JP2021522338A - 強力なチアゾール化合物の調製方法、医薬製剤およびその使用 - Google Patents
強力なチアゾール化合物の調製方法、医薬製剤およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021522338A JP2021522338A JP2021508343A JP2021508343A JP2021522338A JP 2021522338 A JP2021522338 A JP 2021522338A JP 2021508343 A JP2021508343 A JP 2021508343A JP 2021508343 A JP2021508343 A JP 2021508343A JP 2021522338 A JP2021522338 A JP 2021522338A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- ethyl
- thiazolyl
- butaneamide
- thiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- -1 thiazole compound Chemical class 0.000 title claims description 17
- VYBFWKKCWTXCQX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCCC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 VYBFWKKCWTXCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 22
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000012658 Skin autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- GHXMYVMHRINCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]ethanol Chemical compound OCCC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 GHXMYVMHRINCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDLUOPIANYQAOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-azidoethyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1SC=C(N=1)CCN=[N+]=[N-] MDLUOPIANYQAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVEJNZQGJYCMKA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(C=O)=CS1 QVEJNZQGJYCMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWMDVYZCEMIRDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-(2-nitroethenyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1SC=C(N=1)C=C[N+](=O)[O-] TWMDVYZCEMIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims 1
- RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-chloroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCl RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 21
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- PHOLIFLKGONSGY-CSKARUKUSA-N (e)-(3-methyl-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazine Chemical compound C1=CC=C2S\C(=N\N)N(C)C2=C1 PHOLIFLKGONSGY-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 3
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000036564 melanin content Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 208000031019 skin pigmentation disease Diseases 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEDOBLIIKCKJO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.Cn1c2ccccc2sc1=O YOEDOBLIIKCKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXWQORCRCBOCU-RPDRGXCHSA-N 6-((18)F)fluoro-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(O)=C(O)C=C1[18F] PAXWQORCRCBOCU-RPDRGXCHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000256837 Apidae Species 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012152 bradford reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000039 epithelial melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CPBQJMYROZQQJC-UHFFFAOYSA-N helium neon Chemical compound [He].[Ne] CPBQJMYROZQQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008491 skin homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
「ロッシェル塩」というフレーズは、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の意味を持っている。
「10%Pd/C」というフレーズは、10%パラジウム木炭を参照している。
略語「DIPEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
略語「DCM」は、ジクロロメタンを意味する。
略語「DMF」は、ジメチルホルムアミドを意味する。
略語「MsCl」は、塩化メチルスルホニルを意味する。
略語「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
略語「1HNMR」は、プロトン核磁気共鳴を意味する。
略語「TPP」は、トリフェニルホスフィンを意味する。
略語「DIBAL−H」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
略語「THF」はテトラヒドロフランを意味する。
略語「RT」は室温を意味する。
略語「EDTA」とは、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
略語「API」とは、医薬品有効成分のことを意味する。
略語「Tm」とは、ツニカマイシンの略語である。
「ブラッドフォード試薬」とは、タンパク質の推定に使用される市販の試薬を意味する。
略語「MBTH」とは、3−メチル−2−ベンゾチアゾリノン塩酸塩水和物を意味する。
「MTT Assay」とは、MTT(3−(4−5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2 5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)を用いた細胞生存率評価法を意味する。
略語「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドを意味する。
用語「TritonX−100」とは、非イオン性界面活性剤のことである。
略語「PBS」とは、リン酸緩衝生理食塩水のことである。
略称「F−DOPA」は、F−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニンを意味する。
略語「NHEM」とは、正常なヒト表皮メラノサイトを意味する。
略語「FDH」とは、乳酸脱水素酵素のことである。
「ツニカマイシン効果」とは、Tm処理による小胞体ストレスの誘導とそれに続く細胞生存率の低下を意味する。
「コリポール(登録商標)RH40」とは、ポリオキシル40水添ヒマシ油のことである。
「1%HPMC溶液」とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。
1) 2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチル
4−クロロベンザチオミド(lg)を室温で不活性雰囲気下、エタノール(15ml)に溶解させた。その後、4−クロロアセト酢酸エチル(0.9ml)を加え、還流させた。反応の進行状況をTLCでモニターした。反応終了後、室温まで冷却し、濃縮してロータリーエバポレーターを用いてエタノールを除去した。化合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、最後に飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、さらにロータリーエバポレーターで濃縮した。
窒素雰囲気下、エタノール(l5ml)に2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチル(lg)を加えた。これを冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムを0℃でゆっくりと添加し、0℃から室温まで一晩撹拌下で反応させた。反応の進行状況をTLCでモニターし、反応終了後、冷却し、1N塩酸をゆっくり加えて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層をさらに硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。化合物は1HNMRを用いて特性を測定した。
2−(2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)エタン−オール(lg)を窒素雰囲気下、DCMに添加し、これにDIPEA、塩化メチルスルホニルをそれぞれ加え、3時間撹拌下で反応させた。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、ゆっくりと飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して原油を得た。この粗品に不活性(Ar/N2)雰囲気下でDMFを加えた。これにKIを加え、続いてNaN3を加え、無光下、撹拌下で一晩反応させた。反応の進行状況をTLCでモニターした。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。最終的に得られた化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1HNMRで特性を測定した。
(a)4−(2−アジドエチル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾール(lg)を不活性(Ar/N2)雰囲気下、メタノール(10ml)中に添加した。これにトリメチルフソフィン(TPP、1.4g)を加え、加熱し、還流した。反応の完了をTLCでモニターした。反応質量を冷却し、減圧下で溶媒を留去して粗アミンを得た。再結晶(メタノール、クロロホルム)を用いてアミノ化合物を精製した。
1) 2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチル
室温で不活性雰囲気下、エタノール中に4−クロロベンザチオミド(lg)を添加し、この溶液に3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチル(1.25g)を添加し、還流まで加熱した。反応の完了をTLCでモニターした。反応終了後、反応質量を室温まで冷却し、濃縮した。化合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、最後に飽和食塩水で洗浄した。さらに有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、NMRで特性を測定した。
2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチル(lg)をDCM(10ml)に溶解し、−78℃に冷却した。別のフラスコにDIBAL−H(10 ml DCM)を入れ、−78℃に冷却した。DIBAL−H(0.55g)溶液を20−25分かけて添加し、−78℃で1時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)を加えて急冷し、−78℃で15分間撹拌した。冷えた溶液を飽和ロッシェル塩水溶液(10mL)を含む別のフラスコに移し、3.5時間撹拌した。水相を分離し、DCMでさらに抽出した。合わせた有機層を食塩水、乾燥硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1HNMRで特性を測定した。
2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−カルバルデヒド(lg)を不活性雰囲気下、THFに溶解した。これにニトロメタン(0.73ml)、ピロリジン(0.037)、酢酸を室温で加えた。反応を1〜1.5時間攪拌下に保ち、TLCで反応をモニターし、反応終了後85〜90%まで濃縮した。反応終了後、85−90%まで濃縮し、さらに水を加えて撹拌し、固体をブフナー漏斗でろ過し、水洗して乾燥させた。
MeOH中の2−(4−クロロフェニル)−4−(2−ニトロビニル)チアゾール(lg)の冷蔵(アイスバス)溶液に10%Pd/CをN2雰囲気下で添加した。フラスコを繰り返し真空にし、H2ガスでフラッシュした。得られた混合物をRTまで温め、H2下で72時間攪拌した。その後、容器をN2ガスでパージした。容器を冷却し(アイスバス)、10%Pd/Cを追加で添加した。フラスコを繰り返し真空にし、H2でフラッシュした。混合物をRTまで温め、H2下で6時間撹拌した。容器をN2でパージし、粗反応混合物をセライトのショートプラグを通して濾過した。反応容器およびセライトをMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。最終的な化合物を再結晶により精製し、1HNMRで特性を測定した。
2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)エタン−イル−アミン(lg)を不活性雰囲気下、DCMに溶解した。この溶液にトリエチルアミン(0.6ml)と塩化ブチリル(2ml)を氷冷下で加えた。反応の完了をTLCでモニターし、反応完了後、濃縮し、酢酸エチルを用いて化合物を抽出し、水、食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。最終化合物はカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、1HNMRによりさらに特性を測定した。
薬相(A)の調製:正確な量のN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(100mg)をエタノール(100mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にプロピレングリコール(PG)250mgを添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(100mg)を正確に秤量し、エタノール(150mg)に溶解した後、上記エタノール溶液にPG(50mg)を添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(100mg)を正確に秤量してエタノール(150mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG(50mg)を添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(50mg)を正確に秤量して、エタノール(150mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG50mgを添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(50mg)を正確に秤量してエタノール(150mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG(50mg)を添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(50mg)を正確に秤量してエタノール(150mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG(50mg)を添加した。
薬相(A)の調製。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(50mg)を正確に秤量してエタノール(150mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG(50mg)を添加した。
薬相(A)の調製。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(50mg)を正確に秤量し、PG(300mg)に溶解した。
薬相(A)の調製。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(30mg)を正確に秤量してエタノール(200mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG(100mg)を添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(10mg)を正確に秤量してエタノール(200mg)に溶解し、次いで上記エタノール溶液にPG(100mg)を添加した。
薬相(A)の調製:N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド(3mg)の正確な量をエタノール(200mg)に溶解し、次いで、上記エタノール溶液にPG(100mg)を添加した。
B16−F10メラノサイトを96ウェルプレート(1ウェル当たり5000個)に24時間播種した後、細胞をN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドの指示濃度、4倍で6時間処理した。次に、細胞を300ng/mlのツニカマイシンで処理してERストレスを発生させ、72時間後に顕微鏡下で細胞を観察し、画像を撮影した。次いで、細胞の生存率を測定するためにMTTアッセイを行った。培養液を除去し、還元されたMTT(フォルマゼン)をDMSO(1ウェルあたり100pl)に溶解し、570nmで測定した。溶媒対照群での細胞増殖を100%とし、それに応じて化合物の効果を算出した。
図1は、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドの異なる用量での細胞生存率をグラフ化したものである。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドは、用量依存的にツニカマイシン誘導細胞死からメラノサイトを保護する。
B16−F10細胞を24ウェルプレート(1ウェル当たり20000個)に24時間播種した後、指示された濃度のN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドで処理した。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドで6時間処理した後、指示されたウェルにツニカマイシン(300ng/ml)を添加した。処理の72時間後、細胞をPBSで洗浄し、1mMのEDTAおよび0.1%TritonX−100を含むリン酸緩衝液(pH6.8)中で溶解した。ライセートを10分間の遠心分離(12000Ag)により澄まし、澄まし溶解させたもの(20pl)をチロシナーゼアッセイに使用した。チロシナーゼアッセイ混合物の最終濃度は、リン酸緩衝液(50mM、pH6.8)、L−DOPA(1mM)、MBTH(6mM)、DMF(2%)であった。チロシナーゼ活性は、492nmで形成された着色複合体を測定することにより測定した。チロシナーゼ活性は、ブラッドフォード試薬で測定した全細胞タンパク質に正規化し、溶媒対照群の%として表した。
図2は、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドの異なる濃度におけるチロシナーゼ活性をグラフ化したものである。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドはチロシナーゼ活性を増加させ、ツニカマイシン効果を逆転させることがわかる。
インキュベーション後、細胞培養上清を分泌メラニンの推定に使用した。分泌されたメラニンは、ブランクとしての細胞培養培地に対して405nmで測定した。メラニンレベルは、全細胞タンパク質に正規化し、コントロールの%として表した。
図3は、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドがメラニン分泌に及ぼす影響を反映したものである。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドがメラニン量を増加させ、ツニカマイシンの効果を逆転させたことがわかる。
B16−F10細胞を24ウェルプレート(1ウェルあたり80000細胞)に24時間播種した後、指示された濃度のN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドで処理した。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドで6時間処理した後、炎症性サイトカインの混合物(TNFa、IL1b、IFNy−各10ng/ml)を指示されたウェルに添加した。処理の72時間後、細胞をPBSで洗浄し、1mMEDTAおよび0.1%TritonX−100を含むリン酸緩衝液(pH6.8)中で溶解した。溶解を10分間の遠心分離(12000Ag)により澄まし、澄んで溶解したもの(20pl)をチロシナーゼアッセイに使用した。チロシナーゼアッセイ混合物の最終濃度は、リン酸緩衝液(50mM、pH6.8)、L−DOPA(1mM)、MBTH(6mM)、DMF(2%)であった。チロシナーゼ活性は、L-DOPAをMBTHに結合し、492nmで読み取れるカラーコンプレックスを形成するドーパクロームへの変換をもたらした。チロシナーゼ活性は、ブラッドフォードの試薬によって測定された全細胞タンパク質に正規化され、溶媒対照群の%として表された。
図4は、サイトカインの混合物で処理したときのチロシナーゼ活性を反映したものである。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドがメラノサイトの炎症誘発効果を打ち消ししていることがわかる。
NHEM(正常ヒト上皮メラノサイト)、A375メラノーマ、B16−F10メラノーマおよびNIH−3T3線維芽細胞を96ウェルプレートに24時間播種した。次に、細胞をVC(DMSO、0.1%)または指示された濃度のN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドで24時間処理した。培養期間後、細胞毒性を培地中に放出された総LDHの%として測定した。
図5は、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドを用いた場合の細胞毒性の測定結果を示している。N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドは、様々な細胞株において細胞毒性を示さないことがわかる。
局所用製剤(1%w/wのN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド)を調製した。同様に、活性化合物を除き、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド製剤と全く同様のプラセボ製剤も調製した。黒色モルモットを用いて白斑の動物モデルを作成し、プラセボ製剤とN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド製剤をそれぞれ左耳と右耳に塗布した。処置期間(4週間)後、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド製剤で処置した耳は、プラセボ製剤で処置した耳に比べて色素沈着が促進された。
図6は、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド塗布の効果を示したものである。このことから、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドは、白斑の動物モデルにおいて、再色素沈着を引き起こす力を有していることがわかる。
実験データに反映された結果から、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミド及びその薬学的に許容される塩は、色素沈着障害及び皮膚自己免疫疾患の治療に有効であり、これらに向けられた治療適用に安全に使用できることが明らかになった。
Claims (19)
- N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドを調製するための工程であって、以下のステップを含むことを特徴とする方法。
a. 4−クロロベンザチオミドをエステル化に適した試薬で還流するステップ、
b. 得られたエステルを還元するステップ、
c. 還元された前記中間体(アルコールまたはアルデヒド)を適した試薬と反応させてチアゾールを得るステップ、
d. 任意に、還元剤で得られた前記中間体を還元するか、または前記中間体を適した試薬と反応させて、N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドを得るステップ。 - N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4-チアゾリル]エチル]−ブタンアミドを調製する工程であって、以下の工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
(1) 4−クロロベンザチオミドに、クロロアセトアセテートを加えて還流させ、2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチルを得るステップ、
(2) 2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチルに水素化ホウ素ナトリウムを加えて還元し、2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)エタン−オールを得るステップ、
(3) ステップ(2)で得られた2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)エタン−l−オールを塩化メチルスルホニル、次いでNaN3で、反応させて4−(2−アジドエチル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾールを得るステップ、および
(4) ステップ(4)で得られた4−(2−アジドエチル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾールをトリフェニルホスフィンで還元し、[2−[2−(2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル)エチル]−ブタンアミドを得るステップ。 - N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドを調製する工程であって、以下のステップを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
(1) 4−クロロベンザチオミドに3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチルを加えて還流させ、2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチルを得るステップ、
(2) ステップ(1)で得られた2−(2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)酢酸エチルをDIBAL−H溶液を加えて還元し、2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−カルバルデヒドを得るステップ、
(3) ステップ(2)で得られた2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−カルバルデヒドを、それぞれニトロメタン、ピロリジン、酢酸と反応させるステップ、
(4) ステップ(3)で得られた2−(4−クロロフェニル)−4−(2−ニトロビニル)チアゾールをPdで還元して、2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)エタン−イル−アミンを得るステップ、
(5) ステップ(4)で得られた2−(4−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)エタン−イル−アミンをトリエチルアミンと反応させ、さらに塩化ブチリルと反応させて、[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドを得るステップ。 - 活性化合物としてN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩からなる医薬製剤であって、前記活性化合物の強度が0.1%から90%の範囲内であり、かつ許容される範囲内の適切な賦形剤を含む、医薬製剤。
- 前記活性化合物またはその薬学的に許容される塩の強度が、好ましくは0.1%から20%の範囲内の適切な前記賦形剤と共に許容される範囲内である、ことを特徴とする請求項4に記載の医薬製剤。
- N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を0.1〜40wt%の範囲で、8〜25wt%の範囲の量で添加された溶媒に溶解し、45〜65wt%の範囲の量でゲル化剤および10〜25wt%の範囲の量である浸透促進剤と一緒に含む、局所適用のための、請求項4に記載の医薬製剤。
- 硬化剤、乳化剤、ゲル化剤、湿潤剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、緩衝剤および適切な溶媒を任意に含む、ことを特徴とする請求項6に記載の医薬製剤。
- 溶媒が精製水、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、オレイルアルコールおよびプロピレンカーボネートからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項6に記載の医薬製剤。
- 前記ゲル化剤が、カルボマー、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、コロイダル二酸化ケイ素、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項6に記載の医薬製剤。
- 前記浸透促進剤が、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、オレイン酸およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項6に記載の医薬製剤。
- 活性化合物N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩からなる製剤であって、白斑、乾癬、アトピー性皮膚炎・湿疹、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、水疱瘡、表皮水疱症、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、円形脱毛症を含むが、これらに限定されない皮膚自己免疫疾患および色素沈着障害の治療のために医薬として使用するための、製剤。
- 白斑の治療のために医薬として使用するための活性化合物N−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドからなる製剤。
- 経口投与、非経口投与、外用投与、経皮投与、静脈内投与、直腸投与、舌下投与、鼻腔内投与、直腸投与、局所投与の方法で投与される、ことを特徴とする請求項4に記載の製剤。
- 溶液、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、スプレーまたは泡沫の製剤である、ことを特徴とする請求項4に記載の製剤。
- 疾患と診断された哺乳動物における自己免疫疾患の治療のための方法であって、前記方法は、治療上有効な量のN−[2−[2−(4−クロロフェニル)−4−チアゾリル]エチル]−ブタンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む、ことを特徴とする方法。
- 被験体が、白斑、乾癬、アトピー性皮膚炎および湿疹、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、水疱性、水疱性表皮融解症、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、および円形脱毛症を含むがこれらに限定されない皮膚自己免疫疾患を発症する危険性があると識別される、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 被験体が1つ以上の色素沈着した皮膚領域を有し、化合物が色素沈着した前記皮膚領域の少なくとも1つに局所的に適用される、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記治療が予防的治療および治療的処置を含む、ことを特徴とする請求項15に記載の自己免疫疾患の治療のための方法。
- 前記化合物が、第2の治療的処置または活性剤と組み合わせて、または補助的に投与される、ことのいずれかであること特徴とする請求項15に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201821015990 | 2018-04-27 | ||
IN201821015990 | 2018-04-27 | ||
PCT/IB2019/053459 WO2019207548A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-04-26 | Process for preparing a potent thiazole compound, pharmaceutical formulation and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021522338A true JP2021522338A (ja) | 2021-08-30 |
JP7520810B2 JP7520810B2 (ja) | 2024-07-23 |
Family
ID=68294614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021508343A Active JP7520810B2 (ja) | 2018-04-27 | 2019-04-26 | 医薬製剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210275502A1 (ja) |
EP (1) | EP3799593A4 (ja) |
JP (1) | JP7520810B2 (ja) |
AU (1) | AU2019260644B2 (ja) |
BR (1) | BR112020022016A2 (ja) |
CA (1) | CA3098522A1 (ja) |
IL (1) | IL278322B2 (ja) |
MA (1) | MA52979A (ja) |
SG (1) | SG11202010623YA (ja) |
WO (1) | WO2019207548A1 (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531289A (ja) * | 2006-02-10 | 2009-09-03 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | オリゴ糖によるタンパク質の修飾及び標識方法 |
WO2013187496A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 芳香族複素環化合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL130759C (ja) * | 1965-10-07 | |||
WO2015172196A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Monash University | Heterocyclic compounds and use of same |
-
2019
- 2019-04-26 CA CA3098522A patent/CA3098522A1/en active Pending
- 2019-04-26 MA MA052979A patent/MA52979A/fr unknown
- 2019-04-26 SG SG11202010623YA patent/SG11202010623YA/en unknown
- 2019-04-26 BR BR112020022016-7A patent/BR112020022016A2/pt unknown
- 2019-04-26 US US17/050,431 patent/US20210275502A1/en active Pending
- 2019-04-26 AU AU2019260644A patent/AU2019260644B2/en active Active
- 2019-04-26 WO PCT/IB2019/053459 patent/WO2019207548A1/en unknown
- 2019-04-26 EP EP19793762.6A patent/EP3799593A4/en active Pending
- 2019-04-26 JP JP2021508343A patent/JP7520810B2/ja active Active
-
2020
- 2020-10-27 IL IL278322A patent/IL278322B2/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531289A (ja) * | 2006-02-10 | 2009-09-03 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | オリゴ糖によるタンパク質の修飾及び標識方法 |
WO2013187496A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 芳香族複素環化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FU, SUNENG ET AL: "Phenotypic assays identify azoramide as a small-molecule modulator of the unfolded protein response", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, vol. 7(292),, JPN6023018210, 2015, pages 1 - 15, ISSN: 0005180054 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL278322B1 (en) | 2023-04-01 |
WO2019207548A1 (en) | 2019-10-31 |
MA52979A (fr) | 2021-04-28 |
US20210275502A1 (en) | 2021-09-09 |
AU2019260644B2 (en) | 2024-02-22 |
CA3098522A1 (en) | 2019-10-31 |
EP3799593A1 (en) | 2021-04-07 |
WO2019207548A4 (en) | 2019-12-19 |
BR112020022016A2 (pt) | 2021-02-23 |
SG11202010623YA (en) | 2020-11-27 |
JP7520810B2 (ja) | 2024-07-23 |
IL278322B2 (en) | 2023-08-01 |
EP3799593A4 (en) | 2022-03-09 |
AU2019260644A1 (en) | 2020-12-17 |
IL278322A (ja) | 2020-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101651450B1 (ko) | 프로스타글란딘을 피하 지방으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법 | |
US8883834B2 (en) | Methods and compositions for locally increasing body fat | |
JPS62246515A (ja) | タモキシフエン又はその製薬上認容性塩を含有する乾癬の治療剤 | |
US9592217B2 (en) | Method for treating skin inflammatory diseases | |
KR20150018852A (ko) | 염증 및 통증 치료를 위한 약학적 조성물 | |
JP7520810B2 (ja) | 医薬製剤 | |
TW201740977A (zh) | 用於緩解及治療搔癢病之方法 | |
RU2697580C1 (ru) | Новый цинковый комплекс, его получение и применение для терапии заболеваний человека и животных | |
RU2742879C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения псориаза | |
US7074938B2 (en) | Method for the synthesis of soritin compounds | |
JP4477504B2 (ja) | 鎮痒剤 | |
RU2426540C1 (ru) | Противовоспалительное и противоаллергическое лекарственное средство и фармацевтическая композиция на его основе | |
EA042675B1 (ru) | Лиганд рецептора гамк-а | |
US20140364405A1 (en) | Treatment of seborrhoea | |
JP2007022977A (ja) | プロブコールを有効成分とするメタロチオネイン誘導剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210108 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220413 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230809 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240605 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240618 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240710 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7520810 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |