JP2016502530A - 体脂肪を局所的に増大させるための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮特許出願第61/729,051号(2012年11月21日出願、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される)に対する優先権を主張する。
本発明は、脂肪および/もしくは脂肪細胞を被験体の身体において局所的に増大させるための方法および組成物に関する。より具体的には、体脂肪は、チアゾリジンジオンもしくは食欲増進性プレグナン誘導体である化合物(必要に応じて、本明細書に記載されるように、薬学的に許容されるキャリアを含む組成物として送達される)を、被験体の皮膚に経皮投与することによって、局所的に増大され得る。ある種の実施形態において、上記薬学的に許容されるキャリアは、本明細書に記載されるように、経皮用キャリアを含む。
多くの医学的状態および美容的状態は、体脂肪の欠損症を伴う。体脂肪欠損症は、びまん性であり得るか、または身体の特定の部分(例えば、頭部、顔面部(例えば、頬部、頤部、下顎部、口唇部)、四肢(例えば、腕、手、大腿部、肢)、および/もしくは胴部(例えば、胸部、乳房、腹部、臀部)に集中し得る。体脂肪欠損症は、例えば、体脂肪の喪失(例えば、萎縮症、脂肪萎縮症、消耗性疾患、変性、線維症、脂肪除去、外傷)、体脂肪が発達しない(例えば、形成不全、低形成)、および/または目的の身体部分から脂肪を除去する行動(例えば、移動、降下(descent)、退縮)に起因し得る。体脂肪欠損症のいくつかの原因としては、疾患、代謝状態、薬物療法、医療処置、および外傷が挙げられる。さらに、多くの医学的状態および美容的状態は、体脂肪欠損症が存在しない場合すら体脂肪の増大から利益を受け得る。例えば、皮膚の皺もしくはたるんだ皮膚は、皮膚の皺の直ぐ下もしくはその近辺の体脂肪の増大によって改善および/もしくは処置され得る。身体部分(例えば、乳房、臀部、口唇部、顔面および/もしくは頬部)の外見、サイズもしくは輪郭に不満を持っている個体は、その身体部分におけるもしくはその近辺の体脂肪の増大から利益を受け得る。
手術および注入の欠点を考慮すれば、皮膚に塗布され得、皮膚に透過し得、そして脂肪組織を局所的に増大させ得る医薬が長年にわたって必要とされてきた。米国特許第8,367,606号は、インビトロ結果に基づいて、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ(PPARγ)のアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンが、体脂肪を局所的に増大させるために、個体の皮膚に局所的に塗布され得ることを示唆する。しかし、この参考文献および他の参考文献は、作業実施例を欠いている。事実、このような化合物を皮膚に投与した実際の研究では、脂肪の局所的増加は示されなかった。例えば、KuenzliおよびSaurat,Dermatology(2003)206:252−256を参照のこと。
ここで:
環Aは、置換されているかもしくは置換されていないアリーレンまたは置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり;
Lは、置換されているかもしくは置換されていないC1〜6アルキレンまたは置換されているかもしくは置換されていないヘテロC1〜6アルキレンであり;そして
環Bは、置換されているかもしくは置換されていないカルボシクリル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアリール、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリールである。
ここで:
R1は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R3は、水素または置換されているかもしくは置換されていないC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり、R5は、水素であるか;またはR4およびR5は一緒になってオキソ基=Oを形成する。
具体的な官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、表紙裏に従って特定され、具体的な官能基は、一般にその中に記載されたとおりに定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分(functional moiety)および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999年;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers, Inc.、New York、1989年;およびCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987年に記載されている。
あるいは1炭素原子上の2個のジェミナル水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccで置き換えられ;
Raaの各場合は、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRaa基が一緒になって、3〜14員のヘテロシクリルもしくは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のRdd基で独立して置換され;
Rbbの各場合は、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRbb基が一緒になって、3〜14員のヘテロシクリルもしくは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のRdd基で独立して置換され;
Rccの各場合は、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロC1〜10アルキル、ヘテロC2〜10アルケニル、ヘテロC2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRcc基は一緒になって、3〜14員のヘテロシクリルもしくは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のRdd基で独立して置換され;
Rddの各場合は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のRgg基で独立して置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各場合は、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のRgg基で独立して置換され;
Rffの各場合は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRff基は一緒になって、3〜14員のヘテロシクリルもしくは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0個、1個、2個、3個、4個、もしくは5個のRgg基で独立して置換され;そして
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル),−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2,−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3、−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヘテロC1〜6アルキル、ヘテロC2〜6アルケニル、ヘテロC2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oもしくは=Sを形成し得;ここでX−は、対イオンである。
本明細書で使用される場合、用語「塩」、「許容される塩」、または「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適しており、かつ妥当な利益/リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences(1977年)66巻:1〜19頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
本発明は、チアゾリジンジオンもしくは食欲増進化合物を被験体に経皮投与すると、皮下脂肪の局所的増大が効率的に達成されるということが解ったことから生まれている。この知見は、痩せたマウスにおけるインビボ研究の間に生じ(実施例1)、その後、さらなるマウスおよびミニブタでの研究(例えば、実施例2および実施例4)、ならびにヒト皮膚のインビトロ研究(例えば、実施例5)において確証されかつ改善された。
チアゾリジンジオンは、2型糖尿病の処置の全身投与に関して以前承認された薬物療法のクラスである。使用が具体的に企図されたチアゾリジンジオンとしては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで:
環Aは、置換されているかもしくは置換されていないアリーレンまたは置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり;
Lは、置換されているかもしくは置換されていないC1〜6アルキレンまたは置換されているかもしくは置換されていないヘテロC1〜6アルキレンであり;そして
環Bは、置換されているかもしくは置換されていないカルボシクリル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアリール、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリールである。
プレグナン誘導体は、1位〜21位に存在する炭素を有するステロイド誘導体の1クラスである。本明細書で使用される場合、「食欲増進化合物」とは、被験体に全身投与される場合、食欲および/もしくは食物摂取を刺激する、プレグナンもしくはプレグネン(例えば、プレグネン、プレグナジエン、もしくはプレグナトリエン)化合物を意味する。本発明での使用が具体的に企図される食欲増進化合物としては、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで:
R1は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R3は、水素、または置換されているかもしくは置換されていないC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり、R5は、水素であるか;またはR4およびR5は一緒になって、オキソ基=Oを形成する。
いかなる特定の理論によっても拘束されないが、被験体への投与が企図された上記の化合物のうちの1種または1種より多くは、プロドラッグとして存在し得ることが理解される。よって、および理論によって拘束されることなく、本発明は、例えば、上記の化合物のアナログが皮膚におけるヒドロラーゼ(例えば、エステラーゼ、アミダーゼ)の基質であるエステル(例えば、−OC(=O)Raaもしくは−C(=O)ORaa(ここでRaaは本明細書で定義されるとおりである))および/またはアミド(例えば、−NRbbC(=O)Raaもしくは−C(=O)N(Rbb)2(ここでRaaおよびRbbは本明細書で定義されるとおりである)を含み得ることを想定する。本明細書で記載される化合物が、親化合物と比較した場合に、経皮送達のためのより望ましい特性を有するプロドラッグを作製する欲求に従って、エステル、アミド、および他の加水分解可能な部分で置換され得ることは、理解される。例えば、エステル形態は、皮膚および/もしくは脂肪組織中の部分に、親化合物より効率的に透過し得る。
本明細書で一般的に記載されるように、必要性のある被験体の身体において脂肪を局所的に増大させるための方法が提供され、上記方法は、上記被験体の皮下脂肪に、チアゾリジンジオンもしくは食欲増進化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを経皮送達する工程を包含する。送達(する工程)および投与(する工程)は、本明細書で交換可能に使用される。
本明細書で一般的に記載されるように、活性成分および薬学的に許容されるキャリアを含む、経皮投与のための組成物が提供される。
pは、2〜8の間の整数(両端を含む)であり;
qは、1〜8の間の整数(両端を含む)であり;そして
RFA2は、必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、もしくは必要に応じて置換されたC2〜C10アルケニルであり、
ただし式(a)の炭素の合計は、20を超えない。
無作為化対照試験を、C57BL/6Jで行った。約6週齢の雄性マウスを、群へと前向きに無作為化し、以下の処置条件に割り当てた(n=5 動物/群):
別個の研究を、実施例1の方法に従って行った。ここでは、動物の群をビヒクル、ロシグリタゾン 0.1重量%、もしくはロシグリタゾン 0.3重量%で処置した。有害反応は示されなかった。皮膚および皮下組織および筋肉を、研究の最後に集め、ホルマリン中で固定し、ヘマトキシリン・エオシンで染色し、鏡検し、デジタル方式で測定した。表3は、処置群による皮下脂肪の絶対厚および相対厚を、ならびにボディマスの相対的増加を示す。図3は、ビヒクルおよびロシグリタゾン 0.3%で処置した動物に由来する組織の代表的顕微鏡写真を示す。上記顕微鏡写真は、皮下脂肪厚の選択的局所的増大を示した。炎症などの有害反応は全く認められなかった。
皮下脂肪を局所的に増大させるための組成物を、以下のように調製した:
前向き対照試験を4匹のGottingenミニブタ(雄性2匹、雌性2匹)で行った。背中の毛を刈った。各動物の右側に、四角形のロシグリタゾン処置領域(50cm2)の印を付けた。2つの処置領域が解剖学的に等しくなるように、動物の左側に、等しいビヒクル処置領域の印を付けた。各ロシグリタゾン処置領域を、0.3mLの実施例3の組成物で毎日1回処置した;各ビヒクル処置領域を、0.3mLの対応するビヒクル(ロシグリタゾンなし)で毎日1回処置した。標準的な食餌を動物に与え、皮膚状態および全身的な健康状態について観察した。処置の42日後に、血漿中薬物動態(PK)を、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析法によって、全ての動物に関して評価した。剖検を行って、皮膚、皮下脂肪、および筋肉のサンプルを、対照された様式で、各所治療域からひとまとめにして集めた。サンプルをホルマリン中で固定し、ヘマトキシリン・エオシンで染色し、鏡検し、処置領域1つあたり6つの系統的に管理された位置(各位置は、反対側の処置領域にあるその対応物に対して正確に対側性である)においてデジタル方式で測定した。上記処置は、十分に許容され、皮膚刺激の証拠も他の臨床所見の証拠もなかった。図5は、代表的な組織の結果を示す(各スライドの上に皮膚がある;垂線は、真皮の深部面から筋肉の境界である皮筋層までの距離を示す)。皮下脂肪厚の増大は、それぞれの対照(C)と比較して、処置した組織(T)で明らかである。表5は、動物ごとに、6つの処置した位置および対照(ビヒクル)位置の各々に関する皮下脂肪厚を示す。経皮的ロシグリタゾンでの処置は、皮下脂肪の厚さの統計的に有意な48%の局所的増大と関連した(p<0.0001)。表6は、経皮投与後の血漿PK(本研究)と、ヒトにおける経口投与後の血漿PKとを比較する。経皮投与後のピーク血漿濃度および曝露は、無視できる程度、すなわち、経口(全身)治療に関するより約3400倍および1300倍低かった。従って、ヒトのものに類似の皮膚を有する大型哺乳動物では、実用の経皮的製剤中でのロシグリタゾンの毎日の投与は、いかなる明確な全身効果を伴わずに、皮下脂肪の局所的増大を引き起こした。さらに、全身薬物レベルは、薬理学的に無視できる程度であった。
*ヒト均等物(平均ブタ体重14kg,ヒト換算係数=5)
** Chenら,Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLC−ESI−MS,J Chromatog Sci(2011)49:94−100。用量は、糖尿病を有する成人に関する代表的用量である。
可能性のある経皮用製剤を同定するために、ロシグリタゾンの種々の製剤を用いて、エキソビボで新鮮なミニブタの皮膚に対して皮膚透過研究を行った。採取した皮膚を、標準的な(フランツ型)拡散セル装置に取り付けた。全ての試験物品は、0.1%(重量/重量)のロシグリタゾンを含んだ。各試験物品(8mg)を、0.8cm2の皮膚面積に均一に塗布した。処置した皮膚は、大気に対して開放したままにして、臨床条件を摸倣した。レセプター流体を24時間連続して流し、画分単位で集めた。これら画分中のロシグリタゾンの量を、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析法によって決定した。以下の薬物量は、24時間にわたってレセプター流体から回収した:
以下の実験は、経皮投与したチアゾリジンジオンが、HIV脂肪異栄養症に罹っている、抗レトロウイルス治療を受けているHIV血清陽性患者の頬部における脂肪を増大させるかを試験するための、ヒト被験体における無作為化二重盲検研究を記載する。
以下の記載は、顔面中部での増大のためのチアゾリジンジオンの経皮投与の臨床適用を例証する。
以下の記載は、乳房での増大のためのチアゾリジンジオンの経皮投与の臨床適用を例証する。
以下の記載は、臀部での増大のための食欲増進性プレグナン誘導体の経皮投与の臨床適用を例証する。
以下の記載は、皮膚の皺を減らすための本発明の適用を例証する。
実施例4のプロトコルに従って研究を行う。ロシグリタゾンの濃度を、血漿中およびロシグリタゾン処置領域およびビヒクル処置領域からの脂肪中で(各々、重量/重量ベースで)決定する。ロシグリタゾン濃度は、ビヒクル処置領域由来の脂肪と比較すると、または血漿と比較すると、ロシグリタゾン処置領域由来の脂肪中で実質的に高いことが予測される。例えば、ロシグリタゾン処置領域由来の脂肪中のロシグリタゾン濃度は、ビヒクル処置領域由来の脂肪中よりも少なくとも100倍、もしくは少なくとも1000倍高いことが予測される。例えば、ロシグリタゾン処置領域由来の脂肪中のロシグリタゾン濃度は、血漿中におけるよりも少なくとも100倍もしくは少なくとも1000倍高いことも、予測される。
特許請求の範囲において、「a(1つの、ある)」、「an(1つの、ある)」および「the(上記、この、その)」のような冠詞は、そうでないと示されなければ、もしくは状況からそうでないことが明らかにならなければ、1または1より多くを意味し得る。1つの群の1または1より多くのメンバーの間に「or(もしくは、または、あるいは)」を含む請求項もしくは説明は、そうでないと示されなければ、もしくは状況からそうでないことが明らかにならなければ、その群のメンバーのうちの1つ、1より多く、もしくは全てが、所定の生成物もしくはプロセスに存在するか、その中で使用されるか、または別の点でそれに関連するのであれば、満たされると考えられる。本発明は、その群のうちの正確に1つのメンバーが所定の生成物もしくはプロセスに存在するか、その中で使用されるか、または別の点でそれに関連する実施形態を含む。本発明は、その群のメンバーのうちの1より多く、もしくは全てが、所定の生成物もしくはプロセスに存在するか、その中で使用されるか、または別の点でそれに関連する実施形態を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
治療上有効量のチアゾリジンジオンもしくは食欲増進化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容されるキャリアを含む、経皮投与のための組成物。
(項目2)
前記薬学的に許容されるキャリアは、経皮用キャリアである、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記薬学的に許容されるキャリアは、皮膚への局所塗布のためのキャリア、または皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、病変内注射、経粘膜注射、もしくは粘膜塗布のためのキャリアである、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記経皮用キャリアは、脂肪酸を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
(項目5)
前記脂肪酸は、オレイン酸である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
前記経皮用キャリアは、約1重量%〜約10重量%の間のオレイン酸を含む、項目5に記載の組成物。
(項目7)
前記経皮用キャリアは、約1重量%〜約5重量%の間のオレイン酸を含む、項目5に記載の組成物。
(項目8)
前記経皮用キャリアは、有機性アルコールを含む、項目1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
(項目9)
前記有機性アルコールは、プロピレングリコールもしくはエタノールである、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記経皮用キャリアは、約10重量%〜約40重量%の間のプロピレングリコールを含む、項目9に記載の組成物。
(項目11)
前記経皮用キャリアは、Lipoderm(登録商標)、Vanpen(登録商標)、HRT基剤、Occlusaderm(登録商標)、もしくはPluronic(登録商標)レシチンオルガノゲルを含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記組成物は、透過増強剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記組成物は、粘性増強剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記組成物は、酸化防止剤をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物は、薬学的組成物である、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記組成物は、美容用組成物である、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記チアゾリジンジオンは、式(I)の化合物:
またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって;
ここで:
環Aは、置換されているかもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり;
Lは、置換されているかもしくは置換されていないC 1〜6 アルキレンまたは置換されているかもしくは置換されていないヘテロC 1〜6 アルキレンであり;そして
環Bは、置換されているかもしくは置換されていないカルボシクリル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアリール、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリールである、項目1に記載の組成物。
(項目18)
前記チアゾリジンジオンは、以下:
ならびにこれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群より選択される、項目16に記載の組成物。
(項目19)
前記チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、項目18に記載の組成物。
(項目20)
前記食欲増進化合物は、式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって;
ここで:
の各場合は、単結合もしくは二重結合を独立して表し;
R 1 は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R 2 は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R 3 は、水素または置換されているかもしくは置換されていないC 1−6 アルキルであり;
R 4 は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり、そしてR 5 は、水素であるか;あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、オキソ基=Oを形成する、
項目1に記載の組成物。
(項目21)
前記食欲増進化合物は、以下:
およびこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、項目19に記載の組成物。
(項目22)
前記チアゾリジンジオンもしくは食欲増進化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの濃度は、約0.1重量%〜約2重量%の間である、項目1に記載の組成物。
(項目23)
必要性のある被験体の身体において局所的に脂肪を増大させるための方法であって、該方法は、該被験体の皮下脂肪に、項目1〜22のいずれか1項に記載の組成物を経皮投与する工程を包含する、方法。
(項目24)
前記増大は、対照部位におけるより処置部位において少なくとも10%高い、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記増大は、対照部位におけるより処置部位において少なくとも20%高い、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記増大は、対照部位におけるより処置部位において少なくとも40%高い、項目23に記載の方法。
(項目27)
前記投与する工程は、経皮用キャリアを使用する皮膚への局所塗布、または皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、病変内注射、経粘膜注射、もしくは粘膜塗布によるものを含む、項目23に記載の方法。
(項目28)
経皮投与する工程は、経皮用キャリアを使用する皮膚への局所塗布を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記皮膚には皺がある、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記皮膚は、顔面部、前頭部、顔面の眼窩周囲領域、顔面中部、頬部、頤部、口唇部、乳房、肢、手、体幹部、股関節部、もしくは臀部にある、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記被験体は、皮下脂肪欠損症に罹っている、項目23に記載の方法。
(項目32)
前記皮下脂肪欠損症は、代謝障害と関連している、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記代謝障害は、インスリン抵抗性、糖尿病、リパーゼ欠損症、消耗性疾患、栄養不良、傍腫瘍状態、食欲不振、悪性貧血、セリアック病、もしくは吸収不良症候群である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記皮下脂肪欠損症は、炎症状態と関連している、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記炎症状態は、補体成分3(C3)欠損症、膜性増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、関節リウマチ、側頭動脈炎、もしくは白血球核破壊性血管炎である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記皮下脂肪欠損症は、後天性である、項目31に記載の方法。
(項目37)
前記後天性皮下脂肪欠損症は、HIV関連脂肪異栄養症、脂血症、後天性部分型脂肪異栄養症、後天性全身型脂肪異栄養症、パリー・ロンベルグ症候群、若年性皮膚筋炎、遠心性腹部脂肪異栄養症、環状脂肪萎縮症、もしくは限局性脂肪異栄養症である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記皮下脂肪欠損症は、先天性である、項目31に記載の方法。
(項目39)
前記先天性皮下脂肪欠損症は、先天性全身性脂肪異栄養症、家族性部分性脂肪異栄養症、中條・西村症候群、コケイン症候群、SHORT症候群、AREDYLD症候群、下顎骨先端形成異常症、ケッペン・ルビンスキー症候群、POEMS症候群、ウェルナー症候群、ハッチンソン・ギルフォード症候群、もしくは早老症である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記皮下脂肪欠損症は、APLD、AKT2、C3、CAV1、CGL1(AGPAT2)、およびCGL2(BSCL2)、LMF1、LMNA、PLIN1、PPARG、PSMB8、PTRF、ならびにZMPSTE24からなる群より選択される遺伝子における脂肪萎縮症を引き起こす変異によって引き起こされる、項目31に記載の方法。
(項目41)
前記皮下脂肪欠損症は、薬物療法、手術、もしくは傷害によって引き起こされる、項目31に記載の方法。
(項目42)
前記被験体は、皮膚の皺に悩まされており、前記方法は、皺の見かけを最小限にする工程を包含する、項目23に記載の方法。
(項目43)
前記被験体は、身体部分のサイズもしくは輪郭に不満を抱いており、前記方法は、該身体部分の輪郭を変化させる工程を包含する、項目23に記載の方法。
(項目44)
前記身体部分は、顔面部、前頭部、顔面の眼窩周囲領域、頬部、頤部、口唇部、前頭部の頂点から頤部の最も下までの他の前側にある構造、乳房、肢、手、体幹部、股関節部、もしくは臀部である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記被験体は、脂肪を移植したことがあり、前記方法は、該移植した脂肪を増大させる工程を包含する、項目23に記載の方法。
(項目46)
前記被験体は、糖尿病、HIV、家族性脂肪異栄養症、もしくは皮下脂肪欠損症に罹っている、項目23に記載の方法。
Claims (46)
- 治療上有効量のチアゾリジンジオンもしくは食欲増進化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容されるキャリアを含む、経皮投与のための組成物。
- 前記薬学的に許容されるキャリアは、経皮用キャリアである、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容されるキャリアは、皮膚への局所塗布のためのキャリア、または皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、病変内注射、経粘膜注射、もしくは粘膜塗布のためのキャリアである、請求項1に記載の組成物。
- 前記経皮用キャリアは、脂肪酸を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記脂肪酸は、オレイン酸である、請求項4に記載の組成物。
- 前記経皮用キャリアは、約1重量%〜約10重量%の間のオレイン酸を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記経皮用キャリアは、約1重量%〜約5重量%の間のオレイン酸を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記経皮用キャリアは、有機性アルコールを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記有機性アルコールは、プロピレングリコールもしくはエタノールである、請求項8に記載の組成物。
- 前記経皮用キャリアは、約10重量%〜約40重量%の間のプロピレングリコールを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記経皮用キャリアは、Lipoderm(登録商標)、Vanpen(登録商標)、HRT基剤、Occlusaderm(登録商標)、もしくはPluronic(登録商標)レシチンオルガノゲルを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、透過増強剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、粘性増強剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、酸化防止剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、薬学的組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、美容用組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記チアゾリジンジオンは、式(I)の化合物:
ここで:
環Aは、置換されているかもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり;
Lは、置換されているかもしくは置換されていないC1〜6アルキレンまたは置換されているかもしくは置換されていないヘテロC1〜6アルキレンであり;そして
環Bは、置換されているかもしくは置換されていないカルボシクリル、置換されているかもしくは置換されていないヘテロシクリル、置換されているかもしくは置換されていないアリール、または置換されているかもしくは置換されていないヘテロアリールである、
請求項1に記載の組成物。 - 前記チアゾリジンジオンは、以下:
- 前記チアゾリジンジオンは、ロシグリタゾン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項18に記載の組成物。
- 前記食欲増進化合物は、式(II)の化合物:
ここで:
R1は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり;
R3は、水素または置換されているかもしくは置換されていないC1−6アルキルであり;
R4は、水素、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシル、チオール、置換されたチオール、アミノ、もしくは置換されたアミノであり、そしてR5は、水素であるか;あるいはR4およびR5は一緒になって、オキソ基=Oを形成する、
請求項1に記載の組成物。 - 前記食欲増進化合物は、以下:
- 前記チアゾリジンジオンもしくは食欲増進化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの濃度は、約0.1重量%〜約2重量%の間である、請求項1に記載の組成物。
- 必要性のある被験体の身体において局所的に脂肪を増大させるための方法であって、該方法は、該被験体の皮下脂肪に、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物を経皮投与する工程を包含する、方法。
- 前記増大は、対照部位におけるより処置部位において少なくとも10%高い、請求項23に記載の方法。
- 前記増大は、対照部位におけるより処置部位において少なくとも20%高い、請求項23に記載の方法。
- 前記増大は、対照部位におけるより処置部位において少なくとも40%高い、請求項23に記載の方法。
- 前記投与する工程は、経皮用キャリアを使用する皮膚への局所塗布、または皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、病変内注射、経粘膜注射、もしくは粘膜塗布によるものを含む、請求項23に記載の方法。
- 経皮投与する工程は、経皮用キャリアを使用する皮膚への局所塗布を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記皮膚には皺がある、請求項28に記載の方法。
- 前記皮膚は、顔面部、前頭部、顔面の眼窩周囲領域、顔面中部、頬部、頤部、口唇部、乳房、肢、手、体幹部、股関節部、もしくは臀部にある、請求項28に記載の方法。
- 前記被験体は、皮下脂肪欠損症に罹っている、請求項23に記載の方法。
- 前記皮下脂肪欠損症は、代謝障害と関連している、請求項31に記載の方法。
- 前記代謝障害は、インスリン抵抗性、糖尿病、リパーゼ欠損症、消耗性疾患、栄養不良、傍腫瘍状態、食欲不振、悪性貧血、セリアック病、もしくは吸収不良症候群である、請求項32に記載の方法。
- 前記皮下脂肪欠損症は、炎症状態と関連している、請求項31に記載の方法。
- 前記炎症状態は、補体成分3(C3)欠損症、膜性増殖性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、関節リウマチ、側頭動脈炎、もしくは白血球核破壊性血管炎である、請求項34に記載の方法。
- 前記皮下脂肪欠損症は、後天性である、請求項31に記載の方法。
- 前記後天性皮下脂肪欠損症は、HIV関連脂肪異栄養症、脂血症、後天性部分型脂肪異栄養症、後天性全身型脂肪異栄養症、パリー・ロンベルグ症候群、若年性皮膚筋炎、遠心性腹部脂肪異栄養症、環状脂肪萎縮症、もしくは限局性脂肪異栄養症である、請求項36に記載の方法。
- 前記皮下脂肪欠損症は、先天性である、請求項31に記載の方法。
- 前記先天性皮下脂肪欠損症は、先天性全身性脂肪異栄養症、家族性部分性脂肪異栄養症、中條・西村症候群、コケイン症候群、SHORT症候群、AREDYLD症候群、下顎骨先端形成異常症、ケッペン・ルビンスキー症候群、POEMS症候群、ウェルナー症候群、ハッチンソン・ギルフォード症候群、もしくは早老症である、請求項38に記載の方法。
- 前記皮下脂肪欠損症は、APLD、AKT2、C3、CAV1、CGL1(AGPAT2)、およびCGL2(BSCL2)、LMF1、LMNA、PLIN1、PPARG、PSMB8、PTRF、ならびにZMPSTE24からなる群より選択される遺伝子における脂肪萎縮症を引き起こす変異によって引き起こされる、請求項31に記載の方法。
- 前記皮下脂肪欠損症は、薬物療法、手術、もしくは傷害によって引き起こされる、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体は、皮膚の皺に悩まされており、前記方法は、皺の見かけを最小限にする工程を包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記被験体は、身体部分のサイズもしくは輪郭に不満を抱いており、前記方法は、該身体部分の輪郭を変化させる工程を包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記身体部分は、顔面部、前頭部、顔面の眼窩周囲領域、頬部、頤部、口唇部、前頭部の頂点から頤部の最も下までの他の前側にある構造、乳房、肢、手、体幹部、股関節部、もしくは臀部である、請求項43に記載の方法。
- 前記被験体は、脂肪を移植したことがあり、前記方法は、該移植した脂肪を増大させる工程を包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記被験体は、糖尿病、HIV、家族性脂肪異栄養症、もしくは皮下脂肪欠損症に罹っている、請求項23に記載の方法。
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