RU2687279C2 - Инъекционные композиции на основе кунжутного масла - Google Patents
Инъекционные композиции на основе кунжутного масла Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687279C2 RU2687279C2 RU2016119488A RU2016119488A RU2687279C2 RU 2687279 C2 RU2687279 C2 RU 2687279C2 RU 2016119488 A RU2016119488 A RU 2016119488A RU 2016119488 A RU2016119488 A RU 2016119488A RU 2687279 C2 RU2687279 C2 RU 2687279C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethanol
- sesame oil
- butyl
- composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 165
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 title claims abstract description 76
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 210
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims abstract 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims abstract 2
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- -1 octadecanamide compound Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 claims description 11
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 6
- PEYUIKBAABKQKQ-UHFFFAOYSA-N epiasarinin Natural products C1=C2OCOC2=CC(C2OCC3C2COC3C2=CC=C3OCOC3=C2)=C1 PEYUIKBAABKQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 5
- PEYUIKBAABKQKQ-AFHBHXEDSA-N (+)-sesamin Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2OC[C@H]3[C@@H]2CO[C@@H]3C2=CC=C3OCOC3=C2)=C1 PEYUIKBAABKQKQ-AFHBHXEDSA-N 0.000 claims description 4
- ZZMNWJVJUKMZJY-AFHBHXEDSA-N Sesamolin Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2OC[C@H]3[C@@H]2CO[C@@H]3OC2=CC=C3OCOC3=C2)=C1 ZZMNWJVJUKMZJY-AFHBHXEDSA-N 0.000 claims description 4
- ZZMNWJVJUKMZJY-UHFFFAOYSA-N Sesamolin Natural products C1=C2OCOC2=CC(C2OCC3C2COC3OC2=CC=C3OCOC3=C2)=C1 ZZMNWJVJUKMZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VRMHCMWQHAXTOR-CMOCDZPBSA-N sesamin Natural products C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2OC[C@@]3(C)[C@H](C=4C=C5OCOC5=CC=4)OC[C@]32C)=C1 VRMHCMWQHAXTOR-CMOCDZPBSA-N 0.000 claims description 4
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 97
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 8
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- SGODNSMVTKYTGP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-methylocta-1,3-diene Chemical compound CC(=C)C=CCCCCCl SGODNSMVTKYTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 7
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 239000010517 refined sesame oil Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000700560 Molluscum contagiosum virus Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100117488 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) mip-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003136 immunomodifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к внутриопухолевой инъекционной композиции. Внутриопухолевая инъекционная фармацевтическая композиция содержит кунжутное масло; этанол и являющееся модификатором иммунного ответа соединение N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с][хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид или его фармацевтически приемлемую соль. Представлены: способ доставки фармацевтической композиции; способ лечения заболевания у субъекта, включающий инъецирование в опухолевое образование субъекта, нуждающегося в лечении этого заболевания, композиции, где заболевание выбрано из рака в области головы или шеи, рака молочной железы, лимфомы, меланомы, кожной Т-клеточной лимфомы и рака мочевого пузыря; cпособ изготовления композиции. Вышеописанная композиция эффективна для внутриопухолевого инъекционного введения, для лечения раковых заболеваний. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 11 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Данная заявка имеет приоритет заявки на предварительный патент США серийный номер 61/900,255, поданной 5 ноября 2013 года, полное описание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Предшествующий уровень техники
В последние годы были достигнуты важные успехи в отношении понимания иммунной системы и открытия лекарственных соединений для модифицирования иммунного ответа для лечения или предупреждения заболеваний. Такие являющиеся модификаторами иммунного ответа ("IRM") соединения были открыты в различных классах соединений, включая имидазохинолин-амины, имидазопиридин-амины, 6,7-конденсированные циклоалкилимидазопиридин-амины, 1,2-мостиковые имидазохинолин-амины, тиазолохинолин-амины, оксазолохинолин-амины, тиазолопиридин-амины, оксазолопиридин-амины, имидазонафтиридин-амины, имидазонафтиридин-амины и тиазолонафтиридин-амины (смотри, например, патенты США №№4,689,338; 4,929,624; 5,266,575; 5,268,376; 5,346,905; 5,352,784; 5,389,640; 5,446,153; 5,482,936; 5,756,747; 6,110,929; 6,194,425; 6,331,539; 6,376,669; 6,451,810; 6,525,064; 6,541,485; 6,545,016; 6,545,017; 6,573,273; 6,656,938; 6,660,735; 6,660,747; 6,664,260; 6,664,264; 6,664,265; 6,667,312; 6,670,372; 6,677,347; 6,677,348; 6,677,349; 6,683,088; 6,756,382; 7,799,800; патентные публикации США №№2012/04041 и 2013/0230578. Многие из этих соединений продемонстрировали мощное иммуностимулирование, противовирусную и противоопухолевую (в том числе противораковую) активность, и было также показано, что они полезны в качестве вакцинных адъювантов и для лечения ТН2-опосредованных заболеваний.
Однако способность обеспечивать желаемую терапевтическую пользу у таких соединений зависит от целого ряда факторов, включая пределы, в которых они могут быть приготовлены и в которых их можно доставлять путем, подходящим для конкретных видов лечения. Соответственно, существует потребность в новых способах и композициях для предоставления потенциальной терапевтической пользы от этих важных иммуномодифицирующих лекарственных соединений.
Краткое изложение сущности изобретения
Несмотря на то, что многие заболевания можно лечить путем системной доставки модифицирующих иммунный ответ соединений, системная доставка может иметь повышенные негативные побочные эффекты, такие как системное индуцирование TNF (фактор некроза опухоли), по сравнению с локализованной доставкой, и может также ограничивать количество IRM соединения, терапевтически доступного для лечения заболевания, из-за распространения его по всему организму. Хотя некоторые усовершенствования были сделаны в области локализованной доставки IRM (смотри, например, патент США №7,799,800; и патентные публикации США №№2004/0265351; 2009/0035323; и 2013/0230578), потребность в стабильных композициях, которые обеспечивают повышенную локализацию доставки IRM, остается.
Было обнаружено, что композиции, содержащие IRM соединение, этанол и кунжутное масло, обеспечивают локальную активность IRM соединений в течение продолжительного периода времени.
Согласно настоящему изобретению предложены инъецируемые композиции, содержащие этанол, кунжутное масло и являющее модификатором иммунного ответа (IRM) соединение. IRM соединение имеет общую формулу (I):
где R, R2, X, Y и R1 такие, как определено ниже.
В другом аспекте изобретения предложен способ доставки фармацевтических композиций, описанных в данном документе, включающий инъецирование этой композиции субъекту.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания, включающий инъецирование субъекту, нуждающемуся в лечении этого заболевания, любой из композиций, описанных в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления фармацевтических композиций, содержащих этанол, кунжутное масло и IRM соединение формулы I.
Термин "содержит" и его варианты не имеют ограничивающего значения везде, где эти термины упоминаются в описании изобретения и в формуле изобретения.
В данном документе формы единственного числа ("a", "an", "the"), "по меньшей мере один" и "один или более" используются взаимозаменяемо.
Также в данном документе указание численных диапазонов предельными значениями включают все числа в пределах данного диапазона (например, от 1 до 5 включает 1; 1,5; 2; 2,75; 3; 3,80; 4; 5 и т.д.).
"Индуцировать" и его варианты относятся к измеримому увеличению клеточной активности. Например, индуцирование иммунного ответа может охватывать, например, увеличение продуцирования цитокинов, активацию, пролиферацию или созревание популяции иммунных клеток и/или другой показатель повышения иммунной функции.
"Терапевтический" и его варианты относятся к лечению, которое ослабляет один или более существующих симптомов или клинических признаков, связанных с состоянием.
"Лечить" или его варианты относятся к снижению, ограничению прогрессирования, ослаблению, предупреждению или устранению до любой степени симптомов или признаков, связанных с состоянием.
Приведенное выше краткое изложение сущности изобретения не предназначено для описания каждого раскрытого воплощения или каждого осуществления настоящего изобретения. Описание, которое следует далее, более подробно иллюстрирует воплощения. В нескольких местах описания дано указание списков примеров, которые могут быть использованы в различных комбинациях. В каждом случае, указанные списки служат только в качестве репрезентативной группы и не должны толковаться как эксклюзивный список.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способам и композициям модификаторов иммунного ответа (IRM), которые могут быть депонированы, в некоторых воплощениях посредством инъекции, внутри локализованного участка ткани и могут обеспечивать локальную активность IRM соединений в течение продолжительного периода времени. Композиции, описанные в данном документе, демонстрируют высокую степень стабильности, в частности IRM соединения.
В общем, композиции по настоящему изобретению содержат этанол, кунжутное масло и IRM соединение, имеющее следующую формулу (I):
где:
X представляет собой алкилен, имеющий вплоть до 8 атомов углерода, возможно прерванный или оканчивающийся -О-;
R2 представляет собой водород, алкил, алкоксиалкиленил, алкиламиноалкиленил или гидроксиалкиленил;
Y представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
R1 представляет собой линейную или разветвленную алифатическую группу, имеющую 11-23 атомов углерода, возможно содержащую одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей; и
R представляет собой водород, галоген или гидроксил; или его фармацевтически приемлемую соль.
В данном документе термины "алкил", "алкенил" и префикс "алк-" охватывают как прямоцепочечные, так и разветвленные группы, и циклические группы, например циклоалкил и циклоалкенил. Если конкретно не указано иное, эти группы содержат от 1 до 23 атомов углерода, причем алкенильные группы содержат от 2 до 23 атомов углерода. В некоторых воплощениях эти группы имеют в сумме вплоть до 20 атомов углерода, вплоть до 18 атомов углерода, вплоть до 16 атомов углерода, вплоть до 10 атомов углерода, вплоть до 8 атомов углерода, вплоть до 7 атомов углерода, вплоть до 6 атомов углерода или вплоть до 4 атомов углерода. Циклические группы могут быть моноциклическими или полициклическими и предпочтительно имеют от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. Иллюстративные циклические группы включают циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклогексил, адамантил и замещенные и незамещенные борнил, норборнил и норборнерил.
Если конкретно не указано иное, "алкилен" и "алкенилен" представляют собой двухвалентные формы "алкильных" и "алкенильных" группы, которые определены выше. Термины "алкиленил" и "алкениленил" используются, когда соответственно "алкилен" и "алкенилен" являются замещенными. Например, алкоксиалкиленильная группа содержит алкиленовую группировку, к которой присоединена алкоксигруппа.
Алкиленовая группа с атомами углерода, возможно "прерванными" -О-, относится группе, имеющей атомы углерода с каждой стороны от -О-. Примером является -СН2-СН2-О-СН2-СН2-.
Алкиленовая группа с атомами углерода, возможно "оканчивающимися" -О-, относится к группе, имеющей -О- на любом конце алкиленовой группы или цепи атомов углерода. Примеры включают -О-СН2-СН2-СН2-СН2- и -СН2-СН2-СН2-СН2-O-. В соединениях, используемых в настоящем изобретении, когда X представляет собой алкилен, имеющий вплоть до 8 атомов углерода, оканчивающийся -О-, тогда -О- может быть связан либо с атомом азота имидазольного кольца, либо с атомом азота амидной (Y представляет собой -С(О)-) или сульфонамидной (Y представляет собой -S(O)2-) группы.
Изобретение охватывает IRM соединения, описанные в данном документе (включая промежуточные соединения), в любых их фармацевтически приемлемых формах, включая твердую, полутвердую, сольваты (например, гидрат), изомеры (например, диастереомеры и энантиомеры), соли, полиморфы, пролекарства и т.п. В частности, если соединение является оптически активным, то изобретение охватывает конкретно каждый из энантиомеров соединения, а также рацемические смеси энантиомеров. Следует иметь в виду, что термин "соединение" охватывает любые и все такие формы, указаны ли они в прямой форме или нет (хотя иногда "соли" указаны в прямой форме).
Для любого из соединений, представленных в данном документе, включая соединения формулы I, каждая из следующих переменных (например, X, R2, R и так далее) в любом ее воплощении может находиться в комбинации с любой одной или более другими переменными в любых их воплощениях и может быть связана с любой из формул, описанных в данном документе, что будет понятно специалисту в данной области техники. Каждая из результирующих комбинаций переменных является воплощением настоящего изобретения.
В некоторых воплощениях X представляет собой алкилен, имеющий вплоть до 8 атомов углерода, возможно прерванный или оканчивающийся -О-.
В некоторых воплощениях X представляет собой алкилен, имеющий вплоть до 4 атомов углерода, возможно прерванный или оканчивающийся -О-.
В некоторых воплощениях X представляет собой -О-С2-8алкилен (например -О-С2-5алкилен). В этих воплощениях -О- напрямую присоединен к атому азота имидазольного кольца.
В некоторых воплощениях X представляет собой -О-С3-8алкилен (например -О-С3-5алкилен). В этих воплощениях -О- напрямую присоединен к атому азота имидазольного кольца.
В некоторых воплощениях X представляет собой -C1-8алкилен (например -С2-5алкилен).
В некоторых воплощениях X представляет собой -С2-8алкилен (например -С2-5алкилен), который прерван -О-.
В некоторых воплощениях X представляет собой -С3-8алкилен (например -С3-5алкилен).
В некоторых воплощениях X представляет собой -О-бутилен (например, -О-СН2-СН2-СН2-СН2-). В этих воплощениях -О- напрямую присоединен к атому азота имидазольного кольца.
В некоторых воплощениях X представляет собой -СН2-СН2-О-СН2-СН2-.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой водород, алкил, алкоксиалкиленил, алкиламиноалкиленил или гидроксиалкиленил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой водород, алкил, алкоксиалкиленил или гидроксиалкиленил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой водород, алкил или алкоксиалкиленил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, этоксиметил, метоксиметил, этиламинометил или 2-метоксиэтил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, этоксиметил, метоксиметил или 2-метоксиэтил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой этил, бутил, этоксиметил или 2-метоксиэтил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой С1-4алкил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой бутил (например, -СН2-СН2-СН2-СН3).
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой этоксиметил (например, -СН2-O-СН2СН3).
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой метоксиэтил (например, -СН2-СН2-O-СН3).
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, R2 представляет собой этиламинометил (например, -CH2-NH-СН2СН3).
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X или R2 определен, R представляет собой водород, галоген, гидроксил, алкил, галогеналкил или алкокси.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X или R2 определен, R представляет собой галоген или гидроксил.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X определен, или R2 определен, R представляет собой водород.
В некоторых воплощениях, включая любое из воплощений формулы I, где X или R2 определен, R представляет собой галоген. В некоторых воплощениях R представляет собой фтор, хлор или бром.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R или R2 определен, Y представляет собой -С(O)- или -S(O)2-.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R или R2 определен, Y представляет собой -С(О)-.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R, R2 или Y определен, R1 представляет собой линейную или разветвленную алифатическую группу, имеющую 11-23 атомов углерода, возможно содержащую одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей (например, -(СН2)7-СН=СН-(СН2)7-СН3, -(СН2)7-СН=СН-(CH2)5-CH3, -(СН2)9-СН=СН-(СН2)5-СН3, -(СН2)6-(СН2-СН=СН)2-(СН2)4-СН3, -(СН2)6-(СН2-СН=СН)3-СН2-СН3 или -(СН2)2-(СН2-СН=СН)4-(СН2)4-СН3).
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R, R2 или Y определен, R1 представляет собой С11-С23алкил.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R, R2 или Y определен, R1 представляет собой С15-С23алкил.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R, R2 или Y определен, R1 представляет собой С15-С19алкил.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R, R2 или Y определен, R1 представляет собой С15-С17алкил.
В некоторых воплощениях, включая любое из приведенных выше воплощений формулы I, где X, R, R2 или Y определен, R1 представляет собой С17алкил.
В некоторых воплощениях формулы I X представляет собой -О-С3-5алкилен, и R2 представляет собой метил, этил пропил, бутил, этоксиметил, метоксиметил или 2-метоксиэтил.
В некоторых воплощениях формулы I X представляет собой -О-бутилен, и R2 представляет собой бутил.
В некоторых воплощениях формулы I R1 представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу.
В некоторых воплощениях формулы I R1 представляет собой прямоцепочечную алкильную группу.
В некоторых воплощениях соединение формулы I представляет собой N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид:
или его фармацевтически приемлемую соль,
IRM соединения, используемые в композициях по изобретению, могут быть синтезированы путями синтеза, которые включают способы, аналогичные способам, известным в химических областях, в частности в свете описания, содержащегося в данном документе. Исходные вещества общедоступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, USA), или легко могут быть получены способами, известными специалистам в данной области (например, могут быть получены способами, в общем описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieset, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Msth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany, включая дополнения (также доступный через он-лайн базу данных Beilstein)).
Более подробное описание отдельных реакционных стадий, полезных для получения соединений формулы I, смотри, например, в патенте США №7,799,800; и в патентной публикации США №2013/0230578.
Соединения формулы I могут быть получены также из перспективных промежуточных соединений, описанных в предшествующем уровне техники. Соединения формулы I могут быть получены из перспективных промежуточных соединений формулы XIV, XXIV и XXXVI, которые изображены на реакционных схемах II, III и IV соответственно Международной патентной публикации WO 2012/167081. Соединения формулы I могут быть также получены из перспективного промежуточного соединения формулы VII на реакционной схеме I или из перспективного промежуточного соединения формулы VIII на реакционной схеме II, которые оба описаны в патенте США №6451810. Методики синтеза для получения вышеуказанных перспективных промежуточных соединений также описаны в Международной патентной заявке WO 2012/167081 и в патенте США №6451810.
Соединения формулы I, где X представляет собой -С(О)-, могут быть получены в результате взаимодействия вышеуказанных перспективных промежуточных соединений с соответствующей карбоновой кислотой или соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты с использованием методик, описанных на реакционных схемах II-III в патенте США №6451810. Предпочтительные соединения формулы I, где X представляет собой -С(О)-, могут быть получены с использованием следующих карбоновых кислот (или соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот): лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, маргариновая кислота, стеариновая кислота, арахидиновая кислота, бегеновая кислота и лигноцериновая кислота. Соединения формулы I, где X представляет собой -С(О)-, и R1 представляет собой ненасыщенную алифатическую группу (т.е. алифатическую группу, имеющую одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей), могут быть получены из ненасыщенных жирных кислот, таких как олеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, вакценовая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота или арахидоновая кислота.
Соединения формулы I, где X представляет собой -S(O)2-, могут быть получены в результате взаимодействия вышеуказанных перспективных промежуточных соединений с подходящим сульфонилхлоридом с использованием методик, описанных на реакционной схеме II в патенте США №6331539.
Специалисты в данной области поймут, что для синтеза соединений по изобретению могут быть использованы другие пути синтеза.
При получении IRM соединений, используемых в композициях по изобретению, иногда может потребоваться защита конкретных функциональных групп при взаимодействии других функциональных групп на промежуточном соединении. Необходимость в такой защите будет варьировать в зависимости от природы конкретной функциональной группы и условий реакционной стадии. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают ацетильную группу и силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа. Общую информацию о защитных группах и их использовании смотри в Т.W. Greene and P.G.M. Wins, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.
Для выделения IRM соединений, используемых в композиции по изобретению, могут быть использованы общепринятые способы и методы выделения и очистки. Такие методы могут включать, например, все типы хроматографии (высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), колоночная хроматография с использованием обычных адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография), перекристаллизация и дифференциальные (т.е. жидкость-жидкость) экстракционные методы.
Этанол, используемый в инъецируемой композиции, описанной в данном документе, типично присутствует в количестве от примерно 1% масс. до примерно 9% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 3% масс. до примерно 8% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 5% масс. до примерно 7,5% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 1% масс. до примерно 3% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 3% масс. до примерно 4% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 4% масс. до примерно 5% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 5% масс. до примерно 6% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 6% масс. до примерно 7% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 6,5% масс. до примерно 7,5% масс. В некоторых воплощениях этанол присутствует в количестве от примерно 8% масс. до примерно 9% масс. В некоторых воплощениях, как описано в способах ниже, избыток этанола (т.е. количество, большее, чем растворимое в кунжутном масле); например, в некоторых воплощениях по меньшей мере 10% масс. этанола, в некоторых воплощениях по меньшей мере 1,2% масс. этанола, в некоторых воплощениях по меньшей мере 1% масс. этанола используют для растворения больших количеств IRM соединения. Когда раствор IRM-этанол добавляют в кунжутное масло, тогда IRM растворяется гораздо быстрее, чем при простом добавлении IRM в предварительно смешанный раствор кунжутное масло-этанол; избыток этанола (который выходит за пределы растворимости в кунжутном масле) затем выпаривают с получением конечной композиции (содержащей 9% масс. этанола или меньше). В некоторых воплощениях этанол, подходящий для использования в инъецируемых композициях, описанных в данном документе, включает этанол, который не содержит никакой воды или дезодоранта. Примером этанола, полезного в композициях по настоящему изобретению, является этанол крепости 200, например дегидратированный спирт сорта USP (Фармакопея США).
Инъецируемые композиции, описанные в данном документе, содержат также кунжутное масло. Кунжутное масло, используемое в композициях, описанных в данном документе, представляет собой кунжутное масло фармацевтического сорта, такое как Sesame Oil, NF. В некоторых воплощениях кунжутное масло может быть рафинированным, таким как когда одно или более полярных соединений по существу удалены из кунжутного масла или их содержание снижено без значительного изменения профиля жирных кислот в кунжутном масле. Например, кунжутное масло может иметь профиль жирных кислот, который включает пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту и линолевую кислоту. Другие жирные кислоты также могут присутствовать в более низких количествах, обычно менее 1% масс. Полярные соединения, присутствующие в кунжутном масле, могут включать, без ограничения, такие соединения, как моноглицериды, диглицериды, свободные жирные кислоты, растительные стерины, красящее вещество (хлорофилл, каротин), сезамин, сезамолин, продукты окисления и химические вещества из окружающей среды. Полярные соединения в кунжутном масле могут быть количественно измерены в стандартных тестах, таких как тест на кислотное число, тест на гидроксильное число, тест на пероксидное число и тест на следовое азотное число. Для удаления или по существу снижения содержания по меньшей мере одного полярного соединения из кунжутного масла с получением рафинированного кунжутного масла могут быть использованы стандартные методы хроматографии. Подходящие хроматографические методы, которые известны в данной области, включают гравитационную колоночную хроматографию, колоночную флэш-хроматографию, жидкостную хроматографию среднего давления или хроматографию высокого давления.
В некоторых воплощениях кунжутное масло имеет гидроксильное число меньше или равно 2. Гидроксильное число кунжутного масла может быть определено по опубликованной методике, описанной в USP 36 <401> Fats and Fixed Oils, Hydroxyl Value. В некоторых воплощениях кислотное число кунжутного масла меньше или равно 0,1. Кислотное число кунжутного масла может быть определено по опубликованной методике, описанной в USP 36 <401> Fats and Fixed Oils, Acid Value. В некоторых воплощениях пероксидное число кунжутного масла меньше или равно 1. Пероксидное число кунжутного масла может быть определено по опубликованной методике, описанной в USP 36 <401> Fats and Fixed Oils, Peroxide Value. В некоторых воплощениях общее содержание азота в кунжутном масле меньше или равно 1 млн-1. Следовое азотное число кунжутного масла может быть определено по опубликованной методике, описанной в ASTM D5762-12. В некоторых воплощениях кунжутное масло содержит не более 0,05% масс. сезамина. В некоторых воплощениях кунжутное масло содержит не более 0,05% масс, сезамолина. Уровни сезамина и сезамолина могут быть определены согласно опубликованному анализу на сезамин/сезамолин, описанному Т. Tashiro, Y. Fukuda, Т. Osawa и М. Naiki в Journal of the American Oil Chemists' Society, 67, 508 (1990).
Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие IRM соединение, этанол и рафинированное кунжутное масло, как описано выше, с условием, что одно или более полярных соединений по существу удалено из кунжутного масла, обладают повышенной стабильностью, не только композиции в целом, но и самого IRM соединения. Композиции, описанные в данном документе, демонстрируют высокую степень химической и физической стабильности, в частности IRM соединения. Например, в некоторых воплощениях, описанных в данном документе, таких как, когда используется рафинированное кунжутное масло, эти композиции демонстрируют срок годности, приемлемый для коммерческого использования, например 6-месячный срок годности, 1-летний срок годности и т.п.
В некоторых воплощениях инъецируемая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кунжутное масло, этанол (7,5% масс.), ВНА (300 млн-1) и М-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (0,15 мг/мл). В некоторых воплощениях инъецируемая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кунжутное масло, этанол (7,5% масс.), ВНА (300 млн-1) и N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (0,3 мг/мл). В некоторых воплощениях инъецируемая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кунжутное масло, этанол (7,5% масс.), ВНА (300 млн-1) и N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (0,6 мг/мл). В некоторых воплощениях инъецируемая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кунжутное масло, этанол (7,5% масс.), ВНА (300 млн-1) и N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид (1,2 мг/мл). В некоторых воплощениях инъецируемая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кунжутное масло, этанол (7,5% масс.), ВНА (300 млн-1) и N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (2,4 мг/мл).
В некоторых воплощениях инъецируемая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кунжутное масло, этанол (7,5% масс.), ВНА (300 млн-1) и N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (от 0,1 мг/мл до примерно 2,5 мг/мл).
Факторы, учитываемые при выборе инъецируемой композиции, включают растворимость IRM соединения в композиции, стабильность IRM соединения в композиции, физическую стабильность композиции. Эти факторы особенно важны при разработке композиции, которая может храниться в течение длительного периода времени (>6 месяцев) и при температуре в пределах от 5°C до 40°C.
На химическую стабильность IRM соединения в композиции могут влиять химический состав композиции и условия хранения. Химическая стабильность IRM соединения в композиции может быть определена анализом на содержание IRM соединения в композиции с течением времени с использованием стандартных аналитических методов, таких как ВЭЖХ.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции могут дополнительно содержать одну или более добавок, включающих, без ограничения, антиоксиданты, противомикробные средства, адъюванты, загустители, суспендирующие агенты, поверхностно-активные вещества и диспергирующие агенты. В некоторых воплощениях композиция может содержать добавленный антиоксидант, такой как бутилированный гидроксианизол (ВНА) или бутилированный гидрокситолуол (ВНТ). Концентрация добавленного антиоксиданта может составлять по меньшей мере 10 млн-1, 50 млн-1, 100 млн-1, 200 млн-1 и вплоть до 300 млн-1.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению могут содержать другие дополнительные активные агенты, например в смеси или вводимые отдельно. Такие дополнительные агенты могут включать антиген (например вакцину), химиотерапевтический агент, цитотоксический агент, антитело, противовирусный агент, цитокин, агонист рецептора фактора некроза опухоли (TFR) или дополнительный модификатор иммунного ответа. Агонисты рецептора TNF, которые можно доставлять в сочетании с композицией по настоящему изобретению, включают агонисты рецептора CD40, такие как те, которые раскрыты в публикации заявки на патент США №2004/0141950 (Noelle et al). Другие активные ингредиенты для использования в комбинации с IRM композиции по настоящему изобретению, включают те ингредиенты, которые раскрыты, например, в публикации заявки на патент США №2003/0139364 (Krieg et al).
Было показано, что IRM соединения формулы I индуцируют продуцирование цитокинов, таких как TNF-α (смотри, например, патент США №7,799,800 и патентную публикацию США №2013/0230578). Способность индуцировать продуцирование цитокикнов указывает на то, что IRM соединения, используемые в композициях по изобретению, могут модулировать иммунный ответ множеством разных путей, что делает IRM соединения полезными в лечении целого ряда расстройств. Другие цитокины, чье продуцирование может быть индуцировано введением композиций, раскрытых в данном документе, обычно включают интерфероны типа I (например, INF-α), IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, МСР-1 и целый ряд других цитокинов. Среди других эффектов эти и другие цитокины ингибируют продуцирование вирусов и рост опухолевых клеток, что делает композиции по настоящему изобретению полезными в лечении вирусных заболеваний и неопластических заболеваний. Например, было показано, что фактор некроза опухоли, интерфероны или интерлейкины стимулируют быстрое высвобождение некоторых моноцит/макрофаг-производных цитокинов и способны также стимулировать В-клетки секретировать антитела, которые играют важную роль в противовирусной и противоопухолевой активности.
В некоторых воплощениях композиции по настоящему изобретению полезны для лечения сблидных опухолей, таких как опухоли в области головы и шеи, опухоли молочной железы, лимфома, меланома и опухоли мочевого пузыря. В некоторых воплощениях композиции по настоящему изобретению полезны для лечения кожной Т-клеточной лимфомы.
В некоторых воплощениях композиции по настоящему изобретению полезны для лечения вирусных бородавок и гипертрофических или келоидных рубцов.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ доставки фармацевтической композиции, описанной в данном документе, включающий инъецирование этой композиции субъекту. Инъецирование может быть, например, подкожным, внутримышечным или в выбранный участок ткани, такой как опухолевое образование. В некоторых воплощениях инъецируют в опухолевое образование, в бородавку или в гипертрофическую рубцовую ткань.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ лечения заболевания, включающий инъецирование субъекту, нуждающемуся в лечении этого заболевания, любой из композиций, описанных в данном документе.
Способы по настоящему изобретению можно осуществлять применительно к любому подходящему субъекту. Подходящие субъекты включают животных, таких как люди, приматы, не являющиеся людьми, грызуны, собаки, кошки, лошади, свиньи, овцы, козы или коровы.
Животное, которому вводят композицию для лечения, может иметь заболевание (например, вирусное или неопластическое заболевание), и введение соединения может обеспечивать терапевтическое лечение. Типичные состояния, которые можно лечить путем введения композиции по настоящему изобретению, включают:
(а) неопластические заболевания, такие как меланома, лейкозы (например, миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, В-клеточная лимфома и волосковоклеточный лейкоз), рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак в области головы или шеи, рак мочевого пузыря и другие виды рака;
(б) вирусные заболевания, такие как заболевания, возникающие вследствие инфицирования поксивирусом (например, ортопоксивирусом, таким как вирус натуральной оспы или вирус коровьей оспы, или вирусом контагиозного моллюска) или паповавирусом (например, папилломавирусами, такими как те, которые вызывают образование генитальных бородавок, обыкновенных бородавок или плоских бородавок);
(в) заболевания, связанные с заживлением ран, такие как ингибирование образования келоида и другие типы рубцевания (например, усиление заживления ран, включая хронические раны).
В некоторых воплощениях заболевание, которое лечат, представляет собой неопластическое заболевание. В некоторых воплощениях композицию инъецируют в опухолевое образование. В некоторых воплощениях заболевание, которое лечат, выбрано из рака в области головы или шеи, рака молочной железы, лимфомы, меланомы и рака мочевого пузыря.
В некоторых воплощениях заболевание, которое лечат, представляет собой вирусное заболевание, которое вызывает образование бородавок. В некоторых воплощениях композицию инъецируют в бородавку.
Следует иметь в виду, что при лечении, например, заболеваний, упомянутых выше, композиции, раскрытые в данном документе, можно использовать также в комбинации с другими терапиями, такими как другие активные агенты и другие процедуры (например, облучение, химиотерапия, химическая абляция, лазерная абляция, криотерапия и хирургическое удаление).
Точное количество IRM соединения в композициях, которое будет терапевтически эффективным для способов по настоящему изобретению, и окончательный режим, например, будут варьировать в соответствии с факторами, известными в данной области, включающими природу носителя, размер и состояние иммунной системы субъекта (например, подавленная, ослабленная, стимулированная), вид, которому вводят композицию, выбранный режим введения доз, участок применения, конкретная композиция и состояние, которое лечат. Соответственно, нецелесообразно излагать вообще состав композиции, которая содержит этанол, кунжутное масло и IRM соединение формулы I, или количество IRM соединения, которое составляет эффективное количество, или режим введения доз, который является эффективным для всех возможных применений. Специалисты в данной области, однако, легко могут определить подходящие композиции, терапевтически эффективные количества IRM соединения и режим введения доз, основываясь на методологических указаниях, представленных в данном документе, доступной в данной области информации, относящейся к IRM соединениям, и рутинном тестировании. Термин "терапевтически эффективное количество" означает, таким образом, количество IRM соединения, достаточное для индуцирования терапевтического или профилактического эффекта, такого как индуцирование цитокинов, ингибирование ТН2 иммунного ответа, противовирусная или противоопухолевая активность, снижение рубцевания или усиление заживления ран.
Количество композиции или IRM соединения в композиции, эффективное для индуцирования биосинтеза цитокинов, представляет собой количество, достаточное для того, чтобы заставить один или более типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, продуцировать такое количество одного или более цитокинов, таких как, например, IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 и IL-12, которое выше по сравнению с исходным уровнем таких цитокинов. Точное количество будет варьировать в зависимости от факторов, известных в данной области, но ожидается, что оно будет представлять собой дозу от примерно 10 нанограммов на килограмм (нг/кг) до примерно 50 миллиграммов на килограмм (мг/кг), в некоторых воплощениях от примерно 10 микрограммов на килограмм (мкг/кг) до примерно 5 мг/кг, от примерно 100 мкг/кг до примерно 1 мг/кг или от примерно 0,01 мг/м2 до примерно 10 мг/м2. Альтернативно, доза может быть рассчитана с использованием фактической массы тела, измеренной непосредственно перед началом курса лечения. Для дозировок, рассчитанных этим способом, площадь поверхности тела (м2) рассчитывают перед началом курса лечения с использованием метода Дюбуа (Dubois): м2=(вес кг0,425×рост см0,725)×0,007184. Количество, эффективное для лечения или подавления вирусной инфекции, например, представляет собой количество, которое будет вызывать ослабление одного или более проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные повреждения, вирусная нагрузка, скорость продуцирования вируса и летальность, по сравнению с контрольными животными, которых не лечили, и может включать любые вышеупомянутые дозы. Количество соединения или фармацевтической композиции, эффективное для лечения неопластического состояния, представляет собой количество, которое будет вызывать сокращение размеров опухоли или количества опухолевых очагов, и может включать любую из вышеупомянутых доз.
Композиции по изобретению могут индуцировать продуцирование некоторых цитокинов и являются полезными в качестве модификаторов иммунного ответа, которые могут модулировать иммунный ответ множеством разных путей, что делает их полезными в лечении целого ряда расстройств. Среди других эффектов эти и другие цитокины могут ингибировать продуцирование вирусов и рост опухолевых клеток, что делает композиции полезными, например, для лечения вирусных и неопластических заболеваний. Необходимо также отметить, что композиции можно вводить до приобретения заболевания, так что введение композиции может обеспечивать профилактическое лечение.
В дополнение к способности вызывать индуцирование цитокинов композиции по изобретению могут воздействовать на другие аспекты врожденного иммунного ответа. Например, они могут стимулировать активность естественных клеток-киллеров, то есть оказывать воздействие, которое может быть следствием индуцирования цитокинов. Композиции могут также вызывать активацию макрофагов, которые в свою очередь стимулируют секрецию оксида азота и продуцирование дополнительных цитокинов. Кроме того, композиции могут осуществлять пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов.
Композиции по изобретению могут также оказывать воздействие на приобретенный иммунный ответ. Например, при введении композиции может быть опосредованно индуцировано продуцирование Т-хелпера типа 1 (ТН1) цитокина IF-γ, и может быть подавлено продуцирование Т-хелперов типа 2 (TH2) цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13.
Композиции по настоящему изобретению могут быть особенно полезными у индивидуумов с ослабленной иммунной функцией. Например, соединения или соли можно использовать для лечения оппортунистических инфекций и опухолей, которые возникают после подавления опосредованного клетками иммунитета у, например, пациентов с трансплантатом, раковых пациентов и ВИЧ-пациентов.
Согласно изобретению предложен также, например, способ лечения вирусной инфекции у животного и способ лечения неопластического заболевания у животного, включающий введение инъецированием эффективного количества композиции по изобретению этому животному. Количество, эффективное для лечения или ингибирования вирусной инфекции, представляет собой количество, которое будет вызывать ослабление одного или более проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные повреждения, вирусная нагрузка, скорость продуцирования вирусов и летальность, по сравнению с контрольными животными, которых не лечили. Точное количество, эффективное для такого лечения, будет варьировать в зависимости от факторов, известных в данной области, но ожидается, что оно будет равно количеству, обеспечивающему доставку дозы IRM соединения от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, предпочтительно от примерно 1 мкг/кг до примерно 5 мг/кг. Количество композиции, эффективное для лечения неопластического состояния, представляет собой количество, которое будет вызывать сокращение размеров опухоли или количества опухолевых очагов. И снова, точное количество будет варьировать в зависимости от факторов, известных в данной области, но ожидается, что оно будет равно количеству в заданной концентрации лекарственного средства для доставки посредством инъецирования дозы IRM соединения, составляющей от примерно 100 нг/кг до примерно 50 мг/кг, например от примерно 1 мкг/кг до примерно 5 мг/кг.
Конкретные примеры применений композиций по изобретению, доставляемых инъецированием, включают, без ограничения, лечение рака в области головы и шеи и рака молочной железы.
Инъецируемые композиции, описанные в данном документе, могут содержать IRM соединение в диапазоне концентраций с нижним пределом, обусловленным минимальной терапевтической эффективностью IRM соединения, и верхним пределом, обусловленным, прежде всего, растворимостью лекарственного средства. Как правило, концентрация IRM соединения будет составлять от примерно 0,1 мг/мл до примерно 10 мг/мл (приблизительно от 0,1% до примерно 1% масс.). В некоторых воплощениях IRM соединение присутствует в количестве от примерно 0,1 мг/мл до примерно 6 мг/мл. В некоторых воплощениях IRM соединение присутствует в количестве от примерно 0,5 мг/мл до примерно 3 мг/мл.
В некоторых воплощениях способов, раскрытых в данном документе, композицию можно вводить, например, с частотой от одной дозы до множества доз в неделю, хотя в некоторых воплощениях способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены путем введения композиции с частотой, выходящей за этот диапазон. В некоторых воплощениях композицию можно вводить от примерно одного раза в месяц до примерно пяти раз в неделю, в некоторых воплощениях композицию вводят один раз в неделю.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ изготовления фармацевтических композиций, содержащих этанол, кунжутное масло и IRM соединение формулы I. В некоторых воплощениях способ изготовления включает растворение IRM соединения в этаноле для создания раствора этанол-IRM соединение. В некоторых воплощениях IRM соединение полностью растворяют в этаноле, а в некоторых воплощениях небольшое количество IRM соединения будет оставаться нерастворенным, но большая часть IRM соединения будет растворенной. Раствор этанол-IRM соединение затем смешивают с кунжутным маслом с получением композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение. В некоторых воплощениях IRM соединение будут полностью растворять в композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение, а в некоторых воплощениях небольшое количество IRM соединения будет оставаться нерастворенным в композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение, но большая часть IRM соединения будет растворенной.
В некоторых воплощениях способ изготовления включает смешивание IRM соединения с этанолом и кунжутным маслом одновременно с получением композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение. В некоторых воплощениях IRM соединение будут полностью растворять в композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение, а в некоторых воплощениях небольшое количество IRM соединения будет оставаться нерастворенным в композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение, но большая часть IRM соединения будет растворенной.
В некоторых воплощениях способ изготовления может включать стадию выпаривания части этанола из композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение. Такой способ обеспечивает более быстрое растворение IRM в растворе кунжутное масло-этанол за счет использования избытка этанола (этанол, присутствующий за пределами растворимости в кунжутном масле) во время стадий смешивания. В некоторых воплощениях после выпаривания части этанола этанол остается в конечной композиции, например в количестве от 1% масс. до 9% масс.
Должно быть понятно, что любые добавки, описанные выше, могут быть добавлены во время любой из вышеописанных стадий смешивания.
Воплощения данного изобретения дополнительно иллюстрируются приведенными ниже не ограничивающими примерами, но конкретные вещества и их количества, указанные в этих примерах, а также другие условия и подробности не должны неоправданно толковаться как ограничение данного изобретения.
Примеры
Компоненты инъекционной композиции
Компонент N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид был получен по методике синтеза, описанной в Примере 1 в патентной публикации США №2013/0230578 (Wightman).
Этанол (крепости 200, USP-сорта) получали от Pharmaco-AAPER (Brookfield, СТ) или Columbus Chemical industries (Columbus, WI). Для конечных композиций, содержащих ВНА, свежий исходный образец деоксигенированного этанола получали путем пропускания медленного потока сухого газообразного азота через этанол (барботаж) в течение периода времени примерно от пяти до десяти минут. Сосуд затем немедленно закрывали.
Кунжутное масло было получено от Croda Inc. (Edison, J) в виде продукта SUPER REFINED® Sesame Oil NF/NP-сорта (кодовый номер продукта SR40280). Обозначение "NP" указывает на то, что кунжутное масло не содержит BET (бутилированный гидрокситолуол) в качестве добавленного антиоксиданта. Согласно производителю кунжутное масло с обозначением SUPER REFINED® было очищено флэш-хроматографией для удаления полярных примесей, присутствующих в кунжутном масле. Для конечных композиций, содержащих добавленный ВНА, свежий исходный образец деоксигенированного этанола получали путем пропускания медленного потока сухого газообразного азота через этанол (барботаж) в течение периода времени примерно от десяти минут до двадцати минут. Сосуд затем немедленно закрывали.
Бутилированный гидроксианизол сорта NF (ВНА) был получен от Spectrum Chemical Company (New Brunswick, NJ). Композиции, содержащие ВНА, получали с концентрацией ВНА 300 млн-1.
Аналитический метод
Содержание N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в инъекционной композиции определяли с использованием обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (прибор Agilent 1100 HPLC, оснащенный ультрафиолетовым детектором, установленным на 321 нм, Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Использовали аналитическую колонку Zorbax Bonus RP длиной 150 мм, внутренним диаметром 4,6 мм и размером частиц 3,5 микрон (Agilent Technologies). Колонку поддерживали при 45°C. Градиентное элюирование проводили с использованием подвижной фазы, состоящей из 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, метаноле и изопропаноле. Начальная подвижная фаза состояла из 0,1% трифторуксусной кислоты и метанола в соотношении 85:15. Конечная подвижная фаза состояла из 0,1% трифторуксусной кислоты, метанола и изопропанола в соотношении 5:40:55. Скорость потока была равна 1,0 мл в минуту.
Пример 1. Инъекционная композиция: Этанол (7,5 массовых процентов) в кунжутном масле
N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид (0,21 г) и этанол (26,79 г) добавляли во стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model S510-DTH, Branson Ultrasonics, Danbury, СТ). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид не растворился (примерно десять минут). Полученный этанольный раствор содержал 0,78 массовых процентов N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида. Затем 21,59 г этанольного раствора, содержащего 0,78 массового процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 277,5 г кунжутного масла. В этот сосуд также добавляли дополнительные 1,08 г этанола. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 15 минут). На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в чистый стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части этого флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали обжимной алюминиевой крышкой с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 0,5 мг/мл.
Пример 2. Инъекционная композиция: Этанол (7,5 массовых процентов) в кунжутном масле, содержащем ВНА
N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид (0,21 г) и деоксигенированный этанол (26,79 г) добавляли в стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model S510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид не растворился (примерно десять минут). Полученный этанольный раствор содержал 0,78 массовых процентов N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамида. Затем 21,59 г этанольного раствора, содержащего 0,78 массовых процентов N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида, и ВНА (90 мг) переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 277,5 г деоксигенированного кунжутного масла. Дополнительные 1,08 г деоксигенированного этанола также добавляли в этот сосуд. Медленный поток сухого газообразного азота затем пропускали через композицию в течение примерно 1 секунд. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 5 минут). На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в прозрачный стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали обжимной алюминиевой крышкой с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 0,5 мг/мл.
Пример 3. Инъекционная композиция: Этанол (5 массовых процентов) в кунжутном масле
N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (0,30 г) и этанол (15,0 г) добавляли в стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model 8510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид не растворился (примерно десять минут). Полученный этанольный раствор содержал 2,0 массового процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида. Затем 0,29 г этанольного раствора, содержащего 2,0 массового процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 10,5 г кунжутного масла. Дополнительные 0,23 г этанола также добавляли в этот сосуд. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 15 минут). На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в прозрачный стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали алюминиевой обжимной крышкой, с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 0,5 мг/мл.
Пример 4. Инъекционная композиция: Этанол (9 массовых процентов) в кунжутном масле
N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (0,30 г) и этанол (15,0 г) добавляли в стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model 8510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид не растворился (примерно десять минут). Полученный этанольный раствор содержал 2,0 массовых процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида. Затем 3,0 г этанольного раствора, содержащего 2,0 массовых процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида, переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 54,5 г кунжутного масла. Дополнительные 2,4 г этанола также добавляли в этот сосуд. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 15 минут). На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в прозрачный стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали алюминиевой обжимной крышкой с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 1 мг/мл.
Пример 5. Инъекционная композиция: Этанол (8,5 массовых процентов) в кунжутном масле
N-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (1,22 г) и этанол (60,0 г) добавляли в стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model 8510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид не растворился (примерно тридцать минут). Полученный этанольный раствор содержал 2,0 массовых процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида. Затем 9,0 г этанольного раствора, содержащего 2,0 массовых процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида, переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 60,0 г кунжутного масла. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 15 минут). Поток сухого газообразного азота пропускали над перемешиваемой композицией до выпаривания 3,4 г этанола. На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в прозрачный стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали алюминиевой обжимной крышкой с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 3 мг/мл.
Пример 6. Инъекционная композиция: Этанол (9 массовых процентов) в кунжутном масле
N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (1,22 г) и этанол (60,0 г) добавляли в стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model 8510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид не растворился (примерно тридцать минут). Полученный этанольный раствор содержал 2,0 массовых процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида. Затем 25,0 г этанольного раствора, содержащего 2,0 массовых процента N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида, переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 90,5 г кунжутного масла. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 15 минут). Поток сухого газообразного азота пропускали над перемешиваемой композицией до выпаривания 15,5 г этанола. На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в прозрачный стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали алюминиевой обжимной крышкой с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 5 мг/мл.
Пример 7. Инъекционная композиция: Этанол (6,5 массовых процентов) в кунжутном масле
N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (0,30 г) и этанол (15,3 г) добавляли в стеклянный сосуд янтарного цвета. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model 8510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)-октадеканамид не растворился (примерно десять минут). Полученный этанольный раствор содержал 1,9 массовых процентов N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида. Затем 0,18 г этанольного раствора, содержащего 1,9 массовых процентов N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида, переносили в стеклянный сосуд янтарного цвета, содержащий 31,7 г кунжутного масла. Дополнительные 2,0 г этанола также добавляли в этот сосуд. Сосуд закрывали и затем помещали на лабораторный валковый смеситель. Композицию перемешивали до тех пор, пока она визуально не стала прозрачной (перемешивание в течение примерно 15 минут). На конечной стадии композицию пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA), и 6 мл композиции собирали в прозрачный стеклянный "пенициллиновый" флакон (Miller Analytical Company, Bristol, PA). Свободное пространство в верхней части флакона продували потоком сухого газообразного азота, и флакон закрывали алюминиевой обжимной крышкой с серой хлорбутил-изопреновой уплотнительной прокладкой (Miller Analytical Company). Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид в конечной композиции составляла примерно 0,1 мг/мл.
Пример 8. Инъекционная композиция: Этанол (7,2 массовых процентов) в кунжутном масле
Раствор этанола (7,2 массовых процентов) в кунжутном масле получали путем добавления 3,9 г этанола и 50,0 г кунжутного масла в сосуд янтарного цвета при медленном перемешивании. N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид (53,9 мг) затем добавляли в раствор этанол/кунжутное масло. Сосуд закрывали и помещали в ультразвуковую ванну (Branson model 8510-DTH). Образец обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут и затем дополнительно встряхивали на шейкере (Erbach Corporation, Ann Arbor, MI) до тех пор, пока весь N-(4-{[4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид не растворился (примерно 20 часов). Полученный раствор пропускали через 0,2-микронный полиэфирсульфоновый (PSA) мембранный фильтр (EMD Millipore, Billerica, MA) и собирали в стеклянный сосуд. Свободное пространство в верхней части сосуда продували потоком сухого газообразного азота, и сосуд закрывали. Концентрация N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в конечной композиции составляла примерно 1 мг/г.
Пример 9. Дополнительные инъекционные композиции
Ряд композиций с разными уровнями концентрации этанола (массовых процентов этанола в композиции), концентрации N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида (мг/мл композиции) и концентрации ВНА (млн-1) были получены по общим методикам, описанным в Примерах 1-7. Для Композиций с 9-Н по 9-J использовали деоксигенированный этанол и кунжутное масло. Композиции приведены в Таблице 1.
Были получены композиции, в которых содержание этанола было снижено за счет включения стадии выпаривания этанола непосредственно перед конечной стадией фильтрования. Выпаривание этанола из композиции осуществляли путем пропускания потока сухого газообразного азота над перемешиваемой композицией.
Пример 10. Внутриопухолевое (IT) инъецирование
Все процедуры проводили в соответствии с утвержденными протоколами Институционального комитета по уходу за животными и их использованию (Institutional Animal Саге и Use Committee (IACUC)). Животных размещали в приспособлении, которое было сертифицировано Ассоциацией по оценке и сертифицированию ухода за лабораторными животными (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC, Frederick, MD)). Самки мышей C57BL/6J-Tyr Albino с массой тела 15-20 граммов были получены из Jackson Labs, Bar Harbor, Maine. Изогенная линия клеток меланомы B16.OVA была получена от Dr. Wynette Dietz из Университета Миннесоты. Эта линия клеток была охарактеризована при 3М и определена как экспрессирующая OVA (овальбумин).
Перед созданием опухоль-несущих мышей животных анестезировали 1%-ным изофлураном в воздухонепроницаемом боксе и затем держали под анестезией путем введения 1%-ного изофлурана через лицевую маску. Каждой мыши присваивали индивидуальный идентификатор (индивидуальный татуированный номер на хвосте). Правый бок выбривали, и 5×105 клеток меланомы B16.OVA в 0,1 мл DPBS (фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко) имплантировали подкожно.
Через семь суток после имплантации мышей рандомизировали на 3 группы (Группы А-С) по 20 мышей на группу. В этот момент средний размер опухоли у мышей составлял приблизительно 20 мм2. Животных с неподходящим размером опухоли идентифицировали и исключали из исследования, основываясь на статистическом методе ROUT, разработанном GraphPad Software (La Jolla, CA). Животные Группы А получали внутриопухолевую инъекцию 0,05 мл композиции из Примера 3. Животные Группы В получали инъекцию 0,05 мл композиции из Примера 3, которую вводили подкожно (SC) в боковой участок, противоположный имплантированной опухоли (т.е. в левый бок). Животные Группы С получали внутриопухолевую инъекцию 0,05 мл контрольной композиции-носителя. Контрольная композиция-носитель была такой же, как композиция из Примера 3, за исключением того, что N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид не входил в состав композиции. Все композиции для Групп А-С вводили шприцем на 0,5 мл с иглой размера 26. Всем трем группам инъецировали соответствующую композицию через 7 суток и через 14 суток после имплантации опухоли. Для Групп А и С внутриопухолевую инъекцию делали в центр опухоли. Перед инъекцией животных анестезировали 1%-ным изофлураном через лицевую маску. У каждого животного размер опухоли измеряли калиброванным штангенциркулем с цифровой индикацией. Все опухоли пальпировались и были видимыми. Если измеренный размер опухоли составлял 200 мм2 или больше, то животного подвергали эвтаназии. Животных наблюдали в течение 90 суток после имплантации опухоли. Для каждого животного данные по размеру опухоли приведены в Таблицах 2А-С, и проценты выживших приведены в Таблице 3. Средняя выживаемость, выраженная в сутках, составила 34 суток для Группы А, 22 суток для Группы В и 21,5 суток для Группы С. Данные по выживаемости животных анализировали с использованием программного обеспечения Prism 5.04 (GraphPad Software). Кривые выживаемости Каплан-Мейера (Kaplan-Meier) сравнивали по логарифмическому ранговому критерию Мантеля-Кокса (Mantel-Cox) с последующим попарным сравнением с использованием критерия Гехана-Бреслоу-Уилкоксона (Gehan-Breslow-Wilcoxon). Средняя выживаемость животных Группы А по сравнению с животными Групп В и С была определена как статистически значимая (значение р<0,0001).
Пример 11
Ряд композиций с фиксированными уровнями концентрации этанола (7,5% масс. этанола в композиции), различными уровнями концентрации N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида в диапазоне от 0,1 мг/мл до 2,5 мг/мл и концентрацией ВНА (300 млн-1) были получены по общим методикам, описанным в Примерах 1-7. Для Композиций с 11-А по 11-Е использовали деоксигенированный этанол и кунжутное масло. Композиции приведены в Таблице 4.
Получены композиции, в которых содержание этанола снижено за счет включения стадии выпаривания этанола непосредственно перед конечной стадией фильтрования. Выпаривание этанола из композиции осуществляли путем пропускания потока сухого газообразного азота над перемешиваемой композицией.
Claims (29)
1. Внутриопухолевая инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая
кунжутное масло;
этанол; и
являющееся модификатором иммунного ответа соединение N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с][хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамид или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Композиция по п. 1, где этанол присутствует в концентрации от 1 до 9 мас.%.
3. Композиция по п. 1, где этанол присутствует в концентрации от 3 до 8 мас.%.
4. Композиция по п. 1, где этанол присутствует в концентрации от 6,5 до 7,5 мас.%.
5. Композиция по п. 1, где являющееся модификатором иммунного ответа соединение присутствует в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл.
6. Композиция по п. 1, где гидроксильное число кунжутного масла меньше или равно 2.
7. Композиция по п. 1, где кислотное число кунжутного масла меньше или равно 0,1.
8. Композиция по п. 1, где пероксидное число кунжутного масла меньше или равно 1.
9. Композиция по п. 1, где общее содержание азота в кунжутном масле меньше или равно 1 млн-1.
10. Композиция по п. 1, где кунжутное масло содержит не более 0,05 мас.% сезамина и не более 0,05 мас.% сезамолина.
11. Композиция по п. 1, содержащая:
кунжутное масло;
7,5 мас.% этанола;
300 млн-1 ВНА (булилированный гидроксианизол); и
от 0,1 мг/мл до примерно 2,5 мг/мл N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-
имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида.
12. Способ доставки фармацевтической композиции по любому из пп. 1-11, включающий инъецирование этой композиции в опухолевое образование субъекта.
13. Способ лечения заболевания у субъекта, включающий инъецирование в опухолевое образование субъекта, нуждающегося в лечении этого заболевания, композиции по любому из пп. 1-11, где заболевание выбрано из рака в области головы или шеи, рака молочной железы, лимфомы, меланомы, кожной Т-клеточной лимфомы и рака мочевого пузыря.
14. Способ изготовления композиции по любому из пп. 1-11, включающий
обеспечение наличия
кунжутного масла;
этанола; и
являющегося модификатором иммунного ответа соединения N-(4-{[4-амино-2-бутил-1Н-имидазо[4,5-с][хинолин-1-ил]окси}бутил)октадеканамида или его фармацевтически приемлемой соли;
объединение этого IRM соединения с этанолом с образованием раствора этанол-IRM соединение; и
объединение раствора этанол-IRM соединение с кунжутным маслом с образованием композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение.
15. Способ по п. 14, дополнительно включающий стадию выпаривания части этанола из композиции кунжутное масло-этанол-IRM соединение.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361900255P | 2013-11-05 | 2013-11-05 | |
| US61/900,255 | 2013-11-05 | ||
| PCT/US2014/063095 WO2015069535A1 (en) | 2013-11-05 | 2014-10-30 | Sesame oil based injection formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016119488A RU2016119488A (ru) | 2017-12-11 |
| RU2016119488A3 RU2016119488A3 (ru) | 2018-08-22 |
| RU2687279C2 true RU2687279C2 (ru) | 2019-05-13 |
Family
ID=53041971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016119488A RU2687279C2 (ru) | 2013-11-05 | 2014-10-30 | Инъекционные композиции на основе кунжутного масла |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11020486B2 (ru) |
| EP (1) | EP3065741B1 (ru) |
| JP (2) | JP6446054B2 (ru) |
| KR (1) | KR102258645B1 (ru) |
| CN (1) | CN105873587B (ru) |
| AU (2) | AU2014347059B2 (ru) |
| CA (1) | CA2926736C (ru) |
| CL (1) | CL2016001008A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160214A (ru) |
| DO (1) | DOP2016000080A (ru) |
| GT (1) | GT201600082A (ru) |
| IL (1) | IL244840B (ru) |
| MX (1) | MX2016005996A (ru) |
| NI (1) | NI201600061A (ru) |
| PE (1) | PE20160849A1 (ru) |
| PH (1) | PH12016500820A1 (ru) |
| RU (1) | RU2687279C2 (ru) |
| SG (2) | SG11201603218UA (ru) |
| SV (1) | SV2016005191A (ru) |
| TW (1) | TW201609150A (ru) |
| WO (1) | WO2015069535A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201603792B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201840316A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-11-16 | 美商麥迪紐有限責任公司 | Ｔｏｌｌ樣受體７／８激動劑之安全性和藥物活性 |
| KR102051808B1 (ko) | 2018-07-23 | 2019-12-04 | 주식회사 종근당 | 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2592575A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| RU2305684C2 (ru) * | 2001-02-12 | 2007-09-10 | Рисерч Дивелопмент Фаундейшн | Модифицированные белки, сконструированные токсины и способы их получения |
| WO2011112669A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations |
| US20130230578A1 (en) * | 2010-08-17 | 2013-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US610929A (en) | 1898-09-20 | trapp | ||
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4863970A (en) * | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| DE3779999T2 (de) * | 1986-11-14 | 1992-12-10 | Theratech Inc | Erhoehung des penetrationsvermoegens mittels eines aus die zellhuelle veraendernden substanzen und kurzkettigen alkoholen bestehenden binaeren systems. |
| JPH0262483A (ja) | 1988-08-24 | 1990-03-02 | Nec Kyushu Ltd | ボールバルブ |
| US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| ES2149276T3 (es) | 1993-07-15 | 2000-11-01 | Minnesota Mining & Mfg | Imidazo(4,5-c)piridin-4-aminas. |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| UA67760C2 (ru) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Имидазонафтиридины и их применение для индуцирования биосинтеза цитокинов |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| UA75622C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US20030139364A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| WO2003045391A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| AU2004252409A1 (en) * | 2003-04-10 | 2005-01-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions for enhancing immune response |
| US8239070B1 (en) | 2003-06-27 | 2012-08-07 | Intellicon, Inc. | Root cause and system enhancement analysis |
| PL1653959T3 (pl) | 2003-08-14 | 2015-10-30 | 3M Innovative Properties Co | Modyfikatory odpowiedzi immunologicznej modyfikowane lipidami |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US20120040461A1 (en) | 2009-02-23 | 2012-02-16 | Beachley Vince Z | Fabrication of nanofiber reinforced structures for tissue engineering |
| US20130023578A1 (en) | 2009-12-31 | 2013-01-24 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | siRNA for inhibition of c-Met expression and anticancer composition containing the same |
| MX355623B (es) | 2011-06-03 | 2018-04-25 | 3M Innovative Properties Co | Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas. |
| US9678976B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-06-13 | Red Hat, Inc. | Distributed deduplication using locality sensitive hashing |
| AU2015296214B2 (en) * | 2014-08-01 | 2019-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and therapeutic combinations for treating tumors |
-
2014
- 2014-10-30 JP JP2016552233A patent/JP6446054B2/ja active Active
- 2014-10-30 AU AU2014347059A patent/AU2014347059B2/en active Active
- 2014-10-30 CR CR20160214A patent/CR20160214A/es unknown
- 2014-10-30 WO PCT/US2014/063095 patent/WO2015069535A1/en active Application Filing
- 2014-10-30 SG SG11201603218UA patent/SG11201603218UA/en unknown
- 2014-10-30 CA CA2926736A patent/CA2926736C/en active Active
- 2014-10-30 KR KR1020167014995A patent/KR102258645B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-30 SG SG10201803802YA patent/SG10201803802YA/en unknown
- 2014-10-30 EP EP14860736.9A patent/EP3065741B1/en active Active
- 2014-10-30 RU RU2016119488A patent/RU2687279C2/ru active
- 2014-10-30 CN CN201480058605.4A patent/CN105873587B/zh active Active
- 2014-10-30 MX MX2016005996A patent/MX2016005996A/es active IP Right Grant
- 2014-10-30 US US15/032,773 patent/US11020486B2/en active Active
- 2014-10-30 PE PE2016000539A patent/PE20160849A1/es unknown
- 2014-11-04 TW TW103138238A patent/TW201609150A/zh unknown
-
2016
- 2016-03-30 IL IL244840A patent/IL244840B/en active IP Right Grant
- 2016-04-11 DO DO2016000080A patent/DOP2016000080A/es unknown
- 2016-04-28 CL CL2016001008A patent/CL2016001008A1/es unknown
- 2016-05-03 GT GT201600082A patent/GT201600082A/es unknown
- 2016-05-03 SV SV2016005191A patent/SV2016005191A/es unknown
- 2016-05-03 PH PH12016500820A patent/PH12016500820A1/en unknown
- 2016-05-04 NI NI201600061A patent/NI201600061A/es unknown
- 2016-06-03 ZA ZA2016/03792A patent/ZA201603792B/en unknown
-
2017
- 2017-12-06 AU AU2017272198A patent/AU2017272198B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-29 JP JP2018223435A patent/JP2019052166A/ja active Pending
-
2021
- 2021-04-28 US US17/242,578 patent/US20210244819A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2305684C2 (ru) * | 2001-02-12 | 2007-09-10 | Рисерч Дивелопмент Фаундейшн | Модифицированные белки, сконструированные токсины и способы их получения |
| CA2592575A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| WO2011112669A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Non-aqueous high concentration reduced viscosity suspension formulations |
| US20130230578A1 (en) * | 2010-08-17 | 2013-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ASTM D5762-12.Standard Test Method for Nitrogen in Petroleum and Petroleum Products by Boat-Inlet Chemiluminescence, 2012. * |
| Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Sian C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients // Pharmaceutical Press.- 2006, P. 646. * |
| Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Sian C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients // Pharmaceutical Press.- 2006, P. 646. ASTM D5762-12.Standard Test Method for Nitrogen in Petroleum and Petroleum Products by Boat-Inlet Chemiluminescence, 2012. T. Tashior, Y. Fukuda, T. Osawa, M. Naiki. Oil and minor components of sesame (Sesamum indicum L.) strains // Journal of the American Oil Chemists’ Society.- 1990. - V. 67. - P. 508-511. * |
| T. Tashior, Y. Fukuda, T. Osawa, M. Naiki. Oil and minor components of sesame (Sesamum indicum L.) strains // Journal of the American Oil Chemists’ Society.- 1990. - V. 67. - P. 508-511. * |
| БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993, с. 43-47. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101651448B1 (ko) | 체지방을 국소적으로 증가시키는 방법 및 조성물 | |
| CN108743952B (zh) | 局部麻醉药的磷脂-混溶剂-油缓释递药系统组方与制备方法 | |
| CA2866067C (en) | Uses of certain f-series prostaglandin analogs for treating diabetes and dyslipidemia | |
| KR101651450B1 (ko) | 프로스타글란딘을 피하 지방으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법 | |
| AU2016371598B2 (en) | Method for preventing and/or treating aging-associated cognitive impairment and neuroinflammation | |
| KR20170008311A (ko) | 안정한 카나비노이드 제형 | |
| NO335105B1 (no) | Fettsyrer med halvlange kjeder, glycerider og analoger for behandling av sykdom, samt produkt omfattende slike | |
| EP2259788A2 (en) | Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator | |
| US20210244819A1 (en) | Sesame oil based injection formulations | |
| US11179385B2 (en) | Resiquimod topical and injectable compositions for the treatment of neoplastic skin conditions | |
| DK2528598T3 (en) | RELATIONS TO suppress PERIPHERAL NERVE DISORDER INDUCED BY AN ANTI-CANCER AGENT | |
| Zhang et al. | Radial porous SiO 2 nanoflowers potentiate the effect of antigen/adjuvant in antitumor immunotherapy | |
| CA2828098A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising compounds jasmonate family | |
| RU2205011C1 (ru) | Фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью | |
| CA2880399C (en) | Use of bimatoprost free acid administered to the skin to reduce adipose tissue | |
| CA3240171A1 (en) | A formulation for an effective oral administration of ciclopirox with no adversal gasterointestinal toxicity | |
| TW201531301A (zh) | 增強治療急性中風之抗血小板藥物之遞送方法及其組合物 |