CZ20031593A3 - Substituované imidazopyridiny - Google Patents

Description

• · • · · · · • · ♦ · • ··· ♦ · • · · · · • · · · · ♦ ·

IcoJ

Substituované imidazopyridiny Oblast techniky

Tento vynález souvisí s imidazopyridinovými sloučeninami, které mají substituovanou aminovou skupinu v pozici las farmaceutickými směsmi, obsahujícími takové sloučeniny. Další aspekt tohoto vynálezu souvisí s použitím těchto sloučenin jako imunodulátorů, pro indukci biosyntézy r cytokinů u živočichů a při léčbě onemocnění, zahrnujících virová a neoplastická onemocnění.

Dosavadní stav techniky

První spolehlivá studie o systému lH-imidazo[4,5-c]chinolinového kruhu, Backman et al., J. Org. Chem. 15,1278-1284 (1950), popisuje syntézu l-(6-methoxy-S- chinolinyl)-2-methyl-lií-imidazo [4,5-c] chinolinů pro možné použití jako antimalarika. Následně byly publikovány syntézy různých substituovaných lH-imidazo[4,5-c] chinolinů. Například, Jain et al., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizovali sloučeninu 1—(2 —(4 — piperidyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolin, jako možné antikonvulzivum a kardiovaskulární činidlo. Baranov et al. , Chem. Abs. 85, 94362 (1976) také publikovali několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18,1537-1540 (1981) publikovali určité 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.

Později bylo zjištěno, že určité lH-imidazo [ 4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované. deriváty jsou užitečné jako antivirová činidla, bronchodilační a imnomodulační činidla. Tyto jsou popsány mimo jiné v U.S. Patentu č.4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; a 5,389,640, všechny jsou zde zahrnuty citací.

Substituované sloučeniny lH-imidazopyridin-4-aminu, užitečné jako modifikátory imunitní odezvy, jsou popsány v Patentech Spojených států č. 5,446,153; 5,494,916; a 1 • • · • • · · · • · · · ·♦ ·· • · · « • · · · • • • • · · · • · · · • • • • · · · · · • · · · · · • • • • · · • · · • · • · M ·· • · · · 5,644,063. Sloučeniny popsané v těchto patentech nemají substituci obsahující amin v pozici 1. Určité 1H~ imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, které mají amidovou, sulfonamidovóu a močovinovou funkční skupinu v pozici 1, jsou popsány v PCT Publikacích WO 00/76505, WO 00/76518 a WO 00/76519. Přes tyto nedávné objevy sloučenin, které jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy, přetrvává potřeba sloučenin, které mají schopnost modulovat imunitní odezvu indukcí biosyntézy cytokinů nebo jiných mechanismů.

Popis vynálezu

Objevili jsme novou třídu sloučenin, které jsou užitečné při indukci biosyntézi cytokinů u živočichů. Podle toho, poskytuje tento vynález sloučeniny imidazopyridin-4-amin, které mají substituovanou aminovou skupinu v pozici 1. Sloučeniny, které byly zjištěny, že jsou užitečné induktory biosyntézy cytokinů, jsou definovány Vzorcem (I), který je detailněji popsán níže. Vzorec (I) je následující:

(I) kde X, Y, Z, Ri, R2, R3, R4 a r5 jsou zde definovány. Sloučeniny Vzorce (I) jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy díky jejich schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak modulovat imunitní odezvu, když jsou podávány živočichům. Tímto jsou tyto sloučeniny užitečné při léčbě různých stavů takových, jako virová onemocnění a nádory, které jsou citlivé na takové změny v imunitní odezvě.

Vynález dále poskytuje farmaceutické směsi obsahující 2 sloučeniny modifikující imunitní odezvu a způsoby indukování biosyntézy cytokinů u živočichů, léčení, virových infekcí u živočichů anebo léčení neoplastického onemocnění u živočichů, podáváním sloučeniny Vzorce (I) živočichům.

Kromě toho, vynález poskytuje způsoby syntézy sloučenin vynálezu a meziproduktů, užitečných při syntéze těchto sloučenin.

Detailní popis vynálezu

Jak bylo zmíněno dříve, objevili jsme, že určité sloučeniny indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odezvu u živočichů. Takové sloučeniny jsou znázorněny Vzorcem (I), níže:

(I) kde X je alkylen nebo alkenylen; Y je -CO—, -CS-, nebo -S02~; Z je vazba, -0-, -S-, nebo -NR5-;

Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1-20 alkyl nebo C2-20 alkenyl, z nichž každý může být nesubstituován nebo substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle vybraných ze skupiny sestávající z: -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -substituovaný cykloalkyl; -0-alkyl; -0- (alkyl) o-i~aryl; ·· ·· · * ·· ·· ···· -O- (alkyl) 0-i~heteroaryl; -O- (alkyl) 0-i-heterocyklyl; -COOH; -CO-O-alkyl; -CO-alkyl; -S (0) o-2-alkyl; -S (O) 0-2“ (alkyl) o-i-aryl; -S (O) o-2“ (alkyl) o-i~heteroaryl; -S (O) o-2~ (alkyl) o-i-heterocyklyl; - (alkyl) o-i-N (R5)2; - (alkyl)o-i-NRs-CO-O-alkyl; - (alkyl)o-iNRs-CO-alkyl; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-aryl; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-heteroaryl; -n3; -halogen; -haloalkyl; -haloalkoxy; -CO-haloalkyl; -CO-haloalkoxy; -N02; -CN; -OH; -SH; a v případě alkyl, alkenyl, a heterocyklyl, oxo ; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alky1-0-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S- alkenyl; a 4 •· ·· ·9 ·* «· ···· ···· · ·*# · » · • · · · · · * · · · « • · ··· Φ t I ··· φ φ · φ • · · ·· · · · · · -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybraných ze skupiny obsahuj ící: -OH; -halogen; -N (Rs) 2; -co-n (R5) 2; “CS-N (r5)2; -S02-N(R5)2; -NRs-CO-Ci-ioalkyl; -NRs-CS-Ci-ioalkyl; -NR5-S02-Ci-ioalkyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -n3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující: alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a alkylthio; a

Každý r5 je nezávisle H nebo Ci_i0alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava sloučenin.

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle Reakčního schématu I, kde Ri, R2, R3, R4, R5, X, Y a Z jsou definovány výše, Bn je benzyl a R' je alkyl od jednoho do čtyř uhlíkových atomů, perfluoralkyl od jednoho do čtyř uhlíkových atomů, fenyl nebo fenyl substituovaný halogenem nebo alkylem od jednoho do čtyř uhlíkových atomů. V kroku (1) Reakčního Schématu I reaguje 3-nitropyridin-2,4-disulfonát Vzorce X s aminem Vzorce Ri-Z-Y- 5 ·Μ· ·· Μ · · ·· ·« • * · · ' « * * · · * I II I · · · · ·· • I ··· « · · ··· ·» « » • · · ·· · ···· ·· ·* ·· ·· · * Μ Ν (R5)-Χ-ΝΗ2 za poskytnutí 3-nitro-4-aminopyridin-2-sulfonátu Vzorce XI. Kvůli přítomnosti dvou sulfonátových skupin, které mohou být v podstatě nahrazeny, může reakce poskytnout směs produktů, které mohou být snadno odděleny použitím běžných technik, takových jako kolonová chromatografie. Reakce je výhodně provedena přidáním aminu k roztoku sloučeniny Vzorce X ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, v přítomnosti terciárního aminu, takového jako triethylamin. Protože sulfonátóvá skupina je relativně snadno odstupující skupina, může reakce probíhat za snížené teploty (0°C) za účelem snížit množství nežádoucích 2-aminovaných a 2,4-diaminovaných vedlejších produktů. 3-nitropyridin-2,4-disulfonáty jsou známé a mohou být snadno připraveny použitím známých syntetických způsobů, viz například, Lindstom et al., U.S. Patent č.5,446,153 a v něm citované odkazy. V kroku (2) Reakčního Schématu I reaguje 3-nitro-4-aminopyridin-2-sulfonát Vzorce XI s dibenzylaminem za poskytnutí 2-dibenzylamino-3-nitropyridin-4-aminu Vzorce XII. Reakce je provedena smícháním sloučeniny Vzorce XI, dibenzylaminu a terciárního aminu, takového jako triethylamin v inertním rozpouštědle, takovém, jako benzen, toluen nebo xylen a zahřátím výsledné směsi. V kroku (3) Reakčního Schématu I je nitro skupina 2-dibenzylamino-3-nitropyridin-4-aminu Vzorce XII redukována na amino skupinu. Redukce je výhodně provedena použitím NiB2, který je vytvořen in sítu z borhydridu sodného a hydrátu chloridu nikelnatého v methanolu. Reakce je výhodně provedena při teplotě okolí. V kroku (4) Reakčního Schématu I reaguje 2-dibenzylaminopyridin-3,4-diamin Vzorce XIII s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem, za poskytnutí 4-dibenzylamino-líí-imidazo [4,5-c] pyridinu Vzorce XV. Vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny 6 • · 9 9 ·· 9 9 «· 9 9 9 9 9 9 9 9 · I I · · · « • III ···· · I v • 9 999 · I · 99# 9 9 9 9 • ♦ 9 99 9 9999 zahrnují ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina nebo ekvivalent je vybrán tak, aby poskytnul žádané R2 substituenty ve sloučenině Vzorce XV. Například, triethylortoformiát poskytne sloučeninu, kde R2 je vodík, a triethylortoacetát poskytne sloučeninu, kde R2 je methyl. Reakce může probíhat v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, takovém, jako toluen. Reakce probíhá při dostatečném zahřívání, aby se vytlačil jakýkoliv alkohol nebo voda, vytvořené jako vedlejší produkty reakce. Dle volby může být zahrnut katalyzátor, takový, jako hydrochlorid pyridinu.

Alternativně může být připravena sloučenina Vzorce XV ve dvou krocích (a) zreagováním diaminu Vzorce XIII s acyl halidem vzorce R2C(0)C1 nebo R2C(0)Br, za poskytnutí sloučeniny Vzorce XIV a poté (b) cyklizovánim. V kroku (4a) je acylhalogenid přidán k roztoku diaminu v inertním rozpouštědle, takovém, jako acetonitril, pyridin nebo dichlormethan. Reakce může být provedena při teplotě okolí. V kroku (4b) je produkt kroku (4a) zahříván v alkoholovém rozpouštědle za přítomnosti báze. Výhodně je produkt kroku (4a) refluxován v ethanolu za přítomnosti přebytku triethylaminu nebo je zahříván s methanolickým amoniakem. Alternativně, krok (4b) může být proveden zahřátím produktu kroku (4a) v pyridinu. Byl-li krok (4a) proveden v pyridinu, může být krok (4b) proveden zahřátím reakční směsi po analýze, která ukáže, že krok (4a) je kompletní. V kroku (5) Reakčního Schématu I je 4-dibenzylamino-lií-imidazo [4,5-c] pyridin Vzorce XV hydrogenolyzován za poskytnutí 4-amino-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu Vzorce I. Výhodně je sloučenina Vzorce XV zahřáta v kyselině mravenčí, za přítomnosti hydroxidu paladia na uhlíku. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů. 7 • · • · • · • · ··

Reakční Schéma I

···· • · · · « · * · · « · • # * t · · · · ·· · • · ··· ♦ ♦ · ··♦ · · · · • ♦ · · · * ·♦··

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle Reakčniho Schématu II, kde Ri, R2, R3, R4, R5, a X jsou výše definovány, Bn je benzyl, BOC je terc-butoxykarbonyl a W je 0 nebo S. V kroku (1) Reakčniho Schématu II jsou aminové chránící skupiny líř-imidazo [4,5-c] pyridinu Vzorce XVI odstraněny za poskytnutí ltf-imidazo [4,5-c] pyridinu Vzorce II. Výhodně je roztok sloučeniny Vzorce XVI ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, upraven kyselinou trifluormethansulfonovou při teplotě okolí. Sloučeniny Vzorce XVI mohou být připraveny použitím syntetického způsobu, popsaného v Reakčním Schématu I. V kroku (1) reaguje 2,4-disulfonát Vzorce X s aminem vzorce BOC-NR5-X-NH2. Kroky 2-4 jsou provedeny tak, jak je popsáno výše, za poskytnutí sloučeniny Vzorce XVI, který je odvozen ze Vzorce XV. V kroku (2a) Reakčniho Schématu II reaguje 1H-imidazo[4,5-c]pyridin Vzorce II s kyselým chloridem vzorce Ri~C(0)Cl nebo kyselým anhydridem vzorce Ri-C(0)OC(0)-Ri za poskytnutí lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl amidu Vzorce XVII, který je odvozen od Vzorce I. Reakce je výhodně provedena přídavkem kyselého chloridu nebo kyselého anhydridu sloučeniny Vzorce II ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan nebo acetonitril, za přítomnosti báze, takové, jako triethylamin. Reakce může.probíhat za snížené teploty (0°C) nebo za teploty okolí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány běžnými způsoby. V kroku (2b) Reakčniho Schématu II, reaguje 1H-imidazo[4,5-c]pyridin Vzorce II s isokyanátem vzorce Rx-N=C=0 nebo s isothiokyanátem vzorce Ri-N=C=S, za poskytnutí líT-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl močoviny nebo thiomočoviny Vzorce XVIII, který je odvozen od Vzorce I. Reakce je výhodně provedena přidáním isokyanátu nebo isothiokyanátu k roztoku sloučeniny Vzorce II ve vhodném rozpouštědle, 9 ·· • • • · ♦ • * • • · • * • · • * ·««· ♦ • • • 1 • • • · * · • • • ·« · • « • M4 • · · • • • • • • • • · • · ·· ·· ·· • « • · • · takovém, jako dichlormethan za snížené teploty (0°C). Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů. V kroku (2c) Reakčního Schématu II reaguje 1H-imidazo[4,5-c]pyridin Vzorce II s sulfonylchloridem vzorce R!-S(0)2C1 nebo anhydridem sulfonylu vzorce Ri-S (0)20S(0) 2Ri za poskytnutí Ifl-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl sulfonamidu Vzorce XIX, který je odvozen od Vzorce I. Reakce je výhodně provedena přidáním sulfonylchloridu nebo anhydridu kyseliny sulfonové k roztoku sloučeniny Vzorce II ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan za přítomnosti báze, takové, jako triethylamin. Reakce může probíhat za snížené teploty (0°C) nebo za teploty okolí. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů.

Reakční Schéma II

10 ·· ·· • · • · • · • ·· · • ♦ • · • · • · • ♦ • • · • * • · • · • • • • · ♦ ·· ♦ • · • · · • · • • • · • • · ♦ • ♦ • ·

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle Reakčního Schématu III, kde Ri, R2, R3, R4, R5, a X jsou výše definovány V kroku (1) Reakčního Schématu III reaguje 1H-imidazo[4,5-c]pyridin Vzorce II s sulfamoylchloridem vzorce Ri-N (R5) S (0) 2CI za poskytnutí líf-imidazo [ 4,5-c]pyridin-l-ylsulfamidu Vzorce XXI, který je odvozen od Vzorce I. Výhodně je sulfamoylchlorid přidán k roztoku sloučeniny Vzorce II ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako 1,2-dichlorethan za přítomnosti báze, takové jako triethylamin. Reakce může probíhat při zvýšené teplotě. Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů.

Alternativně může být připraven sulfamid Vzorce XXI ve dvou krocích (a) zreagováním 117-imidazo [4,5-c] pyridinu Vzorce II s sulfurylchloridem za vytvoření in šitu sulfamoylchloridu Vzorce XX a poté (b) zreagováním sulfamoylchoridu s aminem Vzorce Ri-N(R5)H. V kroku (la) může být reakce provedena přidáním roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu k roztoku sloučeniny Vzorce II za přítomnosti 1 ekvivalentu 4-(dimethylamino)pyridinu. Reakce je výhodně provedena za snížené teploty (~78°C). Dle volby, poté, co je přídavek úplný, může být reakční směs ponechána, aby se zahřála na teplotu okolí. V kroku (lb) je roztok, obsahující 2 ekvivalenty Ri-N(Rs)H a 2 ekvivalenty triethylaminu v dichloromethanu, přidán k reakční směsi z kroku (la). Reakce je výhodně provedena za snížené teploty (-78°C). Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů. 11 ·· ·· ·· *· ·· ···· • « i « ««·♦ · « ♦ • · · · · ♦ · · · · · • t ·*· · # ♦ ·♦· · I « · • · · · · · «···

Reakčni Schéma III

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny podle Reakčniho Schématu IV, kde Rx, R2, R3, R4, R5, a X jsou definovány výše a BOC je terc-butoxykarbonyl. V kroku (1) Reakčniho Schématu IV je 2,4-dihydroxy-3-nitropyridin Vzorce XXII chlorován použitím běžných chlorovacich činidel za poskytnuti 2,4-dichlor-3-nitropyridin Vzorce XXIII. Výhodně je sloučenina Vzorce XXII smíchána s oxychloridem fosforečným a zahřáta. Mnohé 2,4-dihydroxy-3-nitropyridiny Vzorce XXII jsou známé a další mohou být snadno připraveny použitím známých syntetických způsobů, viz například, Lindstom et al., U.S. Patent č. 5,446,153'a v něm citované odkazy. V kroku (2) Reakčniho Schématu IV reaguje 2,4-dichlor-3-nitropyridin Vzorce XXIII s aminem vzorce BOC-NR5-X-NH2 za poskytnutí 2-chlor-3-nitropyridinu Vzorce XXIV. Reakce je výhodně provedena přidáním aminu k roztoku sloučeniny Vzorce XXIII ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako N,N- 12 φ* φφ «« φφ φφ φφφφ * · · · « « · « « · φ φφφφ ♦ t t · φ · · • « φφφ φ φ φ ··· ♦ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ dimethylformamid za přítomnosti terciárního aminu, takového, jako triethylamin. V kroku (3) Reakčního Schématu IV reaguje 2-chlor-3-nitropyridin Vzorce XXIV s fenolem za poskytnutí 3-nitro-2-fenoxypyridinu Vzorce XXV. Fenol reaguje s hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako diglym, za vytvoření fenoxidu. Fenoxid poté reaguje za zvýšené teploty se sloučeninou Vzorce XXIV. V kroku (4) Reakčního Schématu IV je 3-nitro-2-fenoxypyridin Vzorce XXV redukován za poskytnutí 3-amino-2-fenoxypyridinu Vzorce XXVI. Výhodně je redukce provedena použitím běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, takového, jako platina na uhlíku nebo paladium na uhlíku. Reakce může být běžně provedena v Parrově přístroji, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropylalkohol nebo toluen. V kroku (5) Reakčního Schématu IV reaguje 3-amino-2-fenoxypyridin Vzorce XXVI s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za poskytnutí 4-fenoxy-líí-imidazo [4,5-c]chinolinu Vzorce IV. Vhodné ekvivalenty karboxylové kyseliny zahrnují orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoáty. Karboxylová kyselina nebo ekvivalent jsou vybrány tak, aby poskytovaly požadovaný R2 substituent ve sloučenině Vzorce IV. Například, triethylorthoformiát poskytne sloučeninu, kde R2 je vodík a trimethy orthovalerát poskytne sloučeninu, kde R2 je butyl. Reakce může probíhat za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, takovém, jako toluen. Reakce probíhá za dostatečného zahřátí, aby se odstranil jakýkoliv alkohol nebo voda, vytvořené jako vedlejší produkty reakce. Dle volby, může být zahrnut katalyzátor, takový, jako pyridinhydrochlorid.

Alternativně, může být krok (5) proveden (i) zreagováním sloučeniny Vzorce XXVI s acylhalidem vzorce R2C(0)C1 nebo R2C(0)Br a poté (ii) cyklizováním. V části (i) je acylhalid přidán k roztoku sloučeniny Vzorce XXV v 13 «· • ·· ·* • · • » * • m ě • · • • · • * ♦ # * * • · • • · »·· • · • ·♦· * · 1 • • « ♦ • • • • ♦ • » inertním rozpouštědle, takovém, jako acetonitril, pyridin nebo dichlormethan. Reakce může být provedena při teplotě okolí. V části (ii) je produkt části (i) zahříván v pyridinu. V kroku (6) Reakčního Schématu IV je BOC skupina odstraněna ze sloučeniny Vzorce IV za poskytnutí 4-fenoxy-ltf-imidazo[4,5-c]chinolinu Vzorce V. Výhodně je roztok sloučeniny Vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, upraven kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou za snížené teploty. V kroku (7) Reakčního Schématu IV je 4-fenoxy-lH-imidazo [4,5-c] chinolin Vzorce V přeměněn na 4-fenoxy-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylsulfonamid Vzorce VI, použitím způsobu kroku (2c) Reakčního Schématu II. V kroku (8) Reakčního Schématu IV je 4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ylsulfonamid Vzorce VI aminován za poskytnutí 4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-ylsulfonamidu Vzorce XIX, který je odvozen od Vzorce I. Reakce může být provedena smícháním sloučeniny Vzorce VI s acetátem amonným v pevně uzavřené nádobce a zahřátím (~150°C.). Produkt nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být izolovány použitím běžných způsobů. 14 • * · · * « • · » • · · *

Reakční Schéma IV

Cl

O

Vynález také meziprodukty v meziprodukty mají detailněji popsané poskytuje nové sloučeniny, užitečné syntéze sloučeniny Vzorce I. strukturální Vzorce (II) níže. j ako Tyto (VI) , 15 ·· +« ·· «» ·« + * • · · · » · · « « · « *·«« « » * ♦ · * « • · M# · * » ··· « « » · * * · * · * ··*· ·· »· ·· «· *· ··

Jedna třída sloučenin meziproduktů má Vzorec (II):

kde X je alkylen nebo alkenylen; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl ; -alkyl-S- alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -n(r5)2; -co-N(R5)2; -cs-n(r5)2; -so2-n (r5)2; . -NRs-CO-Ci-ioalkyl; -NR5-CS-Ci-ioalkyl ; —NR5—SO2—Ci-ioalkyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl ; 16 ·· •e 4% ·♦ P9 9999 • * • · 9 9 • « 4 9 4 • • * · 9 » • « • 9 9 • · 9 9 • ··· • · 9 4 • · • 9 9 * ♦ · 9 9 94 94 99 49 94 49 -n3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkylthio; a

Každý r5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Další třída meziproduktů má Vzorec III: (III)

kde Q je N02 nebo NH2 X je alkylen nebo alkenylen R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkylthio; a

Každý r5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Další třída meziproduktů má Vzorec (IV) : 17 • I ·· ·**· ·· • « « • · · • · • ·

♦ ··· I ·· • · · • · · • · «ι· t · · « · · • * «I • · · ·

(IV) kde X je alkylen nebo alkenylen; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S- alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -n(r5)2; -co-N(R5)2; -cs-n(r5)2; -so2-n(r5)2; -NR5-CO-Ci-10alkyl; -NR5-CS-Ci_i0alkyl; —NR5—SO2—Ci-ioal kyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci_i0alkyl ; -N3; 18 ♦ « • · ♦ « • · • · · • · • Μ • · -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkylthio; a

Každý r5 je nezávisle H nebo Ci_10alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. 19 • · »· · · · · • · · · · ·· · • · · · ···· • · ····· · ··· • · · · tf · * · · · · ·

Další třída meziproduktů má Vzorec (V):

kde X je alkylen nebo alkenylen; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl ; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N(R5)2; -CO-N (R5) 2; -cs-n(r5)2; -so2-n(r5)2; -NRs-CO-Ci-ioalkyl; -NRs-CS-Ci-ioalkyl; -NR5-SO2-Ci-i0alkyl; -CO-Ci-xoalkyl; 20 • · ·-* · · · · • · · · · · · · • · · · ···· • · ····· · «μ • · · · · » ·· ·· ·· Μ

-CO-O-Ci-ioalkyl; -Ν3 ; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl ; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylaitu.no, dialkylamino a alkylthio; a

Každý r5 je nezávisle H nebo Ci_i0alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Další třída meziproduktů má Vzorec (VI):

kde X je alkylen nebo alkenylen;

Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, Ci_2o alkyl nebo C2-20 alkenyl, z nichž každý může být nesubstituován nebo substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z: -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -substituovaný cykloalkyl;

AI • · w * · ·» • ·· · 0 0 · 0 • · · · · « · · ♦ ♦ ···»· · ··· • · · · · 0 -O-alkyl; -O- (alkyl) o-i-aryl; -O- (alkyl) 0-i-heteroaryl; -O- (alkyl) o-i-heterocyklyl; -COOH; -CO-O-alkyl; -CO-alkyl; -S (O) o-2-alkyl; -S (O) 0-2“ (alkyl) o-i-aryl; -S (O) o-2“ (alkyl) o-i-heteroaryl; -S (O) 0-2- (alkyl) o-i-heterocyklyl; - (alkyl) o-i-N (Rs)2; - (alkyl) o-i-NRs-CO-O-alkyl; - (alkyl) 0-iNR5-CO-alkyl; - (alkyl) 0-i-NRs-CO-aryl; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-heteroaryl; -N3; -halogen; -haloalkyl; -haloalkoxy; -CO-haloalkyl; -CO-haloalkoxy; -N02; -CN; -OH; -SH; a v případě alkyl, alkenyl, a heterocyklyl, oxo; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl.; 22 • · · · ···· ·· · * · · * · · # · · · · • · ····· · ««··· · t *« · · · · ···« -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -n(r5)2; -CO-N(R5)2; -cs-n(r5)2; -so2-n(r5)2; -NR5-CO-Ci-i0alkyl; -NRs-CS-Cnoalkyl; -NR5-SO2-Ci-i0alkyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl ; -N3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino a alkylthio; a

Každý r5 je nezávisle H nebo Ci_i0alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Jak je zde použito, názvy "alkyl", "alkenyl" a předpona "alk-" zahrnují skupiny jak nerozvětveného řetězce tak rozvětveného řetězce a cyklické skupiny, tj. cykloalkyl a cykloalkenyl. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny obsahují od 1 do 20 uhlíkových atomů, s alkenylovými skupinami, obsahujícími od 2 do 20 uhlíkových atomů. Přednostní skupiny mají celkem do 10 uhlíkových atomů. Cyklické skupiny mohou být monocyklické nebo polycyklické a 23 « · *» · · I» ···· • * • · · · « · · » · · · • ··«»·· ······ · · • · · « · # · · · · • · · · ·· ·· »· · · výhodně mají od 3 do 10 kruhových atomů uhlíků. Příklady cyklických skupin zahrnují cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl a adamantyl. Název "haloalkyl" zahrnuje skupiny, které jsou substituované jedním nebo více halogenovými atomy, včetně perfluorovaných skupin. Toto také platí pro skupiny, které zahrnují předponu "halo-". Příklady vhodných haloalkylových skupin jsou chlormethyl, trifluormethyl a podobné. Název "aryl", jak je zde použit, zahrnuje karboxylové aromatické kruhy nebo kruhové systémy. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl a indenyl. Název "heteroaryl" zahrnuje aromatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden kruhový heteroatom (např., O, S, N) . Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují furyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, isoindolyl, triazolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzthiofenyl, karbazolyl, benzxazolyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, chinoxalinyl, benzthiazolyl, naftyridinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, purinyl, chinazolinyl, a tak dále. "Heterocyklyl" zahrnuje nearomatické kruhy nebo kruhové systémy, které obsahují alespoň jeden kruhový heteroatom (např., O, S, N) a zahrnuje všechny plně saturované a částečně nesaturované deriváty, shora uvedených heteroarylových skupin. Příklady heterocyklických skupin zahrnují pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a imidazolidinyl.

Arylové, heteroarylové a heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkylthio, halogen, nitro, hydroxy, merkapto, kyano, karboxy, formyl, aryl, aryloxy, arylthio, arylalkoxy, 24 • · • · ·« «· arylalkylthio, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylthio, haloalkylkarbonyl, haloalkoxykarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryloxykarbonyl, heteroarylthiokarbonyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, arylkaronyloxy, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aryldiazinyl, heteroarylalkoxy, dialkylamino, alkylkarbonyl, heteroarylalkylthio, heterocyklyl, alkenylkarbonyl, amino, alkylamino, heterocykloalkyl, alkoxykarbonyl, alkylthiokarbonyl, aryloxykarbony1, arylthiokarbonyl, alkanoylthio, arylkarbonythio, arylsulfonyl, alkylsulfonylami.no, arylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, alkylkarbonylamino, alkenylkarbonylamino, arylkarbonylamino, arylalkylkarbonylamino, heteroarylalkykarbonylamino, alkenylsulfonylamino, arylalkylsulfonylamino, heteroarylalkylsulfonylamino, alkenylaminokarbonylamino, arylalkylaminokarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, alkylaminokarbonylamino, arylaminokarbonylamino, heteroarylaminokarbonylamino, heteroarylalkylaminokarbonylamino a v případě heterocyklylu oxo. Jsou-li popsány další skupiny jako "substituované" nebo "dle volby substituované", potom tyto 'Skupiny mohou být také substituované jedním nebo více shora jmenovitě uvedenými substituenty.

Určité substituenty jsou obecně přednostní. Například, přednostní Y skupiny jsou - CO - a -SO2; Z je výhodně vazba nebo - NR5 a Ri je výhodně Ci-4alkyl, aryl, nebo substituovaný aryl. Přednostní R2 skupiny zahrnují alkylové skupiny, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy (tj., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, a terc-butyl), methoxyethyl, ethoxymethyl, a cyklopropylmethyl. R3 a R4 jsou výhodně methyl. Jeden nebo více těchto přednostních substituentů, jsou-li přítomny, může být přítomen ve sloučenině vynálezu v jakékoliv 25 ·· ·«·· • · · · « kombinaci .

Vynález zahrnuje zde popsané sloučeniny v jakékoliv jejich farmaceuticky přijatelné formě, včetně isomerů, takových , jako diastereomerů a enantiomerů, solí, solvátů, polymorfy a podobné, zejména, je-li sloučenina opticky aktivní, vynález specificky zahrnuje všechny enantiomery sloučeniny spolu s racemickými směsmi enantiomérů.

Farmaceutické směsi a biologická aktivita

Farmaceutické směsi vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny vynálezu, jak je popsáno výše v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. ( Výraz "terapeuticky účinné množství" označuje množství sloučeniny, dostatečné pro indukování terapeutického účinku, takového, jako indukce cytokinu,, protinádorové aktivity anebo antivirové aktivity. Ačkoliv se přesné množství aktivní sloučeniny, použité ve farmaceutické směsi vynálezu bude lišit podle faktorů, známých těm, jež jsou orientováni v oboru, takových, jako fyzikální a chemické vlastnosti sloučeniny, vlastnosti nosiče, zamýšlený dávkovači režim, očekává se, že směsi vynálezu budou obsahovat účinnou aktivní složku za poskytnutí dávky přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μg/kg až přibližně 5 mg/kg sloučeniny subjektu. Může být použita jakákoliv výhodná dávkovači forma, jako tablety, pastilky, parenterální směsi, sirupy, krémy, mastičky, aerosolové směsi, transdermální náplasti, transmukosální náplasti, a podobné.

Sloučeniny vynálezu mohou být podávány jako jedno terapeutické činidlo v léčebném režimu nebo sloučeniny vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jiným nebo s jinými aktivními činidly, včetně dalších modifikátorů imunitní odezvy, virostatik, antibiotik, atd.

Bylo ukázáno, že sloučeniny vynálezu indukují tvorbu určitých cytokinů v experimentech provedených podle testů 26 vysvětlených níže. ' Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny jsou užitečné jako modifikátory imunitní odezvy, které mohou modulovat imunitní odezvu škálou různých způsobů, což je činí užitečnými při léčbě řady poruch.

Cytokiny, jejichž tvorba může být indukována podáváním sloučeniny podle vynálezu, obecně zahrnují interferon-a (IFN-a) anebo faktor nekrotizující nádory-α (TNF-a), spolu s určitými interleukiny (IL). Cytokiny, jejichž biosyntéza může být indukována sloučeninami vynálezu, zahrnují IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 a IL-12, a řadu dalších cytokinů. Mezi dalšími účinky, mohou tyto a další cytokiny, inhibovat tvorbu virů a růst nádorových buněk, což činí tyto sloučeniny užitečné při léčbě virových onemocnění a nádorů. Vynález tedy poskytuje způsob indukování biosyntézy cytokinů v živočiších, zahrnutím podávání účinného množství sloučeniny nebo směsi vynálezu živočichovi.

Bylo zjištěno, že určité sloučeniny vynálezu přednostně indukují expresi IFN- a v populaci hematopoetických buněk, takových, jako PBMC (mononukleární buňky z periferní krve), obsahující pDC2 buňky (prekurzor dendritických buněk typu 2) bez průvodní tvorby značných hladin zánětlivých cytokinů.

Kromě schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, ovlivňují sloučeniny vynálezu další aspekty vrozené imunitní odezvy. Například, může být stimulována aktivita přirozených NK buněk (přirozených zabíječů), účinek, který může být způsoben indukcí cytokinů. Sloučeniny mohou také aktivovat makrofágy, které následně stimulují sekreci oxidu dusičného a tvorbu dalších cytokinů. Sloučeniny mohou dále způsobovat proliferaci a diferenciaci B-lymfocytů.

Sloučeniny vynálezu mají také vliv na získanou imunitní odezvu. Například, ačkoliv se nemá za to, že zde existuje jakýkoliv přímý vliv na T buňky nebo přímo na indukci T buněčných cytokinů, je tvorba pomocného T cytokinů typu 1 (Thl) IFN-γ indukována nepřímo a tvorba pomocných T cytokinů typu 2 (Th2) IL-4, IL-5 a IL-13 inhibována po podávání ·Μ· t · ··· sloučenin. Tato aktivita znamená, že sloučeniny jsou užitečné při léčbě onemocněni, při kterých je žádoucí zvýšení odpovědi Thl anebo snížení odpovědi Th2. Z hlediska schopnosti sloučenin vynálezu inhibovat Th2 imunitní odpověď, očekává se, že sloučeniny budou užitečné při léčbě atopických onemocnění jako např. atopická dermatitida, astma, alergie, alergická rýma, systémový lupus erythematosis; jako adjuvans vakcíny pro buňkami zprostředkovanou imunitu; při léčbě recidivujících plísňových onemocnění a chlamydií.

Modifikační účinky sloučenin na imunitní odezvu činí tyto sloučeniny užitečné při léčbě pestré škály stavů. Díky jejich schopnosti indukovat tvorbu cytokinů, takových jako IFN-a anebo TNF-α, jsou sloučeniny obzvláště užitečné při léčbě virových onemocnění a nádorů. Tato imunomodulační aktivita naznačuje, že sloučeniny vynálezu jsou užitečné při léčbě onemocnění takových, jako, ale nejsou tím omezeny na, virová onemocnění včetně bradavic na pohlavních orgánech, běžných bradavic, bradavic na chodidlech, Hepatitidě B; Hepatitidě C; Herpes Simplex Viru Typu I a Typu II; moluska (molluscum contagiosum); neštovic, zejména variola major; HIV; CMV; VZV; rhinovirů; adenovirů; koronavirů; chřipky; parainfluenza; intraepiteliálních neoplasií takových jako cervikální intraepiteliální neoplasie; lidského papilomaviru (HPV) a spojených neoplasií; plísnová onemocnění např. candida, aspergilus, kryptokoková meningitida; neoplastická onemocnění např, rakovina bazálních buněk, leukemie vlasatých buněk, Kaposiho sarkomů, rakovina ledvinových buněk, rakovina skvamozních buněk, myelogenní leukemie, násobných myelomů, melanomů, ne-Hodgkinových lymfomů, kutáních T-buněčných lymfomů a dalších rakovin; parasitických onemocnění, např. Pneumocystis carnii, kryptosporidiózy, histoplasmózy, toxoplasmózy, trypanósové infekce, leishmaniózy; bakteriálních infekcí, např. tuberkulózy, a mycobacterium 28 avium. Další onemocnění nebo stavy, které mohou být léčeny použitím sloučeniny vynálezu zahrnují aktinickou keratózu, ekzémy; eosinofilie, základní trombocytemie, malomocenství; roztroušenou sklerózu; Ommenoův syndrom; diskoidní lupus; Bowenovu chorobu; Bowenoidní papulóza; padání vlasů v určitých oblastech; inhibice tvorby keloidu po operaci a další typy pooperačních jizev. Kromě toho, mohou tyto sloučeniny zvýšit nebo stimulovat hojení zranění, včetně chronických zranění. Sloučeniny mohou být užitečné při léčbě oportunistických infekcí a nádorů, které se vyskytují po potlačení buňkami zprostředkované imunity, například u. pacientů s transplantacemi, pacientů s rakovinou nebo HIV pacientů.

Množství sloučeniny, účinné pro indukci biosyntézi cytokinů je množství, které je dostatečné, aby způsobilo, že jeden nebo více typů buněk, takových, jako monocyty, makrofágy, dendritické buňky a B-buňky, vytvoří množství jednoho nebo více cytokinů, takových, jako například IFN-a,TNF-a, IL-1, IL-β, IL-10 a IL-12, které je zvýšeno nad základní hladinu těchto cytokinů. Přesné množství se bude lišit podle faktorů, známých v oboru, ale očekává se dávka přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μg/kg až přibližně 5 mg/kg. Vynález také poskytuje způsob léčby virové infekce u živočicha a způsob léčby neoplastického onemocnění u živočicha, zahrnující podávání účinného množství sloučeniny nebo směsi vynálezu živočichu. Množství účinné pro léčbu nebo inhibici virové infekce je množství, které způsobí snížení jednoho nebo více projevů virové infekce, takových, jako virová nálož,, rychlost tvorby viru, úmrtnost při srovnání s neléčenými kontrolními živočichy. Přesné množství se bude lišit podle faktorů, známých v oboru, ale očekává se dávka přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μg/kg až přibližně 5 mg/kg. Množství sloučeniny účinné pro léčbu neoplastického stavu je množství, které způsobí snížení 29 # • · Μ » t · * ♦ · · t • · ·« · ·

velikosti nádoru nebo počet nádorových ohnisek. Přesné množství se opět bude lišit podle faktorů, známých v oboru, ale očekává se dávka přibližně 100 ng/kg až přibližně 50 mg/kg, výhodně přibližně 10 μρ/kg až přibližně 5 mg/kg.

Vynález je dále popsán následujícími příklady, které jsou poskytnuty pouze pro znázornění a není zamýšlěno, aby byly jakýmkoliv způsobem omezující. Příklad 1 N- [4- (4-Amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lff-imidazo[4,5-c]pyridin- 1-yl)butyl]benzamid NH2

Část A K suspenzi 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridonu (7,6 g, 41,2 mmol) v dichlormethanu (200 ml) byl přidán triethylamin (16,8 ml, 123,8 mmol). Výsledná směs byla ochlazena v ledové lázni. Byl přidán anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (13,7 ml, 82,5 mmol) a reakční směs byla míchána 30 minut. Byl přidán mono-terc-butoxykarbonyl-1,4-butyldiamin (7,6 g, 41,2 mmol) v jedné dávce a reakční směs byla ponechána, aby se zahřála na teplotu okolí. Po 1 hodině byla reakční směs promyta vodným 1% uhličitanem sodným (2 X 100 ml), vysušena pomocí síranu hořečnatého a poté koncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí surového produktu. Tento materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu a nanesen na vrstvu silikagelu. Silikagel byl eluován poprvé dichlormethanem pro odstranění nečistot a poté 2-5% ethylacetátem v dichlormethanu pro znovuzískání 30 • · · · ♦ « I * « I 1 · « · · · » « « * • # · · *«·< ·· ** • ♦ ♦ · * t * ♦ f · I « « · « ···♦*# « « * · · · · · · ι* tt « * Μ žádaného produktu. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí 12 g 4-({4-[(terc-butoxykarbony1)amino]butyl}amino) - 5, 6-dimethyl-3-nitropyridin-2-yltrifluorraethansulfonátu, jako světle žlutého oleje.

Část B

Materiál z Části A byl spojen s triethylaminem (2,5 g, 24,7 mmol), dibenzylaminem (4,8 g, 24,7 mmol) a toluenem (150 .ml) a poté zahříván za refluxu po 4 hodiny, Reakční směs byla promyta vodným 1% uhličitanem sodným a poté koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí surového produktu. Tento materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu a nanesen na silikagel. Silikagel byl eluován 2-20% ethylacetátem v dichlormethanu. Frakce, obsahující produkt, byly spojeny a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí ~13 g terc-butyl4-{[2-(dibenzylamino)-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl]amino}butylkarbamátu.

Část C

Borhydrid sodný (1,4 g, 36 mmol) byl pomalu přidáván k roztoku hydrátu chloridu nikelnatého (2,9 g, 12,3 mmol) v methanolu a výsledná směs byla 30 minut míchána. Roztok •materiálu z Části B v methanolu, byl přidán v jedné dávce. Borhydrid sodný byl pomalu přidáván, dokud pěnění nebylo bezbarvé. Reakční směs byla filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný zůstatek byl spojen s dichlormethanem a směs byla filtrována pro odstranění solí. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí ~12g tercx-butyl4-{[3-amino-2-(dibenzylamino)-5,6-dimethylpyridin-4-yl]amino}butylkarbamátu.

Část D K roztoku materiálu z Části C v acetonitrilu (200 ml) byl přidán valerylchlorid (3 ml, 24,7 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty okolí. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl spojen s 31 • « * 9 < 9 • · * · » 9 · « • 9 9· ethanolem a triethylaminem (5 g, 4 9 mmol.). Reakční směs byla zahřívána přes noc za refluxu a poté koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva byla oddělena a poté nanesena na silikagelovou kolonu. Kolona byla eluována pomocí 9:90:1 ethylacetátu:dichlormethanu:methanolu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí 6,5 g terc-butyl4-[2-butyl-4- (dibenzylamino)-6,7-dimethyl-li7-imidazo [4,5-c]pyridin-1-yl]butylkarbamátu, jako oleje.

Část E K roztoku materiálu z Části D (6,5 g, 11,4 mmol) v dichlormethanu (250 ml) byla přidána kyselina trifluormethansulfonová (16 g, 107 mmol). Výsledná směs byla míchána přes noc. Byly přidány hydroxid amonný (50 ml) a voda (100 ml) a výsledná směs byla míchána 30 minut. Vrstvy byly odděleny a vodná frakce byla extrahována dichlormethanem (100 ml) . Organické frakce byly smíchány, promyty 1% vodným uhličitanem sodným, promyty solným roztokem a koncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl smíchán s methanolem (30 ml), 30 minut míchán a filtrován. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl spojen s 1% vodným uhličitanem sodným a míchán. Směs byla extrahována hexanem pro odstranění organických nečistot. Vodná vrstva obsahovala nerozpustný olej, který byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla spojena se síranem hořečnatým, míchána 5 minut a filtrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí pevné látky, která byla rekrystalizována z toluenu za poskytnutí 1 g 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu.

Část F K roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu (150 mg, 0,5 mmol) v 32 ♦ 4 ·· • 4 4 I ♦ · 4 4 ♦ 4 ·»« • 4 4 • · ♦ 4 · » t • · · · 4 t 4 • 4 M« 9 « # « • · 4 9 9 9 · dichlormethanu (150 ml) byl přidán triethylamin (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni. Byl přidán benzoylchlorid (0,07 ml, 0,5 mmol) a reakčni směs byla odstraněna z ledové lázně. Reakčni směs byla dvakrát promyta vodou a poté koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován bleskovou chromatografií, eluován 10% methanolem v dichlormethanu za poskytnutí olejového hnědého materiálu. Tento materiál byl rozpuštěn v minimálním množství isopropanolu a poté byla za míchání přidána ethansulfonová kyselina (55 mg, 0,5 mmol). Reakčni směs byla míchána za teploty okolí ~1 hodinu a poté krátce zahřáta v pískové lázni, dokud se nestala homogenní. Roztok byl ponechán vychladnout na teplotu okolí a poté byl ochlazen v ledové lázni. Výsledný precipitát byl izolován pomocí filtrace za poskytnutí 111 mg W-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl]benzamidu, jako pevné krystalické látky , b.t. 127,8-128,8°C.

Analýza: Počítáno pro C23H31N5O: fC, 70,20; %H, 7,94; %N, 17,80; Nalezeno: %C, 69,82; %H, 7,70; %N, 17,68. Přiklad 2 N- [4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl]methansulfonamid

K roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethyl-lfí-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlormethanu (160 ml) byl přidán triethylamin (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni. Byl přidán anhydrid kyseliny methansulfonové (90 mg, 0,5 mmol) a reakční směs byla odstraněna z ledové lázně. Reakční směs

«·· t · « » • · • · *♦ ·«·· ♦ · • ♦ » · # · » byla míchána po 35 minut. Reakční směs byla třikrát promyta vodou, koncentrována za sníženého tlaku, a triturována minimálním objemem methylacetátu. Výsledná krystalická pevná látka byla izolována filtrací a poté usušena v Abderhaldenově sušícím zařízení, za poskytnutí 94 mg V-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]methansulfonamidu, b.t. 130-130,5°C Analýza: Počítáno pro C17H29N5O2S: %C, 55,56; %H, 7,95; %N, 19,06; Nalezeno: %C, 55,37; %H, 7,89; %N, 18,03. Příklad 3 N- [4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lff-imidazo[4,5-c 3 pyridin-1-yl)butyl]-4-fluorbenzensulfonamidhydrát NH-

F

HN. -O O K roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu (150 mg, 0,5 mmol) v dichlormethanu (150 ml) byl přidán triethylamin (0,07 ml, 0,5 mmol). Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni. Byl přidán 4-fluorbenzensulfonylchlorid (113 mg, 0,5 mmol) a reakční směs byla odstraněna z ledové lázně. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po 48 hodin. Reakční směs byla promyta vodou (2 X 150 ml) a poté koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rekrystalizován z methylacetátu a poté usušen v Abderhaldenově sušícím zařízení za poskytnutí 50 mg N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-líř-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl) butyl] -4-fluorbenzensulfonamidhydrátu, jako bílé krystalické pevné látky, b.t. 133,1-133,7°C. • * f • · · • · » « • · · · ·· 00 ♦ t « ♦ • · · · • · · ·« • * « 00 · » » » « · • t · · • · ·♦ * • * 0 ··

Analýza: Počítáno pro C22H30FN5O2S H20: %C, 56, 75; %H, 6,93; %N, 15,04; Nalezeno: %C, 56,99; %H, 6,58; %N, 15,24. Přiklad 4 N- [4- (4-amino-2-butyl-6,7-di-methyl-lH-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl] -N' -fenylmočovina NH2

K ochlazenému roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo [4,5-c]pyridin-4-aminu (150 mg, .0,5 mmol) v dichlormethan (150 ml) byl přidán fenylisokyanát (0,056 ml, 0,5 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna. Za 5 minut byl vytvořen bílý precipitát. Reakční směs byla míchána 30 minut a poté byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí zasedlé bílé krystalické látky. Tento materiál byl izolován filtrací, použitím malého množství diethyletheru pro přenos materiálu na filtr a poté usušen v Abderhaldenově sušícím zařízení za poskytnutí 185 mg N-[4~ (4-amino-2-butyl-6, 7-dimethyl-lfí-imidazo [4,5-c] pyridin-l-yl) butyl]-N'-fenylmočoviny, b.t. 195,8-196,8°C.

Analýza: Počítáno pro C23H32N6O: %C, 67,62; %H, 7,89; %N, 20,57; Nalezeno: %C, 66,84; %H, 7,71; %N, 20,54. 35 ·· ···· • · · · • · I · • · ··* *· ·· *· »* • · · · · t · • ♦ · · t · · • · ··· » · · « • · * · · · · ·· ·· ·« *« Přiklad 5 N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl) butyl ] -N '-f enylmočovinahydrát NH2

Použitím způsobu Příkladu 4, reagoval 1— (4 — aminobutyl) -2-butyl-6, 7-dimethyl-l.H-imidazo [4,5-c] pyridin-4-amin (100 mg, 0,35 mmol) s fenylisothiokyanátem (0,041 ml, 0,35 mmol) za poskytnutí 97 mg N- [4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lfí-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-N'-fenylthiomočovinahydrátu, jako bílé, krystalické pevné látky, b.t. 160,0-160,8°C.

Analýza: Počítáno pro C23H32N6S.H2O: %C, 62,41; %H, 7,74; %N, 18,99; Nalezeno: %C, 62,39; %H, 7,47; %N, 18,52. Přiklad 6 Ν' - [4- (4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lff-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl] -N,N-dimethylsulfamid

K roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-butyl-6, 7-dimethyl-lfí- 36 • * · • · · • · • * * · • · • · • t •t *«»· ··· * ♦ « t »· • » • ·

imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminu (67 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (45 ml) byl přidán triethylamin (0,031 ml, 0,23 mmol). Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni. Byl přidán dimethylsulfamoylchlorid (0,025 ml, 0,23 mmol). Reakčni směs byla odstraněna z ledové lázně. Reakční směs byla míchána za teploty okolí po ~113 hodin. HPLC analýza ukázala, že reakce neproběhla kompletně. Za sníženého tlaku byl odstraněn dichlormethan. K reakční směsi byl přidán 1,2-dichlorethan (50 ml) a reakční směs byla zahřáta na 60°C. Po 3 hodinách byl přidán další dimethylsulfamoylchlorid (2,5 μΐ) a míchání pokračovalo. Po 22 hodinách byla teplota reakce zvýšena na reflux a reakční směs byla refluxována 100 hodin. Reakční směs byla dvakrát extrahována vodou. Vodné frakce byly spojeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rekrystalizován z methylacetátu za poskytnutí 10 mg N'-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH- imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl) butyl]-N, N-dimethylsulfamidu jako zasedlé krystalické pevné látky, b.t. 129,5-131°C. M/Z = 397,1 (M + H)+. Příklad 7 N-[4-(4-amino-2,6,7-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l- yl)butyl]methansulfonamid NH_

NH

Část A

Směs 5,6-dimethyl-3-nitropyridin-2,4-diolu (60,0 g, 326 mmol) a oxychloridu fosforečného (600 ml) byla zahřívána za refluxu po 2 hod. Reakční směs byla

• · « f ♦ *· ·· «ti· • · · ·

• · · · *· »« koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl spojen s ethylacetátem (300 ml) a poté zfiltrován. Filtrát byl promyt vodným roztokem uhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny síranem horečnatým a poté koncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí hnědé, pevné látky. Tento materiál byl purifikován chromatografií (silikagel, eluovaný 60/40 ethylacetátem/hexany) za poskytnutí 55 g 2,4-dichlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridinu.

Část B

Terc-butyl4-aminobutylkarbamát (60 g, 339 mmol) byl pomalu přidán ke směsi 2,4-dichlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridinu (50 g, 226 mmol), bezvodého N,řídíme thyl formami du (500 ml) a triethylaminu (50 ml, 339 mmol) . Reakční směs byla míchána přes noc a poté byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí oleje. Olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a poté promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a poté koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí tmavého oleje. Tento materiál byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel, eluovaný 40/60 ethylacetátem/hexany) za poskytnutí 64,5 g terč-butyl 4 — (2 — chlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)butylkarbamátu, jako jasného oranžového oleje, který stáním ztuhnul.

Část C

Roztok fenolu (18,50 g, 196 mmol) v diglymu (50 ml) byl pomalu, po kapkách, přidán k vychlazené (0°C) suspenzi hydridu sodného (8,28 g, 60% v minerálním oleji, 207 mmol) v diglymu (50 ml) . Po 1 hodině se přestal uvolňovat plyn. Roztok terc-butyl4-(2-chlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)butylkarbamátu (68,95 g, 185 mmol) v diglymu (200 ml) byl pomalu, po kapkách, přidán do reakční směsi. Poté, co bylo dokončeno přidávání, byla reakční směs zahřívána na refluxu po 4 hodiny. Reakční směs byla koncentrována za sníženého 38 • · · · • » « · • · ··· «

tlaku za poskytnutí černého oleje. Olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a poté extrahován hydroxidem sodným, pro odstranění přebytku fenolu. Organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým a poté koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován chromatografíčky (silikagel eluovaný 30/70 ethylacetátem/hexany) za poskytnutí 40,67 g terc-butyl4-[(2,3-dimethyl-5-nitro-6-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu jako oranžového oleje.

Část D

Terc-butyl4- [ (2> 3-dimethyl-5-nitro-6-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamát (9,17 g, 21,3 mmol), toluen (50 ml), isopropanol (5 ml) a 5% platina na uhlíku (7,0 g) byly smíchány a ponechány pod tlakem vodíku (50 psi, 3,5 kg/cm2) přes noc v Parrově přístroji. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný hnědý olej byl vysušen za vysokého vakua, za poskytnutí 7,47 g terc-butyl4-[(3-amino-5,6-dimethyl-2-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu.

ČástE

Směs materiálu z Části D, triethylortoacetát (3,59 ml, 19,58 mmol), bezvodý toluen (75 ml) a pyridin hydrochlorid (0,75 g) byly zahřívány za refluxu po 1 hodinu a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej byl rozpuštěn v ethylacetátu a poté promyt vodou (X2), promyt solným roztokem, vysušen síranem hořečnatým a poté koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí 6,74 g terc-butyl 4-(2,6,7-trimethyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butylkarbamátu, jako hnědého oleje.

Část F

Roztok terč-butyl4-(2,6,7-trimethyl-4-fenoxy-ltf- imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butylkarbamátu (6,70 g, 15,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) byl pomalu přidáván k vychlazené (0°C) směsi kyseliny trifluoroctové (60 ml) a dichlormethanu (100 ml). Reakční směs byla ponechána, aby 39 «· « » • « • +* t ·· 4 · 44 44*4 « · · • • • · • « • · • 4 * • • 1·· « t • • « · • « · • * • « • · * m ** «· 44 ·· ·· se zahřála na okolní teplotu a poté ponechána přes noc. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl upraven na bazické pH (pH 14), pomocí 5% vodného hydroxidu sodného. Byly odděleny vrstvy a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny síranem horečnatým a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí 4,50 g 4-(2,6, 7-trimethyl-4-fenoxy-líí-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl)butylaminu, jako hnědého oleje.

Část G

Směs materiálu z Části F, triethylamin (2,0 ml, 14,6 mmol) a bezvodý acetonitril (450 ml) byly zahřívány, dokud se nevytvořil homogenní roztok. K reakční směsi byl pomalu přidán anhydrid methansulfonové kyseliny (2,54 g, 14,6 mmol) Bylo odhadnuto, že během 10 minut je reakce dokončena. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl promyt 5% vodným hydroxidem sodným. Vodná vrstva byla oddělena a poté extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny síranem hořečnatým a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí hnědé pevné látky. Tento materiál byl

purifikován kolonovou chromatografií (silikagel, eluovaný 95/5 dichlormethanem/methanolem) za poskytnutí 4,4 9 g N-[4-(2,6, 7-trimethyl-4-fenoxy-lJT-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl)butyl]methansulfonamidu, jako světle hnědé pevné látky. Část H N- [4- (2,6, 7-trimethyl-4-fenoxy-l/í-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]methansulfonamid (4,20 g, 10,4 mmol) a octan amonný (42 g) byly smíchány a poté zahřátý v dobře zavřené nádobce, při 150°C po 36 hodin. Reakční směs byla ochlazena a poté byla rozpuštěna v chloroformu. Roztok byl extrahován 10 % vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla oddělena a poté extrahována mnohonásobnou 40 «· ·% ·· #·· • r • # • · • • • · • c • · • • • • • • • • • 0·· · • • 9·· • · • • ·« • • ·· • · ·· • ·· • · ·· • ·· • 9 ·· extrakcí chloroformem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny síranem horečnatým a poté koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje. Olej byl rozpuštěn v methanolu a smíchán s 1M kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (10,4 ml). Výsledný bílý precipitát byl izolován filtrací a poté vysušen. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a roztok byl upraven na pH 10, pevným uhličitanem sodným. Výsledný bílý precipitát byl izolován filtrací, promyt diethyletherem a poté vysušen ve vakuové peci při 80°C za poskytnutí 2,00 g N- [4- (4-amino-2,6,7-trimethyl-ltf-ímidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)butyl]methansulfonamidu, b.t. 228-230°C.

Analýza: Počítáno pro C14H23N5O2S: %C, 51,67; %H, 7,12; %N, 21,52; nalezeno: %C, 51,48; %H, 6,95;%N,21,51. Přiklad 8 N-{4- [4-amino-2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-lfř-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl] butyl Jmethansulfonamid

Část A K vychlazené (0°C) směsi terc-butyl4-[(3-amino-5,6-dimethyl-2-fenoxypyridin-4-yl)amino]butylkarbamátu (8,60 g, 21,5 mmol) a bezvodého dichlormethanu (200 ml) byl přidán triethylamin (3,3 ml, 23,7 mmol). Byl přidán ethoxyacetylchlorid (2,76 g, 22,5 mmol). Po hodině byla reakční směs ponechána, aby se ohřála na okolní teplotu, a byla míchána po 2 hodiny. Reakční směs byla koncentrována za 41 ·· ·· · φ φ · ·· · φ φ φ # φ φ φ φ φ φ φ φ φ « φ φ φ φ · · · · φ φ ♦ • · φφφ φ φ φ ··· φ φ · · sníženého tlaku za poskytnutí terc-butyl 4 —({3— [(ethoxyacetyl)amino]-5,6-dimethyl-2-fenoxypyridin-4-yl}amino)butylkarbamátu, jako hnědého oleje. Olej byl smíchán s pyridinem (130 ml) a zahříván za refluxu přes noc. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí hnědého oleje. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a byl promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a poté koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a poté koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí 8,21 g terc-butyl4-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butylkarbamátu.

Část B

Způsobem, použitým v Části F Příkladu 7, byl materiál z Části A hydrolyzován za poskytnutí 5,76 g 4-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-lyl]butan-l-aminu, jako hnědého oleje.

Část C

Způsobem, použitým v Části G Příkladu 7, reagoval 4-[2- (ethoxymethyl) -6,7-dimethyl-4-fenoxy-lfl'-imidazo [4,5— c]pyridin-l-yl]butan-l-amin (5,52 g, 15,0 mmol) s anhydridem methansulfonové kyseliny (2,74 g, 15,7 mmol) za poskytnutí 6,26 g N-{4-[2-(ethoxymethyl)-6,7-dimethyl-4-fenoxy-lH-imidazo [4,5-c]pyridin-l- yl] butyl[methansulfonamidu, jako hnědé pevné látky.

Část D

Obecnou metodou, použitou v Části H Příkladu 7, byl N-{ 4- [2- (ethoxymethyl) -6, 7-dimethyl-4-fenoxy-l.fi-imidazo [4,5 — c]pyridin-l-yl]butylJmethansulfonamid (5,86 g, 13,1 mmol) aminován za poskytnutí 1,58 g N-{4-[4-amino-2- (ethoxymethyl) -6, 7-dimethyl-lfí-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl] butyl }methansulfonamidu, jako bílé pevné látky, b.t. 165-167 °C.

Analýza: Počítáno pro 0ι6Η27Ν5Ο33: %C, 52,01; %H, 7,37; %N, 18,95; Nalezeno: %C, 51,83; %H, 7,39; %N, 18,88. 42 ··· · · • · · • ··· · Přiklad 9 N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-4-[[2-(dimethylamino)ethoxy](fenyl)methyl]benzamid

Část A 4-(2-butyl-6,7-dimethyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butan-l-amin (122 mg, 0,33 mmol) byl rozpuštěn pod dusíkovou atmosférou v dichlormethanu a triethylaminu (0,093 ml, 0,67 mmol). Roztok byl ochlazen v ledové lázni a byl k němu po kapkách přidán 4-[[2-(dimethylamino)ethoxy](fenyl)methyl]benzoylchlorid (106 mg, 0,33 mmol), který byl rozmíchán v dichlormethanu. Ledová lázeň byla odstraněna a reakce byla míchána po dalších 16 hodin. Reakce byla zastavena 10% vodným uhličitanem sodným. Byly odděleny fáze a vodná frakce byla extrahována dichlormethanem. Organické frakce byly smíchány, promyty vodou a solankou, vysušeny (Na2S04) , dekantovány a odpařeny za získání žlutého oleje. Purifikace bleskovou chromatografií (silikagel, gradient dichlormethanu /methanolu od 92:8 do 95:5) poskytla 101 mg N-[4-(2-butyl-6, 7-dimethyl-4-fenoxy-lií-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl) butyl] -4-[[2-(dimethylamino)ethoxy](fenyl)methyl]benzamid, jako světle žlutou pevnou látku. Pomocí HPLC bylo stanoveno, že 43 produkt je z 97+% čistý. MS(Cl): 648 (M+H).

Část B N-[4-(2-butyl-6,7-dimethyl-4-fenoxy-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)butyl]-4-[[2- (dimethylamino)ethoxy](fenyl)methyl]benzamid (101 mg, 0,16 mmol) a octan amonný (1,1 g) byly spolu s malým michadlem umístěny do tlakové nádobky. Nádobka byla pevně uzavřena a zahřívána na 150°C po 16 hodin. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a naředěna vodou. Výsledná zakalená vodná směs byla upravena 10% vodným hydroxidem sodným, aby byla zásaditá, a extrahována chloroformem (3 x 25ml). Smíchané organické frakce byly promyty vodou a následně solankou, vysušeny (Na2S04.), dekantovány a odpařeny za poskytnutí žlutého oleje. Purifikace bleskovou kolonovou chromatografií (silikagel, gradient dichlormethanu/methanolu od 95:5 do 9:1, a nakonec 94:5:1 dichlormethan/methanol/triethylamin), poskytla 14 mg N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl) butyl]-4-[[2- (dimethylamino)ethoxy](fenyl)methyl]benzamid, jako žlutý olej • 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (t, , J = 5,5 Hz, 1H), 7,76(d, J = 8, 3 Hz, 2H) ; 7 ,43 (d, J = 8, 3 Hz, 2H), 7 ,37-7, 31 (m, 4H) , 7 ,26-7, 22 (m, 1H) , 5 ,84 (bs, 2H), 5,52 ( s, 1H) , 4,22 (t, J = = 7,7 Hz, 2H) , 3 ,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 6, 4, 12,4 Hz, 2H) , , 2, 76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,58 ( t, J = 5,7 Hz , 2H) , 2 , 32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2, 22 (s , 6H) , 1,73-1,65 (m, 4H), 1,61-1,55 (m, 2H) , 1,35 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 165,9; 153,0; 148,1; 145,4; 142,0; 138,6; 133,5; 128,23; 127,4; 127,3; 127,1; 126,4; 126,1; 124,5; 103,0; 82,0; 66,3; 58,0; 45,2; 43,6; 38,4; 29,3; 28,8; 26,1; 26,0; 21,7; 21,0; 13,6; 12,2. HRMS (Cl) m/e 571,3763 (M+H), (571,3761 počítáno pro 44 • · · · · · • · · · · · • m • · · · · · · ···· · · · · ·· « » ······ ······ · « • · · · · · · · · · C34H47N6O2/· M+H) .

INDUKCE CYTOKINŮ V LIDSKÝCH BUŇKÁCH

Pro stanovení indukce cytokinů je použit in vitro systém lidských krevních buněk. Aktivita je založena na měření interferonu (a) (IFN) a faktoru nekrotizující nádor (a) (TNF), sekretovaných v kultivačním médiu, jak je popsáno v Testerman a kol. "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995). Příprava krevních buněk pro kulturu

Krev ze zdravých lidských dárců je odebrána pomocí punkce vény do EDTA zkumavek .vacutainer. Mononukleární buňky periferální krve (PBMC) jsou z krve odděleny odstředěním v hustotním gradientu, použitím Histopaque®-1077. PBMC jsou dvakrát promyty Hankovým roztokem vyvážených solí a poté jsou resuspendovány na koncentraci 3-4 x 106 buněk/ml v kompletním RPMI. Suspenze PBMC je přenesena do 48 jamkových, sterilních tkáňových kultivačních misek s rovným dnem (Costar, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), obsahující stejný objem kompletního RPMI média, obsahující testovací sloučeninu. Příprava sloučeniny

Sloučeniny jsou rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla přesáhnout finální koncentraci 1% pro přidání ke kultivačním jamkám. Sloučeniny jsou obecně testovány o koncentracích v rozsahu od 0,12 do 30 μΜ.

Inkubace

Roztok testovací sloučeniny je do první jamky, obsahující kompletní RPMI, přidán tak, aby byl 60μΜ a v dalších jamkách je provedena řada 3 násobných ředění. Do 45 ♦ · ·· ·· ·· ·· ···· ···· ·♦·· ·· t • · · ♦ · · · · ·· · • · ··· · · · ··♦ · · · « • · · · · · ···· těchto jamek je poté přidána suspenze PBMC ve stejném objemu, čímž se získají požadované rozmezí koncentrací testovací sloučeniny (0,12 až 30 μΜ). Finální koncentrace suspenze PBMC je 1,5-2 X 106 buněk/ml. Misky byly zakryty sterilními plastikovými víčky, jemně promíchány a poté inkubovány 18 až 24 hodin při 37 °C v atmosféře 5% oxidu uhličitého.

Separace Následně po inkubaci jsou misky odstředěny 5 -10 minut při 1000 rpm (~2 0 0 x g) při 4°C. Bezbuněčný kultivační supernatant je odstraněn sterilní polypropylenovou pipetou a přenesen do sterilních polypropylenových zkumavek. Až do analýzy jsou vzorky uchovávány při -30 až -70°C. Pomocí ELISA je u vzorků analyzován obsah interferonu (a) a faktoru nekrotizující nádor (a).

Analýza interferonu (a) a faktoru nekrotizujícího nádor (a) pomocí ELISA

Koncentrace interferonu (a) je stanovena pomocí ELISA použitím soupravy Human Multi-Species kit od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml.

Koncentrace faktoru nekrotizující nádor (a) je stanovena pomocí ELISA souprav, dostupných od Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA. Výsledky jsou vyjádřeny v pg/ml. Níže uvedená tabulka ukazuje nejnižší koncentraci každé sloučeniny, u které bylo zjištěno, že indukuje interferon a nejnižší koncentraci každé sloučeniny, u které bylo zjištěno, že indukuje faktor nekrotizující nádor. Symbol označuje, že indukce nebyla pozorována při žádných testovaných koncentracích

“TV ·· ·· ···♦ ♦ · ·

Indukce cytokinů v lidských buňkách Příklad Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) číslo Interferon Faktor nekrotizující nádor 1 0,12 1,11 2 0,0046 0,01 3 0,01 0,37 4 0,12 0,37 5 0,01 0,12 6 0,01 0,01 7 0,37 * 8 O o 10

Byl popsán předkládaný vynález s odkazy na několik jeho forem. Dříve uvedený detailní popis a příklady byly poskytnuty pouze pro jasné porozumění a proto z nich nevyplývají žádná nenutná omezení. Těm, jež jsou orientováni v oboru bude zřejmé, že v popsaných formách může být provedeno mnoho změn, aniž by se překročila podstata a rámec vynálezu. Rámec vynálezu by proto neměl být omezen na přesné detaily směsí a struktur zde popsaných, ale spíše jazykem patentových nároků, které následuj i. 47

Claims (34)

1. JE NÁROKOVÁNO: 1. Sloučenina Vzorce (I):

   kde X je alkylen nebo alkenylen; Y je -CO-, -CS-, nebo -SO2-; Z je vazba, -0-, -S-, nebo -NR5-; Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, C1-20 alkyl nebo C2-20 alkenyl, z nichž každý může být nesubstituován nebo substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z: -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -substituovaný cykloalkyl; -0-alkyl; -0- (alkyl) 0-i-aryl; -0- (alkyl) 0-i-heteroaryl; -0- (alkyl) 0-1-heterocyklyl; -C00H; -CO-O-alkyl; -CO-alkyl; -S (O) 0-2-alkyl; -S (O) 0-2- (alkyl) 0-1-aryl; -S (O) 0-2- (alkyl) 0-1-heteroaryl; -S (0) o-2_ (alkyl) 0-1-heterocyklyl; - (alkyl) 0-1-N (R5)2; - (alkyl) 0-i“NR5-C0-0-alkyl; 48 ·· • · · • · •«•••v · « • * · · * · - (alkyl) o-iNR5-CO-alkyl; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-aryl;. - (alkyl) 0-i-NR5-CO-heteroaryl ; -N3; -halogen; -haloalkyl; -haloalkoxy ; -CO-haloalkyl; -CO-haloalkoxy; -N02; -CN; -OH; -SH; a v případě alkyl, alkenyl, a heterocyklyl, oxo; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované j edním nebo více substituenty, sestávající z: -OH; -halogen; -n(r5)2; -co-n (r5) 2; vybranými ze skupiny -cs-n(r5)2; -S02-n (r5)2; -NR5-CO-Ci-i0alkyl; -NRs-CS-Ci-ioalkyl; 49 ·· ·· ·· ♦« ·· ···· ♦ · · · · · ♦ · #· · ♦ * · · · · ♦ · # · · • * ··· # · « ··· * «I · « • · · «· · · · · · —NR5-SO2—Ci-ioalkyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -n3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a alkylthio; každý r5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -CO-.
3. 3. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -CO- a Z je vazba.
4. 4. Sloučenina nebo sůl nároku 3, kde Ri je alkyl, aryl nebo substituovaný aryl.
5. 5. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -CS-. ·
6. 6. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -CS- a Z je -NR5-.
7. 7. Sloučenina nebo sůl nároku 6, kde R5 je H a Rj je aryl nebo substituovaný aryl.
8. 8. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -SO2-.
9. 9. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -SO2— a Z je a vazba. 50 ·· ·· • · * · • « « * • · ··· • Ji ♦ • i ** ·· M t· i i· · • · i · · · · • · t · I « i • · ··· i · · * • · · * · 9 · ·· ·· «« ··
10. 10. Sloučenina nebo sůl nároku 9, kde Ri je alkyl, aryl, nebo substituovaný aryl.
11. 11. Sloučenina nebo sůl nároku 10, kde Ri je alkyl.
12. 12. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde Y je -SO2- a Z je - nr5-.
13. 13. Sloučenina nebo sůl nároku 12, kde R5 je alkyl a Ri je alkyl.
14. 14. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde R2 je H, alkyl nebo alkyl-O-alkyl.
15. 15. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde X je -(CH2)2_4-.
16. 16. Sloučenina nebo sůl nároku 1, kde R3 a R4 jsou nezávisle H nebo alkyl.
17. 17. Sloučenina vybraná ze skupiny obsahující z: N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl.) -butyl] benzamid; N-[4-(4-araino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-butyl]methansulfonamid; N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl)-butyl]-4-fluorbenzensulfonamid monohydrát; N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-butyl]-N'-fenylthiomočovina monohydrát; N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-butyl]-N,N-dimethylsulfamid; N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-butyl]-N'-fenylmočovina; N-[4-(4-amino-2,6,7-trimethyl-lH-imidazo[4,5— 51 99 9999 99 99 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • ♦ ♦ * φ·«· « » · • · ··· · · ♦ ··* 999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 c]pyridin-1-yl)-butyl]methansulfonamid; N-[4-(4-amino-2-butyl-6,7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)-butyl]—4 —[[2— (dimethylamino)ethoxy](fenyl)methyl]benzamid; a l\ř— { 4 — [4-amino-2- (ethoxymethyl) -6, 7-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]butyl)methansulfonamid; nebo jeho přijatelná sůl.
18. 18. Farmaceutická směs, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
19. 19. Farmaceutická směs, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny nároku 9 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
20. 20. Farmaceutická směs, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny nároku 17 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným’ nosičem.
21. 21. Způsob indukování biosyntézi cytokinů u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 1 živočichu.
22. 22. Způsob léčby virového onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 1 živočichu.
23. 23. Způsob léčby neoplastického onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 1 živočichu.
24. 24. Způsob indukování biosyntézi cytokinů u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 9 živočichu. 52 ·· ·· ·« ·· ·· ·««· • ··* ♦♦♦· » t f • · ♦ # t t · « ♦ · · • · ·#· * · * «*· · · · · ♦ ♦ · * · · f » · ·
25. 25. Způsob léčby virového onemocněni u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 9 živočichu.
26. 26. Způsob léčby neoplastického onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 9 živočichu.
27. 27. Způsob indukování biosyntézi cytokinů u živočicha, zahrnuj.ící podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 17 živočichu.
28. 28. Způsob léčby virového onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 17 živočichu.
29. 29. Způsob léčby neoplastického onemocnění u živočicha, zahrnující podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 17 živočichu.
30. 30. Sloučenina Vzorce (II) :

    kde X je alkylen nebo alkenylen; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; 53

    ·* ·· ·· |f·· • · 9 m mm · • · « · 9 « 9 • · ·♦· 9 9 9 9 • · · · m · * -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -cs-n(r5)2; -so2-n(r5)2; -NR5-CO-Ci-ioalkyl; -NR5-CS-Ci-ioalkyl; -NR5-SO2-Ci-i0alkyl; -CO-Cx-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -N3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a alkylthio; a Každý R5 je nezávisle H nebo Ci_i0alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
31. 31. Sloučenina vzorce (III): 54

    (III) kde Q je NO2 nebo NH2 X je alkylen nebo alkenylen R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a alkylthio; a Každý R5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl;
32. 32. Sloučenina vzorce (IV):

    (IV) kde X je alkylen nebo alkenylen; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; 55 ·· *· ·* ·· ♦· ·»»· • · * · · » · · ·· · • · · · ··#· · · · • · tM « · · ··· · · · · • · · · · · I · t φ -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N(R5)2; -CO-N(R5)2; -cs-n(r5)2; -so2-n(r5)2; -NR5-CO-Ci-i0alkyl; —NR5—CS—C]_-ioal kyl; -NR5-SO2-C1_i0alkyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl; -N3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a .alkylthio; a každý R5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. 56 • ·

    * ·
33. 33. Sloučenina vzorce (V):

    (V) kde X je alkylen nebo alkenylen; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybraných ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N(R5)2; -CO-N (R5) 2; -cs-n (r5)2; -so2-n(r5)2; -NRs-CO-Cx-ioal ky 1 ; -NR5-CS-Ci-10alkyl; -NR5-S02-Ci_ioalkyl ; -CO-Ci-ioalkyl ; -CO-O-Ci-ioalkyl; 57

    • · • ♦ 9 •99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 • 9 9 9 • 9 -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl ; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a alkylthio; a Každý r5 je nezávisle H nebo Ci-ioalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
34. 34. Sloučenina vzorce (VI):

    (VI) kde X je alkylen nebo alkenylen; Ri je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, Ci-2oalkyl nebo C2-2oalkenyl, z nichž každý může být nesubstituován nebo substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z: -alkyl; -alkenyl; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; 58 99 9999 9 9 9 9 9 99 ·· %Λ ► 0 0 · l t · · ► · 990 99 90 -substituovaný cykloalkyl; -O-alkyl; -0- (alkyl) 0-i-aryl; -0- (alkyl) 0-i-heteroaryl; -0- (alkyl) o-i-heterocyklyl; -COOH; -CO-O-alkyl; -CO-alkyl; -S (0) o-2-alkyl; -S (O) 0-2“ (alkyl) o-i-aryl; -S (O) o-2“ (alkyl) o-i_heteroaryl; -S (O) o-2~ (alkyl) o-i“heterocyklyl; - (alkyl) o-i-N (R5)2; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-0-alkyl; - (alkyl) 0-iNR5-CO-alkyl; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-aryl; - (alkyl) 0-i-NR5-CO-heteroaryl ; -N3; -halogen; -haloalkyl; -haloalkoxy; -CO-haloalkyl; -CO-haloalkoxy; -N02; -CN; -OH; -SH; a v případě alkyl, alkenyl, a heterocyklyl, oxo ; R2 je vybrán ze skupiny sestávající z: -vodík; -alkyl; -alkenyl; -alkyl-O-alkyl ; -alkyl-S-alkyl; -alkyl-O-aryl; 59 ♦· ·· ♦· #··· * · · • · · • · * • ♦ * · ·♦ ·· ·· ·· • ♦ * « • · · · • » ··· ♦ · ·9 ·· ·· -alkyl-S-aryl; -alkyl-O-alkenyl; -alkyl-S-alkenyl; a -alkyl nebo alkenyl substituované jedním nebo více substituenty, vybraných ze skupiny sestávající z: -OH; -halogen; -N (r5) 2; -CO-N (R5)2; -CS-N(R5)2; -SO2-N (R5) 2r -NR5-CO-Ci_i0alkyl; -NR5-CS-Ci-10alkyl; -NR5-S02-C]_ioal kyl; -CO-Ci-ioalkyl; -CO-O-Ci-ioalkyl ; -N3; -aryl; -heteroaryl; -heterocyklyl; -CO-aryl; a -CO-heteroaryl; R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkyl, alkenyl, halogen, alkoxy, amin, alkylamin, dialkylamin a alkylthio; a Každý r5 je nezávisle H nebo Ci_ioalkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. 60