TWI243819B

TWI243819B - Imidazopyridines derivatives useful as immune response modifiers

Info

Publication number: TWI243819B
Application number: TW090130400A
Authority: TW
Inventors: Kyle Jon Lindstrom
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2001-12-07
Publication date: 2005-11-21
Also published as: AR035670A1; RU2294934C2; HK1063466A1; MXPA03005013A; WO2002046194A3; JP2004525868A; HUP0600592A2; CN1249062C; CA2431040A1; AU2002239547B2; NZ526085A; AU3954702A; EE200300273A; BR0116034A; NO20032453D0; CN1478090A; KR20030070048A; PL365739A1; ZA200305238B; RU2003116648A

Description

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["X"、發明説明（發明範圍本發明係關於1 -位置具經取代胺官能性的咪唑并峨σ定化合物’及係關於含有此等化合物之醫藥組合物。本發明的另一特點係關於這些化合物作為免疫調節劑，作為誘發動物的細胞素生物合成和治療疾病（包括病毒和贅生疾病）之使用。發明背景針對1 Η - _唾并[4，5 - c ] 4琳環系統的第一篇可信報導， Backman 等人，LOrg.Chem. 1 5, 1278-1284(1950)描述合成 j _ (6 -甲氧基-8-喹啉基）_2_甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉可以作為抗瘧劑。之後，各式各樣經取代的1H-咪唑并[4,5-c]4 啉被報導。例如，Jain 等人，j，Med.Chem. 1 1 ? pp. 87-92 (1968)，合成化合物i-[2-(4 -吡啶基）乙基]1 η-咪唑并 [4，5 - c ]喹啉是可利用的抗厥劑和心血管劑。此外， Baranov 等人，Chem.Abs. 85, 94362(1976)報導數種 2 _ 氧咪。圭并[4,5-c]喹啉’而 Berenyi 等人，J.Heterocyclic Chem. 1 8，1 53 7-1540 (1981)曾報導某些2 -氧咪唑并[4，5 - c] 4：琳。之後發現某些1 Η -咪唑并[4，5 - c ]喹啉-4 -胺及其1 -和2 -取代的衍生物可以作為抗病毒劑、支氣管擴張劑和免疫調節劑。這些特別述於美國專利案第4,689,338、4,698,348、 4,929,624、5,037,986、5,268,376、5,346,905 和 5,389,640號，茲將其中所述者全數列入參考。作為免疫反應調節劑之經取代的1 Η - 1:7米唾并Ρ比σ定_ 4 -胺化合物述於美國專利案第5,446，153、5,494,916和5,644,063號 I : _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1243819 發明説明（。這些專利案中所述化合物的1-位置不具含胺的取代基。某些於！-位置具有酿胺、續醯胺和脲官能性的ih•味吐开[4,5-小##·4_ 胺述於pcT pubHeatiGn w〇 _7侧、W0 00/76518和W0 00/76519。除了想要辨認可作為免疫反應調節劑的化合物以外，對於：由誘發細胞素生物合成或其他機構而具有調節免疫反應旎力的化合物持續有需求存在。發明概述吾等發現一類新穎化合物可用 ^ 口物T用以誘發動物之細胞素生物 = ’本發明提出位置有經取代胺官能性的咪唾二胺化：物。發現此化合物是細胞素生物合成之有 =(:其以式⑴定義’下文中更對其作更詳盡之定

其中，x、y、z、Ri、R2、R3 式（I)化合物因為施用於動物成的能力及另可調節免疫反應、尺4和Rs如此處所定義者。 ^ ’具有誘發細胞素生物合所以可以作為免疫反應調

-5 - 1243819

節劑。此使得化合物可用以治療各深合式各樣狀況，如：盥免疫反應改變而引發的病毒疾病和腫瘤。 /、本發明另提出含有免疫反應調節 K ^ ^ ^ ^ n即用化合物的醫藥組合物，及精由對動物施用式（1)化合物而入# △成& H 另七動物之細胞素生物合成、治療動物之病毒感染和/或飞/σ療動物之贅生疾病的方法。此外’本發明提出本發明之化合物和可用以合成這些化合物之新穎中間產物的合成法。一發明詳述如前述者，吾等發現到某些化合物會誘發動物的細胞素生物合成和調節免疫反應。這樣的化合物以下面的式⑴表示： ΝΚ

其中：X是伸烷基或伸烯基； Y 是-C0- ’ -CS-或-S〇2_ ; Z 是鍵，-〇-，-S-或-NR5-;

Rl是芳基’雜芳基’雜環基，Cl 2。烷基或C2-20烯基，其中的各者可以未經取代或分別被選自如下的一 -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格公羞丁

1243819 A7 B7 五、發明説明（4 ) 或多個基團所取代： -烧基； -稀基； -芳基； -雜芳基； -雜環基； -經取代的環烷基； -0-烷基； -0-(院基）0_1_芳基； -0-(烧基）0_1_雜方基， -0-(烷基）04 -雜環基； -COOH ; -C0-0-烷基； -CO-烷基； -S(0)〇-2-烷基； -S(0)〇_2-(烷基）〇_!-芳基； -S(0)〇_2-(烷基）〇」-雜芳基； -S(0)G_2-(烷基）0^ -雜環基； -(烧基）G_1-N(R5)2， -(烷基 h-i-NRs-CO-O-烷基； -(烷基h-rNRyCO-烷基； -(烷基 h — i-NRs-CO-芳基； -(烷基h-i-NRyCO-雜芳基； -N 3，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（5 ) -鹵素； -鹵烷基； -_烧氧基； -C0-鹵烷基； -C0-鹵烷氧基； -N 0 2， -CN ; -0H ; -SH ;及烷基，烯基和雜環基，氧代； R2選自： -SL， -烧基； -稀基； -烷基-0-烷基； -烧基-S-烧基； -烧基-0-芳基； -烧基-S-芳基； -烧*基-0 -稀基， -烷基-S-烯基；和 -烷基或烯基，其被一或多種選自如下的取代基所取代： -0H ; -鹵素； -N(R5)2 ; -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243819 A7 B7 五、發明説明（6 ) -C〇-N(R5)2， -CS-N(R5)2 ; -S〇2_N(R5)2 ; -NRs-CO-Cuo 烷基； -NRs-CS-Cuo 烷基； -NR5-S〇2-Ci_i〇炫基， -CO-Cbio 烷基； -CO-O-Cuo 烷基； -N3 ; -芳基； -雜芳基； -雜環基； -CO-芳基；及 -CO-雜芳基； r3和r4分別選自烷基，烯基，鹵素，烷氧基，胺基，烷基胺基，二烷基胺基和烷基硫代；及各個R5分別是Η或Cuo烷基；或其醫藥醫藥上可接受之鹽。化合物之製備本發明之化合物可根據反應圖I製得，其中，R i、R2、尺3、尺4、尺.5、乂、丫和2如前面之定義，]311是苯甲基，11，是具1至4個碳原子的烧基、具1至4個碳原子的全氟烧基、苯基或經_素或具1至4個礙原子的烷基取代的苯基。反應圖I的步驟（1)中’式X的3 -胺基p比咬-2，4 -二石黃酸酯 I -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243819

與式R! - Z - Y - N (Rs) - X - NH2的胺反應而得到式ΧΙ的3 _硝基_ 4 -胺基吡啶-2 -磺酸酯。因為存在的兩個磺酸酯基基本上被置換，此反應得到可藉慣用技巧（如··管柱層析法）簡便分離的產物混合物。此反應以在有三級胺（如··三乙胺）存在日守，藉由將胺加至式X化合物於適當溶劑（如：二氯甲烷）之溶液中進行為佳。至於磺酸酯基是相當易使用的離去基，此反應可於降低溫度（Ot:)下進行以降低所不欲的2_胺化和 2,4-二胺化副產物的量。已經知道3_硝基吡啶_2,4_二磺酸酯並可使用已知合成法簡便製得，此請參考等人的美國專利案第5,446，153號及其中所列參考文獻。反應圖I的步驟（2)中，式XI的3-硝基-4-胺基-吡啶_2_碏酸酉旨與二苯甲胺反應，得到式χ„的2·二苯甲基胺基小硝基吡啶-4-胺。此反應藉由使式χι化合物、二苯曱胺和三級胺（如：三乙胺）於惰性溶劑（如：苯、甲苯或二甲苯）中合併並加熱所得混合物而進行。反應圖\的步驟（3)中，式XII的2-二苯甲基胺基-3-硝基吡啶胺還原成胺基。此還原反應以使用NiB2(其於原處由硼虱化鈉和氯化鎳水合物於甲醇中形成）進行為佳。此反應以於常溫進行為佳。反應圖I的步驟（4)中，式χΙΠ的2-二笨曱基胺基吡啶_ 3二4-二胺與羧酸或其對等物反應而得到式又乂的仁二苯甲基胺基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶。羧酸的適當對等物包括正酯和1，1 -二烷氧基烷基烷醯酯。選擇此羧酸或對等物，使得其提供式XV化合物中所欲I取代基。例如，正甲酸三乙酯 -10-

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=提供r2是氫的化合物，而正戊酸三乙自旨將提叫是丁基 “上合物。此反應可以在無溶劑時進行或在惰性溶劑(如：甲本）中進行。反應以足夠加熱以驅離任何醇或水（形成的 f應：產物)的情況進行。視情況地，可含括催化量的吡啶氣化氯。、或者’式XV化合物可以二步驟製得··⑷式細的二胺與弋R2C(0)C1或R2C(0)Br的醯基鹵反應而得到式χιν化合物和之後（b)環化。步驟（4句中，醯基齒加至二胺於惰性溶劑（ ^乙如、吡°疋或一氣甲烷）之溶液中。此反應可於常溫進行。步驟（4b)中，㈣存在時，步驟（4a)的產物於醇溶劑中加熱。較佳情況中，有過量三乙胺存在或與氨的醇溶液加熱時，步驟（4a)產物於乙醇中迴餾。或者，步驟（4b)可以藉由使得步驟（4a)中的產物於吡啶中加熱而進行。如果步驟於吡啶中進行，步驟（4b)可以藉由分析顯示步驟（4a)完王之後’加熱反應混合物的方式進行。、，反應圖I的步驟（5)中，式二苯甲基胺基_1Η·咪唑并[4，5 - c ]吡啶被水解得到式！的4 _胺基_丨Η -咪唑并[4，5 _ c ] 吡啶。較佳情況中，有載於碳上的氫氧化鈀存在時，式χν 化合物於曱酸中加熱。使用慣用方法分離產物或其醫藥上可接受的鹽。 -11 - 本’紙適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公 1243819 A7 B7 五、發明説明（9 )

反應圖I R· R，

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 本發明之化合物可根據反應圖Π製得，其中，Ri、R2、 R3、R4、R5、和X如前面之定義，Bn是苯甲基，B〇C是第二丁氧基幾基’ W是〇或S。反應圖II的步驟（1)中，式咪唑并[4,5^]吡啶被移除，得到式π的i H _咪唑并[4，5 _ c ]吡啶。較佳情況中 ’式XVI化合物於適當溶劑（如：二氯甲烷）中之溶液以三氟醋酸於常溫處理。式VXI化合物可藉反應圖I中所述合成法製得。步驟（1)中，式X的2,4-二磺酸酯與式b〇C-NR5-X-NH2的胺反應。之後以前述方式進行步驟2-4，得到式χνι 化合物，其為式XV的次式。反應圖II的步驟（2a)中，式II的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與式κ(0)α的酸醯氯或式Rl-C(0)0C(0)-Ri的酸酐反應，知到式XVII的1 η -咪唑并[4，5 - c ]吡啶-1 -基醯胺，其為式J 的次式。此反應以在有鹼（如··三乙胺）存在時，將酸醯氯或酸酐加至式11化合物於適當溶劑（如··二氯甲烷或乙腈）中之溶液的方式進行為佳。此反應可於低溫（(rc)或常溫進行為佳。可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可接受之鹽〇反應圖II的步驟（2b)中，式II的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶與式1-1^(： = 〇的異氰酸酯或與式Ri-n = C = S的異硫代氰酸酯反應而得到式XVIII的1H_咪唑并[4，％c]吡啶基脲或硫赚’其為式1的次式。較佳情況中，此反應藉由將異氰酸酯或異硫代氰酸酯加至式Π化合物於低溫（〇 t )之適當溶劑 (如·二氯甲烷）中之溶液中的方式進行。可藉慣用方法分 1 .—冬 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1243819 A7 __ B7 五、發明説明（11 ) 離產物或其醫藥醫藥上可接受之鹽反應圖11的步驟（2 c )中，式11的1 η -味峻并[4，5 - c ]被°定與式Ri-S(0)2C1的磺醯氯或式的磺酸酐反應，得到式XIX的1H-咪唑并[4,5_c]吡啶]-基磺醯胺 ’其為式I的次式。較佳情況中，此反應是在鹼（如··三乙胺）存在時，將磺醯氯或磺酸酐加至式π化合物於適當溶劑（如··二氣甲烧）之溶液中而進行。此反應可於低溫（〇。〇 )或常溫進行。可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可接森之鹽。又反應圖11

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1243819 A7 B7 五、發明説明（12 ) 本發明之化合物可根據反應圖III製得，其中，Ri、r2、 R3、R4、R5和X如前面之定義。反應圖III的步驟（1)中，式π的1H-咪唑并[4,5-c]吡啶與 Sri_n(R5)S(0)2C1的胺基磺醯氯反應，得到式XXI的1H-咪唑并[4，5 - c ]吡啶-1 -基磺醯胺，其為式〗的次式。較佳情況中’有鹼（如··三乙胺）存在時，胺基磺醯氯加至式π化合物於適當溶劑（如·· 12—二氣乙烷）之溶液中。此反應可於提高溫度進行，可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可接受之鹽。或者’式XXI的胺基磺醯胺可製自二步驟：（a)使式11的 1H-咪唾并[4,5-c]吡啶與磺醯氯反應而於原處形成式χχ的胺基磺醯氣，和之後（b)使胺基磺醯氯與式— h的胺反應。步驟（la)中，此反應可以在有丨當量4_(二甲基胺基 )p比淀存在時，藉由將磺醯氣於二氯甲烷中之溶液加至式工工化合物溶液中進行。此反應以於低溫7 8它）進行為佳。視情況地’完全添加之後，可以使反應混合物溫熱至常溫。步驟（lb)中，含2當量ι^-ΝβΟΗ和2當量三乙胺之於二氣曱烧中之溶液加至來自步驟（1 a)的反應混合物中。此反靡以於低溫（-7 8 °C)進行為佳。可藉慣用方法分離產物或其醫藥醫藥上可接受之鹽。 ' ” -15- ------- - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243819 A7 B7 五、發明説明（13 反應圖111

Ri 本發明之化合物可根據反應圖iv製得，其中，其中，R ι 、&2、1^3、：^4、尺5和乂如前面之定義，30(：是第三丁氧基罗炭基。反應圖IV的步驟（1)中，式XXII的2,4-二羥基-3-硝基峨 σ定以慣用氯化劑氣化，得到式χχιπ的2，4 -二氯-3 -硝基叶匕 °定。較佳情況中，式ΧΧΙΙ化合物與磷氧化氯合併並加熱。已經知道許多式ΧΧΠ的2，4 _二羥基_ 3 -硝基吡啶，其他者可藉已知合成法簡便製得，此請參考，如：Lindstom等人的 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（14 ) 〜一' -*一美國專利案第5,446,153號及其中所列參考文獻。反應圖IV的步驟⑺中，式XXIII^，n3n^ 與式B〇C-Nr5-X-NH2的胺反應，得到式灯岡2_氯_3_硝基吡啶。較佳情況中，此反應係於有三級胺(如：三乙胺) 存在時，藉由將胺加至式XXIII化合物於適當溶劑（如： N，N-二甲替甲醯胺）之溶液中而進行。反應圖的步驟（3)中，式灯㈣厂氯小石肖基峨咬與盼反應而得到式XXV的3-硝基_2_苯氧基p比咬。齡與氯化納於適當溶劑（如：甲醚一縮貳[乙二醇])反應而形成苯氧化物。此苯氧化物之後於提高溫度與式χχιν化合物反應。反應圖IV的步驟（4)中，式乂乂¥的3_硝基_2_苯氧基吡啶被還原成式XXV：[的3_胺基_2_苯氧基吡啶。較佳情況中，此還原反應使用慣用雜相氫化反應觸媒（如：載於碳上的鉑或載於碳上的鈀）進行。，此反應可便利地於匕^設備上於適當溶劑（如··異丙醇或甲笨）中進行。反應圖IV的步驟（5)中，式χχνι的3_胺基苯氧基吡啶與魏SiL或其對等物反應，得到式Σ V的4 _苯氧基_丨Η -咪唑并 [4,5-c]峻琳。羧酸的適當對等物包括正酯和二烷氧基烷基烷醯酯。選擇此羧酸或對等物，使得其提供式1¥化合物中所欲R2取代基。例如，正甲酸三乙酯將提供&是氫的化合物’而正戊酸三乙酯將提供1是丁基的化合物。此反應可以在無溶劑時進行或在惰性溶劑（如：甲苯）中進行。反應以足夠加熱以驅離任何醇或水（形成的反應副產物）的情況進行。視情況地，可含括催化量的吡啶氯化氫。 -17- 本紙張尺度適财S时標準(CNS) M規格(咖χ挪公羡） 1243819 A7 _ B7 ΐ、發明説明( 15 ) ^~~ ~~ ~ ^ 或者，步驟（5)的實施方式是（i)使式χχνι化合物與式 R2 C( 0) C1或R2 C( 0) Br的酿基鹵反應和之後（η )環化。階段 (i)中，醯基鹵加至式XXV化合物於惰性溶劑（如：乙腈、峨啶或二氯甲烷）之溶液中。此反應可於常溫進行。階段中，階段（i)的產物於p比咬中加熱。反應圖IV的步驟（6)中，移除式1¥化合物的b〇c基團，以得到式V的4-苯氧基-1H-咪唑并[4,5_c]喹啉。較佳情況中，式IV化合物於適當溶劑（如··二氯甲烷）中之溶液以三氟醋酸或氫氣酸於低溫處理。反應圖IV的步驟（7)中，使用反應圖π步驟（2c)的方法，的4-苯氧基咪唑并奎啉轉化成式…的扣笨氧基-1 Η -咪唾并[4，5 - c ] 4琳-1 -基續醯胺。反應圖IV的步驟（8)中，式VI的4-苯氧基-1Η-咪唑并 [4，5 · c ]喹啉_基磺醯胺被轉化成式χιχ的4 _胺基]η _咪唑f [4,5-c]喹啉-；!_基磺醯胺，其為的次式。此反應可以稭由將式vi化合物和醋酸銨併於密封管中並加熱（約15〇賴）而進行。可藉慣用方法分離此產物或其醫藥上可接受的 ^243819

Α7

本發明亦提出可作為合成式（I)化合物之中間產物的新賴化合物。這些中間化合物具結構式（ΙΙχνΙ)，下文中對其作更洋細之描述。一種類型的中間化合物具式（II): -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（17

其中：X是伸烷基或伸烯基； R2選自： -氫； -烧基； -稀基； -烷基-0-烷基； -院基-S-烧基； -烷基-0-芳基； -院基-S-芳基； -烧基-0-稀基； •烧》基· S -基，和 -烷基或烯基，其被一或多種選自如下的取代基所取代： -0H ; -鹵素； -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; -cs-n(r5)2 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（18 ) -S02-N(R5)2 ; -NRs-CO-Cbw 烷基； -NR^CS-Cuo 烷基； -NR5-S〇2-Ci_i〇烧基， -CO-C^o 烷基； -CO-O-Cuo 烷基； -N3， -芳基； -雜芳基； -雜環基； -CO-芳基；及 -CO-雜芳基； R3和尺4分別選自烧基，稀基，鹵素，烧氧基，胺基 ’烧基胺基’二烧基胺基和烧基硫代；及各個R5分別是Η或烷基；或其醫藥醫藥上可接受之鹽。另一類型的中間產物具式（III):

/-V -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（19 ) 其中：Q是N02或NH2 ; X是伸烷基或伸烯基；胺基 R3和R4分別選自烧基，婦基，鹵素，烧氧基 ’烧基胺基’二烧基胺基和烧基硫代；及 R5分別是Η或Cbw烷基；或其醫藥醫藥上可接受之鹽。另一類型的中間產物具式（IV):

其中：X是伸烷基或伸烯基； R2選自： -氫； -烷基； -烯基； -烧基-0-烧基； -烧基-S-烧基； -烷基-0 -芳基； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) -烧基-S-芳基； -烧基-0-婦基； -烷基-S-烯基；和 -烷基或烯基，其被一或多種選自如下的取代基所取代： -0H ; -鹵素； -N(R5)2， -CO-N(R5)2 ; -CS-N(R5)2 -S〇2 -N(R5 )2， -N R 5 - C 0 - C i _ i q 烧基， -NR^CS-CVio 烷基； -NRs-SC^-Cuo 烷基； -CO-Cbw 烷基； -CO-O-Cuo 烷基； -N 3， -芳基； -雜方基， -雜壞基， -C0-芳基；及 -C0-雜芳基； R3和R4分別選自烷基，烯基，鹵素，烷氧基，胺基，烷基胺基，二烷基胺基和烷基硫代；及 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243819 A7 B7 五、發明説明（21 ) 各個R5分別是Η或烷基；或其醫藥醫藥上可接受之鹽。另一類型的中間產物具式（V):

其中：X是伸烷基或伸烯基； r2選自： -氫； -烧基； -細基； -烧基-0-烧基； -烧基烧基； -烧基-0-芳基； -炫基-S-芳基； -说基-0-稀基； -烷基-S-烯基；和 -烷基或烯基，其被一或多種選自如下的取代基所 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（22 ) 取代： -OH; -鹵素； -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ; -cs-n(r5)2 -so2-n(r5)2 ; •NRs-CO-Cbio 烷基； -NRs-CS-C^o 烷基； -NRs-SO^Cuo 烷基； -C Ο - C 1 _ 1 Q 烧基， -CO-O-CidG 烷基； -N3， -a- · -方基， -雜芳基； -雜壞基， -CO-芳基；及 -CO-雜芳基； R3和R4分別選自烷基，烯基，鹵素，烷氧基，胺基，烷基胺基’二烧基胺基和烧基硫代；及各個R5分別是Η或〇烷基；或其醫藥醫藥上可接受之鹽。另一類型的中間產物具式（VI): -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（23 )

(VI) 其中：X是伸烷基或伸烯基；

Ri是芳基，雜芳基，雜環基，Cuo烷基或C2_2〇烯基，其中的各者可以未經取代或分別被選自如下的一或多個基團所取代： -烧基； -稀基； -芳基； -雜芳基； -雜環基； -經取代的環烷基； -0-烷基； -0-(烧基）0_1_方基， -0 -(烧基）0 _ 1 -雜方基， -0-(烷基）〇」-雜環基； -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（24 ) -COOH ; -C0-0-烷基； -C0-烷基； -S(0)〇_2 -院基， -S(0)〇_2-(烧基）0-1-方基， -S(0)〇_2-(烧基）0-1_ 雜方基， -S(0)G_2-(烷基）〇」-雜環基； -(烧基）G_1_N(R5)2， -(烷基 ^-i-NRs-CO-O-烷基； -(烷基 U — i-NRs-CO-烷基； -(烷基 hd-NRs-CO-芳基； -(烷基hd-NRs-CO-雜芳基； -N3 ; -鹵素； -鹵烧基； -鹵烧氧基； -CO-鹵烷基； -CO-鹵烷氧基； -N〇2 ； -CN ; -OH ； -SH ;及烷基，烯基和雜環基，氧代； R2選自· -氫； -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1243819 A7 B7 五、發明説明（25 ) -烧基； -婦基； -烧基-0 _烧基； -烧基-S-烧基； -烧基-0-芳基； -烧基-S-芳基； -烧基-0 _稀基； -燒基-S-稀基；和 -烷基或烯基，其被一或多種選自如下的取代基所取代： -0H ； -齒素， -N(R5)2 ; -CO-N(R5)2 ； -cs-n(r5)2 -S02-N(R5)2 ； -NRs-CO-Cho 烷基； -NRs-CS-Cu。烷基； -NR5-S〇2-Ci_i〇烧基， -C Ο - C 1 _ 1 Q 烧基， -CO-O-C^o 烷基； -N3 ; -芳基； -雜芳基； -28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 五、發明説明（26 A7 B7

-雜環基； -C0-芳基；及 -C0-雜芳基； 4素’烷氧基，胺基，烷汉3和R4分別選自院基，稀基，基胺基，二烷基胺基和烷基硫代；各個R5分別是Η或Cuo燒基；或其醫藥醫藥上可接受之鹽。此處所謂的，，烷基”、”烯基”包衽古Μ π 土匕括直鏈和支鏈基團和環基 ’即，環烧基和環烯基。除非特別聲明，這此基團且κ20個t原子，職具2至2G個碳原子。較佳基團共具高至1Q 個石反原子。環狀基團可以是一環或客衣次夕％，以具3至i 0個環碳原子為佳。環狀基團的例子包括環丙基、環丙基甲基、環戊基、環己基和金剛基。〈所謂”鹵烷基，，含括被一或多個函素原子取代的基團，包括全氟基團。適當li烷基的例子有氣甲基、三氟甲基之類。此處所謂”芳基”包括碳環狀芳環或環系統。芳基的例子包括苯基、奈基、聯苯基，芴基和茚基。所謂”雜芳基，，包括含有至少一個環雜原子（如：〇、s、N)的芳環或環系統。適當雜芳基包括糠基、嘍嗯基、吡啶基、喹琳基、異峻琳基、吲哚基、異啕哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、口米唾基、喊峻.基、噁唑基、噻唑基、苯並呋喃基、苯並硫代苯基、咔唑基、苯並噁唑基、嘧啶基、苯並咪唑基、p奎嚼琳基、苯並P塞唾基、莕唆基、異σ惡唾基、異嗓σ坐基、嗓吟基、峻峻琳基..等。 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）

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線 1243819 A7 B7 五、發明説明（27 ) ’’雜環基團’’包括含有至少一個環雜原子（如：0、S、N) 的非芳環或環系統及包括前述雜芳基之所有完全飽和及部分飽和衍生物。雜環基的例子包括P比洛烧基、四氫咬喃基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊σ定基、17辰喚基、邊唾統基、味 σ坐烧基、異味σ坐烧基之類。此芳基、雜芳基和雜環基可以未經取代或經一或多種取代基取代，其取代基分別選自烷基、烷氧基、烷基硫代、鹵烧基、_烧氧基、鹵院基硫代、鹵素、瑞基、經基、魏基、氰基、羧基、曱醯基、芳基、芳氧基、芳基硫代基、芳基烧氧基、芳基烧基硫代、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基硫代、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基硫代、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、雜環基、雜環烷基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、li烷基羰基、鹵烷氧基羰基、烷基硫代羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳基硫代羰基、雜芳基硫代羰基、烷醯氧基、烷醯基硫代、烧醯基胺基、芳基魏氧基、芳基魏基硫代、芳基胺基石黃醯酸、烧基續酸基、芳基橫酸基、雜芳基橫醯基、芳基二嗔基、芳基續醯基胺基、芳基續醯基胺基、芳基烧基石黃酿胺基、烧基幾基胺基、鍵稀基幾基胺基、芳基魏基胺基、芳基烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳基烷基羰基胺基、烧基續酿胺基、婦基續酸胺基、芳基續s盛胺基、芳基烧基續酿胺基、雜芳基續酿胺基、雜芳基院基續酿胺基、烧基胺基幾基胺基、婦基胺基魏基胺基、芳基胺基魏基胺基、芳基烷基胺基羰基胺基、雜芳基胺基羰基胺基、雜 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1243819 五、發明説明（28 ) 芳基烧基胺基幾基胺基和，在雜環基的例子中，氧基。任何其他基團被稱為”經取代Ί，經視情況取代，，時，二些基團可以被一或多個前述取代基所取代。一土某些取代基是一般較佳者。例如，較佳μ基團是_⑽ 和-S〇2- ; Ζ以鍵或_NR5_為佳；Ri基以燒基、芳基或經取代的芳基為佳。較佳R2包括具】至4個碳原子的烧基（即 ’甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基和第三丁基）、甲氧基乙基、乙氧泰甲基和乙氧基甲基。甲基為佳。這些較佳取代基中的一或多者（若存在時）可以任何組合存在於本發明之化合物中。本發明含括此處所述化合物（其任何醫藥上可接受的形式），包括異構物（如：立體異構物和消旋異構物）、鹽、溶劑化物、多晶形物之類。特別地，如果化合物具光活性，本發明含括化合物消旋異構物中的各者及消旋異構物之消旋混合物。藥組合物和生物活性本發明之醫藥組合物含有療效量的本發明前述化合物和醫藥上可接受的載體。所謂’f療效量π是指化合物量足以引發治療效果，如··誘务細胞素、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。雖然本發明之醫藥組合物中的活性化合物實際用量隨著嫻於此技藝者已知的因素（如：化合物的物理和化學本質、載體本質和所欲摻雜方式）而改變，本發明之組合物含有足夠的活性成份使得劑量約100毫微克/公斤施用此化合物的個體至約5〇毫克 -31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1243819

/公斤個體，以約1 〇微克/公斤個體至約5亳克/公斤個體為佳。可以使用任何常用製劑形式，如：片劑、旋劑、^ 經腸調合物、糖漿、乳霜、軟膏、氣溶膠調合劑、經皮貼片、經肌肉貼片之類。本1¾明之化合物可以是療劑中的單一治療物形式施用，或者本發明之化合物可以與彼此或與其他活性物劑（包括額外免疫反應調節劑、抗病毒劑、抗生素··等）併用。在根據下面進行的實驗中，本發明之化合物顯示可誘發某些細胞素之製造。這些結果顯示化合物可以作為能夠調節數種不同途徑中之免疫反應的免疫反應調節劑，使得它們可用以治療數種失調狀況。可以藉由施用根據本發明之化合物而誘發細胞素產製的細胞素通常包括干擾素-a( α )和/或腫瘤壞死因子_ a(TNF-a)及某些白細胞介素（IL)。可藉本發明之化合物引發生物合成的細胞素包括IFN_ α、TNF- a、11^ 1、it _ ό 、IL -1 〇和ι l -1 2及多種其他細胞素。在其他因素中，這必和其他細胞素能夠抑制病毒製造和腫瘤細胞生長，使此化合物可用以治療病毒疾病和腫瘤。據此，本發明提出一種誘發動物中之細胞素生物合成的方法，包含：將有效量的本發明之化合物或組合物施用於動物。已經發現到：本發明的某些化合物具有在造血細胞（如：含PDC2細胞（先質樹枝狀細胞類型2)的pBMC(末梢血液單核細胞））中誘發IFN- α的較佳性質，且不會伴隨產製大量抗炎性細胞素。 -32- 1243819 A7 B7 五、發明説明（30 ) 除了誘發細胞素之產製以外，本發明之化合物影響固有免疫反應的其他特徵。例如，可以因為細胞素誘發而刺激天然消滅細胞活性。此化合物亦可活化巨噬細胞，其亦刺激氮氧化物分泌及製造額外細胞素。此外，化合物會引發增生和B -淋巴細胞變異。本發明之化合物亦具有所須免疫反應效果。例如，雖然咸信未直接作用於T細胞或直接誘發τ細胞細胞素，間接誘發Τ助手型1 (Thl)細胞素IFN_ 7之產製，τ助手型2(Th2)細胞素IL-4、IL-5和IL-13之產製因施用這樣的化合物而被抑制。此活性意謂化合物可用以治療希望Thl反應向上調整和/或Th2反應向下調整的疾病。就本發明之化合物抑制 Th2免疫反應的能力觀之，預料此化合物可用以治療遺傳性過敏疾病，如：遺傳性過敏皮膚炎、氣喘、過敏症、過敏 I*生鼻火，全身性狼瘡；作為細胞媒介免疫性的疫苗助劑；可用以治療週期性的細菌疾病和衣原體。 ’ 此化合物的免疫反應調節作用使得它們可用以治療多種狀況。因為它們誘發製造細胞素（如：IFN_a和/或TNF1 )的能力’此化合物特別可用以治療病毒疾病和腫瘤。此免，調節活性使得本發明之化合物可用以治療疾病，如··病毒疾=(包括生殖器疣、單純疣；掌疣；6型肝炎；C型肝炎，第I型和第II型單純病毒癌療；觸染性軟疲；天花，特別是重症天花’· HIV; CMV; vzv，•鼻病毒；腺病毒；流行性感冒；和副流行性感冒；上皮内瘤形成，如··子宮頸瘤形成；人體乳頭瘤病毒（HPV)和相關瘤形成；黴菌疾病^ -33-

31 ) 五、發明説明（ .^囷4、#菌屬和新型隱球菌屬疾病；贅生疾病，如广基底細胞癌、髮狀細胞白血病、卡波希氏肉瘤、腎細胞癌、鱗狀細胞癌；骨髓性白血病、多發、非㈣邮淋巴瘤、皮㈣τ細胞淋巴瘤和其他癌症、；寄生性疾病，如：卡氏肺囊蟲病、隱孢子蟲病、組織漿菌病、弓蟲病、錐蟲病和利什曼病；及細菌感染，如：結核病矛雞’、’“亥杯菌感染’但不在此限。可以使用本發明之化合物治療的其他疾病或狀況包括光化性角化病·濕療·嗜伊紅血球增多；血小板增多纟；痲瘋；多發性角化病；〇mm=氏症候群；圓盤狀狼瘡；B〇wen氏症；B〇wen〇id丘疹，簇狀禿髮，抑制手術後形成的瘢瘤和其他類型的手術後疤痕。此外，這些化合物可以增進或刺激創傷（包括慢性創傷）痊癒。這些化合物可用以治療抑制細胞媒介免疫性（如·移植患者、癌症患者和HIV患者）之後的伺機性感染和腫瘤。有效誘發細胞素生物合成的化合物量是足以引發一或多種細胞類型（如：單細胞、巨噬細胞、樹枝狀細胞和Β細胞）製造一或多種細胞素（如：IFNi、TNF_ α、乩」、α·6、 IL-10和IL-12)的量，其使得細胞素含量高於背景含量。確實量將根據此技藝已知的因素而定，但預計其量約1〇〇亳微克/公斤至約5 0亳克/公斤，以約1 〇微克/公斤至約5亳克/公斤為佳。本發明亦提出治療動物之病毒感染的方法和治療動物之贅生疾病的方法，包含：將有效量之本發明的化合物或組合物施用於動物。有效治療或抑制病毒感染 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公羞) 1243819

發明説明（的量是會使得病毒感染的一或多種表徵（如：病毒損宝、；毒載量、病毒製造速率和死亡率)比未經治療二二：來得低的量。確實量將根據此技藝已知的因素而定、：但預计其ϊ約10 0宅微克/公斤至約5 〇毫克/，\广、 j毛兄/ A斤，以約10微克 /公斤至約5毫克/公斤為佳。有效治療贅生情況的化合物量是會降低腫瘤尺寸或腫瘤中心數的量。同樣地，確實量將根據此技藝已知的因素而定，但預計其量約100毫微公斤至約50毫克/公斤，以約10微克/公斤至約5毫克/ 公斤為佳。進一步以下列實例描述本發明，但此處的實例僅作說明之用，不欲造成任何限制。實例1 N-[4-(4-胺基-2-丁基^夕-二甲基-^-咪唑并^^-^吡啶-1-基）丁基]苯曱醯胺

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線 A階段三乙胺（16.8毫升，123.8毫莫耳）加至4-羥基_ 5，6-二曱基_ 3 -石肖基- 2(1Η)-ρ比唆3同（7.6克’ 41.2毫莫耳）於二氯曱烧（2〇〇 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 —— _— B7 五、發明説明（33 ) 宅升）之懸浮液中。所得混合物於冰浴中冷卻。添加三氟醋酸針（13.7亳升，82·5毫莫耳），反應混合物攪拌30分鐘。一次添加單第三丁氧基羰基-1，4 -丁二胺（7.6克，41.2亳莫耳） ’使反應混合物溫熱至室溫。1小時之後，反應混合物以 1%碳酸鈉水溶液（2χ1〇〇毫升）清洗，以硫酸鈉乾燥，之後於低壓濃縮’得到粗產物。此物質溶解於二氯甲烷中並載於石夕膠層上。石夕膠層先以二氯甲烧沖提以移除一些雜質，之後以2 - 5 %乙酸乙酯的二氯曱烷溶液沖提，以回收所欲產物。合併此含產物的餾份，之後於低壓下濃縮，得到丨2克 4-({4-[(第三丁基羰基）胺基]丁基丨胺基>5,6_二甲基-3_ 石肖基说啶-2-基三氟甲磺酸酯，其為淡黃色油。 B階段來自A階段的物質與三乙胺（2.5克，24.7毫莫耳）、二苯甲胺（4·8克，24.7毫莫耳）和甲苯（150毫升）合併，之後迴餾加熱4小時。此反應混合物以1 %碳酸鈉水溶液清洗，之後於低壓濃縮得到粗產物。此物質溶解於二氣甲烷中並載於石夕膠上。此矽膠以2 - 2 0 %乙酸乙酯的二氣甲烷溶液沖提。合併含產物的餾份，之後於低壓濃縮，得到約丨3克4 2 _ (二本曱基胺基）-5,6 -二甲基-3-硝基外匕°定-4 -基]胺基} 丁基胺基曱酸第三丁酯。 C階段硼氫化鈉（1.4克，36毫莫耳）緩慢加至氯化鎳水合物（2 9 克’ 12.3毫莫耳）的甲醇溶液中，所得混合物授拌3 〇分鐘。來自Β階段的物質於甲醇中之溶液一次添加。緩慢添加爛氣 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1243819 A7 B7 五、發明説明（34 ) 化鈉直到泡沫無色。過濾此反應混合物。濾液於低壓濃縮。所得渣質與二氯曱烷合併，過濾此混合物以移除鹽。濾液於低壓濃縮，得到約丨2克4 - {[ 3 -胺基-2 -(二苯甲基胺基 )-5，6 -二甲基吡啶-4 -基]胺基} 丁基胺基甲酸第三丁酯。 D階段戊酸氯（3毫升，2 4 · 7亳莫耳）加至來自C階段的物質於乙腈（200毫升）中之溶液中。此反應混合物於常溫攪拌。反應混合物於低壓下濃縮。渣質與乙醇和三乙胺（5克，4 9毫莫耳）合併。反應混合物迴餾加熱一夜，之後於低壓濃縮。所得渣質分佈於二氣甲烷和水之間。分離二氯甲烷層，之後載於矽膠管柱上。此管柱以9 ·· 9 0 : 1乙酸乙酯：二氯甲烷 :甲醇沖提。合併含產物的餾份，之後於低壓濃縮，得到 6.5克4-[2 -丁基- 4- (二苯甲基胺基）-6,7·二甲基咪唑并[4，5 - c p比咬-1 -基]丁基胺基甲酸第三丁酯，其為油狀物〇 .E階段二氟醋6^(16克，107¾莫耳）加至得自d階段的物質（6 5 克，1 1.4毫莫耳）於二氯甲烷（250毫升）之溶液中。所得混合物攪拌一夜。添加氫氧化銨（5 0毫升）和水（1〇0毫升），所得混合物攪拌3 0分鐘。各層分離’含水餾份以二氣甲院 (100毫升）卒取。合併有機餾份，以i %碳酸鈉水溶液清洗，以鹽水清洗並於低壓濃縮。潰質與甲醇（3 〇毫升）合併攪拌30分鐘並過濾。濾液於低壓濃縮，所得渣質與1%碳酸鈉水溶液合併並攪拌。此混合物以己烷萃取以移除有機雜本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） -37- 1243819 五發明説明 35 A7 B7 ^含不溶性油的水層以二氯甲烧萃取。有機層與疏口并，攪拌5分鐘並過濾。濾液於低壓濃縮得到固體，茈、、體以甲笨再結晶，得到1克1-(4-胺基丁基）_2_丁基<，7固甲基]H_咪唑并[4,5-c]咐啶-4-胺。，〜 F階段三乙胺（0·07亳升，〇·5毫莫耳）加至1-(4-胺基丁基）_2、丁基_ 6，7 - 一曱基-1 H -咪唑并[4，5 - c ]吡啶-4 -胺（1 50亳克，〇·5笔莫耳）於二氯甲烷（150毫升）之溶液中。此反應混合物於冰浴冷卻。添加苯甲醯氯（〇.〇7毫升，〇·5毫莫耳），自冰冷移出反應混合物。此反應混合物以水清洗兩次，之後於低壓濃縮。所得渣質以加壓層析法純化，沖提液是丨〇%甲醇的二氣甲烷溶液，得到油狀棕色物質。此物質溶解於最少量的異丙醇中，於攪拌時添加乙磺酸（55毫克，〇.5毫莫耳）°此反應混合物於常溫攪拌約1小時，之後在砂浴中短時間加熱直到其變得均勻。使此溶液冷卻至常溫，之後於冰浴中驟冷。過濾分離所得沉澱物，得到1 1 1毫克N - [ 4 -(4 -胺基-2-丁基_6,7-二曱基-111-咪唑并[4,5-(：]吡啶-1-基 )丁基]苯曱醯胺，其為晶狀固體，熔點1 27 8-128.8dc。分析：C23H31N50理論值％c 70.20 ; %H 7.94 ; %N 17.80 ;實驗值：％C 69.82 ; %H 7.70 ; %N 17,68 實例2 N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二曱基-111-0米吐并[4,5-(：]外匕啶-1 ·基）丁基]曱磺醯胺 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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發明説明（36 A7 B7

三甲胺（〇·07亳升，〇·5毫莫耳）加至1-(4-胺基丁基）·2-丁土 6,7-—甲基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺（150毫克，〇·5亳莫耳）於二氣甲烷（16〇毫升）之溶液中。此反應混合物於冰浴中冷卻。添加甲磺酸酐（9 〇毫克，〇 · 5毫莫耳），自冰洛各出反應混合物。此反應混合物攪拌3 5分鐘。此反應混 3物以水清洗二次，於低壓濃縮，以小體積乙酸甲酯礙磨。過濾分離所得晶狀固體，之後於从心沌—⑶乾燥設備中乾燦’得到94毫克Ν-[4_(4 -胺基-2-丁基-6,7_二甲基-1Η-米σ坐并[4,5 - c]峨啶-1 _基）丁基]甲磺醯胺，熔點13〇-13〇.5 °C 分析：（：171^29乂〇28理論值％C 55·56 ; %H 7.95 ; %N 19.06 ;實驗值：％C 55.37 ; %H 7.89 ; %N 18.03 實例3 N-[4-(4 -胺基-2 -丁基-6,7_二甲基-1H -咪σ坐并[4,5-c]叶匕咬-1 -基）丁基]-4 - I笨續醯胺水合物 -39- 本紙蒗尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819

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三甲胺（0·07毫升，0.5毫莫耳）加至丨-㈠—胺基丁基）_2_ 丁基_6,7 -一甲基_1H_咪唑并[4,5-c]吡啶_4_胺（150毫克，〇·5毫莫耳）於二氣甲烷（15〇毫升）之溶液中。此反應混合物於冰浴中冷卻。添加4_氟苯磺醯氯（113毫克，〇.5毫莫耳） ’自冰浴移出反應混合物。此反應混合物於常溫攪拌4 8小時。此反應混合物以水（2x150毫升）清洗，之後於低壓濃縮。所得渣質以乙酸曱酯再結晶，之後於Abderhalden乾燥設備中乾燥，得到50毫克1[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1 Η -咪唑并[4，5 - c ]吡啶-1 -基）丁基]-4 -氟苯磺醯胺水合物，熔點 133.1_133.7°C

分析：C22H30FN5O2S · H20 : %C 56·75 ; %H 6.93 ; %N 15·04 ;實驗值：％C 56.99 ; %H 6.58 ; %N 15.24 實例4 1^-[4_(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[4,5-〇]吡本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -40- 1243819 A7

啶-1-基）丁基]-N，-苯基脲

HN HN

D 苯基異氰酸酯（0·056毫升，0.5亳莫耳）加至b 其、It# k 瑕暴丁 _ 丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶_4-胺（15〇笔克，0.5亳莫耳）於二氯甲烷（15〇毫升）之經冷卻的溶液中。移除冰浴。5分鐘之後形成白色沉澱物。使反應混合物攪摔30分鐘’之後於低壓濃縮，得到灰白色晶狀固體。使用少量二乙鱗將物質移至濾器中，過濾分離此物質，之後於 Abderhalden乾燥設備中乾燥，得到185毫克n-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1^1-咪唑并[4,5-(：]吡啶-卜基）丁基]-N’-苯基脲，溶點 195.8-196.8°C 分析：C23H32N60理論值％c 67.62 ; %H 7.89 ; %N 20.57 ; 實驗值：％C 66.84 ; %Η 7·71 ; %N 20.54 實例5 N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[4,5-〇]吡啶-1 -基）丁基]-N，-苯基硫脲水合物 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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▲ 1243819 A7 B7 五、發明説明（39 )

D 使用實例4的方法，1-(4-胺基丁基）_2_ 丁基，/ -—一甲基-1H-咪唾并[4,5-(：]峨°定-4-胺（1〇〇毫克，〇35毫莫耳）與苯基異硫代氰酸酯（0.041毫升’ 〇_35亳莫耳）反應，得到^ 宅克1^-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-11*]；-味唾并[4 5 c ]说σ定-1 -基）丁基]-N 苯基硫膽水合物，炼點1 6 〇 n 6〇. § °C 分析：C23H32N6S · H20 :理論值％C 62.41 ; %H 7,74 ; %N 18.99 ;實驗值：％C 62.39 ; %H 7.47 ; %N 18.52。實例6 N-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7_ 二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡 .啶· 1 -基）丁基]-N，N -二甲基硫醯胺 NH,

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線 1243819五、發明説明（4〇 ) A7 B7

二乙胺（0.031毫升，〇·23毫莫耳）加至i-(4-胺基丁基）_2_ 丁基-6,7-二甲基-11^-咪唑并[4,5-〇]吡啶-4-胺（67亳克， 0.23亳莫耳）於二氯甲烷（45亳升）的溶液中。此反應混合物於冰浴中冷卻。添加二甲基胺基磺醯氯（〇〇25毫升，〇·23亳莫耳）。自冰浴移出此反應混合物。使反應混合物於常溫攙拌約113小時。HPLC分析顯示反應未完全。於低壓移除二氯甲烧。添加1，2 -二氣乙烷（5 0毫升），反應混合物加熱至 6 0 C。3小時之後，添加更多的二曱基胺基磺醯氣（2.5微升 )並持續加熱。2 2小時之後，反應溫度提高至迴餾，反應混合物迴餾100小時。此反應混合物以水萃取兩次。所得潰質自乙酸甲酯再結晶，得到1 〇毫克Ν，- [ 4 - ( 4 -胺基-2 - 丁基-6,7-二甲基-11^咪唑并[4,5-叫吡啶-1-基）丁基]-队1^二甲基硫醯胺，熔點 129.5-131Ϊ：。Μ/Ζ = 397·1(Μ+Η)+。實例7 Ν - [ 4 - (4 -胺基-2，6，7 -三甲基-1 Η -咪唑并[4，5 - c ]吡啶-1 - 基）丁基]曱磺醯胺

-43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（ A階段 5,6 -二甲基-3-硝基吡啶·2,4 -二醇（60·0克，326毫莫耳）和氧氯化磷（600毫升）之混合物迴餾加熱2小時。此反應混合物於低壓濃縮。所得渣質與乙酸乙酯（3 〇〇毫升）合併後過濾、。滤液以碳酸氫鈉溶液清洗。各層分離，水層以乙酸乙 S旨萃取兩次。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，之後於低壓濃縮’得到棕色固體。此物質以層析法（矽膠，以6〇/4〇乙酸乙酉曰/己燒沖提）純化，得到5 5克2，4 -二氯-5，6 -二甲基-3 _ 石肖基说σ定。 Β階段 4-胺基丁基胺基甲酸第三丁酯（6〇克，339毫莫耳）緩慢加至2’4 - 一氣-5,6 - 一甲基-3-硝基ρ比咬（50克，226毫莫耳）、無水Ν，Ν-一甲替甲醯胺（5 〇〇毫升）和三乙胺（5〇毫升，339 毫莫耳）之混合物中。使反應混合物攪拌一夜，之後於低壓濃縮而得到油。此油溶解於乙酸乙酯中，之後以水清洗。有機層以硫酸鎂乾燥，之後於低壓濃縮，得到黑色油。此物質以官柱層析法（矽膠，以4〇/6〇乙酸乙酯/己烷沖提广純化，得到64.5克4-(2-氣_5,6_二甲基-3-硝基吡啶基）丁基胺基甲酸第二丁酯，其為亮橘色油，其於靜置後固化。 C階段酚（18.50克，196亳莫耳）於曱醚一縮貳[乙二醇](5〇毫升）中之溶液緩慢逐滴加至氫化鈉（8.28克6〇%於礦油中，2〇7毫莫耳）於曱醚一縮貳[乙二醇](5〇毫升）中之經冷卻的（(rc)懸 -44- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 裝訂

線 1243819 A7 _____B7 五、發明説明（42 ) 浮液中。1小時之後，氣體散出。4 _(2 -氯_ 5，6 -二甲基 -3-硝基吡啶-4-基）丁基胺基甲酸第三丁酯（68.95克，185毫莫耳）於甲醚一縮貳[乙二醇](2〇〇亳莫耳）中之溶液緩慢逐滴加至反應〉合物。完全添加之後’反應混合物加熱迴鶴4小日ΤΓ。反應kt*合物於低壓濃縮得到黑色油。此油溶解於乙酸乙酯中，之後以1 N氫氧化鈉萃取，以移除過量酚。有機層以硫酸鎂乾燥，之後於低壓濃縮。渣質藉層析法（矽膠，以 3 0/70乙酸乙酯/己烷沖提）純化，得到4〇67克4_(2,3_二曱基-5 -硝基-6 -苯氧基吡啶-4 -基）胺基]丁基胺基甲酸第三丁醋’其為橘色油。 D階段 4-(2,3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基）胺基]丁基胺基甲酸第三丁酯（9.17克，21.3毫莫耳）、甲苯（50毫升）、異丙醇（5亳升）和5%載於碳上的鉑（7.0克）合併並在Parr設備上維持於氫壓（50 psi，3 · 5公斤/平方公分）條件下一夜。過濾移除觸媒，濾液於低壓濃縮。所得棕色油於高真空乾燥，得到7 · 4 7克4 - [(3 -胺基-5，6 -二甲基-2 -苯氧基吡啶― 4-基）胺基]丁基胺基曱酸第三丁酯。 E階段來自D階段的物質、正醋酸三乙酯（3.59毫升，1 9.58毫莫耳）、無水甲苯（7 5毫升）和p比α定氯化氫（〇 ·75克）之混合物加熱迴餾1小時，之後於低壓濃縮得到棕色油。此油溶解於乙酸乙酯中，之後以水清洗兩次，以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，之後於低壓濃縮得到6.74克4-(2,6,7-三曱基-4-苯氧 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 ____ B7 五、發明説明（43 ) 基-1 Η -咪唑并[4，5 - C ]吡啶-1 -基）丁基胺基甲酸第三丁酯，其為掠色油。 F階段 4-(2,6,7-三甲基-4-苯氧基-111-咪唑并[4,5-(：]吡啶-1-基）丁基胺基甲酸第三丁酯（6.70克，15.8亳莫耳）於二氯甲烷（5 0亳升）中之溶液緩慢加至三氟醋酸（6 〇亳升）和二氯甲烧（1〇〇毫升）之冷卻的（0 °C )混合物中。使此反應混合物溫熱至常溫並靜置一夜。此反應混合物於低溫濃縮，得到棕色油。此油溶解於二氯甲烷中，以5 %氫氧化鈉水溶液使此溶液呈鹼性（pH 14)。分離各層，水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，於硫酸鎂上乾燥，於低壓濃縮，得到4.5〇克4 _ (2,6,7-二甲基-4-本氧基-111-味0坐弁[4,5-(}]?7比17定-1-基）丁胺’其為棕色油。 G階段來自F階段的物質、三乙胺（2 · 0毫升，14.6毫莫耳）和無水乙腈（450毫升）之混合物受熱直到得到均勻溶液。甲磺酸酐 (2.54克，14.6毫莫耳）緩慢加至反應混合物。判斷此反應於 1 0分鐘之内反應完全。反應混合物於低壓濃縮，得到棕色油。此油溶解於二氣曱烷中並以5 %氫氧化鈉水溶液清洗。分離水層，之後以二氯曱烧萃取。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，於低.壓濃縮，得到棕色固體。此物質藉管柱層析法（矽膠，以95/5二氣曱烷/甲醇沖提）純化，得到4.49克N-[4-(2,6,7-二曱基-4-本氧基-111-11米〇坐弁[4,5-0]外匕〇定-1-基 )丁基]曱磺醯胺，其為淡棕色固體。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819 A7 B7

五、發明説明（44 ) Η階段 Ν_[4_(2,6,7_三曱基-4_苯氧基_以_咪唾并[4 5_c]被咬-丨-基）丁基]甲續醯胺（4.20克，10·4毫莫耳）和醋酸兹（42 克）合併，&密封f中於15(TC加熱36小日夺。使反應混合物冷卻’之後使其溶解於氣仿中。此溶液以1〇%氫氧化納水溶液清洗。分離水層，之後以氯仿萃取多次。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，之後於低壓濃縮得到黃色油。此油溶二於甲醇中並與1M氫氣酸的二乙醚（10.4毫升）溶液合併。藉過濾分離所得白色沉澱物並加以乾燥。固體溶解於水中，溶液以碳酸鈉固體調整至pH 10。過濾分離所得白色沉殺物，以二乙醚清洗，之後於真空爐中於8〇t乾燥，得到2⑻ 克N-[4-(4-胺基-2,6,7-三甲基-1H-咪唑并[夂弘^峨咬-1-基）丁基]甲磺醯胺，熔點228-230X：。为析· CmH^NsC^S ·理論值％C 51.67 ; %η 7.12 ; 21.52 ;實驗值：％c 51·48 ; %H 6.95 ; %N 21.51。實例8 N-{4-(4 -胺基- 2- (乙氧基曱基）-6,7 -二甲基味唾并 [4,5-c]^a定-1-基）丁基]曱石黃酿胺

-47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 —__ _B7 一五、發明説明（45 ) A階段三乙胺（3.3亳升，23·7毫莫耳）加至心[(3_胺基-5,6-二甲基-2-苯氧基吡啶基）胺基]丁基胺基甲酸第三丁酯（8.60 克，21 ·5宅莫耳）和無水二氯甲烷（2〇〇亳升）的冷卻（〇)混合物中。添加乙氧基乙醯氯（2·76克，22 5毫莫耳）。一小時之後’使反應混合物溫熱至常溫並擾拌2小時。使此反應混合物於低壓濃縮，得到4 - ({ 3 -[(乙氧基乙醯基）胺基]-5，6 -二甲基-2-苯氧基吡啶_4 -基}胺基）丁基胺基甲酸第三丁酯，其為棕色油。此油與吡啶（丨30毫升）合併並加熱迴餾一夜。此反應混合物於低壓縮，得到棕色油。此油溶解於二氯甲烷中並以水清洗。有機層以硫酸鎂乾燥，之後於低壓濃縮。渣質溶解於二乙醚中，之後於低壓濃縮，得到8.21克 4·[2-(乙氧基甲基）_6,7_二甲基_4 -苯氧基-1Η-咪唑并 [4，5 - c ]吡啶-1 -基]丁基胺基甲酸第三丁酯。 Β階段使用實例7的F階段之方法，來自Α階段的物質被水解，得到5.76克4-[2-(乙氧基甲基）-6,7 -二甲基-4-苯氧基· 1 Η -咪唑并[4，5 - c ]吡啶-1 -基]丁 - 1 -胺，其為棕色油。 C階段使用實例7的G階段之方法，4-[2-(乙氧基甲基）-6,7-二甲基-4-苯氧基-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-胺 (5.52克，15.0毫莫耳）與甲磺酸酐（2.74克，15.7亳莫耳）反應，得到6.26克〜{4-[2-(乙氧基甲基）-6,7-二甲基-4-苯氧基-1 Η -咪唑基[4，5 - c ]吡啶-1 -基]丁基}甲磺醯胺，其為稼 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)

1243819 A7 B7 五、發明説明（46 ) 色固體。 D階段使用實例7的Η階段之方法，Ν·{仁[2_(乙氧基曱基）_ 6,7-二甲基-4-苯氧基-1Η-咪唑基[4,5_c]吡啶基]丁基 }曱磺醯胺（5.86克，13.1毫莫耳）被胺化，得到158克ν_{二 (4 -胺基- 2- (乙氧基甲基）-6,7 -二甲基_1Η_咪唑并[4,5_c] 吡啶-1-基）丁基]曱磺醯胺，其為白色固體，熔點165_167它〇

分析：Ci6H27N503 S :理論值％c 52.01 ; 7.37 ; %N 18.95 ;實驗值·· ％C 51.83 ; %H 7.39 ; %N 18.88。實例9 N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二甲基-11^-咪。坐并[4,5-(：]口比淀-l -基）丁基]-4-[[2-(二甲基胺基）乙氧基](苯基）甲基]苯甲醯胺

-49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243819 A7

發明説明 A階段氮環境下，4-(2-丁基-6,7-二甲基-4-苯氧基-1 Η-咪唑并 [4,5-c]吡啶-1 -基）丁 - 1 _胺（122毫克，〇·33毫莫耳）溶解於一氣甲烧和三乙胺（0.093亳升，0.67毫莫耳）中。此溶液於冰水中冷卻，4-[[2-(二甲基胺基）乙氧基](苯基）甲基]苯甲醯氯（106¾克，〇·33毫莫耳）溶解/糊化於二氯甲烷中並逐滴添加。移開冰浴，反應物再攪拌16小時。反應物以1〇%碳酸納水溶液冷卻。分離各相，含水部分以二氣甲烷萃取。合併有機餾份，以水请洗，之後以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥’傾析和蒸發，得到黃色油。藉加壓管柱層析法（矽膠， 92 · 8二氯曱烷/甲醇梯度至95 : 5二氯甲烷/甲醇）純化 ’得到101亳克N-[4-(2-丁基-6,7-二甲基-4-苯氧基-lH- 咪唑并[4,5-c]吡啶-l_基）丁基]_4-[[2-(二甲基胺基）乙氧基](苯基）甲基]苯甲醯胺，其為淡黃色固體。HPLC定出此產物純度為9 7 + %。 MS(CI) : 648(M+H) B階段 N-[4-(2•丁基-6,7-二甲基-4-苯氧基-lH-咪唑并[4,5- c]p比σ定-l-基）丁基]-4-[[2-(二曱基胺基）乙氧基](苯基）甲基]苯曱醯胺（101毫克，〇·16毫莫耳）和醋酸銨（11克）和攪拌子置於壓力管中。密封此管並於l5〇r加熱16小時。反應物冷卻至室溫並以水稀釋。使用1 〇 %氫氧化鈉水溶液使得所得霧狀含水混合物呈鹼性，以氯仿（3 X2 5毫升）萃取。合併的有機餾份以水、鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，傾析並蒸 •50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1243819 A7 - —— _______ B7 五、發明説明（48 ) 發’得到黃色油。藉加壓管柱層析法（矽膠，9 5 : 5二氯甲烧/甲醇梯度至9: 1二氯甲烷/甲醇，最終是94:5: 1二氯曱烧/甲醇/三乙胺）純化，得到M毫克N_[4_(4-胺基· 2 -丁基-6,7_二甲基-1H-咪唑并[4,5-叫毗啶-1-基）丁基]- 4-[[2-(二曱基胺基）乙氧基](苯基）甲基]苯甲醯胺，其為黃色油。 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (t, J=5.5 Hz? 1H)? 7.76 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.43 (d，J=8.3, 2H), 7.37-7.31 (m，4H)， 7.26-7.22 (m，1H)，5.84 (bs，2H)，5.52 (s，1H)，4·22 (t，J=7.7 Hz，2H)，3.49 (t，J=5.8 Hz，2H)，3.29 (dd，J=6_4，12.4 Hz， 2H)，2.76 (t，J=7.7 Hz，2H)，2.58 (t，J=5.7 Hz，2H)，2.32 (s， 3H)，2.27 (s，3H)，2.22 (s，6H)，1.73-1.65 (m，4H)，1.61-1.55 (m，2H)，1.35 (sextet，J=7.4 Hz，2 H)，0.86 (t，J=7.4 Hz，3H); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 165.9， 153.0， 148.1， 145.4，142.0，138.6，133.5，128.23，127.4，127.3，127.1， 126.4, 126.1，124.5, 103.0, 82.0, 66.3, 58.0, 45.2, 43.6, 38.4, 29.3, 28.8, 26·1，26·0, 21.7, 21.0, 13·6, 12·2。 HRMS(CI) m/e 571·3763(Μ+Η)，（C34H47N6〇2 的理論值是 571.3761，M+H) 〇在人體細胞中之細胞素誘發作用使用活體外人體血液細胞系統評估細胞素誘發作用。活性係基於測定植入組織培養基中的干擾素（α )和腫瘤壞死因子（α )(分別是IFN和TNF)，此如Testerman等人， ’’Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod -51 - I____-~-— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1243819 A7 B7 五、發明説明（49 ) and S-27609 (免疫調節劑Imiquimod和S-27609誘發細胞素之作用）’’，Journal of Leukocyte Biology，58,365-372(1995 年9月）中所述者。用於培養的血液細胞製劑以靜脈穿刺使得來自健康人體的全血進入EDTA真空容器中。使用Histopaque®-1077，以密度梯度離心方式自全血分離末梢血液單核細胞（PBMC)。此PBMC以Hank，s Balanced Salts Solution清洗兩次，之後在RPMI中懸浮至3-4x 106細胞/毫升。此PBMC溶液加至含有含測試化合物之等體積 RPMI完全培養基的48槽平底無菌組織培養亚（Costar， Cambridge，ΜΑ 或 Becton Dickinson Labware，Lincoln Park， NJ)。、化合物製備化合物溶解於二甲亞颯（DMSO)中。此DMSO濃度不超過最終1 %濃度，以加至培養槽中。化合物的試驗濃度通常是 0.12至30 μΜ。培養試驗化合物以60 μΜ濃度加至含有全濃度RPMI的槽中，將槽中濃度稀釋3倍。之後，PBMC懸浮液以等體積加至槽中，使得試驗化合物濃度在所欲範圍内（0.12至30 μM)。 PBMC懸浮液最終濃度是1 .5-2x106細胞/毫升。此皿以無菌塑膠片覆蓋，溫和地混合之後於3 7 °C在5 %二氧化碳環境中培養1 8至2 4小時。分離 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243819 A7 _______ B7 五、發明説明（5〇 ) 培養之後’皿於1000 rpm(約2〇〇倍重力）於4它離心5分鐘。以無菌聚丙烯移液管移出無細胞組織的上層清液並移至無菌聚丙烯管中。樣品維持於_ 3 〇至_ 7 〇它直到分析為止。藉ELISA分析樣品的干擾素（α )和腫瘤壞死因子（q )。禮ELISA分析樣品的干擾素（和腫瘤壞死因子r Q、使用 PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ. 的 Human Multi-Species kit，藉 ELISA測定干擾素（α )濃度 ο

使用可得自 Genzyme，Cambridge，ΜΑ ; R & D Systems， Minneapolis, MN ;或 Pharmingen，San Diego，CA 的 ELISA 組’測定腫瘤壞死因子（α )。其結果以l〇-l 2升表示。下面的附表列出發現各化合物之誘發干擾素最低濃度和發現各化合物之誘發腫瘤壞死因子之最低濃度。” ”是指於任何測試濃度未見誘發情況。在人體細胞中之細胞素誘發作用實例最低有效濃度（μΜ) 編號干擾素腫瘤壞死因子 1 0.12 1.11 2 0.0046 0.01 3 0.01 0.37 4 0.12 0.37 5 0.01 0.12 6 0.01 0.01 7 0.37 * -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A7 B7 五、發明説明（51

--—----- 1 u 已經以數個實施例說明本發前面以使讀者更瞭解本發明，不欲對本發明造成任何=僅用於此技藝者瞭解能更在不違本發又制。嫻作出許多變化。_，本發==圍的情況下物和結構的確實細節，而是由限於此處所述組合卜面的申請專利範圍規範。

Claims

A8 B8 C8 30400號專利申請案冲<申請專利範圍替換本(94年2月）pa 申請專利範圍一種式（I)化合物

(I) 其中，X是Cu伸烷基； Y 是-CO-，-CS-或-S〇2-， Z 是鍵，-Ο-或-NR5-， Ri是Ci_8院基；經C3-C7環院基院幾基、爷氧基、噻吩基或苯基取代之^」烷基，其中該〇：3_7環烧基可以氧及甲基取代；苯基；經一或多個以下基團取代之苯基：鹵素，Ci_6烷氧基，氰基，鹵素。^烷基’ Ci-6硫烧基’鹵素Ci-6烧乳基’ Ci 6烧石黃基，二 (Ci-6烷基）胺’及Ci·6烷羰基；吡啶基；經鹵素取代之°比σ定基；邊吩基；聯苯基；峻淋基；或嗎P林美. R2係選自下列所組成之群組： -氫； -Ci.8烷基；及 -Ci-6烷基-O-Cu烷基； R 3係C 1 _ 6烧基， 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243819 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4係氫或Cu烷基；及 115係11或Ci_8烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，Y是-C0-。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，Y是-C0-而Z是鍵。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，或其鹽，其中，R丨是 Cu烷基，苯基或經取代的苯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，丫是-CS-。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，Y是-CS-而 Z 是-NR5-。 7 . 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，R 5是Η而R i是苯基或經取代的苯基。 8 如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，Y是-S02- 〇 9.如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，Y是-S〇2 -而z是鍵。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之化合物，或其鹽，其中，Ri是 Ci_8烷基，苯基或經取代的苯基。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，或其鹽，其中，R 1是 Ci_8烷基。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，丫是- -2- 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8

1243819 S02-而 Z 是-NR5-。 13。如申請專利範圍第12項之化合物，或其鹽，其中，I是 C丨-8烷基，苯基，或經取代苯基。 14。如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，^是 Η ’ Ci_6烷基或Ci-6烷基-O-Ci-6烷基。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，又是_ (CH2 ) 2 - 4 -。 1 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，或其鹽，其中，R 3和 R4為甲基’或r3是甲基及化4是氫。 17。如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自下列所組成之群： ’ N-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1H-咪唑并[4,5_c] 吡啶-1 -基）丁基]苯曱醯胺； .[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[45_(：] 吡啶-1-基）丁基]甲磺醯胺； 1[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[45^] 叶匕咬-1 -基）丁基]-4 -氟苯續驢胺一水合物； >^-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[45^ 吡啶-1 -基）丁基]-N，-苯基脲一水合物； Ν’-[4-(4 -胺基-2 -丁基-6,7 -二甲基-1H -口米嗤并[4 吡啶-1 -基）丁基]-N，N -二甲基硫醯胺； N-[4-(4 -胺基-2-丁基-6,7-二甲基-1^1-咪唾并[4,5_〇] 吡啶-1-基）丁基]-N，-苯基脲； N - [ 4 - (4 -胺基-2，6，7 -三甲基-1 Η -咪唑并[4，5 - c ]峨咬_ -3 - 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1243819 - C8 D8 六、申請專利範圍 1 -基）丁基]甲磺醯胺； N-[4-(4-胺基-2-丁基-6,7-二甲基-111-咪唑并[4,5-(：] 吡啶-1-基）丁基]-4-[[2-(二甲基胺基）乙氧基](苯基）甲基]苯甲醯胺；及 N-{4-(4 -胺基- 2- (乙氧基甲基）-6,7 -二甲基-1H -咪唑并[4，5 - c ]吡啶-1 -基）丁基]甲磺醯胺；或其醫藥上可接受的鹽。 1 8。一種用以誘發動物之細胞素生物合成之醫藥組合物，其包含療效量之如申請專利範圍第1項之化合物和醫藥上可接受的載體。 1 9 · 一種用以治療動物之病毒疾病之醫藥組合物，其包含療效量之如申請專利範圍第9之化合物和醫藥上可接受的載體。 2 0 · —種用以治療動物之贅生疾病之醫藥組合物，其包含療效量之如申請專利範圍第1 7項之化合物和醫藥上可接受的載體。 21. —種式（II)化合物，

75536-940225.doc - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）.

A BCD 1243819 六、申請專利範圍其中：X是Cm伸烷基； R2係選自由下列所組成之群組： -氫； -C 1 _ 8烧基，及 -Cu烷基-O-Ci-6烷基； R 3為C 1 _ 6烧基， R 4為鼠或C 1 _ 6烧基，及 R5為氫或Cb8烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 22. —種式（III)化合物，

其中，BOC是第三丁氧羰基； Q 是 N02 或 NH2 ; X是<^_8伸烷基； R 3 c 1 · 6 烧基， 75536-940225.doc - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 - B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4是氫或Ci_6烧基；及 R5是Η或Cm烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 23. —種式（IV)化合物，

其中，BOC是第三丁氧羰基； X是Cb8伸烷基； R2係選自下列所組成之群組： -氫；烷基；及烷基烷基； ^為匚“烷基； R4為氫或Ci_6烧基；及 R5為氫或CU8烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 24. —種式（V)化合物， 75536-940225.doc - 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243819 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

r/ (V) 其中，X是Ci_8伸烷基； r2係選自下列所組成之群組： -氫； -Ci_8烷基；及烷基-O-Cid烷基；尺3為(：1_6烷基； R4為氫或Cu烷基；及 R5為氫或Cu烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 2 5. —種式（VI)化合物， 75536-940225.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1243819 、申請專利範圍

其中，XSCi-s伸烷基； RiSCu烷基；經C3-C7環烷基Cu烷羰基、苄氧基、噻吩基或苯基取代之烷基，其中該C3-7環烷基可以氧及甲基取代；苯基；經一或多個以下基團取代之苯基：鹵素，（^_6烷氧基，氰基，鹵素基，硫烷基，鹵素Cu烷氧基，Cb6烷磺基，二 (CU6烷基）胺，及0^-6烷羰基；吡啶基；經函素取代之°比啶基；噻吩基；聯苯基：喹啉基；或嗎啉基； R2係選自下列所組成之群組： -氮； -C 1 _ 8院基，及 -Ci_6 院基- 0- Ci_6 院基；反3為(：1.6烷基； R4為氫或Cu烷基；及 R5為氫或Ci_8烷基； -8 - 75536-940225.doc 本紙張尺度適财_家標準(CNS) M規格(2lG x 297 ) 1243819 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍或其醫藥上可接受之鹽 75536-940225.doc -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)