trifluoroacético (160 mL) se agregó durante un período de 15 minutos en una solución (0o) fría del material de la Parte F en diclorometano (500 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (500 mL) e hidróxido de sodio al 10% (500 mL) . La capa baja se extrajo con diclorometano (x2) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite café. El aceite se disolvió en isopropanol (100 mL) y luego se combinó con 41 mL de ácido clorhídrico M en dietiléter. El dietiléter (200 mL) se agregó lentamente a la mezcla. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con éter y se secó en un horno al vacío a 80°C durante la noche para dar 11.25 g de la sal de clorhidrato del producto deseado como un sólido blanco. El sólido se disolvió en agua (2C0 mL) , se combinó con carbonato de sodio (15 g) , y luego se extrajo con diclorometano (3 x 500 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar 10.2 g de l-(4-aminobutil) -N, -dibencil-6-cloro-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [ , 5 -c] piridin-4-amina como un aceite claro. Parte H Bajo una atmósfera de nitrógeno, formiato de amonio (13.7 g) se agregó a una mezcla de paladio en carbón al 10% (10 g) y etanol (200 mL) . El material de la Parte H se disolvió en una mezcla de etanol caliente (600 mL) y metanol (400 mL) y luego se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y luego se dejó enfriar durante la noche a temperatura ambiente. El análisis indicó que la reacción fue sólo aproximadamente una mitad del completo para dar el catalizador (5 g) y formiato de amonio (5 g) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró a través de la capa auxiliar de filtro de Celite®. La torta de filtro se lavó con etanol/metanol 50/50 (1 L) . Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar un aceite claro. El aceite se dividió entre diclorometano (500 mL) y hidróxido de socio al 10% (200 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo presión reducida para dar 4.30 g de 1- ( -aminobutil ) -2-(etoximetil ) -7-metil -lfí-imidazo [ 4 , -c] piridin-4-amina como un aceite claro gue solidificó parcialmente en permanencia. Ejemplo 27 N- [ 4- ( -amino- 6 , 7-dimetil-2-propil -lH-imidazo [4, 5-c]piridin- 1-il ) butil ] acetamida Parte A Usando el método general del Ejemplo 12 Parte E , 4- [ (3-amino-5, 6-dimetil-2-fenoxipiridin-4 -il ) amino ] butilcarbamato de ter-butilo (3.41 g, 8.51 inmoles) se hizo reaccionar con ortobutirato de trimetilo (1.50 mL, 9.37 mmoles) para dar 3.2 g de ter-butilo sin purificar 4- ( 6 , 7 -dimetil-4 -fenoxi-2-propil-l H-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-1-il ) utilcarbamato como el semisólido de tono morado. Parte B Una mezcla del material de la Parte A y acetato de amonio (32 g) se calentó en un tubo sellado 150°C durante la noche. Se agregó más acetato de amonio (10 g) , el frasco de presión se reselló y la mezcla se calentó a 160°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente luego se diluyó con el agua, se hizo básico con hidróxido de amonio, se saturó con cloruro de sodio y luego se extrajo con cloroformo (x 4) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en cloroformo, se lavó con hidróxido de sodio al 2%, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo anaranjado. Este sólido se recristalizó del isopropanol para dar N- [4- (4-amino-6, 7-dimetil-2-propil-lH-imidazo [ , 5 -cj piridin- 1-il ) butil ] acetamida como un sólido, p.f. 200.1-201.4°C. Análisis: Calculado para C17H27N5O: %C, 64.32; v.H, 8.57; %N, 22.06; Encontrado: %C, 64.21; %H, 8.49; %N, 21.96. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (t, J=5.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.8 Hz, 2H) , 3.06 (q aparente, J=6.6Hz, 2H) , 2.75 (t, J-7.5HZ, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H), 1.78 (sexteto, J=7.4 Hz, 2H) , 1.78 (s, 3H) , 1.7-1.5 (m, 2H) , 1.5-1.35 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; MS (CI) m/e 318.2299 (318.2294 calculado para Cr/H27N50, M+H) . Ejemplos 28-41 Los compuestos en la tabla siguiente se prepararon usando el método siguiente. El cloruro de ácido apropiado (1.1 eq. ) se agregó a un tubo de prueba que contiene una solución de 1- ( 4 -aminobut i 1 ) - 6 , -dimet i 1 -lH-imida zo [ 4 , 5 -c] piridin- -amina (25 mg; véase el Ejemplo 13) en cloroformo (5 mL) . El tubo de prueba se tapó y luego colocó durante la noche en un sacudidor a temperatura ambiente. El solvente se eliminó por centrifugación al vacio. El residuo se purificó por HPLC prep. utilizando el método descrito en lo anterior para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. Las estructuras se confirmaron por espectroscopia H NMR. La tabla siguiente muestras la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m +H) .
R, Ejemplo Ri Masa correcta (obs.) Número 28 ciclopropilo 302.2001 29 butilo 318.2316 30 ciclopentilo 330.2303 31 fcnilo 338.1998 32 bencilo 352.2148 33 4-fluorofenilo 356.1915 34 tien-2-ilmctilo 358.1723 35 3-cianofenilo 363.1960 36 2-feniletilo 366.2309 37 3-metoxifenilo 368.2 12 38 benciloximetilo 382.2244 39 2-naftilo 388.2166 40 3-tri fluorometilf enilo 406.1880 41 4-trifluorometoxifenilo 422.1807 Ejemplo 42 (1R*,2R*) -N- [3- (4-arnino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5- c]piridin-l-il)butil] -2 -fenilciclopropanocarboxamida Usando el método de los Ejemplos 28-41, cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropanocarbonilo se hizo reaccionar con 1- (4-aminobutil ) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 378.229 . Ejemplos 43-59 Los compuestos en la tabla siguiente se preparó usando el método siguiente. El cloruro ácido (1.1 eq.) se agregó a un tubo de prueba que contiene una solución de l-(4-aminobutil ) -2-etoximetil-6-metil -lfí-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (25 mg; véase el Ejemplo A) en cloroformo (5 mL) . El tubo de prueba se tapó y luego se colocó en un sacudidor a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó por centrifugación al vacio. El residuo se purificó por HPLC prep utilizando el método descrito en lo anterior para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. Las estructuras se confirmaron por espectroscopia de 1 NMR. La tabla siguiente muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m +H) .
Ejemplo R. Masa correcta (obs.) Número 43 ciclopropilo 346.2256 44 butilo 362.2570 45 f enilo 382.2262 46 ciclohexilo 388.2722 47 bencilo 396.2419 48 4-fluorofenüo 400.2159 49 tien-2-ilmetilo 402.1990 50 2-feniletilo 410.2563 51 3-metoxif enilo 412.2379 52 4-metoxif enilo 412.2375 53 2-cloropirid-5-ilo 417.1829 54 3-piridilo 383.2222 55 benciloximetilo 426.2521 56 2-naftilo 432.2412 57 3-tri fluorometilf enilo 450.2139 58 4-tri fluorometilf enilo 450.2144 59 4-tri fl uoromet oxif enilo 466.2075 Ejemplo 60 IR*, 2R*) -N-{3- [4-ainino-2- (etoximetil ) -6-metil-lH - imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il] butil } -2- feni lciclopropanocarboxamida Utilizando el método de los Ejemplos 43-59, cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropanocarbonilo se hizo reaccionar con 1- ( 4-aminobutil ) -2-etoximetil-6-metil -lH-imidazo [4,5-c] piridin- -amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 422.2578. Ejemplos 61-75 Los compuestos en la tabla siguiente se preparó usando siguiente método. El cloruro ácido (1.1 eq.) se agregó en un tubo de prueba que contiene una solución de 2-(etoximetil) -6, 7-dimetil-l- (2-piperidin-4-iletil) -1H-imidazo [ , 5 -c] piridin-4-amina (25 mg; véase el Ejemplo 14) en cloroformo (5 rtiL) . El tubo de prueba se tapó y luego se colocó en un sacudidor a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó por centrifugación al vacio. El residuo se purificó por HPLC prep utilizando el método descrito en lo anterior para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. Las estructuras se confirmaron por espectroscopia XH NMR. La tabla siguiente muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m+H) .
Ejemplo 76 2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-l- [2- (1- { [ (IR*, 2R*) fenilciclopropil] carbonil }piperidin-4-il)etil] imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina Usando el método de los Ejemplos 61-75, se hizo reaccionar el cloruro de trans-2-fenil-1-ciclopropanocarbonilo con 2- (etoximetil ) -6, 7-dimetil-l- (2-piperidin-4-iletil ) -lfí-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 476.3039. Ejemplos 77-92 Los compuestos en la tabla siguiente se preparó usando el método siguiente. El cloruro de ácido (1.1 eq.) se agregó a un tubo de prueba que contiene una solución de l-(3-aminopropil ) -2,6, 7 -trimetil -lW-imidazo [ 4 , 5 ~c] piridin-4-amina (25 mg; véase el Ejemplo 18) en cloroformo (5 mL) . El tubo de prueba se tapó, se sometió a vortex y luego se colocó en un sacudidor a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó por centrifugación al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. utilizando el método descrito en lo anterior para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. La tabla siguiente muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m +H) .
Ejemplo 93 (ll?*,2i?*) 3- [4-amino-2, 6, 7-trimetil-l H-imidazo [4 , 5- c] piridin-l-il] propil } -2-fenilciclopropanocarboxamida Usando el método de los Ejemplos 78-92, se hizo reaccionar cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropancarbonilo con 1- ( 3-aminopropil ) -2,6, 7-trimetil -1H-imidazo [4,5-c] piridin-4-amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 378.2298. Ejemplos 94-111 Los compuestos en la tabla siguiente se prepararon utilizando el método siguiente. El cloruro ácido (1.1 eq.) se agregó a un tubo de prueba que contiene una solución de l-(3-aminopropil) -2- (etoximetil) -6, 7-dimetil -líf-imida zo [4,5-c] piridin- -amina (25 mg; véase el Ejemplo 21) en cloroformo (5 mL) . El tubo de prueba se tapó, se sometió a vortex y luego se colocó en un agitador a temperatura ambiente durante -17 horas. El solvente se eliminó por centrifugación al vacio. El residuo se purificó por HPLC prep utilizando el método descrito en lo anterior para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. La tabla siguiente muestras la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m +H) .
Ejemplo 112 ( 1J?*, 2R*) -N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) - 6, 7-diimetil-lH- imidazo [ , 5-c] piridin-l-il] propil ) -2- fenilciclopropanocarboxamida Usando el método de los Ejemplos 94-111, cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropanocarbonilo se hizo reaccionar con 1- (3-aminopropil) -2- (etoximetil) -6, 7-dimetil -lH-imidazo [4,5-c] piridin-4-amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 422.2564. Ejemplos 113-134 Los compuestos en la tabla siguiente se prepararon usando el método siguiente. El cloruro de ácido (1.1 eq.) se agregó en un tubo de prueba que contiene una solución de 1-( 2-aminoetil ) -2 , 6, 7-trimetil -lfí-imidazo [4 , 5-c] piridin-4-amina (20 mg; véase el Ejemplo 24) en cloroformo (5 mL) . El tubo de prueba se tapó, se sometió en vortex y luego colocó en un agitador a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó por centrifugación al vacio. El residuo se purificó por HPLC prep utilizando el método descrito en lo anterior para dar sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. La tabla siguiente muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m +H) .
Ejemplo 135 IR*, 2R*) -N-{ 3- [4-amino-2, 6, -trimetil-lH-Ímidazo [4, 5- c]piridin-l-il]etil} -2-fenilciclopropanocarboxamida Usando el método de los Ejemplos 113-134, cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropanocarbonilo se hizo reaccionar cor. 1- (2-aminoetil) -2,6, 7-trimetil-10-imidazo [4,5-c]piridin-4-amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 364.2125. Ejemplos 136-156 Los compuestos en la tabla siguiente se prepararon usando el método siguiente. El cloruro ácido (1.1 eq . ) se agregó a un tubo de prueba que contiene una solución de l-(4-aminobutil ) -2- ( etoximetil ) -7-metil -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina (23.5 mg; véase el Ejemplo 26) en cloroformo (5 mL) . El tubo de prueba se tapó y luego se colocó en un sacudidor a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó por centrifugación al vacio. El residuo se purificó por HPLC prep utilizando el método descrito en lo anterior para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto deseado. La tabla siguiente muestra la estructura de la base libre y la masa exacta observada (m +H) .
Ejemplo 157 {IR*, 2R*) -N-{3- [4-amino-2- (etoximetil ) -7-metil-lH- imidazo [4,5-c]piridin-l-il] butil } -2- fenilciclopropanocarboxamida Usando el método de Ejemplos 136-156, se hizo reaccionar cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropanocarbonilo cor. 1- ( 4-aminobutil) -2-etoximetil-7-metil -IH-imidazo [4,5-c] piridin- -amina para dar el producto deseado. La masa exacta observada fue 422.2543. Ejemplo 158 N-{2- [4-amino-2- (etoximetil ) -6, 7 -dimetil-lH- imidazo [4,5- c]piridin-l-il]-l, 1-dimetiletil } acetamida Parte A Una solución agitada de 2, -dicloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridina (4.42 g, 20.0 mmoles) en 50 mL de DMF anhidro, bajo N2, se trató con trietilamina (5.58 mL, 40.0 moles) y 1 , 2-diamino-2-metilpropano (2.10 mL, 20.0 mmoles) . Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se trató con CH2C12 (200 mL) y H?0 (100 mL) . La capa acuosa se hizo básica (pK~12) por la adición de solución de NH4OH concentrada. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con 100 mL adicionales de CH2CI2. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con H 0 (2X) y salmuera. La porción orgánica se secó cor. Na2S04 y se concentraron para dar un aceite anaranjado que solidificó en permanencia. La cromatografía en columna (Si02, 2% MeOH/CHCl3) dio la N'-(2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il ) -2-metilpropano-l , 2-diamina (3.14 g) como un sólido amarillo . Parte B Una solución de dio N ' - (2-cloro-5, 6-dimet i 1-3-nitropiridin-4-il) -2-metilpropano-l, 2-diamina (3.14 g, 10.9 mmoles) en 50 mL de CH2C12 se enfrió a 0°C bajo N2 y trató con trietilamina (2.84 mL, 20.4 mmoles) y anhídrido acético (1.01 mL, 10.7 mmoles) . Después se agitó durante 2 h, la reacción se extinguió por la adición de la acuosa saturada NaHC03. CH2C12 (100 mL) se agregó y la capa orgánica se separó. La capa orgánica luego se lavó con H20 fria (2X) y salmuera. La porción orgánica se secó con Na2S04 y se concentró para dar N-{2- [ (2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il ) amino] -1, 1-dimetiletil } acetamida (2.80 g) como una espuma amarilla. Parte C Un frasco de fondo redondo 250mL se cargó con NaH (dispersión de aceite al 60%, 534 mg, 13.3 mmoles) bajo N2. El NaH se lavó con tres porciones de hexanos y secó bajo una corriente de N2. El dimetoxietano (10 mL) luego se agregó al frasco seguido por fenol (1.25 g, 13.3 mmoles) . Después de agitar durante 10 min, una solución de N-{ 2- [ (2-cloro-5, 6-diraetil-3-nitropiridin-4-il ) amino] -1 , 1-dimetiletil } acetamida (2.80 g, 8.89 mmoles) en 15 mL de dimetoxietano se agregó a la mezcla de reacción, a gotas, mediante cánula. La mezcla de reacción se calentó, luego se llevó a reflujo durante 24 h. La solución enfriada se trató luego con 100 mL de EtOAc y se lavó sucesivamente con H20, solución de Na2CC al 1% (2X) , H20 y salmuera. La porción orgánica se secó con Na2SO,i y se concentró para dar un aceite café. La cromatografía en columna (Si02, EtOAc/hexanos 50%) dio N- { 2 - [ ( 2 , 3-dimet i 1-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il) amino] -1 , 1-dimetiletil } acetamida (2.40 g) como un aceite amarillo. Parte D N- { 2- [ ( 2 , 3-dimetil-5-nitro-6-fenoxipiridin-4-il) amino] -1, 1-dimetiletil } acetamida (2.40 g, 6.45 mmoles) se disolvió en 20 mL de tolueno y se trató con 0.2 g de Pt (5% en carbón) . Luego la mezcla de reacción se agitó bajo H2 (3 atra) durante 24 h. Entonces la mezcla de reacción se trató con 1.5 g de Pt (5% en carbón) y se agitó 8 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se enjuagó cor. tolueno, y se concentró para dar N-\ 2- [ ( 3-amino-5, 6-dimetil-2-fenoxipiridin-4-il) amino] -1, 1-dimetiletil } cetamida (1.80 g) como un aceite incoloro. Parte E Una solución de N- { 2 - [ ( 3-amino-5 , 6-dimet i 1 -2-fenoxipiridin-4-il) amino] -1, l-dimetiletil } acetamida (1.80 g, 5.23 mmoles) en 50 mL de CH2CI2 se enfrió a 0°C, bajo N,:, y se trató con trietilamina (574 µL, 5.23 mmoles) y cloruro de etoxiacetilo (574 pL, 5.23 mmoles) . Después, durante la noche se agitó la mezcla de reacción, se concentró bajo presión reducida. El jarabe resultante se absorbió en 50 mL de EtOH y se trató con 3 mL de trietilamina. La solución se calentó a reflujo para 4 d. La mezcla de reacción entonces se concentró y redisolvió en 50 mL de xilenos y se trató con clorhidrato de piridinio (0.5 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 d. La mezcla de reacción se concentró y absorbió en 100 mL de EtOAc y se lavó con solución de NaHC03 saturada, H20 (2X) y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El jarabe resultante se purificó por cromatografía en columna (Si02, EtOAc/hexanos 80%) para dar N-{2-[2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-4-fenoxi-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il ] -1 , 1-dimetiletil } acetamida (980 mg) como una espuma coloreada mostaza. Parte F Un frasco de presión se cargó con N-{2-[2- ( etoximetil ) -6 , 7 -dimeti 1-4 -fenoxi-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il ]- 1 , 1-dimetiletil } acetamida (980 mg, 2.39 mmoles) y acetato de amonio (1.25 g) . El frasco se selló y se calentó a 160 °C. Los sólidos se fundieron enseguida para dar un aceite viscoso y el calentamiento se continuó durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y trató con H20 y la solución NH40H hasta que el pH alcanzó -12. La mezcla se extrajo luego con CHCI3 (3X) . Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO^ y se concentraron. La cromatografía en columna (Si02, MeOH/CHCl3 5% saturado con NH4OH ) dio N-{2- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il]-l, 1-dimetiletil } acetamida (584 mg) como una espuma canela. MS m/z 334 (M +H) . XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.57 (s, 1H) , 4.92 (s, 2H) , 4.77 (s, 2H), 4.71 (br s, 2H), 3.62 (g, J=7.0 Hz, 2H) , 2.44 (s, 6H) , 1.96 (s, 3H), 1.30 (s, 6H) , 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H) . Ejemplo 159 N- [ 4 - ( 4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l- il ) util ] -4- [ [2- (dimeti lamino ) etoxi ] (fenil)metil] benzamida Se agregó por goteo cloruro de 4-[[2- (dimetilamino) etoxi] (fenil) metil] beazoilo (1 equivalente) a una suspensión de 4- (4-amino-6, 7-dimetil -iH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il ) butan-l-amina (0.22 g) en N, N-dimetilformamida (7 mi) . A 1 hora, trietilamina [ 2 equivalente) se agregó seguido por la adición a 2 horas de una cantidad pequeña (aprox. 10% en mol) de 4-dimetiaminopiridina . La reacción se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua y el pH se ajustó a 13. La fracción acuosa se extrajo con cloroformo (3X) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera; se secaron (sulfato de magnesio); se filtraron; y se concentraron para dar un aceite amarillo. El producto sin purificar se sometió a cromatografía en columna instantánea [30 g de gel de sílice, elusión de gradiente: diclorometano : metanol: trietilamina (100:0:0 a 97:2:1 a 92:7:1) . Una purificación HPLC final utilizó el método descrito en lo anterior para dar 83 rng de N- [ 4- ( 4-amino-6, 7-dimetil-lü-imidazo [4 , 5-c] piridin-l-il ) butil ] -4- [ [2-(dimet ilamino) etoxi ] ( fenil ) meti 1 ] benzamida como una sal de trifluoroacetato. MS (CI) m/e 51b.3132 (515.3134 calculado para C3oH38N60:, M+H) .
INDUCCIÓN DE CITOQUINA EN LAS CÉLULAS HUMANAS Un sistema celular de sangre humana in vitro se utiliza para evaluar la inducción de citoquina. La actividad se basa en la medida del factor de necrosis tumoral (a) e interferón (IFN y TNF, respectivamente) secretado en el medio de cultivo como se describió por Testerman et . al. En "Cytokine Induction by the Immunomodulators imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995) . Preparación Celular Sanguínea para Cultivo La sangre entera de los donadores humanos saludables se recolectaron por venopunción en tubos vacutainer de EDTA. Las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) se separaron de la sangre entera por centrifugación de gradiente de densidad pendiente utilizando HistopaqueG^- 10 7. La Sangre se diluyó 1:1 con Solución Salina Reguladora de Fosfato de Dulbecco (DPBS) o Solución de Sales Equilibrada de Hank (HBSS) . La capa de PBMC se recolectó y se lavó dos veces con DPBS o HBSS y se resuspendió a 4 x 106 células/mL en RPMI completo. La suspensión PBMC se agrega a 48 pozos de placas de cultivo de tejido estéril de fondo plano (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) conteniendo un volumen igual de medio completo RPMI que contiene el compuesto de prueba. Preparación del Compuesto Los compuestos se solubilizaron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% durante la adición en los pozos de cultivo. Los compuestos generalmente se prueban en concentraciones que varían 30-0.014 µ?. Incubación La solución del compuesto de prueba se agregó a 60 µ? en el primer pozo que contiene RPMI completo y las diluciones de 3 dobleces seriales se hacen en los pozos. La suspensión PBMC entonces se agrega a los pozos en un volumen igual, trayendo las concentraciones del compuesto de prueba en el rango deseado (30-0.014 µ?) . La concentración final de la suspensión PBMC es 2 x 106 células/mL. Las placas se cubrieron con tapas de plástico estériles, se mezclaron ligeramente y luego se incubaron durante 18 a 24 horas a 37°C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Separación Siguiendo la incubación las placas se centrifugaron durante 10 minutos a 1000 rpm (-200 x g) a 4°C. El sobrenadante de cultivo libre de célula se eliminó con una pipeta de polipropileno estéril y se transfirió a los tubos de polipropileno estériles. Se mantuvieron las muestras de -30 a -70°C hasta análisis. Las muestras se analizaron por interferón («) por ELISA y por factor de necrosis tumoral (a) por Ensayo ELISA o IGEN . Análisis de Factor de Necrosis Tumoral (a) e Interferón (a) por ELISA La concentración de interferón (a) se determinó por ELISA utilizando un equipo Multi-Especies Humanas de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los resultados se expresaron en pg/mL. La concentración de factor de necrosis tumoral (a) (TNF) se determinó utilizando equipos ELISA disponible de Biosource International, Camarillo, CA. Alternativamente, la concentración TNF puede determinarse por Inmunoensayo series M Origen© y se leyó en un analizador IGEN M-8 de IGEN International, Gaitersburg, MD. El inmunoensayo utiliza una captura TNF humana y un par de anticuerpos de detección de Biosource International, Camarillo, CA. Los resultados se expresan en pg/mL. La tabla siguiente lista la concent ación más baja encontrada para inducir el interferón y la concentración más baja encontrada para inducir el factor de necrosis tumoral para cada compuesto. Un "*" indica que ninguna inducción se observó en cualquiera de las concentraciones probadas.
Inducción de Cítoquina en Células Humanas Ejemplo Concentración Menos Efectiva (µ?) Número Interferón Factor de Necrosis Tumoral 1 0.12 1.1 1 2 0.0046 0.01 3 0.01 0.37 4 0.12 0.37 5 0.01 0.12 6 0.01 0.01 7 0.37 * 8 0.04 10 12 * * 27 0.12 10 28 30 30 Inducción de Citoquina en Células Humanas Ejemplo Concentración Menos Efectiva (µ?) Número Interfertín Factor de Necrosis Tumoral 29 30 30 30 10 10 31 10 10 32 10 30 33 10 10 34 10 30 35 10 30 36 * * 37 10 10 38 10 30 39 3.33 30 40 10 10 41 10 10 42 3.33 * 43 3.33 10 44 3.33 10 45 3.33 10 46 3.33 10 47 3.33 10 48 3.33 10 49 3.33 10 50 3.33 1.11 51 3.33 10 52 3.33 3.33 53 3.33 10 54 1.1 1 30 55 3.33 30 56 1.1 1 * Inducción de Cítoquina en Células Humanas Ejemplo Concentración Menos Efectiva (µ?) Número Interferón Factor de Necrosis Tumoral 57 3.33 10 58 3.33 30 59 3.33 10 60 3.33 10 61 0.37 3.33 62 1.1 1 3.33 63 1.1 1 3.33 64 1.1 1 3.33 65 0.37 3.33 66 3.33 10 67 1.1 1 3.33 68 3.33 3.33 69 1.1 1 3.33 70 3.33 10 71 1.11 3.33 72 3.33 10 73 1.1 1 3.33 74 3.33 10 75 1.11 3.33 76 0.37 * La presente invención se ha descrito con referencia ias modalidades de la misma. La descripción y los ejemplos detallados anteriores se han proporcionado para claridad de entendimiento únicamente, y ningunas limitaciones innecesarias serán entendidas de las mismas. Será aparente para aquellos con experiencia en la técnica que varios cambios se harán en las modalidades descritas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De este modo, el alcance de invención no debe limitarse a los detalles exactos de las composiciones y estructuras descritas en la presente, sino más bien por el lenguaje de las reivindicaciones que siguen.

Claims (7)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): (I) caracterizado porque X es alquileno o alquenileno; Y es -CO- o -CS-; Z es una unión, -O-, o -S-; Ri es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alcuenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo ; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -cicloalquilo sustituido; -arilo sustituido; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo sustituido; -O-alquilo; -0- (alquil) 0-i-arilo; -0- (alquil) o-i—arilo sustituido; -0- (alquil) 0-i-heteroarilo; -0- (alquil) 0-i-heteroarilo sustituido; -0- (alquil) 0-i-heterociclilo; -0- (alquil) 0-i-heterociclilo sustituido; -C00H; -CO-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (0) ?-2-alquilo; -S (0) 0-2- (alquil) 0-i-arilo; -S (0) o-2~ (alquil) o-i-arilo sustituido: -S (0) 0-2- (alquil) o-i-heteroarilo; -S (C)o-2- (alquil) o-i-heteroarilo sustituido; -S (0) o-2~ (alquil) o-i-heterociclilo ; -S (0) o-i- (alquil) o-i-heterociclilo sustituido; - (alquil) o-i-N (R6) 2; - (alquil) o-i-NRfi-CO-O-alquilo ; - (alquil) 0-i-NR6-CO-alquilo ; - (alquil) o-i-NRe-CO-arilo; - (alquil) 0-i-NR6-CO-arilo sustituido; - (alquil) 0-i-NR6-CO-heteroarilo; - (alquil) 0-i-NR6-CO-heteroar ilo sustituido; -N3; -halógeno ; -haloalquilo; -haloalcoxi ; -CO-haloalquilo; -C0-haloalcoxi ; -N02; -CN; -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo, heterociclilo, oxo; 2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -alquilo ; -alquenilo ; -ari 1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -alquil-O-alquilo; -alquil-S-alquilo ; -alquil-O-arilo; -alquil-S-arilo; -alqui 1-0-alquenilo ; -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o más sust ituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N (R ) 2 : -CO-N (R6)2; -CS-N (R6)2; -S02-N(R6)2; -NR6-CO-alquilo de Ci_i0; -NR6-CS-alquilo de Ci_i0; -NRG-S02-alquilo de Ci-i0; -CO-alquilo de Ci-io; -CO-O-alquilo de Ci_i0; -N3; -a ri 1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; y -CO- (heteroarilo sustituido) ; R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; R5 es H o alquilo de C1_] 0 , o R5 puede unirse con X para formar un anillo el cual contiene uno o dos heteroátomos ; o en donde Ri es alquilo, R5 y R] pueden unirse para formar un anillo; cada R6 es independientemente H o alquilo de Ci-10; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -CO- . 3. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -CS-. 4. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque R5 es H. 5. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque Z es una unión. 6. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque R| es alquilo, arilo o arilo sustituido. 7. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Ri es alquilo. 8. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es alquilo y Rx es alquilo . 9. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H, alquilo o alquil-O-alquilo . 10. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -(CH-) 2-4- . 11. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R-, y R,i son independientemente H o alquilo. 12. Un compuesto seleccionado del grupo caracterizado porque consiste de: N- [4- (4-Amino-2-butil-6, 7 -dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) util] benzamida; N- [4- (4-Amino-2-butil-6, 7-dimetil-líí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)butil]-4-[ [2- (dimet i lamino) etoxi] (fenil ) -metil ] benzamida ; N- [4- [4-amina-2- (etoximetil) -6-metil-lH-imidazo- [4,5-c]piridin-l-il] butil } -2-metilpropanamida ; N- [A- ( 4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin- 1-il) butil] acetamida; 2 - (etoximetil ) -1- [ 2- ( 1 -i sobutirilpiperidin-4 -il)etil]-6, 7 -dimet i 1- lH-imidazo [ , 5 -c] piridin- -amina ; N- [ 3- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil ] acetamida; N- l 3- ( 4-amino-2 , 6, 7-t imetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil ] -2-metilpropanamida; N-{3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il]propil} acetamida ; N-{3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il]propil} -2-metilpropanamida ; N-\2~ (4-amino-2, 6, 7-trimet il-lH-imida zo [ 4 , 5-c]piridin-l-il) etil] acetamida; N- [2- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)etil] -2-metilpropanamida; N- { 2- [ 4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il]-l, 1-dimetiletil } acetamida ; N- { 2 - [ 4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-líf-imida zo[4,5-c:piridin-l-il]-l, 1-dimetiletil} benzamida ; N- [ - ( -amino-6, 7-dimetil-lff-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)butil] -4 - [ [2- (dimetllilamino) etoxi ] ( fenil ) metil ] -benzamida ; N- [ - ( 4-amino-6, 7-dimet i 1-2 -propil- lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) butil ] acetamida ; N- [ - ( 4 -amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin- 1-il ) butil ] ciclopropancarboxamida ; ?7- [ 4 - ( 4 -amino- 6, 7 -dimet i 1- lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)butil] pentanamida ; N- [ - ( 4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-1-il ) butil] ciclopentanocarboxamida; N- [4 - ( 4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il)butil] benzamida ; N- [4- (4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-1-il ) butil] -2-fenilacetamida; N- [ 4- ( 4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin- 1-il) butil] -4-fluorobenzamida; ?7- [ 4 - (4-amino-6, 7-dimetil-lfl-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)butil] -2-tien-2-ilacetamida; N- [ 4- ( 4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridiri' 1-il ) butil ] -3-cianobenzamida; N- [ 4 - ( -amino-6, 7-dimetil- lfí-imidazo [4, 5-c]piridin' l-il ) util ] -3-fenilpropanamida; N- [ 4 - ( 4 -amino- 6 , 7-dimet il- lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)butil] -3-metoxibenzamida; (1R*,2R*) -N- [3- (4-amino-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4 , 5 c]piridin-l-il) but i 1 ] -2- fenilciclopropanocarboxamida ; N- [ 4 - ( 4 -amino- 6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin l-il)butil] -2- (benciloxi) acetamida; JV- [ 4 - ( 4-amino-6, 7-dimetil-líí-imidazo [4, 5-c]piridin 1-il ) butil] -2-naftamida; N- [ 4- ( 4-amino-6, 7-dimetil- lfí-imidazo [4, 5-c]piridin 1-il ) buti 1 ] - 3- ( trif luoromet il ) benzamida ; N- [ 4 - ( 4 -amino-6, 7-dimetil-l H-imidazo [4, 5-c]piridin l-il)butil]-4- ( trifluorometoxi ) enzamida ; N-{ - [4-amino-2- (etoximetil ) -6-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil } ciclopropanocarboxamida ; ?7-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lü-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil } pentanamida ; N-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l- l butil } benzamida ; N-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo[4,5-cJpiridin-l-il butil } ciclohexanocarboxamida ; N-{4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridinil-il butil } -2-fenilacetamida ; N-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il butil } -4-fluorobenzamida ; N- { 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-raetil-l//-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil } -2-tien-2-ilacetamida ; N-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil } -3-fenilpropanamida ; N-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-l/í-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil ) -3-metoxibenzamida ; N-{ - [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo[4, 5-c]piridin-l-il butil } - -meto ibenzamida ; ?7-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-iraidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil }-6-cloronicotinamida; M-{ 4- [4-amino-2- etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il butil } nicotinamida ; {1R*,2R*) -N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6-metil-lH-imidazo[4, 5-c]piridin-l-il] butil } -2-feni lciclopropanocarboxamida; N-{ 4- [4-amino-2- (etoximetil) -6-raetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il] butil } -2- (bencilo i ) ace amida ; N-{ 4- [4-amino-2- (etoximetil) -6-metil-l/i-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il] butil } -2-naftamida ; N-{ - [4-amino-2- (etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] butil } -3- ( trifluoromet i 1 ) benza-mida ; N-{4- [4-amino-2- (etoximetil) -6-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] butil } -4 - ( trifluoromet i 1 ) benza-mida ; N-{ 4- [4-amino-2- (etoximetil) -6-metil-lü-imida o [4,5-c]piridin-l-il] butil } -4- ( trifluorometoxi ) benza-mida ; 1- {2-[l-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]etil}-2- (etoximetil ) -6 , 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin- -amina ; 2- (etoximetil ) -6, 7-dimet i 1-1- [2- ( 1-pentanoilpiperidin-4-il) etil] -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina ; 1- [2- ( l-benzoilpiperidin- -il) etil ] -2- (etoximetil ) 6, 7-dimetil-lü-imidazo [4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 1 - { 2 - [1- (ciclohexilcarbonil)piperidin-4-il]etil}-2 (etoximetil ) - 6 , 7-dimet i 1-1Jí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4 -amina ; 2- (etoximetil ) -6 , 7-dimet il- 1- { 2- [ 1- (fenilacetil)piperidin-4-il]etil} -líí-imidazo [4, 5-c]piridin-4 amina ; 2- ( etoxímetil ) -1- { 2- [ 1- ( 4 -fluorobenzoi 1 ) piperidin-4-il]etil}-6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5 -c] piridin- -amina; 2- (etoxímetil) -6, -dimet i 1-1- { 2- [1- (tien-2-ilacetil ) piperidin-4-il] etil } -lH-imidazo [4,5-c]piridin-4-amina ; 2- ( etoxímetil ) -1- { 2- [1- ( 3-cianobenzoi 1 ) piperidin-4 il]etil}-6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 2- (etoxímetil) -6, 7-dimetil-l- { 2- [1- (3-fenilpropanoil )piperidin-4-il]etíl} - lH-imidazo [4, 5-c]piridin 4 -amina ; 1 — ( 2 — { 1 — [ ( 6-cloropiridin-3-il ) carbonil ] piperidin-4 il }etil) -2- (etoxímetil ) - 6 , 7 -dimet il-lH-imidazo [4, 5-c]piridin 4-amina ; 2- (etoxímetil) -6, 7-dimetil-l- [2- ( 1- { [ ( IR*, 2R*) -2-fenilciclopropil] carbonil } piperidin-4 -il ) etil ] -1H-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina; 1- (2-( 1- [ (benciloxi) acetil] piperidin-4 -i 1 } eti 1 ) -2- ( etoxímetil ) - 6 , 7-dimetil-l/í-imidazo [4, 5-c]piridin -4-amina ; 2- (etoxímetil ) -6, 7-dimetil-l- { 2- [ 1- ( 2-naftoil) piperidin-4-il] etil} -lH-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina ; 2- (etoxímetil) -6, 7-dimetil-l- (2-{ 1- [3- (trifluorometil ) benzoil] piperidin-4 -il }etil) -1/í-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4 -amina; 2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-l- (2-{ 1- [4-( trifluorometi 1 ) benzoil ] piperidin-4-il}etil) -lfí-imidazo [4,5-c] iridin-4-amina ; 2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-l- (2-{ 1- [4-(trifluorometoxi ) benzoil ] piperidin-4 -il } etil ) -lH-imidazo [4,5-c] piridin-4 -amina ; N- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6 , 7-t rimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] ciclopropanocarboxamida ; W- [3- (4 -amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] pentanamida; N- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] ciclohexanocarboxamida ; W- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6 , 7 -t rimet il-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -2-fenilacetamida ; N- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6 , 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)propil] -4 -flúorobenzamida ; W- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6, 7-trimet il-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -2-tien-2-ilacetamida; N- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6 , 7-trimet il-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -4-cianobenzamida; N- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6, 7-trimet i 1-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -3-cianobenzamida ; N-[3- ( 4 -amino-2, 6, 7-trimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -3-fenilpropanamida; N- [3- (4 -amino-2, 6, 7-trimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil ] -3-metoxibenzamida; N-[3 - (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lJí-imidazo [ 4 , 5-c] iridin-l-il ) ropil ] -4-metoxibenzamida; N- [ 3- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)propil] -6-cloronicotinamida ; (1R*,2R*) -N- [3- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)propil] -2-fenilciclopropanocar-boxamida ; N- [ 3- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -2-naftamida ; N- [ 3- ( 4-amino-2 , 6, 7-t imetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil] -3- ( trifluorometil) benzamida ; W- [ 3- ( 4 -amino-2 , 6 , 7 -t rimet il-lH-imida zo [4,5-c]piridin-l-il)propil]-4- ( trifluorometil ) benzamida ; W- [ 3 - ( 4 -amino-2 , 6 , 7-trimet il-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) propil ] -4 - ( trifluorometoxi ) benzamida ; N- { 3- [ 4 -amino-2- ( etoximet il ) - 6, 7-dimetil-lfí-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] propil } ciclopropanocarboxamida ; N- { 3- [ 4 -amino-2- (etoxime il) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] propil } pentanamida ; ¿V- { 3- [ 4 -amino-2 - (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo[4, 5-c]piridin-l-il] propil } benzamida ; N- { 3- [ 4 -amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il]propil} ciclohexanocarboxamida ; N-{ 3- [4-ammo-2- (etoximeti 1) -6, 7-dimetil-ltf-imidazo [4, 5-c] piridin-l-il ] propil } -2-fenilacetamida ; N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6,7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] propil } - -fluorobenzamida ; W- { 3 - [4-amino-2- (etoximetil) - 6, 7-dimetil-lJí-imidazo [4,5-Cjpiridin-l-il] propil } -2-tien-2-ilacetamida ; ZV- { 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-ltf-imidazo[4,5-c]piridin-l-il] propil ) -4-cianobenzamida; N-{3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] propil } -3-cianobenzamida ; N-{3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] propil } -3-fenilpropanamida ; N-{3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il]propil} -3-metoxibenzamida ; N- { 3- [ 4-amino-2- (etoximetil) -6,7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il]propil} - -metoxibenzamida ; N- { 3- [ -amino-2- (etoximetil ) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] propil } -6-cloronicot inamida ; ( IR*, 2R*) -N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil 1H- imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] propil} -2 -fenilciclopropanocar boxamida; N- { 3- [ 4-amino-2- ( etoximetil ) -6, 7-dimet il-1/?-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] propil } -2- (bencilc i ) acetamida ; W- { 3- [ 4 -amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] propil } -2-naftamida ; N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimet i 1-lff-imidazo [ , 5 -c] piridin-l-il] propil } -3- (trifluorometil ) benza-mida ; N-{3- [ 4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il] propil } -4- (trifluorometil ) benza-mida ; N-{ 3- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il] propil } -4- (trifluorometoxi ) benza mida ; N-[2- (4-amino-2, 6, 7 -trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] ciclopropanocarboxamida ; N-[2 - (4-amino-2, 6, 7-trimet il-lH-imidazo [4,5-c] piridin-l-il) etil] pentanamida ; N- [ 2- ( 4-amino-2 , 6, 7-t imetil-lI-I-imidazo [4,5-c] piridin-l-il) etil] benzamida; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimet i 1-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il ) etil] ciclohexanocarboxamida; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c] piridin-l-il) etil] -2-fenilacetamida ; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il) etil] -4-fluorobenzamida; N-[2 - (4-amino-2, 6, 7 -trimetil-l.fi-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-l-il) etil] -2 -tien-2-ilacetamida ; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c] piridin-l-il) etil] -4-cianobenzamida; N- [ 2- ( -amino-2 , 6, 7 -trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)etil] -3-cianobenzamida; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] -3-fenilpropanamida; N-[2 - (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l- l)etil] -3-metoxibenzamida; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [ , 5-c]piridin-l-il) etil] -4-metoxibenzamida; N- [2- ( 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] -6-cloronicotinamida; (lR*,2R*)-N-[2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-l W-imidazo- [4, 5-c]piridin-l-il) etil] -2-fenilciclopropanocarboxamida ; N- [ 2- ( 4 -amino-2 , 6 , 7-trimetil-lfí-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] -2- (benciloxi) acetamida; N- [2- { 4-amino-2 , 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-I-il)etil] -2-naftamida ; N- [2 - (4-amino-2, 6, 7-trimotil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] -3- (trifluorometil ) benzamida ; N- [ 2- ( 4 -amino-2 , 6, 7-trimet il-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] -4- ( trifluorometil ) benzamida ; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il) etil] -4- ( trifluorometoxi ) benzamida ; Acetato de 2- { [ 2- ( -amino-2 , 6 , 7 - trime il-??-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)etil] amino }-2-oxoetilo; N- [2- (4-amino-2, 6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il)etil]-l, 3-benzodioxol-5 -carboxamida ; ( { [2- (4-amino-2, 6, 7 -trimetil-1H-imidazo [4,5-c] piridin-1- il ) etil ] amino } carbonil ) benzoato de metilo; N- [ 2- ( 4 -amino-2 , 6, 7 -t rimetil-lH-imidazo [4,5-c] piridin-1- il ) etil ] adamantano- 1-carboxamida ; N- {4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 c] piridin-l-il ] butil } ciclopropanocarboxamida ; N- { - [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imida zo [4,5 c] piridin-l-il ] butil } be zamida; N- (A- [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 c] piridin-l-il ] butil } ciclohexanocarboxamida ; N- {4- [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 c] piridin-l-il ] butil } -2-fenilacetamida ; ?7- { 4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 c] piridin-l-il ] butil } -4-fluorobenzamida ; N { - [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 c] piridin-l-il ] util } -2-tien-2-ilacetamida ; N { 4- [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 c] piridin-l-il ] butil } -4-cianobenzamida ; N ( 4 - [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 ¦c] piridin-l-il ] butil } -3-cianobenzamida ; N { 4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 ¦c] piridin-l-il ] butil } -3-fenilpropanamida ; N { 4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5 ¦c] piridin-l-il ] butil } -3-metoxibenzamida ; ?7 \ - [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il ] butil } - -metoxibenzamida ; N-{4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] butil } -6-cloronicotinaraida ; (1R*,2R*) -N- { 4- [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-l-il] util } -2-fenilciclopropanocar-boxamida N-{ 4- [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il] butil } -2- (benciloxi ) acetamida ; N-{4 - [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-ltf-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il]butil} -2-naftamida ; N-{ 4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il] butil } -3- (trifluorometil ) benzamida; N- { 4 - [ 4-amino-2- ( etoximetil ) -7-metil-lH-imidazo- [4,5-c]piridin-l-il] butil } -4- (trifluorometil ) benzamida ; W- { - [ 4 -amino-2- ( eto imet i 1 ) -7-met i 1- 1 H-imidazo- [4, 5-c]piridin-l-il] butil } -4- ( tri f luorometoxi ) benzamida ; 6— ( { — [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo- [ 4 , 5 -c] piridin- 1-il ] but il } amino) -6-oxohexanoato de metilo; N-{ 4- [ 4-amino-2- (etoximetil) -7-metil- 1 K-imida zo- [4,5-c]piridin-l-il] butil } -1 , 3-benzodioxol-5 -carboxamida 4- [ ( { 4- [4-amino-2- (etoximetil) -7-metil-lH-imidazo- [ , 5 -c] piridin-l-il ] butil } amino) carbonil] benzoato de metilo; N-{ 4- [ -amino-2- (etoximetil) -7-met i 1-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-l-il] butil } adamantano- 1 -carboxamida ;
1- (4-aminobutil) -6, 7-dimetil-lH-imidazo [4,5-c] pi ridin-4 -amina ;
2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-l- (2-piperidin-4-iletil ) -lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4 -amina; 1- [2- ( l-bencilpiperidin-4-il) etil] -2- (etoximetil) - 6, 7-dimetil-lH-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4 -amina ; 1- (
3-aminopropil ) -2,6, 7 -t rimetil-lfí-imidazo [4,5-c] piridin- -amina ; 1- ( 3-aminopropil ) -2- (etoximetil) -6, 7-dimetil-lfí-imidazo[4,5-c] piridin-
4-amina ; 1- (2-aminoetil) -2,6, 7-trimetil-lH-imidazo [4,
5-cl iridin-4-amina; 1- ( 4 -aminobutil ) -2- (etoximetil) -
6-metil-l í-imidazo [ 4 , 5 -c] piridin-4-amina ; y 1- ( 4-aminobutil) -2- (etoximetil) -
7-metil-lH-imida zo [ 4 , 5 -c] piridin- -amina ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smos . 13. La composición farmacéutica está caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con una de las reivindicaciones 1-12 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque induce la biosíntesis de citoquina en un animal. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque trata una enfermedad viral en un animal. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque trata una enfermedad neoplástica en un animal. 17. Una composición de la fórmula (II) : (?) caracterizada porque: X es alquileno o alquenileno; R.2 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -a Iqui lo ; -alquenilo; -ari 1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -alquil-O-alquilo; -alquil-S-alquilo : -alquil-O-arilo; -alquil-S-arilo; -alquil-O-alquenilo; -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N (R,) 2; -CO-N (R6)2; -CS-N(R6)2; -S02-N (R6)2; -NRg-CO-alquilo de Ci_i0; -NR6-CS-alquilo de Ci-i0; -NRl-.-S02-alquilo de Ci-io; -CO-alquilo de Ci_10; -CO-O-alquilo de Ci-i0; -N3; -a ri 1o ; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -C0- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; y -CO-heteroarilo sustituido; R3 y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltio; y R5 es H o alquilo de C1-10, o R5 puede unirse con X para formar un anillo que contiene de uno o dos heteroátomos ; cada Rg es independientemente H o alquilo de C1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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