MX2015006390A - Metodos y composiciones para incrementar localmente la grasa corporal. - Google Patents

Metodos y composiciones para incrementar localmente la grasa corporal.

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Murat V Kalayoglu
Michael S Singer
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Abstract

Se proveen métodos para incrementar localmente la grasa en un cuerpo de un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar percutáneamente a la grasa subcutánea del sujeto una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, suministrados opcíonalmente en una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente; en ciertas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un vehículo percutáneo, como se describe en la presente; se proveen además composiciones que comprenden una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso de conformidad con la invención.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA INCREMENTAR LOCALMENTE LA GRASA CORPORAL REFERENCIA RECÍPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reclama prioridad bajo 35 U.S.C. § 119(e) para la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos U.S.S.N. 61/729,051, presentada en noviembre 21 de 2012, la cual se incorpora en la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para incrementar la grasa y/o los adipocitos localmente en el cuerpo de un sujeto. Más específicamente, la grasa corporal puede incrementarse localmente administrando percutáneamente a la piel de un sujeto un compuesto que es una tiazolidinodiona o un derivado de pregnano orexigénico, suministrado opcionalmente como una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un vehículo percutáneo, como se describe en la presente.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN Muchas condiciones médicas y cosméticas implican deficiencias de grasa corporal. Una deficiencia de grasa corporal puede ser difusa o puede estar concentrada en partes particulares del cuerpo, por ejemplo, la cabeza, rostro (por ejemplo, mejillas, mentón, mandíbula, labios), extremidades (por ejemplo, brazos, manos, muslos, piernas) y/o torso (por ejemplo, tórax, mama, abdomen, nalgas). Una deficiencia de grasa corporal puede deberse, por ejemplo, a pérdida de grasa corporal (por ejemplo, atrofia, lipoatrofia, agotamiento, degeneración, fibrosis, remoción de grasa, trauma), falla de la grasa corporal para desarrollarse (por ejemplo, aplasia, hipoplasia) y/o movimiento de la grasa de una parte de interés del cuerpo (por ejemplo, migración, descenso, involución). Algunas causas de deficiencia de grasa corporal incluyen enfermedad, estado metabólico, medicaciones, procedimientos médicos y trauma. Además, muchas condiciones médicas y cosméticas pueden beneficiarse de un incremento en la grasa corporal incluso en donde una deficiencia de grasa corporal no existe. Por ejemplo, las arrugas de la piel o la piel flácida pueden mejorarse y/o tratarse mediante un incremento de la grasa corporal por debajo o cerca de las arrugas de la piel. Los individuos insatisfechos con la apariencia, tamaño o contorno de las partes del cuerpo, por ejemplo, mama, nalgas, labios, rostro y/o mejillas, pueden beneficiarse de un incremento en la grasa corporal en o cerca de las partes del cuerpo.
Muchos métodos quirúrgicos se han desarrollado para mejorar y/o tratar las condiciones anteriores. Por ejemplo, tejido adiposo u otro tejido puede ser extraído o liberado de una parte del cuerpo y redispuesto en otro (por ejemplo, trasplante autólogo de grasa). Asimismo, el tejido puede ser trasplantado de un donador humano vivo, cadavérico o no humano. Materiales sintéticos que ocupan espacio (por ejemplo, Silicon, solución salina, Restylane®, Juvederm®, Perlane®) pueden ser depositados en o cerca de una parte de interés del cuerpo. En general, los métodos anteriores son invasivos y pueden causar dolor, cicatrices, fibrosis, infección, inflamación, reacción a cuerpo extraño, deformidad o regresión post-procedimiento, migración del implante y otras reacciones adversas.
Por lo tanto, existe la necesidad por nuevos métodos y composiciones farmacéuticas para incrementar localmente la grasa en un cuerpo de un sujeto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Dadas las desventajas de la cirugía y las inyecciones, ha habido desde hace tiempo la necesidad por un medicamento que pueda aplicarse a la piel, penetrar la piel e incrementar localmente el tejido adiposo. La patente de los Estados Unidos No. 8,367,606 sugiere, con base en resultados ¡n vitro, que un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARy), por ejemplo, una tiazolidinodiona, podría ser aplicado tópicamente a la piel de un individuo para incrementar localmente la grasa corporal. Sin embargo, esta y otras referencias carecen de ejemplos de trabajo. De hecho, en estudios reales en donde dichos compuestos se han administrado a la piel, no se observaron incrementos locales en grasa. Véase, por ejemplo, Kuenzli y Saurat, Dermato/ogy (2003) 206: 252-256.
Además, la téenica anterior falla para consignar o incluso reconocer un problema práctico clave: cómo suministrar una cantidad efectiva de tiazolidinodiona a grasa subcutánea sin un efecto sistémico. Esto es crucial, debido a que las tiazolidinodionas pueden tener toxicidades sistémicas tales como obesidad, enfermedad cardiovascular e incidencia incrementada de ciertos cánceres. De esta manera, la absorción sistémica debe reducirse al mínimo o debe evitarse. Dicho suministro es técnicamente desafiante debido al "efecto de sumidero" de la circulación dérmica, por el cual los fármacos que penetran la piel son rápidamente absorbidos en la circulación sistémica por una red densa de capilares dérmicos. Por ejemplo, cuando ia tiazolidinodiona rosiglitazona se aplica a la piel en forma de un parche, cantidades sustanciales del fármaco aparecen en el torrente sanguíneo, llevando a efectos sistémicos. Véase, por ejemplo, Damodharan etai, Skin permeation of rosiglitazone from transdermal matrix patches, Pharmaceutica / Technology (2010) 34: 56-72. Véase también, por ejemplo, Ghosh et al., Feasibility of rosiglitazone maléate for transdermal delivery, Int. J. Pharm. Res. Innov. (2011) 2: 23-31.
Las distinciones entre la administración superficial a la piel, el suministro sistémico (transdérmico) hacia el torrente sanguíneo, y el suministro percutáneo en grasa, se ilustran en las figuras 1A a 1C. Véase, por ejemplo, Dayan N, Delivery System Pesian in Topicallv Applied Formulations: An OverView, en Rosen M, Delivery System Handbook for Personal Care and Cosmetic Products. William Andrew, 2005, pp. 103-104; Kao J, In Vitro Assessment of Dermal Absorption. en Flobson DW, Dermal and Ocular Toxicoloav: Fundamentáis and Methods, CRC Press, 1991, pp. 272-273. El suministro de un fármaco a través de la piel y en la circulación sistémica (por ejemplo, transdérmicamente, en el torrente sanguíneo), es una práctica común. Un ejemplo de dicho suministro es un parche de nicotina, el cual da como resultado el suministro de nicotina a través de la piel en el torrente sanguíneo. En comparación con la administración transdérmica, existen grandes desafíos téenicos para suministrar un fármaco a través de la piel y en la grasa subcutánea, mientras que se evita la exposición sistémica. Véase, por ejemplo, Dayan et al., citado anteriormente; Kao, citado anteriormente. La razón de esto es la "condición de sumidero" de la circulación dérmica. Debido a que la dermis está cubierta por una red de capilares con rápido flujo sanguíneo, para cualquier fármaco que penetre la dermis, se crea un amplio gradiente de concentración entre la piel y el torrente sanguíneo. De esta manera, existe una fuerte tendencia para que los fármacos que penetran en la dermis se difundan rápidamente bajo este gradiente en el torrente sanguíneo. Este fenómeno de sumidero favorece el suministro sistémico (por ejemplo, hacia el torrente sanguíneo, como con un parche de nicotina), pero mina los intentos en el suministro local (por ejemplo, hacia la grasa subcutánea, como en la presente invención). Ningún método de razonamiento o predicción está disponible en la técnica que sugiera qué formulaciones, si las hay, pueden evitar la condición de sumidero.
La presente invención surge de un descubrimiento que administrando percutáneamente una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico a un sujeto, es decir, de modo que un efecto terapéutico se logra en la grasa subcutánea local sin un efecto sistémico, se logra efectivamente un incremento local en la grasa subcutánea, por ejemplo, sin efectos secundarios deletéreos.
De esta manera, en un aspecto, se provee un método para incrementar localmente la grasa en un cuerpo de un sujeto que necesita del mismo, el método comprendiendo suministrar percutáneamente a la grasa subcutánea del sujeto una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, el paso de suministro (administración) comprende aplicación tópica a la piel, o mediante inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas.
En ciertas modalidades, el incremento local de grasa en un cuerpo de un sujeto da como resultado un incremento en ei espesor de la grasa subcutánea en el sitio tratado en un sujeto (por ejemplo, por lo menos un 10%, por lo menos un 20%, por lo menos un 30% o por lo menos un 40% de incremento en el espesor de la grasa subcutánea), en comparación con un sitio control en el sujeto, o en comparación con la medición de la grasa subcutánea en la línea base (preadministración).
En ciertas modalidades, el sujeto sufre de una deficiencia de grasa subcutánea.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea está asociada con un trastorno metabólico. En ciertas modalidades, el trastorno metabólico es resistencia a la Insulina, diabetes, deficiencia de lipasa, agotamiento, desnutrición, condición paraneoplásica, anorexia, anemia perniciosa, enfermedad celíaca o síndrome de mala absorción.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea está asociada con una condición inflamatoria. En ciertas modalidades, la condición inflamatoria es deficiencia del componente 3 (C3) del complemento, glomerulonefrltis membranoproliferativa, lupus eritematoso sistémlco, dermatomiositis, artritis reumatoide, arteritis temporal o vasculitls leucocitoclástica.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es adquirida. En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea adquirida es lipodistrofia asociada con VIH, lipidemia, lipodistrofia parcial adquirida, lipodistrofia generalizada adquirida, síndrome de Parry-Romberg, dermatomiositis juvenil, lipodistrofia abdominal centrífuga, lipoatrofia anular o lipodistrofia localizada.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es congénita.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea congénita es lipodistrofia generalizada congénita, lipodistrofia parcial familiar, síndrome de Nakajo-Nishimura, síndrome de Cockayne, síndrome SHORT, síndrome AREDYLD, displasia mandibuloacral, síndrome de Keppen-Lubinsky, síndrome POEMS, síndrome de Werner, síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es causada por una mutación que causa lipoatrofia en un gen seleccionado del grupo que consiste de APLD, AKT2, C3, CAVI, CGL1 (AGPAT2) y CGL2 (BSCL2), LMF1, LMNA, PUNI, PPARG, PSMB8, PTRF y ZMPSTE24.
En ciertas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es causada por una medicación, cirugía o una lesión.
En ciertas modalidades, el sujeto sufre de arrugas de la piel, y el método comprende reducir al mínimo la aparición de arrugas.
En ciertas modalidades, el sujeto sufre de insatisfacción con el tamaño o contorno de una parte del cuerpo, y el método comprende modificar el contorno de la parte del cuerpo. En ciertas modalidades, la parte del cuerpo es el rostro, frente, región periorbital del rostro, mitad del rostro, mejillas, mentón, labios, otras estructuras anteriores de arriba de la frente a abajo del mentón, mama, extremidades, manos, tronco, caderas o nalgas.
En ciertas modalidades, el sujeto tiene grasa trasplantada, y el método comprende aumentar la grasa trasplantada.
En ciertas modalidades, el sujeto sufre de diabetes, V1H, lipodistrofia familiar, o una deficiencia de grasa subcutánea.
En ciertas modalidades, la tiazolidinodiona es un compuesto de fórmula (I): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: El anillo A es arileno sustituido o no sustituido o heteroarileno sustituido o no sustituido; L es alquileno de Ci_6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno de Ci_6 sustituido o no sustituido; y el anillo B es carbocielilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, la tiazolidinodiona se selecciona del grupo que consiste de: rosiglitazona O pioglitazona ciglitazona netoghtazona o sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En ciertas modalidades, el compuesto orexigénico es un compuesto de fórmula (II): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: cada caso de representa independientemente un enlace sencillo o doble enlace; R1 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo sustituido, tiol, tiol sustituido, amino o amino sustituido; R2 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo sustituido, tiol, tiol sustituido, amino ó amino sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo sustituido, tiol, tiol sustituido, amino o amino sustituido, y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 se unen para formar un grupo oxo =0.
En ciertas modalidades, el compuesto orexigénico se selecciona del grupo que consiste de: megestrol acetato de megestrol , medroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas modalidades, el método comprende suministrar percutáneamente a la grasa subcutánea del sujeto una composición que comprende entre aproximadamente 0.0001 por ciento y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive, de la tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, al sujeto. En ciertas modalidades, la concentración de la tiazolidinodiona, o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, está entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la concentración del compuesto orexigénico, o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, está entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive.
En otro aspecto, se provee una composición para administración percutánea que comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, la composición es una composición farmacéutica o una composición cosmética. En ciertas modalidades, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un vehículo percutáneo. En ciertas modalidades, la composición comprende un vehículo percutáneo. En ciertas modalidades, la composición comprende un vehículo (opcionalmente un vehículo percutáneo) para inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas. En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo es un vehículo de conformidad con uno de los ejemplos de trabajo provistos en la presente; véase, por ejemplo, los ejemplos 1 a 11.
En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende uno o más ácidos grasos. En ciertas modalidades, el ácido graso es ácido oleico. En ciertas modalidades, el ácido oleico está presente a una concentración entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso.
En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende uno o más alcoholes orgánicos (por ejemplo, etanol y/o propilenglicol). En ciertas modalidades, la concentración final del alcohol orgánico está entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 99 por ciento en peso.
En ciertas modalidades, la composición comprende una tiazolídinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo percutáneo que comprende un ácido graso (por ejemplo, ácido oleico), en donde la concentración de ácido graso está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso en la composición. En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende además un alcohol orgánico (por ejemplo, propilenglicol y/o etanol). En ciertas modalidades, la concentración de alcohol orgánico está entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 99 por ciento en peso en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende además un intensificador de penetración. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante.
En ciertas modalidades, la composición es anhidra (por ejemplo, comprende entre 0% y 1% de agua, Inclusive).
En ciertas modalidades, la composición es un gel.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se exponen en las. figuras acompañantes más adelante. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones.
Definiciones Definiciones de grupos funcionales y términos químicos específicos se describen en más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión del CAS, Handbook of Chemistry and Physics, septuagésima quinta edición, cubierta interior, y grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la presente. Además, principios generales de química orgánica, así como porciones funcionales específicas y reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5a. edición, John Wilcy & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensiva Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a. edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en la presente pueden comprender uno o más centros asimétricos, y de esta manera pueden existir en varias formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden estar en la forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en la forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la téenica, incluyendo la cromatografía de líquidos de alta presión (CLAR) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o pueden prepararse isómeros preferidos mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et ai., Enantiomers, Racemates and Reso/utions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H. Tabies of Resolving Agents and Optica! Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca además compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y en forma alternativa, como mezclas de varios isómeros.
Cuando se enlista una escala de valores, se pretende que abarque cada valor y subescala dentro de la escala. Por ejemplo, se pretende que "alquilo de Ci_6" abarque alquilo de , C2, _ _ _ _ - _ _ _ _ _ Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo de C1-10"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo de _ 9"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo de -g"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo de Ci_7"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo de Ci_6")· En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo de Ci_5"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo de Cu")· En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo de C1-3"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo de Ci_2"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo de Ci"). En algunas modalidades, un grupo alquilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo de C2_6")· Ejemplos de grupos alquilo de _ 6 incluyen metilo (Cx), etilo (C2), n— propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), ter-butilo (C4), sec-butilo (C4), iso-butilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), ter-amilo (C5) y n-hexilo (C6). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo alquilo es independientemente no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyeles. En ciertas modalidades, el grupo alquilo es un alquilo de C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas modalidades, el grupo alquilo es un alquilo de Ci_i0 sustituido.
Como se usa en la presente, el término "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido como se define en la presente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados independientemente por un halógeno, por ejemplo, fluoro, bromo, cloro o yodo. "Perhaloalquilo" es un subgrupo de haloalquilo, y se refiere a un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados independientemente por un halógeno, por ejemplo, fluoro, bromo, cloro o yodo. En algunas modalidades, la porción de haloalquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono ("haloalquilo de . 8"). En algunas modalidades, la porción de haloalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono ("haloalquilo de Ci-6"). En algunas modalidades, la porción de haloalquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono ("haloalquilo de Ci-4"). En algunas modalidades, la porción de haloalquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono ("haloalquilo de Ci-3"). En algunas modalidades, la porción de haloalquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono ("haloalquilo de C1-2"). En algunas modalidades, todos los átomos de hidrógeno del haloalquilo son remplazados con fluoro para proveer un grupo perfluoroalquilo. En algunas modalidades, la totalidad de los átomos de hidrógeno del haloalquilo son reemplazados con cloro para proveer un grupo "percloroalquilo". Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCI3, -CFCI2, -CF2CI, y similares.
Como se usa en la presente, el término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente el cual incluye además por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o situados en una o más posiciones terminales de la cadena precursora. En ciertas modalidades, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y i o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de CHo"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de Ci_9"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 8 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de -g"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 7 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de Ci_7"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de C^")· En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de Cx-s'')· En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de Ci- '). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de C1-3"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de Ci_2"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo de Ci"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquilo de C2-6") A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo heteroalquilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustltuyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo de Ci_i0 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo de Cuo sustituido.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces de carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo de C2-9"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquenilo de C2-8")· En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo de C2. ')· En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo de C2.6"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo de C2.5"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo de C2_ "). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo de C2-3"). En algunas modalidades, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo de C2"). Los uno o más dobles enlaces de carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo de C2^, incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1-butenilo (C4), 2-butenllo (C4), butadienilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo de C2_6 incluyen los grupos alquenilo de C2-A mencionados anteriormente, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8), y similares. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo alquenilo es independientemente no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo es un alquenilo de C2-io no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo alquenilo es un alquenilo de C2_10 sustituido.
Como se usa en la presente, el término "heteroalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo como se define en la presente que incluye además por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o situado en una o más posiciones terminales de la cadena precursora. En ciertas modalidades, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2-i0"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2.9"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2-8"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2.7"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2.6"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2_5"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2.4"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2.3"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un doble enlace, y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquenilo de C2.6"). A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo heteroalquenilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo de C2_io no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo de C2_i0 sustituido.
Como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más triples enlaces de carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces) ("alquinilo de C2. io"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo de C2.9"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo de C2.8"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo de C2-7"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo de C2.6"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo de C2-s"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo de C2-4"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo de C2-3"). En algunas modalidades, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo de C2"). Los uno o más triples enlaces de carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1-butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo de C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1-propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquinilo de C2-6 incluyen los grupos alquinilo de C2-4 mencionados anteriormente, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de grupos alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8), y similares. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo alquinilo es independientemente no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo es un alquinilo de C2_io no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo alquinilo es un alquinilo de C2_10 sustituido.
Como se usa en la presente, el término "heteroalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo como se define en la presente, el cual incluye además por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o situado en una o más posiciones terminales de la cadena precursora. En ciertas modalidades, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2.i0"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2-9"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2.8"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2-7"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2-6"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2.5"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2-4"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 heteroátomo dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2-3"). En algunas modalidades, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, por lo menos un triple enlace, y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena precursora ("heteroalquinilo de C2.6")· A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo heteroalquinilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo de C2_i0 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo de C2_i0 sustituido.
Como se usa en la presente, el término "carbocielilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C3_10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 3 a 8 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C3.8"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 3 a 7 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C3_7"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 3 a 6 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C3V'). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 4 a 6 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C4.6"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 5 a 6 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C5-6"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 5 a 10 átomos de carbono de anillo ("carbociclilo de C5-i0"). Ejemplos de grupos carbociclilo de C3_6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C ), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Ejemplos de grupos carbociclilo de C3_8 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3_6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatríenilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Ejemplos de grupos carbociclilo de C3_10 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3_8 mencionados anteriormente, así como cíclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecílo (C10), ciclodecenilo ( o), octahidro-l/T-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (Ci0), espíro[4.5]decanilo (Ci0), y similares. Como los ejemplos anteriores ilustran, en ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, conteniendo un sistema de anillo fusionado, unido por puentes o espiro, tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") o sistema tricíclico ("carbociclilo tricíclico")), y puede ser saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces de carbono-carbono. El término "carbociclilo" incluye también sistemas de anillo en donde el anillo de carbociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión es en el anillo de carbocielilo, y en dichos casos, el número de carbonos continúa para designar el número de carbonos en el sistema de anillo carbocíclico. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo carbociclilo es independientemente no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C3_i0 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C3_10 sustituido.
En algunas modalidades, el término "carbociclilo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo de C3-10"). En algunas modalidades, un grupo carbociclilo tiene 3 a 8 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo de C3_8"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo de C3.6"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene 4 a 6 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo de C4_6")· En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo de Cs_6"). En algunas modalidades, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 10 átomos de carbono de anillo ("cicloalquilo de Cs_10"). Ejemplos de grupos cicloalquilo de C5_6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Ejemplos de grupos cicloalquilo de C3_6 incluyen los grupos cicloalquilo de C5_6 mencionados anteriormente, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo de C3_8 incluyen los grupos cicloalquilo de C3_6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo de C3_i0 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo de C3_i0 sustituido.
Como se usa en la presente, el término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 3 a 14 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según la valencia lo permita. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o policíclico (por ejemplo, un sistema de anillo fusionado, unido por puentes o espiro tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") o sistema tricíclico ("heterociclilo tricíclico")), y puede ser saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces de carbono-carbono. Los sistemas de anillo policíclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heterociclilo" incluye también sistemas de anillo en donde el anillo de heterociclilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en donde el punto de unión es en el anillo de carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillo en donde el anillo de heterocielilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión es en el anillo de heterociclilo, y en dichos casos, el número de miembros de anillo continúa para designar el número de miembros de anillo en el sistema de anillo de heterociclilo. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de heterociclilo es independientemente no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 14 miembros no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 14 miembros sustituido.
En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (("heterociclilo de 5 a 10 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (("heterociclilo de 5 a 8 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (("heterociclilo de 5 a 6 miembros"). En algunas modalidades, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, aziridinilo, oxiranilo y tiorenilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil— 2,5— diona. Ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiraniio, dihidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Ejemplos de grupos heterocielilo de 7 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo bicíclicos incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro— 1,8— naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-bjpirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, lH-benzo[e][1,4]diazepinilo, l,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6— dihidro— 4H— furo[3,2— bjpirrolilo, 6,7— dihidro— 5H— furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3— dihidro— lH—pirrolo[2,3—b]piridinilo, 2,3— dihidrofuro[2,3— bjpiridinilo, 4,5,6,7— tetrahidro— 1H— pirrolo[2,3— bjpiridinilo, 4, 5,6,7-tetrahidrofuro[3,2— cjpiridinilo, 4,5,6,7—tetrahidrotieno[3,2— bjpiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridinilo, y similares.
Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, teniendo 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una disposición cíclica) que tiene 6 a 14 átomos de carbono de anillo y cero heteroátomos provistos en el sistema de anillo aromático ("arilo de C6-i4"). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono de anillo ("arilo de C6"; por ejemplo, fenilo). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono de anillo ("arilo de Cío"; por ejemplo, naftilo tal como 1-naftilo y 2— naftilo). En algunas modalidades, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono de anillo ("arilo de Ci4"; por ejemplo, antracilo). El término "arilo" incluye también sistemas de anillo en donde el anillo de arilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión es en el anillo de arilo, y en dichos casos, el número de átomos de carbono continúa para designar el número de átomos de carbono en el sistema de anillo de arilo. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo arilo es independientemente no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo arilo es un arilo de C6 14 no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo arilo es un arilo de C6-M sustituido.
Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico, tricíclico) 4n+2 (por ejemplo, teniendo 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una disposición cíclica) que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 14 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según la valencia lo permita. Los sistemas de anillo policícllco de heteroarilo pueden Incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo en donde el anillo de heteroarilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbocielilo o heterociclilo, en donde el punto de unión es en el anillo de heteroarilo, y en dichos casos, el número de miembros de anillo continúa para designar el número de miembros de anillo en el sistema de anillo de heteroarilo. El término "heteroarilo" incluye también sistemas de anillo en donde el anillo de heteroarilo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo, en donde el punto de unión es en el anillo de arilo o heteroarilo, y en dichos casos, el número de miembros de anillo designa el número de miembros de anillo en el sistema de anillo policíclico (arilo/heteroarilo) fusionado. En los grupos heteroarilo policíclicos en donde un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión puede estar en cualquier anillo, es decir, cualquiera del anillo que posea un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contenga un heteroátomo (por ejemplo, 5— indolilo).
En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 10 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 8 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros que tiene átomos de carbono de anillo y 1 a 4 heteroátomos de anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5 a 6 miembros"). En algunas modalidades, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique de otra manera, cada caso de un grupo heteroarilo es independientemente no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros no sustituido. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido.
Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e ¡sotiazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, pirldazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen 3 o 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo 6,6— bicíclicos incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.
Como se usa en la presente, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una porción de anillo que incluye por lo menos un doble o triple enlace. Se pretende que el término "parcialmente ¡nsaturado" abarque anillos que tienen sitios de insaturación múltiples, pero no se pretende que incluyan grupos aromáticos (por ejemplo, porciones de arilo o heteroarilo) como se define en la presente.
Como se usa en la presente, el término "saturado" se refiere a una porción de anillo que no contiene un doble o triple enlace, es decir, el anillo contiene enlaces todos sencillos.
La agregación del sufijo "-eno" a un grupo indica que el grupo es una porción divalente, por ejemplo, alquileno es la porción divalente de alquilo, alquenileno es la porción divalente de alquenilo, alquinileno es la porción divalente de alquinilo, heteroalquileno es la porción divalente de heteroalquilo, heteroalquenileno es la porción divalente de heteroalquenilo, heteroalquinileno es la porción divalente de heteroalquinilo, carbocielileno es la porción divalente de carbociclilo, heterociclileno es la porción divalente de heterociclilo, arileno es la porción divalente de arilo, y heteroarileno es la porción divalente de heteroarilo.
Como se entendió de lo anterior, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en la presente son, en ciertas modalidades, opcionalmente sustituidos. El término opdonalmente sustituido se refiere a un grupo el cual puede ser sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquenilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquinilo "sustituido" o ”no sustituido", carbocielilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido" significa que por lo menos un hidrógeno presente en un grupo es reemplazado con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente el cual tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto el cual no sufre espontáneamente transformación tal como reordenamiento, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique de otra manera, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada es sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente que den como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla cualquiera y la totalidad de dichas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente, el cual satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé cómo resultado la formación de una . porción estable.
Ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, halógeno, -CN, -I\I02, -N3, -S02H, -S03H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X , -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRCC, -C(=0)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -COzRaa, -0C(=0)Raa, -0C02Raa, -C(=0)N(Rbb)2, -0C(=0)N(Rbb)2, -NRbbC(=0)Raa, -NRbbC02Raa, -NRbbC(=0)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, OC( = N Rbb)N( Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=0)NRbbS02Raa, -NRbbS02Raa, -S02N(Rbb)2, -S02Raa, -S020Raa, -0S02Raa, -S(-0)Raa, -0S(=0)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=0)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=0)SRaa, -0C(=0)SRaa, -SC(=0)0Raa, -SC(=0)Raa, -P(=0)2Raa, -OP(=0)2Raa, -P(=0)(Raa)2, -0P(=0)(Raa)2, -0P(=0)(0Rcc)2, -P(=0)2N(Rbb)2, -0P(=0)2N(Rbb)2, -P(=0)(NRbb)2, -0P(=0)(NRbb)2, -N RbbP( =0)(0RCC)2, -NRbbP(=0)(NRbb)2, -P(RCC)2, -P(RCC)3, -OP(Rcc)2, -OP(RCC)3, -B(Raa)2, -B(ORCC)2, -BRaa(ORcc), alquilo de Ci_10, perhaloalquilo de -ÍQ, alquenilo de C2_10, alquinilo de C2_i0, heteroalquilo de CH0, heteroalquenilo de C2_i0, heteroalquinilo de C2_io, carbociclilo de C3_14, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo de C6_i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; o dos hidrógenos gemínales en un átomo de carbono son reemplazados con el grupo cada caso de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo de Ci_i0, perhaloalquilo de Ci_i0, alquenilo de C2-w, alquinilo de C2-io, heteroalquilo de Ci_10, heteroalquenilo de C2_io, heteroalqulnilo de C2-io, carbocielilo de C3_i0, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo de C6-i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros o anillo de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, de hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(RCC)2, -CIN, -C(=0)Raa, -C(=0)N(RCC)2, -CO2Raa, -S02Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -S02N(RCC)2, -S02RCC, -S02ORCC, -SORaa, -C(=S)N(RCC)2, -C(=0)SRCC, -C(=S)SRCC, -P(=0)2Raa, -P(=0)(Raa)2, -P(=0)2N(RCC)2, -P(=0)(NRCC)2, alquilo de Ci_i0, perhaloalquilo de Ci_10, alquenilo de C2_ io, alquinilo de C2_i0, heteroalquilo de Ci-10, heteroalquenilo de C2_i0, heteroalquinilo de C2_io, carbociclilo de C3_10, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo de C6-i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros o anillo de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo de Ci_i0, perhaloalquilo de Ci_10, alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2_i0, heteroalquilo de Ci_i0, heteroalquenilo de C _ o, heteroalquinilo de C2— io, carbociclilo de C3_io, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arito de Cg_i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros o anillo de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -N02, -N3, -S02H, -S03H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3'X , -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=0)Ree, -C02H, -C02R¾e, -OC(=0)Ree, -OC02Ree, -C(=0)N(Rff)2, -OC(=0)N(Rff)2, -NRffC(=0)Ree, -NRffC02Ree, -NRffC(=0)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -N RffC( = N Rff )N( Rff )2,-N RffS02Ree, -S02N(Rff)2, -S02Ree, -S02ORee, -OS02Ree, -S(=0)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=0)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=0)2Ree, -P(=0)(Ree)2, -OP(=0)(Ree)2, -OP(=0)(ORee)2 alquilo de Ci_6, perhaloalquilo de Ci_6, alquenilo de C2_ 6, alquinilo de C2_6, heteroalquilo de Ci_6, heteroalquenilo de C2_6, heteroalquinilo de C2_6, carbociclilo de C3_10, heterodclilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6_io, heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbocielilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R", o dos sustituyentes Rdd gemínales pueden unirse para formar =0 ó =S; cada caso de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo de Ci_6, perhaloalquilo de Ci_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, heteroalquilo de Ci-6, heteroalquenilo de C2~6, heteroalquinilo de C2_6, carbociclilo de C3-i0, arilo de Cg_io, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 3 a 10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R"; cada caso de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo de Q_6, perhaloalquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, heteroalquilo de Ci_6, heteroalquenilo de C2_6, heteroalquinilo de C2-6, carbociclilo de C3-i0, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de Cg_i0 y heteroarilo de 5 a 10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros o anillo de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R"; y cada caso de R" es, independientemente, halógeno, -CN, -N02, -N3, -S02H, -S03H, -OH, -Oalquilo de Q_g, -ON(alquilo de Ci_6)2, -N(alquilo de Q_6)2, -N(alquilo de Ci_6)3+X , -NH(alquilo de Q-g)2+X , -NH2(alquilo de Q_6)+X~, -NH3+X , -N(Oalquilo de C1_6)(alquilo de Q-g), -N(OH)(alquilo de Q_6), -NH(OH), -SH,— Salquilo de Q_6,— SS(alqullo de Q_6), -C(=0)(alquilo de Q_ 6), -CO2H, -C02(alquilo de Q_6), -OC(=0)(alquilo de Q_6), -OC02(alquilo de Ci_6), -C(=0)NH2, -C(=0)N(alquilo de Q_6)2, -0C(=O)NH(aIquilo de _ C(=0)(alquilo de Q_6), -N(alquilo de Q_ 6)C(=0)(alquilo de Ci_6), -NHC02(alquilo - -NHC(=0)N(alquilo de Q_6)2, -NHC(=0)NH(alquilo de CH), -NHC(=0)NH2, -C( u¡lo de Ci_6), -OC(=NH)(alquilo de Q_6), -OC(=NH)Oalquilo de Q.6, -C(=NH)N(alquilo de - - NH)NH(alquilo de Q_g), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo de Q.6)2, -OC(NH)NH(alquilo OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo de Cx_ 6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHS02(alquilo de Ci_6), -S02N(alquilo de Ci_6)2, -S02NH(alquilo de Oc_6), -S02NH2, -S02alquilo de -g, -S02Oalquilo de Oc_6, -OS02alquilo de Ci_6, — SOalquilo de Ci-g, -Si(alquilo de Oc-6)3, -OSi(alquilo de Ci_6)3, -C(=S)N(alquilo de Ci_6)2, C(=S)NH(alquilo de -g), C(=S)NH2, -C(=0)S(alquilo de Q-g), -C(=S)Salquilo de Q_g, -SC(=S)Salquilo de Q_g, -P(=0)2(alquilo de Q_6), -P(=0)(alquilo de Oc-6)2, -OP(=0)(alquilo de Q_6)2, -OP(=0)(Oalquilo de Oi-6)2/ alquilo de Ci_6, perhaloalquilo de Q_6, alquenilo de C2_g, alquinilo de C2_6, heteroalquilo de Q_ 6, heteroalquenilo de C2.6, heteroalquinilo de C2-6, carbociclilo de C3-i0, arilo de C6_10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros; o dos sustituyentes R" gemínales pueden unirse para formar =0 ó =S; en donde X es un contraión.
Como se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).
Como se usa en la presente, un "contraión" es un grupo cargado negativamente asociado con una amina cuaternaria cargada positivamente para mantener la neutralidad electrónica. Ejemplos de contraiones incluyen iones halogenuro (por ejemplo, F , CF, Bf, G), I\I03~, CI04 , OH-, H2P04-, HSO4 , iones sulfonato (por ejemplo, metansulfonato, trifluorometansulfonato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, 10-alcanfor sulfonato, naftalen-2-sulfonato, 5-sulfonato de ácido naftalen-l-sulfónico, 2-sulfonato de ácido etan-l-sulfónico, y similares), y iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, y similares).
Como se usa en la presente, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere al grupo -OH. El término "hidroxilo sustituido" o "hidroxilo sustituido", por extensión, se refiere a un grupo hidroxilo en donde el átomo de oxígeno unido directamente a la molécula precursora es sustituido con un grupo diferente de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -ORaa, -ON(Rbb)2, - - -0P(=O)(Raa)2, -0P(=0)(0RCC)2, -0P(=0)2N(Rbb)2 y -0P(=0)(NRbb)2, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente.
Como se usa en la presente, el término "tiol" o "tío" se refiere al grupo -SH. El término "tiol sustituido" o "tio sustituido", por extensión, se refiere a un grupo tiol en donde el átomo de azufre unido directamente a la molécula precursora es sustituido con un grupo diferente de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -SRaa, -S=SRCC, -SC(=S)SRaa, -SC(=0)SRaa, -SC(=0)0Raa y -SC(=0)Raa, en donde Raa y Rcc son como se definen en la presente.
Como se usa en la presente, el término "amino" se refiere al grupo -NH2. El término "amino sustituido", por extensión, se refiere a un amino monosustituido, un amino disustituido o un amino trisustituido, como se define en la presente. En ciertas modalidades, el "amino sustituido" es un amino monosustituido o un grupo amino disustituido.
Como se usa en la presente, el término "amino monosustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula precursora es sustituido con un hidrógeno y un grupo diferente de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -NH(Rbb), -NHC(=0)Raa, -NHC02Raa, -NHC(=0)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHS02Raa, -NHP(=0)(0Rcc)2 y -NHP(=0)(NRbb)2, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente, y en donde Rbb del grupo -NH(Rbb) no es hidrógeno.
Como se usa en la presente, el término "amino disustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula precursora es sustituido con dos grupos diferentes de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)2, -NRbbC(=0)Raa, - -NRbbP(=0)(NRbb)2, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente, con la condición de que el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula precursora no sea sustituido con hidrógeno.
Como se usa en la presente, el término "amino trisustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula precursora es sustituido con tres grupos, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)3 y -N(Rbb)3+X-, en donde Rbb y X son como se definen en la presente.
Los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos o no sustituidos como la valencia lo permita, e incluyen átomos de nitrógeno primario, secundario, terciario y cuaternario. Ejemplos de sustituyentes del átomo de nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, hidrógeno, -OH, -ORaa, - - - -P(-0)2Raa, -P(=0)(Raa)2, -P(=0)2N(RCC)2, -P(=0)(NRCC)2, alquilo de Ci_i0, perhaloalquilo de Ci_i0/ alquenilo de C2_i0, alquinilo de C2_i0, heteroalquilo de CHO, heteroalquenilo de C2_i0, heteroalquinilo de C2_io, carbocielilo de C3_i0, heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo de C6_i4 y heteroarilo de 5 a 14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno se unen para formar un heterociclilo de 3 a 14 miembros o anillo de heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definieron anteriormente.
En ciertas modalidades, el sustituyente presente en el átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (referido también en la presente como un "grupo protector de amino"). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, -OH, -ORaa, -N(RCC)2, -C(=0)Raa, -C(=0)N(RCC)2 -C02Raa, -S02Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRCC)N(RCC)2, -S02N(RCC)2, -S02RCC, -S020RCC, -SORaa, -C(=S)N(RCC)2, -C(=0)SRCC, -C(=S)SRCC, alquilo de CH0 (por ejemplo, aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo de C2_10, alquinilo de C2_i0, heteroalquilo de Ci_i0, heteroalquenilo de C2_i0, heteroalquinilo de C2_10, carbociclilo de C3_10/ heterociclilo de 3 a 14 miembros, arilo de C6_i y grupos heteroarilo de 5 a 14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen en la presente. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la téenica, e incluyen aquellos descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a. edición, John Wilcy & Sons, 1999, cita incorporada en la presente como referencia.
Por ejemplo, grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos amida (por ejemplo, -C(=0)Raa) incluyen, pero no están limitados a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de /V-benzoilfenílalanilo, benzamida, yo-fenilbenzamida, o-nitrofenilacetamida, s-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (/V-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-( -hidrox¡fenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxijpropanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocina ida, derivado de A'-acetílmetionina, o- nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos carbamato (por ejemplo, -C(=0)0Raa) incluyen, pero no están limitados a, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromojfluoroenilmetilo, carbamato de 2,7— di— ¿^butil— [9— ( 10, 10— dioxo— 10, 10, 10, 10— tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2— tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2— feniletilo (hZ), carbamato de l-(l-adamant¡l)-l-metilet¡lo (Adpoc), carbamato de 1, 1— dimetil— 2— haloetilo, carbamato de l,l-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de l,l-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1— metil— 1— (4— bifenililjetilo (Bpoc), carbamato de l-(3,5-di-f-butilfenil)— 1— metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2- y 4— piridiljetilo (Pyoc), carbamato de 2-(/V,/V-diciclohexílcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1— isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8— quinolilo, carbamato de AAhidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de B-metox¡benc¡lo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de yo-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4— metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(/T-toluensulfonil)etilo, carbamato de [2— (1,3— ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4— dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1— dimetil-2-cianoetilo, carbamato de /n-cloro- -a loxibencilo, carbamato de ?-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de ??— nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de t-amilo, tiocarbamato de -bencilo, carbamato de /xianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de dclopentilo, carbamato de dclopropilmetilo, carbamato de -dedloxibendlo, carbamato de 2,2-dimetoxiadlvinilo, carbamato de o-{ N,/\h d¡met¡lcarboxam¡do)bencilo, carbamato de l,l-dimetil-3-(/V/Aí-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1— dimetilpropinilo, carbamato de d¡(2— piridil)metilo, carbamato de 2— furaniimetilo, carbamato de 2-yodoet¡lo, carbamato de isobornilo, carbamato de ¡sobutilo, carbamato de ¡sonicotinilo, carbamato de p-(/7-metoxifenilazo)benc¡lo, carbamato de 1-metildclobutilo, carbamato de 1-metildclohexilo, carbamato de l-met¡l-l-ciclopropilmetilo, carbamato de l-metil-l-(3,5-d¡metoxifen¡l)etilo, carbamato de l-metil-l-(/?-fenilazofenil)et¡lo, carbamato de 1— metil— 1— feniletilo, carbamato de 1— metil— 1— (4— pir¡d¡l)et¡lo, carbamato de fenilo, carbamato de -(fen¡lazo)benc¡lo, carbamato de 2,4,6-tri-f-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamon¡o)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
Grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos sulfonamlda (por ejemplo, -S(=0)2Raa) incluyen, pero no están limitados a, yP-toluensulfonamida (Ts), bencensulfonamlda, 2,3,6,-trlmetll-4-metoxibencensulfonamlda (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencensulfonamlda (Mtb), 2,6-dlmetll-4-metoxlbencensulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxlbencensulfonam¡da (Mte), 4-metoxibencensulfonamida (Mbs), 2,4,6-trlmetllbencensulfonamlda (Mts), 2,6-dlmetoxi-4-metilbencensulfonamlda (¡Mds), 2,2,5,7,8-pentametllcroman-6-sulfonamlda (Pmc), metansulfonamlda ( s), b-trlmetllsililetansulfonamlda (SES), 9-antracensulfonamlda, 4-(4',8-dimetoxinaftilmetil)bencensulfonamida (DNMBS), bencllsulfonamlda, trlfluorometilsulfonamida y fenacllsulfonamida.
Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, derivado de fenotiazinil— ( 10)— acílo, derivado de /V- -toluensulfonilaminoacilo, derivado de N-fenilaminotioacilo, derivado de /V-benzoilfenilalanilo, derivado de /V-acetilmetionina, 4,5— difenil— 3— oxazolin-2-ona, /V-ftalimida, /V-ditiasuccinimida (Dts), AA2,3-difenilmaleimida, /V-2,5-d¡metilpirrol, aducto de /V-l,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-l,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, l,3-dibencil-l,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, A'-metilamina, /V-alilamina, AL[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, /V-(l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, /V-bencilamina, /V-di(4-metoxifenil)metilamina, /\A-5-d¡benzosuber¡lamina, N-trifenilmetilamina (Tr), At-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), /V-9-fenilfluorenilamina (PhF), /V-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, /V-ferrocenilmetilamino (Fcm), /V-óxido de /V-2— picolilamino, /V-l,l-dimetiltiometilenamina, AAbencilidenamina, /V- -metoxibencilidenamina, N-difenilmetilenamina, /V-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, /\A(/v;/V'-<i¡metilam¡nomet¡len)am¡na, N,N-isopropilidendiamina, /V-^-nitrobencilidenamina, /V-salicilidenamina, /V-5-clorosalicilidenamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, /V-ciclohexilidenamina, /V-(5,5-dimetil-3-oxo-l- ciclohexenil)amina, derivado de h-borano, derivado de ácido /V-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromo - o tungsten)acil]amina, quelato de /V-cobre, quelato de N-z inc, /V-nitroamina, /V-nitrosoamina, / -óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencensulfenamida, o-nitrobencensulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencensulfenamida, pentaclorobencensulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencensulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinsulfenamida (Npys).
En ciertas modalidades, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (referido también en la presente como un "grupo protector de hidroxilo"). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no están limitados a, -Raa, -N(Rbb)2, - - - - - — - - - -P(=0)2N(Rbb)2 y -P(=0)(NRbb)2, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la téenica e incluyen aquellos descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. . Wuts, 3a. edición, John Wilcy & Sons, 1999, cita incorporada en la presente como referencia.
Ejemplos de grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no están limitados a, metilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), -metoxibenciloximetilo (P BM), (4-metox¡fenoxi)metilo ( -AOM), guayacolmetilo (GÜM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2— (trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahldropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxldo de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, l-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetll-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, l-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-l-metoxletilo, 1-metil-l-benciloxietilo, l-metil-l-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2— trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, ^-clorofenilo, y-metoxifen¡lo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nltrobencilo, /7-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, /7-cianobencilo, 7-fenilbencilo, 2— picolílo, 4— picolilo, /V-óxido de 3— metil— 2— picolilo, difenilmetilo, ,r-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildlfenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiIoxifenil)metilo, 3-(¡midazol-l-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, l,l-bis(4-metoxifenil)-l'-pirenilmetilo, 9— antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9— (9— fenil— 10— oxo)antr¡lo, 1,3— benzoditiolan— 2— ¡lo, S,S-dióxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilthexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri- -xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, -clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquil-metilo, carbonato de 9-fluorenilmetllo (Fmoc), carbonato de alquil-etilo, carbonato de alquil-2,2,2-tricloroetllo (Trac), carbonato de 2— (trlmeti!silil)-etilo (TMSEC), carbonato de 2— (fenilsuifonil)-etilo (Psec), carbonato de 2— (trifenilfosfonio)-etilo (Peoc), carbonato de alqull-isobutilo, carbonato de alquil-vinllo, carbonato de alquil-alilo, carbonato de alquil-p-nitrofenilo, carbonato de alquil-bencilo, carbonato de alquil-p-metoxibencilo, carbonato de alqull-3,4-dimetoxibencllo, carbonato de alqull-o-nitrobencilo, carbonato de alquil-p-nitrobencilo, tiocarbonato de alquil-S^bencllo, carbonato de 4-etoxi-l-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutlrato, 4-nitro-4-metllpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencensulfonato, 2-(metiltlometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometox¡metll)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(l,1,3,3-tetrametilbutll)fenox¡acetato, 2,4-bis(l,l-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenllacetato, ¡sobutirato, monosuccinato, (£)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxlac¡l)benzoato, a-naftoato, nitrato, /V,/V,/V(/V-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, /V-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenllsulfenato de alquilo, sulfato, metansulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).
En ciertas modalidades, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (referido también como un "grupo protector de tiol"). Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no están limitados a, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=0)SRaa, -C(=0)Raa, -CO2Raa, - - - - - -donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la téenica e incluyen aquellos descritos en detalle en Protecting Groups ¡n Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a. edición, John Wilcy & Sons, 1999, cita incorporada en la presente como referencia.
Estos y otros ejemplos de sustituyentes se describen en más detalle en la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones. De ninguna manera se pretende que la invención sea limitada por el ejemplo de listado de sustituyentes anterior.
Otras definiciones El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales son, dentro del alcance del juicio médico profundo, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son co-extensas con una relación razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la téenica. Por ejemplo, Berge etal., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados. Ejemplos de sales ácidas de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos conocidos en la técnica, tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanfórate, alcanforsulfonato, citrato, clclopentanpropionato, digluconato, dodecllsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo de Ci_4)4. Sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo representativas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como halogenuro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.
Los términos "enfermedad", "trastorno" y "condición" se usan recíprocamente en la presente.
Como se usa en la presente, un "individuo" o "sujeto" al cual la administración se contempla incluye, pero no está limitado a, humanos (es decir, un individuo de sexo masculino o femenino de cualquier grupo de edades, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de edad intermedia o adulto maduro)), otros primates (por ejemplo, monos Cynomolgus, monos rhesus), y mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado vacuno, cerdos (por ejemplo, ganado, mini-cerdos), caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros. En cualquier aspecto y/o modalidad de la invención, el mamífero puede ser un humano.
Como se usa en la presente, el término "administración local" o "administrar localmente" o "efecto local", significa la administración/aplicación del ingrediente activo o metabolito activo del mismo directamente, o en proximidad a, una parte del cuerpo, tejido o lesión, en donde se pretende que dicha sustancia activa ejerza su acción. Esto puede incluir, por ejemplo, administración tópica a la piel o inyección en la parte del cuerpo en donde se necesite un incremento de grasa.
Como se usa en la presente, el término "percutáneo" o "administración percutánea" o "suministro percutáneo" o "administrar percutáneamente" o "suministrar percutáneamente", significa la administración hacia o a través de la piel que dé como resultado un efecto local sobre la grasa subcutánea sin un efecto sistémico correspondiente clínicamente significativo. Con el suministro superficial a la piel, el fármaco permanece sobre o dentro de la piel. Con el suministro transdérmico, la exposición del sistema al fármaco es suficiente para dar como resultado un efecto sistémico clínicamente significativo. En contraste, con el suministro percutáneo, el fármaco pasa en la grasa subcutánea, pero la exposición sistémica es despreciable, por ejemplo, no causa un efecto sistémico clínicamente significativo. Véase, por ejemplo, las figuras 1A a 1C.
Como se usa en la presente, el término "sistémico" se refiere a una acción o efecto que ocurre en una o más partes del cuerpo diferentes de aquella parte del cuerpo en donde un fármaco se administra o se pretende que ejerza su acción.
Un "efecto sistémico correspondiente" se manifiesta, por ejemplo, cuando el efecto local del fármaco en el sitio de administración se ve también en un sitio en el cuerpo que está distante del sitio de administración. Por ejemplo, la administración de un fármaco hacia un lado (por ejemplo, flanco) del cuerpo que resulta en una grasa incrementada en ambos lados del cuerpo, indicaría un efecto sistémico. A la inversa, con la administración percutánea, la grasa subcutánea en el sitio de tratamiento está incrementada con respecto a la grasa subcutánea en un sitio control.
Como se usa en la presente, un "efecto sistémico clínicamente significativo" significa un efecto sistémico que es bastante grande para afectar la salud, el estado de enfermedad o el riesgo de enfermedad un paciente en una manera que es perceptible por el paciente y/o el prestador de cuidados. Véase, por ejemplo. Joñas et al., Drug Class Review: Newer diabetes medications, TZDs, and combinations. Final Original Report. Drug Effectiveness Review Project, Febrero de 2011. El efecto puede ser inmediato o retardado; por ejemplo, un paciente con concentraciones de glucosa en suero anormalmente elevadas (diabetes), puede no advertir inmediatamente la diabetes, pero la diabetes finalmente afecta perceptiblemente la salud del paciente, por ejemplo, mediante deterioro renal, enfermedad cardiaca y pérdida de la visión. Como otro ejemplo, asúmase que un paciente con diabetes tiene un valor de AIC de hemoglobina (un marcador a largo plazo de control de la glucosa) que está elevado a 8.00%. Un efecto que cambie el valor de AIC de la hemoglobina hasta 7.99 u 8.01 no sería clínicamente significante, debido a que no afectaría la ocurrencia o el riesgo de deterioro renal, enfermedad cardiaca o pérdida de la visión. Sin embargo, un efecto que cambie el valor de AIC de la hemoglobina hasta 7.00 o 9.00 sería clínicamente significante, en lo que respecta a que afectaría la ocurrencia o el riesgo de los resultados mencionados anteriormente.
Como se usa en la presente, un "vehículo percutáneo" o "excipiente percutáneo" significa un vehículo que, cuando se combina con uno o más ingredientes activos y se administra al sujeto, da como resultado un efecto local sobre la grasa subcutánea sin un efecto sistémico clínicamente significante.
Como se usa en la presente, un "sitio de tratamiento" es el lugar en el cuerpo en donde el fármaco se administra.
Como se usa en la presente, un "sitio control" es un sitio en un cuerpo adecuado para su uso como un control en un experimento controlado. El sitio control puede ser un sitio en el cuerpo que es comparable al sitio de tratamiento (por ejemplo, contralateral), pero es no tratado o tratado con un placebo (por ejemplo, vehículo inactivo). El sitio control y el sitio de tratamiento, pueden estar en el mismo sujeto o en diferentes sujetos.
Como se usa en la presente, a menos que sea definido de otra manera por el contexto, el término "anhidro" se refiere a una composición que carece o que carece esencialmente de agua, por ejemplo, si no se añade agua a la composición, y/o si el agua es removida de la composición. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una composición anhidra puede consistir de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 1 por ciento de agua en peso, por ejemplo, aproximadamente 0%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3%, aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5%, aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7%, aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9% o aproximadamente 1% de agua en peso.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, una "cantidad terapéuticamente efectiva", "una cantidad suficiente" o "cantidad suficiente" de un compuesto significa el nivel, la cantidad o la concentración del compuesto necesario para tratar una enfermedad, trastorno o condición, o para mejorar un parámetro particular (por ejemplo, incremento de la grasa corporal, reducción de arrugas) en el cuerpo de un sujeto, sin que cause efectos secundarios negativos o adversos significativos al cuerpo o el tejido tratado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia en general, reduzca o evite síntomas o causas de enfermedad o condición, o intensifique la eficacia terapéutica de otro agente terapéuticamente activo.
Como se usa en la presente, los términos "incrementa", "que incrementa", "eleva" o "que eleva", significan incrementar o elevar el volumen, tamaño, masa, magnitud, densidad, monto y/o cantidad de una sustancia (por ejemplo, grasa corporal, tejido adiposo) en el cuerpo de un sujeto.
Como se usa en la presente, los términos "aumenta", "que aumenta" y "aumento" se refieren a que se incrementa el tamaño o la prominencia de una parte del cuerpo o área particular del mismo. El tamaño puede medirse mediante cualquier medida adecuada (por ejemplo, lineal, circunferencial, volumétrica, masa). Se prevé que medidas adecuadas de tamaño incluyan, sin limitación, histología (por ejemplo, biopsia, necropsia) o medidas no invasivas de profundidad de la grasa subcutánea (por ejemplo, calibres para los pliegues de la piel, formación de imágenes de resonancia magnética, tomografía computada, absorciometría de rayos X de doble energía, ultrasonido, y similares). Se prevé que además que el tamaño, sin limitación, incluya la medición externa de cualquier parte del cuerpo humano (por ejemplo, mediciones de sastre, por ejemplo, del cuello, tórax, extremidades, muñeca, caderas) y esquemas de clasificación por tamaños usados para artículos de vestir, y similares). La prominencia puede ser anatómica o visual, absoluta o medida con respecto a otra parte del cuerpo, y medida mediante cualquier variable objetiva o subjetiva adecuada, incluyendo una escala de evaluación subjetiva.
Como se usa en la presente, el término "sufre", "que sufre" o "que sufre de" se refiere a un sujeto diagnosticado con una enfermedad o condición particular. Como se usa en la presente, el término "es probable que sufra" se refiere a un sujeto que no ha sido diagnosticado con una enfermedad o condición particular por un médico general, pero que tiene una predisposición (por ejemplo, predisposición genética y/o fisiológica), o exhibe signos o síntomas de la enfermedad o condición.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre mientras un sujeto está sufriendo de la enfermedad o condición especificada, lo cual reduce la severidad de la enfermedad o condición, o retarda o retrasa la progresión de la enfermedad o condición.
Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otra manera, los términos "previene", "que previene" y "prevención" contemplan una acción que ocurre antes de que un sujeto comience a sufrir de la enfermedad o condición especificada, lo cual inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o condición.
Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otra manera, el término "medicamento" significa una sustancia administrada a un individuo para tratar o prevenir una enfermedad o condición.' A menos que quede claro de otra manera a partir del contexto, los términos "medicamento", "medicación", "medicina" y "composición farmacéutica" se usan recíprocamente.
Como se usa en la presente, el término "profármaco" significa un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o de otra manera puede reaccionar bajo condiciones biológicas (por ejemplo, condiciones enzimáticas in vitro o in vivo) para proveer un compuesto farmacológicamente activo. En ciertos casos, un profármaco tiene propiedades físicas y/o de suministro mejoradas sobre el compuesto precursor. Los profármacos se diseñan típicamente para intensificar las propiedades farmacológicas, farmacéuticas y/o farmacocinéticas asociadas con el compuesto precursor. La ventaja de un profármaco puede estribar en sus propiedades físicas, tales como solubilidad intensificada para formulación en comparación con el compuesto precursor, o penetración intensificada a través del estrato córneo de la piel, o deposición intensificada en la grasa subcutánea.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A a 1C describen un diagrama esquemático del suministro superficial a la piel (figura 1A), el suministro transdérmico en el torrente sanguíneo (figura IB), y el suministro percutáneo en la grasa (figura 1C). La presencia o concentración relativa de un fármaco se indica mediante la letra "D". Nótese que con el suministro superficial a la piel (figura 1A), el fármaco permanece sobre o dentro de la piel. Con el suministro transdérmico (figura IB), cantidades sustanciales del fármaco son absorbidas en la circulación dérmica y en el torrente sanguíneo, llevando de esta manera a efectos sistémicos. Con el suministro percutáneo (figura 1C), el fármaco pasa en la grasa subcutánea, con presencia despreciable en el torrente sanguíneo.
La figura 2 es una fotografía de un ratón representativo después de 24 días de tratamiento con megestrol percutáneo, como se describe adicionalmente en el ejemplo 1. La fotografía está orientada de modo que el flanco izquierdo del animal se muestra a la izquierda. Se comparan los pliegues de la piel en los flancos izquierdo (no tratado) y derecho (tratado), indicado el espesor aproximado por una línea amarilla. El espesor del pliegue de la piel a la izquierda era de aproximadamente 2 mm, mientras que el pliegue de la piel a la derecha era de aproximadamente 4 mm.
La figura 3 muestra microfotografías de secciones axiales de tejido teñidas con hematoxilina y eosina a partir de los flancos izquierdo y derecho mostrados en la figura 2. La grasa subcutánea era más gruesa en el flanco derecho (tratado) (panel de la derecha) en comparación con el flanco izquierdo (no tratado) (panel de la izquierda). Ambos paneles se muestran al mismo aumento.
La figura 4 muestra microfotografías de secciones axiales de tejido teñidas con hematoxilina y eosina a partir de los flancos derechos de ratones representativos tratados con vehículo (panel de la izquierda) o rosiglitazona percutánea (panel de la derecha). En comparación con los ratones tratados con vehículo (panel de la izquierda), la grasa subcutánea era más gruesa en los flancos de los animales tratados con rosiglitazona (panel de la derecha). Ambos paneles se muestran al mismo aumento.
La figura 5 muestra vistas representativas a bajo poder de secciones axiales de tejido tenidas con hematoxilina y eosina de los flancos derecho e izquierdo de mini-cerdos tratados con rosiglitazona percutánea (portaobjetos marcados con "T") o vehículo (portaobjetos marcados con "C"). Los pares de portaobjetos son de sitios anatómicos que son precisamente contralaterales a algún otro. Véase el ejemplo 4 para más detalles. Todos los paneles se muestran al mismo aumento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge de la realización de que la administración percutánea de una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico a un sujeto, logra efectivamente un incremento local en la grasa subcutánea. Este hallazgo surgió durante un estudio in vivo en ratones magros (ejemplo 1), y fue entonces corroborado y mejorado en otros estudios en ratones y mini-cerdos (por ejemplo, los ejemplos 2 y 4), así como estudios in vitroóe piel humana (por ejemplo, ejemplo 5).
El primer estudio en ratones implicó un brazo de control y cuatro brazos de intervención, cada uno con una diferente clase de compuesto que cuando se administró sistémicamente a humanos, se sabe que promueve la obesidad y la acumulación de grasa.
Los brazos fueron los siguientes: vehículo (Lipoderm®), una tiazolidinodiona (pioglitazona), harmina, un compuesto orexigénico (acetato de megestrol), y efavirenz. Cada compuesto se combinó en la formulación percutánea de Lipoderm® a una concentración equimolar (5 mM). El vehículo de Lipoderm® está adaptado para suministrar el compuesto respectivo percutáneamente, es decir, a través de la piel y en la grasa subcutánea. Las formulaciones se aplicaron diariamente al flanco derecho de cada animal, mientras que el flanco izquierdo se usó como un control no tratado.
Después de 24 días de terapia, los animales tratados con una tiazolidinodiona (pioglitazona) o un compuesto orexigénico (acetato de megestrol), exhibieron incrementos locales en la grasa subcutánea (sólo los flancos derechos). Sin embargo, los animales tratados con vehículo, harmina o efavirenz no exhibieron incremento alguno en grasa o asimetría entre los dos flancos. Los incrementos asimétricos en la grasa corporal vistos en los animales tratados con pioglitazona y acetato de megestrol fueron corroborados por incrementos modestos en la ganancia de peso general, en comparación con los animales en otros grupos.
La superioridad de la pioglitazona para incrementar la grasa local en este estudio fue inesperada, no menos debido a que la harmina, otra clase de activador de PPARy con propiedades biofísicas y farmacocinéticas similares, no tuvo efecto alguno. Además, aunque se había formulado la hipótesis basada solamente en la evidencia in vitro de que la administración tópica de una tiazolidinodiona a un individuo podría incrementar localmente la grasa corporal, ninguno de dichos efectos se ha observado en una prueba clínica de una tiazolidinodiona aplicada tópicamente. Véase, por ejemplo, Kuenzli y Saurat, Dermatology{ 2003) 206: 252-256.
La superioridad del acetato de megestrol para incrementar la grasa local en este estudio fue también inesperada, debido a que se cree que la acción promotora de obesidad de este compuesto se debe a la estimulación del apetito (la cual se habría manifestado como incrementos difusos más que locales en la grasa en el estudio en ratones mencionado anteriormente). Además, la implantación subcutánea y/o la administración transdérmica de acetato de megestrol no se han asociado con la acumulación de grasa en el sitio de la administración, un efecto secundario que casi ciertamente habría atraído la atención de los investigadores clínicos, médicos tratantes y pacientes Véase, por ejemplo, Coutinho, eta/., Contraception (1996) 53: 121-125.
La presente invención surge también de la reducción a la práctica de un medio para administrar una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, de modo que se logre un efecto terapéutico en la grasa subcutánea local, sin un efecto sistémico (el cual se habría manifestado como incrementos difusos más que locales en la grasa en el estudio en ratones mencionado anteriormente). Este modo de suministro percutáneo se distinguirá de la aplicación superficial a la piel, por lo cual no ocurre la penetración profunda. Véase, por ejemplo, las figuras 1A a 1C. La administración percutánea se distinguirá también de la administración transdérmica, en donde el objetivo es la absorción en el torrente sanguíneo para lograr un efecto sistémico. La administración transdérmica de una tiazolidinodiona, por ejemplo, rosiglitazona a la piel, puede dar como resultado un suministro del fármaco clínicamente significativo hacia el torrente sanguíneo. Véase, por ejemplo, Damodharan et a , Skin permeation of rosiglitazone from transdermal matrlx patches, Pharmaceutical Technology (2010) 34: 56-72. Véase también, por ejemplo, Ghosh et ai, Feasibility of rosiglitazone maléate for transdermal delivery, Int. J. Pharm. Res. Innov. (2011) 2: 23-31. La administración transdérmica de tiazolidinodionas es considerada no deseable y potencialmente insegura, y minaría el propósito de la invención, por ejemplo, causando obesidad. Se esperaría que la administración transdérmica de megestrol cause obesidad y actúe como un contraceptivo, lo cual para la presente invención sería no deseable.
Mientras que la administración superficial y transdérmica son vías de administración farmacéuticas comunes, muy pocos ejemplos de administración percutánea hacia la grasa subcutánea se conocen para cualquier compuesto. Véase, por ejemplo, Singh et al., Local deep tissue penetration of compounds after dermal application: structure-tissue penetration relationships. JPET( 1996) 279: 908-917.
De conformidad con la presente invención, las tiazolidinodionas y/o un compuesto orexigénico, como se describe en la presente, se administrarán percutáneamente (por ejemplo, en una formulación percutánea a la piel, o mediante inyección a través de la piel) para lograr un incremento local en la grasa corporal subcutánea. La administración percutánea confiere dos ventajas cruciales: la capacidad para limitar la terapia a una parte afectada particular del cuerpo, y la capacidad para evitar la exposición sistémica (y por lo tanto riesgos sistémicos y efectos secundarios).
La administración percutánea puede ser dirigida hacia áreas afectadas particulares del cuerpo del sujeto, por ejemplo, la cabeza (por ejemplo, el rostro tal como la frente, región periorbital, mejillas, mentón, labios y otras estructuras anteriores de la parte superior de la frente hacia la parte inferior del mentón), mama, extremidades, manos, tronco, caderas y nalgas. Sin que sea limitado por la teoría, el incremento en grasa como una función de la administración de una tiazolidinodlona o un compuesto orexigénico como se describe en la presente, puede incluir incrementar el número de células de grasa, incrementar el volumen de una o más células de grasa, incrementar la maduración de una o más células de grasa, y/o promover la diferenciación de una o más células de grasa.
El incremento en grasa puede incluir el incremento de grasa según se mide mediante por lo menos uno de volumen, tamaño, masa, magnitud, densidad, monto y/o cantidad. Se espera que la presente invención incremente la grasa por más que o igual a 75%, más que o igual a 70%, más que o igual a 60%, más que o igual a 50%, más que o igual a 40%, más que o igual a 30%, más que o igual a 25%, más que o igual a 20%, más que o igual a 15%, más que o igual a 10%, o más que o igual a 5%. Por ejemplo, el incremento de grasa puede incluir también incrementar la cantidad de células de grasa (por ejemplo, el número de células de grasa), incrementar el volumen de células de grasa, incrementar la maduración de células de grasa y/o promover la diferenciación de células de grasa.
Compuestos de tiazolidinodiona Las tiazolidinodionas son una clase de medicaciones aprobadas previamente para administración sistémica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Las tiazolidinodionas contempladas específicamente para su uso incluyen, pero no están limitadas a, rosigíitazona, pioglitazona, troglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
La rosigíitazona, pioglitazona y troglitazona fueron vendidas previamente para la diabetes. Sin embargo, estos compuestos han sido retirados o restringidos en la mayoría de los países, y el desarrollo de otras tiazolidinodionas ha sido abandonado, debido a problemas de seguridad, por ejemplo, muerte, eventos adversos cardiovasculares, cáncer de vejiga, hepatitis y fracturas óseas. Por consiguiente, los médicos generales al cuidado de la salud y los científicos han sido fuertemente disuadidos del uso o el desarrollo adicional de las tiazolidinodionas. Un efecto adverso conocido de las tiazolidinodionas administradas sistémicamente es la obesidad y la acumulación de grasa corporal. Véase, por ejemplo, Smith et al., Metabolism (2005) 54: 24-32; Jacob et ai, Diabetes Obes Metab (2007) 9: 386-393; Kim et ai, Eur J Endocrino! (2007) 157: 167-174. Este efecto se atribuye ampliamente a la acción molecular de estos compuestos, la cual es la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARy). La tendencia no deseada de la administración sistémica de la tiazolidinodiona para promover la obesidad se ha explotado sin embargo para incrementar la grasa corporal en individuos afectados por lipodistrofia, por ejemplo, lipodistrofia por VIH. Véase, por ejemplo, Slama et ai., Antivir Ther (2008) 13: 67-76. Los inconvenientes de este procedimiento sistémico incluyen el potencial para efectos secundarios serios, por ejemplo, eventos adversos cardiovasculares, cáncer de vejiga y hepatitis, y la incapacidad para dirigir la terapia hacia una parte particular del cuerpo. De esta manera, la administración sistémica de tiazolidinodiona se ve como irreal para la promoción de la obesidad, y se necesita un medio más seguro para lograr un incremento local en la grasa corporal.
En contraste, la presente invención contempla la administración percutánea de tiazolidinodionas para incrementar localmente la grasa corporal. Por ejemplo, en un aspecto, se provee un método para incrementar localmente la grasa en un sujeto que necesita del mismo, el método comprendiendo administrar percutáneamente a la grasa subcutánea del sujeto una tiazolidinodiona o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas modalidades, el paso de administración comprende la aplicación tópica a la piel usando un vehículo percutáneo, o mediante inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, r inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas.
En ciertas modalidades, la tiazolidinodiona es un compuesto de fórmula (I): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: el anillo A es arileno sustituido o no sustituido o heteroarileno sustituido o no sustituido; L es alquileno de Ci_6 sustituido o no sustituido o heteroalquileno de Ci_6 sustituido o no sustituido; y el anillo B es carbocielilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, el anillo A es arileno sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenileno sustituido o no sustituido o naftileno sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo A es fenileno sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, el anillo A es heteroarileno sustituido o no sustituido, por ejemplo, un heteroarileno de 6 miembros tal como piridinileno sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, L es alquileno de Ci_6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, alquileno de Ci sustituido o no sustituido, alquileno de C2 sustituido o no sustituido, alquileno de C3 sustituido o no sustituido, alquileno de C4 sustituido o no sustituido, alquileno de C5 sustituido o no sustituido o alquileno de C6 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, L es -CH2-,— (CH2)2— , — (CH2)3— , -(CH2)4-, -(CH2)S- O -(CH2)6-.
En ciertas modalidades, L es heteroalquileno de Ci_6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, heteroalquileno de Ci sustituido o no sustituido, heteroalquileno de C2 sustituido o no sustituido, heteroalquileno de C3 sustituido o no sustituido, heteroalquileno de C sustituido o no sustituido, heteroalquileno de C5 sustituido o no sustituido o heteroalquileno de C6 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, L es -CH2(Y)-, -(CH2)2(Y)-, -(CH2)3(Y)-, — (CH2)4(Y)— , -(CH2)S(Y)- O— (CH2)6(Y)— , en donde Y es O, S o NRL, y RL es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno o alquilo de Ci-6 (por ejemplo, metilo). En ciertas modalidades, Y es NRL, y RL es hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades, el anillo B es carbociclilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, carbociclilo de C5-6 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es ciclopentilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es ciclohexilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, el anillo B es heterociclilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, un heterociclilo de 5 a 6 miembros. En ciertas modalidades, el anillo de heterociclilo comprende un arilo sustituido o no sustituido o anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido fusionado al mismo, en donde el punto de unión es en el anillo de heterociclilo. En ciertas modalidades, el anillo B es un heterociclilo sustituido o no sustituido de 6 miembros, por ejemplo, un dihidropiranilo sustituido o no sustituido que comprende un anillo de arilo sustituido o no sustituido fusionado al mismo, referido también como cromanilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, el anillo B es arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es fenilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, el anillo B es heteroarilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es un heteroarilo de 6 miembros sustituido o no sustituido, por ejemplo, piridinilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es un heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, por ejemplo, un heteroarilo 5,6— bicíclico sustituido o no sustituido, por ejemplo, bencimidazolilo sustituido o no sustituido.
Varias combinaciones de las modalidades anteriores se contemplan en la presente.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, en donde el anillo A es fenileno, se provee un compuesto de fórmula (I-a): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, L es -CH2(Y)- o -(CH2)2(Y)-, en donde Y es O, S o NRL. En ciertas modalidades, L es -CH T, -(CH2)2- O -(CH2)3-. En ciertas modalidades, el anillo B es ciclohexilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es un cromanilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es fenilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, piridinilo sustituido o no sustituido o bencimidazolilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, en donde el anillo A es naftileno, se provee un compuesto de fórmula (I-b): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, L es -CH2(Y)- o -(CH2)2(Y)-, en donde Y es O, S o NRL. En ciertas modalidades, L es -CHr-, -(CH2)2- O -(CH2)3- En ciertas modalidades, el anillo B es ciclohexilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es un cromanilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es fenilo sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, el anillo B es heteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, piridinilo sustituido o no sustituido o bencimidazolilo sustituido o no sustituido.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a g p g troglitazona ciglitazona netoglitazona y sales de los mismos y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos orexiaénicos Los derivados de pregnano son una clase de derivados de esteroides con carbonos presentes en las posiciones 1 a 21. Como se usa en la presente, un "compuesto orexigénico" significa un compuesto de pregnano o pregneno (por ejemplo, pregneno, pregnadieno o pregnatrieno) que, cuando se administra sistémicamente a un sujeto, estimula el apetito y/o la ingestión de alimento. Los compuestos orexigénicos contemplados específicamente para su uso en la invención incluyen, pero no están limitados a, megestrol, acetato de megestrol, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando se administra sistémicamente, el acetato de megestrol estimula el apetito mediante mecanismos centrales, y se usa por lo tanto para incrementar el balance calórico y promover la ganancia de peso, por ejemplo, en pacientes con cáncer - o caquexia asociada con VIH. El acetato de megestrol se usa también como un contraceptivo y como un agente antineoplásico, por ejemplo, en el tratamiento de cánceres de mama, endometrio y próstata. Aunque la administración sistémica de acetato de megestrol causa ganancia de peso y/u obesidad, no incrementa el tejido de la mama. Por el contrario, el perfil endocrino del acetato de megestrol es tal que inhibe el tejido de la mama.
En contraste, la presente invención contempla la administración percutánea de un compuesto orexigénico para incrementar localmente la grasa corporal. Por ejemplo, en otro aspecto, se provee un método para incrementar localmente la grasa en un sujeto que necesita del mismo, el método comprendiendo administrar percutáneamente a la grasa subcutánea del sujeto un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el paso de administración comprende la aplicación tópica a la piel usando un vehículo percutáneo, o mediante inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas.
En algunas modalidades, un compuesto orexigénico es un compuesto que, cuando se administra sistémicamente a un sujeto, causa una ingestión calórica diaria media en el sujeto que es mayor que o igual a 200% del control, mayor que o igual a 150% del control, mayor que o igual a 125% del control, mayor que o igual a 110% del control, mayor que o igual a 105% del control, o mayor que o igual a 100% del control, por ejemplo, entre aproximadamente 100% y aproximadamente 500%, entre aproximadamente 100% y aproximadamente 200%, entre aproximadamente 300% y aproximadamente 400%, o entre aproximadamente 400% y aproximadamente 500% del control.
En ciertas modalidades, el compuesto orexigénico es un compuesto de fórmula (II): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: cada caso de representa independientemente un enlace sencillo o doble enlace; R1 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo sustituido, tiol, tiol sustituido, amino o amino sustituido; R2 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo sustituido, tiol, tiol sustituido, amino o amino sustituido; R3 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido; R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilo sustituido, tiol, tiol sustituido, amino o amino sustituido, y R5 es hidrógeno; o R4 y R5 se unen para formar un grupo oxo =0.
En ciertas modalidades, designado como "b" representa un doble enlace. En ciertas modalidades, designado como "a" representa un doble enlace. En ciertas modalidades, cada caso de representa un doble enlace.
Sin embargo, en ciertas modalidades, designado como "b" representa un enlace sencillo. En ciertas modalidades, designado como "a" representa un enlace sencillo, y en dicho caso, el hidrógeno en C5 se provee en la configuración alfa o beta. En ciertas modalidades, cada caso de representa un enlace sencillo.
En ciertas modalidades, designado como "b" representa un enlace sencillo, y designado co o "a" representa un doble enlace. En ciertas modalidades, designado como "a" representa un enlace sencillo, y ^^designado como "b" representa un doble enlace.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R1 es hidroxilo. En ciertas modalidades, R1 es hidroxilo sustituido. En ciertas modalidades, R1 es tiol. En ciertas modalidades, R1 es tiol sustituido. En ciertas modalidades, R1 es amino. En ciertas modalidades, R1 es amino sustituido.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 es hidroxilo. En ciertas modalidades, R2 es hidroxilo sustituido. En ciertas modalidades, R2 es tiol. En ciertas modalidades, R2 es tiol sustituido. En ciertas modalidades, R2 es amino. En ciertas modalidades, R2 es amino sustituido.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, alquilo de sustituido o no sustituido, alquilo de C2 sustituido o no sustituido, alquilo de C3 sustituido o no sustituido, alquilo de C4 sustituido o no sustituido, alquilo de C5 sustituido o no sustituido, o alquilo de C6 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R3 es -CH3 o -CH2CH3.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 es hidroxilo y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 es hidroxilo sustituido y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 es tiol y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 es tiol sustituido y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 es amino y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 es amino sustituido y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R4 y R5 se unen para formar un grupo oxo =0.
Varias combinaciones de las modalidades anteriores se contemplan en la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, cada caso de representa un doble enlace, siempre que sea un compuesto de fórmula (Il-a): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 es hidroxilo. En ciertas modalidades, R2 es hidroxilo sustituido, por ejemplo, -0C(=0)Raa, en donde Raa es alquilo de -io sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es alquilo de -6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, R3 es -CH3.
En ciertas modalidades, en donde designado como "b" representa un enlace sencillo, y designado como "a" representa un doble enlace, se provee un compuesto de fórmula (Il-b): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R2 es hidroxilo. En ciertas modalidades, R2 es hidroxilo sustituido, por ejemplo, -0C(=0)Raa, en donde Raa es alquilo de CM0 sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido, por ejemplo, R3 es -CH3. En ciertas modalidades, designado como "b" representa un enlace sencillo, y designado como "a" representa un doble enlace. En ciertas modalidades, cada caso de representa un doble enlace.
Ejemplos de compuestos de fórmula (II) incluyen, pero no están limitados a: megestrol acetato de megestrol medroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Uso de los profármacos de conformidad con la invención Sin que sea limitado por alguna teoría en particular, se entiende que uno o más de los compuestos descritos anteriormente contemplados para administración a un sujeto, pueden existir como profármacos. Por consiguiente, y sin que sea limitado por la teoría, la invención contempla, por ejemplo, que análogos de los compuestos anteriores pueden comprender esteres (por ejemplo, -0C(=0)Raa o -C(=0)0Raa, en donde Raa se define en la presente) y/o amidas (por ejemplo, -NRbbC(=0)Raa o -C(=0)l\l(Rbb)2, en donde Raa y Rbb son como se definen en la presente) que son substratos para las hidrolasas en la piel (por ejemplo, esterasas, amidasas). Se entiende que los compuestos descritos en la presente pueden ser sustituidos con ésteres, amidas y otras porciones hidrolizables de acuerdo con el deseo de obtener un profármaco con propiedades más deseables para suministro percutáneo en comparación con el compuesto precursor. Por ejemplo, una forma de éster puede penetrar la piel y/o puede dividirse en el tejido adiposo más efectivamente que el compuesto precursor.
Metodos de tratamiento Como se describe generalmente en la presente, se provee un método para incrementar localmente la grasa en un cuerpo de un sujeto que necesita del mismo, el método comprendiendo suministrar percutáneamente a la grasa subcutánea del sujeto una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los términos suministro y administración se usan recíprocamente en la presente.
En ciertas modalidades, el paso de suministro comprende la aplicación tópica a la piel, o mediante inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas.
En ciertas modalidades, el suministro percutáneo comprende aplicar a la piel una composición farmacéutica que comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo percutáneo.
En otras modalidades, el suministro percutáneo comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo percutáneo, mediante inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas.
En ciertas modalidades, el incremento de grasa localmente en un cuerpo de un sujeto da como resultado un incremento en el espesor de la grasa subcutánea en el sitio tratado en un sujeto (por ejemplo, por lo menos un 10%, por lo menos un 20%, por lo menos un 30% o por lo menos un 40% de incremento en el espesor de la grasa subcutánea), en comparación con un sitio control en el sujeto, o en comparación con la medición de la grasa subcutánea en la línea base (preadministración), por ejemplo, entre 10% y 100% de incremento, inclusive. En ciertas modalidades, el incremento es por lo menos 10% mayor en el sitio de tratamiento que en un sitio control o en comparación con la medición en la línea base. En ciertas modalidades, el incremento es por lo menos 20% mayor en el sitio de tratamiento que en un sitio control o en comparación con la medición en la línea base. En ciertas modalidades, el incremento es por lo menos 30% mayor en el sitio de tratamiento que en un sitio control o en comparación con la medición en la línea base. En ciertas modalidades, el incremento es por lo menos 40% mayor en el sitio de tratamiento que en un sitio control o en comparación con la medición en la línea base.
En algunas modalidades, el sujeto sufre de una deficiencia de grasa subcutánea, y el método está dirigido a tratar la deficiencia de grasa subcutánea.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea está asociada con un trastorno metabólico. Ejemplos de trastornos metabólicos asociados con la deficiencia de grasa subcutánea incluyen, pero no están limitados a, resistencia a la insulina, diabetes (por ejemplo, diabetes lipoatrófica), deficiencia de lipasa, agotamiento, desnutrición, condición paraneoplásica, anorexia, anemia perniciosa, enfermedad celíaca y síndrome de mala absorción.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea está asociada con una condición inflamatoria. Ejemplos de condiciones inflamatorias asociadas con la deficiencia de grasa subcutánea incluyen, pero no están limitados a, deficiencia del componente 3 (C3) del complemento, glomerulonefritis membranoproliferativa, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, artritis reumatoide, arteritis temporal y vasculitis leucocitoclástica.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es adquirida. Como se usa en la presente, el término "adquirida" significa un trastorno que no es congénito. Ejemplos de condiciones asociadas con la deficiencia de grasa subcutánea adquirida Incluyen, pero no están limitados a, lipodistrofia asociada con V1H, lipidemia, lipodistrofia parcial adquirida (síndrome de Barraquer-Simons), lipodistrofia generalizada adquirida, síndrome de Parry-Romberg, dermatomiositis juvenil, lipodistrofia abdominal centrífuga (lipodistrofia centrífuga abdominal infantil), lipoatrofia anular (lipoatrofia de Ferrelra-Marques) y lipodistrofia localizada.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es congénita. Ejemplos de condiciones congénitas asociadas con la deficiencia de grasa subcutánea incluyen, pero no están limitados a, lipodistrofia generalizada congénita (síndrome de Beradinelli-Seip), distrofia parcial familiar (por ejemplo, tipo Kobberling, tipo Dunnigan o tipo 3), síndrome de Nakajo-Nishimura, síndrome de Cockayne, síndrome SHORT, síndrome AREDYLD, displasia mandibuloacral, síndrome de Keppen-Lubinsky, síndrome POEMS, síndrome de Werner, síndrome de Hutchinson-Gilford y progeria.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es causada por una mutación que causa lipoatrofia en un gen seleccionado del grupo que consiste de APLD, AKT2, C3, CAVI, CGL1 (AGPAT2), y CGL2 (BSCL2), LMF1, LMNA, PUNI, PPARG, PSMB8, PTRF y ZMPSTE24.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es causada por una medicación. Ejemplos de medicaciones que se sabe causan deficiencia de grasa subcutánea incluyen, pero no están limitados a, un anti-retroviral (véase, por ejemplo, Domingo et al., AIDS Rev 2012; 14: 112-123), un antibiótico (véase, por ejemplo, Kayikcioglu et al., J Pediatr 1996; 129: 166-167), hierro, una hormona de crecimiento, un detergente (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 7,622,130), y un corticosteroide y/o un agonista beta-adrenérgico (véase, por ejemplo, la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 13/204,423). Ejemplos de medicaciones anti-retrovirales son inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósidos (por ejemplo, efavirenz), inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (por ejemplo, zidovudina), e inhibidores de la proteasa del VIH-1 (por ejemplo, nelfinavir). Ejemplos de corticosteroides incluyen fluticasona, triamcinolona, betametasona, prednisolona, metilprednisolona y dexametasona. Ejemplos de antibióticos incluyen penicilina. Un ejemplo de agonistas beta-adrenérgicos es el salmeterol. Un ejemplo de detergente es desoxicolato.
En algunas modalidades, la deficiencia de grasa subcutánea es causada por cirugía. Por ejemplo, la tiazolidinodiona y/o un compuesto orexigénico, como se describen en la presente, pueden ser también útiles como un adyuvante para cualquiera de varios tipos de cirugía, ya sea que se usen en el período pre-operatorio, peri-operatorio o post-operatorio.
En algunas modalidades, una pérdida o deficiencia de grasa es causada por una lesión. En algunas modalidades, la lesión se selecciona del grupo que consiste de lesión mécánica, quemadura, lesión por frío y lesión por radiación.
En algunas modalidades, el sujeto no sufre necesariamente de una deficiencia de grasa.
Por ejemplo, en algunas modalidades, el sujeto sufre de arrugas de la piel, por ejemplo, la piel es afectada por arrugas, y el método está dirigido a tratar las arrugas, por ejemplo, reduciendo al mínimo la aparición de arrugas.
En ciertas modalidades, la piel está en el rostro, frente, región perlorbital del rostro, parte media del rostro, mejillas, mentón, labios, mama, extremidades, manos, tronco, caderas o nalgas.
En otras modalidades, el sujeto sufre de insatisfacción con el tamaño o contorno de una parte del cuerpo, y el método está dirigido a modificar el contorno de la parte del cuerpo. Como se usa en la presente, el término "modificar el contorno de una parte del cuerpo" se refiere a cambiar la forma de la parte del cuerpo, por ejemplo, aumentando la parte del cuerpo entero, aumentando una o más áreas de la parte del cuerpo, o aumentando una o más áreas vecinas a la parte del cuerpo. Por ejemplo, el contorno de las mejillas podría ser modificado aumentando las mejillas como un todo, o aumentando selectivamente sólo una porción de las mejillas (por ejemplo, las eminencias malares). El aumento selectivo de un área particular se obtiene tratando selectivamente el área particular, como se describe en la presente. Ejemplos de partes del cuerpo completadas para modificación incluyen, por ejemplo, la cabeza (por ejemplo, rostro tal como la frente, región periorbital, mejillas, mentón, labios y otras estructuras anteriores de la parte superior de la frente hacia abajo del mentón), mama, extremidades, manos, tronco, caderas y nalgas. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno del rostro. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de las mejillas. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno del mentón. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de la mandíbula. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de los labios. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de una mama o las mamas. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de una extremidad o extremidades. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de las manos. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de las caderas. En algunas modalidades, el método comprende además modificar el contorno de las nalgas.
En otras modalidades, el sujeto tiene grasa trasplantada, y el método está dirigido a aumentar la grasa trasplantada.
En ciertas modalidades, el sujeto sufre de diabetes, V1H, lipodistrofia familiar o una deficiencia de grasa subcutánea.
Composiciones farmacéuticas v cosméticas Como se describe generalmente en la presente, se proveen composiciones para administración percutánea, que comprenden un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, una "composición" se refiere a una composición farmacéutica (por ejemplo, útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición particular, tal como diagnosticada por un profesional médico) o composición cosmética (por ejemplo, para propósitos de embellecimiento). Vehículos y excipientes se usan recíprocamente en la presente. Además, como se usa en la presente, un "ingrediente activo" se refiere a una tiazolidinodiona y/o un compuesto orexigénico, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, el ingrediente activo se provee en una cantidad terapéuticamente efectiva en la composición.
En ciertas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende un vehículo percutáneo, y en este caso, el vehículo farmacéuticamente aceptable como un todo se ve como un vehículo percutáneo. En ciertas modalidades, la composición comprende un vehículo percutáneo. En ciertas modalidades, la composición comprende un vehículo (opcionalmente un vehículo percutáneo) para inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional, inyección transmucosa o aplicación en mucosas. En ciertas modalidades, la composición comprende además uno o más ácidos grasos. En ciertas modalidades, la composición comprende además uno o más alcoholes orgánicos. En ciertas modalidades, la composición comprende además un intensificador de penetración.
Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los solventes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensoactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, agentes reguladores de pH, lubricantes y similares, según sea adecuado para el modo de administración particular deseado.
Consideraciones generales en la formulación y/o fabricación de composiciones pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutica! Sciences, decimosexta edición, E.
W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima primera edición (Lippincott Williams & Wilkins, 2005). Véase también Singh et ai, Local deep tissue penetration of compounds after dermal application: structure-tissue penetration relationships. JPET( 1996) 279: 908-917.
Las composiciones descritas en la presente pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la téenica de farmacología. En general, dichos métodos de preparación incluyen los pasos de poner el ingrediente activo en asociación con un vehículo y/o uno o más de otros ingredientes accesorios, y entonces, si es necesario y/o deseable, conformar y/o empacar el producto en una unidad de una sola dosis o de dosis múltiples que se desee.
Las composiciones pueden ser preparadas, empacadas y/o vendidas a granel, como una dosis unitaria individual, y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en la presente, una "dosis unitaria" es la cantidad discreta de la composición que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosificación del ingrediente activo que se administraría a un sujeto, y/o una fracción conveniente de dicha dosificación tal como, por ejemplo, la mitad o una tercera parte de dicha dosificación.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el vehículo farmacéuticamente aceptable y/o cualquier ingrediente adicional en una composición variarán, dependiendo de la identidad, la estatura y/o la condición del sujeto tratado, y dependiendo además de la vía por la cual la composición se administrará. A manera de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1% y 100% (en p/p) de ingrediente activo.
Ejemplos de agentes de granulación y/o de dispersión incluyen almidón de papa, almidón de maíz, almidón de tapioca, almidón glicolato de sodio, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catióriico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinil— pirrolidona) entrelazada (crospovidona), carboximetil almidón de sodio (almidón glicolato de sodio), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio-magnesio (Veegum), lauril sulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Ejemplos de agentes tensoactivos y/o emulsionantes incluyen lípidos/emulsionantes naturales (por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, cartílago, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de aluminio-magnesio), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetlna, diestearato de etilenglico!, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, alcohol polivlníllco), carbómeros (por ejemplo, carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenina, derivados celulósicos (por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, celulosa pulverizada, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ásteres de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, monolaurato de polioxietileno sorbitán [Tween 20], polioxietileno sorbitán [Tween 60], monooleato de polioxietileno sorbitán [Tween 80], monopalmitato de sorbitán [Span 40], monoestearato de sorbitán [Span 60], triestearato de sorbitán [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán [Span 80]), ásteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol), ásteres de ácido graso de sacarosa, ásteres de ácido graso de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno (por ejemplo, éter laurílico de polioxietileno [Brij 30]), poli(vinil— pirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxámero 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetiipiridinio, cloruro de benzalconio, docusato sódico, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Ejemplos de conservadores incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservadores antimicrobianos, conservadores antimicóticos, conservadores alcohólicos, conservadores ácidos y otros conservadores.
Ejemplos de antioxidantes incluyen alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitoiueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.
Ejemplos de agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales e hidratos del mismo (por ejemplo, edetato de sodio, edetato disódico, edetato trisódico, edetato disódico de calcio, edetato dipotásico, y similares), ácido cítrico y sales e hidratos del mismo (por ejemplo, monohidrato de ácido cítrico), ácido fumárico y sales e hidratos del mismo, ácido málico y sales e hidratos del mismo, ácido fosfórico y sales e hidratos del mismo, y ácido tartárico y sales e hidratos del mismo. Ejemplos de conservadores antimicrobianos incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetiipiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.
Ejemplos de conservadores antimicóticos incluyen butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico.
Ejemplos de conservadores alcohólicos incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico.
Ejemplos de conservadores ácidos incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido dehidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico.
Otros conservadores incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl. En ciertas modalidades, el conservador es un antioxidante. En otras modalidades, el conservador es un agente quelante.
Ejemplos de agentes reguladores de pH incluyen soluciones de regulador de pH de citrato, soluciones de regulador de pH de acetato, soluciones de regulador de pH de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos.
Ejemplos de agentes lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos.
Ejemplos de aceites incluyen almendra, almendra de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de casis, borraja, cada, manzanilla, cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, hierba del asno, pescado, linaza, geraniol, calabacín, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, Litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de Limnanthes douglasii, almizcle, nuez moscada, oliva, naranja, naranja agria, palma, grano de palma, almendra de durazno, cacahuate, semilla de amapola, semilla de calabacín, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, ajedrea, Hippophae rhamnoides , ajonjolí, grasa de Butyrospermum parkii, Silicon, soya, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nogal y aceites de germen de trigo. Ejemplos de aceites incluyen, pero no están limitados a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprlco, ciclometicona, sebacato de dietilo, dlmeticona 360, mirlstato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de Silicon, y combinaciones de los mismos.
Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas Inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la téenica conocida usando agentes mojantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden usarse están agua, solución de Ringer U.S.P. y solución ¡sotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijados estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede usarse cualquier aceite fijado suave que incluya monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. Dispositivos adecuados para inyección, por ejemplo, para inyección intradérmica, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intralesional o inyección transmucosa del ingrediente activo, incluyen dispositivos de aguja corta, tales como aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; y 5,417,662. El ingrediente activo puede administrarse mediante dispositivos que limiten la longitud de penetración efectiva de una aguja en la piel, tales como aquellos descritos en la publicación del PCT WO 99/34850, y equivalentes funcionales de los mismos. En forma alternativa o además, pueden usarse jeringas convencionales.
Las formas de dosificación para la administración tópica (por ejemplo, administración percutánea a la piel, administración mucosa a la mucosa) de un ingrediente activo pueden incluir ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, ungüento, pasta, soluciones, rocíos, inhalantes y/o parches. Dichas formas de dosificación pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo y/o dispensando el ingrediente activo en el medio apropiado. En general, el ingrediente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o cualquier conservador y/o regulador de pH necesario, según pueda requerirse. Además, la presente invención contempla el uso de parches, por ejemplo, parches "percutáneos", los cuales tienen con frecuencia la ventaja agregada de que proveen el suministro controlado del ingrediente activo. En forma alternativa o además, la velocidad puede ser controlada proveyendo una membrana que controla la velocidad, y/o dispersando el ingrediente activo en una matriz polimérica y/o gel.
Un ejemplo de parche percutáneo contemplado en la presente puede obtenerse combinando el ingrediente activo y vehículo percutáneo con un adhesivo, y aplicando una capa del ingrediente activo/vehículo/adhesivo combinado a una matriz sólida, por ejemplo, una malla de tela u hoja de plástico. Métodos para obtener parches transdérmicos se conocen en la téenica (véase, por ejemplo, Williams AC. Transdermal and Topical Drug Delivery, London: Pharmaceutical Press, 2003), y pueden ser adaptados para suministro percutáneo, con la condición de que el vehículo y la concentración del ingrediente activo sean adaptados para suministro percutáneo más que transdérmico, como se define en la presente.
Un vehículo percutáneo es un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para suministrar un ingrediente activo percutáneamente, por ejemplo, a grasa subcutánea. Véase, por ejemplo, Singh et al., Local deep tissue penetration of compounds after dermal application: structure-tissue penetration relationships. JPET (1996) 279: 908-917. Un ejemplo de vehículo percutáneo en una medicación comercializada (Pennsaid® [solución tópica a 1.5% de diclofenaco]), es una solución acuosa que comprende aproximadamente 45% en p/p de sulfóxido de dimetilo, con menores cantidades de propilenglicol, alcohol y glicerina). Otros ejemplos de vehículos percutáneos incluyen, pero no están limitados a, Lipoderm®, Vanpen®, base de HRT, Occlusaderm® y un organogel de lecitina Pluronic®. Véase, por ejemplo, Kumar et a , AAPS PharmSóTech (2005) 6: E298-E310. Véase también los ejemplos 1 a 11 que proveen ejemplos útiles de vehículos percutáneos.
En ciertas modalidades, el vehículo (o composición) percutáneo comprende uno o más ácidos grasos. En algunas modalidades, la concentración final de los uno o más ácidos grasos está entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente 20 por ciento en peso, inclusive. En algunas modalidades, la concentración final de los uno o más ácidos grasos está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 por ciento, aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento, aproximadamente 1 y aproximadamente 2 por ciento, aproximadamente 1 y aproximadamente 3 por ciento, aproximadamente 1 y aproximadamente 5 por ciento, aproximadamente 2 y aproximadamente 4 por ciento, aproximadamente 3 y aproximadamente 5 por ciento, aproximadamente 3 y aproximadamente 7 por ciento, aproximadamente 4 y aproximadamente 6 por ciento, aproximadamente 5 y aproximadamente 7 por ciento, aproximadamente 6 y aproximadamente 8 por ciento, aproximadamente 7 y aproximadamente 10 por ciento, aproximadamente 10 y aproximadamente 20 por ciento, aproximadamente 10 y aproximadamente 15 por ciento o aproximadamente 15 y aproximadamente 20 por ciento, En ciertas modalidades, la concentración final de los uno o más ácidos grasos en la composición es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 por ciento en peso.
En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende el ácido graso ácido olelco. Sin embargo, el experto en la téenica apreciará que el ácido oleico puede ser sustituido por uno o más ácidos grasos de estructura similar, por ejemplo, en donde la porción adío del ácido graso (RFA1) es alquilo de Cio-C20 opclonalmente sustituido o alquenllo de Ci0-C20 opcionalmente sustituido. ácido oleico En ciertas modalidades, RFA1 es un alquilo de C10-Ci9, alquilo de C10-C18, alquilo de C10-Ci7, alquilo de Ci0-C16í alquilo de C10-C15; alquilo de C10-C14, alquilo de C10-Ci3, alquilo de Cn-C2o, alquilo de Cu-C19, alquilo de Cn-C18, alquilo de Cn-C17, alquilo de Cn-C16, alquilo de Cu-Ci5, alquilo de CU-CM, alquilo de Cu-Ci3, alquilo de C12-C19, alquilo de C12-C18, alquilo de C12-C17, alquilo de C12-Ci6, alquilo de C12-Ci5, alquilo de C12-C14, alquilo de Ci2-Ci3, alquilo de C13-C20, alquilo de C13-Ci9, alquilo de C13-Ci8, alquilo de C13-C17, alquilo de Ci3-C16, alquilo de C13-Ci5, alquilo de C13-C14, alquilo de Ci4-C2o, alquilo de C14-C19, alquilo de C14-Ci8, alquilo de C14-C17, alquilo de C14-C16, alquilo de C14-Ci5, alquilo de Ci5-C2o, alquilo de C15-C19, alquilo de C15-Ci8, alquilo de C15-C17 o alquilo de C15-C16 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquilo de cadena recta (no ramificado). En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquilo no sustituido, es decir, comprendiendo sólo átomos de carbono e hidrógeno. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, sustituido por átomos de halógeno.
En ciertas modalidades, RFA1 es un alquenllo de C10-Ci9, alquenllo de C10-Ci8, alquenilo de Ci0-Ci7, alquenilo de Ci0-C16, alquenllo de C10-C15, alquenllo de C10-C14, alquenilo de C10-C13, alquenllo de Cn-C20, alquenllo de Cu-C19, alquenllo de Cu-C18, alquenllo de Cu-C17/ alquenllo de Cn-Ci6, alquenllo de Cn- s, alquenllo de Cn-C14, alquenllo de Cn-Ci3, alquenilo de Ci2-Ci9, alquenilo de C12-Ci8, alquenllo de Ci2-Ci7, alquenilo de Ci2-C16, alquenllo de Ci2-Ci5, alquenllo de C12-C14, alquenllo de Ci2-Ci3, alquenilo de Ci3-C20, alquenllo de C13-Ci9, alquenllo de C13-Ci8, alquenllo de Ci3-C17, alquenllo de Ci3-Ci6, alquenilo de Ci3-Ci5, alquenllo de C13-C14, alquenilo de C14-C20, alquenllo de Ci4-Ci9, alquenilo de C14-Ci8í alquenllo de C14-Ci7, alquenllo de C14-Ci6, alquenllo de Ci4-C15, alquenllo de Ci5-C20, alquenilo de Ci5-C19, alquenllo de C15-Ci8, alquenilo de C15-C17 o alquenilo de Ci5-C16 opclonalmente sustituido. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquenilo no ramificado. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquenilo no sustituido, es decir, comprendiendo sólo átomos de carbono e hidrógeno. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, sustituido por átomos de halógeno. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquenilo que comprende 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces, cada uno independientemente aso trans.
En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquenilo que comprende por lo menos un doble enlace c/s, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces cis. En ciertas modalidades, RFA1 es un grupo alquenilo de fórmula (a): en donde: p es un entero entre 2 y 8, inclusive; q es un entero entre 1 y 8, inclusive; y RFA2 es un alquilo de Ci- o opcionalmente sustituido, o un alquenllo de C2-Ci0 opcionalmente sustituido, siempre que la suma de carbonos de la fórmula (a) no exceda 20.
En ciertas modalidades, RFA2 es un alquilo de Ci-C9, alquilo de Ci-C8, alquilo de C1-C7, alquilo de Cx-C6, alquilo de Ci-C5, alquilo de Ci-C4/ alquilo de Ci-C3, alquilo de C-C2, alquilo de C2-Cio, alquilo de C2-C9, alquilo de C2-C8, alquilo de C2-C7, alquilo de C2-C6, alquilo de C2-C5, alquilo de C2-C4, alquilo de C2-C3, alquilo de C3-C10, alquilo de C3-C8, alquilo de C3-C8/ alquilo de C3-C7, alquilo de C3-C6, alquilo de C3-C5, alquilo de C3-C4, alquilo de C -Ci0, alquilo de C4-C9, alquilo de C4-C8, alquilo de C -C7, alquilo de C4-C6, alquilo de C4-C5, alquilo de C3-C10, alquilo de C5-C9, alquilo de C5-C8, alquilo de C5-C7, alquilo de C5-C6, alquilo de C6-Ci0, alquilo de C6-C9/ alquilo de C6~C8, alquilo de C6-C7, alquilo de C7-C10, alquilo de C7-C9, alquilo de C7-C8, alquilo de C8-Ci0 alquilo de C8-C9 o alquilo de Cg-Cio opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquilo de cadena recta (no ramificado). En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquilo no sustituido, es decir, comprendiendo sólo átomos de carbono e hidrógeno. En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, sustituido por átomos de halógeno.
En ciertas modalidades, RFA2 es un alquenilo de C2-C9, alquenilo de C2-C8, alquenilo de C2-C7, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C5, alquenilo de C2-C4, alquenilo de C2-C3, alquenilo de C3-Ci0, alquenilo de C3-C9, alquenilo de C3-C8, alquenllo de C3-C7, alquenilo de C3-C6, alquenilo de C3-C5, alquenilo de C3-C4/ alquenilo de Crio, alquenilo de -Cg, alquenilo de C4-C8, alquenilo de C -C7, alquenilo de C4-C6, alquenilo de C4-C5, alquenilo de C3-C10, alquenilo de C5-C9, alquenilo de C5-C8, alquenilo de C3-C7, alquenilo de C5-C6, alquenilo de C6-C10, alquenilo de C6-C9, alquenilo de C6-C8, alquenilo de C6-C7, alquenilo de C7-Ci0/ alquenilo de C7-C9, alquenilo de C7-C8, alquenilo de C8-Ci0, alquenilo de C8-C9 o alquenilo de C9-C10 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquenilo de cadena recta (no ramificado). En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquenilo no sustituido, es decir, comprendiendo sólo átomos de carbono e hidrógeno. En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, sustituido por átomos de halógeno. En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, sustituido por átomos de halógeno. En ciertas modalidades, RFA2 es un grupo alquenilo que comprende 1 o 2 dobles enlaces, cada uno independientemente cis o trans.
En ciertas modalidades, RFA1 se selecciona de cualquiera de las siguientes porciones de acilo graso saturadas o insaturadas: Lá úrico carbonos alifáticos), Mirístico carbonos alifáticos), Palmítico carbonos alifáticos), Esteárico carbonos alifáticos), Miristoleico CH2) es decir, de fórmula donde p = 7, q = 3, RFA2 = -CH3 (13 carbonos alifáticos) Palmitoleico* es decir, de fórmula , en donde p = 7, q = 5, RFA2 = -CH3 (15 carbonos alifáticos) Sapiénico* es decir, de fórmula , en donde p = 4, q = 8, RFA2 = -CH3 (15 carbonos alifáticos) Oleico ( e s decir, de fórmula , en donde p = 7, q .= 7, RFA2 = -CH3 (17 carbonos alifáticos) Linoleico* -(CH2)7CH =CHCH2C H3, es decir, de fórmula n donde p = 7, q 1, RFA2 = C7-alquenilo (17 carbonos alifáticos) a-Linolénico** -(CH2)7CH=CHCH2C HCH2CH3, es decir, de fórmula donde p = 7, q = 1, RFA2 = C7-alquenilo (17 carbonos alifáticos) En algunas modalidades, el vehículo (o composición) percutáneo comprende uno o más alcoholes orgánicos, por ejemplo, Raa-OH, en donde Raa es como se define en la presente. En ciertas modalidades, Raa es alquilo de CHo, perhaloalquilo de C1-10, alquenilo de C2-i0, alquinilo de C2_io, heteroalquilo de Ci_i0, heteroalquenilo de C2_i0 o heteroalquinilo de C2_i0, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo es sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, como se define en la presente (por ejemplo, sustituido por -OH o -ORee, como se define en la presente). En ciertas modalidades, Raa es alquilo de Ci_io, por ejemplo, alquilo de Ci_9, alquilo de Ci_8, alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_4, alquilo de Ci_3, alquilo de Ci_2, alquilo de C2_i0, alquilo de C2_g, alquilo de C2_8/ alquilo de C2-6, alquilo de C2_4 o alquilo de C2_3. En ciertas modalidades, Raa es un grupo alquilo no sustituido. En ciertas modalidades, Raa es un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, como se define en la presente (por ejemplo, sustituido por -OH o -ORee, como se define en la presente). Ejemplos de alcoholes orgánicos incluyen, pero no están limitados a, metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1,3-butanodiol, propilenglicol o etilenglicol. En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende propilenglicol y/o etanol. En algunas modalidades, la concentración final de los uno o más alcoholes orgánicos en la composición está entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 99 por ciento en peso, inclusive.
En algunas modalidades, el vehículo (o composición) percutáneo comprende uno o más alcoholes orgánicos que actúan como un excipiente base (es decir, constituyendo el componente principal de la composición). En algunas modalidades, la concentración final del excipiente base de alcohol orgánico en la composición es mayor de 50 por ciento y aproximadamente 99 por ciento en peso, inclusive. En algunas modalidades, la concentración final del excipiente base de alcohol orgánico en la composición está entre aproximadamente 51 por ciento y 60 por ciento, 51 por ciento y aproximadamente 70 por ciento, aproximadamente 60 por ciento y aproximadamente 70 por ciento, aproximadamente 60 por ciento y aproximadamente 80 por ciento, aproximadamente 70 por ciento y aproximadamente 80 por ciento, aproximadamente 70 por ciento y aproximadamente 90 por ciento, aproximadamente 80 por ciento y aproximadamente 90 por ciento, aproximadamente 85 por ciento y aproximadamente 95 por ciento, aproximadamente 90 por ciento y aproximadamente 95 por ciento, aproximadamente 90 por ciento y aproximadamente 99 por ciento y aproximadamente 95 por ciento y aproximadamente 99 por ciento, inclusive. En ciertas modalidades, el alcohol orgánico que actúa como un excipiente base es etanol.
En algunas modalidades, el vehículo (o composición) percutáneo comprende uno o más alcoholes orgánicos que no son el componente base de la composición (por ejemplo, provistos como un componente en 50% o menos en peso). En ciertas modalidades, la concentración final del alcohol orgánico en la composición está entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 50 por ciento en peso, inclusive. En algunas modalidades, la concentración final del alcohol orgánico está entre aproximadamente 5 por ciento y 10 por ciento, aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 15 por ciento, aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 15 por ciento, aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 20 por ciento, aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 30 por ciento, aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 40 por ciento, aproximadamente 15 por ciento y aproximadamente 20 por ciento, aproximadamente 15 por ciento y aproximadamente 25 por ciento, aproximadamente 20 por ciento y aproximadamente 25 por ciento, aproximadamente 20 por ciento y aproximadamente 30 por ciento, aproximadamente 25 por ciento y aproximadamente 30 por ciento, aproximadamente 25 por ciento y aproximadamente 35 por ciento, aproximadamente 30 por ciento y aproximadamente 35 por ciento, aproximadamente 30 por ciento y aproximadamente 40 por ciento, aproximadamente 35 por ciento y aproximadamente 40 por ciento, aproximadamente 35 por ciento y aproximadamente 45 por ciento, aproximadamente 40 por ciento y aproximadamente 50 por ciento, aproximadamente 40 por ciento y aproximadamente 45 por ciento, o aproximadamente 45 por ciento y aproximadamente 50 por ciento, inclusive. En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende un alcohol orgánico, en donde el alcohol orgánico está presente en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30% en peso en la composición. En ciertas modalidades, el alcohol orgánico que no es el componente base de la composición es propilenglicol.
En ciertas modalidades, el vehículo (o composición) percutáneo comprende además un intensificador de penetración. Una variedad de intensificadores de penetración se conocen en la téenica, por ejemplo, enzimas, lactamas, propilenglicol, alcoholes tales como etanol y propanol, polioles, limoneno, terpenos, dioxolano, propilenglicol, etilenglicol, otros glicoles, glicerol, sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) y dodecil sulfóxido de metilo, ásteres tales como palmitato/miristato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de butilo, propionato de metilo y triglicéridos cá pricos/ ca príl icos, cetonas tales como 2— alquil ciclohexanonas, t— butil dclohexanonas, y varios derivados de C8; amidas, tales como acetamidas; oleatos, tales como trioleína; varios agentes tensoactivos, tales como Brij 96, Tweens (Atlas Chemical Company), y lauril sulfato de sodio; varios ácidos alcanoicos tales como ácido caprílico; compuestos lacta, tales como Azone; alcanoles, tales como alcohol oleílico; y mezclas de los mismos. Se entiende que un intensificador de penetración no interfiere con la estabilidad química o la acción farmacológica del ingrediente activo, o interactúa adversamente con los otros componentes de la formulación. En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende entre 40% y 99% en p/p de DMSO, útil como un intensificador de penetración.
En algunas modalidades, el vehículo (o composición) percutáneo comprende además un agente intensificador de viscosidad, referido también como un agente gelificante. Un agente intensificador de viscosidad, como se usa en la presente, es una sustancia que incrementa la viscosidad de una solución o mezcla de líquido/sólido. Ejemplos de agentes intensificadores de viscosidad incluyen, pero no están limitados a, glicerina; derivados de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa (MC); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); carboximetilcelulosa (CMC); celulosa microcristalina (CC); etilcelulosa; hidroxietilcelulosa (HEC); hidroxipropilcelulosa (HPC); celulosa; gelatina; almidón; almidón heterogéneo; poloxámeros; pluronics; CMC de sodio; sorbitol; acacia; povidona; carbopol; policarbofil; quitosán; alginato; glutamato de quitosán; ácido hialurónico; elastina; hialuronano; maltodextrina DE; desoxiglicocolato (GDC); ácido polimetacrílico; glicoles (por ejemplo, polimetilenglicol; polietilenglicol); ciclodextrinas (por ejemplo, sulfobutiléter B ciclodextrina); tauro-dihidrofusidato de sodio (STDHF); y cloruro de N-trimetil quitosán (TMC). En ciertas modalidades, el agente intensificador de viscosidad es un derivado de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC). En ciertas modalidades, la composición comprende un agente intensificador de viscosidad en aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso, inclusive, por ejemplo, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4% o 5% en peso. En ciertas modalidades, la composición comprende un agente intensificador de viscosidad en aproximadamente 1% en peso.
En ciertas modalidades, la composición es un gel.
En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante, por ejemplo, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio, en entre aproximadamente 0.001% y aproximadamente 0.1% en peso, inclusive; por ejemplo, aproximadamente 0.002%, aproximadamente 0.004%, aproximadamente 0.006%, aproximadamente 0.008%, aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.02%, aproximadamente 0.04%, aproximadamente 0.06%, aproximadamente 0.08% o aproximadamente 0.1% en peso. En ciertas modalidades, la composición comprende un antioxidante en aproximadamente 0.002% en peso.
En ciertas modalidades, la composición es anhidra, y contiene entre 0% y aproximadamente 1% en peso de agua, inclusive. Sin embargo, en ciertas modalidades, la composición comprende agua; por ejemplo, se añade agua a la composición y comprende más de 1% de agua. En ciertas modalidades, la composición comprende entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30% en peso, inclusive, de agua, por ejemplo, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25% en peso de agua, inclusive.
Aunque las descripciones de las composiciones provistas en la presente están dirigidas principalmente a composiciones que son adecuadas para administración a humanos, el experto en la téenica entenderá que dichas composiciones son generalmente adecuadas para administración a animales de todos los tipos. La modificación de composiciones adecuadas para administración a humanos para hacer que las composiciones sean adecuadas para administración a varios animales es bien entendida, y el farmacólogo veterinario experto puede diseñar y/o realizar dicha modificación sin experimentación ordinaria. Consideraciones generales en la formulación y/o fabricación de las composiciones pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vigésima primera edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Abarcados además por la invención, son empaques y/o kits farmacéuticos o cosméticos. Los empaques y/o kits farmacéuticos o cosméticos provistos pueden comprender una composición provista (es decir, una composición farmacéutica o cosmética) y un contenedor (por ejemplo, un vial, ampolleta, frasco, jeringa y/o empaque dispensador, u otro contenedor adecuado). En algunas modalidades, los kits provistos pueden incluir además opcionalmente un segundo contenedor que comprenda un vehículo acuoso adecuado para la dilución o suspensión de la composición provista para la preparación de la administración a un sujeto. En algunas modalidades, los contenidos del contenedor de la formulación y el contendor del solvente provistos se combinan para formar por lo menos una forma de dosificación unitaria.
El ingrediente activo puede administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración local efectiva para tratamiento. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, la composición particular, su modo de administración, su modo de actividad, y similares.
El ingrediente activo se formula típicamente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones de la presente invención serán decididas por el médico a cargo dentro del alcance del juicio médico profundo. El nivel de dosis específico terapéuticamente efectivo para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la condición que está siendo tratada y la severidad de la condición; la actividad del ingrediente activo específico usado; la composición específica usada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; la hora de administración, vía de administración y la velocidad de excreción del ingrediente activo específico usado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el ingrediente activo específico usado; y factores similares bien conocidos en las téenicas médicas.
La dosificación deseada puede suministrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, un día sí y otro no, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En ciertas modalidades, la dosificación deseada puede suministrarse usando administraciones múltiples (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones). Como se demuestra en los dibujos acompañantes, la administración diaria al sujeto puede ser adecuada (pero no necesariamente preferible) para lograr el efecto deseado. Un plan de administración diario es considerado conveniente para uso humano. El ingrediente activo puede ser administrado por el sujeto a sí mismo o sí misma repetidamente y sin equipo o capacitación especial, aunque un profesional médico puede también administrar el ingrediente activo al sujeto.
En ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo para administración una o más veces al día puede comprender aproximadamente 0.00001 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2 de piel tratada, aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2, aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2, aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por cm2, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por cm2, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg por cm2.
En ciertas modalidades percutáneas, el área de la piel que se va a tratar una o más veces al día puede comprender aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 10,000 cm2, aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 1,000 cm2, aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 100 cm2, aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 10 cm2, aproximadamente 10 cm2 a aproximadamente 100 cm2, aproximadamente 10 cm2 a aproximadamente 1,000 cm2, aproximadamente 100 cm2 a aproximadamente 1,000 cm2 o aproximadamente 1,000 cm2 a aproximadamente 10,000 cm2, inclusive.
En ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva del Ingrediente activo para administración una o más veces al día a un humano adulto de 70 kg puede comprender aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, inclusive, del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Se apreciará que las escalas de dosis como se describen en la presente proveen una guía para la administración de las composiciones farmacéuticas provistas a un adulto. La cantidad que se va a administrar a, por ejemplo, un niño o un adolescente, puede ser determinada por el médico general o el experto en la téenica, y puede ser menor o igual que la administrada a un adulto.
En ciertas modalidades, la composición comprende entre aproximadamente.0.0001 por ciento a aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive, de una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, ai sujeto, por ejemplo, entre aproximadamente 0.001 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.01 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente 3 por ciento en peso, o entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive.
En ciertas modalidades, la concentración de la tiazolidinodiona está entre aproximadamente 0.001 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.01 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente 3 por ciento en peso, o entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive.
En ciertas modalidades, la concentración del derivado de pregnano orexigénico está entre aproximadamente 0.001 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.01 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2 por ciento en peso, entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente 3 por ciento en peso, o entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive.
Varias composiciones se contemplan además en la presente.
Por ejemplo, en un ejemplo de modalidad, la composición comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo percutáneo que comprende uno o más ácidos grasos (por ejemplo. ácido oleico), en donde la concentración de ácido graso está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso, inclusive, en la composición. En ciertas modalidades, el vehículo percutáneo comprende además uno o más alcoholes orgánicos (por ejemplo, propilenglicol y/o etanol). En ciertas modalidades, la concentración de alcohol orgánico está entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 99 por ciento, inclusive, en peso en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende la tiazolidinodiona o el compuesto orexigénico entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive, en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende además un intensificador de penetración. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante.
Por ejemplo, en un ejemplo de modalidad, la composición comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo percutáneo que comprende uno o más alcoholes orgánicos (por ejemplo, propilenglicol y/o etanol), en donde la concentración de alcohol orgánico está entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 99 por ciento, inclusive, en peso en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende además uno o más ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), en donde la concentración de ácido graso está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso, inclusive, en la composición, En ciertas modalidades, la composición comprende la tiazolidinodiona o el compuesto orexigénico entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive, en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende además un intensificador de penetración. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante.
En otro ejemplo de modalidad, la composición comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive, y un vehículo percutáneo que comprende uno o más ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), propilenglicol y etanol, en donde la concentración del ácido graso está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 por ciento en peso, inclusive, la concentración del propilenglicol está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 por ciento en peso, inclusive, y la concentración del etanol está entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90 por ciento en peso, inclusive, en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad a aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante.
En otro ejemplo de modalidad, la composición comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 1 por ciento en peso, inclusive, y un vehículo percutáneo que comprende un ácido graso (por ejemplo, ácido oleico), propilenglicol y etanol, en donde la concentración del ácido graso está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive, la concentración del propilenglicol está entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 por ciento en peso, inclusive, y la concentración del etanol está entre aproximadamente 60 y aproximadamente 80 por ciento en peso, inclusive, en la composición. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad a aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante. En otro ejemplo de modalidad, la composición comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive, y un vehículo percutáneo que comprende ácido oleico, propilenglicol y etanol, en donde la concentración del ácido oleico es aproximadamente 3 por ciento en peso, inclusive, la concentración del propilenglicol es aproximadamente 27 por ciento en peso, inclusive, y la concentración del etanol es aproximadamente 65 a aproximadamente 70 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad a aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante.
En otro ejemplo de modalidad, la composición comprende una tiazolidinodiona o un compuesto orexigénico, y una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, entre aproximadamente 0.1 por ciento y aproximadamente 5 por ciento en peso, inclusive, y un vehículo percutáneo que comprende ácido oleico, propilenglicol y etanol, en donde la concentración del ácido oleico es aproximadamente 3 por ciento en peso, la concentración del propilenglicol es aproximadamente 27 por ciento en peso, y la concentración del etanol es aproximadamente 40 a aproximadamente 60 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la composición comprende además un agente intensificador de viscosidad a aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 por ciento en peso, inclusive. En ciertas modalidades, la composición comprende además un antioxidante.
Se apreciará también que el ingrediente activo puede administrarse en combinación con uno o más agentes ("agentes" o "agentes activos") terapéuticamente activos adicionales. El compuesto o la composición puede administrarse concurrentemente con, antes de, o subsiguiente a, uno o más agentes adicionales. En general, el ingrediente activo y cada agente activo adicional se administrarán a una dosis y/o en un horario determinado para el ingrediente y el agente. Se apreciará además que el ingrediente activo y el agente activo usados en esta combinación pueden administrarse juntos en una sola composición, o pueden administrarse por separado en diferentes composiciones. La combinación particular por usar en un régimen tomará en cuenta la compatibilidad del ingrediente activo con el agente activo y/o el efecto terapéutico deseado que se va a lograr. En general, se espera que los agentes activos adicionales usados en combinación se usen a niveles que no excedan los niveles a los cuales se usan individualmente. En algunas modalidades, los niveles usados en combinación serán menores que los usados individualmente. El ingrediente activo puede administrarse en combinación con un agente activo que mejore la biodisponibilidad, reduzca y/o modifique el metabolismo, inhiba la excreción y/o modifique la distribución dentro del cuerpo. Se apreciará también que la terapia usada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno, y/o puede lograr diferentes efectos.
EJEMPLOS A la luz de la descripción anterior, los ejemplos no limitativos específicos presentados a continuación son para propósitos ilustrativos, y de ninguna manera se pretende que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Se llevó a cabo una prueba controlada aleatorizada en ratones C57BL/6J. Ratones machos de aproximadamente seis semanas fueron distribuidos aleatoriamente en forma prospectiva en grupos, y asignados a las siguientes condiciones de tratamiento (n = 5 animales por grupo): CUADRO 1 Los animales fueron afeitados y depilados sobre los flancos al inicio del estudio.
Se mantuvo a los animales en condiciones idénticas y se alimentó a los mismos a voluntad con una dieta estandarizada de alto contenido de grasa (70% de kcal de grasa). Se pesó a los animales tres veces por semana. Después de 24 días de tratamiento consecutivos, se sacrificó a los ratones y se tomaron muestras de piel y grasa adyacente de los flancos tratados para examen histológico.
El cuadro 2 resume la ganancia de peso media por grupo del día 0 hasta el día 24. En comparación con los ratones del grupo tratado con vehículo, los del grupo 2 (pioglitazona) y el grupo 4 (acetato de megestrol) estuvieron asociados con ganancia de peso numéricamente mayor.
CUADRO 2 Se examinó a los animales en el día 24 con atención al espesor relativo del pliegue de la piel de los flancos izquierdo y derecho. Los animales en los grupos 1, 3 y 5 parecieron ser simétricos. Los animales en el grupo 2 (pioglitazona) y el grupo 4 (acetato de megestrol) fueron asimétricos, con pliegues de la piel más gruesos en los flancos tratados en comparación con los flancos no tratados. Una vista representativa de la asimetría vista en los grupos 2 y 4 se muestra en las figuras 1A a 1C. El pliegue de la piel en el flanco derecho (tratado) del animal fue notablemente más grueso (aproximadamente 4 mm) que el pliegue de la piel en el flanco izquierdo (no tratado) (aproximadamente 2 mm). Como se muestra en la figura 2, la diferencia gruesa en el espesor del pliegue de la piel se debió a una diferencia en el espesor de la grasa subcutánea, con grasa más gruesa en el flanco derecho (tratado) contra el flanco izquierdo (no tratado).
EJEMPLO 2 Se llevó a cabo un estudio separado de acuerdo con los métodos en el ejemplo 1, en donde los grupos de animales fueron tratados con vehículo, rosiglitazona a 0.1% o rosiglitazona a 0.3% en peso. No se observaron efectos adversos. Piel y tejido subcutáneo y músculo fueron colectados al término del estudio, fijados en formalina, teñidos con hematoxilina y eosina, examinados microscópicamente, y medidos digitalmente. El cuadro 3 muestra los espesores absoluto y relativo de la grasa subcutánea por grupo de tratamiento, así como el incremento relativo en masa corporal. La figura 3 muestra micrografías representativas de tejido de los animales tratados con vehículo y rosiglitazona a 0.3%. Las micrografías mostraron un incremento local selectivo en el espesor de la grasa subcutánea. No se observó efecto adverso alguno tal como inflamación.
CUADRO 3 De esta manera, en una prueba aleatorizada prospectiva en ratones, la rosiglitazona percutánea fue bien tolerada, y causó un incremento local dependiente de la dosis en la grasa subcutánea sin un efecto sistémico.
EJEMPLO 3 Se preparó una composición para incrementar localmente la grasa subcutánea, como sigue: CUADRO 4 Se disolvió rosiglitazona en etanol. Se añadieron propilenglicol y ácido oleico, y la preparación resultante se mezcló completamente. Se añadió hidroxipropilcelulosa y se mezcló completamente para dar aproximadamente 100 gramos de gel con una concentración final de rosiglitazona de aproximadamente 1% (en p/p).
EJEMPLO 4 Se llevó a cabo una prueba controlada prospectiva en 4 mini-cerdos Gottingen (2 machos, 2 hembras). Se trasquiló el pelo sobre el lomo. Se marcó un área de tratamiento con rosiglitazona en forma de cuadro (50 cm2) sobre el lado derecho de cada animal. Se marcó un área de tratamiento con vehículo equivalente en el lado izquierdo del animal, de modo que las dos áreas de tratamiento fuesen anatómicamente equivalentes. Cada área de tratamiento con rosiglitazona se trató una vez al día con 0.3 mL de la composición del ejemplo 3; cada área de tratamiento con vehículo se trató una vez al día con 0.3 mL de un vehículo correspondiente (sin rosiglitazona). Se alimentó a los animales con una dieta estándar, y se observó a los mismos para condición de la piel y salud general. Después de 42 días de tratamiento, se evaluó la farmacocinética (PK) en plasma en todos los animales mediante cromatografía de líquidos/espectrometría de masa en tándem. Se hizo la necropsia, y muestras de piel, grasa subcutánea y músculo se colectaron en blocóe cada área de tratamiento en una forma controlada. Las muestras fueron fijadas en formalina, teñidas con hematoxilina y eosina, examinadas microscópicamente, y medidas digitalmente en 6 sitios sistemáticamente controlados, por área del tratamiento (cada sitio precisamente contralateral a su contraparte en el área de tratamiento opuesta). El tratamiento fue bien tolerado, sin evidencia de irritación de la piel u otras observaciones clínicas. La figura 5 muestra los resultados histológicos representativos (piel en la parte superior de cada portaobjetos; la línea vertical indica la distancia de la superficie profunda de la dermis al panículo carnoso, el cual es una señal del músculo). El espesor incrementado de la grasa subcutánea es evidente en el tejido tratado (T) en comparación con el control respectivo (C). El cuadro 5 muestra los espesores de la grasa subcutánea en cada uno de seis sitios tratados y control (vehículo), por animal. El tratamiento con la rosiglitazona percutánea estuvo asociado con un incremento local de 48% estadísticamente significativo en el espesor de la grasa subcutánea (p < 0.0001). El cuadro 6 compara la PK en plasma después de la administración percutánea (presente estudio) con la PK en plasma después de la administración oral en humanos. Las concentraciones pico en plasma y la exposición después de la administración percutánea fueron despreciables, es decir, aproximadamente 3400 y 1300 veces menores que para la terapia oral (sistémica). De esta manera, en un gran mamífero con piel similar a la de un humano, la administración diaria de rosiglitazona en una formulación percutánea de trabajo causó incrementos locales en la grasa subcutánea sin ningún efecto sistémico aparente. Además, los niveles de fármaco sistémicos fueron farmacológicamente despreciables.
CUADRO 5 p < .0001 (prueba t pareada).
CUADRO 6 AUCO-24 = Area bajo la curva, 0 a 24 horas ^Equivalente de humano (peso medio del cerdo 14 kg, factor de ponderación en humanos = 5) ** Chen et al., Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metformin and rosiglitazone in human plasma by HPLC-ESI-MS, J Chromatog Sci (2011) 49: 94-100. La dosis es la dosis típica para adultos con diabetes.
EJEMPLO 5 Para identificar formulaciones percutáneas potenciales, se llevaron a cabo estudios de permeación de la piel con varias formulaciones de rosiglitazona, ex vivo, sobre piel fresca de minicerdos. Se montó piel cosechada en un aparato de células de difusión estándar (tipo Franz). Todos los artículos de prueba contenían 0.1% (en p/p) de rosiglitazona. Cada artículo de prueba (8 mg) se aplicó uniformemente a una superficie de piel de 0.8 cm2. La piel tratada se dejó expuesta a la atmósfera para simular condiciones clínicas. El fluido receptor fluyó continuamente durante 24 horas, y se colectó en fracciones. La cantidad de rosiglitazona en estas fracciones se determinó mediante cromatografía de líquidos/espectrometría de masa en tándem. Las siguientes cantidades de fármaco se recuperaron del fluido receptor durante 24 horas: CUADRO 7 LL = lactato de laurilo, PG = propilenglicol.
De esta manera, en un estudio en piel ex vivo, una formulación de rosiglitazona que comprende ácido oleico proveyó penetración superior del fármaco, en comparación con una gama de otras formulaciones e intensificadores conocidos, incluyendo Lipoderm®, butanodiol y lactato de laurllo.
EJEMPLO 6 El siguiente experimento describe un estudio de doble ciego aleatorizado en sujetos humanos para poner a prueba si una tiazolidinodiona administrada percutáneamente incrementa la grasa en las mejillas de pacientes seropositivos para VIH bajo terapia anti-retroviral, quienes están sufriendo de lipodistrofia por VIH.
Sujetos elegibles (por ejemplo, n = 40) con lipodistrofia por VIH y atrofia de la grasa facial característica son ingresados en un estudio de doble ciego aleatorizado. Los sujetos son distribuidos aleatoriamente en forma 1:1 para recibir rosiglitazona (por ejemplo, a 1% en un vehículo percutáneo) o vehículo solo. El vehículo está, por ejemplo, de conformidad con el ejemplo 3. Los productos son no marcados en cuanto a la presencia de rosiglitazona o vehículo. Se instruye a los sujetos para que apliquen, una vez al día, el contenido de una jeringa a las mejillas.
Exámenes clínicos en serie y formación de imágenes no invasiva se llevan a cabo al inicio del estudio y entonces a intervalos mensuales. Con base en los exámenes clínicos, el grado de atrofia de la grasa se evalúa sobre una escala de 1 a 5. El tratamiento continúa por 3 meses.
Se contempló que después de un período, por ejemplo después de 3 meses de tratamiento, la pioglitazona estará asociada con un incremento subjetivo y/u objetivo en la grasa de las mejillas, mientras que el vehículo no. La formación de imágenes no invasiva en serie (por ejemplo, ultrasonido o tomografía computada) confirmará un incremento en la grasa de las mejillas debido a un incremento en el espesor de la grasa subcutánea.
EJEMPLO 7 La siguiente descripción ejemplifica una aplicación clínica de la administración percutánea de una tiazolidinodiona para el aumento de la parte media del rostro.
Un paciente hombre o mujer desea sufrir un procedimiento de aumento de la parte media del rostro, pero está preocupado acerca de los riesgos de la cirugía. El médico prescribe una aplicación diaria de rosiglitazona (por ejemplo, como la composición del ejemplo 3) a la piel de ambas mamas.
Se contempla que después de un período, por ejemplo después de 3 meses de tratamiento, las mamas aparecen clínicamente más grandes. La formación de imágenes no invasiva en serie (por ejemplo, ultrasonido o tomografía computada) confirmará un incremento en el tamaño de la mama debido a un incremento en el espesor de la grasa subcutánea.
EJEMPLO 8 La siguiente descripción ejemplifica una aplicación clínica de la administración percutánea de una tiazolidinodiona para el aumento de la mama.
Un paciente hombre o mujer desea sufrir un procedimiento de aumento de la mama, pero está preocupado acerca de los riesgos de la cirugía. El médico prescribe una aplicación diaria de rosiglitazona (por ejemplo, como la composición del ejemplo 3) a la piel de ambas mamas.
Se contempla que después de un período, por ejemplo después de 3 meses de tratamiento, las mamas aparecen clínicamente más grandes. La formación de imágenes no invasiva en serie (por ejemplo, ultrasonido o tomografía computada) confirmará un incremento en el tamaño de la mama debido a un incremento en el espesor de la grasa subcutánea.
EJEMPLO 9 La siguiente descripción ejemplifica una aplicación clínica de la administración percutánea de un derivado de pregnano orexigénico para el aumento de las nalgas.
Un paciente hombre o mujer desea sufrir un procedimiento de aumento de las nalgas, pero está preocupado acerca de los riesgos de la cirugía. El médico prescribe una aplicación diaria de acetato de megestrol (por ejemplo, 10 mg/ml en Lipoderm®) a las nalgas.
Se contempla que después de un período, por ejemplo después de 6 meses de tratamiento, las nalgas aparecen clínicamente más grandes. La formación de imágenes no invasiva en serie (por ejemplo, ultrasonido o tomografía computada) confirmará un incremento en el tamaño de las nalgas debido a un incremento en el espesor de la grasa subcutánea.
EJEMPLO 10 La siguiente descripción ejemplifica la aplicación de la invención para reducir las arrugas de la piel.
Un paciente hombre o mujer está preocupado por las arrugas en la piel de las manos. El médico prescribe una aplicación diaria de rosiglitazona (por ejemplo, como la composición del ejemplo 3) a la piel dorsal de las manos.
Se contempla que después de un período, por ejemplo después de 3 meses de tratamiento, las arrugas de la piel parecen ser menos en el examen clínico. La formación de imágenes no invasiva en serie (por ejemplo, ultrasonido) confirmará un incremento en el espesor de la grasa subcutánea en el dorso de las manos.
EJEMPLO 11 Se llevó a cabo un estudio de acuerdo con el protocolo del ejemplo 4. Las concentraciones de roslglitazona se determinan en el plasma y en la grasa a partir del área de tratamiento con rosiglitazona y el área de tratamiento con vehículo (cada una sobre una base de peso en peso). Se predice que las concentraciones de rosiglitazona serán sustancialmente mayores en grasa a partir del área de tratamiento con rosiglitazona, en comparación con la grasa a partir del área de tratamiento con vehículo o en comparación con el plasma. Por ejemplo, se predice que las concentraciones de rosiglitazona en la grasa a partir del área de tratamiento con rosiglitazona serán por lo menos 100 veces, o por lo menos 1000 veces mayores, que en la grasa a partir del área de tratamiento con vehículo. También como ejemplo, se predice que las concentraciones de rosiglitazona en la grasa a partir del área de tratamiento con rosiglitazona serán por lo menos 100 veces o por lo menos 1000 veces mayores, que en el plasma.
Otras modalidades En las reivindicaciones, artículos tales como "un", "una" y "la" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o de otra manera sea evidente a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo son consideradas satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros de un grupo están presentes en, se usan en, o de otra manera son relevantes para un producto o procedimiento dado, a menos que se indique lo contrario o de otra manera sea evidente a partir del contexto. La invención incluye modalidades en las cuales exactamente un miembro del grupo está presente en, se usa en, o de otra manera es relevante para un producto o procedimiento dado. La invención incluye modalidades en las cuales más de uno, o todos los miembros de un grupo están presentes en, se usan en, o de otra manera son relevantes para un producto o procedimiento dado.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las cuales una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos a partir de una o más de las reivindicaciones enlistadas, se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que sea dependiente de otra reivindicación puede ser modificada para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación base. En donde los elementos se presenten como listas, por ejemplo, en el formato de grupos de arkush, cada subgrupo de los elementos se describe también, y cualquier elemento puede ser removido del grupo. Debe entenderse que, en general, en donde se refiera que la invención, o los aspectos de la invención, comprenden elementos y/o características particulares, ciertas modalidades de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente de, dichos elementos y/o características, Para propósitos de simplicidad, esas modalidades no se han expuesto específicamente in haec verba en la presente. Se observa también que se pretende que los términos "que comprende" y "que contiene" sean abiertos y permitan la inclusión de elementos o pasos adicionales. En donde se den escalas, se incluyen los puntos de extremo. Además, a menos que se indique de otra manera o que de otra manera sea evidente a partir del contexto y el entendimiento del experto en la téenica, los valores que se expresen como escalas pueden asumir cualquier valor o sub-escala específico dentro de las escalas establecidas en diferentes modalidades de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior de la escala, a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Esta solicitud se refiere a varias patentes expedidas, solicitudes de patente publicadas, artículos de revistas y otras publicaciones, todos los cuales se incorporan en la presente como referencia. Si existe un conflicto entre cualquiera de las referencias incorporadas y la presente especificación, la especificación dominará. Además, cualquier modalidad particular de la presente invención que esté dentro de la técnica anterior puede ser excluida explícitamente de cualquiera de una o más de las reivindicaciones. Debido a que se considera que dichas modalidades son conocidas por los expertos en la técnica, pueden excluirse incluso si la exclusión no se expone explícitamente en la presente. Cualquier modalidad particular de la invención puede excluirse de cualquier reivindicación, por cualquier razón, sea o no que se relacione con la existencia de la técnica anterior.
Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de indagar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas descritas en la presente. No se pretende que el alcance de las presentes modalidades descritas en la presente se limite a la descripción anterior, sino más bien como se expone en las reivindicaciones anexas. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varios cambios y modificaciones a esta descripción sin que se aparten del espíritu o alcance de la presente invención, según se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (59)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de una compiosición que comprende: entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y ácido oleico; para preparar un medicamento tópico para un incremento localizado de grasa subcutánea sin un efecto sistémico clínicamente significativo.
2.- El uso de una composición que comprende: entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y ácido oleico; para preparar un medicamento tópico para el aumento de una parte del cuerpo sin un efecto sistémico clínicamente significativo.
3.- El uso de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; para la preparación de un medicamento tópico para incrementar localmente la grasa subcutánea sin un efecto sistémico clínicamente significativo, en donde la concentración del compuesto en el medicamento está entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p, y el medicamento comprende ácido oleico.
4.- El uso de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; para la preparación de un medicamento tópico para aumentar una parte del cuerpo sin un efecto sistémico clínicamente significativo, en donde la concentración del compuesto en el medicamento está entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p, y el medicamento comprende ácido oleico.
5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es rosiglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde el compuesto es maleato de rosiglitazona.
7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto es clorhidrato de pioglitazona.
9.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la concentración del compuesto en el medicamento está entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 2 % en p/p.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la concentración del compuesto en el medicamento está entre aproximadamente 0.5 % y aproximadamente 2 % en P/P-
11.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el medicamento comprende además un alcohol orgánico.
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11, en donde el alcohol orgánico es etanol.
13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la concentración del etanol está entre aproximadamente 50 % y 90 % en p/p.
14.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el medicamento comprende además polietilenglicol.
15.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la concentración del ácido oleico está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % en p/p.
16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde la concentración del ácido oleico está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5 % en p/p.
17.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el medicamento es aplicable sobre el rostro, mejillas, labios, mamas, extremidades, manos, tronco, caderas o nalgas.
18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento es aplicable sobre el rostro.
19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento es aplicable sobre las manos.
20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento es aplicable sobre las mamas.
21.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el medicamento está adaptado para ser aplicable diariamente.
22.- Una composición tópica útil para incrementar localmente la grasa corporal sin un efecto sistémico clínicamente significativo, que comprende: entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y ácido oleico.
23.- Una composición tópica útil para aumentar una parte del cuerpo sin un efecto sistémico clínicamente significativo, que comprende; entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y ácido oleico.
24.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, caracterizada además porque el compuesto es rosiglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
25.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el compuesto es maleato de rosiglitazona.
26.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23, caracterizada además porque el compuesto es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el compuesto es clorhidrato de pioglitazona.
28.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, caracterizada además porque la concentración del compuesto en la composición está entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 2 % en p/p.
29.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la concentración del compuesto en la composición está entre aproximadamente 0.5 % y aproximadamente 2 % en p/p.
30.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, caracterizada además porque la composición comprende además un alcohol orgánico.
31.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el alcohol orgánico es etanol.
32.- La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada además porque la concentración del etanol está entre aproximadamente 50 % y 90 % en p/p.
33.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, caracterizada además porque la composición comprende además polietilenglicol.
34.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 33, caracterizada además porque la concentración del ácido oleico está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % en p/p.
35.- La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque la concentración del ácido oleico está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5 % en p/p.
36.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 35, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser aplicable sobre el rostro, mejillas, labios, mamas, extremidades, manos, tronco, caderas o nalgas.
37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser aplicable sobre el rostro,
38.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser aplicable sobre las manos.
39.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser aplicable sobre las mamas.
40.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 39, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser aplicable diariamente.
41.- Una composición que comprende: entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y ácido oleico, para usarse en el incremento localizado de grasa subcutánea sin un efecto sistémico clínicamente significativo.
42.- Una composición que comprende: entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2 % en p/p de un compuesto que es rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y ácido oleico, para usarse en el aumento de una parte del cuerpo sin un efecto sistémico clínicamente significativo.
43.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el compuesto es rosiglitazona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
44.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 43, en donde el compuesto es maleato de rosiglitazona.
45.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el compuesto es pioglitazona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
46.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 45, en donde el compuesto es clorhidrato de pioglitazona.
47.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 41 a 46, en donde la concentración del compuesto en la composición está entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 2 % en p/p.
48.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 47, en donde la concentración del compuesto en la composición está entre aproximadamente 0.5 % y aproximadamente 2 % en p/p.
49.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 48, en donde la composición comprende además un alcohol orgánico.
50.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 49, en donde el alcohol orgánico es etanol.
51.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 50, en donde la concentración del etanol está entre aproximadamente 50 % y 90 % en p/p.
52.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 51, en donde la composición comprende además polietilenglicol.
53.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 52, en donde la concentración del ácido oleico está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % en p/p.
54.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 53, en donde ia concentración del ácido oleico está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5 % en p/p.
55.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 54, en donde la composición está adaptada para ser aplicable sobre rostro, mejillas, labios, mamas, extremidades, manos, tronco, cadera o nalgas.
56.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 55, en donde la composición está adaptada para ser aplicable sobre el rostro.
57.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 55, en donde la composición está adaptada para ser aplicable sobre las manos.
58.- La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 55, en donde la composición está adaptada para ser aplicable sobre las mamas.
59.- La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41 a 58, en donde la composición está adaptada para ser aplicable diariamente.
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