PT1512685E - Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas - Google Patents

Imidazonaftiridinas e a sua utilização na indução da biossintese de citoquinas Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "IMIDAZONAFTIRIDINAS E A SUA UTILIZAÇÃO NA INDUÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE CITOQUINAS" A invenção refere-se ao composto imidazonaftiridina 2-metil-1-(2-metilpropil)-lA-imidazo[4,5 — c] [l,5]naftiridin-4-amina ou sais aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Para além disso, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo os compostos de imidazonaftiridina acima mencionados. Outro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização destes compostos como imuno-moduladores e para a indução da biossintese de citoquinas em animais. 0 primeiro relato credivel sobre o sistema anelar 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) descreve a sintese de 1-(6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-lfí-imidazo [4,5-c] quinolina para possivel utilização como um agente anti-malária. Subsequentemente, foram reportadas sínteses de várias 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas substituídas. Por exemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11 pp. 87-92 (1968) sintetizou o composto 1- [2- (4-piperidil) etil] -lA-imidazo [4,5-c]quinolina, como um possivel agente anticonvulsionante e cardiovascular. Igualmente, Baranov et al. , Chem. Abs. 85, 94362 (1976), divulgaram várias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas, e Berenyl et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) reportaram certas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Algumas lA-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas e derivados 1- e 2-substituidos das mesmas foram, posteriormente, detectados 2 como sendo úteis como agentes anti-virais, broncodilatadores e imunomoduladores. Estes encontram-se descritos, entre outros, na patente U.S. Nos. 4 689 338; 4 698 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905; e 5 389 640, encontrando-se todas incorporadas por referência na presente. Contudo, continua a existir um interesse no sistema anelar imidazoquinolina, como se pode verificar, por exemplo, na WO 98/30562, persistindo uma necessidade continua de compostos que possuem a capacidade para modular a resposta imune, pela indução da biossíntese de citoquinas ou outros mecanismos. A presente invenção refere-se ao composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Para além disso, a presente invenção disponibiliza uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto acima referido ou de um sal e um agente veicular farmaceuticamente aceitável. Outra forma de realização da presente invenção diz respeito ao composto ou sal acima referidos para a utilização num método de indução da biossintese de citoquinas num animal. Adicionalmente, a presente invenção refere-se à utilização do composto ou sal acima referidos para a preparação de um medicamento para a indução da biossintese de citoquinas num animal. Outra forma de realização da presente invenção refere-se ao composto ou sal acima referidos para utilização num método de tratamento de uma infecção virai num animal. Além disso, a presente invenção disponibiliza a utilização do composto ou sal acima referidos para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção virai num animal. 3
Os compostos da presente invenção são úteis como modificadores da resposta imune, devido à sua capacidade para induzir a biossintese de citoquinas e modular a resposta imune de outro modo, quando administrados a animais. Esta capacidade torna os compostos úteis no tratamento de diversas condições, como por exemplo, doenças vitais e tumores que respondem a tais alterações na resposta imune. A presente especificação descreve compostos de fórmula I:
í em que A é =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR=; =CR-CR=N-CR=; ou =CR-CR=CR-N=;
Ri é seleccionado do grupo constituído por: -hidrogénio; -Ci_2oalquilo ou C2-2oalcenilo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; 4 -0-Ci-2o alquilo ; -0- (Ci_2oalquil) o-i_arilo; -0- (Ci_2oalquil) ο-i-heteroarilo; -0- (Ci-2oalquil) o-i_heterociclilo; -Ci-2oalcoxicarbonilo; -S (0) 0-2-Ci-2oalquilo; -S (0) 0-2- (Ci_2oalquil) o-i-arilo; -S (Ο) 0-2- (Ci-2oalquil) o-i_heteroarilo; -S (Ο) 0-2- (Ci-2oalquil) o-i_heterociclilo; -N(R3)2; -N3; oxo ; -halogéneo; -N02; -OH; e -SH; e
Ci-2oalquil-NR3-Q-X-R4 ou C2-2oalcenilo-NR3-Q-X-R4, em que Q é -CO- ou -SO2-; X é uma ligação, -0- ou -NR3- e R4 é arilo; heteroarilo; heterociclilo; ou -Ci-2oalquilo ou -C2-2oalcenilo que não é substituído ou é substituído por um ou mais dos substituintes seleccionados do grupo constituído por: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -0-Ci_2oalquilo; -0- (Ci-2oalquil) o-i_arilo; -0- (Ci-2oalquil) o-i_heteroarilo; -0- (Ci_2ozoalquil) o-i_heterociclilo; -Ci_2oalcoxicarbonilo; -S (0) 0-2-Ci-2oalguilo; 5 -s (Ο) 0-2- (Ci-2oalquil) o-i-arilo; -S (Ο) 0-2- (Ci_2oalquil) o-i-heteroarilo; -S (O) 0-2“ (Ci-2oalquil) o-iheterociclilo; -N(R3)2; -NR3-CO-O-C1-20 alquilo ; -N3; oxo ; -halogéneo; -NO2 ; -OH; e -SH; ou R4 é
N(R3)2 em que Y é -N- ou -CR-; R2 é seleccionado do grupo constituído por: -hidrogénio; -Ci-ioalquilo; -C2-ioalcenilo; -arilo; -Ci-ioalquil-O-Ci-ioal quilo; -Ci-i0alquil-0-C2-ioalcenilo; e ou - Ci-ioalquilo ou C2-ioalcenilo substituído por um mais substituintes do grupo constituído por: -OH; -halogéneo; -N (R3) 2; -CO-N (R3) 2; 6 -CO-Ci-ioalquilo; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; e -CO-heteroarilo; cada R3 é sei eccionado de forma independente do grupo constituído por hidrogénio e Ci-ioalquilo; e cada R é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio; Ci-ioalquilo, Ci-ioalcoxi, halogéneo e trifluormetilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Tal como utilizado na presente, o termo "alquilo", "alcenilo" e o prefixo "-alq" são inclusivamente de ambos os grupos, cadeia linear e cadeia ramificada e de grupos cíclicos, isto é, cicloalquilo e cicloalcenilo. Estes grupos cíclicos podem ser monocíclicos ou policíclicos e possuem, preferencialmente, de 3 a 10 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos cíclicos incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e adamantilo. O termo "arilo" tal como usado na presente inclui anéis carbocíclicos aromáticos ou sistemas anelares. Exemplos de grupos arilo incluem fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. O termo "heteroarilo" inclui anéis aromáticos ou sistemas anelares que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, O, S, N) . Grupos heteroarilo apropriados englobam furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo e outros. 7 "Heterociclilo" inclui anéis não-aromáticos ou sistemas anelares que contêm pelo menos um heteroátomo no anel (por exemplo, 0, S, N). Exemplos de grupos heterocíclicos incluem pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo.
Os grupos arilo, heteroarilo e heterociclilo podem ser não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo constituído por Ci-2oalquilo, hidroxi, halogéneo, N(R3)2, N02, Ci_2oalcoxi, Ci-2oalquitio, tri-halometilo, Ci-2oalcilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (Ci_i0alquil) 0-i-arilo, (Ci_i0alquil) 0-ι~ heteroarilo, nitrilo, Ci_2oalcoxicarbonilo, oxo, arilalquilo, em que o grupo alquilo possui de 1 a 10 átomos de carbono, e heteroarilalquilo, em que o grupo alquilo possui de 1 a 10 átomos de carbono. A invenção inclui o composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina em qualquer uma das suas formas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo isómeros, tais como enantiómeros, sais, solvatos, polimorfos e semelhantes.
Preparação dos compostos
Os compostos de fórmula I, em que A é =CR-CR=CR-N= e R, Ri e R2 são como definidos acima, podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional III. 8
Esquema reaccional III 8
No passo (1) do esquema reaccional III um 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol de fórmula XXIX é clorado, utilizando um agente de cloração apropriado, tal como oxicloreto fosforoso, para originar uma 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de fórmula XXX. A reacção pode ser realizada por meio da reacção de um composto de fórmula XXIX com oxicloreto fosforoso, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, com aquecimento moderado (~55°C) . 0 composto pode ser isolado por meio de métodos convencionais ou pode continuar a ser processado sem isolamento, tal como descrito abaixo, em relação ao passo (2) . 0 composto de fórmula XXIX, em que R é hidrogénio é 9 conhecido e a sua preparação foi divulgada em Hart, Journal of the Chemical Society pp. 212-214, (1956).
No passo (2) do esquema reaccional III, uma 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de fórmula XXX é feita reagir com uma amina de fórmula R]NH2, em que Ri é como definido acima, para dar origem a uma 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de fórmula XXXI. A reacção pode ser realizada por meio da adição de água, depois um excesso de amina à mistura de reacção resultante do passo (1), em seguida aquecimento num banho de vapor. A reacção pode, igualmente, ser realizada por meio da adição de um excesso de amina a uma solução de um composto de fórmula XXX, num solvente, como diclorometano, e opcionalmente, aquecimento. 0 composto de fórmula XXXI, em que Ri é hidrogénio é conhecido e a sua preparação foi divulgada em Wozniak et al., J. R. Neth. Chem. Soc. 102 (12), pp. 511-13 (1983).
No passo (3) do esquema reaccional III uma 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de fórmula XXXI é reduzida, para dar origem a uma [1,5]naftiridino-3,4-diamina de fórmula XXXII. De preferência, a redução é realizada utilizando um catalisador de hidrogenação heterogéneo convencional, tal como platina sobre carbono ou paládio sobre carbono. A reacção pode, convenientemente, ser realizada num aparelho de Paar, num solvente apropriado, tal como acetato de etilo.
No passo (4) do esquema reaccional IIII um composto de fórmula XXXII é feito reagir com um ácido carboxilico ou um equivalente do mesmo, para dar origem a lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de fórmula XXXIII. Equivalentes do ácido carboxilico apropriados incluem halogenetos de ácido, ortoésteres, e 1,1-dialcoxialquilalcanoatos. O ácido 10 carboxilico ou o equivalente são seleccionados de modo a fornecerem o substituinte R2 pretendido, num composto de fórmula XXXIII. Por exemplo, o acetato de dietoximetilo irá originar um composto em que R2 é hidrogénio e o ortovalerato de trimetilo irá originar um composto em que R2 é butilo. A reacção pode ser levada a cabo na ausência de solvente, num ácido carboxilico, tal como ácido acético, ou num solvente inerte, na presença de um ácido. A reacção é realizada com aquecimento suficiente para eliminar qualquer álcool ou água formados como um produto secundário da reacção.
Alternativamente, o passo (4) pode ser realizado por (i) fazer reagir um composto de fórmula XXXII com um agente acilante; e em seguida (ii) ciclizar o produto. A parte (i) envolve a reacção de um composto de fórmula XXXII com um haleto de acilo de fórmula R2C(0)X, em que R2 é como definido acima e X é cloro ou bromo. A reacção pode ser realizada por meio da adição do haleto de acilo de forma controlada (por exemplo, gota a gota) à solução de um composto de fórmula XXXII, num solvente apropriado, tal como diclorometano, a uma temperatura reduzida (por exemplo, 0°C) . A amida intermediária resultante pode ser isolada por remoção do solvente. A parte (ii) envolve a ciclização do produto da parte (i) , fazendo-o reagir com amónia metanólica, a uma temperatura (por exemplo, 150°C) e pressão elevadas.
No passo (5) do esquema reaccional III um composto de fórmula XXXIII é oxidado para dar origem a um 5N-óxido de lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de fórmula XXXIV, usando um agente de oxidação convencional, o qual é capaz de formar N-óxidos. As condições de reacção preferidas 11 envolvem a reacção de uma solução de um composto de fórmula XXXIII em clorofórmio, com ácido 3-cloroperoxibenzóico, sob condições ambientais.
No passo (6) do esquema reaccional III um composto de fórmula XXXIV é aminado para dar origem a uma 1H-imidazo[4,5-c] [1,5]naftiridin-4-amina de fórmula XXXV, a qual é um subtipo da fórmula I. 0 passo (6) envolve (i) a reacção de um composto de fórmula XXXIV com um agente acilante; e, em seguida, (ii) a reacção do produto com um agente de aminação. A parte (i) do passo (6) envolve a reacção de um N-óxido com um agente acilante. Agentes acilantes apropriados incluem cloretos de alquilsulfonilo ou de arilsulfonilo (por exemplo, cloreto de
benzenossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo). Os cloretos de arilsulfonilo são preferidos. 0 cloreto de p-toluenossulfonilo é o mais preferido. A parte (ii) do passo (6) envolve a reacção do produto da parte (i) com um excesso de agente de aminação. Agentes de aminação adequados incluem amónia (por exemplo, sob a forma de hidróxido de amónio) e sais de amónio (por exemplo, carbonato de amónio, bicarbonato de amónio, fosfato de amónio). 0 hidróxido de amónio é preferido. A reacção é preferencialmente realizada por dissolução do N-óxido de fórmula XXXIV num solvente inerte, tal como diclorometano, adição do agente de aminação à solução, e, em seguida, adição do agente acilante. As condições preferidas envolvem o arrefecimento para cerca de 0°C a cerca de 5°C durante a adição do agente acilante. 0 produto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser isolado por meio de métodos convencionais. 12
Em alternativa, o passo (6) pode ser levado a cabo por (i) reacção de um composto de fórmula XXXIV com um isocianato; e, em seguida, (ii) hidrólise do produto. A parte (i) envolve a reacção do N-óxido com um isocianato, em que o grupo isocianato se encontra ligado a um grupo carbonilo. Isocianatos preferidos incluem isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroilo, tal como isocianato de benzoilo. A reacção do isocianato com o N-óxido é realizada sob condições substancialmente anidras, por meio da adição do isocianato a uma solução do N-óxido, num solvente inerte, como o diclorometano. 0 produto resultante pode ser isolado por remoção do solvente. A parte (ii) envolve a hidrólise do produto obtido na parte (i) . A reacção pode ser levada a cabo por meio de métodos convencionais, tais como aquecimento na presença de água ou de um alcanol inferior, opcionalmente, na presença de um catalisador, tal como um hidróxido de um metal alcalino ou um alcóxido inferior.
Alguns dos grupos funcionais mencionados em relação a Ri e R2 podem ser incompatíveis com alguns dos reagentes do esquema reaccional III. Os compostos compreendendo tais grupos funcionais podem ser preparados pelos peritos na matéria, por meio da utilização de métodos bem conhecidos de protecção e manipulação de grupos funcionais. Por exemplo, quando necessário, os grupos amina podem ser protegidos pela derivatização com dicarbonato de di-terc-butilo.
Alguns compostos de fórmula I, compreendendo certos grupos funcionais, podem ser rapidamente preparados a partir de outros compostos de fórmula I. Por exemplo, compostos em que o substituinte Ri compreende um grupo amina, podem ser 13 convenientemente preparados por reacção de um ácido clorídrico com um composto de fórmula I, em que o substituinte Ri compreende uma amina primária. Igualmente, compostos, em que o substituinte Ri compreende um grupo ureia, podem ser preparados por reacção de um isocianato com um composto de fórmula I, em que o substituinte Ri compreende uma amina primária. Para além disso, compostos em que o substituinte Ri compreende um grupo carbamato, podem ser preparados por reacção de um cloroforinato com um composto de fórmula I, em que o substituinte Ri compreende uma amina primária.
Composições farmacêuticas e actividade biológica
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c] [ 1,5]naftiridin-4-amina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com agente veicular farmaceuticamente aceitável. Tal como empregue na presente, o termo " uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto suficiente para induzir um efeito terapêutico, tal como a indução de citoquinas ou uma actividade anti-viral. Embora a quantidade exacta do composto activo, utilizada na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, irá variar segundo factores conhecidos daqueles peritos na matéria, tal como a natureza física e química do composto, assim como a natureza do agente veicular e regime de dosagem pretendido, pode antecipar-se que as composições de acordo com a invenção irão compreender ingrediente activo suficiente para fornecer uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 10 yg/kg a cerca de 14 5 mg/kg do composto para o sujeito. Podem ser utilizadas qualquer uma das formas de dosagem convencionais, tal como comprimidos, pastilhas, formulações parentéricas, xaropes, cremes, pomadas, formulações de aerossol, adesivos transdérmicos, adesivos transmucosas e outros.
Os compostos de acordo com a invenção mostraram ser capazes de induzir a produção de certas citoquinas, em ensaios realizados segundo os métodos de teste descritos abaixo. Esta capacidade indica que os compostos são úteis como modificadores da resposta imune, o que pode modular a resposta imune numa série de diferentes modos, tornando-os úteis no tratamento de uma série de desordens.
As citoquinas que são induzidas pela administração dos compostos de acordo com a invenção incluem, geralmente, o interferão (IFN) e o factor de necrose tumoral (TNF), bem como certas interleuquinas (1L) . Em particular, os compostos induzem IFN-α, TNF-a, IL-1, 6, 10 e 12, e uma série de outras citoquinas. De entre outros efeitos, as citoquinas inibem a produção virai e o crescimento de células tumorais, tornando estes compostos úteis no tratamento de tumores e doenças virais.
Para além da capacidade para induzir a produção de citoquinas, os compostos afectam outros aspectos da resposta imune inata. Por exemplo, a actividade de células assassinas naturais pode ser estimulada, um efeito que pode ser devido à indução de citoquinas. Os compostos podem igualmente activar macrófagos, que por sua vez estimulam a secreção de óxido nitrico e a produção de citoquinas adicionais. Além disso, os compostos podem provocar a proliferação e diferenciação de linfócitos-B. 15
Os compostos de acordo com a invenção também possuem um efeito sobre a resposta imune adquirida. Por exemplo, embora não se creia haver um efeito directo sobre as células T ou uma indução directa de citoquinas de células T, a produção da citoquina tipo T auxiliar (Thl), IFN-γ é induzida indirectamente e a produção da citoquina Th2 IL-5 é inibida após a administração dos compostos. Esta actividade significa que os compostos são úteis no tratamento de doenças em que uma sobre-regulação da resposta Thl e/ou uma sub-regulação da resposta Th2 são pretendidas. Tendo em consideração a capacidade dos compostos acima referidos para inibir uma resposta imune tipo 2 T-auxiliar, espera-se que os mesmos sejam úteis no tratamento de atopia, por exemplo, dermatite atópica, asma, alergia, renite alérgica; como um adjuvante de vacinas para a imunidade mediada por células; e possivelmente como um tratamento para doenças fúngicas recorrentes e clamidia.
Os efeitos modificadores da resposta imune dos compostos, torna-os úteis no tratamento de uma vasta variedade de condições. Devido à sua capacidade para induzir citoquinas, tal como IFN-α e TNF-a, os compostos são particularmente úteis no tratamento de doenças virais e tumores. Esta actividade imunomoduladora sugere que os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de doenças, tais como, mas não limitadas a, doenças virais, por exemplo, corpúsculo genital, corpúsculo comum, corpúsculo plantar, hepatite B, hepatite C, herpes Simplex tipo I e tipo II, molluscum contagiosm, HIV, CMV, VZV, neoplasia intraepitelial cervical, papilomavirus humano e neoplasias associadas; doenças fúngicas, por exemplo, cândida, aspergillus, meningite criprococcócica; doenças 16 neoplásticas, como por exemplo, carcinoma de células basais, leucemia de trileucócitos, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas, leucemia mielogénica, mieloma múltiplo, melanoma, linfoma de não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, e outros cancros; doenças parasitas, por exemplo, pneumocystis carnii, criplosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infecção por tripanossoma, leishmaniase; infecções bacterianas, por exemplo, turbeculose, micobacterium avium. Doenças ou condições adicionais que podem ser tratadas utilizando os compostos de acordo com a invenção incluem eczema, eosinofilia, trombocilemia essencial, lepra, esclerose múltipla, sindrome de Ommen, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, lúpus discóide, doença de Bowen e papulose Bowenóide.
Assim, a presente especificação descreve um método para a indução da biossintese de citoquinas num animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto acima referido a um animal. Uma quantidade de um composto eficaz para a indução da biossintese de citoquinas corresponde a uma quantidade suficiente para fazer com que um ou mais tipos de células, tal como monócitos, macrófagos, células dendriticas e células B, produzam uma quantidade de uma ou mais citoquinas, tal como por exemplo, IFN-α, TNF-a, IL-1, 6, 10 e 12, a qual se encontra aumentada relativamente ao nivel original de tais citoquinas. A quantidade precisa irá variar de acordo com factores conhecidos no estado da técnica, mas espera-se corresponder a uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 10 pg/kg a cerca de 5 mg/kg. A presente especificação descreve ainda um método 17 para o tratamento de infecções virais num animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto acima referido a um animal. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma infecção virai corresponde a uma quantidade que irá provocar a redução de uma ou mais manifestações da infecção virai, tal como lesões virais, carga virai, velocidade de produção do virus, e mortalidade comparada com animais controlo não tratados. A quantidade precisa irá variar de acordo com factores conhecidos no estado da técnica, mas espera-se corresponder a uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, de preferência de cerca de 10 yg/kg a cerca de 5 mg/kg.
Para além disso, a invenção é ainda descrita por meio dos seguintes exemplo, que são fornecidos apenas a titulo ilustrativo, não pretendendo ser de forma alguma limitantes.
Exemplo 1 (Exemplo de referência)
Composto de fórmula XXXI N4-(Z-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina
Oxicloreto fosforoso (0,6 mL, 6,44 mmol) foi feito reagir com N,N-dimetilformamida, em seguida, adicionado a uma solução de 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (1,0 g, 5,23 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (20 mL) . A mistura de reacção foi aquecida utilizando um balão com camisa, com refluxo de acetona, como fonte de calor. Após 3 horas, a mistura de reacção foi vertida para água gelada, adicionou-se isobutilanilina (2,0 mL, 20,1 mmol) e a mistura foi aquecida num banho de vapor. Após várias horas, a mistura 18 de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente, filtrada e lavada com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. 0 extracto de diclorometano foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso, lavado com água, seco sobre filtrato de magnésio, em seguida, carregado sobre uma camada de gel de sílica. 0 gel de sílica foi inicialmente eluído com diclorometano, para remover qualquer impureza, em seguida com metanol 5% em diclorometano para recuperar o produto. 0 eluato foi concentrado até à secura, para originar N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina como um sólido, p.f. 97-99°C.
Exemplo 2 (Exemplo de referência)
Composto de fórmula XXXIII 2-Metil-l- (2-metilpropil) -lJí-imidazo[4,5-c] [l,5]naftiri- dina
Parte A:
Sulfato de magnésio (3 g) e uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono 5% foram adicionados a uma solução de N4-(2-metilpropil)-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina (4,0 g, 16,2 mmol) em acetato de etilo (250 mL). A mistura de reacção foi reduzida num aparelho de Parr a 50 psi (3,5 kg/cm2) de hidrogénio, durante quatro horas. A mistura de reacção foi filtrada para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar origem a N4- (2-metilpropil)[1,5]naftiridin-3,4-diamina, como um sólido em bruto. 19
Parte B: 0 sólido em bruto da parte A foi ressuspendido em ácido acético, combinado com anidrido acético, em seguida aquecido sob refluxo, durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi combinado com metanol para decompor o excesso de anidrido acético, em seguida concentrado sob vácuo. 0 resíduo resultante foi combinado com ciclo-hexano e, depois, concentrado sob vácuo para remover o ácido acético. 0 resíduo resultante foi recristalizado a partir de hexanos para dar origem a 2,2 g de 2-metil-l-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina, como agulhas de cor creme, p.f. 118-119°C. Análise: Calculada para Ci4Hi6N4: %C, 69, 97; %H, 6,71; %N, 23,31; Determinada: %C, 69,24; %H, 6,67; %N, 23,23.
Exemplo 3 (Exemplo de referência)
Composto de fórmula XXXIV 5N-Óxido de 2-metil-l- (2-metilpropil) -lJí-imidazo [4,5- c][1,5]naftiridina Ácido 3-cloroperoxibenzóico (4,5 g de 50%, 13,1 mmol) foi adicionado em pequenas porções, durante um período de 30 minutos, a uma solução e 2-metil-l-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (2,1 g, 8,7 mmol) em clorofórmio, à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reacção foi diluída com clorofórmio, lavada duas vezes com hidróxido de sódio 2,0 M, uma vez com água, e uma vez com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi 20 purificado por meio de cromatografia "flash" (gel de silica eluido com metanol 5% em diclorometano) para dar origem a 5N-óxido de 2-metil-l-(2-metilpropil)-l-H-imidazo [4,5-c][1,5]naftiridina, como um sólido, p.f. 228-230°C.
Análise: Calculada para Ci4Hi6N40: %C, 65,61/ %H, 6,29/ %N, 21,86/ Determinada: %C, 65,73/ %H, 6,31/ %N, 21,95.
Exemplo 4
Composto de fórmula I 2-Metil-1- (2-metilpropil) -lJí-imidazo[4,5-c] [l,5]naftiri- din-4-amina
hidróxido de amónio (10 mL) foi adicionado a uma solução de 5N-óxido de 2-metil-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,1 g, 4,29 mmol) em diclorometano (50 mL) . A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo, sendo em seguida adicionado cloreto de tosilo (0,82 g, 4,29 mmol) em diclorometano. A reacção foi aquecida para cerca de 30°C, enquanto foi agitada rapidamente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada de diclorometano foi separada, lavada com hidróxido de sódio 10%, água e solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada sob vácuo. O residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo, para dar origem a 0,8 g de 2-metil-1- (2-metilpropil) -lH-imidazo [4,5-c] [l,5]naftiridin-4- 21 amina, como um sólido, p.f. 228-230°C. Análise: Calculada para C14H17N5: %C, 65, 86; %H, 6,71; %N, 27,43; Determinada: %C, 65,65; %H, 6,69; %N, 27,59.
MÉTODOS DE TESTE
INDUÇÃO DE CITOQUINAS EM CÉLULAS HUMANAS
Foi utilizado um sistema de células sanguíneas humanas in vitro para avaliar a indução de citoquinas pelos compostos de acordo com a invenção. A actividade é baseada em medidas do interferão e factor de necrose tumoral (oc) (IFN e TNF, respectivamente) secretados para um meio de cultura, tal como descrito por Testerman et al., Em "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Setembro, 1995).
Preparação das células sanguíneas para a cultura Sangue total foi recolhido de dadores humanos saudáveis, por venipunctura para tubos EDTA vacutainer. As células sanguíneas periféricas mononucleares (PBMCs) são separadas do sangue total por centrifugação por gradiente de densidade Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). As PBMCs são suspensas a 1,5-2 x 106 células/mL em meio RPMI 1640, contendo 10% de soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina e 1% de solução de penicilina/estreptomicina (RPMI completo) . Porções de 1 mL da suspensão de PBMC são adicionadas a placas de cultura de tecidos estéreis, de 24 poços de fundo plano. 22
Preparação do composto
Os compostos são solubilizados em sulfóxido de dimetilo (DMSO). A concentração de DMSO não deve exceder uma concentração final de 1% para adição aos poços de cultura. Os compostos são geralmente testados num intervalo de concentração de 0,1 a 100 μΜ.
Incubação A solução do composto de teste é adicionada aos poços contendo 1 mL de PBMCs em meio. As placas são cobertas com tampas de plástico, ligeiramente agitadas e, em seguida, incubadas durante 18 a 24 horas a 37°C, com uma atmosfera de 5% de dióxido de carbono.
Separação
Após a incubação, as placas são centrifugadas durante 5-10 minutos a 1000 rpm (~200 x g) , a 4°C. O sobrenadante da cultura de células é removido com uma pipeta de polipropileno estéril e transferido para um criotubo de 2 mL estéril. As amostras são mantidas a -70°C até à sua análise.
Análise/Cálculo de Interferão O interferão é determinado por bioensaio usando células de carcinoma pulmonar humanas A549, sujeitas a encefalomiocardite. Os detalhes do método de bioensaio foram descritos por G.L. Brennan e L.H. Kronenberg em "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Junho/Julho, 78, 1983, incorporada na presente por referência. Resumidamente, o método é como se segue: células A549 são incubadas com amostras e diluições padrão de interferão, a 37°C, durante 24 horas. As células 23 incubadas são, em seguida, infectadas com um inoculo do virus da encefalomiocardite. As células infectadas são incubadas durante mais 24 horas a 37°C, antes da quantificação do efeito citopático virai. 0 efeito citopático virai é quantificado por coloração, seguida de avaliação visual das placas. Os resultados são expressos como referência alfa em unidades/mL, com base no valor obtido para o NIH padrão IFN de leucócito humano:
Análise do factor de necrose tumoral (oc) A concentração de factor de necrose tumoral (oc) é determinada utilizando um kit ELISA comercializado pela Genzyme, Cambridge, MA. Os resultados são expressos em pg/mL.
Na tabela a seguir, um "+" indica que o composto induziu a citoquina indicada a essa concentração em particular, um indica que o composto não induziu a citoquina indicada a essa concentração em particular, e um "±" indica que os resultados foram equívocos a essa concentração em particular.
Indução de citoquinas em células humanas INF TNF Exemplo Concentração da dose (μΜ) Concentração da dose (μΜ) 0,1 1,0 10, 0 100, 0 0,1 1,0 10, 0 100, 0 4 Não efectuado + + + Não efectuado + 24
INDUÇÃO DO INTERFERÃO (a) EM CÉLULAS HUMANAS
Foi utilizado um sistema de células sanguíneas humanas in vitro para avaliar a indução de inteferão pelos compostos de acordo com a invenção. A actividade baseia-se na medida de interferão secretado para o meio de cultura. 0 interferão é medido por bioensaio.
Preparação das células sanguíneas para a cultura Sangue total foi recolhido por venipunctura para tubos EDTA vacutainer. As células sanguíneas periféricas mononucleares (PBM's) foram separadas do sangue total utilizando quer tubos para a separação de células LeucoPREP™Brand Cell Separation Tubes (comercializados pela Becton Dickinson), quer solução Ficoll-Paque® (comercializada pela Pharmacia LKB Biotechnology Inc, Piscataway, NJ). As PBM's foram suspensas a 1 x 106 células/mL em meio RPMI 1640 (comercializado pela GIBCO, Grand Island, NI), contendo 25 mM de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N'-2-etanossulfónico) e L-glutamina (solução de penicilina/estreptomicina 1% adicionada) com a adição de 10% de soro autólogo inactivado por acção do calor (56°C durante 30 minutos) . Porções de 200 yL da suspensão de PBM foram adicionadas a placas de cultura de tecidos estéreis MicroTest III, de 96 poços (fundo plano) .
Preparação do composto
Os compostos foram solubilizados em etanol, sulfóxido de dimetilo ou água da cultura de tecidos, em seguida diluídos com água da cultura de tecidos, hidróxido de sódio 0,01 N ou ácido clorídrico 0,01 N (a escolha do solvente irá depender das características químicas do composto a ser testado). A concentração de etanol ou DMSO não deve exceder 25 uma concentração final de 1% para adição aos poços de cultura. Os compostos foram inicialmente testados num intervalo de concentração de cerca de 0,1 yg/mL a cera de 5 yg/mL. Os compostos que apresentaram indução a uma concentração de 0,5 yg/mL foram posteriormente testados num intervalo de concentração mais alargado.
Incubação A solução do composto de teste foi adicionada num determinado volume (inferior ou igual a 50 yL) aos poços contendo 200 yL de sangue total diluido ou de PBM's em meio. O solvente e/ou o meio foi adicionado a poços controlo (poços sem composto de teste) e, conforme as necessidades, ajustado para o volume final de cada poço para 250 yL. As placas foram cobertas com tampas de plástico, ligeiramente agitadas no vortex e, em seguida, incubadas durante 48 horas a 37°C, com uma atmosfera de 5% de dióxido de carbono.
Separação
Após a incubação, as placas foram cobertas com parafilm e, em seguida, centrifugadas a 1000 rpm durante 10 a 15 minutos, a 4°C, numa centrífuga Damon IEC Modelo CRU-5000. O meio (cerca de 200 yL) foi removido de 4 a 8 poços e colocado em frasquinhos de congelamento de 2 mL estéreis. As amostras são mantidas a -70°C até à sua análise.
Análise/Cálculo de Interferão O interferão foi determinado por bioensaio usando células de carcinoma pulmonar humanas A549, sujeitas a encefalomiocardite. Os detalhes do método de bioensaio foram descritos por G.L. Brennan e L.H. Kronenberg em "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", 26
Biotechniques, Junho/Julho, 78, 1983, incorporada na presente por referência. Resumidamente, o método é como se segue: diluições de interferão e células A549 são incubadas a 37°C, durante 12 a 24 horas. As células incubadas são infectadas com um inoculo do virus da encefalomiocardite. As células infectadas são incubadas durante um período adicional a 37°C, antes da quantificação do efeito citopático virai. 0 efeito citopático virai é quantificado por coloração, seguida de medições de absorvância espectrofotométrica. Os resultados são expressos como referência alfa em unidades/mL, com base no valor obtido para o padrão NIH HU IF-L. 0 interferão foi identificado como sendo essencialmente todo interferão a, por teste em ensaios de neutralização com disposição de tabuleiro de damas, contra interferão (beta) anti-humano de coelho e interferão (alfa) anti-humano de cabra, usando monocamadas de células A549 submetidas ao vírus da encefalomiocardite.
Na tabela a seguir, um "+" indica que o composto induziu o interferão α a essa concentração em particular, um indica que o composto não induziu o interferão α a essa concentração em particular, e um "±" indica que os resultados foram equívocos a essa concentração em particular.
Indução do interferão (a) em células humanas Exemplo Concentração da dose (yg/mL) 0,1 0,05 0,10 0,50 1,0 5, 0 10,0 25, 0 50,0 4 - + + + + + + + + A presente invenção foi descrita com referência a várias das suas formas de realização. A descrição detalhada e os 27 exemplos anteriores serviram apenas para clarificar a compreensão, não devendo ser depreendidas limitações dos mesmos. Para aqueles peritos na matéria será aparente que muitas alterações podem ser feitas às formas de realização descritas, sem com isso haver um desvio do âmbito da invenção. Assim, o âmbito da invenção não deve ser limitado aos pormenores exactos das composições e estruturas descritas na presente, mas antes pela linguagem das reivindicações que se seguem.
Lisboa, 16 de Outubro de 2006

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 composto 2-metil-l-(2-metilpropil)-lfí-imidazo [4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 e um agente veicular farmaceuticamente aceitável.
3. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, para a utilização num método para a indução da biossintese de citoquinas num animal.
4. Utilização do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a indução da biossintese de citoquinas num animal.
5. 0 composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a utilização num método de tratamento de uma infecção virai num animal.
6. Utilização do composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção virai num animal. Lisboa, 16 de Outubro de 2006
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