UA74593C2 - Substituted imidazopyridines - Google Patents
Substituted imidazopyridines Download PDFInfo
- Publication number
- UA74593C2 UA74593C2 UA2003042937A UA2003042937A UA74593C2 UA 74593 C2 UA74593 C2 UA 74593C2 UA 2003042937 A UA2003042937 A UA 2003042937A UA 2003042937 A UA2003042937 A UA 2003042937A UA 74593 C2 UA74593 C2 UA 74593C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- aryl
- butyl
- animal
- Prior art date
Links
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- -1 fluorobenzenesulfonamide monohydrate Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 28
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1C CEGLXJGCOGYSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUUZDNBBAQOFQR-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-phenoxypyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 SUUZDNBBAQOFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC=1NC=CC(=O)C=1[N+]([O-])=O BKYGVGWYPFVKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1C ZGHUDFKJBIXWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;hydrate Chemical compound O.Cl[Ni]Cl HGGYAQHDNDUIIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 2
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-chloro-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl)butyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1C NJONJXXBRNYRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2NCN=C12 HZPOJEMKSPPRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl RTXYIHGMYDJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzyl-3-nitropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O PICAKMRTGIZBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dibenzylpyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N LZPCGNFDXMQTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=CC=C1 GITFEFNVRNPOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitropyridine-2-sulfonic acid Chemical compound NC1=CC=NC(S(O)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O FHVMNJDMDQKUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006060 bowenoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033365 congenital hypomelinating neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]pyridin-4-amine Chemical class NN1C=CC=C2N=CN=C12 HBNYTKRPHOSTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000471 iminomethylidene group Chemical group [H]N=C=* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000008588 molluscum contagiosum Diseases 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOMTAXKIVOPTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-(dibenzylamino)-5,6-dimethyl-3-nitropyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O VOOMTAXKIVOPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIPZIUOGXJJHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-amino-2-(dibenzylamino)-5,6-dimethylpyridin-4-yl]amino]butyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCNC1=C(C)C(C)=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N MFIPZIUOGXJJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується імідазопіридинових сполук, що мають заміщену аміногрупу в положенні 1, та 2 фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Додатковий аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукції синтезу цитокінів у тварин, та при лікуванні захворювань, включаючи вірусні та неопластичні захворювання..
Перший достовірний звіт стосовно 1Н-імідазо|4,5-с|Їхінолінової кільцевої системи, Васктап еї аїЇ.,
У.Ога.Спет. 15, 1278-1284 (1950) описує синтез 1-(6б-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Н-імідазо|4,5-с)хіноліну 70 для можливого застосування як антималярійного агенту. Згідно з цим, були описані синтези різноманітних заміщених 1Н-імідазо|4,5-с|хінолінів. Наприклад, .аїп еї аїЇ., 9. Мей. Спет. 11, рр. 87-92 (1968) синтезували 1-(-2-(4-піперидил)етилі|-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін як можливий протисудомній та кардіоваскулярний агент.
Також, Вагапом еї аі., Спет.Арв. 85, 94362 (1976) повідомили про декілька 2-оксоімідазо|4,5-с)хінолінів, а
Вегепуі еїг а), 9. Неїегосусіс. Спет. 18, 1537-1540 (1981) повідомили про декілька окремих 2-оксоіїмідазо|4,5-с)хінолінів.
Пізніше були знайдені деякі 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни та 1- та 2-заміщені похідні, що є корисними як антивіруси) агенти, бронходилатори та імуномодулятори. Вони описані в, іпїег аа, в патентах США
Мо4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,640, всі з яких включені сюди як посилання.
Сполуки заміщеного 1Н-імідазопіридин-4-аміну, що є придатними як модифікатори імунної відповіді, описані в патентах ОБ МоМо.5,446,153; 5,494,916 та 5,644,063. Сполуки, описані в цих патентах, не мають в 1-ому положенні замісника, що містить аміногрупу. Певні 1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-4-аміни, що містять амідні, сульфонамідна та сечовинні групи в 1-ому положенні, описані в РСТ заявках з номерами публікації МО 00/76505,
МО 00/76518 і УМО 00/76519. с
Не зважаючи на недавнішнє одержання сполук, що є корисними як модифікатори імунної відповіді, все ще Ге) існує потреба у сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь, шляхом індукції біосинтезу цитокінів або інших механізмів.
Нами було виявлено новий клас сполук, що є корисними для індукції біосинтезу цитокінів у тварин.
Відповідно, цей винахід забезпечує сполуки імідазопіридин-4-аміну, що мають заміщену аміногрупу у положенні о 301. Сполуки, які, як було виявлено, є корисними індукторами біосинтезу цитокінів, визначаються Формулою (1), Ге»! яка більш детально описується нижче. Формула (І) представлена як наступна: ою «
МН, ча у « ни У-в, З с пе М » 5 І
Х ь И К, с ій о 50 ці с» (І) де Х, У, 2, Кч, Ко, Кз, Ка та Кб є такими, як визначено тут. 29 Сполуки Формули (І) є корисними як модифікатори імунної відповіді завдяки своїй здатності індукувати
ГФ) біосинтез цитокінів і, таким чином, модулювати імунну відповідь при введенні тваринам. Це робить ці сполуки корисними при лікуванні різних станів, таких, як вірусні захворювання та пухлини, що є чутливими до таких о змін в імунній відповіді.
Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, та 60 способи індукції біосинтезу цитокінів у тварини, лікування вірусної інфекції у тварини і/або лікування неопластичного захворювання у тварини шляхом введення сполуки Формули (І) тварині.
Крім того, винахід охоплює способи синтезу сполук згідно з винаходом та проміжні сполуки, що є корисними у синтезі вищезгаданих сполук.
Як згадувалося раніше, нами було виявлено, що певні сполуки викликають біосинтез цитокінів та бо модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені нижче формулою (1):
МН,
Кох ну
МОЇ
70 я ге з і й Х ( де Х означає алкілен або алкенілен;
У означає -СО-, -С8- або -80»5-; с 7 означає зв'язок, -О-, -5- або -МЕБ-; о
Ку означає арил, гетероарил, гетероцикліл, С-оо алкіл або Со»оо алкеніл, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається 3: -алкілу; і -алкенілу; Фо -арилу; -гетероарилу; о -гетероциклілу; «г -заміщеного циклоалкілу;
Зо -О-алкіл; в. -О-(алкіл)о 1-арилу; -О-(алкіл)о 1-гетероарилу; -О-(алкіл)о 4-гетероциклілу; « -бсоон; -СО-О-алкілу; о) с -СО-алкілу; "» -5(О)0.»-алкілу; " -5(0)0.2-(алкіл)о-1-арилу; -З(О)0.2-(алкіл)о.4-гетероарилу; -8(0)0.о-(алкіл)о.1-гетероциклілу; ї -алкіл)о-1-М(Вв)»; їх -(алкіл)о.4-МК;-СО-О-алкілу; -(алкіл)о.4-МК;-СО-алкілу; о -(алкіл)о.4-МК;-СО-арилу; со 020 -(алкіл)о.4-МВ5-СО-гетероарилу; -Мз; с» -галогену; -галоалкілу; -галоалкокси; 99 -СО-галоалкілу;
ГФ) -СоО-галоалкокси; -МО»,- о -см; -ОН; 6о -ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу та гетероциклілу, оксо;
ЕК» вибраний з групи, яка складається з: -водню; алкілу; -алкенілу; бо -алкіл-О-алкілу;
-алкіл-5-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-5-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-5-алкенілу; і -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; -галогену; 70 -ЩкКое)»; -СО-М(Вв)2; -С8-Щ(В2)о; -502-МЩ(Кв)2; -МАК5-СО-С.4.10о алкілу; -МКе-С5-С4.40 алкілу; -МКе5-505-С..40о алкілу; -б0-С..1о алкілу; -60-0-С. о алкілу; -Мз; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арил; та -СО-гетероарилу; сч
Мз та К; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і (8) кожний К» означає незалежно Н або С..40о алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Одержання сполук
Сполуки згідно з винаходом можуть бути одержані відповідно до Реакційної схеми Іі, в якій К., Ко, Кз, Ка, Кв, с зо Х, М та 7 є такими, як визначено вище, Вп означає бензил і К' означає алкіл, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, перфторалкіл з кількістю вуглецевих атомів від одного до чотирьох, феніл або феніл, заміщений Ме галогеном або алкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю. ю
На стадії (1) Реакційної схеми | З-нітропіридин-2,4-дисульфонат формули Х реагує з аміном формули
К-2-Х-М(К5)-Х-МН» з одержанням З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонату формули ХІ. Внаслідок присутності двох « сульфонатних груп, які, в принципі, можуть бути замінені, в результаті реакції може утворюватися суміш ї- продуктів, які можуть бути легко розділені з використанням стандартних методик, таких як, колонкова хроматографія.
Реакцію переважно проводять додаванням аміну до розчину сполуки формули Х в придатному розчиннику, такому як, дихлорметан в присутності третинного аміну, такого як, триетиламін. Оскільки сульфонатна група є «
Групою, що відносно легко відходить, реакція може відбуватися при низькій температурі (02) для того, щоб з с зменшити кількість небажаних 2-амінованого та 2,4-діамінованого побічного продуктів. й З-Нітропіридин-2,4-дисульфонати відомі і можуть бути легко одержані, використовуючи відомі методи синтезу, и? див., наприклад, І іпавіот та ін, патент Ш.5. МО.-5,446,153 та джерела інформації, що цитуються там.
На стадії (2) Реакційної схеми І! З-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонат формули Хі піддають взаємодії з дибензиламіном з одержанням 2-дибензиламіно-З-нітроу-4-амін формули ХІЇ. Реакцію проводять шляхом -і змішуванням сполуки формули Хі, дибензиламіну та третинного аміну, такого як, триетиламін, в інертному розчиннику, такому як, бензол, толуол або ксилол, та нагрівання отриманої суміші. ть На стадії (3) Реакційної схеми |! нітрогрупа 2-дибензиламіно-З-нітропіридин-4-аміну формули (ХІЇ с відновлюють до аміногрупи. Відновлення переважно проводять, використовуючи МіВ 5», який утворюється іп
Вії з борогідриду натрію та гідрату хлориду нікелю в метанолі. Реакція переважно проводять при температурі о оточуючого середовища. се» На стадії (4) Реакційної схеми | 2-дибензиламінопіридин-3,4-діамін формули Хі піддають реакції з карбоновою кислотою або її еквівалентом з одержанням 4-дибензиламіно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин формули ХУ.
Придатні еквіваленти карбонової кислоти включають ортоестери та 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову Кислоту або еквівалент вибирають таким чином, щоб вони забезпечували необхідний замісник Ко в сполуці формули ХМ. Наприклад, триетилортоформіат буде забезпечувати одержання сполуки, в якій К » є воднем, а іФ) триетилортоацетат буде забезпечувати одержання сполуки, в якій К » є метилом. Реакція може відбуватися у ко відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакція відбувається при достатньому нагріванні, щоб видалити будь-які спирт або воду, що утворюються як побічний продукт реакції. Необов'язково бо може застосовуватись каталізатор, такий як, піридингідрохлоид.
Альтернативно сполука формули ХМ може бути одержана у дві стадії (а) взаємодією діаміну формули ХІЇ з галоїдангідридами формули Ко»С(О)СІ або К»С(О)Вг з одержанням сполуки формули ХІМ і наступною (Б) циклизацією. На стадії (48) галоїдангідрид додають до розчину діаміну в інертному розчиннику, такому як, ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакція може бути проведена при температурі оточуючого середовища. 65 На стадії (45) продукт стадії (42) нагрівають в спиртовому розчиннику в присутності основи. Переважно продукт стадії (4а) кип'ятять у метанолі в присутності надлишку триетиламіну або нагрівають з метанольним розчином аміаку. Альтернативно стадія (45) може бути проведена нагріванням продукту стадії (4а) у піридині. Якщо стадію (4а) було проведено у піридині, стадія (45) може бути проведена нагріванням реакційної суміші після того, як аналіз показує, що стадія (4а) завершена.
На стадії (5) Реакційної схеми /!/ 4-дибензиламіно-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин формули ХМ піддають гідрогенолізу з одержанням 4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину формули І. Переважно сполуку формули ХМ нагрівають в мурашиній кислоті в присутності гідроксиду паладію на вугіллі. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів. с о со (22)
ІС) « м. - с . и? -І щ» 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Реакційна схема ї В 0-30 о:5:0 і поцууть о, уро о, ке о о -ї - її с 82 5 МН в Мн ої і 4 4 її ї /як мА, х хі ! хи і і с (3) о (Вп), Її М(Ва), со с Н Фо х. В йому, - «ІЙ сення й ІС о) ї, Кн - МН « | є Х Я М їм ' МА, хм Ї хи « - Ї 8 - Г з - 45 . | (5, (4) щ» сл Мн, в(ВлХ, 7 м в зар 9 де - 1 Ж ув ви ВИ
Х й х о М юю (й (й т! ! мі ' у бо Сполуки винаходу можуть бути одержані згідно з Реакційною схемою ІІ, в якій К., Ко, Кз, Ку, Кв та Х є таким, як визначено вище, Вп означає бензил, ВОС означає трет-бутоксикарбоніл і МУ означає О або 5.
На стадії (1) Реакційної схеми Ії амінозахисні групи 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридину формули ХМІ видаляють, одержуючи 1Н-імідазо|4,5-с|піридин формули ІІ. Переважно розчин сполуки формули ХМІ в придатному Возчиннику, такому як дихлорметан, обробляють трифторметилсульфоновою кислотою при температурі оточуючого середовища. Сполуки формули ХМ! можуть бути одержані з використанням методів синтезу, описаних на Реакційній схемі І. На стадії (1) 2,4-дисульфонат формули Х піддають взаємодії з аміном формули
ВОС-МА5-Х-МН». Стадії 2-4 потім проводять як описано вище, отримуючи сполуку формули ХМІ, яка є підродом формули ХУ. 70 На стадії (2а) Реакційної схеми І, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин формули І піддають взаємодії з хлорангідридом кислоти формули К.--С(ОСІ або з ангідридом кислоти формули К--С(0О0ОС(О0)-К 1 З одержанням 1нН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іламіду формули ХМІЇ, який є підродом формули І. Реакцію переважно проводять додаванням хлорангідриду кислоти або ангідриду кислоти до розчину сполуки формули Н в придатному розчиннику, такому як, дихлорметан або ацетонітрил, в присутності основи, такої як, триетиламін. Реакція може відбуватися при зниженій температурі (022) або при температурі оточуючого середовища. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів.
На стадії (25) Реакційної схеми ІІ, 1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин формули І піддають взаємодії з ізоціанатом формули К.--М-С-О або з ізотіоціанатом формули К--М-С-5, отримуючи 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл сечовину або тіосечовину формули ХМІЇІ, яка є підродом формули І. Реакцію переважно проводять додаванням ізоціанату або ізотіоціанату до розчину сполуки формули ЇЇ в придатному розчиннику, такому як, дихлорметан, при зниженій температурі (022). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів.
На стадії (2с) Реакційної схеми І, 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин формули І піддають взаємодії з сульфонілхлоридом формули К.-5Х0)2СІ або сульфоновим ангідридом формули К.-5(0)205(0)2-Кі. з є одержанням 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфонаміду формули ХІХ, який є підродом формули |. Реакцію о переважно проводять додаванням сульфонілхлориду або сульфонового ангідриду до розчину сполуки формули
Ї в придатному розчиннику, такому як, дихлорметан, в присутності основи, такої як, триетиламін. Реакція може відбуватися при зниженій температурі (022) або при температурі оточуючого середовища. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів. Ге) (22)
ІС) « і - - с . и? -І щ» 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 че
Реакційна схема |!
Бо ув, в. Х е |. т, и Х 15 . М в, Нн хм й ос и Є
М | М, І (8)
МН, чн, мн, й У-в, ув "фі шк « я, ; т и 7" М 00 п! м-2 - м. "5 т ІЙ ум В в як, - с Сполуки винаходу можуть бути одержані відповідно до Реакційної схеми І, де К., Ко, Кз, Ку, К5 та Х є "» такими, як визначено вище. " На стадії (1) Реакційної схеми Ш 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин формули || піддають взаємодії з сульфамоїлхлоридом формули К.-М(К5)5(0)2СІ, одержуючи 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілсульфамід формули
ХХІ, який є підродом формули І. Переважно сульфамоїлхлорид додають до розчину сполуки формули ЇЇ в - придатному розчиннику, такому як, 1,2-дихлоретан, в присутності основи, такої як, триетиламін. Реакція може їз відбуватися при підвищеній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів. о Альтернативно сульфамід формули ХХІ може бути одержаний у дві стадії (а) взаємодією
Ге) 20 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину формули ІІ з сульфурилхлоридом з утворенням іп зи сульфамоїлхлориду формули ХХ та наступною (Б) взаємодією сульфамоїлхлориду з аміном формули К.--М(К5)Н. На стадії (Іа) реакція може с» бути проведена шляхом додавання розчину сульфурилхлориду в дихлорметані до розчину сполуки формули ії) в присутності 1 еквіваленту 4--(диметиламіно)піридину. Реакцію переважно проводять при зниженій температурі (-782С). Необов'язково після того, як додавання закінчено, реакційну суміш залишають нагріватися до 29 температури оточуючого середовища. На стадії (ІБ) розчин, який містить 2 еквіваленти К -М(К5)Н та 2
ГФ) еквіваленти триетиламіну в дихлорметані, додають до реакційної суміші зі стадії (Іа). Реакцію переважно юю проводять при зниженій температурі (-782С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів. 60 б5 точ
Реакційна схема ЇЇ 70 а вх (а 8) с.
М я т й в; іх и Х
Кк, МН у
Й т, М. -0 с мн, о
Шк
Й ЇЇ Ув о 30 . «2 М Ф е х ою
Кк 6 ч | В, І , ї-
ХХІ ово
Її» - с з В, .
Сполуки винаходу можуть бути одержані відповідно до Реакційної схеми М, де К., Ко, Кз, Ку, Кв та Х є -І такими, як визначено вище і ВОС означає трет-бутоксикарбоніл.
На стадії (1) Реакційної схеми ІМ 2,4-дигідрокси-З-нітропіридин формули ХХІЇ, хлорованій з використанням ве загальноприйнятих хлоруючих агентів, одержуючи 2,4-дихлор-3-нітропіридин формули ХХІЇЇ. Переважно сполуку с формули ХХІЇ об'єднують з оксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4-дигідрокси-3-нітропіридинів формули
ХХН відомі, а інші можуть бути легко одержані з використанням відомих методів синтезу, див. наприклад, ік І пазют та ін., патент О.5. Мо.5,446,153 та джерела інформації, що цитуються в ньому. 4) На стадії (2) Реакційної схеми ІМ 2,4-дихлор-З-нітропіридин формули ХХІЇЇ піддають взаємодії з аміном формули ВОС-МК:-Х-МНо, одержуючи 2-хлор-З-нітропіридин формули ХХІМ. Реакцію переважно проводять додаванням оаміну до розчину сполуки формули ХХІН в придатному розчиннику, такому як, дв М.М-диметилформамід, в присутності третинного аміну, такого як, триетиламін.
На стадії (3) Реакційної схеми ІМ 2-хлор-З-нітропіридин формули ХХІМ піддають взаємодії з фенолом,
Ф) отримуючи З-нітро-2-феноксипіридин формули ХХМУ. Фенол піддають взаємодії з гідридом натрію в придатному ка розчиннику, такому як, диглім, з утворенням феноксиду. Потім феноксид піддають взаємодії при підвищеній температурі зі сполукою формули ХХІМ. во На стадії (4) Реакційної схеми ІМ З-нітро-2-феноксипіридин формули ХХМ відновлюють з одержанням
З-аміно-2-феноксипіридину формули ХХМІ. Відновлення переважно проводять з використанням загальноприйнятого каталізатора гетерогенного гідрування, такого як, платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакція може бути зручним чином проведена на апараті Рагга в придатному розчиннику, такому як, ізопропіловий спирт або толуол. 65 На стадії (5) Реакційної схеми ІМ 3-аміно-2-феноксипіридин формули ХХМІ піддають взаємодії з карбоновою кислотою або її еквівалентом з одерданням 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Їхіноліну формули М. Придатні еквіваленти карбонової кислоти включають ортоестери та 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають таким чином, щоб вони забезпечували необхідний замісник Ко в сполуці формули М.
Наприклад, триетилортоформіат буде забезпечувати одержання сполуки, в якій К 2 є воднем, а триметилортовалерат буде забезпечувати одержання сполуки, в якій Ко є бутилом. Реакція може відбуватися у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як, толуол. Реакція відбувається при достатньому нагріванні для того, щоб видалити будь-які спирт або воду, що утворюються як побічні продукти реакції.
Необов'язково може використовуватися каталізатор, такий як, піридингідрохлорид.
Альтернативно, стадію (5) можна проводити (і) взаємодією сполуки формули ХХМ| з ацилгалоїдом 7/0 Формули К»С(О)СІ або КоС(О)Вг і потім (ії) циклізацією. В частині (ї) ацилгалоїд додають до розчину сполуки формули ХХМУ в інертному розчиннику, такому як, ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакцію можна проводити при температурі оточуючого середовища. В чакстині (ії) продукт частини (ї) нагрівають в піридині.
На стадії (6) Реакційної схеми ІМ ВОС-групу видаляють зі сполуки формули ІМ з одержанням 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-сЇхіноліну формули М. Переважно розчин сполуки формули ІМ в придатному /5 розчиннику, такому як, дихлорметан, обробляють трифтороцтовою кислотою або соляною кислотою при зниженій температурі.
На стадії (7) Реакційної схеми ІМ 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-сЇхінолін формули М перетворюють у 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-сІхінолін-1-ілсульфонамід формули МІ, використовуючи етод стадії (2с) Реакційної схеми ЇЇ.
На стадії (8) Реакційної схеми ІМ 4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілоульфонамід формули МІ амінують з одержанням 4-аміно-1Н-імідазо|4,5-с|хінолін-1-ілсульфонаміду формули ХІХ, який є підродом формули І.
Реакція може бути проведена комбінуванням сполуки формули МІ з ацетатом амонію в запаяній трубці і нагріванням (-1502С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені з використанням загальноприйнятих методів с щі 6) со (22)
ІС) « і - - с . и? -І щ» 1 о 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Реакційна схема ІМ "й в: а
ВХ "о мч М. -
М ро о 0 й і. о -2 й а в; «ЕЕ я й й в. й
ХХ хх ХХ ве вос (3) о Фі : з С 0; 8)
ЗМ (5) Мн, ї й зо дв пи «щи ке; Ф т; ! е 4 МН. в 7 чи ю ку Х х ій у 4 и ХХ 4 М хху 4 Х ї- « ші соді" а з
МН, -1 ЗМ (7 З М жд - т
М М - 5. с! м т ' Я М со 20 | в ї Р. х х со 4 Ин «Мо о Кк, ». ков мовив Мо вруюо я, К,
Ф) з Винахід також охоплює нові сполуки: корисні як проміжні сполуки в синтезі сполук формули І. Такі проміжні сполуки мають структурні формули (ІІ) - (МІ): описані більш детально нижче. во Один клас проміжних сполук має формулу (ІЇ) б5
; Соа " в гав
Я 1 Мн й (1) де: Х означає алкілен або алкенілен;
ЕК» вибраний з групи, яка складається з: с -водню; о -алкілу; -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; -алкіл-5-алкілу; і -алкіл-О-арилу; Фо -алкіл-5-арилу; -алкіл-О-алкенілу; Щео, -алкіл-з-алкенілу; та «г -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -Он; м. -галогену; -МЖ(Кв)2; -СО-МЩ(Кв)2; « -С8-МЩ(Вв)о; 0-80)» н- с -МК5-СО-С..4о алкілу; "» -МКе-С5-С4.40 алкілу; " -МЕ5-805-С. 40 алкілу; -б0-С..1о алкілу; -60-0-С. 40 алкілу; -Мз; ї5» -арилу; -гетероарилу; о -гетероциклілу; со 020 -СО-арилу; та -СО-гетероарилу;
Фе» Кз та К; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і кожний Ке; означає незалежно Н або С..40 алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. 59 інший клас проміжних сполук має формулу І: (Ф) ко бо б5 о " "м -- о з" В чн й, І рів се (Ш) о де: ОО означає МО» або МН»;
Х означає алкілен або алкенілен;
Кз та К; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, і алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і Ге! кожний Ке; означає незалежно Н або С..40 алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Інший клас проміжних сполук має формулу (ІМ): о «І
І Фі І - с :з» у Ше У
Кк, - - М ї» т; І в Х со 20 Я І
Фе у о ФУ: ко де: Х означає алкілен або алкенілен; 60 ЕК» вибраний з групи, яка складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; бо -алкіл-б-алкілу;
-алкіл-О-арилу; -алкіл-5-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-з-алкенілу; та -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; -галогену; -ЩеКв)2,- )СО-М(Вв)»; -С8-МЩ(Вв)о; -502-МЩ(Кв)2; -МКе5-СО-С..4о алкілу; -МАК5-С5-С.4.10о алкіл; -МКе5-505-С..40о алкілу; -б0-С..1о алкілу; -60-0-С. о алкілу; -Мз; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; та -СО-гетероарилу;
Кз та К; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, сч алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і кожний Ке; незалежно означає Н або С..40 алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. і) інший клас проміжних сполук має формулу (М):
Ге)
Фо юю о « м. їй М - г» Х 4 щ у їз - в, 1 о 50 я (М) де: Х означає алкілен або алкенілен;
ЕК» вибраний з групи, яка складається з: -водню;
ІФ) -алкілу; іме) -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; 60 -алкіл-5-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-5-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-5-алкенілу; і 6Е -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН;
-галогену; -ЩкКое)»; -СО-М(Вв)2; -С8-МЩ(Вв)о; -502-МЩ(Кв)2; -МКе5-СО-С..4о алкілу; -МКе-С5-С4.40 алкілу; -МКе5-505-С..40о алкілу; 70 -б0-С..1о алкілу; -60-0-С. о алкілу; -Мз; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; і -СО-гетероарилу;
Кз та К; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і кожний Ке; означає незалежно Н або С..40 алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
Інший клас проміжних сполук має формулу (МІ) с (8) со т 5 У Ф і 5-п, їй вх с і -
Кк, | « 70 ва М, м/о не с КЕ 287 й Ов,
В (У) щ» с в якій: Х означає алкілен або алкенілен;
Ку означає арил, гетероарил, гетероцикліл, С-оо алкіл або Со»оо алкеніл, кожний з яких може бути і, незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається сю» 8: -алкілу; -алкенілу; 5Б -арилу; -гетероарилу;
Ф) -гетероциклілу; ка -заміщеного циклоалкілу; -О-алкілу; во -О-(алкіл)о 1-арилу; -О-(алкіл)о 14-гетероарилу; -О-(алкіл)о 4-гетероциклілу; -бсоон; -СоО-О-алкілу; 65 -СО-алкілу; -5(О)0.»-алкілу;
-5(0)0.2-(алкіл)о-1-арилу; -З(О)0.2-(алкіл)о.4-гетероарилу; -З(О)0.»-(алкіл)о.4-гетероциклілу; «алкіл)о-1-М(Кв)2; -(алкіл)о.4-МК;-СО-О-алкілу; -(алкіл)о.4-МК;-СО-алкілу; -(алкіл)о.4-МК;-СО-арилу; -(алкіл)о.4-МК;-СО-гетероарилу; 70 "М; -галогену; -галоалкілу; -галоалкокси; -СО-галоалкілу; -СоО-галоалкокси; -МО»; -СМ; -ОН; -ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу та гетероциклілу, оксо;
ЕК» вибраний з групи, яка складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; сч -алкіл-5-алкілу; -алкіл-О-арилу; і) -алкіл-5-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-з-алкенілу; та с зо -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; (о) -галогену; ю -ЩкКое)»; -СО-М(Вв)»; З -С5-МЩ(К5)2; в. -502-МЩ(Кв)2; -МКе5-СО-С..4о алкілу; -МКе-С5-С4.40 алкілу; -МКе5-505-С..40о алкілу; « -б0-С..1о алкілу; з с -60-0-С. о алкілу; -Мз; ;» -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -І -СО-арилу; та -СО-гетероарилу; пи Кз апа КК; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, с алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і кожний Ке означає незалежно Н або С. 40 алкіл; ік або їх фармацевтично прийнятна сіль. 4) В даному контексті терміни "алкіл", "алкеніл" і префікс "алк-" включають як нерозгалужені, так і розгалужені ланцюгові групи і циклічні групи, тобто циклоалкільні і циклоалкенільні. Якщо не вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів вуглецю, причому алкенільні групи містять від 2 до 20 атомів вуглецю. Переважні групи взагалі мають до 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними і переважно мають від З до 10 атомів вуглецю в кільці. Прикладами циклічних груп є (Ф, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклопропілметил і адамантил. ка Термін "галоалкіл" включає групи, що є заміщеними одним або більшою кількістю атомів галогену, включно з перфторованими групами. Це також стосується груп, які містять префікс "гало-". Прикладами придатних бо галоалкільних груп є хлорметил, трифторметил і т.ін.
Термін "арил", як тут використовується, включає карбоциклічні ароматичні кільця або циклічні системи.
Прикладами арильних груп є феніл, нафтил, біфеніл, флуореніл і інденіл. Термін "гетероарил" включає ароматичні кільця або циклічні системи, що містять, принаймні, один гетероатом в кільці (наприклад, о, 5, М).
Придатними гетероарильними групами є фурил, тієніл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, 65 триазоліл, піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, бензоксазоліл, піримідиніл, хіноксалініл, бензоімідазоліл, бензотіазоліл, нафтиридиніл,
ізоксазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, хінозолініл і так далі. "Гетероцикліл" включає неароматичні кільця або циклічні системи, які містять принаймні один гетероатом в кільці (наприклад, О, 5, М) і включають всі повністю насичені і частково ненасичені похідні згаданих вище Гетероарильних груп. Прикладами гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл.
Арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більшою кількістю замісників, що незалежно вибирають з групи, яка містить алкіл, алкокси, алкілтіо, галоалкіл, галоалкокси, галоалкілтіо, галоген, нітро, гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, форміл, арил, /о арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероарилалкокси, гетероарилалкілтіою, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, галоалкілкарбоніл, галоалкоксикарбоніл, алкілтіокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, арилтіокарбоніл, гетероарилтіокарбоніл, алканоїлокси, алканоїлтіо, арилкарбонілокси, арилкарбонілтіо, арилкарбоніламіно, алкіламіносульфоніл, /5 алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилдіазиніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероарилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, гетероарилалкілсульфоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкеніламінокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, арилалкіламійокарбоніламіно, гетероариламінокарбоніламіно, гетероарилалкілкарбоніламіно і, у випадку гетероциклілу, оксо. Якщо для будь-яких інших груп вказано, що є "заміщеними" або "необов'язково заміщеними", тоді ці групи також можуть бути заміщені одним або більшою кількістю згаданих вище замісників.
Деякі замісники є особливо переважними. Наприклад, переважними М групами є - СО - та -50 5-;5 7 переважно означає зв'язок або - МК -; і Кі переважно є алкілом, арилом або заміщеним арилом. Переважні Ко сч об Групи включають алкільні групи, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю (тобто, метил, етил, пропіл, ізопропіл, м-бутил, втор-бутил, ізобутил та трет-бутил), метоксиетил, етоксиметил та циклопропілметил. Кз та Ку і) переважно є метилом. Один або більша кількість цих переважних замісників, в разі присутності, можуть бути присутніми у сполуках згідно з винаходом у будь-якій комбінації.
Винахід включає сполуки, описані тут, у будь-якій їх фармацевтично прийнятній формі, включаючи ізомери, с зо такі як, діастереомери та енантіомери, солі, сольвати, поліморфні форми, тощо. Зокрема, якщо сполука є оптично активною, винахід особливо включає кожний з енантіомерів сполуки, а також рацемічні суміші Ме енантіомерів. ю
Фармацевтичні композиції та біологічна активність
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, як «
Зв описано вище, У комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. ї-
Термін ,терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, достатню для викликання терапевтичного ефекту, такого як індукція цитокінів, протипухлинна активність і/або антивірусна активність.
Незважаючи на те, що точна кількість активної сполуки, яка використовується у фармацевтичній композиції згідно з винаходом, буде змінюватись в залежності від факторів, що відомі спеціалісту у цій галузі, такі як «
Фізична та хімічна природа сполуки, природа носія, прописаний режим дозування, передбачається, що в с композиції згідно з винаходом будуть містити достатню кількість активного інгредієнту для забезпечення дози . від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг сполуки для и?» суб'єкта. Можуть використовуватися будь-які традиційні дозовані форми, такі як таблетки, лозенги, парентеральні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдермальні пластирі, трансмукозальні пластирі, тощо. -І Сполуки згідно з винаходом можуть вводитися як окремий терапевтичний агент в режимі лікування, або сполуки згідно з винаходом можуть вводитися у комбінації ще з одним іншим або з іншими активними агентами, пи включаючи додаткові модифікатори імунної відповіді, антивірусні агенти, антибіотики, тощо. с Показано, що сполуки згідно з винаходом індукують продукування певних цитокінів в експериментах, проведених згідно з набором тестів, що представлені нижче. Ці результати показують, що сполуки є корисними ік як модифікатори імунної відповіді, які модулюють імунну відповідь багатьма різними шляхами, і це робить їх 4) корисними при лікуванні цілого ряду розладів.
Цитокіни, продукування яких може індукуватися шляхом введення сполук згідно з винаходом, в загальному випадку включають інтерферон-о, (ЕМ-о) і/або фактор некрозу пухлин-о (ТМЕ-о), а також деякі інтерлейкіни
Й). Цитокіни, біосинтез яких може індукуватися сполуками з винаходом, включають ІЕМ- о, ТМЕ-о, 1-1, 1-6, 1-10 та 1-12, та різноманітність інших цитокінів. Серед інших впливів ці та інші цитокіни можуть інгубувати о продукування вірусу та ріст клітин пухлини, що робить ці сполуки корисними при лікуванні вірусних захворювань ко та пухлин. Відповідно, винахід забезпечує спосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, що передбачає введення тварині ефективної кількості сполуки або композиції за винаходом. 60 Було встановлено, що деякі сполуки винаходу переважно індукують експресію ІРМ- ду в популяції гематопоетичних клітин, таких, як РВМС (мононуклеарні клітини периферійної крові), що містять рОС2 клітини (попередники дендритних клітин типу 2) без супутнього продукування значних рівнів цитокінів запалення.
У доповнення до здатності індукувати продукування цитокінів сполуки згідно з винаходом викликають інші аспекти природженої імунної відповіді. Наприклад, може бути стимульована активність природних клітин-кілерів, 65 ефект, яка може виникати завдяки індукуванню цитокінів. Сполуки також можуть активувати макрофаги, які в свою чергу стимулюють секрецію оксиду азоту і продукування додаткових цитокінів. Крім того, сполуки можуть викликати проліферацію та диференціацію В-лімфоцитів.
Сполуки винаходу також можуть мати вплив на набуту імунну відповідь. Наприклад, незважаючи на те, що не передбачається існування будь-якого безпосереднього впливу на Т-клітини або безпосередню індукцію цитокінів
Т-клітин, продукування цитокіну ІЕМ-у Т-хелперами типу 1 (ТН1) індукується опосередковано і продукування цитокінів 1-4, І/-5 та І/-13 хелперами типу 2 (Тп2) інгібується при введенні сполук згідно з винаходом. Ця активність означає, що сполуки є корисними при лікуванні захворювань, при яких є бажаним підвищення ТА1 відповіді талабо зниження Тп2 відповіді. З огляду на здатність сполук винаходу інгібувати ТН2 імунну відповідь, сполуки, як очікується, будуть корисними при лікуванні атопічних захворювань, наприклад, 7/0 атопічного дерматиту, астми, алергії, алергічного риніту; системної еритематозної вовчанки; як вакцинний ад'ювант для імунітету, опосередкованого клітинами; та можливі як засіб для лікування рецидивуючих грибкових захворювань та хламідій.
Модифікуючий вплив сполук на імунну відповідь робить їх корисними при лікуванні широкого переліку станів.
Завдяки їх здатності індукувати продукування цитокінів, таких як ІЕМ-о; та ТМЕ-о, сполуки є особливо корисними 75 при лікуванні вірусних захворювань та раку. Ця імуномодулююча активність передбачає, що сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні захворювань, які включають, але не обмежуються ними, вірусні захворювання, включаючи генітальні бородавки, звичайні бородавки, підошвенні бородавки, гепатит В, гепатит
С, вірус звичайного герпесу типу 1 та типу 2, контагіозний молюск, віспа, особливо віспа голови, ВІЧ, ЦМВ,
МА, риновірус, аденовірус, коронавірус; вірус грипу та парагрипу, інтраепітеліальні неоплавзвзії, такі, як Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, папіломавірус людини (НРМ) та асоційовані неоплазії, грибкові захворювання, наприклад, кандидоз, аспергільоз та криптококовий менінгіт, неопластичні захворювання, наприклад, карцинома базальних клітин, лейкемія ворсинчатих клітин, саркома Капоші, карцинома ниркових клітин, карцинома лускатих клітин, мієлогенна лейкемія, множинна мієлома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна
Т-клітинна лімфома, та інші види раку, паразитарні захворювання, наприклад, пневмоцистіс карнії, Га Криптоспорідіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна інфекція та лешманіоз, бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз та мікобактеріум авіум. Додатковими захворюваннями або станами, які можуть о лікуватися при використанні сполук винаходу є актинічний кератоз, екзема, еозинофілія, есенціальна тромбоцитемія, проказа, розсіяний склероз, синдром Оммена, дисковидна вовчанка, захворювання Бовена, бовеноїдний папульоз, алопеція ареата, інгібування утворення келоїдів після хірургічного втручання та інших со типів шрамів після хірургічного втручання. Крім того, ці сполуки можуть покращувати або стимулювати загоєння ран, включаючи хронічні рани. Сполуки можуть бути корисними при лікуванні опортуністичних інфекцій та пухлин, о що виникають після пригнічення імунітету, опосередкованого клітинами у, наприклад, пацієнтів, яким вживлюють юю трансплантат, ракових хворих та пацієнтів, хворих на ВІЧ.
Кількістю сполуки, ефективною для індукції біосинтезу цитокінів є кількість, що достатня для того, щоб З з5 примусити один або декілька типів клітин, таких як моноцити, макрофаги, дентритичні клітини і В-клітини, ч- продукувати таку кількість одного або декількох цитокінів, таких як, наприклад, ІЕМ- о, ТМЕ-о, 1-1, 1-6, 1-10 та І/-12, яка перевищує фоновий рівень. Точна кількість буде варіюватися в залежності від факторів, що відомі у цій галузі, але очікується, що це буде доза від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від « приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Винахід також охоплює спосіб лікування вірусної інфекції у тварини та 470 спосіб лікування неопластичного захворювання у тварин, що передбачає введення тварині ефективної кількості - с сполуки або композиції винаходу. Кількістю, що є ефективною для лікування або інгібування вірусної інфекції, а є кількість, яка буде спричиняти зменшення одного або більшої кількості проявів вірусної інфекції, таких як "» вірусні ушкодження, вірусне навантаження, швидкість продукування вірусу та смертність у порівнянні з необробленими контрольними тваринами. Точна кількість буде варіюватись в залежності від факторів, що відомі
У Цій галузі техніки, але очікується, що доза становить від приблизно 1ООнг/кг до приблизно 5Омг/кг, бажано -і від приблизно 1Омкг/кг до приблизно 5мг/кг. Кількістю сполуки, ефективною для лікування неопластичного стану, їз є кількість, що буде спричиняти зменшення розміру пухлини або кількості пухлинних локусів. З іншого боку, точна кількість буде варіюватись в залежності від факторів, що відомі у даній галузі, але очікується, що доза 1 буде складати від приблизно 10Онг/кг до приблизно 5Омг/кг, переважно від приблизно 1Омкг/кг до приблизно с 50 5Мг/кг.
Винахід також описується наступними прикладами, які призначені тільки для ілюстрації і не призначені для сю обмеження винаходу будь-яким чином.
Приклад 1
ІМ-І(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|бензамід
Ф) іме) 60 б5
Мн, і ана а ям
З о
Й М
Частина А
Триетиламін (16б.дмл, 123.8ммоль) додавали до суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-З-нітро-2(1Н)-піридону (7.6бг, 41.2ммоль) в дихлорметані (200Омл).
Одержану суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали трифторметансульфоновий ангідрид (13.7мл, сч 82.Бммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали однією порцією о моно-трет-бутоксикарбоніл-1,4-бутилдіамін (7.бг, 41.2ммоль) і реакційну суміш залишали нагріватися до температури оточуючого середовища. Через 1 годину реакційну суміш промивали водним 195 розчином карбонату натрію (2 х 100мл), висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску з со зр одержанням сирого продукту. Цю речовину розчиняли в дихлорметані і завантажували на шар силікагелю.
Силікагель елюювали спочатку дихлорметаном для видалення деяких домішок і потім 2-5906о етилацетатом в Ге) дихлорметані для одержання цільового продукту. Фракції, що містили продукт, об'єднували і потім ою концентрували при зниженому тиску Кк! одержанням 12г 4-(4-І(трет-бутоксикарбоніл)аміно|бутил)аміно)-5,6-диметил-З-нітропіридин-2-іл трифторметансульфонату у Ж вигляді світло-жовтого масла. і -
Частина В
Речовину з Частини А об'єднували з триетиламіном (2.5г, 24.7ммоль), дибензиламіном (4.8г, 24.7ммоль) та толуолом (15Омл), і потім і потім нагрівали при кипіння протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали водним 190 розчином карбонату натрію і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сирого продукту. Цей « 20 продукт розчиняли в дихлорметані і завантажували на силікагель. Силікагель елюювали 2-2095 етилацетатом в -в дихлорметані. Фракції що містили продукт, об'єднували і потім концентрували при зниженому тиску з с одержанням «13Зг трет-бутил 4-(2-(дибензиламіно)-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-ілІіаміно)бутилкарбамату. :з» Частина С
Борогідрид натрію (1.4г, Збммоль) повільно додавали до розчину гідрату хлориду нікелю (2.9г, 12.3мМмоль) в 15 метанолі і одержану суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Додавали однією порцією розчин речовини з -1 Частини В в метанолі. Повільно додавали борогідрид натрію доти, поки утворювана піна не стала безбарвною.
Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з ї дихлорметаном і суміш фільтрували для видалення солей. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з сл одержанням «12г трет-бутил 4-(3-аміно-2-(дибензиламіно)-5,6-диметилпіридин-4-ілІаміно)бутилкарбамату.
Частина (Се) Валерилхлорид (Змл, 24.7ммоль) додавали до розчину речовини з Частини С в ацетонітрилі (200мл). «с» Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок об'єднували з етанолом та триетиламіном (5г, 49ммоль.). Реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом ночі і потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розподіляли між вв Дихлорметаном та водою. Дихлорметановий шар відокремлювали і потім завантажували в колонку з силікагелем. Колонку елюювали сумішшю 9:90:1 етилацетат:дихлорметан:метанол. Фракції, що містили продукт, (Ф) об'єднували і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням 6б.5г трет-бутил
Ге 4-(2-бутил-4-(дибензиламіно)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|сутилкабамату у вигляді масла.
Частина Е во Трифторметансульфонову кислоту (1бг, 107ммоль) додавали до розчину речовини з Частини ОО (6.5г, 11.4ммоль) в дихлорметані (25О0мл). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Додавали гідроксид амонію (5Омл) і воду (10Омл) і одержану суміш перемішували протягом ЗО хвилин. Шари розділяли і водну фракцію екстрагували дихлорметаном (10Омл). Органічні фракції об'єднували, промивали 195 водним розчином карбонату натрію, промивали насиченим розчином солі і концентрували при зниженому тиску. Залишок в5 об'єднували з метанолом (ЗОмл), перемішували протягом 30 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і одержаний залишок об'єднували з 196 водним розчином карбонату натрію і перемішували.
Суміш екстрагували гексаном для видалення органічних домішок. Водний шар містив нерозчинне масло, яке екстрагували дихлорметаном. Органічний шар об'єднували з сульфатом магнію, перемішували протягом 5 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини, яку перекристалізовували Кк! толуолу Кк! одержанням 1г 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну.
Частина Е
Триетиламін (0.07мл, О.Бммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, О.бБммоль) в дихлорметані 7/0 5Омл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали бензоїлхлорид (0.07мл, 0.5ммоль) і реакційну суміш видаляли з льодяної бані. Реакційну суміш промивали двічі водою і потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи 1095 метанолом в дихлорметані з одержанням маслоподібної речовини коричневого кольору. Цю речовину розчиняли в мінімальній кількості ізопропанолу і потім додавали при перемішуванні етансульфонову кислоту (55мг, 0.5ммоль). Реакційну суміш /5 перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 1 години і потім короткочасно нагрівали у піщаній бані поки вона не ставала гомогенною. Розчин залишали охолоджуватися до температури оточуючого середовища і потім охолоджували в льодяній бані. Одержаний осад виділяли фільтрацією з одержанням 111мг
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Ібензаміду у вигляді кристалічної твердої речовини, т.пл. 127.8-128.820.
Аналіз: Розраховано для С»зНізіМБО: 90, 70.20; 95Н, 7.94; 90М, 17.80;
Одержано: 90, 69.82; 90Н, 7.70; 90М, 17.68.
Приклад 2
ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)убутил|Іметансульфонамід с ща, (о) ї х со
М о
ІС) « м.
НМ. Ка; о3 « ші с Триетиламін (0.07мл, О.Бммоль) додавали до розчину "з 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, О.бБммоль) в дихлорметані " (160мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали метансульфоновий ангідрид (9Омг, О0.Бммоль) і реакційну суміш видаляли з льодяної бані. Реакційну суміш перемішували протягом 35 хвилин. Реакційну суміш промивали тричі водою, концентрували при зниженому тиску і розтирали з мінімальним об'ємом метилацетату. -і Одержану тверду кристалічну речовину відокремлювали фільтрацією і потім сушили в сушильному апараті ї» Абраегаїйдеп Кк! одержанням 94мМг
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду, т.пл. 130-130.59С о Аналіз: Розраховано для С417НооМ5О»5: 90, 55.56; 9о0Н, 7.95; 90М, 19.06; со 20 Одержано: 90, 55.37; 9оН, 7.89; 90М, 18.03.
Приклад З с» ІМ-І(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-рфторбензолсульфонаміду гідрат
Ф) іме) 60 б5
Мн, чх М ан а
І т
НИ. -0 о-
Триетиламін (0.07мл, О.Бммоль) додавали до розчину СІ 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (15Омг, О.бБммоль) в дихлорметані о (150мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали 4-фторбензолсульфонілхлорид (113Змг,
О.Бммоль) і реакційну суміш видаляли з льодяної бані. Реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 48 годин. Реакційну суміш промивали водою (2 х 15Омл) і потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок перекристалізовували з метилацетату іпотімс сушили с в сушильному апараті Араегпаїдеп з одержанням 5ОМг гідрату Фу
ІМ-(4-(4-ам)но-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-4-фторбензолсульфонаміду У вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору, т.пл. 133.1-133.796. ІФ)
Аналіз: Розраховано для Со2НзоєМе5О»озеНьо: 90, 56.75; УоН, 6.93; 90М, 15.04; «
Одержано. 90, 56.99; 90Н, 6.58; 90М, 15.24.
Зо Приклад 4 -
ІМ-І(І4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М-фенілсечовина
МН, «
М ші . т нт -
І М
-І щ» 1
НМ
(1) уко о им й ГУ
Ф) де Фенілізоціанат (0.05бмл, О.Бммоль) додавали до охолодженого розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (150мг, О.бБммоль) в дихлорметані 60 (150мл). Льодяну баню прибирали. Через 5 хвилин утворювався осад білого кольору. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ЗО хвилин і потім її концентрували при зниженому тиску з одержанням кристалічної речовини білуватого кольору. Цю речовину відокремлювали фільтрацією, використовуючи невелику кількість діетилового етеру для переносу речовини на фільтр і потім сушили і сушильному апараті АбБаегаїдеп з одержанням 185мг /М-І4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М-фенілсечовини, бо т.пл. 195.8-196.826.
Аналіз: Розраховано для СозНз»МЕО: дос, 67.62; 9о5Н, 7.89; 90М, 20.57;
Одержано: 90, 66.84; 9оН, 7.71; 90М, 20.54.
Приклад 5
ІМ-І(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М-фенілтіосечовини гідрат
ЗМ
" аа фа ни М
Й ве но
ГУ с (8)
З використанням методики Прикладу 4 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін (10Омг, 0.З5ммоль) піддавали взаємодії з фенілізотіоціанатом (0.041мл, 0.ЗБ5ммоль) з отриманням 97мг гідрату
ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М-фенілтіосечовини у вигляді с
Зо Кристалічної твердої речовини білого кольору, т.пл. 160.0-160.820.
Аналіз: Розраховано для СозНізоМеЗеНьО: 90, 62.41; 9о0Н, 7.74; 90М, 18.99; Ме.
Одержано: 90, 62.39; 9оН, 7.47; 90М, 18.52. юю
Приклад 6 «
ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфамід ч і -
Й р яна а 2 с М ;» -І о Ні. -0 с о с М-.. й сю»
Триетиламін (0.031мл, 0.2З3ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-аміну (б7мг, 0.2З3ммоль) в дихлорметані (45мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0.025мл, 0.2З3ммоль). Реакційну суміш видаляли з льодяної бані і залишали перемішуватися при температурі (Ф. навколишнього середовища протягом «113 годин. Аналіз за допомогою НРІС показав, що реакція не ко закінчилася. Дихлорметан видаляли при зниженому тиску. Додавали 1,2-дихлоретан (5Омл) і реакційну суміш нагрівали до 602С. Через З години додавали більше диметилсульфамоїлхлориду (2.5мкл) і нагрівання бо продовжували. Через 22 години температуру реакції піднімали до кипіння і реакційну суміш кип'ятили протягом 100 годин. Реакційну суміш двічі екстрагували водою. Водні фракції об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок перекристалізовували з метилацетату з одержанням 10мг
М'-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н'-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфаміду у вигляді кристалічної твердої речовини білуватого кольору, т.пл 129.5-13ТС. М/27 - 397.1 (МАН). 65 Приклад 7
ІМ-(4-(4-Аміно-2,6,7-триметил-1М-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід
Мн,
М їОгУ- ав х я МН охо
Частина А
Суміш 5,6-диметил-З-нітропіридин-2,4-діолу (60.0г, 32бммоль) та оксихлориду фосфору (бООмл) нагрівали при кипінні протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з етилацетатом (З0Омл) і потім фільтрували. Фільтрат промивали водним розчином бікарбонату натрію. Шари відокремлювали і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини /-СМ коричневого кольору. Цю речовину очищали хроматографією (силікагель з елююванням 60/40 г) етилацетат/гексан), одержуючи 55г 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину.
Частина В трет-Бутил 4-амінобутилкарбамат (бог, ЗЗ9мМмоль) повільно додавали до суміші 2,4-дихлор-5,6-диметил-З-нітропіридину (50г, 22бммоль), безводного М,М-диметилформаміду (50Омл) та і триетиламіну (5ХОмл, 339ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі і потім концентрували Ге! її при зниженому тиску з одержанням масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням о темного масла. Цю речовину очищали колонковою хроматографією (силікагель з елююванням 40/60 «г етилацетат/гексан), одержуючи 64.5г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату у 3о вигляді масла яскраво оранжевого кольору, яке тверділо при стоянні. -
Частина С
Розчин фенолу (18.50г, 19бммоль) в диглімі (5Омл) повільно додавали по краплинам до охолодженої (02) суспензії гідриду натрію (8.28г бОбо в мінеральному маслі, 207ммоль) в диглімі (5Омл). Через 1 годину « утворення газу припинялося. Розчин трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-З-нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату З (68.95г, 185ммоль) в диглімі (200мл) повільно додавали по краплям реакційної суміші. Після того, як с додавання закінчували, реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували "» при зниженому тиску з одержанням темного масла. Масло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагували 1М " розчині гідроксиду натрію для того, щоб видалити надлишки фенолу. Органічний шар висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією (силікагель з елююванням сумішшю з0/70 етилацетат/гексан) з одержанням 40.67г трет-бутил
Ше 4-(2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)яаміно|бутилкарбамату у вигляді масла оранжевого кольору. ї» Частина О трет-Бутил 4-((2,3-диметил-5-нітро-б-феноксипіридин-4-іл)аміно|Їбутилкарбамат (9.17г, 21.З3ммоль), толуол і-й (5Омл), ізопропанол (5мл) та 5905 платину на вугіллі (7.Ог) змішували і підтримували суміш під тиском водню (50 (Се) 50 разі, 3З.Бкг/см?) на апараті Раїт протягом ночі. Каталізатор видаляли фільтрацією і фільтрат концентрували при с зниженому тиску. Одержане темне масло сушили у високому вакуумі з одержанням 7.47г трет-бутил 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно|бутилкарбамату.
Частина Е
Суміш продукту з Частини 0, триетилортоацетату (3.5Омл, 19.5в8ммоль), безводного толуолу (75мл) та 59 гідрохлориду піридину (0.75г) нагрівали при кипінні протягом 1 години і потім концентрували при зниженому
ГФ) тиску з одержанням масла коричневого кольору. Масло розчиняли в етилацетаті і потім промивали водою (хг), насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, одержуючи 6.74г трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату у вигляді масла коричневого кольору. бо Частина Е
Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилкарбамату (6.7Ог, 15.8ммоль) в дихлорметані (5Омл) повільно додавали до охолодженої (022) суміші трифтороцтової кислоти (бОмл) та дихлорметану (100мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до температури оточуючого середовища і потім залишали на ніч. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням масла 65 коричневого кольору. Масло розчиняли в дихлорметані і розчин підлужували (рН 14) за допомогою 595 водного розчину гідроксиду натрію. Шари відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи 4.50г 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиламіну у вигляді масла коричневого кольору.
Частина О
Суміш продукту з Частини Е, триетиламіну (2.Омл, 14.бммоль) та безводного ацетонітрилу (45Омл) нагрівали до отримання гомогенного розчину. Повільно додавали до реакційної суміші ангідрид метансульфонової кислоти (2.54г, 14.бммоль). Реакцію вважали закінченою через 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням масла коричневого кольору. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали 595 водним 7/0 розчином гідроксиду натрію. Водний шар відокремлювали і потім екстрагували дихлорметаном. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини коричневого кольору. Цей продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель з елююванням сумішшю 95/5 дихлорметан/метанол), одержуючи 4.49г
ІМ-І4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|Іметансульфонаміду у вигляді твердої 7/5 речовини світло-коричневого кольору.
Частина Н
ІМ-І4-(2,6,7- Триметил-4-фенокси-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метан-сульфонамід (4.20г, 10.4ммоль) та ацетат амонію (42г) об'єднували І потім нагрівали в запаяній трубці при 1502С протягом 36 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися і потім н розчиняли в хлороформі. Розчин екстрагували 1095 водним розчином гідроксиду натрію. Водний шар відокремлювали і потім екстрагували багато разів у хлороформі. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням масла жовтого кольору. Масло розчиняли в метанолі об'єднували з 1М розчином хлористоводневої кислоти в діетиловому етері (10.4мл). Одержаний осад білого кольору відокремлювали фільтрацією і висушували. Тверду речовину розчиняли у воді і доводили рН розчину до 10 за допомогою твердого карбонату натрію. Одержаний с осад білого кольору відокремлювали фільтрацією, промивали діетиловим етером і потім сушили у вакуумі при температурі близько 802С, отримуючи 2.00г о
ІМ-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонаміду, т.пл. 228-23026.
Аналіз: Розраховано для С4/НозМ5О»: 90, 51.67; ФоН, 7.12; 90М, 21.52;
Одержано: 90, 51.48; 9оН, 6.95; 90М, 21.51. Гео)
Приклад 8
М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІбТутиліуметансульфонамід Ф
ІС)
Ми, «т с і -
Гог» - М « - с ;» - щі ї-: 0:5:0 с (се) 50 Частина А со Триетиламін (3.Змл, 23.7ммМоль) додавали до охолодженої (02) суміші трет-бутил 4-(З-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)уаміно|бутилкарбамату (8,60г, 21.5ммоль) та безводного дихлорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2.76бг, 22.5ммоль). Через 1 годину реакційну суміш вв Залишали нагріватися до температури оточуючого середовища і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску Кк! одержанням трет-бутил
ГФ) 4-(13-Кетоксиацетил)аміно|-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іліаміно)бутилкарбамату у вигляді масла з коричневого кольору. Масло об'єднували з піридином (13Омл) і кип'ятили протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням масла коричневого кольору. Масло розчиняли в во дихлорметані і промивали водою. Органічний шар висушували над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в діетиловому етері і потім концентрували при зниженому тиску, отримуючи 8.21г трет-бутил 4-(2--етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|Ібрсутил-карбамату.
Частина В
З використанням методики Частини Е Прикладу 7, матеріал з Частини А гідролізували з одержанням 5.76бг б5 с. й й й й 4-(2--етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІбСутан-1-аміну у вигляді масла коричневого кольору.
Частина С
З використанням методики Частини о Прикладу 7, 4-(2--етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-ілІбутан-1-аміну (5.52г, 15.Оммоль) піддавали взаємодії Кк! метансульфоновим ангідридом (2.74г, 15.7ммоль), отримуючи 6.26г
М-(4-(2-«етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутиліметансульфонаміду у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
Частина 70 З використанням методики Частини Н Прикладу 7,
М-(4-(2-"-етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо4,5-с|Іпіридин-1-іл|ІсСутиліуметансульфонамід (5.86Гг, 13.Тммоль) амінували з одержанням 1.58г
М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо4,5-с|Іпіридин-1-іл|сСутиліметансульфонамід у вигляді твердої речовини білого кольору, т.пл. 165-16726.
Аналіз: Розраховано для С456Но7М5Оз3: 90, 52.01; ФоН, 7.37; 90М, 18,95;
Одержано: дос, 51.83;90Н,7.39;90М, 18.88.
Приклад 9
ІМ-(4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилі-4-((2-(диметиламіно)етокси|(феніл)м етил|бензамід щи, . зу сч
М
. со
Фо 4 о а Іо)
Й - і - « - с чаш ї» М щ--. я -І
Частина А ть У атмосфері азоту 4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутан-1-амін (122мгГ, с 0.ЗЗммоль) розчиняли в дихлорметані та триетиламіні (0.09Змл, 0.б7ммоль). Розчин охолоджували в бані з льодяноОю водою і 4-(2-(диметиламіно)етокси|(феніл)метил|бензоїлхлорид (1обмг, 0О.ЗЗммоль) о розчиняли/суспендували в дихлорметані та додавали по краплям. Льодяну баню прибирали і реакцію с» перемішували протягом ще 16 годин. Реакцію зупиняли додаванням 1095 водного розчину карбонату натрію.
Фази відокремлювали і водну фракцію екстрагували дихлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промивали водою з наступним промиванням насиченим розчином солі, висушували (Ма»5О), декантували і випарювали, отримуючи масло жовтого кольору. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання від 92:8 дихлорметан/метанол до 955 дихлорметан/метанол) одержували 101мг іФ) ІМ-І(І4-(2-бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліІ-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл)мет ко илІбензаміду у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. Чистота продукту, визначена за допомогою
НРІС, була 9796. во Ме(СІ): 648 (М.Н).
Частина В
І-І(І4-(2-БуТил-6,7-димеТил-4-фенокси-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутилІ-4-(2-(диметиламіно)етокси)(феніл )метиліІбензамід (101мг, 0.1бммоль) та ацетат амонію (1.1г) поміщали в трубку під тиском, вздовж якої було розміщено мішалку. Трубку запаювали і нагрівали при 1502 потягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували 65 до кімнатної температури і розбавляли водою. Одержану непрозору водну суміш підлужували за допомогою 1095 водного розчину гідроксиду натрію та екстрагували хлороформом (3 х 25мл). Об'єднані органічні фракції промивали з наступним промиванням насиченим розчином солі, висушували (Ма 2504), декантували і випарювали, отримуючи масло жовтого кольору. Очищенням флеш-колонковою хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання від 95:5 дихлорметан/метанол до 9:1 дихлорметан/метанол і наприкінці 94:51 / дихлорметан/метанол/триетиламін) одержували 14мг
М-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил/І-4-((2-(диметиламіно)етокси)(феніл)метил
Ібензамід у вигляді масла жовтого кольору.
ТН-ЯМР (5О00МГц, ОМ8О-йв) 5 8.41 (т, 9 - 5.5ГЦ, 1Н), 7.76.(д, у - 8.3Гц, 2Н); 7.43 (д, у - 8.3, 2Н), 7.37-7.31 (м, 4Н), 7.26-7.22 (м, 71Н), 5.84 (шс, 2Н), 5.52 (с, 1Н), 4.22 (т, 9 - 7.7ГЦ, 2Н), 3.49 (т, У - 70 5.8ГЦ, 2Н), 3.29 (дд, У - 6.4,12.4АГЦ, 2Н), 2.76 (т, У - 7.7ГЦ, 2Н), 2.58 (т, У - 5.7ГЦ, 2Н), 2.32 (с, ЗН), 2.27 (с, ЗН), 2.22 (с, 6Н), 1/73-1.65 (м, 4Н), 1.61-1.55 (м, 2Н), 1.35 (секстет, у - 7.4Гц, 2Н), 0.86 (т, У - 7.4Гц, ЗН); 1ЗС-ЯМР (125МГц, ОМ8О-йв) 5 165.9, 153.0, 148.1, 145,4, 142.0, 138.6, 133.5, 128.23, 127.4, 127.3, 127.1, 126.4, 126.1, 124.5, 103.0, 82.0, 66.3, 58.0, 45.2, 43.6, 38.4, 29.3, 28.8, 26.1,26.0,21.7,21.0,13.6,12.2.
ВРМСО (СІ) т/е 571.3763 (МАН), (571.3761 розраховано для Сз/НА7Ме6О», М'-Н).
Індукування цитокіну в клітинах людини
Для визначення індукування цитокінів була використана система клітин крові людини іп міїго. Активність базується на вимірюванні інтерферону та фактору некрозу пухлини ( 0) (ЕМ і ТМЕ, відповідно), які секретуються в культуральному середовищі як описано у Тевіегптап еї. аі. в "СуКіпе іпаисіоп Бу Ше
Іттипотоаціагз ітідцітойд апа С-27609", доигпаї! ої І енкосуїе Віоіоду, 58, 365-372 (Зеріетрбег, 1995).
Одержання культури клітин крові
Всю кров збирали шляхом пункції з вени в пробірки вакуумного контейнера ЕОТА у здорових людей - донорів крові. Мононуклеарні клітини периферійної крові (РВМС) відділяли з усієї крові шляхом центрифугування за градієнтом густини використовуючи Нізіорадое?-1077 (Зідта Спетісаїйв, 5. І оціз, МО). РВМС суспендували до 3-4 х 105 клітини/мл в ЕРМІ повний. Додавали суспензію РВМС до 48 луночних планшетів із пласким дном та з с стерильною культурою тканини (Созіаг, Сатбргідде, МА або Весіоп ОісКіпзоп І аржаге, Гіпсоіп Рагк, МУ), які Ге) містили однаковий об'єм повних середовищ КРМІ, які містили тестуєму сполуку.
Приготування сполуки
Сполуки розчиняли в диметилсульфокиді (ДМСО). Концентрація ДМСО не повинна перевищувати кінцеву концентрацію 195 для додавання в лунок з культурою. Сполуки зазвичай досліджували починаючи з концентрації о в інтервалі від 0,12 до ЗОмкМ. Ге»!
Інкубування
Розчин сполуки, яку тестували, додавали до першої лунки, яка містила повний КРМІ, в кількості бОмкМ і в о лунках робили ряд З-кратних розведень. Суспензію ПКМК додавали до лунок в еквівалентних кількостях, «І доводячи концентрації тестуємої сполуки до бажаного рівня (0,12-30МкМ). Кінцевою концентрацією РВМС суспензії є 1,5-2 х 109 клітин/мл. Планшети накривали стерильними кришками з пластику, обережно - перемішували, а потім інкубували від 18 до 24 годин при 372С в 595 атмосфері діоксиду вуглецю.
Відокремлення
Після інкубації, планшети центрифугували протягом 5-10 хвилин при 71О00Ооб/хв. (5200 х 9) при 426. « 20 Надосадкову рідину вільну від культуральних клітин виділяли стерильною поліпропіленовою піпеткою і ш-в с переносили до стерильних поліпропіленових пробірок. Зразки зберігали при -30 до -702С до аналізу. Зразки аналізувалися на інтерферон-о, і на фактор некрозу пухлини (о) за допомогою ЕП І5А. ;» Аналіз на інтерферон (о) та фактор некрозу пухлин (о) за допомогою ЕЇЇЗА
Концентрація інтерферону (о) визначалась за допомогою ЕГІЗА використовуючи набір Нитап Мийкі-Зресіез
Від РВІ Віотеаісаї І арогайгіев, Мем Вгипем/ісК, М). Результати виражали в пг/мл. -І Концентрація фактору некрозу пухлини (о) (ТМЕ) визначалась за допомогою наборів ЕГІЗА, які одержували 1» від Сепгуте, Сатрбгідде, МА; КО Бузвіетв, Міппеароїї5, ММ; або РІаптіпдеп, Зап Оіведо, СА. Результати виражали в пг/мл. 1 Наведена нижче таблиця надає найнижчі концентрації, при яких індукується інтерферон, та найнижчі со 50 концентрації, при яких індукується фактор некрозу пухлини, для кожної сполуки. Позначка "" вказує на те, що не виявлено індукції при концентраціях, які проходили тестування. сю» ов о ю во пит ис: нс тн вом лю 65 Даний винахід описаний з посиланням на деякі його втілення. Вищенаведений детальний опис та приклади надані лише з метою його розуміння, і не повинні розумітися як його обмеження. Фахівцеві буде зрозумілим, що багато змін може бути зроблено до описаних варіантів реалізації без зміни суті та об'єму винаходу.
Таким чином, об'єм винаходу не повинен бути обмежений конкретними деталізаціями композицій та структур, описаних тут, а скоріше може тлумачитися як форма викладнення формули винаходу, наведеної далі.
Claims (30)
1. Сполука формули (І) 70 мн, «(0 мМ 5-я; а: і Кк Кк, х У--Я- Я, ке де Х означає алкілен або алкенілен; У означає -СО-, -С5- або -505-; 7 означає зв'язок, -О-, -5- або -МКв-; Ку означає арил, гетероарил, гетероцикліл, С. ор-алкіл або С»ооро-алкеніл, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається сч 3: алкілу; (о) алкенілу; арилу; гетероарилу; гетероциклілу; о ; й заміщеного циклоалкілу; (22) -О-алкілу; -О-(алкіл)о 1-арилу; ю -О-(алкіл)о 1-гетероарилу; «І -О-(алкіл)о 4-гетероциклілу; соон; ї- -бо-О-алкілу; -СО-алкілу; -5(О)0.»-алкілу; « -5(0)0.5- і - ; дю (О)о-2-(алкіл)о-1-арилу; -о -З(О)0.2-(алкіл)о.4-гетероарилу; с -З(О)0.»-(алкіл)о.4-гетероциклілу; з (алкіл)о-1-М(Кв)2; (алкіл)о 4-МК;-СО-О-алкілу; (алкіл)о 4-МК;-СО-алкілу; й - (алкіл)о 4-МК;-СО-арилу; (алкіл)о 14-Ко-СО-гетероарилу; ве -Мз; сл галогену; галоалкілу; (се) галоалкокси; сю» -СО-галоалкілу; -СоО-галоалкокси; -МО»; ра -ОН; ГФ) -ЗН; і у випадку алкілу, алкенілу та гетероциклілу, оксо; 7 ЕК» вибраний з групи, яка складається з: водню; во алкілу; алкенілу; алкіл-О-алкілу; алкіл-5-алкілу; алкіл-О-арилу; алкіл-5-арилу; б5 й й алкіл-О-алкенілу;
алкіл-5-алкенілу і алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; галогену; -МЖ(Кв)2; -СО-М(Вв)2; -С8-МЩ(Вв)о; -502-МЩ(Кв)2; 70 -МКе5-СО-С.4.10-алкілу; -МКе-С5-С4.40-алкілу; -МКе-505-С4.10-алкілу; -б0-С. 1о-алкілу; -6б0-0-С. 1о-алкілу; "М; арилу; гетероарилу; гетероциклілу; -СО-арилу та -СО-гетероарилу; Кз та К; незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і кожний Ке; означає незалежно Н або С. .4о-алкіл; або їх фармацевтично прийнятна сіль. сч
2. Сполука або сіль за п. 1, в якій М означає -СО-.
3. Сполука або сіль за п. 1, в якій У означає -СО- і 7 є зв'язком. (8)
4. Сполука або сіль за п. 3, в якій Ку. означає алкіл, арил або заміщений арил.
5. Сполука або сіль за п. 1, в якій М означає -С5-.
6. Сполука або сіль за п. 1, в якій ХМ означає -С5-, а 7 означає -МКро-. с зо
7. Сполука або сіль за п. б, в якій К5 означає Н і Ку; означає арил або заміщений арил.
8. Сполука або сіль за п. 1, в якій М означає -505-. Ме
9. Сполука або сіль за п. 1, в якій ХМ означає -505- і 7 є зв'язком. ю
10. Сполука або сіль за п. 9, в якій Ку означає алкіл, арил або заміщений арил.
11. Сполука або сіль за п. 10, в якій Ку; означає алкіл. «
12. Сполука або сіль за п. 1, в якій ХУ означає -505-, і 7 означає -МКе-. ї-
13. Сполука або сіль за п. 12, в якій К5 означає алкіл і К/ означає алкіл.
14. Сполука або сіль за п. 1, в якій Ко означає Н, алкіл або алкіл-О-алкіл.
15. Сполука або сіль за п. 1, в якій Х означає -(СН2)» л-.
16. Сполука або сіль за п. 1, в якій Кз та К; означають незалежно Н або алкіл. «
17. Сполука згідно з пунктом 1, вибрана з групи, до складу якої входять: з с ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|бензамід; ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід; ; » ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)убутил|фторбензолсульфонаміду моногідрат; ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілтіосечовини моногідрат; М'-І(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М,М-диметилсульфамід; -І ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|-М'-фенілсечовина; ІМ-(4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутил|метансульфонамід; ве ІМ-(4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-1-іл)бутиліІ-4-((2-(диметиламіно)етокси|(феніл)м с етилі|бензамід і М-(4-(4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1-іл|сСутиліметансульфонамід; ік або її фармацевтично прийнятна сіль. 4)
18. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
19. Фармацевтична композиція за пунктом 18, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 9 дв В комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
20. Фармацевтична композиція за пунктом 18, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 17 Ф) в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. ка
21. Спосіб індукування біосинтезу цитокіну у тварини, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1. во
22. Спосіб індукування біосинтезу цитокіну у тварини за пунктом 21, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 9.
23. Спосіб індукування біосинтезу цитокіну у тварини за пунктом 21, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 17.
24. Спосіб лікування вірусного захворювання у тварини, що полягає у введенні тварині терапевтично 65 ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1.
25. Спосіб лікування вірусного захворювання у тварини за пунктом 24, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 9.
26. Спосіб лікування вірусного захворювання у тварини за пунктом 24, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 17.
27. Спосіб лікування неопластичного захворювання у тварини, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1.
28. Спосіб лікування неопластичного захворювання у тварини за пунктом 27, що полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 9.
29. Спосіб лікування неопластичного захворювання у тварини за пунктом 27, що полягає у введенні тварині /о терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 17.
30. Сполука формули (ІІ):
мн. «І м ік | р У- 5 МІ КЗ І Кк Кк, х р і-й в якій: Х означає алкілен або алкенілен; ЕК» вибраний з групи, яка складається з: водню; НИ с алкілу; У алкенілу; о алкіл-О-алкілу; алкіл-5-алкілу; алкіл-О-арилу; со алкіл-5-арилу; , й алкіл-О- алкенілу; (22) алкіл-5- алкенілу та ю алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з: -ОН; « галогену; У їм -МЖ(Кв)2; -СО-МЩ(Кв)2; -С5-ЩКв)»; -802-МЩ(Ве)2; « -МКе5-СО-С. 40о-алкілу; 5 1-10 і У шщ с -МКе-С5-С4.40-алкілу; -МКе-505-С4.10-алкілу; :з» -СО-С. 10-алкілу; -00-0-С.4 1о-алкілу; -М ; З -І арилу, гетероарилу; ве гетероциклілу; с -СО-арилу та -СО-гетероарилу; (се) Кз та К, незалежно вибрані з групи, яка складається з алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, З А «со алкіламіно, діалкіламіно та алкілтіо; і кожний Ке; означає незалежно Н або С. .4о-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25422800P | 2000-12-08 | 2000-12-08 | |
| PCT/US2001/046915 WO2002046194A2 (en) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | Substituted imidazopyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74593C2 true UA74593C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=22963437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003042937A UA74593C2 (en) | 2000-12-08 | 2001-06-12 | Substituted imidazopyridines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1343783A2 (uk) |
| JP (1) | JP2004525868A (uk) |
| KR (1) | KR20030070048A (uk) |
| CN (1) | CN1249062C (uk) |
| AR (1) | AR035670A1 (uk) |
| AU (2) | AU2002239547B2 (uk) |
| BR (1) | BR0116034A (uk) |
| CA (1) | CA2431040A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20031593A3 (uk) |
| EE (1) | EE200300273A (uk) |
| HK (1) | HK1063466A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030465A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0600592A2 (uk) |
| IL (1) | IL155885A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03005013A (uk) |
| NO (1) | NO20032453L (uk) |
| NZ (1) | NZ526085A (uk) |
| PL (1) | PL365739A1 (uk) |
| RU (1) | RU2294934C2 (uk) |
| SK (1) | SK7142003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI243819B (uk) |
| UA (1) | UA74593C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002046194A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200305238B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2498984C2 (ru) * | 2007-09-12 | 2013-11-20 | Сентр Насьональ Де Ла Решерш Сьентифик | Перхаридины в качестве ингибиторов cdk |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| CA2365732A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| WO2003101949A2 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| AU2003299082A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
| WO2004058759A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| CA2511538C (en) | 2002-12-30 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| CA2517528A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
| CA2518282C (en) | 2003-03-13 | 2012-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
| US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
| US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| US20040202720A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| WO2004110991A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| TW200510412A (en) | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
| US8961477B2 (en) | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| CA2536136C (en) | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| JP2007504269A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法 |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
| AU2004291122A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| CN1906193A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
| AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
| EP1689361A4 (en) | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| WO2006074003A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
| WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法 |
| US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| AU2006292119A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof |
| CN100344325C (zh) * | 2005-10-17 | 2007-10-24 | 华南师范大学 | 一种治疗宫颈癌的药物及其制备方法与应用 |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| EP3080112B1 (en) * | 2013-12-09 | 2020-06-03 | UCB Biopharma SRL | Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity |
| US10548985B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-02-04 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treating EGFR expressing tumors |
| DK3166976T3 (da) | 2014-07-09 | 2022-04-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1-kombinationer til behandling af tumorer |
| CN105233291A (zh) | 2014-07-09 | 2016-01-13 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN115350279A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-18 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| BR112019027025A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-06-30 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | composições farmacêuticas |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| JPH09500128A (ja) * | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン |
| JP4101302B2 (ja) * | 1997-01-09 | 2008-06-18 | テルモ株式会社 | 新規アミド誘導体および合成中間体 |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6541485B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) * | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
-
2001
- 2001-06-12 UA UA2003042937A patent/UA74593C2/uk unknown
- 2001-12-06 AU AU2002239547A patent/AU2002239547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 EE EEP200300273A patent/EE200300273A/xx unknown
- 2001-12-06 NZ NZ526085A patent/NZ526085A/xx unknown
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046915 patent/WO2002046194A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 CZ CZ20031593A patent/CZ20031593A3/cs unknown
- 2001-12-06 AU AU3954702A patent/AU3954702A/xx active Pending
- 2001-12-06 HU HU0600592A patent/HUP0600592A2/hu unknown
- 2001-12-06 KR KR10-2003-7007533A patent/KR20030070048A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 BR BR0116034-6A patent/BR0116034A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 JP JP2002547931A patent/JP2004525868A/ja active Pending
- 2001-12-06 PL PL01365739A patent/PL365739A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CA CA002431040A patent/CA2431040A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 SK SK714-2003A patent/SK7142003A3/sk unknown
- 2001-12-06 MX MXPA03005013A patent/MXPA03005013A/es active IP Right Grant
- 2001-12-06 CN CNB018198570A patent/CN1249062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 EP EP01987315A patent/EP1343783A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 RU RU2003116648/04A patent/RU2294934C2/ru active
- 2001-12-06 IL IL15588501A patent/IL155885A0/xx unknown
- 2001-12-07 TW TW090130400A patent/TWI243819B/zh active
- 2001-12-10 AR ARP010105732A patent/AR035670A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-28 NO NO20032453A patent/NO20032453L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-06 HR HR20030465A patent/HRP20030465A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-07-07 ZA ZA200305238A patent/ZA200305238B/en unknown
-
2004
- 2004-08-18 HK HK04106187A patent/HK1063466A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2498984C2 (ru) * | 2007-09-12 | 2013-11-20 | Сентр Насьональ Де Ла Решерш Сьентифик | Перхаридины в качестве ингибиторов cdk |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR035670A1 (es) | 2004-06-23 |
| RU2294934C2 (ru) | 2007-03-10 |
| HK1063466A1 (en) | 2004-12-31 |
| MXPA03005013A (es) | 2003-09-05 |
| WO2002046194A3 (en) | 2003-02-06 |
| JP2004525868A (ja) | 2004-08-26 |
| HUP0600592A2 (en) | 2006-11-28 |
| CN1249062C (zh) | 2006-04-05 |
| CA2431040A1 (en) | 2002-06-13 |
| AU2002239547B2 (en) | 2006-11-30 |
| NZ526085A (en) | 2004-12-24 |
| AU3954702A (en) | 2002-06-18 |
| EE200300273A (et) | 2004-02-16 |
| BR0116034A (pt) | 2004-08-03 |
| NO20032453D0 (no) | 2003-05-28 |
| CN1478090A (zh) | 2004-02-25 |
| KR20030070048A (ko) | 2003-08-27 |
| PL365739A1 (en) | 2005-01-10 |
| ZA200305238B (en) | 2004-08-27 |
| TWI243819B (en) | 2005-11-21 |
| RU2003116648A (ru) | 2005-02-10 |
| CZ20031593A3 (cs) | 2004-01-14 |
| SK7142003A3 (en) | 2003-10-07 |
| HRP20030465A2 (en) | 2004-06-30 |
| NO20032453L (no) | 2003-07-16 |
| EP1343783A2 (en) | 2003-09-17 |
| IL155885A0 (en) | 2003-12-23 |
| WO2002046194A2 (en) | 2002-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74593C2 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| AU2002315006B2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
| US6716988B2 (en) | Urea substituted imidazopyridines | |
| US6720422B2 (en) | Amide substituted imidazopyridines | |
| US6525064B1 (en) | Sulfonamido substituted imidazopyridines | |
| UA73503C2 (uk) | Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни | |
| UA74852C2 (en) | Urea-substituted imidazoquinoline ethers | |
| AU2002239547A1 (en) | Substituted imidazopyridines | |
| UA73504C2 (en) | Imidazoquinolines substituted by urea |