KR101651448B1 - 체지방을 국소적으로 증가시키는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원에 기술되는 바와 같이, 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)이나 식욕증진(orexigenic) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭(prodrug)을, 선택적으로는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로서 전달하여, 필요한 개체의 피하 지방에 경피 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 신체에서 지방을 국소적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 소정의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 본원에 기술되는 바와 같은 경피 담체를 포함한다. 나아가, 본 발명에 따른 용도를 위한, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

체지방을 국소적으로 증가시키는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR LOCALLY INCREASING BODY FAT}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2012년 11월 21일자 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 61/729,051호에 대해 우선권을 주장하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 개체의 신체에서 지방 및/또는 지방세포(adipocyte)를 국소적으로 증가시키기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 체지방은, 선택적으로는 본원에 기술되는 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물로서 전달되는, 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione) 또는 식욕증진(orexigenic) 프레그난(pregnane) 유도체인 화합물을 개체의 피부에 경피 투여함으로써 국소적으로 증가시킬 수 있다. 소정의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 본원에 기술되는 바와 같은 경피 담체를 포함한다.
다수의 의학적 병태 및 미용학적 병태는 체지방 결핍을 수반한다. 체지방 결핍은 신체의 특정 부위(들), 예컨대, 머리, 얼굴 (예, 뺨, 턱, 아래턱(jaw), 입술), 사지 (예, 팔, 손, 대퇴부, 다리), 및/또는 몸통 (예, 가슴, 유방, 복부, 둔부)에 분산되어 있거나 또는 집중되어 있을 수 있다. 체지방 결핍은 예를 들어, 체지방 손실 (예, 위축증, 지방위축증, 소모성 질환, 퇴행, 섬유증, 지방 제거, 외상), 체지방 발달 실패 (예, 무형성증(aplasia), 발육 부진(hypoplasia)), 및/또는 대상 신체 부위로부터 원위 지방 이동 (예, 이동, 하강(descent), 퇴축(involution))으로 인한 것일 수 있다. 체지방 결핍의 일부 원인으로는, 질환, 대사 상태, 의약, 의료적 처치 및 외상을 포함한다. 더욱이, 다수의 의학적 병태 및 미용학적 병태들이 체지방 결핍이 존재하지 않는 경우에도 체지방 증가가 유익할 수 있다. 예를 들어, 피부 주름 또는 피부 늘어짐은 피부 주름 아래나 그 부근에서의 체지방 증가에 의해 완화 및/또는 치료할 수 있다. 유방, 둔부, 입술, 얼굴, 및/또는 뺨과 같은 신체 부위(들)의 외양, 크기 또는 윤곽에 대해 불만을 가진 개체는 그 신체 부위(들)나 그 부근에 체지방을 증가시키는 것이 유익할 수 있다.
다수의 외과적 방법들이 상기한 병태들을 완화하거나 및/또는 치료하기 위해 개발되고 있다. 예를 들어, 신체 한 부위에서 지방 조직(adipose) 또는 기타 조직을 추출 또는 분리하여 다른 부위에 다시 이식할 수 있다 (예, 자가 지방 이식). 마찬가지로, 살아 있는 인간 공여자, 사체(cadaveric) 또는 인간이 아닌 공여체로부터 조직을 이식받을 수 있다. 공간-점유성 합성 물질(Space-occupying synthetic material) (예, 실리콘, 식염수, Restylane®, Juvederm®, Perlane®)을 대상 신체 부위에 이식하거나 또는 그 부근에 이식할 수 있다. 일반적으로, 상기 방법들은 침습적이어서, 통증, 흉터, 섬유증, 감염, 염증, 이물질 반응, 시술후 변형(post-procedural deformity) 또는 퇴화(regression), 이식물 이동(implant migration) 및 기타 부작용을 유발할 수 있다.
이에, 개체의 신체에서 지방을 국소적으로 증가시키기 위한 새로운 약제학적 조성물 및 방법이 요구되고 있다.
수술 및 주사로 인한 문제점들을 감안하면, 피부에 도포하여 피부를 침투하여 지방 조직을 국소적으로 증가시킬 수 있는 의약제가 오랫동안 요구되고 있다. 미국 특허 8,367,606은, 시험관 내 결과를 토대로, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma; PPARγ)의 작용제(agonist), 예를 들어, 티아졸리딘다이온이 개체의 피부에 국소 적용되어 체지방을 국소적으로 증가시킬 수 있다고 제시하였다. 그러나, 이 문헌과 기타 문헌들에도 실제 예가 첨부되어 있지 않다. 사실상, 이러한 화합물을 피부에 투여한 실제 연구들에서는, 지방의 국소 증가가 언급되지 않았다. 예를 들어, Kuenzli and Saurat, Dermatology (2003) 206:252-256을 참조한다.
아울러, 선행 기술은 실제적인 주요 문제점인 전신 효과 없이 유효량의 티아졸리딘다이온을 피하 지방에 전달하는 방법을 해결하거나 또는 심지어 인지하지도 못하고 있다. 이는, 티아졸리딘다이온이 비만, 심혈관 질환, 및 일부 암의 발병률 증가와 같은 전신 독성을 가질 수 있기 때문에 중요하다. 즉, 전신 흡수는 최소화되거나 또는 방지되어야 하다. 이러한 전달은, 피부에 침투되는 약물이 피부 모세혈관의 밀접한 네트워크에 의해 전신 순환계로 신속하게 흡수되는, 피부 순환의 "싱크 효과(sink effect)"로 인해 기술적으로 어려움을 겪고 있다. 예를 들어, 티아졸리딘다이온 로시글리타존(rosiglitazone)을 패치 형태로 피부에 적용하였을 때, 상당량의 약물이 혈류로 나와 전신 효과를 유도한다. 예를 들어, Damodharan et al, Skin permeation of rosiglitazone from transdermal matrix patches, Pharmaceutical Technology (2010) 34:56-72를 참조한다. 또한, 예를 들어, Ghosh et al, Feasibility of rosiglitazone maleate for transdermal delivery, Int . J. Pharm . Res. Innov . (2011) 2:23-31을 참조한다.
표재성 피부 투여, 혈류로의 전신 (경피(transdermal)) 전달, 및 지방으로의 경피 전달 간의 구별은 도 1에 예시되어 있다. 예를 들어, Dayan N, Delivery System Design in Topically Applied Formulations: An Overview, in Rosen M, Delivery System Handbook for Personal Care and Cosmetic Products, William Andrew, 2005, pp. 103-104; Kao J, In Vitro Assessment of Dermal Absorption, in Hobson DW, Dermal and Ocular Toxicology: Fundamentals and Methods, CRC Press, 1991, pp. 272-273을 참조한다. 피부를 투과하여 전신 순환계로의 약물의 (예, 혈류로의 경피((transdermally)) 전달은 흔한 일이다. 이런 전달의 예가 니코틴 패치로서, 니코틴은 피부를 통과하여 혈류로 전달된다. 경피(transdermal) 투여와 비교해, 전신 노출되지 않게 하면서 피부를 통해 피하 지방으로 약물을 전달하는 것은 상당한 기술적인 도전과제이다. 예를 들어, 상기 Dayan et al; Kao를 참조한다. 이는 피부 순환계의 "싱크 조건(sink condition)"때문이다. 피부에는 혈액이 신속하게 흐르는 모세혈관 네트워크가 갖춰져 있기 때문에, 진피에 침투되는 임의의 약물에 대해, 피부와 혈류 간에 광범위한 농도 구배가 형성된다. 따라서, 약물이 진피에 침투하여 이러한 농도 구배로 혈류로 신속하게 하향 확산하는 경향이 강력하게 형성된다. 이런 흡수 현상은 (예, 니코틴 패치에서와 같이 혈류로의) 전신 전달에는 유익하지만, (예, 본 발명에서와 같이 피하 지방으로의) 국소 전달시에는 계획을 무력화한다. 당해 기술분야에서는 어떤 제형이 싱크 조건을 회피할 수 있는지를 제시하는 이용가능한 추론 또는 예측 방법이 없는 실정이다.
본 발명은, 치료 효과가 전신 효과 없이 국소 피하 지방에서 달성되도록 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물을 개체에 경피 투여하여, 예를 들어, 유해한 부작용 없이 피하 지방의 국소 증가를 효과적으로 달성한다는 발견을 토대로 한다.
따라서, 일 측면에서, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 개체의 피하 지방에 경피 전달하는 단계를 포함하는, 필요한 개체의 신체에서 지방을 국소적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 소정의 구현예에서, 상기 전달 (투여) 단계는, 피부에의 국소 적용, 또는 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사 또는 점막 적용을 포함한다.
소정의 구현예에서, 개체의 신체에서 지방의 국소 증가에 의해, 개체의 대조군 부위와 비교해, 또는 베이스라인 (투여-전) 피하 지방 측정 결과와 비교해, 개체의 치료 부위에서 피하 지방의 두께는 증가된다 (예, 피하 지방 두께가 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상 또는 40% 이상 증가됨).
소정의 구현예에서, 개체는 피하 지방 결핍증(subcutaneous fat deficiency)을 가진 개체이다.
소정의 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 대사 장애와 관련이 있다. 소정의 구현예에서, 대사 장애는 인슐린 내성, 당뇨병, 리파제 결핍증(lipase deficiency), 소모성 질환(wasting), 영양실조, 부종양 질환(paraneoplastic condition), 거식증, 악성 빈혈(pernicious anemia), 셀리악병(celiac disease) 또는 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome)이다.
소정의 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 염증 질환과 관련이 있다. 소정의 구현예에서, 염증 질환은 보체 성분 3 (C3) 결핍증, 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 피부근염(dermatomyositis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 측두 동맥염(temporal arteritis) 또는 백혈구 파쇄성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis)이다.
소정의 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 후천성이다. 소정의 구현예에서, 후천성 피하 지방 결핍증은 HIV-관련 지질이영양증(HIV-associated lipodystrophy)), 지질혈증(lipidemia), 후천성 부분 지질이영양증(acquired partial lipodystrophy), 후천성 전신성 지질이영양증(acquired generalized lipodystrophy), 패리-롬버그 증후군(Parry-Romberg syndrome), 소아 피부근염(dermatomyositis), 원심 복부 지질이영양증(centrifugal abdominal lipodystrophy), 윤상 지방 위축증(lipoatrophia annularis) 또는 국소적 지질이영양증(localized lipodystrophy)이다.
소정의 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 선천성이다.
소정의 구현예에서, 선천성 피하 지방 결핍증은 선천성 전신성 지질이영양증(congenital generalized lipodystrophy), 가족성 국소 이영양증(familial partial dystrophy), 나카조-니시무라 증후군(Nakajo-Nishimura syndrome), 코케인 증후군(Cockayne syndrome), SHORT 증후군, AREDYLD 증후군, 턱뼈말단 형성이상증(mandibuloacral dysplasia), 케펜-루빈스키 증후군(Keppen-Lubinsky syndrome), POEMS 증후군, 베르너 증후군(Werner syndrome), 허친슨-길포드 증후군(Hutchinson-Gilford syndrome) 또는 조로증(progeria)이다.
소정의 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 APLD, AKT2, C3, CAV1, CGL1 (AGPAT2), 및 CGL2 (BSCL2), LMF1, LMNA, PLIN1, PPARγ, PSMB8, PTRF, 및 ZMPSTE24로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 지방위축증-유발 돌연변이가 원인이다.
소정의 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 의약제(medication), 수술 또는 상해가 원인이다.
소정의 구현예에서, 개체는 피부 주름이 생긴 개체이며, 본 방법은 주름 발생을 최소화하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 개체는 신체 부위의 크기 또는 윤곽에 대해 만족하지 않는 개체이며, 본 방법은 신체 부위의 윤곽 변형을 포함한다. 소정의 구현예에서, 신체 부위는 얼굴, 이마, 얼굴의 안와주위 영역, 안면 중앙부, 뺨, 턱, 입술, 이마 최상부에서 턱밑까지의 그외 전방부(anterior structures), 유방, 사지, 손, 몸통, 엉덩이 또는 둔부이다.
소정의 구현예에서, 개체는 지방 이식한 개체이며, 본 방법은 이식한 지방을 늘리는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 개체는 당뇨병, HIV, 가족성 지질이영양증(familial lipodystrophy) 또는 피하 지방 결핍증을 앓고 있다.
소정의 구현예에서, 티아졸리딘다이온은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112015044279523-pct00001
상기 식에서,
고리 A는 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이며;
L은 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로C1 - 6알킬렌이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임.
소정의 구현예에서, 티아졸리딘다이온은 하기의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015044279523-pct00002
Figure 112015044279523-pct00003
소정의 구현예에서, 식욕증진 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112015044279523-pct00004
상기 식에서:
Figure 112015044279523-pct00005
은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R1은 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 또는 치환된 아미노이며;
R2는 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 또는 치환된 아미노이며;
R3는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬이며;
R4는 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R5는 수소이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 옥소기 =O를 형성함.
소정의 구현예에서, 식욕증진 화합물은 하기의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112015044279523-pct00006
소정의 구현예에서, 본 방법은, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 약 0.0001 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)의 양으로 포함하는 조성물을 개체의 피하 지방에 경피 전달하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 티아졸리딘다이온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)이다.
또 다른 측면에서, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 경피 투여용 조성물을 제공한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약제학적 조성물 또는 미용학적 조성물이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 치료학적 유효량으로 포함한다.
소정의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 경피 담체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 경피 담체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사, 또는 점막 적용을 위한 담체 (선택적으로는 경피 담체)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 경피 담체는 본원에 제공되는 실시예 중 하나에 따른 담체로서; 예를 들어, 실시예 1 내지 11을 참조한다.
소정의 구현예에서, 경피 담체는 1종 이상의 지방산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 지방산은 올레산이다. 소정의 구현예에서, 올레산은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로 존재한다.
소정의 구현예에서, 경피 담체는 1종 이상의 유기 알코올 (예, 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 유기 알코올의 최종 농도는 약 5 중량% 내지 약 99 중량%이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 및 지방산 (예, 올레산)을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 지방산 농도는 조성물에서 약 1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 소정의 구현예에서, 경피 담체는 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜 및/또는 에탄올)을 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 유기 알코올 농도는 조성물에서 약 5 중량% 내지 약 99 중량%이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 침투 증강제를 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
소정의 구현예에서, 조성물은 무수성(anhydrous)이다 (예, 물을 0% 내지 1%로 포함함 (종점 포함)).
소정의 구현예에서, 조성물은 젤이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예에 대한 상세한 설명은 하기의 첨부된 도면에 나타나 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
정의
특정 관능기와 화학적 용어에 대한 정의는 하기에서 보다 상세하게 설명한다. 화학적 요소들은 CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 커버 안 원소 주기율표에 따라 표시되며, 특정 관능기들은 일반적으로 거기에 기술된 바와 같이 정의된다. 부가적으로, 유기 화학에 대한 일반적인 규칙 및 특정 기능성 모이어티와 반응성은 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 센터를 포함할 수 있어, 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술되는 화합물은 각각의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 있거나, 또는 하나 이상의 입체 이성질체가 농화된 혼합물과 라세믹 혼합물을 비롯한 입체이성질체들의 혼합물 형태로 있을 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화 등의 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법으로 혼합물로부터 분리할 수 있거나, 또는 바람직한 이성질체는 비대칭적인 합성을 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolution (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H. Table of Resolving Agents and Optical Resolution p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조한다. 본 발명은 부가적으로는 화합물을, 기타 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 개별 이성질체로서, 다른 예로는 다양한 이성질체들의 혼합물로서 포함한다.
값의 범위를 열거할 때, 각각의 값과 그 범위 내의 서브-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예컨대 "C1 -6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1 -6, C1 -5, C1 -4, C1 -3, C1 -2, C2-C6, C2 -5, C2 -4, C2 -3, C3 -6, C3 -5, C3 -4, C4 -6, C4 -5, 및 C5 -6 알킬을 망라하는 것으로 의도된다.
본원에서, "알킬"은 탄소수 1~10의 직쇄 또는 분지형의 포화 탄화수소 기 ("C1-10 알킬")의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -9 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -8 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -7 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -6 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -5 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -4 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -3 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -2 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -6 알킬"). C1 -6 알킬기의 예로는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3차 아밀(tertiary amyl) (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬기의 부가적인 예로는, n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등이 포함된다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 소정의 구현예에서, 알킬기는 비치환된 C1 -10 알킬 (예, -CH3)이다. 소정의 구현예에서, 알킬기는 치환된 C1 -10 알킬이다.
본원에서, "할로알킬(haloalkyl)"은 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 할로겐, 예컨대 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 치환된, 치환된 알킬기이다. "퍼할로알킬(perhaloalkyl)"은 할로알킬의 서브셋으로서, 모든 수소 원자들이 독립적으로 할로겐, 예컨대 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 치환된, 치환된 알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -8 퍼할로알킬"). 일부 구현예에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -6 퍼할로알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -4 퍼할로알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-3 퍼할로알킬"). 일부 구현예에서, 알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 -2 퍼할로알킬"). 일부 구현예에서, 할로알킬 수소 원자는 모두 플루오로로 치환되어, 퍼플루오로알킬기가 제공된다. 일부 구현예에서, 할로알킬 수소 원자는 모두 클로로로 치환되어, "퍼클로로알킬" 기가 제공된다. 퍼할로알킬기의 예로는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등이 포함된다.
본원에서, "헤테로알킬"은, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 (예, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 부모 사슬의 내부에 포함하거나 (즉, 부모 사슬의 인접한 탄소 원자들 사이에 삽입됨) 및/또는 부모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치시킨, 본원에 정의되는 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~10개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -10 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~9개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -9 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~8개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -8 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~7개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -7 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~6개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1-6 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~5개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -5 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~4개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -4 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~3개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -3 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1~2개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 -2 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 1개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 구현예에서, 헤테로알킬기는 2~6개의 탄소 원자 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -6 알킬"). 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알킬기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 헤테로알킬"). 소정의 구현예에서, 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로C1 -10 알킬이다. 소정의 구현예에서, 헤테로알킬기는 치환된 헤테로C1 -10 알킬이다.
본원에서, "알케닐"은, 탄소-탄소 이중 결합이 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합)인 탄소수 2~10의 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 2개 내지 9개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-9 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -8 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -7 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -6 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -5 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -4 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -3 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예, 2-부테닐에서와 같이)이거나, 또는 말단부 (예, 1-부테닐에서와 같이) 일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예로는, 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐기의 예로는 전술한 C2 -4 알케닐기와 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 부가적인 예로는, 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 알케닐기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 소정의 구현예에서, 알케닐기는 비치환된 C2 -10 알케닐이다. 소정의 구현예에서, 알케닐기는 치환된 C2 -10 알케닐이다.
본원에서, "헤테로알케닐"은, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 (예, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 부모 사슬의 내부에 포함하거나 (즉, 부모 사슬의 인접한 탄소 원자들 사이에 삽입됨) 및/또는 부모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치시킨, 본원에 정의되는 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~10개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -10 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~9개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -9 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~8개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -8 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~7개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -7 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~6개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -6 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~5개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~4개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -4 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~3개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -3 알케닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알케닐기는 2~6개의 탄소 원자, 하나 이상의 이중 결합, 및 부모 사슬에 1~2개의 헤테로원자를 가진다 ("헤테로C2 -6 알케닐"). 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알케닐기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알케닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 헤테로알케닐"). 소정의 구현예에서, 헤테로알케닐기는 비치환된 헤테로C2 -10 알케닐이다. 소정의 구현예에서, 헤테로알케닐기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
본원에서, "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합이 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 삼중 결합)인 탄소수 2-10의 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2 -10 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -9 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -8 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -7 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -6 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -5 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -4 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 -3 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예, 2-부티닐) 또는 말단 (예, 1-부티닐)일 수 있다. C2 -4 알키닐기의 예로는, 비제한적인 예로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐기의 예로는 전술한 C2 -4 알키닐기와 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 부가적인 예로는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 알키닐기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 소정의 구현예에서, 알키닐기는 비치환된 C2 -10 알키닐이다. 소정의 구현예에서, 알키닐기는 치환된 C2 -10 알키닐이다.
본원에서, "헤테로알키닐"은, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 (예, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 부모 사슬의 내부에 포함하거나 (즉, 부모 사슬의 인접한 탄소 원자들 사이에 삽입됨) 및/또는 부모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 위치시킨, 본원에 정의되는 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~10개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -10 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~9개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -9 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~8개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -8 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~7개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -7 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~6개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -6 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~5개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~4개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -4 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~3개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 기를 지칭한다 ("헤테로C2 -3 알키닐"). 일부 구현예에서, 헤테로알키닐기는 2~6개의 탄소 원자, 하나 이상의 삼중 결합, 및 부모 사슬에 1~2개의 헤테로원자를 가진다 ("헤테로C2 -6 알키닐"). 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알키닐기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알키닐") 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다 ("치환된 헤테로알키닐"). 소정의 구현예에서, 헤테로알키닐기는 비치환된 헤테로C2 -10 알키닐이다. 소정의 구현예에서, 헤테로알키닐기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
본원에서, "카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클릭"은 비-방향족 고리 시스템에 3-10개의 고리 탄소와 0개의 헤테로원자를 가지는 비-방향족의 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C3 -10 카르보사이클릴"). 일부 구현예에서, 카르보사이클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3 -8 카르보사이클릴"). 일부 구현예에서, 카르보사이클릴기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3 -7 카르보사이클릴"). 일부 구현예에서, 카르보사이클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3 -6 카르보사이클릴"). 일부 구현예에서, 카르보사이클릴기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C4 -6 카르보사이클릴"). 일부 구현예에서, 카르보사이클릴기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C5 -6 카르보사이클릴"). 일부 구현예에서, 카르보사이클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C5 -10 카르보사이클릴"). 예시적인 C3 -6 카르보사이클릴기로는, 비제한적인 예로, 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3 -8 카르보사이클릴기로는, 비제한적인 예로, 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7), 사이클로옥틸 (C8), 사이클로옥테닐 (C8), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3 -10 카르보사이클릴기로는, 비제한적인 예로, 상기 C3 -8 카르보사이클릴기 뿐만 아니라 사이클로노닐 (C9), 사이클로노네닐 (C9), 사이클로데실 (C10), 사이클로데세닐 (C10), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C9), 데카하이드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 전술한 예에서 기술된 바와 같이, 소정의 구현예에서, 카르보사이클릴기는 모노사이클릭 ("모노사이클릭 카르보사이클릴") 또는 폴리사이클릭 (예, 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 카르보사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템 ("트리사이클릭 카르보사이클릴")과 같이 융합된, 연결된 또는 스피로 고리 시스템을 함유함)이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있거나 포화될 수 있다. 또한, "카르보사이클릴"은, 카르보사이클릴 고리가 상기에 정의된 바와 같이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되며 부착 지점이 카르보사이클릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 탄소 번호는 카보사이클릭 고리 시스템에서의 탄소 번호에 이어져 지칭된다. 달리 언급되지 않는 한, 카르보사이클릴기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카르보사이클릴"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보사이클릴"). 소정의 구현예에서, 카르보사이클릴기는 비치환된 C3 -10 카르보사이클릴이다. 소정의 구현예에서, 카르보사이클릴기는 치환된 C3 -10 카르보사이클릴이다.
일부 구현예에서, "카르보사이클릴"은 3~10개의 고리 탄소 원자를 가지는, 모노사이클릭의 포화된 카르보사이클릴기이다 ("C3 -10 사이클로알킬"). 일부 구현예에서, "카르보사이클릴"은 3~8개의 고리 탄소 원자를 가지는, 모노사이클릭의 포화된 카르보사이클릴기이다 ("C3 -8 사이클로알킬"). 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3 -6 사이클로알킬"). 일부 구현예에서, "카르보사이클릴"은 4~6개의 고리 탄소 원자를 가지는, 모노사이클릭의 포화된 카르보사이클릴기이다 ("C4 -6 사이클로알킬"). 일부 구현예에서, 사이클로알킬기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C5 -6 사이클로알킬"). 일부 구현예에서, "카르보사이클릴"은 5~10개의 고리 탄소 원자를 가지는, 모노사이클릭의 포화된 카르보사이클릴기이다 ("C5 -10 사이클로알킬"). C5 -6 사이클로알킬기의 예로는 사이클로펜틸 (C5)과 사이클로헥실 (C5)을 포함한다. C3 -6 사이클로알킬기의 예로는 전술한 C5 -6 사이클로알킬기와, 사이클로프로필 (C3) 및 사이클로부틸 (C4)을 포함한다. C3 -8 사이클로알킬기의 예로는 전술한 C3 -6 사이클로알킬기와 사이클로헵틸 (C7) 및 사이클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 사이클로알킬"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 사이클로알킬"). 소정의 구현예에서, 사이클로알킬기는 비치환된 C3-10 사이클로알킬이다. 소정의 구현예에서, 사이클로알킬기는 치환된 C3 -10 사이클로알킬이다.
본원에서, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자와 1-4개의 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는, 3- 내지 14원의 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다 ("3-14원성 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용되는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 기는 모노사이클릭 ("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 폴리사이클릭일 수 있으며 (예, 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템 ("트리사이클릭 헤테로사이클릴")과 같이 융합된, 브릿지된 또는 스피로 고리 시스템), 포화되거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 상기에서 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴기와 융합되어 있으며 부착 지점이 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템, 또는 상기에서 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되며 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 고리를 구성하는 멤버의 번호는 헤테로사이클릴 고리 시스템에서 고리 멤버의 번호에 계속하여 지정된다. 달리 언급되지 않는 한, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로사이클릴"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로사이클릴"). 소정의 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 비치환된 3-14원성 헤테로사이클릴이다. 소정의 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 치환된 3-14원성 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와 1~4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는, 5-10원성의 비-방향족 고리 시스템이다 ("5-10원성 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와 1~4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는, 5-8원성의 비-방향족 고리 시스템이다 ("5-8원성 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자와 1~4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는, 5-6원성의 비-방향족 고리 시스템이다 ("5-6원성 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에서, 5-6원성 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 가진다. 일부 구현예에서, 5-6원성 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~2개의 고리 헤테로원자를 가진다. 일부 구현예에서, 5-6원성 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다.
헤테로원자 1개를 포함하는 3원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 헤테로원자 1개를 포함하는 4원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 헤테로원자 1개를 포함하는 5원성 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적인 예로, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 헤테로원자 2개를 포함하는 5원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 디옥소라닐, 옥사티오라닐 및 디티오라닐을 포함한다. 헤테로원자 3개를 포함하는 5원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 헤테로원자 1개를 포함하는 6원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 헤테로원자 2개를 포함하는 6원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 헤테로원자 2개를 포함하는 6원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 트리아지나닐을 포함한다. 헤테로원자 1개를 포함하는 7원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 헤테로원자 1개를 포함하는 8원성 헤테로사이클릴기의 예는, 비제한적인 예로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릴기로는, 비제한적인 예로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 다이하이드로벤조푸라닐, 다이하이드로벤조티에닐, 테트라-하이드로-벤조-티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로이소크로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]다이아제피닐, 1,4,5,7-테트라-하이드로-피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-다이하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-다이하이드로-5H-푸로-[3,2-b]피라닐, 5,7-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-다이하이드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로-[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라-하이드로-푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
본원에서, "아릴"은 6-14개의 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 구비된 0개의 헤테로원자를 가진 (예, 사이클릭 어레이(array)에 6-, 10 또는 14개의 π 전자가 공유된) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다 ("C6 -14 아릴"). 일부 구현예에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C6 아릴"; 예, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C10 아릴"; 예, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 구현예에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C14 아릴"; 예, 안트라실(anthracyl)). 또한, "아릴"은, 상기에서 정의된 아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴기 또는 헤테로사이클릴기와 융합되며, 부착 라디칼 또는 지점이 아릴 고리 상에 있는, 고리 시스템을 포함하며, 이 경우에, 탄소 원자의 번호는 아릴 고리 시스템의 탄소 원자의 번호에 이어 지정된다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 소정의 구현예에서, 아릴기는 비치환된 C6 -14 아릴이다. 소정의 구현예에서, 아릴기는 치환된 C6 -14 아릴이다.
본원에서, "헤테로아릴"은 4-10개의 고리 탄소 원자와 각 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 방향족 고리 시스템에 구비된 1~4개의 고리 헤테로원자를 가진, 5-14원성 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예, 바이사이클릭, 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템 (예, 사이클릭 어레이에 4-6, 10 또는 14개의 π 전자가 공유된)의 라디칼을 지칭한다 ("5-14원성 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용되므로 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 본원에 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 융합되며, 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 있는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 고리 멤버의 번호는 헤테로아릴 고리 시스템에서의 고리 멤버의 번호에 이어 지정된다. 또한, "헤테로아릴"은, 상기 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되며, 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 고리 멤버의 번호는 융합된 폴리사이클릭 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템에서 고리 멤버의 번호를 지정한다. 고리 하나가 헤테로원자를 포함하지 않는 폴리사이클릭 헤테로아릴기 (예, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 쪽 고리, 즉, 헤테로원자를 가리고 있는 고리 (예, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리 (예, 5-인돌릴) 상에 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴기는, 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1~4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5-10원성의 방향족 고리 시스템이다 ("5-10원성 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는, 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1~4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5-8원성의 방향족 고리 시스템이다 ("5-8원성 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는, 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1~4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5-6원성의 방향족 고리 시스템이다 ("5-6원성 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 5-6원성 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 가진다. 일부 구현예에서, 5-6원성 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1~2개의 고리 헤테로원자를 가진다. 일부 구현예에서, 5-6원성 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 소정의 구현예에서, 헤테로아릴기는 비치환된 5-14원성 헤테로아릴이다. 소정의 구현예에서, 헤테로아릴기는 치환된 5-14원성 헤테로아릴이다.
헤테로원자 1개를 함유한 5원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 헤테로원자 2개를 함유한 5원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 독사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 헤테로원자 3개를 함유한 5원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴을 포함한다. 헤테로원자 4개를 함유한 5원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 테트라졸릴을 포함한다. 헤테로원자 1개를 함유한 6원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 피리디닐을 포함한다. 헤테로원자 2개를 함유한 6원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 헤테로원자 3개 또는 4개를 함유한 6원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 헤테로원자 1개를 함유한 7원성 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함한다. 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴기의 예는, 비제한적인 예로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로아릴기로는 비제한적인 예로, 페난트리디닐, 다이벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐을 포함한다.
본원에서, 용어 "부분적으로 불포화된"은, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 불포화 부위를 복수 개로 갖는 고리를 포함하고자 하지만, 본원에 정의되는 바와 같은 방향족 고리 (예, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티)를 포함하는 것은 아니다.
본원에서, 용어 "포화된"은, 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하지 않는 고리 모이어티, 즉, 모두 단일 결합을 포함하는 고리를 지칭한다.
접미사 "-엔"을 기(group)에 붙이는 것은, 해당 기가 2가 모이어티, 예를 들어, 알킬렌이 알킬의 2가 모이어티, 알케닐렌이 알케닐의 2가 모이어티, 알키닐렌이 알키닐의 2가 모이어티, 헤테로알킬렌이 헤테로알킬의 2가 모이어티, 헤테로알케닐렌이 헤테로알케닐의 2가 모이어티, 헤테로알키닐렌이 헤테로알키닐의 2가 모이어티, 카르보사이클클렌이 카르보사이클릴의 2가 모이어티, 헤테로사이클클렌이 헤테로사이클릴의 2가 모이어티, 아릴렌이 아릴의 2가 모이어티, 및 헤테로아릴렌이 헤테로아릴의 2가 모이어티임을 의미한다.
상기로부터 이해되듯이, 소정의 구현예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴기들은, 본원에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된다. 선택적으로 치환된다는 것은 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 기를 지칭한다 (예, "치환" 또는 "비치환된" 알킬, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 카르보사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "치환"은, 기에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용가능한 치환기, 예컨대, 치환시 안정한 화합물, 예컨대, 재배열, 고리화, 소거 또는 기타 반응에 의해서와 같이 자발적으로 변환을 겪는 화합물을 형성시키는, 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에서 치환기를 가지며, 소정의 구조에서 2곳 이상의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환"은 모든 허용가능한 유기 화합물 치환기, 안정한 화합물이 형성되게 하는 본원에 기술된 임의의 치환기로의 치환을 망라한다. 본 발명은, 안정한 화합물에 도달하기 위해, 임의의 그리고 모든 그러한 조합들을 망라한다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 소수 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티가 형성되게 하는, 본원에 기술된 임의의 적정 치환기일 수 있다.
탄소 원자 치환기의 예로는, 비제한적인 예로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 헤테로C1 -10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 헤테로C2 -10 알키닐, C3 -14 카르보사이클릴, 3-14원성 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴, 및 5-14원성 헤테로아릴을 포함하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되거나;
또는 탄소 원자 상의 하나의 원자에 결합된 2개의 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 치환되며;
각각의 Raa는, 독립적으로, C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 헤테로C1 -10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 헤테로C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3-14원성 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5-14원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기들이 연결되어 3-14원성 헤테로사이클릴 또는 5-14원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며;
각각의 Rbb는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1 -10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 헤테로C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3-14원성 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5-14원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, Rbb 기 2개가 연결되어 3-14원성 헤테로사이클릴 또는 5-14원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기들로 치환되며;
각각의 Rcc는, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1 -10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 헤테로C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3-14원성 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5-14원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기들이 연결되어 3-8원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며;
각각의 Rdd는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1 -6 알킬, C1 -6 퍼할로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 헤테로C1 -6 알킬, 헤테로C2 -6 알케닐, 헤테로C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3-10원성 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴 및 5-10원성 헤테로아릴로부터 선택되되, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기들로 치환되며, 또는 2개의 하나의 원자에 결합된 2개의 Rdd 치환기들은 연결되어 =O 또는 =S를 형성하며;
각각의 Ree는, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1 -6 알킬, 헤테로C2 -6 알케닐, 헤테로C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10원성 헤테로사이클릴, 및 3-10원성 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기들로 치환되며;
각각의 Rff는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1 -6 알킬, 헤테로C2 -6 알케닐, 헤테로C2 -6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3-10원성 헤테로사이클릴, C6 -10 아릴, 및 5-10원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기들이 연결되어 3-14원성 헤테로사이클릴 또는 5-14원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기들로 치환되며;
각각의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1 -6 알킬)2, -N(C1 -6 알킬)2, -N(C1 -6 알킬)3 +X-, -NH(C1 -6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1 -6 알킬)(C1 -6 알킬), -N(OH)(C1 -6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1 -6 알킬, -SS(C1 -6 알킬), -C(=O)(C1 -6 알킬), -CO2H, -CO2(C1 -6 알킬), -OC(=O)(C1 -6 알킬), -OCO2(C1 -6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1 -6 알킬), -N(C1 -6 알킬)C(=O)(C1 -6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1 -6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1 -6 알킬), -SO2N(C1 -6 알킬)2, -SO2NH(C1 -6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1 -6 알킬)3, -OSi(C1 -6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1 -6 알킬)2, -OP(=O)(C1 -6 알킬)2, -OP(=O)(OC1 -6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, C6 -10 아릴, 3-10원성 헤테로사이클릴, 및 5-10원성 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 하나의 원자에 결합된 2개의 Rgg 치환기들이 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; X-는 반대이온(counterion)이다.
본원에서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 또는 요오드 (요오도, -I)를 지칭한다.
본원에서, "반대 이온"은 전기적 중성을 유지하기 위해, 양으로 하전된 4차 아민과 관련된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대 이온으로는, include 할라이드 이온 (예, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설포네이트 이온 (예, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 및 카르복실레이트 이온 (예, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
본원에서, 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다. 확장하면, 용어 "치환된 하이드록실" 또는 "치환된 하이드록시"는, 부모 분자(parent molecule)에 직접 결합되어 있는 산소 원자가 수소 이외의 다른 기로 치환된, 하이드록실기를 지칭하며, 예를 들어 -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, 및 -OP(=O)(NRbb)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "티올" 또는 "티오"는 -SH 기를 지칭한다. 확장하면, 용어 "치환 티올" 또는 "치환 티오"는, 부모 분자에 직접 결합되어 있는 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, 및 -SC(=O)Raa로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어, "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다. 확장하면, 용어 "치환된 아미노"는 본원에 정의되는 바와 같이 1회 치환된 아미노, 2회 치환된 아미노 또는 3회 치환된 아미노를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 용어 "치환된 아미노"는 본원에 정의되는 바와 같이 1회 치환된 아미노 또는 2회 치환된 아미노를 지칭한다.
본원에서, 용어 "1회 치환된 아미노"는, 부모 분자에 직접 결합되어 있는 질소 원자가 수소 이외의 하나의 기로 치환된 아미노기를 지칭하며, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2, 및 -NHP(=O)(NRbb)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, -NH(Rbb) 기의 Rbb는 수소가 아니다.
본원에서, 용어 "2회 치환된 아미노"는, 부모 분자에 직접 결합되어 있는 질소 원자가 수소를 제외한 다른 2개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하며, -N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2, 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 단, 모 분자에 직접 결합된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
본원에서, 용어 "3회 치환된 아미노"는, 부모 분자에 직접 결합되어 있는 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하며, -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Rbb 및 X-는 본원에 정의된 바와 같다.
질소 원자는 치환되거나 또는 원자가가 허용되는 바와 같이 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 또는 4차 질소 원자를 포함한다. 질소 원자 치환기의 예로는, 비제한적인 예로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원성 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5-14원성 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 N 원자에 결합된 2개의 Rcc 기들이 연결되어 3-14원성 헤테로사이클릴 또는 5-14원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의와 같이 정의된다.
소정의 구현예에서, 질소 원자에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (본원에서 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는, 비제한적인 예로, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1 -10 알킬 (예, 아랄킬, 헤테로아랄킬), C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 헤테로C2 -10 알키닐, C3 -10 카르보사이클릴, 3-14원성 헤테로사이클릴, C6 -14 아릴 및 5-14원성 헤테로아릴기들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 질소 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
예컨대, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기 (예, -C(=O)Raa)로는, 비제한적인 예로, 포름아미드, 아세타미드, 클로로아세타미드, 트리클로로아세타미드, 트리플루오로아세타미드, 페닐아세타미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세타미드, o-니트로페녹시아세타미드, 아세토아세타미드, (N'-다이티오벤질옥시아실아미노)아세타미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
질소 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예, -C(=O)ORaa)로는, 비제한적인 예로, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 다이페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-다이메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-다이메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 사이클로부틸 카르바메이트, 사이클로헥실 카르바메이트, 사이클로펜틸 카르바메이트, 사이클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-다이메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-다이메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-다이메틸프로피닐 카르바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-요오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p' -메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카르바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함한다.
질소 보호기, 예컨대 설폰아미드 기 (예, -S(=O)2Raa)로는, 비제한적인 예로, p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 펜아실설폰아미드를 포함한다.
다른 질소 보호기는, 비제한적인 예로, 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 첨가 생성물 (STABASE), 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조서베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-다이메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-다이페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 다이페닐포스핀아미드 (Dpp), 다이메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 다이페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-다이니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 "산소 보호기" (본원에서 "하이드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는, 비제한적인 예로 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 산소 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는, 비제한적인 예로, 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜텐일옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이드, 다이페닐메틸, p, p'-다이니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조서베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4''-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올안-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥사이드, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 다이메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 다이에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 다이메틸헥실실릴, t-부틸다이메틸실릴 (TBDMS), t-부틸다이페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-실릴(xylyl)실릴, 트리페닐실릴, 다이페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트, 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-다이메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시네이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 다이메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-다이니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 황 원자에 존재하는 치환기는 황 보호기이다 (티올 보호기로도 지칭됨). 황 보호기는, 비제한적인 예로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 황 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
이들, 그리고 그외 예시적인 치환기들은 상세한 설명, 실시예 및 청구항에서 보다 자세하게 기술된다. 본 발명은 상기 치환기의 예 리스트로 어떠한 방식으로도 한정되지 않는다.
그외 정의
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 하위 동물의 조직에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이도 접촉시켜 사용하기 적절하며, 합리적인 효과/위험성 비율에 상응하는, 염들을 지칭하다. 약제학적으로 허용가능한 염들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에서 약제학적으로 허용가능한 염들을 상세하게 기술하였다. 본 발명의 화합물에 대한 약제학적으로 허용가능한 염은 적정 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성의 산 부가 염의 예로는, 염산, 브롬수소산, 인산, 황산 및 고염소산 등의 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등의 유기 산과의 염이거나, 또는 이온 교환 등의 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 제조된 것을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드수소산, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔리메이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레리레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등의 반대이온을 이용하여 제조되는 아민 양이온을 포함한다.
"질환," "장애" 및 "병태"는 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
본원에서, 투여가 고려되는 "개인" 또는 "개체"는, 비제한적인 예로, 인간 즉, 모든 연령대의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아 개체 (예, 어린이, 청소년) 또는 성인 개체 (예, 청년, 중년 또는 노년)), 그외 영장류 (예, 시노몰구스 원숭이, 레수스 원숭이) 및 상업적으로 유의한 포유류, 예컨대 소, 돼지 (예, 가축, 미니피그), 말, 양, 염소, 개 및/또는 고양이를 포함한다. 본 발명의 임의 측면 및/또는 구현예에서, 포유류는 인간일 수 있다.
본원에서, "국소 투여" 또는 "국소 투여하는" 또는 "국소 효과(local effect)"는 활성 성분 또는 이의 활성 대사산물을 활성 성분이 그 작용을 발휘하도록 고안된 신체의 일부분, 조직 또는 병소에 직접 또는 이에 인접하게 투여/적용하는 것을 의미한다. 이는, 예를 들어, 지방 증가가 필요한 피부 또는 피부의 일부로의 국소 투여 또는 주사를 포함할 수 있다.
본원에서, "경피", "경피 투여", "경피 전달", "경피 투여하는" 또는 "경피 전달하는"은, 상응하는 임상적으로 유의한 전신 효과를 유발하지 않으면서도, 피하 지방에 국소 효과를 발휘하는, 피부로의 투여 또는 피부를 통한 투여를 의미한다. 표재성 피부 전달의 경우, 약물은 피부 상에 또는 피부 내에 남게 된다. 경피(transdermal) 전달의 경우, 약물에의 전신 노출은 임상적으로 유의한 전신 효과를 내기에 충분하다. 반대로, 경피(percutaneous) 전달의 경우, 약물은 피하 지방을 통과하지만, 전신 노출은 무시할 만한데, 예를 들어, 임상적으로 유의한 전신 효과를 유발하지 않는다. 예를 들어, 도 1을 참조한다.
본원에서, "전신성"은, 약물이 투여되거나 또는 약물 작용을 발휘하도록 의도되는 신체 부위가 아닌 신체의 하나 이상의 부위(들)에서 발생하는 작용 또는 효과를 지칭한다.
"상응하는 전신 효과"는, 예를 들어, 투여 부위에서의 약물의 국소적인 효과가 투여 부위로부터 떨어져 있는 신체 부위에서도 관찰되는 경우에 나타난다. 예를 들어, 신체의 한 면 (옆구리(flank))에 약물을 투여한 것이 신체의 양면 모두에서 지방 증가를 초래하는 경우, 전신 효과를 의미할 것이다. 반대로, 경피 투여 시, 치료 부위에서의 피하 지방은 대조군 부위에서의 피하 지방과 비교해 증가된다.
본원에서, "임상적으로 유의한 전신 효과"는, 환자 및/또는 간병인이 알아챌 만큼 환자의 건강 상태, 질환 상태, 또는 질환의 위험도에 영향을 주기에 충분할 정도로 큰 전신 효과를 의미한다. 예를 들어, Jonas et al. Drug Class Review: Newer diabetes medications, TZDs, and combinations. Final Original Report. Drug Effectiveness Review Project, February 2011을 참조한다. 이 효과는 즉각적이거나 또는 지연성일 수 있다; 예를 들어, 혈청내 포도당 농도가 비정상적으로 증가된 환자 (당뇨병)는 당뇨병인지 즉각적으로 알아챌 수 없지만, 당뇨병은 결국 예를 들어, 신장 손상(renal impairment), 심장 질환 및 시력 상실에 의해 환자의 건강 상태에 유의한 영향을 미치게 된다. 추가적인 예로서, 당뇨병 환자는 헤모글로빈 A1C 수치 (포도당 조절의 장기간 마커)가 8.00% 상승하는 것으로 가정된다. 헤모글로빈 A1C 수치를 7.99 또는 8.01로 변하게 하는 효과는 신장 손상, 심장 질환 또는 시력 상실의 발병률이나 위험도에 영향을 미치지 않을 것이기 때문에, 임상적으로 유의하지 않을 것이다. 그러나, 헤모글로빈 A1C 수치를 7.00 또는 9.00으로 변하게 하는 효과는, 상기 증상들의 발병률이나 위험도에 영향을 줄 것이라는 점에서 임상적으로 유의할 것이다.
본원에서, "경피 담체" 또는 "경피 부형제"는, 활성 성분과 조합되어 개체에게 투여되는 경우, 임상적으로 유의한 전신 효과를 유발하지 않으면서 피하에서 국소적인 효과를 내는 담체를 의미한다.
본원에서, "치료 부위"는 약물이 투여되는 신체 부위이다.
본원에서, "대조군 부위"는 조절된 실험에서 대조군으로서 사용하기에 적절한 신체 부위이다. 대조군 부위는 치료 부위와 유사하지만 (예, 대측성(contralateral)) 처리되지 않거나 또는 플라시보 (예, 불활성 비히클)로 처리되는 신체 부위일 수 있다. 대조군 부위 및 치료 부위는 동일한 개체 또는 상이한 개체에 존재할 수 있다.
본원에서, 문맥상 달리 언급되지 않는 한, "무수성(anhydrous)"은 물을 전혀 포함하지 않거나 또는 본질적으로 포함하지 않는 조성물을 지칭하는데, 예를 들어, 물이 조성물이 첨가되지 않는 경우, 및/또는 물이 조성물로부터 제거되는 경우이다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 무수성 조성물은 물 약 0 중량% 내지 1 중량%, 예를 들어, 물 약 0 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8 중량%, 약 0.9 중량% 또는 약 1 중량%로 구성된다.
본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 "치료학적 유효량", "충분한 양" 또는 "충분량"은, 신체 또는 치료받은 조직에 유의한 부정적인 또는 유해한 부작용을 야기하지 않으면서, 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나, 또는 개체의 신체에서 특정 파라미터를 개선 (예, 체지방 증가, 주름 감소)하는 데 필요한 화합물의 수준, 양 또는 농도를 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전체 치료법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상이나 요인을 줄이거나 또는 회피하거나, 또는 다른 치료학적 활성 제제의 치료학적 효과를 강화하는, 양을 포괄할 수 있다.
본원에서, 용어 "증가시키다", "증가시키는", "높이다" 또는 "높이는"은 개체의 신체에서 물질 (예, 체지방, 지방 조직)의 부피, 크기, 중량, 벌크, 밀도, 양 및/또는 수량을 증가시키거나 또는 높이는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "증대시키다", "증대시키는" 및 "증대"는 신체 부분 또는 이의 특정 영역의 크기 또는 프라미넌스(prominence)를 증가시키는 것을 지칭한다. 크기는 임의의 적절한 측정법 (예, 선형, 원주형, 부피, 질량)에 의해 측정될 수 있다. 적절한 크기 측정은 비제한적인 예로, 조직학 (예, 생검, 부검) 또는 피하 지방 깊이의 비-침습적인 측정법 (예, 피부 접힘 칼리퍼(skin fold caliper), 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층촬영, 듀얼-에너지 x-선 흡수 계측법, 초음파 등)을 포함하고자 한다. 크기는 비제한적인 예로, 인간 신체 부분의 외적인 측정 (예, 목, 가슴, 사지, 허리, 엉덩이의 테일러즈 측정(tailor's measurement)), 및 의복 등의 물품에 사용되는 사이징 제도(sizing scheme)를 추가로 포함하고자 한다. 프라미넌스는 또 다른 신체 부분에 대한 해부학적 또는 시각적이거나, 절대적이거나 또는 측정될 수 있으며, 주관적인 레이팅 스케일(subjective rating scale)을 포함하는 임의의 적절한 객관적 또는 주관적 변수에 의해 측정될 수 있다.
본원에서, "앓는다", "앓고 있다" 또는 "앓고 있는"은 특정 질환이나 병태로 진단받은 개체를 지칭하는 것이다. 본원에서, "앓을 가능성이 있는"은 의학 실무자에 의해 특정 질환 또는 병태로 진단받진 않았지만, 소인 (예, 유전적 및/또는 생리학적 소인)을 가지고 있거나, 또는 질환 또는 병태의 신호나 증상을 나타내는, 개체를 지칭하는 것이다.
본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는, 개체가 명시된 질환 또는 병태를 앓고 있는 동안에 이루어지는, 질환 또는 병태의 중증도를 낮추거나, 또는 질환 또는 병태의 진행을 지연 또는 서행시키는 행위를 의미한다.
본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 개체가 명시된 질환 또는 병태를 앓기 시작하기 전에, 질환 또는 병태의 중증도를 저해 또는 낮추는 행위를 의미한다.
본원에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "의약"은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 개체에게 투여되는 성분을 의미한다. 문맥상 달리 언급되지 않는 한, 용어 "의약, "약물(medication)", "약제(medicine)" 및 "약제학적 조성물"은 상호호환적으로 사용된다.
본원에서, 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건 (예, 시험관내 또는 생체내 효소 환경)에서 가수분해, 산화 또는 반응하여, 약리학적으로 활성인 화합물이 될 수 있는 화합물을 의미한다. 특정 경우에, 프로드럭은 모 화합물 보다 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 가진다. 프로드럭은 전형적으로 모 화합물의 약리학적, 약제학적 및/또는 약동학적인 측면을 토대로 한 특성들을 강화하도록 설계된다. 프로드럭의 이점은 이의 물리적 특성에 있을 수 있는데, 예컨대 부모 화합물과 비교해 제형에 대한 증강된 용해도, 피부의 각질층에 대한 증강된 침투성, 또는 피하 지방에서의 증강된 축적(deposition)일 수 있다.
도 1a 내지 1c 는 표재성 피부 전달 (도 1a), 혈류로의 경피(transdermal) 전달 (도 1b), 및 지방으로의 경피 전달 (도 1c)의 도식도를 도시한 것이다. 약물의 상대적인 존재도 또는 농도는 글자 "D"로 표시된다. 표재성 피부 전달 (도 1a) 시, 약물은 피부 상에 또는 피부 내에 존재한다. 경피(transdermal) 전달 (도 1b) 시, 상당량의 약물은 피부 순환 시 혈류에 흡수되어, 전신 효과를 초래한다. 경피 전달 (도 1c) 시, 약물은 피하 지방을 통과하며, 혈류에는 무시할 만한 양으로 존재하게 됨을 주지한다.
도 2 는 실시예 1에 추가로 기술되는 바와 같이, 경피 메게스트롤(megestrol)로 처리한 후 24일째에 대표적인 마우스의 사진을 나타낸 것이다. 사진은, 동물의 좌측 옆구리가 좌측에 나타나도록 배향된다. 좌측의 피부 접힘(skin fold) (미처리군)과 우측의 피부 접힘 (처리군)을 비교하고, 대략의 두께를 황색선으로 표시한다. 좌측의 피부 접힘의 두께는 약 2 mm였으며, 반면 우측의 피부 접힘은 약 4 mm였다.
도 3 은 도 2에 도시한 좌측 옆구리 및 우측 옆구리 조직을 헤마톡실린- 및 에오신-염색한 축방향 단면(axial section)의 현미경 사진이다. 피하 지방은 좌측 (미처리된) 옆구리 (좌측 패널)와 비교해 우측 (처리된) 옆구리 (우측 패널)에서 더 두꺼웠다. 두 패널 모두 동일한 배율로 나타낸 것이다.
도 4 는 비히클 (좌측 패널) 또는 경피 로시글리타존 (우측 패널)으로 처리한 대표적인 마우스의 우측 옆구리 조직을 헤마톡실린- 및 에오신-염색한 축방향 단면의 현미경 사진이다. 비히클 (좌측 패널)로 처리한 마우스와 비교해, 로시글리타존 (우측 패널)으로 처리한 동물의 옆구리에서 피하 지방이 더 두꺼웠다. 두 패널 모두 동일한 배율로 나타낸 것이다.
도 5 는 경피 로시글리타존 ("T"로 표시한 슬라이드) 또는 비히클 ("C"로 표시한 슬라이드)로 처리한 미니피그(minipig)의 우측 및 좌측 옆구리 조직을 헤마톡실린- 및 에오신-염색한 저배율 대표도이다. 슬라이드 쌍은 서로 정확하게 대측성인 해부학적 위치에서이다. 보다 상세한 사항을 위해서는 실시예 4를 참조한다. 모든 패널은 동일한 배율로 나타낸다.
본 발명은, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물을 경피 투여하여 국소적인 피하 지방 증가를 효과적으로 달성하는 실현으로 인한 것이다. 이러한 발견은 여윈 마우스에서의 생체 내 연구 동안에 이루어졌으며 (실시예 1), 그런 다음 추가적인 마우스 및 미니피그 연구 (예, 실시예 2 및 4) 뿐만 아니라 인간 피부에 대한 시험관 내 연구 (예, 실시예 5)에서 제공 및 개선되었다.
제1의 마우스 연구는 대조군 팔과 4개의 개입(intervention) 팔을 포함하였으며, 각각은 인간에게 전신적으로 투여되는 경우 비만 및 지방 축적을 촉진하는 것으로 알려진 서로 다른 부류의 화합물을 포함한다.
팔은 하기와 같았다: 비히클 (Lipoderm®), 티아졸리딘다이온 (피오글리타존(pioglitazone)), 하르민(harmine), 식욕증진 화합물 (메게스트롤 아세테이트), 및 에파비렌즈(efavirenz). 각각의 화합물은 등몰(equimolar) 농도 (5 mM)에서 경피 Lipoderm® 제형에서 조합하였다. Lipoderm® 비히클은 각각의 화합물을 경피로, 즉 피부를 통과하여 피하 지방으로 전달되게 한다. 제형은 각각의 동물의 우측 옆구리에 매일 적용한 반면, 좌측 옆구리는 미처리된 대조군으로 사용하였다.
치료한 지 24일 후, 티아졸리딘다이온 (피오글리타존) 또는 식욕증진 화합물 (메게스트롤 아세테이트)로 처리한 동물은 피하 지방 (우측 옆구리만)의 국소 증가를 나타내었다. 그러나, 비히클, 하르민, 또는 에파비렌즈로 처리한 동물은 2개 옆구리 간에 지방 증가 또는 비대칭을 나타내지 않았다. 피오글리타존 및 메게스트롤 아세테이트로 처리한 동물에서 나타나는 체지방의 비대칭적인 증가는, 다른 군의 동물과 비교해 전체적인 체중 증가에서 적당한 증가로 제공되었다.
유사한 생물물리학적 특성 및 약동학적 특성을 가진 PPARγ 활성제의 또 다른 부류, 특히 하르민은 아무런 효과가 없었기 때문에, 이 연구에서 국소 지방의 증가를 위한 피오글리타존의 우월성은 예상치 못한 것이었다. 더욱이, 티아졸리딘다이온을 개체에게 국소 투여하는 것이 체지방을 국소적으로 증가시킬 수 있었다는 시험관 내 증거만을 근거로 가정되긴 하였지만, 국소 적용된 티아졸리딘다이온의 임상적인 노력에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다. 예를 들어, Kuenzli and Saurat, Dermatology (2003) 206:252-256을 참조한다.
이 화합물의 비만-촉진 작용은 식욕 자극으로 인한 것으로 여겨지기 때문에 (상기 마우스 연구에서 지방의 국소적인 증가보다는 확산되어 나타날 것임), 이 연구에서 국소 지방을 증가시키기 위한 메게스트롤 아세테이트의 우월성 또한 예상치 못한 것이었다. 더욱이, 메게스트롤 아세테이트의 피하 이식 및/또는 경피(transdermal) 투여는 임상 연구자, 치료 임상의 및 환자의 주목을 거의 확실하게 끌 부작용인 투여 부위에서의 지방 축적과 관련이 있지 않다. 예를 들어, Coutinho, et al., Contraception (1996) 53:121-125를 참조한다.
본 발명은 또한, 전신 효과 (상기 마우스 연구에서 지방의 국소 증가보다는 확산되어 나타날 것임) 없이 치료학적 효과가 국소 피하 지방에서 달성되도록 하는, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물을 투여하기 위한 수단의 실행으로의 리덕션(reduction to practice)에 의한 것이다. 이러한 경피 전달 방식은, 깊은 침투가 발생하지 않는 피부 표면에의 적용과 구별되는 것이다. 예를 들어, 도 1을 참조한다. 경피 투여는 또한, 목적물이 혈류로 흡수되어 전신 효과가 달성되는 경피(transdermal) 투여와 구별되는 것이다. 로시글리타존과 같은 티아졸리딘다이온의 피부로의 경피(transdermal) 투여에 의해 약물은 혈류에 임상적으로 유의하게 전달될 수 있다. 예를 들어, Damodharan et al, Skin permeation of rosiglitazone from transdermal matrix patches, Pharmaceutical Technology (2010) 34:56-72를 참조한다. 또한, 예를 들어, Ghosh et al, Feasibility of rosiglitazone maleate for transdermal delivery, Int . J. Pharm . Res. Innov . (2011) 2:23-31을 참조한다. 티아졸리딘다이온의 경피(transdermal) 투여는 바람직하지 못하며 잠재적으로 불안전한 것을 여겨지며, 예를 들어 비만을 유발함으로써 본 발명의 목적을 손상시킬 것이다. 메게스트롤의 경피(transdermal) 투여는 비만을 유발하고 피임약으로서 작용할 것으로 예상될 것이며, 이는 본 발명의 경우 바람직하지 못할 것이다.
표재성 투여 및 경피(transdermal) 투여는 보편적인 약제학적 투여 경로이지만, 임의의 화합물에 대한 피하 지방으로의 경피 투여에 대한 예는 거의 알려져 있지 않다. 예를 들어, Singh et al., Local deep tissue penetration of compounds after dermal application: structure-tissue penetration relationships. JPET (1996) 279:908-917을 참조한다.
본 발명에 따르면, 본원에 기술되는 바와 같은 티아졸리딘다이온 및/또는 식욕증진 화합물은 경피 투여되어 (예, 피부로의 경피 제형에서, 또는 피부를 통한 주사에 의해), 피하 체지방을 국소적으로 증가시키고자 하는 것이다. 경피 투여는 2가지 중요한 이점을 부여한다: 치료를 신체의 특정한 영향을 받는 부분으로 제한하는 능력, 및 전신 노출 (및 따라서, 전신 위험율 및 부작용)을 피하는 능력.
경피 투여는 개체의 신체 중 특정한 영향을 받는 영역, 예컨대, 머리 (예, 이마, 이마, 안와주위 영역, 뺨, 턱, 입술, 및 이마 최상부에서 턱밑까지의 그외 전방부와 같은 얼굴), 유방, 사지, 손, 몸통, 엉덩이 및 둔부에 관한 것일 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본원에 개시되는 바와 같이 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물의 투여 작용으로서의 지방 증가는 지방 세포 수의 증가, 1종 이상의 지방 세포 부피의 증가, 1종 이상의 지방 세포 성숙화의 증가, 및/또는 1종 이상의 지방 세포의 분화 촉진을 포함할 수 있다.
지방 증가는, 부피, 크기, 중량, 벌크(bulk), 밀도, 함량, 및/또는 양 중 하나 이상으로 측정되는 지방의 증가를 포함할 수 있다. 본 발명은 지방을 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 15% 이상, 10% 이상, 또는 5% 이상 증가시키는 것으로 예상된다. 예를 들어, 지방 증가는 또한, 지방 세포 함량 (예를 들어, 지방 세포 수)의 증가, 지방 세포 부피의 증가, 지방 세포 성숙화의 증가, 및/또는 지방 세포 분화의 촉진을 포함할 수 있다.
티아졸리딘다이온 화합물
티아졸리딘다이온은 2형 당뇨병의 치료를 위해 전신 투여되는 것으로 이미 승인을 받은 의약의 일 부류이다. 사용될 것으로 구체적으로 고려되는 티아졸리딘다이온은 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 네토글리타존(netoglitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
로시글리타존, 피오글리타존 및 트로글리타존은 이미 당뇨병 치료를 위해 판매되었다. 그러나, 이들 화합물은 사망, 심혈관 부작용, 방광암, 간염 및 골절과 같은 안전성의 문제로 인해 대부분의 나라에서 철회되었거나 또는 제한을 받았으며, 다른 티아졸리딘다이온의 개발은 포기되었다. 이에, 헬스 케어 시행자와 과학자들은 티아졸리딘다이온의 추가적인 사용 또는 개발을 하지 못하도록 강하게 설득되었다. 전신 투여되는 티아졸리딘다이온의 공지된 부작용은 비만 및 체지방 축적이다. 예를 들어, Smith et al, Metabolism (2005) 54:24-32; Jacob et al, Diabetes Obes Metab (2007) 9:386-393; Kim et al, Eur J Endocrinol (2007) 157:167-174를 참조한다. 이 효과는 크게는, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 감마(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma; PPARγ)의 활성화인 이들 화합물의 분자적 작용으로 인한 것이다. 그렇지만, 티아졸리딘다이온의 전신 투여가 비만을 촉진하는 바람직하지 못한 경향은 지질이영양증, 예, HIV 지질이영양증을 앓고 있는 개체에서 체지방을 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, Slama et al, Antivir Ther (2008)13:67-76을 참조한다. 이 전신 투여 방법의 단점은, 심혈관 부작용, 방광암 및 간염과 같은 심각한 부작용을 유발할 잠재성, 및 치료법을 신체의 특정 부분으로 향하게 하지 못하는 능력을 포함한다. 따라서, 티아졸리딘다이온의 전신 투여는 비만을 촉진한다는 점에서 비실용적인 것으로 보이며, 체지방의 국소 증가를 달성하기 위해서는 보다 안전한 수단이 요구되고 있다.
이와는 달리, 본 발명은 체지방의 국소 증가를 위한, 티아졸리딘다이온의 경피 투여를 포함한다. 예를 들어, 일 측면에서, 본 발명은 티아졸리딘다이온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 개체의 피하 지방에게 경피 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 지방을 국소적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 소정의 구현예에서, 투여 단계는 경피 담체를 이용한 피부에의 국소 적용, 또는 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사 또는 점막 적용을 포함한다.
소정의 구현예에서, 티아졸리딘다이온은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112015044279523-pct00007
상기 식에서:
고리 A는 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이며;
L은 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로C1-6알킬렌이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴임.
소정의 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 아릴렌, 예, 치환 또는 비치환된 페닐렌, 또는 치환 또는 비치환된 나프틸렌이다. 소정의 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐렌이다.
소정의 구현예에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 예, 6-원성 헤테로아릴렌, 예컨대 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이다.
소정의 구현예에서, L은 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬렌, 예, 치환 또는 비치환된 C1알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3알킬렌, 치환 또는 비치환된 C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 C5알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C6알킬렌이다. 소정의 구현예에서, L은 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, 또는 -(CH2)6-이다.
소정의 구현예에서, L은 치환 또는 비치환된 헤테로C1 - 6알킬렌, 예, 치환 또는 비치환된 헤테로C1알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로C2알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로C3알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로C4알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로C5알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로C6알킬렌이다. 소정의 구현예에서, L은 -CH2(Y)-, -(CH2)2(Y)-, -(CH2)3(Y)-, -(CH2)4(Y)-, -(CH2)5(Y)-, 또는 -(CH2)6(Y)-이며, Y는 O, S, 또는 NRL이며, RL은 수소, 질소 보호기, 또는 C1 - 6알킬 (예, 메틸)이다. 소정의 구현예에서, Y는 NRL이고, RL은 수소 또는 메틸이다.
소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 예, 치환 또는 비치환된 C5 -6 카르보사이클릴이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 사이클로펜틸이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 사이클로헥실이다.
소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 예, 5- 내지 6-원성 헤테로사이클릴이다. 소정의 구현예에서, 헤테로사이클릴 고리는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 이에 융합된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 포함하며, 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 6-원성 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어, 이에 융합된 치환 또는 비치환된 아릴 고리를 포함하는 치환 또는 비치환된 다이하이드로피라닐이며, 치환 또는 비치환된 크로마닐로도 지칭된다.
소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 아릴, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 6-원성 헤테로아릴, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 피리디닐이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴이다.
상기 구현예의 다양한 조합이 본원에 제공된다.
예를 들어, 고리 A가 페닐렌인 소정의 구현예에서, 화학식 (I-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112015044279523-pct00008
.
소정의 구현예에서, L은 -CH2(Y)- 또는 -(CH2)2(Y)-이며, Y는 O, S, 또는 NRL이다. 소정의 구현예에서, L은 -CH2-, -(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 사이클로헥실이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 크로마닐이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴이다.
고리 A가 나프틸렌인 소정의 구현예에서, 화학식 (I-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112015044279523-pct00009
.
소정의 구현예에서, L은 -CH2(Y)- 또는 -(CH2)2(Y)-이며, Y는 O, S, 또는 NRL이다. 소정의 구현예에서, L은 -CH2-, -(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 사이클로헥실이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 크로마닐이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 소정의 구현예에서, 고리 B는치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 피리디닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸릴이다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물로는, 하기의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015044279523-pct00010
Figure 112015044279523-pct00011
식욕증진 화합물
프레그난(pregnane) 유도체는 탄소가 위치 1 내지 21에 존재하는 스테로이드 유도체의 일 부류이다. 본원에서, "식욕증진 화합물"은 개체에게 전신 투여되는 경우, 식욕 및/또는 식품 섭취를 자극하는 프레그난 또는 프레그넨(pregnene) (예, 프레그넨, 프레그나다이엔(pregnadiene), 또는 프레그나트리엔(pregnatriene)) 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용되는 것으로 구체적으로 고려되는 식욕증진 화합물로는, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
전신 투여되는 경우, 메게스트롤 아세테이트는 중심 기전에 의해 식욕을 자극하며, 따라서, 예를 들어, 암-관련 악액질(cachexia) 또는 HIV-관련 악액질 환자에서 칼로리 균형을 증가시키고 체중 증가를 촉진하는 데 사용된다. 메게스트롤 아세테이트는 또한, 예를 들어, 유방암, 자궁내막암 및 전립선암의 치료에서 피임약 및 항신생물제로서 사용된다. 메게스트롤 아세테이트의 전신 투여가 체중 증가 및/또는 비만을 유발하지만, 유방 조직을 증가시키지는 않는다. 이와는 달리, 메게스트롤 아세테이트의 내분비 프로파일은 유방 조직을 저해하는 것이다.
이와는 달리, 본 발명은 체지방을 국소 증가시키기 위한, 식욕증진 화합물의 경피 투여를 제공한다. 예를 들어, 또 다른 측면에서, 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 개체의 피하 지방에 경피 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에서 지방을 국소적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 소정의 구현예에서, 투여 단계는, 경피 담체를 사용한 피부에의 국소 적용, 또는 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사, 또는 점막 적용을 포함한다.
일부 구현예에서, 식욕증진 화합물은, 개체에게 전신 투여되는 경우, 상기 개체에서 평균 일일 칼로리 섭취를 대조군의 200% 이상, 대조군의 150% 이상, 대조군의 125% 이상, 대조군의 110% 이상, 대조군의 105% 이상, 또는 대조군의 100% 이상, 예를 들어, 대조군의 약 100% 내지 약 500%, 약 100% 내지 약 200%, 약 300% 내지 약 400%, 또는 약 400% 내지 약 500%로 유발하는 화합물이다.
소정의 구현예에서, 식욕증진 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭이다:
Figure 112015044279523-pct00012
상기 식에서:
Figure 112015044279523-pct00013
은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R1은 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 또는 치환된 아미노이며;
R2는 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 또는 치환된 아미노이며;
R3는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬이며;
R4는 수소, 하이드록실, 치환된 하이드록실, 티올, 치환된 티올, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R5는 수소이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 옥소기 =O를 형성함.
소정의 구현예에서, "b"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00014
는 이중 결합을 나타낸다. 소정의 구현예에서, "a"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00015
는 이중 결합을 나타낸다. 소정의 구현예에서,
Figure 112015044279523-pct00016
는 각각 이중 결합을 나타낸다.
그러나, 소정의 구현예에서, "b"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00017
는 단일 결합을 나타낸다. 소정의 구현예에서, "a"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00018
는 단일 결합을 나타내며, 이러한 경우, C5 위치의 수소는 알파 또는 베타 배치로 제공된다. 소정의 구현예에서,
Figure 112015044279523-pct00019
는 각각 단일 결합을 나타낸다.
소정의 구현예에서, "b"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00020
는 단일 결합을 나타내며, "a"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00021
는 이중 결합을 나타낸다. 소정의 구현예에서, "a"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00022
는 단일 결합을 나타내고, "b"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00023
는 이중 결합을 나타낸다.
소정의 구현예에서, R1은 수소이다. 소정의 구현예에서, R1은 하이드록실이다. 소정의 구현예에서, R1은 치환된 하이드록실이다. 소정의 구현예에서, R1은 티올이다. 소정의 구현예에서, R1은 치환된 티올이다. 소정의 구현예에서, R1은 아미노이다. 소정의 구현예에서, R1은 치환된 아미노이다.
소정의 구현예에서, R2는 수소이다. 소정의 구현예에서, R2는 하이드록실이다. 소정의 구현예에서, R2는 치환된 하이드록실이다. 소정의 구현예에서, R2는 티올이다. 소정의 구현예에서, R2는 치환된 티올이다. 소정의 구현예에서, R2는 아미노이다. 소정의 구현예에서, R2는 치환된 아미노이다.
소정의 구현예에서, R3는 수소이다. 소정의 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1알킬, 치환 또는 비치환된 C2알킬, 치환 또는 비치환된 C3알킬, 치환 또는 비치환된 C4알킬, 치환 또는 비치환된 C5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C6알킬이다. 소정의 구현예에서, R3는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
소정의 구현예에서, R4는 수소이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4는 하이드록실이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4는 치환된 하이드록실이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4는 티올이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4는 치환된 티올이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4는 아미노이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4는 치환된 아미노이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R4 및 R5는 함께 조합되어, 옥소기 =O를 형성한다.
상기 구현예들의 다양한 조합이 본원에 고려된다.
예를 들어,
Figure 112015044279523-pct00024
가 각각 이중 결합을 나타내는 소정의 구현예에서는, 화학식 (II-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112015044279523-pct00025
.
소정의 구현예에서, R1은 수소이다. 소정의 구현예에서, R2는 하이드록실이다. 소정의 구현예에서, R2는 치환된 하이드록실, 예를 들어, -OC(=O)Raa이며, Raa는 치환 또는 비치환된 C1 - 10알킬이다. 소정의 구현예에서, R4는 수소이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어, R3는 -CH3이다.
"b"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00026
이 단일 결합을 나타내고 "a"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00027
이 이중 결합을 나타내는 소정의 구현예에서는, 화학식 (II-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112015044279523-pct00028
.
소정의 구현예에서, R1은 수소이다. 소정의 구현예에서, R2는 하이드록실이다. 소정의 구현예에서, R2는 치환된 하이드록실, 예를 들어, -OC(=O)Raa이며, Raa는 치환 또는 비치환된 C1 - 10알킬이다. 소정의 구현예에서, R4는 수소이며, R5는 수소이다. 소정의 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어, R3는 -CH3이다. 소정의 구현예에서, "b"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00029
는 단일 결합을 나타내고, "a"로 지정되는
Figure 112015044279523-pct00030
는 이중 결합을 나타낸다. 소정의 구현예에서,
Figure 112015044279523-pct00031
은 각각 이중 결합을 나타낸다.
화학식 (II)의 예시적인 화합물로는, 하기의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112015044279523-pct00032
본 발명에 따른 프로드럭의 용도
특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 개체에게 투여하기 위한 것으로 고려되는 상기 화합물 중 1종 이상은 프로드럭으로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명은 피부에서 가수분해효소 (예, 에스테라제, 아미다제)에 대한 기질인 예를 들어, 상기 화합물의 유사체가 에스테르 (예, -OC(=O)Raa 또는 -C(=O)ORaa, 여기서 Raa는 본원에 정의된 바와 같음) 및/또는 아미드 (예, -NRbbC(=O)Raa 또는 -C(=O)N(Rbb)2, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같음)를 포함한다. 본원에 기술되는 화합물은, 부모 화합물과 비교해 경피 전달에 보다 바람직한 특성을 가진 프로드럭을 만들고자 하는 바람에 따라, 에스테르, 아미드, 및 기타 가수분해가능한 모이어티로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 에스테르 형태는 피부에 침투하거나 및/또는 부모 화합물보다 보다 효과적으로 지방 조직에 분배될 수 있다.
치료 방법
본원에 일반적으로 기술되는 바와 같이, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 개체의 피하 지방에 경피 전달하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체의 신체에서 지방을 국소적으로 증가시키는 방법을 제공한다. 전달 및 투여는 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
소정의 구현예에서, 전달 단계는 피부에의 국소 적용, 또는 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사, 또는 점막 적용을 포함한다.
소정의 구현예에서, 경피 전달은, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 및 경피 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 경피 전달은, 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 및 경피 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사, 또는 점막 적용에 의해 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 개체의 신체에서 지방을 국소적으로 증가시키면, 피하 지방의 두께를 개체의 대조군 부위와 비교해, 또는 베이스라인 (투여-전) 피하 지방과 비교해, 개체의 처리 부위에서 예를 들어, 10% 내지 100% (종점 포함)로 증가 (예, 피하 지방 두께를 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 40% 이상 증가)시킨다. 소정의 구현예에서, 상기 증가는 대조군 부위 또는 베이스라인 측정값과 비교해, 처리 부위에서 10% 이상 더 높다. 소정의 구현예에서, 상기 증가는 대조군 부위 또는 베이스라인 측정과 비교해, 처리 부위에서 20% 이상 더 높다. 소정의 구현예에서, 상기 증가는 대조군 부위 또는 베이스라인 측정과 비교해, 처리 부위에서 30% 이상 더 높다. 소정의 구현예에서, 상기 증가는 대조군 부위 또는 베이스라인 측정과 비교해, 처리 부위에서 40% 이상 더 높다.
일부 구현예에서, 개체는 피하 지방 결핍증을 앓고 있으며, 이 방법은 피하 지방 전달의 치료에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 대사 장애와 관련이 있다. 피하 지방 결핍증과 관련된 대사 장애의 예로는, 인슐린 내성, 당뇨병 (예, 지방 조직위축성 당뇨병(lipoatrophic diabetes)), 리파제 결핍증(lipase deficiency), 소모성 질환(wasting), 영양실조, 부종양 질환(paraneoplastic condition), 거식증, 악성 빈혈(pernicious anemia), 셀리악병(celiac disease), 및 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 염증 병태와 관련이 있다. 피하 지방 결핍증과 관련된 염증 병태의 예로는, 보체 성분 3 (C3) 결핍증, 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 피부근염(dermatomyositis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 측두 동맥염(temporal arteritis), 및 백혈구 파쇄성 혈관염(leukocytoclastic vasculitis)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 후천성이다. 본원에서, "후천성"이라는 것은 선천성이 아닌 장애를 의미한다. 후천성 피하 지방 결핍증과 관련된 병태의 예로는, HIV-관련 지질이영양증(HIV-associated lipodystrophy), 지질혈증(lipidemia), 후천성 부분 지질이영양증(acquired partial lipodystrophy) (Barraquer-Simons syndrome), 후천성 전신성 지질이영양증(acquired generalized lipodystrophy), 패리-롬버그 증후군(Parry-Romberg syndrome), 소아 피부근염(dermatomyositis), 원심 복부 지질이영양증(centrifugal abdominal lipodystrophy) (lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis), 윤상 지방 위축증(lipoatrophia annularis) (페레이라-마르퀴 지방 위축증(Ferreira-Marques lipoatrophia)), 및 국소적 지질이영양증(localized lipodystrophy)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 선천성이다. 피하 지방 결핍증과 관련된 선천성 병태의 예로는, 선천성 전신성 지질이영양증(congenital generalized lipodystrophy) (베라디넬리-사이프 증후군(Beradinelli-Seip syndrome)), 가족성 국소 이영양증(familial partial dystrophy) (예, 코벨링(Kobberling) 유형, 더니간(Dunnigan) 유형, 또는 3형), 나카조-니시무라 증후군(Nakajo-Nishimura syndrome), 코케인 증후군(Cockayne syndrome), SHORT 증후군, AREDYLD 증후군, 턱뼈말단 형성이상증(mandibuloacral dysplasia), 케펜-루빈스키 증후군(Keppen-Lubinsky syndrome), POEMS 증후군, 베르너 증후군(Werner syndrome), 허친슨-길포드 증후군(Hutchinson-Gilford syndrome), 및 조로증(progeria)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 APLD, AKT2, C3, CAV1, CGL1 (AGPAT2), 및 CGL2 (BSCL2), LMF1, LMNA, PLIN1, PPARγ, PSMB8, PTRF, 및 ZMPSTE24로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자에서의 지방위축증-유발 돌연변이에 의해 유발된다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 의약에 의해 유발된다. 피하 지방 결핍증을 유발하는 것으로 공지된 의약의 예로는, 항레트로바이러스 (예, Domingo et al., AIDS Rev 2012;14:112-123 참조), 항생제 (예, Kayikcioglu et al., J Pediatr 1996;129:166-167 참조), 철, 성장 호르몬, 세제 (예, 미국 특허 7,622,130 참조), 및 코르티코스테로이드 및/또는 베타-아드레날린성 작용제 (예를 들어, 미국 특허 출원 13/204,423 참조)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예시적인 항레트로바이러스 의약은 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 (예, 에파비렌즈(efavirenz)), 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 유사체 역전사효소 저해제 (예, 지도부딘(zidovudine)), 및 HIV-1 프로테아제 저해제 (예, 넬피나비르(nelfinavir))이다. 예시적인 코르티코스테로이드로는, 플루티카손(fluticasone), 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 덱사메타손(dexamethasone)을 포함한다. 예시적인 항생제로는 페니실린을 포함한다. 예시적인 베타-아드레날린성 작용제는 살메테롤(salmeterol)이다. 예시적인 세제는 데옥시콜레이트(deoxycholate)이다.
일부 구현예에서, 피하 지방 결핍증은 수술에 의해 유발된다. 예를 들어, 본원에 기술되는 바와 같은 티아졸리딘다이온 및/또는 식욕증진 화합물은 또한, 수술-전(pre-operative) 기간, 수술-주변(peri-operative) 기간, 또는 수술-후(post-operative) 기간에서 사용되든지 간에, 다양한 종류의 수술 중 임의의 수술에 대한 부가물(adjunct)로서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 지방의 소실 또는 결핍증은 상해에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 상해는 기계적인 상해, 화상, 동상 및 방사선 상해로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 개체는 본질적으로는 지방 결핍증을 앓고 있지 않다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 개체는 피부에 주름을 가지고 있는데, 예를 들어, 피부에 주름이 있으며, 이 방법은 예를 들어, 주름 발생을 최소화함으로써, 주름을 치료하는 것에 관한 것이다.
소정의 구현예에서, 피부는 얼굴, 이마, 얼굴의 안와주위 영역, 안면 중앙부, 뺨, 턱, 입술, 유방, 사지, 손, 몸통, 엉덩이 또는 둔부에 있는 피부이다.
다른 구현예에서, 개체는 신체 부분의 크기 또는 윤곽에 불만을 가지고 있으며, 이 방법은, 신체 부분의 윤곽을 변형시키는 것에 관한 것이다. 본원에서, "신체 부분의 윤곽을 변형시키는 것"은, 예를 들어, 신체 부분 전체를 증대시키거나, 신체 부분 중 1부분 이상을 증대시키거나, 또는 신체 부분의 주변에 있는 하나 이상의 영역을 증대시킴으로써, 신체 부분의 모양을 변화시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 뺨의 윤곽은 뺨을 전체적으로 증대시킴으로써, 뺨의 일부 (예, 광대 돌출부(malar eminence))만을 선택적으로 증대시킴으로써 변형될 수 있었다. 특정 영역의 선택적인 증대는 본원에 기술되는 바와 같이, 특정 영역을 선택적으로 처리함으로써 이루어진다. 변형을 위해 고려되는 예시적인 신체 부분으로는, 예를 들어, 머리 (예, 이마, 이마, 안와주위 영역, 뺨, 턱, 입술, 및 이마 최상부에서 턱밑까지의 그외 전방부와 같은 얼굴), 유방, 사지, 손, 몸통, 엉덩이 및 둔부를 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 얼굴의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 뺨의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 턱의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 아래턱의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 입술의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 유방 또는 유방들의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 사지 또는 사지들의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 손의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 엉덩이의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이 방법은 둔부의 윤곽을 변형시키는 단계를 추가로 포함한다.
보다 다른 구현예에서, 개체는 이식된 지방을 가지고 있으며, 이 방법은 이식된 지방을 증대시키는 것에 관한 것이다.
소정의 구현예에서, 개체는 당뇨병, HIV, 가족성 지질이영양증(familial lipodystrophy), 또는 피하 지방 결핍증을 앓고 있다.
약제학적 조성물 및 미용학적 조성물
일반적으로 본원에 기술되는 바와 같이, 활성 성분 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 경피 투여용 조성물을 제공한다.
본원에서, "조성물"은 약제학적 조성물 (예, 의료 전문가가 진단한 바와 같은, 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용한 조성물) 또는 미용학적 조성물 (예, 미용 목적용 조성물)을 지칭한다. 담체 및 부형제는 본원에서 상호호환적으로 사용된다. 더욱이, 본원에서, "활성 성분"은 본원에 기술되는 바와 같이 티아졸리딘다이온 및/또는 식욕증진 화합물을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 활성 성분은 조성물에서 치료학적 유효량으로 제공된다.
소정의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 경피 담체를 포함하며, 이 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체는 그 전체가 경피 담체로 여겨진다. 소정의 구현예에서, 조성물은 경피 담체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 경점막 주사, 또는 점막 적용용 담체 (선택적으로는 경피 담체)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 1종 이상의 지방산을 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 1종 이상의 유기 알코올을 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 침투 증강제를 추가로 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체는, 원하는 특정 투여 방식에 적합한, 임의의 모든 용매 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제, 유화제, 보존제, 완충제, 윤활제 등을 포함한다.
조성물의 제형화 및/또는 제조에 있어 일반적인 고려사항들은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)에서 확인할 수 있다. 또한, Singh et al., Local deep tissue penetration of compounds after dermal application: structure-tissue penetration relationships. JPET (1996) 279:908-917을 참조한다.
본원에 기술된 조성물은 약학 분야에 공지된 임의 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 조제 방법은, 활성 성분을 담체 및/또는 하나 이상의 그외 보조 성분과 조합하는 단계, 및 이후, 필수적이거나 및/또는 바람직하다면, 제품을 바람직한 단회 또는 다회 투약 단위로 형태화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
조성물은 벌크로, 단일 단위 용량으로서 및/또는 단일 단위 용량들로 구성된 복수개로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에서 "단위 용량"은 활성 성분을 소정의 양으로 포함하는 조성물의 개별 함량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로, 개체에게 투여할 활성 성분의 투여량이거나, 및/또는 예를 들어 투여량의 1/2 또는 1/3과 같이, 투여량의 적정 일부이다.
조성물 내 활성 성분, 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 임의의 부가적인 성분들의 상대적인 양은, 치료받는 개체의 정체, 신체 사이즈 및/또는 상태와, 아울러 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분을 0.1% 내지 100% (w/w)로 포함한다.
과립화제 및/또는 분산화제의 예로는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 클레이, 알긴산, 구라으검, 시트러스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스 및 나무의 산물(wood product), 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 칼슘 카르보네이트, 실리케이트, 소듐 카르보네이트, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 스타치 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화된 전분(pregellatinized starch) (starch 1500), 미세결정 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)), 소듐 라우릴 설페이트, 4급 암모늄 화합물 등 및 이들의 조합을 포함한다.
계면 활성제 및/또는 유화제의 예로는 지질/천연 유화제 (예, 아카시아, 아가, 알긴산, 소듐 알기네이트, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 렉시틴), 콜로이드 형 크레이 (예, 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 비검(Veegum) [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올 (예, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머 (예, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머 및 카르복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀롤루스 유도체 (예, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말형 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록실프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [Tween 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [Tween 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 [Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트 [Span 40], 소르비탄 모노스테아레이트 [Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트 [Span 65], 글리세릴 모노올리에이트, 소르비탄 모노올리에이트 [Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일, 폴리에톡실화된 캐스터 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)), 슈크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예, 크레모포어(Cremophor)), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 소듐 올리에이트, 포타슘 올리에이트, 에틸 올리에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 플루로닉 F 68, 폴록사머 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐, 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
보존제의 예로는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 방부제, 항진균 방부제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및 기타 보존제를 포함한다.
항산화제의 예로는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 및 소듐 설파이트를 포함한다.
킬레이트제의 예로는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염과 수화물 (예, 소듐 에데테이트, 디소듐 에데테이트, 트리 에데테이트, 칼슘 디소듐 에데테이트, 디타슘 에데테이트 등), 시트르산 및 이의 염과 수화물 (예, 시트르산 일수화물), 푸마르산 및 이의 염과 수화물, 말산 및 이의 염과 수화물, 인산 및 이의 염과 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염과 수화물을 포함한다. 항미생물 방부제의 예로는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐리 나이트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
항진균 방부제의 예로는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 및 소르브산을 포함한다.
알코올 보존제의 예로는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올을 포함한다.
산성 보존제의 예로는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.
기타 보존제로는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테르옥심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타비설파이트, Glydant Plus, 페노닙, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Euxyl을 포함한다. 소정의 구현예에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 구현예에서, 보존제는 킬레이트제이다.
완충화제의 예로는 사이트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 사이트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로파노산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 다이베이직 칼슘 포스페이트, 인산, 트리베이직 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 다이베이직 포타슘 포스페이트, 모노베이직 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 사이트레이트, 소듐 락테이트, 다이베이직 소듐 포스페이트, 모노베이직 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 발열원이 결핍된 물, 등장 염수, 링거액, 에틸 알코올 등 및 이들의 조합을 포함한다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 말트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 루신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트 등 및 이들의 조합을 포함한다.
오일의 예로는, 아몬드, 아프리코 커넬, 아보카도, 바바수(babassu), 베르가콧, 블랙 커런트 종자(black current seed), 보리지(borage), 케이트(cade), 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카나우바, 캐스터, 신나몬, 코코아버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤(emu), 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고르드(gourd), 포도씨, 헤이즐넛, 히솝(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트(kukui nut), 라벤딘, 라벤더, 레몬, 리세아 쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아 너트(macademia nut), 당아욱(mallow), 망고 씨, 메도우폼 씨(meadowfoam seed), 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜 커넬, 복숭아 커넬(peach kernel), 땅콩, 포피 씨(poppy seed), 호박씨, 유채, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 백단, 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 시어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두 및 윗점(wheat germ) 오일을 포함한다. 오일은, 비제한적인 예로,부틸 스테아레이트, 카프릴 트리글리세라이드, 카프릭 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 다이에틸 세바케이트, 다이메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올, 실리콘 오일 및 이들의 조합을 포함한다.
주사용 조제물, 예컨대, 멸균 주사용 수계 또는 오일성 현탁제는 적합한 분산화제 또는 흡윤제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 채택될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 아울러, 무균성의 고정 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이트 등의 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 조제물에 사용된다. 주사용 제형은, 예를 들어, 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 무균수 또는 기타 무균성의 주사용 매질에 사용 전에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성의 고형 조성물 형태로 멸균제를 투입함으로써, 멸균시킬 수 있다. 활성 성분의 피내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 병변내 주사, 또는 경점막 주사와 같은 주사에 적절한 디바이스로는, 미국 특허 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 및 5,417,662에 기술된 바와 같은 짧은 바늘 디바이스(short needle device)를 포함한다. 활성 성분은 PCT 공개 WO 99/34850에 기술된 바와 같이 피부에의 효과적인 바늘 침투 길이를 제한하는 디바이스, 및 이의 기능적인 등가물에 의해 투여될 수 있다. 다른 예로 또는 부가적으로는, 통상적인 주사기가 사용될 수 있다.
활성 성분의 국소 투여 (예, 피부로의 경피 투여, 점막으로의 점막 투여)를 위한 투약 형태는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 연고, 페이스트, 용액제, 스프레이제, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 이러한 투약 형태는, 예를 들어, 활성 성분을 적정 매질에 용해 및/또는 분산시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 담체와 무균 조건에서 혼합되며, 및/또는 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충제가 필요할 수 있다. 부가적으로, 본 발명은, 활성 성분을 조절된 방식으로 제공하는 것이 종종 이로운, 경피 패치, 예를 들어 "경피(경피) 패치"의 사용도 포함한다. 다른 예로 또는 부가적으로, 속도 조절 막을 제공하거나, 및/또는 폴리머 매트릭스 및/또는 겔 중에 활성 성분을 분산시킴으로써, 속도를 조절할 수 있다.
본원에 고려되는 예시적인 경피 패치는, 활성 성분 및 경피 담체를 접착제와 조합하고, 조합된 활성 성분/담체/접착제 층을 고형 매트릭스, 예를 들어, 패브릭 메쉬 또는 플라스틱 시트에 적용함으로써 제조될 수 있다. 경피(transdermal) 패치의 제조 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며 (예, Transdermal and Topical Drug Delivery, London: Pharmaceutical Press, 2003 참조), 경피 전달하게 되는데, 단, 담체 및 활성 성분의 농도는 본원에 정의되는 바와 같이 경피(transdermal) 전달보다는 경피(percutaneous) 전달하게 된다.
경피 담체는 활성 성분을 예를 들어 피하 지방에 경피 전달하게 되는 약제학적으로 허용가능한 담체이다. 예를 들어, Singh et al., Local deep tissue penetration of compounds after dermal application: structure-tissue penetration relationships. JPET (1996) 279:908-917을 참조한다. 판매되는 의약에서 예시적인 경피 담체 (Pennsaid® [다이클로페낙(diclofenac) 1.5% 국소 용액])는 다이메틸 설폭사이드 약 45% w/w와, 보다 소량의 프로필렌 글리콜, 알코올 및 글리세린을 포함하는 수용액이다. 다른 예시적인 경피 담체로는, Lipoderm®, Vanpen®, HRT 베이스, Occlusaderm®, 및 Pluronic® 레시틴 오르가노겔(lecithin organogel)을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, Kumar et al., AAPS PharmSciTech (2005) 6:E298-E310을 참조한다. 또한, 경피 담체의 실시예를 제공하는 실시예 1 내지 11을 참조한다.
소정의 구현예에서, 경피 담체 (또는 조성물)는 1종 이상의 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 지방산의 최종 농도는 약 1 중량% 내지 약 20 중량% (종점 포함)이다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 지방산의 최종 농도는 약 5% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 6%, 약 5% 내지 약 7%, 약 6% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 약 15% 내지 약 20%이다. 소정의 구현예에서, 조성물 내에서의 1종 이상의 지방산의 최종 농도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 중량%이다.
소정의 구현예에서, 경피 담체는 지방산 올레산을 포함한다. 그러나, 당업자는, 올레산이 유사한 구조의 1종 이상의 지방산으로 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이며, 예를 들어, 지방산 (RFA1)의 아실 모이어티는 선택적으로는 치환된 C10-C20 알킬 또는 선택적으로는 치환된 C10-C20 알케닐이다.
Figure 112015044279523-pct00033
소정의 구현예에서, RFA1은 선택적으로는 치환된 C10-C19 알킬, C10-C18 알킬, C10-C17 알킬, C10-C16 알킬, C10-C15 알킬, C10-C14 알킬, C10-C13 알킬, C11-C20 알킬, C11-C19 알킬, C11-C18 알킬, C11-C17 알킬, C11-C16 알킬, C11-C15 알킬, C11-C14 알킬, C11-C13 알킬, C12-C19 알킬, C12-C18 알킬, C12-C17 알킬, C12-C16 알킬, C12-C15 알킬, C12-C14 알킬, C12-C13 알킬, C13-C20 알킬, C13-C19 알킬, C13-C18 알킬, C13-C17 알킬, C13-C16 알킬, C13-C15 알킬, C13-C14 알킬, C14-C20 알킬, C14-C19 알킬, C14-C18 알킬, C14-C17 알킬, C14-C16 알킬, C14-C15 알킬, C15-C20 알킬, C15-C19 알킬, C15-C18 알킬, C15-C17 알킬, 또는 C15-C16 알킬이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 직쇄 (비분지형) 알킬기이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 비치환된 알킬기, 즉, 탄소 원자 및 수소 원자만 포함하는 알킬기이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 치환된 알킬기, 예를 들어 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다.
소정의 구현예에서, RFA1은 선택적으로는 치환된 C10-C19 알케닐, C10-C18 알케닐, C10-C17 알케닐, C10-C16 알케닐, C10-C15 알케닐, C10-C14 알케닐, C10-C13 알케닐, C11-C20 알케닐, C11-C19 알케닐, C11-C18 알케닐, C11-C17 알케닐, C11-C16 알케닐, C11-C15 알케닐, C11-C14 알케닐, C11-C13 알케닐, C12-C19 알케닐, C12-C18 알케닐, C12-C17 알케닐, C12-C16 알케닐, C12-C15 알케닐, C12-C14 알케닐, C12-C13 알케닐, C13-C20 알케닐, C13-C19 알케닐, C13-C18 알케닐, C13-C17 알케닐, C13-C16 알케닐, C13-C15 알케닐, C13-C14 알케닐, C14-C20 알케닐, C14-C19 알케닐, C14-C18 알케닐, C14-C17 알케닐, C14-C16 알케닐, C14-C15 알케닐, C15-C20 알케닐, C15-C19 알케닐, C15-C18 알케닐, C15-C17 알케닐, C15-C16 알케닐이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 비분지형 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 비치환된 알케닐기, 즉, 탄소 원자 및 수소 원자만 포함하는 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 치환된 알케닐기, 예를 들어, 할로겐 원자로 치환된 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합을 포함하는 알케닐기이며, 각각은 독립적으로는 cis 또는 trans이다.
소정의 구현예에서, RFA1은 하나 이상의 cis 이중 결합, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 cis 이중 결합을 포함하는 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA1은 화학식 (a)의 알케닐기이다:
Figure 112015044279523-pct00034
상기 식에서:
p는 2 내지 8의 정수 (종점 포함)이며;
q는 1 내지 8의 정수 (종점 포함)이고;
RFA2는 선택적으로는 치환된 C1-C10 알킬, 또는 선택적으로는 치환된 C2-C10알케닐이며,
단, 화학식 (a)의 탄소 원자의 총합은 20을 넘지 않는다.
소정의 구현예에서, RFA2는 선택적으로는 치환된 C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, C2-C10 알킬, C2-C9 알킬, C2-C8 알킬, C2-C7 알킬, C2-C6 알킬, C2-C5 알킬, C2-C4 알킬, C2-C3 알킬, C3-C10 알킬, C3-C9 알킬, C3-C8 알킬, C3-C7 알킬, C3-C6 알킬, C3-C5 알킬, C3-C4 알킬, C4-C10 알킬, C4-C9 알킬, C4-C8 알킬, C4-C7 알킬, C4-C6 알킬, C4-C5 알킬, C5-C10 알킬, C5-C9 알킬, C5-C8 알킬, C5-C7 알킬, C5-C6 알킬, C6-C10 알킬, C6-C9 알킬, C6-C8 알킬, C6-C7 알킬, C7-C10 알킬, C7-C9 알킬, C7-C8 알킬, C8-C10 알킬, C8-C9 알킬, 또는 C9-C10 알킬이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 직쇄 (비분지형) 알킬기이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 비치환된 알킬기, 즉, 탄소 원자와 수소 원자만 포함하는 알킬기이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 치환된 알킬기, 예, 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다.
소정의 구현예에서, RFA2는 선택적으로는 치환된 C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, C3-C10 알케닐, C3-C9 알케닐, C3-C8 알케닐, C3-C7 알케닐, C3-C6 알케닐, C3-C5 알케닐, C3-C4 알케닐, C4-C10 알케닐, C4-C9 알케닐, C4-C8 알케닐, C4-C7 알케닐, C4-C6 알케닐, C4-C5 알케닐, C5-C10 알케닐, C5-C9 알케닐, C5-C8 알케닐, C5-C7 알케닐, C5-C6 알케닐, C6-C10 알케닐, C6-C9 알케닐, C6-C8 알케닐, C6-C7 알케닐, C7-C10 알케닐, C7-C9 알케닐, C7-C8 알케닐, C8-C10 알케닐, C8-C9 알케닐, 또는 C9-C10 알케닐이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 직쇄 (비분지형) 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 비치환된 알케닐기, 즉, 탄소 원자와 수소 원자만 포함하는 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 치환된 알케닐기, 예를 들어, 할로겐 원자로 치환된 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 치환된 알케닐기, 예를 들어, 할로겐 원자로 치환된 알케닐기이다. 소정의 구현예에서, RFA2는 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 알케닐기이며, 각각 독립적으로는 cis 또는 trans이다.
소정의 구현예에서, RFA1은 하기의 포화 또는 불포화된 지방 아실 모이어티 중 하나로부터 선택된다:
라우르산 -(CH2)10CH3 (11개의 지방족 탄소),
미리스트산 -(CH2)12CH3 (13개의 지방족 탄소),
팔미트산 -(CH2)14CH3 (15개의 지방족 탄소),
스테아르산 -(CH2)16CH3 (17개의 지방족 탄소),
미리스톨레산(Myristoleic) -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3 ,
즉, 화학식
Figure 112015044279523-pct00035
, 여기서, p = 7, q = 3, RFA2 = -CH3 (13개의 지방족 탄소)
팔미톨리엑(Palmitoliec)* -(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3,
즉, 화학식
Figure 112015044279523-pct00036
, 여기서, p = 7, q = 5, RFA2 = -CH3 (15개의 지방족 탄소)
사피에닉(Sapienic)* -(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3,
즉, 화학식
Figure 112015044279523-pct00037
, 여기서, p = 4, q = 8, RFA2 = -CH3 (15개의 지방족 탄소)
올레산 -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3,
즉, 화학식
Figure 112015044279523-pct00038
, 여기서, p = 7, q = 7, RFA2 = -CH3 (17개의 지방족 탄소)
리놀레산* -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3,
즉, 화학식
Figure 112015044279523-pct00039
, 여기서, p = 7, q = 1, RFA2 = C7-알케닐 (17개의 지방족 탄소)
α-리놀렌산** -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3 ,
즉, 화학식
Figure 112015044279523-pct00040
, 여기서, p = 7, q = 1, RFA2 = C7-알케닐 (17개의 지방족 탄소)
일부 구현예에서, 경피 담체 (또는 조성물)은 1종 이상의 유기 알코올, 예를 들어, Raa-OH를 포함하며, 여기서, Raa는 본원에 정의된 바와 같다. 소정의 구현예에서, Raa는 C1 -10 알킬, C1 -10 퍼할로알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐, 헤테로C1 -10 알킬, 헤테로C2 -10 알케닐, 또는 헤테로C2 - 10알키닐이며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환된다 (예, -OH 또는 본원에 정의된 바와 같은 -ORee로 치환됨). 소정의 구현예에서, Raa는 C1 -10 알킬, 예를 들어, C1 -9 알킬, C1-8알킬, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬, C1 -3 알킬, C1 -2 알킬, C2 -10 알킬, C2 -9 알킬, C2 - 8알킬, C2-6 알킬, C2 -4 알킬, 또는 C2 -3 알킬이다. 소정의 구현예에서, Raa는 비치환된 알킬기이다. 소정의 구현예에서, Raa는 치환된 알킬기, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환된 알킬기 (예, -OH 또는 본원에 정의된 바와 같은 -ORee로 치환됨)이다. 예시적인 유기 알코올로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-부탄다이올, 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 경피 담체는 프로필렌 글리콜 및/또는 에탄올을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물 내에서의 1종 이상의 유기 알코올의 최종 농도는 약 5 중량% 내지 약 99 중량% (종점 포함)이다.
일부 구현예에서, 경피 담체 (또는 조성물)는, 염기 부형제로서 작용하는 (즉, 조성물의 주요 성분을 구성하는) 1종 이상의 유기 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물에서의 유기 알코올 염기 부형제의 최종 농도는 50 중량% ~ 약 99 중량% (종점 포함)이다. 일부 구현예에서, 조성물에서의 유기 알코올 염기 부형제의 최종 농도는 약 51% 내지 60%, 51% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 95%, 약 90% 내지 약 95%, 약 90% 내지 약 99%, 및 약 95% 내지 약99% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 염기 부형제로서 작용하는 유기 알코올은 에탄올이다.
일부 구현예에서, 경피 담체 (또는 조성물)는 조성물의 기본 성분이 아닌 1종 이상의 유기 알코올을 포함한다 (예를 들어, 50 중량% 이하의 성분으로서 제공됨). 소정의 구현예에서, 조성물에서의 유기 알코올의 최종 농도는 약 5 중량% 내지 약 50 중량% (종점 포함)이다. 일부 구현예에서, 유기 알코올의 최종 농도는 약 5% 내지 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 30%, 약 25% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 35%, 약 30% 내지 약35%, 약 30% 내지 약 40%, 약 35% 내지 약 40%, 약 35% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 45%, 또는 약 45% 내지 약 50% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 경피 담체는 유기 알코올을 포함하며, 유기 알코올은 조성물에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중량%로 존재한다. 소정의 구현예에서, 조성물의 기본 성분이 아닌 유기 알코올은 프로필렌 글리콜이다.
소정의 구현예에서, 경피 담체 (또는 조성물)는 침투 증강제를 추가로 포함한다. 다양한 침투 증강제는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, 효소, 락탐, 프로필렌 글리콜, 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올, 폴리올, 리모넨(limonene), 테르펜, 다이옥솔란, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 글리세롤, 설폭사이드, 예컨대 다이메틸설폭사이드 (DMSO) 및 메틸 도데실 설폭사이드, 에스테르 예컨대 이소프로필 미리스테이트/팔미테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 및 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 케톤, 예컨대 2-알킬 사이클로헥사논, t-부틸 사이클로헥사논, 및 다양한 C8 유도체; 아미드, 예컨대 아세타미드; 올레에이트, 예컨대 트리올레인(triolein); 다양한 계면활성제, 예컨대 Brij 96, Tweens (Atlas Chemical Company), 및 소듐 라우릴 설페이트; 다양한 알카노익산, 예컨대 카프리릭산(caprylic acid); 락타(lacta) 화합물, 예컨대 Azone; 알카놀, 예컨대 올레일 알코올; 및 이들의 혼합물이 포함된다. 침투 증강제는 활성 성분의 화학적 안정성 또는 약리학적 작용을 방해하지 않거나, 또는 제형의 기타 성분(들)과 부정적으로 상호작용하지 않는 것으로 이해된다. 소정의 구현예에서, 경피 담체는 침투 증강제로서 유용한 DMSO를 40% w/w 내지 99% w/w로 포함한다.
일부 구현예에서, 경피 담체 (또는 조성물)는 젤화제(gelling agent)로도 지칭되는 점도 증가제를 추가로 포함한다. 본원에서, 점도 증가제는 용액 또는 액체/고체 혼합물의 점도를 증가시키는 성분이다. 예시적인 점도 증가제로는, 글리세린; 셀룰로스 유도체 (예, 메틸셀룰로스(MC); 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 카르복시메틸셀룰로스(CMC); 미세결정질 셀룰로스(CC); 에틸 셀룰로스; 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC); 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC); 셀룰로스); 젤라틴; 전분; 헤타전분(hetastarch); 폴록사머(poloxamer); 플루로닉스(pluronics); 소듐 CMC; 소르비톨; 아카시아; 포비돈; 카르보폴(carbopol); 폴리카르보필(polycarbophil); 키토산; 알기네이트; 키토산 글루타메이트; 히알루론산; 엘라스틴; 히알루로난; 말토덱스트린 DE; 데옥시글리코콜레이트(deoxyglycocholate; GDC); 폴리메타크릴산; 글리콜 (예, 폴리메틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜); 사이클로덱스트린 (예, 설포부틸에테르 B 사이클로덱스트린); 소듐 타우로-다이하이드로푸시데이트(STDHF); 및 N-트리메틸 키토산 클로라이드(TMC)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 점도 증가제는 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함), 예를 들어, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 또는 5 중량%로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 약 1 중량%로 포함한다.
소정의 구현예에서, 조성물은 젤이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 추가로, 항산화제, 예를 들어, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌(acorbyl) 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트 및 소듐 설파이트를 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량% (종점 포함); 예를 들어, 약 0.002 중량%, 약 0.004 중량%, 약 0.006 중량%, 약 0.008 중량%, 약 0.01 중량%, 약 0.02 중량%, 약 0.04 중량%, 약 0.06 중량%, 약 0.08%, 또는 약 0.1 중량%로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 약 0.002 중량%로 포함한다.
소정의 구현예에서, 조성물은 무수성이며, 물을 약 0 중량% 내지 약 1 중량% (종점 포함)로 포함한다. 그러나, 소정의 구현예에서, 조성물은 물을 포함하는데; 예를 들어, 물은 조성물에 첨가되며, 물을 1%보다 많이 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 물을 약 5 중량% 내지 약 30 중량% (종점 포함)로 포함하며, 물을 약 10% 내지 약 25 중량% (종점 포함)로 포함한다.
본원에 제공되는 조성물에 대한 기술은 기본적으로 인간에게 투여하기 적합한 조성물에 관한 것이지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 이들 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 조성물을 다양한 동물에 투여하기 적합하게 하기 위해 인간에게 투여하기 적합한 조성물의 변형은 잘 인식되어 있으며, 당업계의 수의학과 약물학자는 일반적인 실험을 통해 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 조성물의 제형화 및/또는 제조에 대한 일반적인 고려 사항들은 예컨대, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005에서 볼 수 있다.
본 발명은, 또한, 약학 팩(pack) 또는 미용학적 팩 및/또는 키트도 포함한다. 제공되는 약학 또는 미용학적 팩 및/또는 키트는 조성물 (예, 약제학적 조성물 또는 미용학적 조성물)과 용기 (예, 바이얼, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배 패키지 또는 기타 적정 용기)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 키트는 선택적으로 개체에게 투여하기 위해 제조함에 있어 제공되는 조성물의 희석 또는 현탁을 위한 적정 수계 담체를 담고 있는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공되는 제형 용기 및 용매 용기의 내용물을 합쳐, 하나 이상의 단위 용량 형태를 제조한다.
활성 성분은 치료에 유효한 임의의 양 및 임의의 국소 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 필요한 실제량은 개체의 연령, 성별 및 전체 건간 상태, 감염의 중증도, 구체적인 조성물, 투여 방식, 활성 방식 등에 따라 개체에 따라 달라질 것이다.
활성 성분은 전형적으로 투여 용이성과 투여량 균일성을 위해 단위 제형(dosage unit form)으로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 1일 총 사용량은 충분한 의학적 판단 범위내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 임의의 개개 개체에 대해 구체적인 치료학적으로 유효한 용량 수준은 치료 중인 증상과 증상의 중증드; 사용되는 구체적인 활성 성분의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 개체의 안령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시기, 투여 경로 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출율; 치료 기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 공지되어 있는 기타 인자를 비롯한 다양한 인자들에 의해 결정될 것이다.
바람직한 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 마다, 3일 마다. 매주, 2주 간격, 3주 간격 또는 4주 간격으로 전달될 수 있다. 소정의 구현예에서, 바람직한 투여량은 복수 투여 (예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상 횟수의 투여)를 이용하여 전달될 수 있다. 첨부된 실시예에 기술된 바와 같이, 개체에 매일 투여가 바람직한 효과를 달성하는데 적절할 수 있다 (하지만, 반드시 바람직한 것은 아님). 매일 투여 스케줄이 인간이 사용하기에 편리한 것으로 생각된다. 활성 성분은 개체가 스스로 반복하여, 특수 장비나 훈련 없이도 투여할 수 있지만, 의학 전문가가 개체에게 활성 성분을 투여할 수도 있다.
소정의 구현예에서, 하루에 1회 이상 투여하기 위한 활성 성분의 치료학적 유효량은 치료되는 피부 cm2 당 약 0.00001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.0001 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2, 약 0.001 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2, 약 0.01 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2, 약 0.1 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2, 약 1 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2, 약 1 mg/cm2 내지 약 100 mg/cm2, 약 1 mg/cm2 내지 약 10 mg/cm2, 약 10 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2, 또는 약 100 mg/cm2 내지 약 1000 mg/cm2를 포함할 수 있다.
소정의 경피 구현예에서, 하루에 1회 이상 치료되고자 하는 피부의 면적은 약 1 cm2 내지 약 10,000 cm2, 약 1 cm2 내지 약 1,000 cm2, 약 1 cm2 내지 약 100 cm2, 약 1 cm2 내지 약 10 cm2, 약 10 cm2 내지 약 100 cm2, 약 10 cm2 내지 약 1,000 cm2, 약 100 cm2 내지 약 1,000 cm2, 또는 약 1,000 cm2 내지 약 10,000 cm2를 포함할 수 있다 (종점 포함).
소정의 구현예에서, 70kg의 인간 성인에게 하루에 1회 이상 투여하기 위한 활성 성분의 치료학적 유효량은, 단위 제형 당 활성 성분을 약 0.0001 mg ~ 약 3000 mg, 약 0.0001 mg ~ 약 2000 mg, 약 0.0001 mg ~ 약 1000 mg, 약 0.001 mg ~ 약 1000 mg, 약 0.01 mg ~ 약 1000 mg, 약 0.1 mg ~ 약 1000 mg, 약 1 mg ~ 약 1000 mg, 약 1 mg ~ 약 100 mg, 약 10 mg ~ 약 1000 mg, 또는 약 100 mg ~ 약 1000 mg으로 포함할 수 있으며, 각 범위의 종점 역시 포함된다. 치료학적 유효량은, 비제한적인 예로, 액체 또는 반고체 제형 중의 활성 성분 약 0.001 내지 약 10.0% (w/v), 또는 약 0.01 내지 약 10.0% (w/v)를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 용량 범위는 성인에게 제공된 약제학적 조성물을 투여하기 위한 가이드인 것으로 이해될 것이다. 예를 들어 어린이나 청소년에게 투여되는 양은 의학 실무자나 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여되는 양과 동일하거나 적을 수 있다.
소정의 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 개체에게 약 0.0001 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함), 예를 들어, 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)로 포함한다.
소정의 구현예에서, 티아졸리딘다이온의 농도는 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1% 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)이다.
소정의 구현예에서, 식욕증진 프레그난 유도체의 농도는 약 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 약 5 중량% (중점 포함)이다.
다양한 조성물이 본원에 추가적으로 고려된다.
예를 들어, 하나의 예시적인 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 및 1종 이상의 지방산 (예, 올레산)을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 조성물에서의 지방산의 농도는 약 1 중량% 내지 약 10 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 경피 담체는 1종 이상의 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜 및/또는 에탄올)을 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물에서의 유기 알코올의 농도는 약 5 중량% 내지 약 99 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물을 조성물에서 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% (종점 포함)로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 침투 증강제를 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
예를 들어, 하나의 예시적인 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭, 및 1종 이상의 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜 및/또는 에탄올)을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 조성물에서의 유기 알코올의 농도는 약 5 중량% 내지 약 99 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 1종 이상의 지방산 (예, 올레산)을 추가로 포함하며, 조성물에서의 지방산의 농도는 약 1 중량% 내지 약 10 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물을 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%로 조성물에 포함한다 (종점 포함). 소정의 구현예에서, 조성물은 침투 증강제를 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% (종점 포함)와, 1종 이상의 지방산 (예, 올레산), 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 조성물에서, 지방산의 농도는 약 1 중량% 내지 약 10 중량% (종점 포함)이며, 프로필렌 글리콜의 농도는 약 10 중량% 내지 약 40 중량% (종점 포함)이며, 에탄올의 농도는 약 50 중량% 내지 약 90 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (종점 포함)로 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% (종점 포함)와, 지방산 (예, 올레산), 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 조성물에서, 지방산의 농도는 약 1 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)이며, 프로필렌 글리콜의 농도는 약 20 중량% 내지 약 40 중량% (종점 포함)이며, 에탄올의 농도는 약 60 중량% 내지 약 80 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (종점 포함)로 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
보다 또 다른 예시적인 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)와, 올레산, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 조성물에서, 올레산의 농도는 약 3 중량% (종점 포함)이며, 프로필렌 글리콜의 농도는 약 27 중량% (종점 포함)이며, 에탄올의 농도는 약 65 중량% 내지 약 70 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (종점 포함)로 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
보다 또 다른 예시적인 구현예에서, 조성물은 티아졸리딘다이온 또는 식욕증진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% (종점 포함)와, 올레산, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 경피 담체를 포함하며, 조성물에서, 올레산의 농도는 약 3 중량% (종점 포함)이며, 프로필렌 글리콜의 농도는 약 27 중량% (종점 포함)이며, 에탄올의 농도는 약 40 중량% 내지 약 60 중량% (종점 포함)이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점도 증가제를 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% (종점 포함)로 추가로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.
또한, 활성 성분은, 하나 이상의 부가적인 치료 활성 성분 ("제제" 또는 "활성 제제")과 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은, 하나 이상의 부가적인 제제와 함께, 투여하기 전에, 또는 투여한 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분과 각 부가적인 활성 제제는 성분 및 제제에 대해 정해진 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 이러한 조합으로 사용되는, 활성 성분과 활성 제제는, 단일 조성물로 함께 투여되거나, 또는 다른 조성물로 분리되어 투여될 수 있다. 용법을 수행하기 위한 구체적인 조합은 활성 성분과 활성 제제의 혼화성 (compatibility) 및/또는 달성하기 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용되는 부가적인 활성 제제는 이것이 각각 사용되는 수준을 넘지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 구현예에서, 조합으로 사용되는 수준은 개별 사용되는 수준 보다 낮을 것이다.
활성 성분은 생체이용성을 개선시키거나, 대사를 감소 및/또는 변형시키거나, 배출을 저해하거나, 및/또는 체내 분포를 변형시키는, 활성 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 사용되는 치료제는 동일 장애에 대해 바람직한 효과를 달성할 수 있으며, 및/또는 다른 효과를 달성할 수도 있는 것으로 이해될 것이다.
실시예
전술한 설명에 비추어, 하기 기술된 구체적인 비-제한적인 실시예들은 예시를 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되진 않는다.
실시예 1
C57BL/6J를 대상으로 무작위 대조 실험을 수행하였다. 약 6주령의 수컷 마우스를 잠재적으로 그룹으로 무작위 할당하고, 아래 치료 지침을 배정하였다. (n = 5마리/그룹):
군 화합물 부류 제형 투여량
1 비히클 플라시보 리포덤(Lipoderm) 매일 옆구리에 0.1 cc
2 피오글리타존 티아졸리딘다이온 (PPARγ 활성제) 리포덤에서 5 mM 매일 옆구리에 0.1 cc
3 하르민(harmine) β-카르볼린 알칼로이드(β-carboline alkaloid) (PPARγ 활성제) 리포덤에서 5 mM 매일 옆구리에 0.1 cc
4 메게스트롤 아세테이트 프로게스테론 유사체 리포덤에서 5 mM 매일 옆구리에 0.1 cc
5 에파비렌즈(efavirenz) 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 리포덤에서 5 mM 매일 옆구리에 0.1 cc
연구 시작 시에, 동물의 털을 깎고, 옆구리 부분을 제모하였다.
동물을 동일한 조건에서 유지시키고, 표준화된 고-지방 식이 (70% kcal 지방)를 제한 없이 자유롭게 섭취하도록 하였다. 동물의 체중을 매주 3회 칭량하였다. 24일간의 치료 후, 마우스를 안락사시키고, 치료한 옆구리의 피부와 인접한 지방 샘플을 조직학적 검사를 위해 채취하였다.
표 2는 0일째부터 24일째까지 평균 중량 증가를 군별로 요약한 것이다. 비히클 군의 마우스와 비교해, 2군 (피오글리타존) 및 4군 (메게스트롤 아세테이트)의 마우스는 수치상 보다 높은 중량 증가와 관련이 있었다.
군 화합물 부류 평균 중량 증가 비히클과 비교
1 비히클 플라시보 6.7 g
2 피오글리타존 티아졸리딘다이온 (PPARγ 활성제) 7.4 g 112%
3 하르민 β-카르볼린 알칼로이드
(PPARγ 활성제)		 6.8 g 102%
4 메게스트롤 아세테이트 프로게스테론 유사체 8.0 g 120%
5 에파비렌즈 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 6.1 g 92%
좌측 옆구리 및 우측 옆구리의 상대적인 피부 접힘(skin fold) 두께를 알아보기 위해 24일째에 동물들을 검사하였다. 1군, 3군 및 5군의 동물들에서는 대칭적으로 나타났다. 2군 (피오글리타존) 및 4군 (메게스트롤 아세테이트)의 동물들에서는 비대칭적이었는데, 미처리 옆구리와 비교해 처리된 옆구리에서 피부 접힘이 더 두꺼웠다. 2군과 4군에서 보이는 비대칭성의 대표적인 도면은 도 1에 도시되어 있다. 동물의 우측 (처리된) 옆구리에서의 피부 접힘 (약 4 mm)은 좌측 (미처리된) 옆구리의 피부 접힘 (약 2 mm)보다 확연히 더 두꺼웠다. 도 2에 도시된 바와 같이, 피부 접힘 두께의 전체적인 차이(gross difference)는 피하 지방의 두께 차이로 설명될 수 있는데, 좌측 (미처리된) 옆구리와 비교해 우측 (처리된) 옆구리에서 지방이 더 두꺼웠다.
실시예 2
실시예 1의 방법에 따라 개별 연구를 수행하였으며, 동물 군은 비히클, 로시글리타존 0.1%, 또는 로시글리타존 0.3 중량%로 처리하였다. 부작용은 나타나지 않았다. 연구 종료 시, 피부, 피하 조직 및 근육을 수집하고, 포르말린에 고정한 다음, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한 후, 현미경으로 검사하여, 디지털식으로 측정하였다. 표 3은 처리군에 의한 피하 지방의 절대적인 두께 및 상대적인 두께, 뿐만 아니라 체질량(body mass)의 상대적인 증가를 제시한 것이다. 도 3은 비히클 및 로시글리타존 0.3%로 처리한 동물 조직의 대표적인 현미경 사진을 도시한 것이다. 현미경 사진은, 피하 지방 두께의 선택적인 국소 증가를 나타내었다. 염증과 같은 부작용은 관찰되지 않았다.
화합물 평균 지방 조직 두께 (mm) ±SEM 비히클과 비교 (%) 체중 증가 (%)
비히클 0.295 ±0.066 100% 6.6%
로시글리타존 0.1% 0.472 ±0.058 160%* 5.8%
로시글리타존 0.3% 0.562 ±0.089 190%* 8.9%
따라서, 마우스에서 유망한 무작위 실험에서, 경피 로시글리타존은 관용성이 양호하였으며, 전신 효과 없이 투여량-의존적인, 피하 지방의 국소 증가를 유도하였다.
실시예 3
피하 지방을 국소적으로 증가시키기 위한 조성물은 하기와 같이 제조하였다:
최종 생성물 100 g 당 성분 함량
티아졸리딘다이온 로시글리타존 1 g
항산화제 알파-토코페롤 0.002 g
경피 담체 에탄올, 무수성 69 g
프로필렌 글리콜 27 g
올레산 3 g
점도 증가제 하이드록시프로필셀룰로스
(예, Klucel® Grade HF)		 1 g
로시글리타존을 에탄올에 용해시켰다. 프로필렌 글리콜 및 올레산을 첨가하고, 생성되는 조제물을 완전히 혼합하였다. 하이드록시프로필셀룰로스를 첨가하고, 완전히 혼합하여, 최종 로시글리타존 농도가 약 1% (w/w)인 젤을 약 100 g으로 수득하였다.
실시예 4
유망한 조절된 실험을 4마리의 괴팅겐 미니피그(Gottingen minipigs) (수컷 2마리, 암컷 2마리)에서 수행하였다. 등털을 깎았다(clipped). 각 동물의 우측면에 사각형 모양의 로시글리타존 처리 영역 (50 cm2)을 표시하였다. 동일한 비히클 처리 영역을 동물의 좌측면에 표시하여, 2개의 처리 영역이 해부학적으로 동일하게 하였다. 각각의 로시글리타존 처리 영역에 실시예 3의 조성물 0.3 mL을 매일 1회 처리하였으며; 각각의 비히클 처리 영역에는 상응하는 비히클 (로시글리타존 무함유) 0.3 mL을 매일 1회 처리하였다. 동물에게 표준 식이를 제공하였으며, 피부 상태 및 전반적인 건강 상태를 관찰하였다. 치료한 지 42일 후에, 혈장 약동학 (PK)을 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광법(Tandem Mass Spectrometry)에 의해 모든 동물들에서 평가하였다. 부검을 실시하고, 피부, 피하 지방 및 근육을 조절된 방식으로 각각의 처리 영역에서 일괄적으로(en bloc) 수집하였다. 샘플을 포르말린에 고정하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한 다음, 현미경으로 검사하고, 처리 영역 당 6개의 전신적으로 조절된 위치(systematically controlled location) (각각의 위치는 반대쪽 처리 영역에 있는 대응 위치와 정확하게 대측성임)에서 디지털식으로 측정하였다. 치료는 관용성이 양호하였으며, 피부 자극이나 기타 임상적인 징후의 증거가 나타나지 않았다. 도 5는 상대적인 조직학적 결과를 도시한 것이다 (각각의 슬라이드의 상부에 있는 피부; 수직선은 진피의 심층 표면(deep surface)부터, 근육의 주요표시물(muscle landmark)인 피부밑 근육층(panniculus carnosus)까지의 거리를 가리킴). 피하 지방의 두께 증가는 각각의 대조군 (c)과 비교해 처리된 조직 (T)에서 두드러진다. 표 5는 동물에서, 6개의 처리 및 대조군 (비히클) 위치 각각에서 피하 지방의 두께를 나타낸 것이다. 경피 로시글리타존을 사용한 치료는 통계학적으로 유의한, 피하 지방 두께의 국소 증가 48%와 관련이 있었다 (p < 0.0001). 표 6은 인간에서, 경피 투여 (본 연구) 후의 혈장 PK를, 경구 투여 후의 혈장 PK와 비교한 것이다. 경피 투여 후의 최대 혈장 농도 및 노출은 무시할 만하였는데, 즉, 경구 (전신) 치료법보다 약 3400배 내지 1300배 더 낮았다. 따라서, 인간의 피부와 유사한 피부를 가진 크기가 큰 포유류에서, 기능성의(working) 경피 제형 형태로 로시글리타존을 매일 투여하면, 임의의 명백한 전신 효과 없이 피하 지방의 국소 증가를 유도하였다. 더욱이, 전신 약물 수준은 약리학적으로 무시할 만하였다.
위치 동물 지방 두께 (mm) 로시글리타존
로시글리타존 비히클 플라시보를 능가하는 증가
A 1 7.87 6.13 28%
A 2 5.09 2.55 100%
A 3 7.30 5.10 43%
A 4 5.72 5.28 8%
B 1 7.82 4.58 71%
B 2 7.47 3.57 110%
B 3 6.47 5.26 23%
B 4 5.86 4.25 38%
C 1 9.84 5.65 74%
C 2 6.47 3.16 104%
C 3 8.62 5.66 52%
C 4 3.95 5.16 -23%
D 1 7.24 6.33 14%
D 2 5.20 3.62 44%
D 3 7.68 3.97 94%
D 4 3.73 4.07 -8%
E 1 5.59 4.54 23%
E 2 3.70 1.86 99%
E 3 8.46 4.82 76%
E 4 4.21 4.66 -10%
F 1 6.39 4.40 45%
F 2 3.07 1.85 66%
F 3 8.30 5.21 59%
F 4 4.88 3.72 31%
평균 6.29* 4.39 48%
p < .0001 ( 페어드 t-테스트)
파라미터 경피 경구 ** 경피 :경구 비율
절대 투여량
mg/d		 3 4 0.75
최대 혈장 농도
(Cmax) ng/mL		 0.1* 355
 ~3400
혈장 노출
(AUC0 -24) ng*h/mL		 1.9* 2542 ~1300
AUC0 -24 = 곡선 아래 면적, 0~24시간
*인간 등가물 (돼지의 평균 체중 14 kg, 인간 스케일링 인자(human scaling factor) = 5)
** Chen et al., Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLC-ESI-MS, J Chromatog Sci (2011) 49:94-100. 투여량은 성인 당뇨병 환자에 대한 전형적인 투여량임.
실시예 5
잠재적인 경피 제형을 확인하기 위해, 피부 침투성 연구를, 신선한 미니피크 피부, 생체 외에서, 여러 가지 로시글리타존 제형을 사용해 수행하였다. 수집한 피부를 표준 (Franz-유형) 확산 세포 장치에 마운팅하였다. 모든 테스트 물품들에는 로시글리타존 0.1% (중량/중량)이 들어 있었다. 각각의 테스트 물품 (8 mg)을 0.8 cm2의 피부 표면에 균일하게 적용하였다. 처리한 피부를 대기 중에 개방된 채로 방치하여 임상적인 조건을 시뮬레이션하였다. 리셉터 유체(receptor fluid)는 24시간 동안 지속적으로 유동하였으며, 분획으로 수집하였다. 이들 분획에서의 로시글리타존의 양을 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광법으로 측정하였다. 하기의 약물 함량을 24시간 동안의 리셉터 유체로부터 회수하였다:
제형 약물 질량 (ng, 평균)
Lipoderm® 0
1,3-부탄다이올 0
에탄올 70%, PG 30% 770
에탄올 70%, PG 27%, 올레산 3% 3129
에탄올 75%, LL 25% 2367
LL = 라우릴 락테이트, PG = 프로필렌 글리콜
따라서, 생체 외 피부 연구에서, 올레산을 포함하는 로시글리타존 제형은 다수의 기타 제형 및 Lipoderm®, 부탄다이올 및 라우릴 락테이트를 비롯한 공지된 증강제(enhancer)와 비교해 우수한 약물 침투성을 제공하였다.
실시예 6
하기의 실험은, HIV 지질이영양증을 앓고 있으며 항레트로바이러스 치료 시 HIV-혈청반응 양성(seropositive)인 환자의 뺨에서 지방을 증가시키는지 시험하기 위한, 인간에서의 무작위 이중-맹검 연구를 기술하고 있다.
HIV 지질이영양증 및 안면 지방 위축증(facial fat atrophy)을 앓고 있는 적격의 개체 (예를 들어, n = 40)를 무작위 이중-맹검 연구에 투입한다. 개체는, 로시글리타존 (예를 들어, 경피 비히클 내 1%), 또는 비히클 단독을 투여하기 위해 1:1 방식으로 무작위로 나눈다. 비히클은 예를 들어, 실시예 3에 따른 것이다. 로시글리타존 또는 비히클의 존재에 관해서 생성물에 라벨을 붙이지 않는다. 개체에는 1일 1회 뺨에 1회 분량의 주사기를 적용하도록 지시한다.
일련의 임상 검사와 비-침습적인 촬영을 연구 시작 시와, 이후에는 매달 간격으로 실시한다. 임상 검사를 바탕으로, 지방 위축증의 정도를 1에서 5의 등급으로 등급을 매긴다. 치료는 3개월간 계속한다.
치료 기간, 예를 들어 3개월의 치료 기간이 지난 후, 피오글리타존은 뺨의 지방의 주관적 및/또는 객관적인 증가와 관련이 있을 것이며, 비히클은 그렇지 않을 것으로 여겨진다. 일련의 비-침습적인 촬영 (예를 들어, 초음파 또는 컴퓨터 단층촬영)에 의해, 피하 지방 두께의 증가로 인한 뺨 지방의 증가가 확인될 것이다.
실시예 7
하기의 설명은 안면 중앙부 증대(augmentation)를 위한 티아졸리딘다이온의 경피 투여의 임상적 적용을 예시한다.
여성 또는 남성 환자는 안면 중앙부 증대 시술을 받고자 하지만 수술의 위험성에 대해 걱정하고 있다. 임상의는 양쪽 유방 피부에 로시글리타존 (예를 들어, 실시예 3의 조성물로서)을 매일 적용할 것을 처방한다.
치료 기간, 예를 들어 치료 3개월 후, 유방은 임상적으로 더 커지는 것으로 여겨진다. 일련의 비-침습적인 촬영 (예를 들어, 초음파 또는 컴퓨터 단층촬영)에 의해, 피하 지방 두께의 증가로 인한 유방 크기의 증가가 확인될 것이다.
실시예 8
하기의 설명은 유방 증대를 위한 티아졸리딘다이온의 경피 투여의 임상적 적용을 예시한다.
여성 또는 남성 환자는 유방 증대 시술을 받고자 하지만 수술의 위험성에 대해 걱정하고 있다. 임상의는 양쪽 유방 피부에 로시글리타존 (예를 들어, 실시예 3의 조성물로서)을 매일 적용할 것을 처방한다.
치료 기간, 예를 들어 치료 3개월 후, 유방은 임상적으로 더 커지는 것으로 여겨진다. 일련의 비-침습적인 촬영 (예를 들어, 초음파 또는 컴퓨터 단층촬영)에 의해, 피하 지방 두께의 증가로 인한 유방 크기의 증가가 확인될 것이다.
실시예 9
하기의 설명은 둔부 증대를 위한 식욕증진 프레그난 유도체의 경피 투여의 임상적 적용을 예시한다.
여성 또는 남성 환자는 둔부 증대 시술을 받고자 하지만 수술의 위험성에 대해 걱정하고 있다. 임상의는 둔부에 메게스트롤 아세테이트 (예를 들어, Lipoderm® 내 10 mg/ml)를 매일 적용할 것을 처방한다.
치료 기간, 예를 들어 치료 6개월 후, 둔부는 임상적으로 더 커지는 것으로 여겨진다. 일련의 비-침습적인 촬영 (예를 들어, 초음파 또는 컴퓨터 단층촬영)에 의해, 피하 지방 두께의 증가로 인한 둔부 크기의 증가가 확인될 것이다.
실시예 10
하기의 설명은 피부 주름 감소를 위한 본 발명의 적용을 예시한다.
여성 또는 남성 환자는 손 피부에 생긴 주름을 꺼려하고 있다. 임상의는 양손의 손등 피부에 로시글리타존 (예를 들어, 실시예 3의 조성물로서)을 매일 적용할 것을 처방한다.
치료 기간, 예를 들어 치료 3개월 후, 임상 검사 시 피부 주름은 줄어든 것으로 보인다. 일련의 비-침습적인 촬영 (예를 들어, 초음파)에 의해, 손등에서 피하 지방 두께의 증가가 확인될 것이다.
실시예 11
실시예 4의 프로토콜에 따라 연구를 수행한다. 로시글리타존의 농도를 혈장과, 로시글리타존 처리 영역 및 비히클 처리 영역의 지방에서 측정한다 (각각은 중량 기준 당 중량). 로시글리타존 농도는, 혈장과 비교해 또는 비히클 처리 영역의 지방과 비교해, 로시글리타존 처리 영역의 지방에서 실질적으로 더 높을 것으로 예측된다. 예를 들어, 로시글리타존 처리 영역의 지방에서 로시글리타존 농도는 비히클 처리 영역의 지방보다 100배 이상, 또는 1000배 이상일 것으로 예측된다. 또한, 예를 들어, 로시글리타존 처리 영역의 지방에서 로시글리타존 농도는 혈장보다 100배 이상, 또는 1000배 이상일 것으로 예측된다.
그외 구현예
청구항에서, 단수형 ("a", "an" 및 "the")과 같은 표현은, 문맥상 반대로 또는 다르게 언급되지 않는 한, 하나 이상을 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 요소(member)들 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 상세한 설명은, 군 요소 중 하나, 2개 이상, 또는 모두가 문맥상 반대로 또는 다르게 언급되지 않는 한, 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나, 또는 관련 있는 경우, 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은, 군의 정확하게 하나의 요소가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나, 또는 관련 있는 구현예를 포함한다. 본 발명은, 군의 2개 이상의 요소 또는 모든 요소가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나, 또는 관련 있는 구현예를 포함한다.
더욱이, 본 발명은, 열거된 청구항들 중 하나 이상에서 하나 이상의 제한, 요소, 항목(clause) 및 설명적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 치환(permutation)을 망라한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속적인 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속적인 임의의 다른 청구항에서 확인되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 예를 들어, 마쿠시 그룹 포맷에서 리스트로서 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)는 그 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 소정의 구현예는 이러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 또는 본질적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 간략화를 위해, 이들 구현예는 본원에서 (in haec verba ) 구체적으로 제시되지 않는다. 또한, 용어 "~을 포함하는" 및 "~을 함유하는"은 개방적이어서 부가적인 요소 또는 단계를 포함하도록 허용하고자 함을 주지한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 더욱이, 문맥상 그리고 당해 기술분야의 당업자의 이해로부터 다르게 언급되거나 또는 명시되지 않는 한, 범위로서 표현되는 값들은, 문맥상 다르게 명백히 언급되지 않는 한, 본 발명의 서로 다른 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 해당 범위의 하한의 단위의 1/10까지 취할 수 있다.
본 출원은 다양한 특허, 특허 공개 출원, 저널 논문 및 기타 공개문헌을 지칭하며, 이들은 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 포함된 참조문헌과 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 좌우해야 한다. 또한, 선행 기술 분야에 속하는 본 발명의 특정 구현예는 하나 이상의 청구항으로부터 명쾌하게 배제될 수 있다. 이러한 구현예가 당해 기술분야의 당업자에게 알려지는 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 본원에서 명쾌하게 배제되는 것으로 나타나지 않는 경우에도, 배제될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예는 선행 기술의 존재와의 관련성과는 상관없이, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당해 기술분야의 당업자는 일상적인 실험을 이용해 본원에 기술된 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술되는 본 구현예의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되지 않으며, 그보다는 첨부된 청구항에 제시된다. 상기 내용은 본 발명의 일부 비-제한적인 구현예를 기술한 것이다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 하기 첨부된 청구항으로 정의되는 본 발명의 사상 또는 범위로부터 이탈되지 않으면서, 이러한 내용에 대한 다양한 변화 및 수정을 가할 수 있음을 알 것이다.

Claims (46)

  1. 로시글리타존, 피오글리타존 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염인 화합물 0.01 중량% 내지 2 중량%, 및 올레산을 포함하며,
    임상적으로 유의한 전신 효과(clinically significant systemic effect) 없이 국소 피하 지방 결핍증 치료를 위한 약학적 조성물.
  2. 로시글리타존, 피오글리타존 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염인 화합물 0.01 중량% 내지 2 중량%, 및 올레산을 포함하는,
    임상적으로 유의한 전신 효과(clinically significant systemic effect) 없이 신체 부분의 국소적인 증대(augmentation)를 위한 미용학적 조성물.
  3. 로시글리타존, 피오글리타존 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염인 화합물 0.01 중량% 내지 2 중량%, 및 올레산을 포함하는,
    임상적으로 유의한 전신 효과(clinically significant systemic effect) 없이 피부 주름의 국소적인 감소를 위한 미용학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 로시글리타존 또는 약학적으로 허용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 피오글리타존 또는 약학적으로 허용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중의 상기 화합물의 농도가 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 올레산의 농도가 약 1 중량% 내지 약 10 중량%인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    유기 알코올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로필렌글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 피하 지방 결핍증이 얼굴에 있는 것임을 특징으로 하는, 조성물.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 주름이 얼굴에 있는 것임을 특징으로 하는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 매일 사용(daily use)을 위한 것임을 특징으로 하는, 조성물.
  13. 삭제
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