CN1249062C - 取代的咪唑并吡啶 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
在1-位含有取代胺官能基的咪唑并吡啶化合物可以用作免疫反应调节剂。本发明的化合物和组合物可以诱导动物中多种细胞因子的生物合成从而可用于治疗多种疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病。
Description
本发明领域
本发明涉及在1-位上具有取代胺官能基的咪唑并吡啶化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
本发明背景
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，是由Backman等在
J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能够用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，
J. Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在
Chem.Abs.85，94362(1976)中，公开了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在
J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986，5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均引入本文作为参考。
在美国专利US 5,446,153；5,494,916；和5,644,063中公开了用作免疫反应调节剂的取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺化合物，但这些专利中公开的化合物在1-位上没有胺取代。在PCT申请WO 00/76505，WO00/76518，WO 00/76519中公开了某些在1-位具有酰胺，磺酰胺和脲官能基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
尽管有近期新发现的作为免疫反应调节剂的化合物，但是对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来调节免疫反应能力的化合物的需求一直是存在的。
本发明概述
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有取代胺官能基的咪唑并吡啶-4-胺化合物。我们发现这些化合物可以用作细胞因子生物合成的诱导剂.这些化合物如式(I)所示，更具体的如下文所示。式(I)如下所示：
其中X，Y，Z，R1，R2，R3，R4和R5如这里所述。
式(I)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成和另外调节免疫反应的能力。这使得该化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有式(I)免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的中间体。
本发明详述
如前所述，我们已经发现了某些可以诱导细胞因子生物合成和调节动物免疫反应的化合物。所述化合物为如下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
X表示亚烷基或亚烯基；
Y表示-CO-，-CS-或-SO2-；
Z表示键，-O-，-S-，或-NR5-；
R1表示芳基，杂芳基，杂环基，C1-20烷基或C2-20烯基，各个基团可以是未被取代的或者被一或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代：
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的环烷基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-(烷基)0-1-N(R5)2；
-(烷基)0-1-NR5-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR5-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR5-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR5-CO-杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤代烷基；
-卤代烷氧基；
-CO-卤代烷基；
-CO-卤代烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；和在烷基，烯基和杂环基情况下可以是氧代；
R2选自下述基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-S-烷基；
-烷基-O-芳基；
-烷基-S-芳基；
-烷基-O-烯基；
-烷基-S-烯基；和
-被一或多个各自独立地选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CS-N(R5)2；
-SO2-N(R5)2；
-NR5-CO-C1-10烷基；
-NR5-CS-C1-10烷基；
-NR5-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及
R5各自独立地表示H或C1-10烷基。
化合物的制备
本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y和Z的定义如上所述，Bn表示苄基和R’表示1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的全氟烷基，苯基，或被卤素或1-4个碳原子烷基取代的苯基。
在反应流程I步骤(1)中，式X所示的3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯与式R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2所示的胺反应得到式XI所示的3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯。由于原则上可以被置换的两个磺酸基的存在，反应可能产生产物混合物，该反应混合物通过常规技术如色谱法易被分离。该反应优选在叔胺如三乙胺存在下、通过向式X化合物在合适的溶剂如二氯甲烷的溶液中，加入胺而进行的。由于磺酸基是轻易于离去的基团，反应可在低温下进行(0℃)以减少不需要的2-氨基化和2，4-二氨基化的副产物的量。3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯是已知的，通过已知的合成方法很容易制备，参见例如Lindstom等，美国专利US 5,446,153等和其中引述的参考文献。
在反应流程I步骤(2)中，使式XI所示3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯与二苄基胺反应得到式XII所示的2-二苄基氨基-3-硝基吡啶-4-胺。该反应是在惰性溶剂如苯、甲苯或二甲苯中，混合式XI化合物、二苄基胺以及叔胺如三乙胺并加热所得混合物而进行的。
在反应流程I步骤(3)中，将式XII 2-二苄基氨基-3-硝基吡啶-4-胺中的硝基还原为氨基。还原反应优选采用NiB2，它在甲醇中由硼氢化钠和氯化镍水合物就地产生。该反应优选在室温下进行。
在反应流程I步骤(4)中，使式XIII所示2-二苄基氨基吡啶-3，4-二胺与羧酸或其等同物反应得到式XV所示的4-二苄基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式XV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原乙酸三乙酯可以制得其中R2是甲基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者式XV化合物可以通过两步制备：(a)使式XIII二胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br所示的酰卤反应得到式XIV化合物，然后(b)环化。在步骤(4a)中，将酰卤加到二胺在惰性溶剂中的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温进行。在步骤(4b)中，在碱存在下将步骤(4a)产物在醇性溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流步骤(4a)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。或者步骤(4b)也可以通过在吡啶中加热步骤(4a)产物进行。如果步骤(4a)就是在吡啶中进行的，那么步骤(4b)就可在进行分析显示步骤(4a)已经完成后直接加热反应混合物来进行。
在反应流程I步骤(5)中，氢解式XV所示的4-二苄基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I所示4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选的，在氢氧化钯/炭存在下加热式XV化合物的甲酸溶液，采用常规技术可以分离所得到的产物或其可药用盐。
反应流程I
本发明化合物可以根据反应流程II制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述，Bn为苄基，BOC是叔丁氧羰基和W是O或S。
在反应流程II步骤(1)中除去式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶上的氨基保护基得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。优选地，在室温下用三氟甲磺酸(triflic acid)处理式XVI化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。采用在反应流程I中所述的合成方法可以制备得到式XVI化合物。在步骤(1)中，式X的2，4-二磺酸酯与式BOC-NR5-X-NH2反应，然后如上所述进行步骤2-4得到式XVI化合物，它是式XV的下位组。
在反应流程II步骤(2a)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-C(O)Cl酰氯或式R1-C(O)OC(O)-R1酸酐反应得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基酰胺，它是式I的下位组。反应优选在碱如三乙胺存在下将酰卤或酸酐加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷或乙腈的溶液中而进行。反应可在低温(0℃)或室温下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
在反应流程II步骤(2b)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-N＝C＝O所示的异氰酸酯或式R1-N＝C＝S所示的异硫代氰酸酯反应，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基脲或硫脲，它是式I的下位组。反应优选在低温(℃)下将异氰酸酯或异硫代异氰酸酯加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷的溶液中而进行。
在反应流程II步骤(2c)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-S(O)2-Cl所示的磺酰氯或式R1-S(O)2-O-S(O)2-R1所示的磺酸酐反应，得到式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺，它是式I的下位组。反应优选在碱如三乙胺存在下，将磺酰氯或磺酸酐加到式II化合物在合适溶剂如二氯甲烷的溶液中而进行。反应可在低温(0℃)或室温下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程II
本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述。
在反应流程III步骤(1)中，式II所示1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与式R1-N(R5)S(O)2-Cl磺酰氯反应，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺，它是式I的下位组。反应优选在碱如三乙胺存在下，将氨磺酰氯加到式II化合物在合适溶剂如1，2-二氯乙烷的溶液中而进行。反应可在升温下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
或者，式XXI所示磺酰胺可通过两步制备，(a)式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与磺酰氯反应就地生成式XX所示氨磺酰氯，然后(b)使所得到的氨磺酰氯与式R1-N(R5)H所示胺反应。在步骤(1a)中，反应在1当量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将磺酰氯的二氯甲烷溶液加到式II化合物的溶液中。反应优选在低温(-78℃)下进行。添加完成后，可使得反应混合物任选地恢复到室温。在步骤(1b)中，将含有2当量R1-N(R5)H和2当量三乙胺的二氯甲烷溶液加到步骤(1a)的反应混合物中，反应优选在低温(-78℃)下进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程III
本发明化合物可以按照反应流程IV制备，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定义如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。
在反应流程IV步骤(1)中，采用常规氯化试剂氯化式XXII所示2，4-二羟基-3-硝基吡啶得到式XXIII所示2，4-二氯-3-硝基吡啶。优选地，式XXII化合物与磷酰氯混合并一起加热。许多式XXII所示2，4-二羟基-3-硝基吡啶是已知的而其他的化合物通过已知的方法很容易制备，参见例如Lindstom等，美国专利US 5,446,153和其中引述的参考文献。
在反应流程IV步骤(2)中，使式XXIII所示2，4-二氯-3-硝基吡啶与式BOC-NR5-X-NH2胺反应得到式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶。该反应优选在叔胺如三乙胺存在下，将胺加到式XXIII化合物在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中而进行的。
在反应流程IV步骤(3)中，式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶与苯酚反应得到式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶。苯酚与氢化钠在合适的溶剂如二甘醇二甲醚中反应得到酚盐。然后所得到的酚盐在升温下与式XXIV化合物反应。
在反应流程IV步骤(4)中，还原XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶。优选地，上述还原反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭，或钯/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如异丙醇或甲苯中进行。
在反应流程IV步骤(5)中，XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶与羧酸或其等同物反应得到式IV所示的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得能够在式IV化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者步骤(5)可以通过下述步骤进行：(i)使式XXVI化合物与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到式XXV化合物在惰性溶剂中的溶液中，惰性溶剂如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反应可在室温进行。在步骤(ii)中，在吡啶中加热步骤(i)产物。
在反应流程IV步骤(6)中，从式IV化合物中除去BOC基团得到式V所示4-苯氧基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉。优选地，在低温下用三氟乙酸或盐酸处理式IV化合物在合适的溶剂如二氯甲烷中的溶液。
在反应流程IV步骤(7)中，采用反应流程II步骤(2c)的方法将式V所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉转化为式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基磺酰胺。
在反应流程IV步骤(8)中，氨化式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基磺酰胺得到式XIX所示的4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基磺酰胺，它是式I的下位组。反应可通过混合式VI化合物与乙酸铵在密封管中并加热(～150℃)进行。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
反应流程IV
本发明也提供了可用于合成式I化合物的新的中间体化合物，这些中间体式(II)-(VI)化合物将详述如下。
式(II)所示的一组中间体化合物或其可药用盐：
其中：
X表示亚烷基或亚烯基；
R2选自下述基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-S-烷基；
-烷基-O-芳基；
-烷基-S-芳基；
-烷基-O-烯基；
-烷基-S-烯基；和
-被一或多个各自独立地选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CS-N(R5)2；
-SO2-N(R5)2；
-NR5-CO-C1-10烷基；
-NR5-CS-C1-10烷基；
-NR5-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及
R5各自独立地表示H或C1-10烷基。
式(III)所示的另一组中间体化合物或其可药用盐：
其中：
Q表示NO2或NH2；
X表示亚烷基或亚烯基；
R3和R4各自独立地选自：烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及
R5各自独立地表示H或C1-10烷基。
式(IV)所示的另一组中间体化合物或其可药用盐：
其中：
X表示亚烷基或亚烯基；
R2选自下述基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-S-烷基；
-烷基-O-芳基；
-烷基-S-芳基；
-烷基-O-烯基；
-烷基-S-烯基；和
-被一或多个各自独立地选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CS-N(R5)2；
-SO2-N(R5)2；
-NR5-CO-C1-10烷基；
-NR5-CS-C1-10烷基；
-NR5-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及
R5各自独立地表示H或C1-10烷基。
式(V)所示的另一组中间体化合物或其可药用盐：
其中：
X表示亚烷基或亚烯基；
R2选自下述基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-S-烷基；
-烷基-O-芳基；
-烷基-S-芳基；
-烷基-O-烯基；
-烷基-S-烯基；和
-被一或多个各自独立地选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CS-N(R5)2；
-SO2-N(R5)2；
-NR5-CO-C1-10烷基；
-NR5-CS-C1-10烷基；
-NR5-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及
R5各自独立地表示H或C1-10烷基。
式(VI)所示的另一组中间体化合物或其可药用盐：
其中：
X表示亚烷基或亚烯基；
R1表示芳基，杂芳基，杂环基，C1-20烷基或C2-20烯基，各个基团可以是未被取代的或者被一或多个各自独立地选自下述基团的取代基所取代：
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的环烷基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-(烷基)0-1-N(R5)2；
-(烷基)0-1-NR5-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR5-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR5-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR5-CO-杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤代烷氧基；
-CO-卤代烷基；
-CO-卤代烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；和在烷基、烯基和杂环基情况下，可以是氧代；
R2选自下述基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-S-烷基；
-烷基-O-芳基；
-烷基-S-芳基；
-烷基-O-烯基；
-烷基-S-烯基；和
-被一或多个各自独立地选自下述的取代基所取代的烷基或烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CS-N(R5)2；
-SO2-N(R5)2；
-NR5-CO-C1-10烷基；
-NR5-CS-C1-10烷基；
-NR5-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
R3和R4各自独立地选自：烷基，烯基，卤素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及
R5各自独立地表示H或C1-10烷基。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基和金刚烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异噁唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，异噻唑烷基和咪唑烷基。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被选自下述的取代基所取代：烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳基蒈酮氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基氨基羰基氨基，在杂环基情况下，也表示氧代。如果其它基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的。例如，优选的Y为-CO-和-SO2-；Z优选表示键或-NR5-；和R1优选表示C1-4烷基，芳基，或取代的芳基。优选的R2包括含有1-4个碳原子的烷基(即，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基)，甲氧基乙基，乙氧基甲基和环丙基甲基。R3和R4优选表示甲基。如果存在，一个或多个上述优选的取代基可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明合物包括其可药用的形式，包括异构体如非对映异构体和对映异构体，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果是指例如产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的治疗方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以作为治疗方案中单独的治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得它们可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。
其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用也可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氮氧化物的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指化合物可用于治疗如下疾病，在这些疾病中需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为它们有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；天花，特别是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；冠状病毒疾病；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如念珠菌属感染疾病，曲霉属感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，伤口包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人、肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使-种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒载荷、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤疾病有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目减小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步提供了下述实施例，它们只是为了进行说明但不是以任何方式限定本发明。
实施例1
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺
步骤A
将三乙胺(16.8mL，123.8mmol)加到4-羟基-5，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(7.6g，41.2mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入三氟甲磺酸酐(13.7mL，82.5mmol)并搅拌所得的反应混合物30分钟。一次性加入单-叔丁氧羰基-1，4-丁基二胺(7.6g，41.2mmol)并使反应混合物温热到室温。1小时后用1％碳酸钠水溶液(2×100mL)洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥然后减压浓缩得到粗产物。将该物质溶于二氯甲烷中并通过硅胶层，先用二氯甲烷洗脱烷硅胶层以除去一些杂质，然后用2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱以回收所需的产物。合并含有产物的级分并减压蒸馏得到12g 4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，为浅黄色油状物。
步骤B
将步骤A所得的物质与三乙胺(2.5g，24.7mmol)，二苄基胺(4.8g，24.7mmol)和甲苯(150mL)混合，然后加热回流4小时。用1％碳酸钠水溶液洗涤反应混合物，然后减压浓缩得到粗产物。将该物质溶于二氯甲烷中并通过硅胶层，用2-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱硅胶。合并含有产物的级分并减压蒸馏得到～13g 4-{[2-(二苄基氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤C
将硼氢化钠(1.4g，36mmol)缓慢滴加到氯化镍水合物(2.9g，12.3mmol)的甲醇溶液中并搅拌所得到混合物30分钟。一次性加入步骤B产物的甲醇溶液。缓慢加入硼氢化钠直到生成的泡沫是无色的。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将所得残留物与二氯甲烷混合并过滤以除去盐。减压浓缩滤液得到～12g 4-{[3-氨基-2-(二苄基氨基)-5，6-二甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤D
将戊酰基氯(3mL，24.7mmol)加到步骤C产物的乙腈(200mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物。减压浓缩反应混合物，将所得残留物与乙醇和三乙胺(5g，49mmol)混合，加热回流反应混合物过夜，然后减压浓缩。使所得残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离二氯甲烷层并通过硅胶柱，用9∶90∶1的乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇洗脱该柱。合并含有产物的级分并减压浓缩得到6.5g 4-[2-丁基-4-(二苄基氨基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为油状物。
步骤E
将三氟甲磺酸(16g，107mmol)加到步骤D产物(6.5g，11.4mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，搅拌所得的混合物过夜，加入氢氧化铵(50mL)和水(100mL)并搅拌所得的混合物30分钟。分离各层并用二氯甲烷(100mL)提取水层。合并有机层，用1％碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤并减压浓缩。将所得残留物与甲醇(30mL)混合，搅拌30分钟并过滤。减压浓缩滤液并将所得残留物与1％碳酸钠水溶液混合并搅拌。用己烷提取混合物以除去有机杂质，用二氯甲烷提取含有不溶性油状物的水层。有机层与硫酸镁混合，搅拌5分钟并过滤。减压浓缩滤液得到固体，用甲苯将之重结晶得到1g 1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步骤F
将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入苯甲酰氯(0.07mL，0.5mmol)并将所得的反应混合物从冰浴上移开。用水洗涤反应混合物两次，然后减压浓缩。所得的残留物通过闪式色谱法纯化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到油状棕色的物质。将该物质溶于最少量异丙醇中，然后在搅拌下加入乙磺酸(55mg，0.5mmol)。在室温搅拌反应混合物～1小时，然后在沙浴上短时间加热直到它变成均相。使溶液冷却到室温然后在冰浴中冷却，通过过滤分离所得的沉淀得到111mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺，为固体结晶，熔点127.8-128.8℃。
元素分析：理论值C23H31N5O：％C，70.20；％H，7.94；％N，17.80；实测值：％C，69.82；％H，7.70；％N，17.68.
实施例2
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺
将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入甲磺酸酐(90mg，0.5mmol)并将所得的反应混合物从冰浴上移开。搅拌反应混合物35分钟，用水洗涤反应混合物3次，减压浓缩，并用小体积的乙酸甲酯研磨。分离所得的固体结晶然后在Abderhalden干燥器中干燥得到94mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔点130-130.5℃。
元素分析：理论值C17H29N5O2S：％C，55.56；％H，7.95；％N，19.06；实测值：％C，55.37；％H，7.89；％N，18.03.
实施例3
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物
将三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入4-氟苯磺酰氯(11.3mg，0.5mmol)并将所得的反应混合物从冰浴上移开。在室温下搅拌反应混合物48小时，用水洗涤反应混合物(2×150mL)，然后减压浓缩。用乙酸甲酯将所得残留物重结晶然后在Abderhalden干燥器中干燥得到50mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物，为白色晶体，熔点133.1-133.7℃。
元素分析：理论值C22H30FN5O2S·H2O：％C，56.75；％H，6.93；％N，15.04；实测值％C，56.99；％H，6.58；％N，15.24.
实施例4
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲
将异氰酸苯酯(0.056mL，0.5mmol)加到冷却的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，移开冰浴。5分钟后生成白色沉淀，搅拌反应混合物30分钟然后减压浓缩得到灰白色固体结晶。通过采用少量二乙醚过滤分离以将所需物转移至漏斗，然后在Abderhalden干燥器中干燥得到185mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲，熔点195.8-196.8℃。
元素分析：理论值C23H32N6O：％C，67.62；％H，7.89；％N，20.57；实测值：％C，66.84；％H，7.71；％N，20.54.
实施例5
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物
采用实施例4的方法，使1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(100mg，0.35mmol)与异硫代氰酸苯酯(0.041mL，0.35mmol)反应，得到97mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物，为白色晶体，熔点160.0-160.8℃。
元素分析：理论值C23H32N6S·H2O：％C，62.41；％H，7.74；％N，18.99；实测值：％C，62.39；％H，7.47；％N，18.52.
实施例6
N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺
将三乙胺(0.031mL，0.23mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(67mg，0.23mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得的混合物。加入二甲基氨磺酰氯(0.025mL，0.23mmol)并将所得的反应混合物从冰浴上移开。在室温下搅拌反应混合物～113小时，通过HPLC分析表明反应并未完成。减压除去二氯甲烷。加入1，2-二氯乙烷(50mL)并将反应混合物加热到60℃。3小时后加入更多的二甲基氨磺酰氯(2.5μl)并继续加热。22小时后反应温度时升至回流，保持反应混合物回流100小时。用水提取反应混合物2次，合并水相并减压浓缩。用乙酸甲酯重结晶所得的残留物得到10mg的N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺，为灰白色晶体，熔点129.5-131℃。M/Z＝397.1(M+H)+。
实施例7
N-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺
步骤A
加热回流5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(60.0g，326mmol)和磷酰氯(600mL)的混合物2小时，减压浓缩反应混合物。将所得的残留物与乙酸乙酯(300mL)混合然后过滤。用碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。分离各层并用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体。通过层析纯化所得物质(用60/40的乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到55g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶。
步骤B
将4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(60g，339mmol)缓慢加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(50g，226mmol)，无水N，N-二甲基甲酰胺(500mL)和三乙胺(50mL，339mmol)的混合物中。搅拌反应混合物过夜并减压浓缩得到油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层然后减压浓缩得到深色油状物。通过层析纯化所得物质(用40/60乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到64.5g 4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为鲜橙色油状物，经放置固化。
步骤C
将苯酚(18.50g，196mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液缓慢滴加到冷却的(0℃)的氢化钠(8.28g，60％于矿物油中，207mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)的悬浮液中。1小时后气体发生停止，向反应混合物中缓慢滴加4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(68.95g，185mmol)的二甘醇二甲醚(200mL)溶液。添加完成后加热回流反应混合物4小时，减压浓缩反应混合物得到黑色油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠提取以除去过量苯酚。用硫酸镁干燥有机层然后减压浓缩。通过层析纯化残留物(用30/70乙酸乙酯/己烷洗脱硅胶)得到40.67g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，为橙色油状物。
步骤D
混合4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(9.17g，21.3mmol)，甲苯(50mL)，异丙醇(5mL)和5％铂/炭(7.0g)并在帕尔反应器中氢气气氛(50psi，3.5Kg/cm2)下保持过夜。通过过滤除去催化剂并减压浓缩滤液。高真空度下干燥所得棕色油状物得到7.47g 4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤E
加热回流步骤D产物，原乙酸三乙酯(3.59mL，19.58mmol)，无水甲苯(75mL)和吡啶盐酸盐(0.75g)的混合物1小时，然后减压浓缩得到棕色油状物。将所得油状物溶于乙酸乙酯中然后用水(×2)洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压浓缩得到6.74g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。
步骤F
将4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(6.70g，15.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液缓慢滴加到冷却的(0℃)的三氟乙酸(60mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，使反应混合物温热到室温并放置过夜。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用5％氢氧化钠水溶液调成碱性(pH14)。分离各层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到4.50g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基胺，为棕色油状物。
步骤G
加热步骤F产物，三乙胺(2.0mL，14.6mmol)和无水乙腈(450mL)的混合物直到得到一均相溶液。向反应混合物中缓慢加入甲磺酸酐(2.54g，14.6mmol)，断定反应在10分钟内完成。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用5％氢氧化钠水溶液洗涤。分离水层并用二氯甲烷提取。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到棕色固体。通过层析纯化该物质(用95/5二氯甲烷/甲醇洗脱硅胶)得到4.49g N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，为浅棕色固体。
步骤H
混合N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺(4.20g，10.4mmol)和乙酸铵(42g)并在密封管中于150℃加热36小时，冷却反应混合物，然后溶于氯仿中。用10％氢氧化钠水溶液提取所得的溶液。分离水层然后用氯仿提取多次。合并有机层，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到黄色油状物。将该油状物溶于甲醇中并与1M氢氯酸的二乙醚溶液(10.4mL)混合。通过过滤分离所得到白色固体然后干燥。将固体溶于水中并用固体碳酸钠调至pH10。通过过滤分离所得到的白色固体，用二乙醚洗涤，然后80℃真空干燥得到2.00gN-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔点228-230℃。
元素分析：理论值C14H23N5O2S：％C，51.67；％H，7.12；％N，21.52；实测值：％C，51.48；％H，6.95；％N，21.51.
实施例8
N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺
步骤A
将三乙胺(3.3mL，23.7mL)加到冷却的(0℃)的4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(8.60g，21.5mmol)和无水二氯甲烷(200mL)的混合物中。加入乙氧乙酰氯(2.76g，22.5mmol)。1小时后反应混合物温热到室温并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物得到4-({3-[(乙氧乙酰基)氨基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。将该油状物与吡啶(130mL)混合并加热回流过夜。减压浓缩反应混合物得到棕色油状物。将所得油状物溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。将残留物溶于二乙醚，然后真空浓缩得到8.21g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步骤B
采用实施例7步骤F的方法，水解步骤A产物得到5.76g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺，为棕色油状物。
步骤C
采用实施例7步骤G的方法的，使4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(5.52g，15.0mmol)与甲磺酸酐(2.74g，15.7mmol)反应得到6.26g的N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为棕色油状物。
步骤D
采用实施例7步骤H的方法，氨化N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺(5.86g，13.1mmol)得到1.58g的N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，为白色固体，熔点165-167℃。
元素分析：理论值C16H27N5O3S：％C，52.01；％H，7.37；％N，18.95；实测值：％C，51.83；％H，7.39；％N，18.88.
实施例9
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺
步骤A
在氮气气氛中，将4-[2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(122mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷和三乙胺(0.093mL，0.67mmol)中，在冰水浴中冷却该溶液，将4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰氯(106mg，0.33mmol)的二氯甲烷溶液/浆液滴加到上述溶液中。移走冰浴并继续搅拌反应16小时。用10％碳酸钠水溶液使反应淬灭。分离水相并用二氯甲烷提取，合并有机相，用水，接着用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，轻轻倾倒并蒸发得到黄色油状物。通过闪式柱色谱法纯化(以92∶8二氯甲烷/甲醇至95∶5二氯甲烷/甲醇梯度洗脱硅胶)得到101mg的N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，为浅黄色固体。通过HPLC测定纯度97+％。
MS(CI)：648(M+H)
步骤B
将N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺(101mg，0.16mmol)和乙酸铵(1.1g)置于带有搅拌棒的加压管中，密封该管并在150℃加热16小时。冷却反应混合物至室温并用水稀释。用10％氢氧化钠水溶液将所得的含水粘稠混合物调至碱性并用氯仿(3×25mL)提取。用水，接着用盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，轻轻倾倒并蒸发得到黄色油状物。通过闪式色谱法纯化(以95∶5二氯甲烷/甲醇至9∶1二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，和最后94∶5∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗脱硅胶)得到14mg N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，为黄色油状物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76.(d，J＝8.3Hz，2H)；7.43(d，J＝8.3，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，5.84(bs，2H)，5.52(s，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.8Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H），2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，6H)，1.73-1.65(m，4H)，1.61-1.55(m，2H)，1.35(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.9，153.0，148.1，145.4，142.0，138.6，133.5，128.23，127.4，127.3，127.1，126.4，126.1，124.5，103.0，82.0，66.3，58.0，45.2，43.6，38.4，29.3，28.8，26.1，26.0，21.7，21.0，13.6，12.2.
HRMS(CI)m/e 571.3763(M+H)，(571.3761，C34H47N6O2计算值，M+H)在人细胞中的细胞因子诱导作用
采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。
培养用的血液细胞制备物
通过静脉穿刺将从健康捐献者获得的全血收集于ETDA的vacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制备物
将化合物溶解到二甲亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过最终浓度的1％。通常试验化合物测试浓度在0.12-30μM。
培养
将浓度为60μM的试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释3倍的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围(0.12-30μM)。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌槊料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛培养18-24小时
分离
培养后在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养板5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。
通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生。
| 在人细胞中细胞因子的诱导作用 | ||
| 实施例号 | 最低有效浓度(μM) | |
| 干扰素 | 肿瘤坏死因子 | |
| 1 | 0.12 | 1.11 |
| 2 | 0.0046 | 0.01 |
| 3 | 0.01 | 0.37 |
| 4 | 0.12 | 0.37 |
| 5 | 0.01 | 0.12 |
| 6 | 0.01 | 0.01 |
| 7 | 0.37 | * |
| 8 | 0.04 | 10 |
参照一些实施方案，对本发明进行了描述。前面提供的详细的说明书和实施例只是为了清楚地理解，并非给本发明加不必要的限制。根据所公开的实施例进行多种多样的变换而不偏离本发明的主题和范围对本领域普通技术人员是显而易见的。因此，本发明的范围不应局限于这里具体描述的组合物和结构，而应当通过下面权利要求的文字进行限定。
Claims (31)
1.下式(I)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
X表示C1-10亚烷基；
Y表示-CO-，-CS-或-SO2-；
Z表示键，-NH-，或-N(C1-10烷基)-；
R1表示苯基，萘基，联苯基，吡啶基，噻吩基，喹啉基，或C1-10烷基，其中苯基是未取代的或被以下基团取代：一个或多个卤素、一个或多个-C1-10烷基、一个或多个-O-C1-10烷基、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、-S-C1-10烷基、-SO2-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、或-CO-C1-10烷基；吡啶基是未取代的或被卤素取代；和C1-10烷基是未取代的或被苯基、噻吩基、氧代、-O-C1-10烷基-苯基、或-CO-O-C1-10烷基取代；
R2选自下述基团：
-氢；
-C1-10烷基；和
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R3和R4各自独立地选自C1-10烷基，或R3为C1-10烷基和R4为氢；
R5表示H。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-CO-。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-CO-和Z表示键。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1表示C1-10烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被一个或多个卤素、一个或多个-C1-10烷基、一个或多个-O-C1-10烷基、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、-S-C1-10烷基、-SO2-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、或-CO-C1-10烷基取代。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-CS-。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-CS-和Z表示-NR5-。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R5表示H和R1表示苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被一个或多个卤素、一个或多个-C1-10烷基、一个或多个-O-C1-10烷基、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、-S-C1-10烷基、-SO2-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、或-CO-C1-10烷基取代。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-SO2-。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-SO2-和Z表示键。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R1表示C1-10烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基被一个或多个卤素、一个或多个-C1-10烷基、一个或多个-O-C1-10烷基、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、-S-C1-10烷基、-SO2-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、或-CO-C1-10烷基取代。
11.根据权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R1表示C1-10烷基。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y表示-SO2-和Z表示-NR5-。
13.根据权利要求12的化合物或其可药用盐，其中R5表示C1-10烷基和R1表示C1-10烷基。
14.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2表示C1-4烷基或C1-4烷基-O-C1-4烷基。
15.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中X表示-(CH2)2-4-。
16.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地表示C1-10烷基，或R3为C1-10烷基和R4为氢。
17.选自下述的化合物或其可药用盐：
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]苯甲酰胺；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]甲磺酰胺；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-4-氟苯磺酰胺一水合物；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-N’-苯基硫脲一水合物；
N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-N，N-二甲基磺酰胺；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丁基]-N’-苯基脲；
N-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺；和
N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺。
18.含有治疗有效量的权利要求1化合物和可药用载体的药物组合物。
19.含有治疗有效量的权利要求9化合物和可药用载体的药物组合物。
20.含有治疗有效量的权利要求17化合物和可药用载体的药物组合物。
21.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物的应用。
22.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
23.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
24.权利要求9的化合物或其可药用盐在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
25.权利要求9的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
26.权利要求9的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
27.权利要求17的化合物或其可药用盐在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
28.权利要求17的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
29.权利要求17的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
30.式(II)所示化合物或其可药用盐：
其中：
X表示C1-10亚烷基；
R2选自下述基团：
-氢；
-C1-10烷基；和
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R3和R4各自独立地选自C1-10烷基，或R3为C1-10烷基和R4为氢；以及
R5表示H。
31.式(VI)所示化合物或其可药用盐：
其中：
X表示C1-10亚烷基；
R1表示苯基，萘基，联苯基，吡啶基，噻吩基，喹啉基，或C1-10烷基，其中苯基是未取代的或被以下基团取代：一个或多个卤素、一个或多个-C1-10烷基、一个或多个-O-C1-10烷基、-CN、三氟甲基、三氟甲氧基、-S-C1-10烷基、-SO2-C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2、或-CO-C1-10烷基；吡啶基是未取代的或被卤素取代；和C1-10烷基是未取代的或被苯基、噻吩基、氧代、-O-C1-10烷基-苯基、或-CO-O-C1-10烷基取代；
R2选自下述基团：
-氢；
-C1-10烷基；和
-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R3和R4各自独立地选自C1-10烷基，或R3为C1-10烷基和R4为氢；
R5表示H。
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