CN104936595A - 局部增加体脂肪的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

提供在有需要的受试者身体中局部增加脂肪的方法，包括将噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药经皮给予受试者的皮下脂肪，并作为本文所述的含有药学上可接受的载体的组合物被任选地递送。如本文所述，在某些实施方案中，药学上可接受的载体包括经皮载体。还提供用于本发明的用途的含有噻唑烷二酮或开胃化合物，或其药学上可接受的盐或前药的组合物。

Description

局部增加体脂肪的方法和组合物

相关申请

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2012年11月21日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/729,051的优先权，其以引用的方式纳入本说明书。

发明领域

本发明涉及在受试者身体中局部增加脂肪和/或脂肪细胞的方法和组合物。更具体地，如本文所述，可以通过对受试者的皮肤经皮给予一种化合物来局部增加体脂肪，所述化合物为噻唑烷二酮或开胃孕烷衍生物，并作为包含药学上可接受的载体的组合物被任选地递送。如本文所述，在某些实施方案中，药学上可接受的载体包括经皮载体。

发明背景

许多医疗和美容病症涉及体脂肪的缺乏。体脂肪缺乏可以是分散的或集中在身体的特定部位，例如，头部、面部(例如，面颊、颏、颚、嘴唇)、四肢(例如，胳膊、手、大腿、小腿)和/或躯干(例如，胸部、乳房、腹部、臀部)。体脂肪缺乏可以归因于例如体脂肪的损失(例如，萎缩、脂肪萎缩、消瘦、变性、纤维化、脂肪切除、创伤)、体脂肪未能发育(例如，不发育、发育不全)和/或脂肪远离所关注的身体部位的运动(例如，迁移、下降、内卷)。体脂肪缺乏的一些原因包括疾病、代谢状态、药物、医疗手术和创伤。此外，即使不存在体脂肪缺乏，许多医疗和美容病症也可以受益于体脂肪的增加。例如，可以通过增加皮肤皱纹下面或附近的体脂肪来改善和/或治疗皮肤皱纹或皮肤松弛。对身体部位(例如乳房、臀部、嘴唇、面部和/或面颊)的外观、尺寸或轮廓不满意的个体可以受益于在所述身体部位内或附近的体脂肪增加。

已经开发了许多外科手术方法来改善和/或治疗上述病症。例如，可以将脂肪或其他组织从身体的一个部位抽取或分离并在另一个部位中再沉积(例如，自体脂肪移植)。同样地，可以从活的人体、尸体或非人类的供体移植组织。占位合成材料(例如，硅酮、盐水、)可被沉积在感兴趣的身体部位内或附近。通常，上述方法为侵入性的并且能够引起疼痛、疤痕、纤维化、感染、炎症、异物反应、术后畸形或复发、植入物迁移和其他不良反应。

因此，需要新的局部增加受试者身体中的脂肪的药物组合物和方法。

发明内容

考虑到外科手术和注射的缺点，长期以来一直需要可以施用于皮肤、穿透皮肤并局部增加脂肪组织的药物。美国专利第8,367,606号基于体外结果提出过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激动剂，例如，噻唑烷二酮，可以局部施用于个体皮肤来局部增加体脂肪。然而，该文献和其他文献缺乏实施例。实际上，在将这种化合物给予皮肤的实际研究中，没有观察到脂肪的局部增加。参见例如，Kuenzli andSaurat，Dermatology(2003)206：252-256。

此外，现有技术未能提出或甚至认识到一个关键的实际问题：怎样将有效量的噻唑烷二酮递送到皮下脂肪而没有全身效应。这是至关重要的，因为噻唑烷二酮可具有全身毒性(如肥胖、心血管疾病和某些癌症发病率的增加)。因此，必须最小化或避免全身性吸收。由于皮肤循环的“吸收效应(sink effect)”，这种递送在技术上具有挑战性，其中通过所述“吸收效应”，穿透皮肤的药物通过密集的皮肤毛细血管网被迅速地吸收到体循环中。例如，当将噻唑烷二酮罗格列酮以贴剂形式施用于皮肤时，大量的药物在血流中出现，从而导致全身效应。参见例如，Damodharan等，Skin permeation of rosiglitazonefrom transdermal matrix patches，Pharmaceutical Technology(2010)34:56-72。还参见例如Ghosh等，Feasibility of rosiglitazone maleate fortransdermal delivery，Int.J.Pharm.Res.Innov.(2011)2:23-31。

在图1中说明了浅表皮肤给药、全身(透皮)递送到血流和经皮递送到脂肪中的区别。参见例如，Dayan N，Delivery System Design in Topically Applied Formulations：An Overview，in Rosen M，Delivery System Handbook for PersonalCare and Cosmetic Products，WilliamAndrew，2005，第103至104页；Kao J，In Vitro Assessment of Dermal Absorption，in Hobson DW，Dermal and Ocular Toxicology： Fundamentals and Methods，CRC Press，1991，第272至273页。递送药物穿过皮肤并进入体循环中(例如，透皮地，进入血流中)为常见的做法。这种递送的一个实例为尼古丁贴剂，所述尼古丁贴剂导致尼古丁的递送穿过皮肤进入血流中。与透皮给药相比，递送药物穿过皮肤并进入皮下脂肪中同时避免全身暴露存在很大的技术挑战。参见例如，Dayan等，supra；Kao，supra。其原因是皮肤循环的“吸收条件”。因为真皮被具有快速血液流动的毛细血管网包围，对于任何穿透真皮的药物而言，在皮肤和血流之间形成了宽的浓度梯度。因此，对于穿透到真皮中的药物而言，有沿着该梯度迅速扩散到血流内的强烈趋势。这种吸收现象有利于全身递送(例如，到血流中，如用尼古丁贴剂)，但是却破坏了局部递送的尝试(例如，到皮下脂肪，如在本发明中)。在现有技术中没有推理或预测方法来建议哪种制剂(如果有的话)可以避免吸收条件。

本发明源于这样的发现：即对受试者经皮给予噻唑烷二酮或开胃化合物，从而在局部皮下脂肪中实现了治疗效果而没有全身效应，有效实现了皮下脂肪的局部增加而例如没有有害的副作用。

因此，在一个方面，提供一种在有需要的受试者身体中局部增加脂肪的方法，所述方法包括将噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药经皮递送到受试者的皮下脂肪。在某些实施方案中，所述递送(给予)步骤包括通过皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用而局部施用于皮肤。

在某些实施方案中，与受试者的对照部位相比，或与基线(给药前)皮下脂肪测量相比，在受试者的身体中局部增加的脂肪导致在受试者的治疗部位处的皮下脂肪厚度的增加(例如，皮下脂肪厚度增加至少10％、至少20％、至少30％或至少40％)。

在某些实施方案中，受试者患有皮下脂肪缺乏。

在某些实施方案中，皮下脂肪缺乏与代谢紊乱相关。在某些实施方案中，代谢紊乱为胰岛素抵抗、糖尿病、脂酶缺乏、消瘦、营养不良、副肿瘤性病症、厌食症、恶性贫血、腹腔疾病或吸收不良综合征。

在某些实施方案中，皮下脂肪缺乏与炎性病症相关。在某些实施方案中，炎性病症为补体成分3(C3)缺乏、膜性增生性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、颞动脉炎或白细胞破裂性血管炎。

在某些实施方案中，皮下脂肪缺乏是获得性的。在某些实施方案中，获得性的皮下脂肪缺乏为HIV相关的脂质营养不良、脂血症、获得性部分脂质营养不良、获得性全身性脂质营养不良、Parry–Romberg综合症、青少年型皮肌炎、腹部离心性脂质营养不良、环状脂肪萎缩或局部脂质营养不良。

在某些实施方案中，所述皮下脂肪缺乏是先天性的。

在某些实施方案中，所述先天性皮下脂肪缺乏为先天性全身性脂质营养不良、家族性部分营养不良、西村综合征(Nakajo–Nishimurasyndrome)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、SHORT综合征、AREDYLD综合征、下颌末端发育不良(mandibuloacral dysplasia)、Keppen–Lubinsky综合征、POEMS综合征、沃纳综合征、郝-吉二氏综合征或早老症。

在某些实施方案中，所述皮下脂肪缺乏是由造成脂肪萎缩的基因突变引起的，所述基因选自APLD、AKT2、C3、CAV1、CGL1(AGPAT2)、和CGL2(BSCL2)、LMF1、LMNA、PLIN1、PPARG、PSMB8、PTRF和ZMPSTE24。

在某些实施方案中，所述皮下脂肪缺乏是由药物、外科手术或损伤引起的。

在某些实施方案中，所述受试者患有皮肤皱纹，并且所述方法包括使皱纹的外观最小化。

在某些实施方案中，所述受试者患有对身体部位的尺寸或轮廓的不满意，并且所述方法包括修饰身体部位的轮廓。在某些实施方案中，所述身体部位为面部、前额、面部的眶周区域、面中部、面颊、颏、嘴唇、从前额的顶部到颏的底部的其他前部结构、乳房、四肢、手、躯干、髋部或臀部。

在某些实施方案中，所述受试者具有移植的脂肪，并且所述方法包括增大所移植的脂肪。

在某些实施方案中，所述受试者患有糖尿病、HIV、家族性脂质营养不良或皮下脂肪缺乏。

在某些实施方案中，所述噻唑烷二酮为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

环A为取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的亚杂芳基；

L为取代的或未取代的C_1–6亚烷基、或取代的或未取代的杂C_1–6亚烷基；以及

环B为取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。

在某些实施方案中，所述噻唑烷二酮选自下列的化合物及其药学上可接受的盐和前药。

在某些实施方案中，所述开胃化合物为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

每个独立地代表单键或双键；

R¹为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基；

R²为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基；

R³为氢或取代的或未取代的C_1-6烷基；

R⁴为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基，且R⁵为氢；或R⁴和R⁵连接形成氧基＝O。

在某些实施方案中，所述开胃化合物选自下列的化合物及其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述方法包括向受试者的皮下脂肪经皮递送含有约0.0001重量％至约5重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物给所述受试者。在某些实施方案中，所述噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐或前药的浓度为约0.1重量％至约重量5％(包括端点)。在某些实施方案中，所述开胃化合物或其药学上可接受的盐或前药的浓度为约0.1重量％至约5重量％(包括端点)。

另一方面，提供一种用于经皮给药的包含噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体的组合物。在某些实施方案中，所述组合物为药物组合物或化妆品组合物。在某些实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药。

在某些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括经皮载体。在某些实施方案中，所述组合物包含经皮载体。在某些实施方案中，所述组合物包含用于皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用的载体(任选的经皮载体)。在某些实施方案中，所述经皮载体为本文所提供的一个实施例的载体；参见例如实施例1至11。

在某些实施方案中，所述经皮载体包含一种或多种脂肪酸。在某些实施方案中，所述脂肪酸为油酸。在某些实施方案中，所述油酸以约1至约10重量％的浓度存在。

在某些实施方案中，所述经皮载体包含一种或多种有机醇(例如，乙醇和/或丙二醇)。在某些实施方案中，所述有机醇的终浓度为约5重量％至约99重量％。

在某些实施方案中，所述组合物包含噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药以及含有脂肪酸(例如，油酸)的经皮载体，其中所述脂肪酸在组合物中的浓度为约1至约10重量％。在某些实施方案中，所述经皮载体还包含有机醇(例如，丙二醇和/或乙醇)。在某些实施方案中，所述有机醇在组合物中的浓度为约5重量％至约99重量％。在某些实施方案中，所述组合物还包含渗透增强剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含粘度增强剂。在某些实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂。

在某些实施方案中，所述组合物为无水的(例如，包含0％至1％(包括端点)的水)。

在某些实施方案中，所述组合物为凝胶。

在下面附图中说明本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其他特征、目的和优点将从详细说明、实施例和权利要求中显而易见。

定义

下面更详细地描述具体的官能团和化学术语的定义。根据CAS版的Handbook of Chemistry and Physics，第75版，封面内的元素周期表来确定化学元素，并且具体的官能团通常如本文所述的来定义。另外，有机化学的一般原理，以及具体的官能部分和反应性记载于OrganicChemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith and March March’s Advanced OrganicChemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，NewYork，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987。

本文所述的化合物可以包含一种或多种不对称中心，因此可以存在各种立体异构的形式，例如对映体和/或非对映体。例如，本文所述的化合物可以是单个对映体、非对映体或几何异构体的形式，或可以是立体异构体的混合物形式，该混合物包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见例如，Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN1972)。此外，本发明包括作为基本上不含其他异构体的单独异构体的化合物、或者作为各种异构体的混合物的化合物。

当列出值的范围时，旨在包括所述范围内的每个值和子范围。例如“C_1–6烷基”旨在包括：C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基、C_1–6烷基、C_1–5烷基、C_1–4烷基、C_1–3烷基、C_1–2烷基、C_2–6烷基、C_2–5烷基、C_2–4烷基、C_2–3烷基、C_3–6烷基、C_3–5烷基、C_3–4烷基、C_4–6烷基、C_4–5烷基和C_5–6烷基。

如本文所用，“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基的基团(“C_1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C_1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C_1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C_1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2–6烷基”)。C_1–6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3–甲基–2–丁基(C₅)、叔戊基(C₅)和正己基(C₆)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另外指明，每个烷基基团独立地为未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基基团为未取代的C_1–10烷基(例如–CH₃)。在某些实施方案中，烷基基团为取代的C_1–10烷基。

如本文所用，“卤代烷基”为如本文定义的取代的烷基基团，其中一个或多个氢原子独立地被卤素(例如，氟、氯、溴或碘)取代。“全卤代烷基”为卤代烷基的子集，并且是指其中全部的氢原子独立地被卤素(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基基团。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1–8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1–6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1–4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1–3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1–2卤代烷基”)。在一些实施方案中，全部的卤代烷基氢原子被氟取代以提供全氟烷基基团。在一些实施方案中，全部的卤代烷基氢原子被氯取代以提供“全氯烷基”基团。卤代烷基基团的实例包括–CF₃、–CF₂CF₃、–CF₂CF₂CF₃、–CCl₃、–CFCl₂、–CF₂Cl等。

如本文所用，“杂烷基”是指如本文定义的在主链中(即，在相邻的碳原子之间插入)和/或在主链的一个或多个末端位置处还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烷基基团。在某些实施方案中，杂烷基基团是指在主链中具有1至10个碳原子和1个以上的杂原子的饱和基团(“杂C_1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至9个碳原子和1个以上的杂原子的饱和基团(“杂C_1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至8个碳原子和1个以上的杂原子的饱和基团(“杂C_1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至7个碳原子和1个以上的杂原子的饱和基团(“杂C_1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至6个碳原子和1个以上的杂原子的饱和基团(“杂C_1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在主链中具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基基团为在主链中具有2至6个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2–6烷基”)。除非另外指明，每个杂烷基基团独立地为未取代(“未取代的杂烷基”)或被一个以上取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基基团为未取代的杂C_1–10烷基。在某些实施方案中，杂烷基基团为取代的杂C_1–10烷基。

如本文所用，“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链的烃基基团。在一些实施方案中，烯基基团具有2至9个碳原子(“C_2–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C_2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至7个碳原子(“C_2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C_2–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C_2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C_2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C_2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以在内部(如在2–丁烯基中)或末端(如在1–丁烯基中)。C_2–4烯基基团的实例包括乙烯基(C₂)、1–丙烯基(C₃)、2–丙烯基(C₃)、1–丁烯基(C₄)、2–丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2–6烯基基团的实例包括前面提及的C_2–4烯基基团和戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另外指明，每个烯基基团独立地为未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基基团为未取代的C_2–10烯基。在某些实施方案中，烯基基团为取代的C_2–10烯基。

如本文所用，“杂烯基”是指如本文定义的在主链中(即，在相邻的碳原子之间插入)和/或在主链的一个或多个末端位置处还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的烯基基团。在某些实施方案中，杂烯基基团是指在主链中具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个以上杂原子的基团(“杂C_2–10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个以上杂原子(“杂C_2–9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个以上杂原子(“杂C_2–8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个以上杂原子(“杂C_2–7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个以上杂原子(“杂C_2–6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至5个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2–5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至4个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2–4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C_2–3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基基团在主链中具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C_2–6烯基”)。除非另外指明，每个杂烯基基团独立地为未取代(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基基团为未取代的杂C_2–10烯基。在某些实施方案中，杂烯基基团为取代的杂C_2–10烯基。

如本文所用，“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链的烃基基团(“C_2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至9个碳原子(“C_2–9炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C_2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至7个碳原子(“C_2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C_2–6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C_2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C_2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C_2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个以上的碳-碳三键可以在内部(如在2–丁炔基中)或末端(如在1–丁炔基中)。C_2–4炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(C₂)、1–丙炔基(C₃)、2–丙炔基(C₃)、1–丁炔基(C₄)、2–丁炔基(C₄)等。C_2–6烯基基团的实例包括前面提及的C_2–4炔基基团和戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外指明，每个炔基基团独立地为未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基基团为未取代的C_2–10炔基。在某些实施方案中，炔基基团为取代的C_2–10炔基。

如本文所用，“杂炔基”是指如本文定义的在主链中(即，在相邻的碳原子之间插入)和/或在主链的一个或多个末端位置处还包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如，1个、2个、3个或4个杂原子)的炔基基团。在某些实施方案中，杂炔基基团是指在主链中具有2至10个碳原子、至少一个三键和1个以上杂原子的基团(“杂C_2–10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至9个碳原子、至少一个三键和1个以上杂原子(“杂C_2–9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至8个碳原子、至少一个三键和1个以上杂原子(“杂C_2–8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至7个碳原子、至少一个三键和1个以上杂原子(“杂C_2–7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个以上杂原子(“杂C_2–6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至5个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2–5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至4个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2–4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C_2–3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基基团在主链中具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C_2–6炔基”)。除非另外指明，每个杂炔基基团独立地为未取代(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基基团为未取代的杂C_2–10炔基。在某些实施方案中，杂炔基基团为取代的杂C_2–10炔基。

如本文所用，“碳环基(carbocyclyl)”或“碳环(carbocyclic)”是指在非芳族环体系中具有3至10个环碳原子(“C_3–10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基基团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C_3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至7个环碳原子(“C_3–7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C_3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有4至6个环碳原子(“C_4–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至6个环碳原子(“C_5–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C_5–10碳环基”)。示例性的C_3–6碳环基基团包括但不限于环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性的C_3–8碳环基基团包括但不限于前面提及的C_3–6碳环基基团和环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、二环[2.2.1]庚烷基(C₇)、二环[2.2.2]辛烷基(C₈)等。示例性的C_3–10碳环基基团包括但不限于前面提及的C_3–8碳环基基团和环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢–1H–茚基(C₉)、十氢化萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸烷基(C₁₀)等。如上述实例所说明的，在某些实施方案中，碳环基基团为单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠环、桥环或螺环体系如二环体系(“二环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的或可以包含一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳的数目仍然是指碳环环体系中碳的数目。除非另外指明，每个碳环基基团独立地为未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基基团为未取代的C_3–10碳环基。在某些实施方案中，碳环基基团为取代的C_3–10碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子(“C_3–10环烷基”)的单环的、饱和的碳环基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C_3–8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C_3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C_4–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C_5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C_5–10环烷基”)。C_5–6环烷基基团的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3–6环烷基基团的实例包括前面提及的C_5–6环烷基基团以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3–8环烷基基团的实例包括前面提及的C_3–6环烷基基团以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另外指明，每个环烷基基团独立地为未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基基团为未取代的C_3–10环烷基。在某些实施方案中，环烷基基团为取代的C_3–10环烷基。

如本文所用，“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环(heterocyclic)”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳族环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3至14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基基团中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠环、桥环或螺环体系如二环体系(“二环杂环基”)或三环体系(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。在一个或两个环中，杂环基多环环体系可以包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上或在杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目仍然是指杂环基环体系中环成员的数目。除非另外指明，每个杂环基独立地为未取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基基团为未取代的3至14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基基团为取代的3至14元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元非芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

示例性的含有1个杂原子的3元杂环基基团包括但不限于氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙基和环硫乙基(thiorenyl)。示例性的含有1个杂原子的4元杂环基基团包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。示例性的含有1个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基–2,5–二酮。示例性的含有2个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂戊环基和二硫戊环基。示例性的含有3个杂原子的5元杂环基基团包括但不限于三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)和噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。示例性的含有1个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己基。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基基团包括但不限于三嗪烷基(triazinanyl)。示例性的含有1个杂原子的7元杂环基基团包括但不限于氮杂环庚基、氧杂环庚基和硫杂环庚基。示例性的含有1个杂原子的8元杂环基基团包括但不限于氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。示例性的二环杂环基基团包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢二氮杂萘基、十氢–1,8–二氮杂萘基、八氢吡咯并[3,2–b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H–苯并[e][1,4]二氮杂环庚三烯基、1,4,5,7–四氢吡喃并[3,4–b]吡咯基、5,6–二氢–4H–呋喃并[3,2–b]吡咯基、6,7–二氢–5H–呋喃并[3,2–b]吡喃基、5,7–二氢–4H–噻吩并[2,3–c]吡喃基、2,3–二氢–1H–吡咯并[2,3–b]吡啶基、2,3–二氢呋喃并[2,3–b]吡啶基、4,5,6,7–四氢–1H–吡咯并[2,3–b]吡啶基、4,5,6,7–四氢呋喃并[3,2–c]吡啶基、4,5,6,7–四氢噻吩并[3,2–b]吡啶基、1,2,3,4–四氢–1,6–二氮杂萘基等。

如本文所用，“芳基”是指单环的或多环的(例如，二环或三环的)4n+2芳族环体系(例如，在环状阵列中共享有6、10或14个π电子)的基团，在该芳族环体系中提供有6至14个环碳原子和零个杂原子(“C_6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案中，芳基基团具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环体系，其中基或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子的数目仍然是指芳基环体系中碳原子的数目。除非另外指明，每个芳基基团独立地为未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基基团为未取代的C_6–14芳基。在某些实施方案中，芳基基团为取代的C_6–14芳基。

如本文所用，“杂芳基”是指5–14元单环的或多环的(例如，二环，三环)4n+2芳族环体系(例如，在环状阵列中共享有6、10或14个π电子)的基团，在该芳族环体系中提供有环碳原子和1–4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，如化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基多环环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环体系，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目仍然是指杂芳基环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合的环体系，其中连接点在芳基环或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目是指稠合多环(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。在其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基基团(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，连接点可以在任何一个环上，即，带有杂原子的环(例如，2–吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5–吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基基团为在芳族环体系中提供有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为在芳族环体系中提供有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团为在芳族环体系中提供有环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另外指明，每个杂芳基基团独立地为未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个以上取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基基团为未取代的5–14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基基团为取代的5–14元杂芳基。

示例性的含有1个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有2个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有3个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有4个杂原子的5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。示例性的含有1个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。示例性的含有2个杂原子的6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有3或4个杂原子的6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂芳基基团包括但不限于氮杂卓基、氧杂卓基和硫杂卓基。示例性的5,6–二环杂芳基基团包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基和嘌呤基。示例性的6,6–二环杂芳基基团包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性的三环杂芳基基团包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、酚噻嗪基、吩噁嗪基和酚嗪基。

如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文定义的，术语“部分不饱和的”旨在包括具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳族基团(例如，芳基或杂芳基部分)。

如本文所用，术语“饱和的”是指不含有双键或三键的环部分，即，环全部含有单键。

将前缀“亚”加到基团表明所述基团为二价部分，例如，亚烷基为烷基的二价部分，亚烯基为烯基的二价部分，亚炔基为炔基的二价部分，亚杂烷基为杂烷基的二价部分，亚杂烯基为杂烯基的二价部分，亚杂炔基为杂炔基的二价部分，亚碳环基为碳环基的二价部分，亚杂环基为杂环基的二价部分，亚芳基为芳基的二价部分以及亚杂芳基为杂芳基的二价部分。

如从上面所理解的，如本文定义的，在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基基团为任选取代的。任选取代的是指可被取代的或未被取代的基团(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。通常，术语“取代的”意指在基团中存在的至少一个氢被可允许的取代基取代，所述可允许的取代基为例如通过取代产生稳定化合物的取代基，所述稳定的化合物例如为不会自发地通过例如重排、环化、消除或其他反应而进行转化的化合物。除非另外指出，“取代的”基团在该基团的一个以上可取代的位置上具有取代基，并且当在任何给出的结构中多于1个位置被取代时，所述取代基在每个位置处可以相同或不同。术语“取代的”意在包括被有机化合物的所有可允许的取代基、本文所述的导致形成稳定化合物的任何取代基所取代。为获得稳定的化合物，本发明考虑任何的和所有这样的结合。为了本发明的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价且导致形成稳定部分的任何适合的取代基。

示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^aa、–ON(R^bb)₂、–N(R^bb)₂、–N(R^bb)₃ ⁺X^–、–N(OR^cc)R^bb、–SH、–SR^aa、–SSR^cc、–C(＝O)R^aa、–CO₂H、–CHO、–C(OR^cc)₂、–CO₂R^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝O)R^aa、–NR^bbCO₂R^aa、–NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、–NR^bbSO₂R^aa、–SO₂N(R^bb)₂、–SO₂R^aa、–SO₂OR^aa、–OSO₂R^aa、–S(＝O)R^aa、–OS(＝O)R^aa、–Si(R^aa)₃、–OSi(R^aa)₃–C(＝S)N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa、–C(＝S)SR^aa、–SC(＝S)SR^aa、–SC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)SR^aa、–SC(＝O)OR^aa、–SC(＝O)R^aa、–P(＝O)₂R^aa、–OP(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)₂N(R^bb)₂、–OP(＝O)₂N(R^bb)₂、–P(＝O)(NR^bb)₂、–OP(＝O)(NR^bb)₂、–NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、–NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂、–P(R^cc)₂、–P(R^cc)₃、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃、–B(R^aa)₂、–B(OR^cc)₂、–BR^aa(OR^cc)、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基、杂C_2–10炔基、C_3–14碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

或者碳原子上的两个偕氢被以下基团取代：＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc；

每个R^aa独立地选自C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基、杂C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个R^aa基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

每个R^bb独立地选自氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)₂N(R^cc)₂、–P(＝O)(NR^cc)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基、杂C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个R^bb基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

每个R^cc独立地选自氢、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基、杂C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个R^cc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

每个R^dd独立地选自卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OR^ee、–ON(R^ff)₂、–N(R^ff)₂、–N(R^ff)₃ ⁺X^–、–N(OR^ee)R^ff、–SH、–SR^ee、–SSR^ee、–C(＝O)R^ee、–CO₂H、–CO₂R^ee、–OC(＝O)R^ee、–OCO₂R^ee、–C(＝O)N(R^ff)₂、–OC(＝O)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝O)R^ee、–NR^ffCO₂R^ee、–NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、–C(＝NR^ff)OR^ee、–OC(＝NR^ff)R^ee、–OC(＝NR^ff)OR^ee、–C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、–NR^ffSO₂R^ee、–SO₂N(R^ff)₂、–SO₂R^ee、–SO₂OR^ee、–OSO₂R^ee、–S(＝O)R^ee、–Si(R^ee)₃、–OSi(R^ee)₃、–C(＝S)N(R^ff)₂、–C(＝O)SR^ee、–C(＝S)SR^ee、–SC(＝S)SR^ee、–P(＝O)₂R^ee、–P(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(R^ee)₂、–OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、杂C_1–6烷基、杂C_2–6烯基、杂C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或两个偕R^dd取代基可以连接形成＝O或＝S；

每个R^ee独立地选自C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、杂C_1–6烷基、杂C_2–6烯基、杂C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

每个R^ff独立地选自氢、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、杂C_1–6烷基、杂C_2–6烯基、杂C_2–6炔基、C_3–10碳环基、3–10元杂环基、C_6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个R^ff基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；以及

每个R^gg独立地为卤素、–CN、–NO₂、–N₃、–SO₂H、–SO₃H、–OH、–OC_1–6烷基、–ON(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₂、–N(C_1–6烷基)₃ ⁺X^–、–NH(C_1–6烷基)₂ ⁺X^–、–NH₂(C_1–6烷基)⁺X^–、–NH₃ ⁺X^–、–N(OC_1–6烷基)(C_1–6烷基)、–N(OH)(C_1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC_1–6烷基、–SS(C_1–6烷基)、–C(＝O)(C_1–6烷基)、–CO₂H、–CO₂(C_1–6烷基)、–OC(＝O)(C_1–6烷基)、–OCO₂(C_1–6烷基)、–C(＝O)NH₂、–C(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–OC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)(C_1–6烷基)、–N(C_1–6烷基)C(＝O)(C_1–6烷基)、–NHCO₂(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝O)NH(C_1–6烷基)、–NHC(＝O)NH₂、–C(＝NH)O(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)(C_1–6烷基)、–OC(＝NH)OC_1–6烷基、–C(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–C(＝NH)NH(C_1–6烷基)、–C(＝NH)NH₂、–OC(＝NH)N(C_1–6烷基)₂、–OC(NH)NH(C_1–6烷基)、–OC(NH)NH₂、–NHC(NH)N(C_1–6烷基)₂、–NHC(＝NH)NH₂、–NHSO₂(C_1–6烷基)、–SO₂N(C_1–6烷基)₂、–SO₂NH(C_1–6烷基)、–SO₂NH₂、–SO₂C_1–6烷基、–SO₂OC_1–6烷基、–OSO₂C_1–6烷基、–SOC_1–6烷基、–Si(C_1–6烷基)₃、–OSi(C_1–6烷基)₃–C(＝S)N(C_1–6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1–6烷基)、C(＝S)NH₂、–C(＝O)S(C_1–6烷基)、–C(＝S)SC_1–6烷基、–SC(＝S)SC_1–6烷基、–P(＝O)₂(C_1–6烷基)、–P(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(C_1–6烷基)₂、–OP(＝O)(OC_1–6烷基)₂、C_1–6烷基、C_1–6全卤代烷基、C_2–6烯基、C_2–6炔基、杂C_1–6烷基、杂C_2–6烯基、杂C_2–6炔基、C_3–10碳环基、C_6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个偕R^gg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X^–为抗衡离子。

如本文所用，术语“卤素(halo或halogen)”是指氟(fluoro，–F)、氯(chloro，–Cl)、溴(bromo，–Br)或碘(iodo，–I)。

如本文所用，“抗衡离子”是为了维持电中性而与带正电荷的季胺结合的带负电荷的基团。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F^–、Cl^–、Br^–、I^–)、NO₃ ^–、ClO₄ ^–、OH^–、H₂PO₄ ^–、HSO₄ ^–、磺酸根离子(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、10–樟脑磺酸盐、萘–2–磺酸盐、萘–1–磺酸–5–磺酸盐、乙–1–磺酸–2–磺酸酯等)和羧酸根离子(例如，乙酸盐(acetate)、乙酸盐(ethanoate)、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐等)。

如本文所用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指基团–OH。术语“取代的羟基”，引申开来，是指其中与母体分子直接相连的氧原子被非氢基团取代的羟基基团，并且包括选自下列的基团：–OR^aa、–ON(R^bb)₂、–OC(＝O)SR^aa、–OC(＝O)R^aa、–OCO₂R^aa、–OC(＝O)N(R^bb)₂、–OC(＝NR^bb)R^aa、–OC(＝NR^bb)OR^aa、–OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–OS(＝O)R^aa、–OSO₂R^aa、–OSi(R^aa)_3、–OP(R^cc)₂、–OP(R^cc)₃、–OP(＝O)₂R^aa、–OP(＝O)(R^aa)₂、–OP(＝O)(OR^cc)₂、–OP(＝O)₂N(R^bb)₂和–OP(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。

如本文所用，术语“巯基(thiol或thio)”是指基团–SH。术语“取代的巯基”，引申开来，是指其中与母体分子直接相连的硫原子被非氢基团取代的巯基基团，并且包括选自下列的基团：–SR^aa、–S＝SR^cc、–SC(＝S)SR^aa、–SC(＝O)SR^aa、–SC(＝O)OR^aa、和–SC(＝O)R^aa的基团，其中R^aa和R^cc如本文所定义。

如本文所用，术语“氨基”是指基团–NH₂。术语“被取代的氨基”，引申开来，是指如本文所定义的单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”为单取代的氨基或二取代的氨基基团。

如本文所用，术语“单取代的氨基”是指其中与母体分子直接相连的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自下列的基团：–NH(R^bb)、–NHC(＝O)R^aa、–NHCO₂R^aa、–NHC(＝O)N(R^bb)₂、–NHC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–NHSO₂R^aa，–NHP(＝O)(OR^cc)₂和–NHP(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，并且其中–NH(R^bb)基团的R^bb不是氢。

如本文所用，术语“二取代的氨基”是指其中与母体分子直接相连的氮原子被两个非氢基团取代的氨基基团，并且包括选自下列的基团：–N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝O)R^aa、–NR^bbCO₂R^aa、–NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂、–NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–NR^bbSO₂R^aa、–NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂和–NR^bbP(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义，条件是与母体分子直接相连的氮原子不被氢取代。

如本文所用，术语“三取代的氨基”是指其中与母体分子直接相连的氮原子被三个基团取代的氨基基团，并且包括选自–N(R^bb)₃和–N(R^bb)₃ ⁺X^–的基团，其中R^bb和X^–如本文所定义。

如化合价所允许，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)₂N(R^cc)₂、–P(＝O)(NR^cc)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基、杂C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基，或与N原子相连的两个R^cc基团连接形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所定义。

在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基团(本文也称为“氨基保护基团”)。氮保护基团包括但不限于–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^cc)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、C_1–10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基、杂C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3–14元杂环基、C_6–14芳基和5–14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。氮保护基团在本领域中是公知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999(其以引用的方式纳入本文)中详细记载的那些。

例如，氮保护基团如酰胺基团(例如，–C(＝O)R^aa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3–苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3–吡啶基甲酰胺、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’–二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3–(对羟基苯基)丙酰胺、3–(邻硝基苯基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2–甲基–2–(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4–氯丁酰胺、3–甲基–3–硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N–乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，–C(＝O)OR^aa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9–(2–磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9–(2,7–二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7–二叔丁基–[9–(10,10–二氧代–10,10,10,10–四氢硫代呫吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD–Tmoc)、4–甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2–三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2–三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2–苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1–(1–金刚烷基)–1–甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1–二甲基–2–卤代乙基氨基甲酸酯、1,1–二甲基–2,2–二溴乙基氨基甲酸酯(DB–t–BOC)、1,1–二甲基–2,2,2–三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1–甲基–1–(4–联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1–(3,5–二–叔丁基苯基)–1–甲基乙基氨基甲酸酯(t–Bumeoc)、2–(2’–和4’–吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2–(N,N–二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1–金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1–异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、4–硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8–喹啉基氨基甲酸酯、N–羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4–二氯苄基氨基甲酸酯、4–甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9–蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2–甲硫基乙基氨基甲酸酯、2–甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2–(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2–(1,3–二噻烷基(dithianyl))]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4–甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4–二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2–磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2–三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1–二甲基–2–氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5–苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2–(三氟甲基)–6–色酮基氨基甲酸甲酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5–二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4–二甲氧基–6–硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔戊酯、S–苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2–二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N,N–二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1–二甲基–3–(N,N–二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1–二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2–吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2–呋喃基甲基氨基甲酸酯、2–碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对(对甲氧基苯偶氮)苄基氨基甲酸酯、1–甲基环丁基氨基甲酸酯、1–甲基环己基氨基甲酸酯、1–甲基–1–环丙基甲基氨基甲酸酯、1–甲基–1–(3,5–二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–(对苯偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–苯基乙基氨基甲酸酯、1–甲基–1–(4–吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对(苯偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6–三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4–(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6–三甲基苄基氨基甲酸酯。

氮保护基团如磺酰胺基团(例如，–S(＝O)₂R^aa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6–三甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6–三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6–二甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6–四甲基–4–甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4–甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6–三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6–二甲氧基–4–甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8–五甲基苯并二氢吡喃–6–磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β–三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9–蒽磺酰胺、4–(4’,8’–二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其他氮保护基团包括但不限于酚噻嗪基–(10)–酰基衍生物、N’–对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’–苯基氨基硫代酰基衍生物、N–苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N–乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5–二苯基–3–噁唑啉–2–酮、N–邻苯二甲酰亚胺、N–二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N–2,3–二苯基马来酰亚胺、N–2,5–二甲基吡咯、N–1,1,4,4–四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加成物(STABASE)、5–取代的1,3–二甲基–1,3,5–三氮杂环己烷–2–酮、5–取代的1,3–二苄基–1,3,5–三氮杂环己烷–2–酮、1–取代的3,5–二硝基-4–吡啶酮、N–甲基胺、N–烯丙基胺、N–[2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N–3–乙酰氧基丙基胺、N–(1–异丙基–4–硝基-2–氧代-3–吡咯啉(pyroolin)–3–基)胺、季铵盐、N–苄基胺、N–二(4–甲氧基苯基)甲基胺、N–5–二苯并环庚基胺、N–三苯基甲基胺(Tr)、N–[(4–甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N–9–苯基芴基胺(PhF)、N–2,7–二氯-9–芴基亚甲基胺、N–二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N–2–吡啶甲基氨基N’–氧化物、N–1,1–二甲基硫代亚甲基胺、N–亚苄基胺、N–对甲氧基亚苄基胺、N–二苯基亚甲基胺、N–[(2–吡啶基)-2,4,6-三甲苯基(mesityl)]亚甲基胺、N–(N’,N’–二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’–亚异丙基二胺、N–对硝基亚苄基胺、N–亚水杨基胺、N–5–氯亚水杨基胺、N–(5–氯-2–羟基苯基)苯基亚甲基胺、N–亚环己基胺、N–(5,5–二甲基–3–氧代–1-环己烯基)胺、N–硼烷衍生物、N–二苯基硼酸衍生物、N–[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N–铜螯合物、N–锌螯合物、N–硝基胺、N–亚硝基胺、胺N–氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺(benzenesulfenamide)、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4–二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2–硝基-4–甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3–硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。

在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基为氧保护基团(本文也称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包括但不限于–R^aa、–N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa、–C(＝O)R^aa、–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–S(＝O)R^aa、–SO₂R^aa、–Si(R^aa)_3、–P(R^cc)₂、–P(R^cc)₃、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)₂N(R^bb)₂和–P(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb、和R^cc如本文所定义。氧保护基团在本领域是公知的，并且包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999(其以引用的方式纳入本文)中详细记载的那些。

示例性的氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4–甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4–戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2–甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2–三氯乙氧基甲基、二(2–氯乙氧基)甲基、2–(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3–溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1–甲氧基环己基、4–甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4–甲氧基四氢噻喃基、4–甲氧基四氢噻喃基S,S–二氧化物、1–[(2–氯–4–甲基)苯基]–4–甲氧基哌啶–4–基(CTMP)、1,4–二噁烷–2–基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a–八氢–7,8,8–三甲基–4,7–亚甲基苯并呋喃–2–基、1–乙氧基乙基、1–(2–氯乙氧基)乙基、1–甲基–1–甲氧基乙基、1–甲基–1–苄氧基乙基、1–甲基–1–苄氧基–2–氟乙基、2,2,2–三氯乙基、2–三甲基甲硅烷基乙基、2–(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4–二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4–二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6–二氯苄基、对氰基苄基，对苯基苄基、2–甲基吡啶基、4–甲基吡啶基、3–甲基–2–甲基吡啶基N–氧化物(oxido)、二苯基甲基、p,p’–二硝基二苯甲基、5–二苯并环庚基、三苯基甲基、α–萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基，4–(4’–溴苯甲酰甲氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5–二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3–(咪唑–1–基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1–双(4–甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9–蒽基、9–(9–苯基)呫吨基、9–(9–苯基–10–氧代)蒽基、1,3–苯并二硫杂环戊–2–基、苯并异噻唑基S,S–二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3–苯基丙酸酯、4–氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4–(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4–甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6–三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基碳酸甲酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基碳酸乙酯、烷基2,2,2–三氯乙基碳酸酯(Troc)、2–(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2–(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2–(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基碳酸异丁酯、烷基碳酸乙烯酯、烷基碳酸烯丙酯、烷基碳酸对硝基苯酯、烷基碳酸苄酯、烷基碳酸对甲氧基苄酯、烷基碳酸3,4–二甲氧基苄酯、烷基碳酸邻硝基苄酯、烷基碳酸对硝基苄酯、烷基硫代碳酸S–苄基酯、4–乙氧基–1–萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲基酯、2–碘苯甲酸酯、4–叠氮基丁酸酯、4–硝基-4–甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2–(甲硫基甲氧基)乙基、4–(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2–(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6–二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6–二氯-4-(1,1,3,3–四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4–二(1,1–二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯(monosuccinoate)、(E)–2–甲基–2–丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α–萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’–四甲基二氨基磷酸酯、烷基N–苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、烷基2,4–二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称为“巯基保护基团”)。硫保护基团包括但不限于–R^aa、–N(R^bb)₂、–C(＝O)SR^aa、–C(＝O)R^aa，–CO₂R^aa、–C(＝O)N(R^bb)₂、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^bb)OR^aa、–C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、–S(＝O)R^aa、–SO₂R^aa、–Si(R^aa)_3、–P(R^cc)₂、–P(R^cc)₃、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)(OR^cc)₂、–P(＝O)₂N(R^bb)₂和–P(＝O)(NR^bb)₂，其中R^aa、R^bb、和R^cc如本文所定义。硫保护基团在本领域是公知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999(其以引用的方式纳入本文)中详细记载的那些。

这些和其他示例性的取代基将在详细说明、实施例和权利要求中更详细地描述。本发明并不旨在以任何方式通过上述示例性列出的取代基来限制。

其他定义

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐，并且所述盐具有相称的合理的效益/风险比率。药学上可接受的盐在本领域是公知的。例如，Berge等在J.PharmaceuticalSciences(1977)66：1–19中详细记载了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸以及碱的那些。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域使用的其他方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2–羟基–乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2–萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果合适，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒性的铵、季铵以及胺阳离子。

在本文中“疾病”、“障碍”和“病症”可互换地使用。

如本文所用，考虑对其给药的“个体”或“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，儿童、青少年)或成人受试者(例如，青年成人、中年成人或老年成人))、其他灵长类(例如，短尾猴、恒河猴)和与商业相关的哺乳动物如牛、猪(例如，家畜、小型猪)、马、绵羊、山羊、猫和/或狗。在本发明的任一个方面和/或实施方案中，所述哺乳动物可以是人。

如本文所用，“局部给药”或“在局部给药”或“局部作用”意指将活性成分或其活性代谢物直接给予/施用所述活性物质意欲发挥其作用的身体部位、组织或病灶，或在附近给予/施用。这可以包括例如对皮肤局部给药或在需要增加脂肪的身体部位进行注射。

如本文所用，“经皮(percutaneous)”或“经皮给药(percutaneousadministration)”或“经皮递送(percutaneous delivery)”或“经皮给药(percutaneously administering)”或“经皮递送(percutaneouslydelivering)”意指给药到皮肤或穿过皮肤，其导致在皮下脂肪的局部作用而没有相应的临床上显著的全身效应。对于浅表皮肤递送，药物残留在皮肤上或皮肤内。对于透皮递送，全身暴露于药物足够导致临床上显著的全身效应。相反地，对于经皮递送，药物进入皮下脂肪，但可忽略全身暴露，例如，其不会导致临床上显著的全身效应。参见例如，图1。

如本文所用，“全身的”是指在一个或多个除药物被给予或意欲发挥其作用的身体部位之外的身体部位发生的作用或效应。

“相应的全身效应”已经被证明，例如，当在给药部位的药物的局部效应也在远离给药部位的身体部位处看到时。例如，对身体的一侧(例如，胁腹)给药导致在身体两侧的脂肪均增加的情况表明了全身效应。相反地，对于经皮给药，与在对照部位的皮下脂肪相比，在治疗部位的皮下脂肪增加。

如本文所用，“临床上显著的全身效应”意指足够大以至于以对患者和/或护理人员明显的方式影响患者健康、疾病状况或疾病风险的全身效应。参见例如，Jonas et al.Drug Class Review:Newer diabetesmedications，TZDs，and Combinations.Final Original Report.DrugEffectiveness Review Project，2011年2月。所述效应可以是立即的或延迟的；例如，具有异常升高的血清葡萄糖浓度(糖尿病)的患者可能不会立即注意到糖尿病，但是例如通过肾损害、心脏疾病和视力丧失，糖尿病最终显著地影响着患者的健康。作为另一个实例，假设患有糖尿病的患者具有升高8.00％的血红蛋白A1C值(血糖控制的长期标记)。则使血红蛋白A1C值改变为7.99或8.01的效应不会是临床上显著的，这是因为其不影响肾损害、心脏疾病或视力丧失的发生或风险。然而，使血红蛋白A1C值改变为7.00或9.00的效应将是临床上显著的，这是因为其将影响上述结果的发生或风险。

如本文所用，“经皮载体(percutaneous carrier)”或“经皮赋形剂(percutaneous excipient)”意指当与一种或多种活性成分结合并递送至受试者时，导致在皮下脂肪的局部效应而没有临床上显著的全身效应的载体。

如本文所用，“治疗部位”是在身体上给予药物的位置。

如本文所用，“对照部位”是在对照试验中在身体上适合用作对照的位置。对照部位可以是相当于治疗部位(例如，对侧的)但是未治疗或用安慰剂(例如，无活性的载体)治疗的身体上的位置。对照部位和治疗部位可以在相同的受试者上或不同的受试者上。

如本文所用，除非上下文另外定义，“无水的”是指不含或基本不含水的组合物，如例如，如果不向组合物中添加水，和/或如果从组合物中移除水。例如，在某些实施方案中，无水组合物可以含有约0至约1重量％的水，例如，约0重量％、约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％或约1重量％的水。

除非另外指明，如本文所用的化合物的“治疗有效量”、“足量(anamount sufficient)”或“足够的量(sufficient amount)”意指在受试者的身体中治疗疾病、障碍或病症，或提高特定的参数(例如，增加体脂肪、减少皱纹)而不对身体或治疗组织造成显著的负作用或不良副作用所需要的化合物的水平、量或浓度。术语“治疗有效量”可以包括提高整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或原因、或增强另一种治疗活性剂的治疗效果的量。

如本文所用，术语“增加(increase或increasing)”、“提高(raise或raising)”意指增加或提高在受试者的身体中的物质(例如，体脂肪、脂肪组织)的体积、尺寸、质量、体积(bulk)、密度、量(amount)和/或量(quantity)。

如本文所用，术语“增大(augment、augmenting或augmentation)”是指增加身体部位或其特定区域的尺寸或突起。所述尺寸可以通过任何适合的量度来测量(例如，线性、圆周、体积、质量)。预想的适合的尺寸测量包括但不限于组织学(例如，活检、尸检)或皮下脂肪深度的非侵入性测量(例如，皮肤皱褶测径器、核磁共振成像、计算机(X线)断层摄影术、双能x线吸收法、超声等)。还预想的尺寸测量包括但不限于任何人体部位的外部测量(例如，例如颈部、胸部、四肢、腰部、臀部的裁缝测量)和用于衣服物品的定型方案(sizingscheme)等。突起可以是解剖学上的或视觉上的、绝对的或相对于另一个身体部位测量的、和通过任何合适的客观或主观变量(包括主观评定量表)测量的。

如本文所用，“患有(suffer、suffers或suffering from)”是指被诊断患有特定的疾病或病症的受试者。如本文所用，“可能患有”是指尚未被医师诊断出患有特定的疾病或病症，但是具有易患病倾向(例如，遗传上和/或生理上的易患病倾向)，或展现出该疾病或病症的体征或症状的受试者。

如本文所用，除非另外指明，术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指当受试者患有指定的疾病或病症时发生的作用，其可降低疾病或病症的严重程度，或阻碍或延缓疾病或病症的发展。

如本文所用，除非另外指明，术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指在受试者开始患有指定的疾病或病症之前发生的作用，其可抑制或降低疾病或病症的严重程度。

如本文所用，除非另外指明，术语“药剂”意指为治疗或预防疾病或病症而向个体给予的物质。除非上下文另有清晰地指出，术语“药物(medicament)”、“药物(medication)”、“药品(medicine)”和“药物组合物”可互换地使用。

如本文所用，术语“前药”意指在生物条件(例如，体外或体内酶解条件)下可以水解、氧化或进行其他反应以提供药理活性化合物的化合物。在某些情况下，前药比母体化合物具有改进的物理和/或递送特性。通常设计前药以增强与母体化合物相关的基于药理学、制药学和/或药物代谢动力学的特性。前药的优点可以依赖于其物理特性，例如与母体化合物相比增强的用于制剂的溶解度、或增强的穿透皮肤的角质层、或增强的皮下脂肪的沉积。

附图说明

图1A-1C示出浅表皮肤递送(图1A)、透皮递送到血流中(图1B)和经皮递送到脂肪中(图1C)的示意图。药物的相对存在和浓度用字母“D”表示。应注意到对于浅表皮肤递送(图1A)，药物残留在皮肤上或在皮肤中。对于透皮递送(图1B)，大量的药物在皮肤循环中被吸收并且进入血流中，从而导致全身效应。对于经皮递送(图1C)，药物进入皮下脂肪中，且可忽略在血流中的存在。

图2是用经皮的甲地孕酮治疗24天后的代表性的小鼠的照片，如在实施例1中进一步描述。照片的取向使得动物的左侧胁腹在左侧显示。比较左侧的(未治疗的)皮肤皱褶和右侧的(治疗的)胁腹，并且大致的厚度用黄线标出。左侧的皮肤皱褶的厚度为约2mm，而右侧的皮肤皱褶的厚度为约4mm。

图3示出来自图2中示出的左侧和右侧胁腹的组织的苏木精和伊红染色的轴向截面的显微照片。与左侧(未治疗的)胁腹(左侧图)相比，右侧(治疗的)胁腹(右侧图)的皮下脂肪更厚。两个图都在相同的放大倍率下示出。

图4示出来自用载体(左侧图)或经皮的罗格列酮(右侧图)治疗的代表性小鼠的右侧胁腹的组织的苏木精和伊红染色的轴向截面的显微照片。与用载体(左侧图)治疗的小鼠相比，用罗格列酮(右侧图)治疗的动物的胁腹的皮下脂肪更厚。两个图都在相同的放大倍率下示出。

图5示出来自用经皮的罗格列酮(标记“T”的载玻片)或载体(标记“C”的载玻片)治疗的小型猪的右侧和左侧胁腹的组织的苏木精和伊红染色的轴向截面的代表性的低倍视图。载玻片对来自彼此精确相对的解剖部位。进一步的细节参见实施例4。所有的图都在相同的放大倍率下示出。

发明的部分实施方式的详细说明

本发明源自如下认识：即对受试者经皮给予噻唑烷二酮或开胃化合物可有效地实现皮下脂肪的局部增加。这个发现在瘦鼠的体内研究期间出现(实施例1)，并且然后在其他小鼠和小型猪的研究(例如，实施例2和4)中和人体皮肤的体外研究(例如，实施例5)中被证实和改进。

第一个小鼠研究包括一个对照组和四个干预组，各自具有不同类的化合物，已知当所述化合物对人体全身性地给药时会促进肥胖和脂肪堆积。

所述组如下：载体噻唑烷二酮(匹格列酮)、哈尔明碱、开胃化合物(乙酸甲地孕酮)和依法韦仑。每个化合物在经皮制剂中以等摩尔浓度(5mM)结合。载体适合经皮递送各个化合物，即，穿过皮肤并且进入皮下脂肪。将所述制剂每天施用于每个动物的右侧胁腹，而左侧胁腹用作未治疗的对照。

在24天的治疗后，用噻唑烷二酮(匹格列酮)或开胃化合物(乙酸甲地孕酮)治疗的动物表现出皮下脂肪(仅右侧胁腹)的局部增加。然而，用载体、哈尔明碱或依法韦仑治疗的动物没有表现出脂肪的任何增加或在两个胁腹之间的不对称。与其他组中的动物相比，在用匹格列酮和乙酸甲地孕酮治疗的动物中看到的体脂肪的不对称增加通过整体体重增加中的适度增加而证实。

在本研究中匹格列酮用于增加局部脂肪的优越性是意料之外的，尤其是因为哈尔明碱——具有相似的生物物理学和药物代谢动力学特性的另一类PPARγ激活剂——没有效果。此外，尽管仅基于对个体局部给予噻唑烷二酮能够局部地增加体脂肪的体外证据进行了假设，但在局部施用噻唑烷二酮的临床试验中没有观察到这样的效果。参见例如，Kuenzli and Saurat，Dermatology(2003)206：252-256。

在本研究中乙酸甲地孕酮用于增加局部脂肪的优越性也是意料之外的，这是因为该化合物的促进肥胖作用被认为是由于刺激食欲(其在前述的小鼠研究中表现为脂肪的扩散而不是局部增加)。此外，乙酸甲地孕酮的皮下植入和/或透皮给药与给药部位处的脂肪累积无关，这是几乎肯定已经引起临床研究者、治疗医生和患者的注意的副作用。参见例如，Coutinho,et al.，Contraception(1996)53:121–125。

本发明还源自将用于给予噻唑烷二酮或开胃化合物以使在局部皮下脂肪中实现治疗效果而没有全身效应(其在前述的小鼠研究中表现为脂肪的扩散而不是局部增加)的方法付诸于实践。这种递送的经皮模式不同于浅表施用于皮肤，因此不会发生深层渗透。参见例如图1。经皮给药还不同于透皮给药，其中所述透皮给药的目的是吸收到血流中以实现全身效应。将噻唑烷二酮(例如罗格列酮)透皮给药到皮肤可以导致临床上显著的药物递送到血流中。参见例如，Damodharan etal，Skin permeation of Rosiglitazone from transdermal matrix patches，Pharmaceutical Technology(2010)34：56-72。还参见例如，Ghosh etal，Feasibility of rosiglitazone maleate for transdermal delivery，Int.J.Pharm.Res.Innov.(2011)2:23-31。噻唑烷二酮的透皮给药被认为是不希望的和潜在地不安全的，并且例如通过引起肥胖而破坏本发明的目的。预计甲地孕酮的透皮给药将会导致肥胖和用作避孕剂，这对本发明而言是不希望的。

虽然浅表给药和透皮给药是常见的施用药物途径，但对于任何化合物，已知的经皮给药到皮下脂肪的实例是非常少的。参见例如，Singhet al.，Local deep tissue penetration of compounds after dermalapplication：structure-tissue penetration relationships.JPET(1996)279：908-917。

根据本发明，将本文所述的噻唑烷二酮和/或开胃化合物经皮给药(例如，以经皮制剂到皮肤，或通过注射穿过皮肤)以实现皮下体脂肪的局部增加。经皮给药具有两个关键优势：限于治疗身体中特定的患病部位的能力和避免全身暴露的能力(并且因此避免全身性的风险和副作用)。

经皮给药可以针对受试者身体中特定的患病区域，如例如，头部(例如面部如前额、前额、眶周区域、面颊、颏、嘴唇和从前额的顶部到颏的底部的其他前部结构)、乳房、四肢、手、躯干、髋部和臀部。不囿于理论，作为给予本文公开的噻唑烷二酮或开胃化合物所起的作用，脂肪的增加可以包括增加脂肪细胞的数量、增加一种或多种脂肪细胞的体积、增加一种或多种脂肪细胞的成熟和/或促进一种或多种脂肪细胞的分化。

增加脂肪可以包括通过体积、尺寸、质量、体积(bulk)、密度、量(amount)和/或量(quantity)中的至少一种所测量的增加脂肪。预计本发明使脂肪增加大于或等于75％、大于或等于70％、大于或等于60％、大于或等于50％、大于或等于40％、大于或等于30％、大于或等于25％、大于或等于20％、大于或等于15％、大于或等于10％或大于或等于5％。例如，增加脂肪还可以包括增加脂肪细胞的量(例如，脂肪细胞数)、增加脂肪细胞的体积、增加脂肪细胞的成熟和/或促进脂肪细胞的分化。

噻唑烷二酮化合物

噻唑烷二酮是一类以前经批准用于全身给药以治疗2型糖尿病的药物。具体考虑使用的噻唑烷二酮包括但不限于罗格列酮、匹格列酮、曲格列酮、环格列酮、萘格列酮、利格列酮及其药学上可接受的盐和前药。

罗格列酮、匹格列酮和曲格列酮以前被销售用于糖尿病。然而，出于安全考虑(例如，死亡、心血管不良事件、膀胱癌、肝炎和骨折)，这些化合物在大多数国家已被撤回或限制，并且已经放弃其他噻唑烷二酮的开发。因此，卫生保健工作者和科学家已经强烈地劝阻噻唑烷二酮的进一步使用或开发。已知的全身给予噻唑烷二酮的不利影响是肥胖和体脂肪累积。参见例如，Smith et al,Metabolism(2005)54：24–32；Jacob et al,Diabetes Obes Metab(2007)9:386–393；Kim et al,Eur JEndocrinol(2007)157:167–174。这种效果被广泛归因于这些化合物的分子作用，所述分子作用为过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激活。然而，全身给予噻唑烷二酮以促进肥胖的不需要的趋势已被利用来增加患有脂质营养不良(例如，HIV脂质营养不良)的个体中的体脂肪。参见例如，Slama et al,Antivir Ther(2008)13:67–76。这种全身性的方法的缺点包括潜在的严重的副作用(例如，心血管不良事件、膀胱癌和肝炎)以及不能针对身体的特定部位进行治疗。因此，全身给予噻唑烷二酮因促进肥胖而被视为不实际的，并且需要更安全的方法来实现体脂肪的局部增加。

相反，本发明设想了经皮给予噻唑烷二酮以局部地增加体脂肪。例如，在一个方面，提供一种在有需要的受试者中局部增加脂肪的方法，所述方法包括向受试者的皮下脂肪经皮给予噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，所述给药步骤包括使用经皮载体，或通过皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用而局部施用于皮肤。

在某些实施方案中，噻唑烷二酮为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

环A为取代的或未取代的亚芳基或取代的或未取代的亚杂芳基；

L为取代的或未取代的C_1–6亚烷基或取代的或未取代的杂C_1–6亚烷基；以及

环B为取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。

在某些实施方案中，环A为取代的或未取代的亚芳基，例如，取代的或未取代的亚苯基或取代的或未取代的亚萘基。在某些实施方案中，环A为取代的或未取代的亚苯基。

在某些实施方案中，环A为取代的或未取代的亚杂芳基，例如，6元亚杂芳基，如取代的或未取代的亚吡啶基。

在某些实施方案中，L为取代的或未取代的C_1–6亚烷基，例如，取代的或未取代的C₁亚烷基、取代的或未取代的C₂亚烷基、取代的或未取代的C₃亚烷基、取代的或未取代的C₄亚烷基、取代的或未取代的C₅亚烷基或取代的或未取代的C₆亚烷基。在某些实施方案中，L为–CH₂–、–(CH₂)₂–、–(CH₂)₃–、–(CH₂)₄–、–(CH₂)₅–或–(CH₂)₆–。

在某些实施方案中，L为取代的或未取代的杂C_1–6亚烷基，例如，取代的或未取代的杂C₁亚烷基、取代的或未取代的杂C₂亚烷基、取代的或未取代的杂C₃亚烷基、取代的或未取代的杂C₄亚烷基、取代的或未取代的杂C₅亚烷基或取代的或未取代的杂C₆亚烷基。在某些实施方案中，L为–CH₂(Y)–、–(CH₂)₂(Y)–、–(CH₂)₃(Y)–、–(CH₂)₄(Y)–、–(CH₂)₅(Y)–或–(CH₂)₆(Y)–，其中Y为O、S或NR^L，并且R^L为氢、氮保护基团或C_1-6烷基(例如，甲基)。在某些实施方案中，Y为NR^L，且R^L为氢或甲基。

在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的碳环基，例如，取代的或未取代的C_5–6碳环基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的环戊基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的环己基。

在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的杂环基，例如，5至6元杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基环包括稠合于其上的取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基环，其中连接点位于杂环基环上。在某些实施方案中，环B为6元取代的或未取代的杂环基，例如，包含稠合于其上的取代的或未取代的芳基环的取代的或未取代的二氢吡喃基，也称为取代的或未取代的色满基。

在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的芳基，例如，取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的萘基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的苯基。

在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的6元杂芳基，例如，取代的或未取代的吡啶基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的二环杂芳基，例如，取代的或未取代的5,6-二环杂芳基，例如，取代的或未取代的苯并咪唑基。

以上实施方案的各种结合包括在本文中。

例如，在某些实施方案中，其中环A为亚苯基，提供式(I-a)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

在某些实施方案中，L为–CH₂(Y)–或–(CH₂)₂(Y)–，其中Y为O、S或NR^L。在某些实施方案中，L为–CH₂–、–(CH₂)₂–或–(CH₂)₃–。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的环己基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的色满基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的苯基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的杂芳基，例如，取代的或未取代的吡啶基或取代的或未取代的苯并咪唑基。

在某些实施方案中，其中环A为亚萘基，提供式(I-b)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

在某些实施方案中，L为–CH₂(Y)–或–(CH₂)₂(Y)–，其中Y为O、S或NR^L。在某些实施方案中，L为–CH₂–、–(CH₂)₂–或–(CH₂)₃–。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的环己基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的色满基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的苯基。在某些实施方案中，环B为取代的或未取代的杂芳基，例如，取代的或未取代的吡啶基或取代的或未取代的苯并咪唑基。

示例性的式(I)的化合物包括但不限于下列的化合物及其药学上可接受的盐和其前药。

开胃化合物

孕烷衍生物是一类在1至21位上存在碳的甾体衍生物。如本文所用，“开胃化合物”意指孕烷或孕烯(例如，孕烯、孕二烯或孕三烯)化合物，当其被全身给予受试者时，刺激食欲和/或食物摄入。具体考虑用于本发明的开胃化合物包括但不限于甲地孕酮、乙酸甲地孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲羟孕酮及其药学上可接受的盐和前药。

当全身给药时，乙酸甲地孕酮通过中枢机制刺激食欲，并因此例如在患有与癌症或HIV相关的恶病质的患者中用于增加热量平衡和促进体重增加。乙酸甲地孕酮还用作避孕剂和例如在乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌的治疗中用作抗肿瘤剂。尽管全身给予乙酸甲地孕酮导致体重增加和/或肥胖，但是其不增加乳房组织。相反，乙酸甲地孕酮的内分泌特性使得其抑制乳房组织。

相反，本发明考虑经皮给予开胃化合物以局部增加体脂肪。例如，在另一个方面，提供一种在有需要的受试者中局部增加脂肪的方法，所述方法包括向受试者的皮下脂肪经皮给予开胃化合物或其药学上可接受的盐或前药。在某些实施方案中，给药步骤包括使用经皮载体，或通过皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用而局部施用于皮肤。

在一些实施方案中，开胃化合物为这样的化合物：即当向受试者全身给药时，导致受试者平均每日的热量摄入为大于或等于对照的200％、大于或等于对照的150％、大于或等于对照的125％、大于或等于对照的110％、大于或等于对照的105％或大于或等于对照的100％，例如，为对照的约100％至约500％、约100％至约200％、约300％至约400％、或约400％至约500％。

在某些实施方案中，开胃化合物为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

每个独立地代表单键或双键；

R¹为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基；

R²为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基；

R³为氢或取代的或未取代的C_1-6烷基；

R⁴为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基，且R⁵为氢；或R⁴和R⁵连接形成氧基团＝O。

在某些实施方案中，指定为“b”的代表双键。在某些实施方案中，指定为“a”的代表双键。在某些实施方案中，每个代表双键。

然而，在某些实施方案中，指定为“b”的代表单键。在某些实施方案中，指定为“a”的代表单键，在这样的情况下，C5上的氢为α或β构型。在某些实施方案中，每个代表单键。

在某些实施方案中，指定为“b”的代表单键，且指定为“a”的代表双键。在某些实施方案中，指定为“a”的代表单键，且指定为“b”的代表双键。

在某些实施方案中，R¹为氢。在某些实施方案中，R¹为羟基。在某些实施方案中，R¹为取代的羟基。在某些实施方案中，R¹为巯基。在某些实施方案中，R¹为取代的巯基。在某些实施方案中，R¹为氨基。在某些实施方案中，R¹为取代的氨基。

在某些实施方案中，R²为氢。在某些实施方案中，R²为羟基。在某些实施方案中，R²为取代的羟基。在某些实施方案中，R²为巯基。在某些实施方案中，R²为取代的巯基。在某些实施方案中，R²为氨基。在某些实施方案中，R²为取代的氨基。

在某些实施方案中，R³为氢。在某些实施方案中，R³为取代的或未取代的C_1-6烷基，例如，取代的或未取代的C₁烷基、取代的或未取代的C₂烷基、取代的或未取代的C₃烷基、取代的或未取代的C₄烷基、取代的或未取代的C₅烷基或取代的或未取代的C₆烷基。在某些实施方案中，R³为–CH₃或–CH₂CH₃。

在某些实施方案中，R⁴为氢且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴为羟基且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴为取代的羟基且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴为巯基且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴为取代的巯基且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴为氨基且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴为取代的氨基且R⁵为氢。在某些实施方案中，R⁴和R⁵连接形成氧基团＝O。

上述实施方案的各种结合包括在本文中。

例如，在某些实施方案中，每个代表双键，提供式(II-a)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。

在某些实施方案中，R¹为氢。在某些实施方案中，R²为羟基。在某些实施方案中，R²为取代的羟基，例如，-OC(＝O)R^aa，其中R^aa为取代的或未取代的C_1-10烷基。在某些实施方案中，R⁴为氢且R⁵为氢。在某些实施方案中，R³为取代的或未取代的C_1-6烷基，例如，R³为–CH₃。

在某些实施方案中，其中指定为“b”的代表单键，且指定为“a”的代表双键，提供式(II-b)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。

在某些实施方案中，R¹为氢。在某些实施方案中，R²为羟基。在某些实施方案中，R²为取代的羟基，例如，-OC(＝O)R^aa，其中R^aa为取代的或未取代的C_1-10烷基。在某些实施方案中，R⁴为氢且R⁵为氢。在某些实施方案中，R³为取代的或未取代的C_1-6烷基，例如，R³为–CH₃。在某些实施方案中，指定为“b”的代表单键，且指定为“a”的代表双键。在某些实施方案中，每个代表双键。

示例性的式(II)的化合物包括但不限于下列的化合物及其药学上可接受的盐和前药。

本发明的前药的用途

不囿于任何特定的理论，应理解预计给予受试者的一种或多种上述化合物可作为前药存在。因此，不囿于理论，本发明预期，例如，上述化合物的类似物可以包含酯(例如，-OC(＝O)R^aa或–C(＝O)OR^aa，其中R^aa如本文中所定义)和/或酰胺(例如，-NR^bbC(＝O)R^aa或–C(＝O)N(R^bb)₂，其中R^aa和R^bb如本文中所定义)，其为皮肤中的水解酶(例如，酯酶、酰胺酶)的底物。应理解，根据需要本文所述的化合物可以被酯、酰胺和其他可水解的部分取代，从而与母体化合物相比，制备具有更多期望特性的前药以用于经皮递送。例如，酯形式可以比母体化合物更有效地穿透皮肤和/或在脂肪组织中进行分配。

治疗方法

如本文通常所述，提供一种在有需要的受试者身体中局部增加脂肪的方法，所述方法包括向受试者皮下脂肪经皮递送噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药。本文中递送和给予可以互换使用。

在某些实施方案中，递送步骤包括通过皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用而局部施用于皮肤。

在某些实施方案中，经皮递送包括将含有噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药以及经皮载体的药物组合物施用于皮肤。

在其他实施方案中，经皮递送包括通过皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用而给予含有噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药以及经皮载体的药物组合物。

在某些实施方案中，与受试者的对照部位相比，或与基线(给药前)皮下脂肪测量相比，在受试者的身体中脂肪的局部增加导致在受试者的治疗部位处的皮下脂肪厚度增加(例如，皮下脂肪厚度增加至少10％、至少20％、至少30％或至少40％)，例如增加10％至100％(包括端点)。在某些实施方案中，与对照部位或与基线测量相比，在治疗部位处增加至少10％。在某些实施方案中，与对照部位或与基线测量相比，在治疗部位处增加至少20％。在某些实施方案中，与对照部位或与基线测量相比，在治疗部位处增加至少30％。在某些实施方案中，与对照部位或与基线测量相比，在治疗部位处增加至少40％。

在一些实施方案中，受试者患有皮下脂肪缺乏，并且所述方法针对治疗皮下脂肪递送。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏与代谢紊乱有关。示例性的与皮下脂肪缺乏有关的代谢紊乱包括但不限于胰岛素抵抗、糖尿病(例如，脂肪萎缩性糖尿病)、酯酶缺乏、消瘦、营养不良、副肿瘤性病症、厌食症、恶性贫血、腹腔疾病和吸收不良综合征。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏与炎性病症有关。示例性的与皮下脂肪缺乏有关的炎性病症包括但不限于补体成分3(C3)缺乏、膜性增生性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、颞动脉炎和白细胞破裂性脉管炎。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏是获得性的。如本文所用，“获得性的”意指不是先天性的障碍。示例性的与获得性的皮下脂肪缺乏有关的病症包括但不限于HIV相关的脂质营养不良、脂血症、获得性部分脂质营养不良(巴-西二氏综合征)、获得性全身性脂质营养不良、Parry–Romberg综合症、青少年型皮肌炎、腹部离心性脂质营养不良(幼儿腹部离心性脂质营养不良)、环状脂肪萎缩(Ferreira-Marques脂肪萎缩)和局部脂质营养不良。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏是先天性的。示例性的与皮下脂肪缺乏有关的先天性病症包括但不限于先天性全身性脂质营养不良(贝-赛二氏综合征)、家族性部分营养不良(例如，Kobberling型、Dunnigan型或3型)、西村综合征、科凯恩综合征、SHORT综合征、AREDYLD综合征、下颌末端发育不良(mandibuloacral dysplasia)、Keppen–Lubinsky综合征、POEMS综合征、沃纳综合征、郝-吉二氏综合征和早老症。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏是由造成脂肪萎缩的基因突变引起的，所述基因选自APLD、AKT2、C3、CAV1、CGL1(AGPAT2)和CGL2(BSCL2)、LMF1、LMNA、PLIN1、PPARG、PSMB8、PTRF和ZMPSTE24。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏是由药物引起的。示例性的已知导致皮下脂肪缺乏的药物包括但不限于抗逆转录病毒(参见例如Domingo et al.，AIDS Rev 2012；14：112-123)、抗生素(参见例如Kayikcioglu et al.，J Pediatr 1996；129：166-167)、铁、生长激素、去污剂(参见例如美国专利第7,622,130号)和皮质类固醇和/或β肾上腺素能激动剂(参见例如美国专利申请第13/204,423号)。示例性的抗逆转录病毒药物为非核苷逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑)、核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(例如，齐多夫定)和HIV-1蛋白酶抑制剂(例如，奈非那韦)。示例性的皮质类固醇包括氟替卡松、曲安西龙、倍他米松、泼尼松龙、甲泼松龙和地塞米松。示例性的抗生素包括青霉素。示例性的β肾上腺素能激动剂为沙美特罗。示例性的去污剂为脱氧胆酸盐。

在一些实施方案中，皮下脂肪缺乏是由外科手术引起的。例如，本文所述的噻唑烷二酮和/或开胃化合物还可用作任一种外科手术的助剂，无论是在手术前、围手术期或手术后的期间使用。

在一些实施方案中，脂肪的损失或缺乏是由损伤引起的。在一些实施方案中，所述损伤选自机械性损伤、灼伤、低温损伤和辐射性损伤。

在一些实施方案中，受试者不必患有脂肪缺乏。

例如，在一些实施方案中，受试者患有皮肤皱纹，例如，皮肤受皱纹影响，并且所述方法针对例如通过使皱纹的外观最小化而治疗皱纹。

在某些实施方案中，所述皮肤位于面部、前额、面部的眶周区域、面中部、面颊、颏、嘴唇、乳房、四肢、手、躯干、髋部或臀部。

在其他实施方案中，受试者患有对身体部位的尺寸或轮廓的不满意，并且所述方法针对修饰身体部位的轮廓。如本文所用，“修饰身体部位的轮廓”是指例如通过增大整个身体部位、通过增大身体部位的一个或多个区域或通过增大身体部位邻近的一个或多个区域而改变身体部位的形状。例如，可以通过使面颊作为整体增大、通过选择性地仅增大面颊的一部分(例如，颧骨隆起)来修饰面颊的轮廓。如本文所述，通过选择性地治疗特定的区域可获得特定区域的选择性的增大。考虑要修饰的示例性的身体部位包括，例如，头部(例如，面部如前额、前额、眶周区域、面颊、颏、嘴唇和从前额的顶部到颏的底部的其他前部结构)、乳房、四肢、手、躯干、髋部和臀部。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰面部的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰面颊的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰颏的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰颚的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰嘴唇的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰一个乳房或一对乳房的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰四肢中的一个或多个的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰手的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰髋部的轮廓。在一些实施方案中，所述方法还包括修饰臀部的轮廓。

在其他的实施方案中，受试者已经移植脂肪，并且所述方法针对增大所移植的脂肪。

在某些实施方案中，受试者患有糖尿病、HIV、家族性脂质营养不良或皮下脂肪缺乏。

药物组合物和化妆品组合物

如本文通常所述，提供含有活性成分和药学上可接受的载体的用于经皮给药的组合物。

如本文所用，“组合物”是指药物组合物(例如，用于治疗如被医学专家所诊断的特定疾病、障碍或病症)或化妆品组合物(例如，用于美化目的)。在本文中可互换使用载体和赋形剂。此外，如本文所用，“活性成分”是指本文所述的噻唑烷二酮和/或开胃化合物。在某些实施方案中，在组合物中以治疗有效量提供活性成分。

在某些实施方案中，药学上可接受的载体包括经皮载体，并且在这种情况下，药学上可接受的载体作为整体被视为经皮载体。在某些实施方案中，组合物包含经皮载体。在某些实施方案中，组合物包含用于皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用的载体(任选地经皮载体)。在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种脂肪酸。在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种有机醇。在某些实施方案中，组合物还包含渗透增强剂。

示例性的药学上可接受的载体包括任何和所有的溶剂或其他液体载体、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂等，适合于所需的具体剂型。

制剂和/或组合物的制备的总论可见于例如Remington'sPharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams&Wilkins,2005)。还参见Singh et al.，Local deep tissue penetration of Compounds after dermal application:structure-tissue penetration relationships.JPET(1996)279：908-917。

可以通过药学领域中已知的任何方法来制备本文所述的组合物。通常，该制备方法包括如下步骤：将活性成分与载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且然后，如果必要和/或如果需要，将产物成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。

组合物可以作为单个单位剂量、和/或作为多个的单个单位剂量批量地进行制备、包装和/或销售。如本文所用，“单位剂量”为离散量的含有预定量的活性成分的组合物。活性成分的量通常等于将要给予受试者的活性成分的剂量和/或这种剂量的适宜分数，如例如这种剂量的二分之一或三分之一。

在组合物中的活性成分、药学上可接受的载体和/或任何另外成分的相对量会变化，这取决于所治疗的受试者的身份、外型和/或病症，并且还取决于给予组合物的途径。例如，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

示例性的造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、藻酸、瓜尔胶、柑橘果泥、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物等及其结合。

示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括脂质/天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子量的醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯[吐温60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[Span40]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯[Span60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯[Span65]、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单油酸酯[Span80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij30])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普朗尼克F-68(Pluronic F68)、泊洛沙姆188(Poloxamer188)、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠等，和/或其结合。

示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌性防腐剂、醇类防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。

示例性的抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。

示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钠钙、依地酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物，和酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、十六烷基氯化吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。

示例性的抗真菌性防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。

示例性的醇类防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。

示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β–胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。

其他防腐剂包括生育酚、乙酸生育酚酯、甲磺酸去铁胺、溴棕三甲铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、嘉兰丹(Glydant Plus)、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在某些实施方案中，防腐剂为抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂为螯合剂。

示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D–葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等，和其结合。

示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等，和其结合。

示例性的油包括杏仁油、杏核油、鳄梨油、巴巴苏油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、甘菊油、油菜油、藏茴香油、巴西棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核果油、醒目熏衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橘油、橘棘鲷油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶梅(sasquana)油、香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶(tsubaki)油、岩兰草油、核桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，和其结合。

可以根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射的制剂可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、混悬剂或乳剂，例如，在1,3–丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的、非挥发性油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何无刺激性的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)可用于注射剂的制备。可注射的制剂可例如通过细菌阻挡过滤器过滤、或通过以无菌的固体组合物形式掺入灭菌剂而进行灭菌，在使用前所述固体组合物可以溶解或分散于无菌水中或其他无菌的可注射的介质中。例如用于活性成分的皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射或经粘膜注射的适合的注射装置包括短针装置，如在美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496和5,417,662中描述的那些。可以通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置(如在PCT公开WO99/34850中描述的装置及其功能等同物)来给予活性成分。可替代地或另外地，可以使用常规的注射器。

用于局部给药(例如，经皮给药到皮肤、粘膜给药到粘膜)的活性成分的剂型可以包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、软膏剂、糊剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。这些剂型可以例如通过在适当的介质中溶解和/或分散活性成分而制备。通常，可根据需要，将活性成分与药学上可接受的载体和/或任何所需的防腐剂和/或缓冲剂在无菌条件下混合。另外，本发明考虑使用贴剂，例如，通常具有提供活性成分的受控递送的额外优点的“经皮”贴剂。可替代地或另外地，速率可以通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制。

本文考虑的示例性的经皮贴剂可如下制备：用粘合剂将活性成分和经皮载体结合，并将所结合的活性成分/载体/粘合剂的层施用于固体基质如织物网或塑料片。用于制备透皮贴剂的方法在本领域是已知的(参见例如，Williams AC.Transdermal and Topical Drug Delivery，London：Pharmaceutical Press，2003)，并且可以适合于经皮递送，条件是本文定义的载体和活性成分的浓度适合于经皮递送而不是透皮递送。

经皮载体为适合将活性成分经皮递送至例如皮下脂肪的药学上可接受的载体。参见例如Singh et al.，Local deep tissue penetration ofCompounds after dermal application：structure-tissue penetrationRelationships.JPET(1996)279：908-917。在市售药物中的示例性的经皮载体([双氯芬酸1.5％外用溶液])为包含约45％w/w的二甲亚砜的水溶液，并具有更少量的丙二醇、乙醇和丙三醇。其他示例性的经皮载体包括但不限于HRT基底、和卵磷脂有机凝胶。参见例如Kumar et al.，AAPS PharmSciTech(2005)6：E298-E310。也可参见提供经皮载体实例的实施例1-11。

在某些实施方案中，经皮载体(或组合物)包含一种或多种脂肪酸。在一些实施方案中，所述一种或多种脂肪酸的终浓度为约1重量％至约20重量％(包括端点)。在一些实施方案中，所述一种或多种脂肪酸的终浓度为约5至约15％、约1至约10％、约1至约2％、约1至约3％、约1至约5％、约2至约4％、约3至约5％、约3至约7％、约4至约6％、约5至约7％、约6至约8％、约7至约10％、约10至约20％、约10至约15％或约15至约20％。在某些实施方案中，所述一种或多种脂肪酸在组合物中的终浓度为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20重量％。

在某些实施方案中，经皮载体包含脂肪酸油酸。然而，本领域技术人员应理解油酸可以被一种或多种类似结构的脂肪酸取代，例如，其中脂肪酸的酰基部分(R^FA1)为任选地取代的C₁₀-C₂₀烷基或任选地取代的C₁₀-C₂₀烯基。

在某些实施方案中，R^FA1为任选地取代的C₁₀-C₁₉烷基、C₁₀-C₁₈烷基、C₁₀-C₁₇烷基、C₁₀-C₁₆烷基、C₁₀-C₁₅烷基、C₁₀-C₁₄烷基、C₁₀-C₁₃烷基、C₁₁-C₂₀烷基、C₁₁-C₁₉烷基、C₁₁-C₁₈烷基、C₁₁-C₁₇烷基、C₁₁-C₁₆烷基、C₁₁-C₁₅烷基、C₁₁-C₁₄烷基、C₁₁-C₁₃烷基、C₁₂-C₁₉烷基、C₁₂-C₁₈烷基、C₁₂-C₁₇烷基、C₁₂-C₁₆烷基、C₁₂-C₁₅烷基、C₁₂-C₁₄烷基、C₁₂-C₁₃烷基、C₁₃-C₂₀烷基、C₁₃-C₁₉烷基、C₁₃-C₁₈烷基、C₁₃-C₁₇烷基、C₁₃-C₁₆烷基、C₁₃-C₁₅烷基、C₁₃-C₁₄烷基、C₁₄-C₂₀烷基、C₁₄-C₁₉烷基、C₁₄-C₁₈烷基、C₁₄-C₁₇烷基、C₁₄-C₁₆烷基、C₁₄-C₁₅烷基、C₁₅-C₂₀烷基、C₁₅-C₁₉烷基、C₁₅-C₁₈烷基、C₁₅-C₁₇烷基或C₁₅-C₁₆烷基。在某些实施方案中，R^FA1为直链(无支链的)烷基基团。在某些实施方案中，R^FA1为未取代的烷基基团，即，仅包含碳和氢原子。在某些实施方案中，R^FA1为取代的烷基基团，例如，被卤素原子取代的烷基基团。

在某些实施方案中，R^FA1为任选地取代的C₁₀-C₁₉烯基、C₁₀-C₁₈烯基、C₁₀-C₁₇烯基、C₁₀-C₁₆烯基、C₁₀-C₁₅烯基、C₁₀-C₁₄烯基、C₁₀-C₁₃烯基、C₁₁-C₂₀烯基、C₁₁-C₁₉烯基、C₁₁-C₁₈烯基、C₁₁-C₁₇烯基、C₁₁-C₁₆烯基、C₁₁-C₁₅烯基、C₁₁-C₁₄烯基、C₁₁-C₁₃烯基、C₁₂-C₁₉烯基、C₁₂-C₁₈烯基、C₁₂-C₁₇烯基、C₁₂-C₁₆烯基、C₁₂-C₁₅烯基、C₁₂-C₁₄烯基、C₁₂-C₁₃烯基、C₁₃-C₂₀烯基、C₁₃-C₁₉烯基、C₁₃-C₁₈烯基、C₁₃-C₁₇烯基、C₁₃-C₁₆烯基、C₁₃-C₁₅烯基、C₁₃-C₁₄烯基、C₁₄-C₂₀烯基、C₁₄-C₁₉烯基、C₁₄-C₁₈烯基、C₁₄-C₁₇烯基、C₁₄-C₁₆烯基、C₁₄-C₁₅烯基、C₁₅-C₂₀烯基、C₁₅-C₁₉烯基、C₁₅-C₁₈烯基、C₁₅-C₁₇烯基、C₁₅-C₁₆烯基。在某些实施方案中，R^FA1为无支链的烯基基团。在某些实施方案中，R^FA1为未取代的烯基基团，即，仅包含碳和氢原子。在某些实施方案中，R^FA1为取代的烯基基团，例如，被卤素原子取代的烯基基团。在某些实施方案中，R^FA1为包含1、2、3或4个双键(各自独立地为顺式或反式)的烯基基团。

在某些实施方案中，R^FA1为包含至少一个顺式双键(例如，1、2、3或4个顺式双键)的烯基基团。在某些实施方案中，R^FA1为式(a)的烯基基团：

其中：

P为2至8的整数，包括端点；

q为1至8的整数，包括端点；以及

R^FA2为任选地取代的C₁-C₁₀烷基，或任选地取代的C₂-C₁₀烯基，

条件是式(a)的碳的总数不超过20。

在某些实施方案中，R^FA2为任选地取代的C₁-C₉烷基、C₁-C₈烷基、C₁-C₇烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₅烷基、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷基、C₁-C₂烷基、C₂-C₁₀烷基、C₂-C₉烷基、C₂-C₈烷基、C₂-C₇烷基、C₂-C₆烷基、C₂-C₅烷基、C₂-C₄烷基、C₂-C₃烷基、C₃-C₁₀烷基、C₃-C₉烷基、C₃-C₈烷基、C₃-C₇烷基、C₃-C₆烷基、C₃-C₅烷基、C₃-C₄烷基、C₄-C₁₀烷基、C₄-C₉烷基、C₄-C₈烷基、C₄-C₇烷基、C₄-C₆烷基、C₄-C₅烷基、C₅-C₁₀烷基、C₅-C₉烷基、C₅-C₈烷基、C₅-C₇烷基、C₅-C₆烷基、C₆-C₁₀烷基、C₆-C₉烷基、C₆-C₈烷基、C₆-C₇烷基、C₇-C₁₀烷基、C₇-C₉烷基、C₇-C₈烷基、C₈-C₁₀烷基、C₈-C₉烷基或C₉-C₁₀烷基。在某些实施方案中，R^FA2为直链(无支链的)烷基基团。在某些实施方案中，R^FA2为未取代的烷基基团，即，仅包含碳和氢原子。在某些实施方案中，R^FA2为取代的烷基基团，例如，被卤素原子取代的烷基基团。

在某些实施方案中，R^FA2为任选地取代的C₂-C₉烯基、C₂-C₈烯基、C₂-C₇烯基、C₂-C₆烯基、C₂-C₅烯基、C₂-C₄烯基、C₂-C₃烯基、C₃-C₁₀烯基、C₃-C₉烯基、C₃-C₈烯基、C₃-C₇烯基、C₃-C₆烯基、C₃-C₅烯基、C₃-C₄烯基、C₄-C₁₀烯基、C₄-C₉烯基、C₄-C₈烯基、C₄-C₇烯基、C₄-C₆烯基、C₄-C₅烯基、C₅-C₁₀烯基、C₅-C₉烯基、C₅-C₈烯基、C₅-C₇烯基、C₅-C₆烯基、C₆-C₁₀烯基、C₆-C₉烯基、C₆-C₈烯基、C₆-C₇烯基、C₇-C₁₀烯基、C₇-C₉烯基、C₇-C₈烯基、C₈-C₁₀烯基、C₈-C₉烯基或C₉-C₁₀烯基。在某些实施方案中，R^FA2为直链(无支链的)烯基基团。在某些实施方案中，R^FA2为未取代的烯基基团，即，仅包含碳和氢原子。在某些实施方案中，R^FA2为取代的烯基基团，例如，被卤素原子取代的烯基基团。在某些实施方案中，R^FA2为取代的烯基基团，例如，被卤素原子取代的烯基基团。在某些实施方案中，R^FA2为包含1或2个双键(各自独立地为顺式或反式)的烯基基团。

在某些实施方案中，R^FA1选自任何一种下列的饱和的或不饱和的脂肪酰基部分：

月桂酸的           –(CH₂)₁₀CH₃(11个脂族碳)，

肉豆蔻酸的         –(CH₂)₁₂CH₃(13个脂族碳)，

棕榈酸的           –(CH₂)₁₄CH₃(15个脂族碳)，

硬脂酸的           –(CH₂)₁₆CH₃(17个脂族碳)，

肉豆蔻脑酸的      –(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₃CH₃，

即，式

其中p＝7，q＝3，R^FA2＝-CH₃(13个脂族碳)

棕榈油酸的*      –(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₅CH₃，

即，式

其中p＝7，q＝5，R^FA2＝-CH₃(15个脂族碳)

Sapienic*         –(CH₂)₄CH＝CH(CH₂)₈CH₃，

即，式

其中p＝4，q＝8，R^FA2＝-CH₃(15个脂族碳)

油酸的            –(CH₂)₇CH＝CH(CH₂)₇CH₃，

即，式

其中p＝7，q＝7，R^FA2＝-CH₃(17个脂族碳)

亚油酸的*         –(CH₂)₇CH＝CHCH₂CH＝CH(CH₂)₄CH₃，

即，式

其中p＝7，q＝1，R^FA2＝C₇-烯基(17个脂族碳)

α–亚麻酸的**    –(CH₂)₇CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH＝CHCH₂CH_3，

即，式

其中p＝7，q＝1，R^FA2＝C₇-烯基(17个脂族碳)

在一些实施方案中，经皮载体(或组合物)包含一种或多种有机醇，例如，R^aa-OH，其中R^aa如本文所定义。在某些实施方案中，R^aa为C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、杂C_1–10烷基、杂C_2–10烯基或杂C_2–10炔基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基独立地被0、1、2、3、4或5个如本文定义的R^dd基团取代(例如，被–OH或如本文定义的–OR^ee取代)。在某些实施方案中，R^aa为C_1–10烷基，例如，C_1–9烷基、C_1–8烷基、C_1–6烷基、C_1–4烷基、C_1–3烷基、C_1–2烷基、C_2–10烷基、C_2–9烷基、C_2–8烷基、C_2–6烷基、C_2–4烷基或C_2–3烷基。在某些实施方案中，R^aa为未取代的烷基基团。在某些实施方案中，R^aa为取代的烷基基团，例如，被1、2、3、4或5个如本文定义的R^dd基团取代(例如，被–OH或如本文定义的–OR^ee取代)的烷基基团。示例性的有机醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1,3-丁二醇、丙二醇或乙二醇。在某些实施方案中，经皮载体包含丙二醇和/或乙醇。在一些实施方案中，所述一种或多种有机醇在组合物中的终浓度为约5重量％至约99重量％，包括端点。

在一些实施方案中，经皮载体(或组合物)包含一种或多种充当基质赋形剂的有机醇(即，构成所述组合物的主要组分)。在一些实施方案中，所述有机醇基质赋形剂在组合物中的终浓度为大于50重量％至约99重量％，包括端点。在一些实施方案中，所述有机醇基质赋形剂在组合物中的终浓度为约51％至60％、51％至约70％、约60％至约70％、约60％至约80％、约70％至约80％、约70％至约90％、约80％至约90％、约85％至约95％、约90％至约95％、约90％至约99％和约95％至约99％，包括端点。在某些实施方案中，充当基质赋形剂的有机醇为乙醇。

在一些实施方案中，经皮载体(或组合物)包含一种或多种不是所述组合物的基础组分的有机醇(例如，作为50重量％以下的组分提供)。在某些实施方案中，有机醇在组合物中的终浓度为约5重量％至约50重量％，包括端点。在一些实施方案中，有机醇的终浓度为约5％至10％、约5％至约15％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约15％至约20％、约15％至约25％、约20％至约25％、约20％至30％、约25％至约30％、约25％至约35％、约30％至约35％、约30％至约40％、约35％至约40％、约35％至约45％、约40％至约50％、约40％至约45％或约45％至约50％，包括端点。在某些实施方案中，经皮载体包含有机醇，其中有机醇在组合物中的存在量为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30重量％。在某些实施方案中，不是所述组合物的基础组分的有机醇为丙二醇。

在某些实施方案中，经皮载体(或组合物)还包含渗透增强剂。在本领域中许多渗透增强剂是已知的，例如，酶类、内酰胺类、丙二醇、醇类如乙醇和丙醇、多元醇、柠檬烯、萜烯、二氧戊环、丙二醇、乙二醇、其他二元醇、丙三醇、亚砜(如二甲基亚砜(DMSO)和十二烷基甲基亚砜)、酯类(如肉豆蔻酸异丙酯/棕榈酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸甘油三酯)、酮类(如2–烷基环己酮、叔丁基环己酮和各种C₈衍生物)、酰胺类(如乙酰胺)、油酸酯(如三油酸甘油酯)、各种表面活性剂(如Brij96、吐温(阿特拉斯化学公司)和月桂基硫酸钠)、各种链烷酸(如辛酸)、内酰胺(lacta)化合物(如氮酮)、链烷醇类(如油醇)及其混合物。应理解渗透增强剂不会干扰活性成分的化学稳定性或药理作用，或与制剂的其他组分发生不利地相互作用。在某些实施方案中，经皮载体包含40％至99％w/w的DMSO用作渗透增强剂。

在一些实施方案中，经皮载体(或组合物)还包含粘度增强剂，也称为胶凝剂。本文所用的粘度增强剂为增加溶液或液体/固体混合物的粘度的物质。示例性的粘度增强剂包括但不限于丙三醇；纤维素衍生物(例如，甲基纤维素(MC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧甲基纤维素(CMC)；微晶纤维素(CC)；乙基纤维素；羟乙基纤维素(HEC)；羟丙基纤维素(HPC)；纤维素)；明胶；淀粉；羟乙基淀粉；泊洛沙姆；普朗尼克；CMC钠；山梨糖醇；阿拉伯胶；聚维酮；卡波姆；聚卡波非；壳聚糖；藻酸盐；壳聚糖谷氨酸盐；透明质酸；弹性蛋白；乙酰透明质酸；麦芽糖糊精DE；脱氧甘氨胆酸盐(GDC)；聚甲基丙烯酸；二元醇类(例如，聚亚甲基二醇；聚乙二醇)；环糊精(例如，磺丁基醚B环糊精)；牛磺酸二氢梭链孢酸钠(STDHF)；和N-三甲基氯化壳聚糖(TMC)。在某些实施方案中，粘度增强剂为纤维素衍生物，例如，羟丙基纤维素(HPC)。在某些实施方案中，组合物包含的粘度增强剂为约0.5重量％至约5重量％(包括端点)，例如，0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％。在某些实施方案中，组合物包含约1重量％的粘度增强剂。

在某些实施方案中，组合物为凝胶。

在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂，例如，α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠；所述抗氧化剂的含量为约0.001重量％至约0.1重量％(包括端点)，例如，约0.002重量％、约0.004重量％、约0.006重量％、约0.008重量％、约0.01重量％、约0.02重量％、约0.04重量％、约0.06重量％、约0.08重量％或约0.1重量％。在某些实施方案中，组合物包含约0.002重量％的抗氧化剂。

在某些实施方案中，组合物为无水的，并且包含0重量％至约1重量％(包括端点)的水。然而，在某些实施方案中，组合物包含水；例如将水加入组合物中，并且包含大于1％的水。在某些实施方案中，组合物包含约5重量％至约30重量％(包括端点)的水，例如，约10重量％至约25重量％(包括端点)的水。

尽管本文提供的组合物的说明主要针对适合给予人的组合物，但技术人员应理解这种组合物通常适合给予所有种类的动物。对适合给予人的组合物进行修改以便使该组合物适合给予各种动物是被充分理解的，并且普通的技术兽医药理学家可以用普通的实验法来设计和/或进行这种修改。配制和/或制造组合物的总论可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy 21st ed.,Lippincott Williams&Wilkins,2005。

本发明还进一步包括药物或化妆品包和/或试剂盒。提供的药物或化妆品包和/或试剂盒可以包含所提供的组合物(即，药物或化妆品组合物)和容器(例如，管形瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他适合的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒还可以任选地包括第二容器，所述第二容器包含用于使所提供的组合物稀释或悬浮以准备对受试者给药的适合的水性载体。在一些实施方案中，所提供的制剂容器和溶剂容器的内容物结合以形成至少一个单位剂型。

活性成分可以使用对治疗有效的任何给药量和任何局部给药途径来给予。所要求的精确量将会因受试者不同而变化，其取决于受试者的物种、年龄和总体情况、感染的严重程度、具体的组合物、其给药模式、其活性模式等。

为了便于给药和剂量的一致性，活性成分通常配制成剂量单位形式。然而应理解，本发明的组合物的总日用量将由主治医师在合理的药学判断范围内决定。对于任何具体的受试者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，这些因素包括：所治疗的病症和所述病症的严重程度；所使用的具体活性成分的活性；所使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的具体活性成分的排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体活性成分结合或同时使用的药物；以及在医学领域中公知的相似因素。

所需的剂量可以通过以下方式递送：一天三次、一天两次、一天一次、两天一次、三天一次、一周一次、两周一次、三周一次或四周一次。在某些实施方案中，所需的剂量可以使用多次给药(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14次或更多次给药)来递送。如所附实施例所证明的，对受试者每日给药可足以(但不是必然优选的)达到所需的效果。每日给药方案被认为是便于人类使用的。尽管医学专业人员也可将活性成分给予受试者，受试者还可以对自己重复给予活性成分，而不需要专用的设备或训练。

在某些实施方案中，用于一天一次或多次给予的活性成分的治疗有效量可包含约0.00001mg至约1000mg/cm²治疗的皮肤、约0.0001mg至约1000mg/cm²、约0.001mg至约1000mg/cm²、约0.01mg至约1000mg/cm²、约0.1mg至约1000mg/cm²、约1mg至约1000mg/cm²、约1mg至约100mg/cm²、约1mg至约10mg/cm²、约10mg至约1000mg/cm²或约100mg至约1000mg/cm²。

在某些经皮实施方案中，每天要进行一次或多次治疗的皮肤面积可包含约1cm²至约10,000cm²、约1cm²至约1,000cm²、约1cm²至约100cm²、约1cm²至约10cm²、约10cm²至约100cm²、约10cm²至约1,000cm²、约100cm²至约1,000cm²或约1,000cm²至约10,000cm²，包括端点。

在某些实施方案中，用于一天一次或多次向70kg的成人给予的活性成分的治疗有效量每单位剂型可包含的活性成分为约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg或约100mg至约1000mg(包括端点)。应理解本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给予成人提供了指导。待给予例如儿童或青少年的量可以由医师或本领域技术人员决定，并且可以低于给予成人的量，或与之相等。

在某些实施方案中，给予受试者的组合物包含的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药为约0.0001重量％至约5重量％(包括端点)，例如，约0.001重量％至约2重量％、约0.01重量％至约2重量％、约0.1重量％至约2重量％、约0.5至约2重量％、约1重量％至约3重量％或约3至约5重量％，包括端点。

在某些实施方案中，噻唑烷二酮的浓度为约0.001重量％至约2重量％、约0.01重量％至约2重量％、约0.1重量％至约2重量％、约0.5至约2重量％、约1重量％至约3重量％或约3至约5重量％，包括端点。

在某些实施方案中，开胃孕烷衍生物的浓度为约0.001重量％至约2重量％、约0.01重量％至约2重量％、约0.1重量％至约2重量％、约0.5约2重量％、约1重量％至约3重量％或约3至约5重量％，包括端点。

本发明还考虑了各种组合物。

例如，在一个示例性的实施方案中，组合物包含噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及含有一种或多种脂肪酸(例如，油酸)的经皮载体，其中在组合物中的脂肪酸浓度为约1至约10重量％，包括端点。在某些实施方案中，经皮载体还包含一种或多种有机醇(例如，丙二醇和/或乙醇)。在某些实施方案中，在组合物中的有机醇浓度为约5重量％至约99重量％，包括端点。在某些实施方案中，在组合物中，组合物包含约0.1重量％至约2重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物。在某些实施方案中，组合物还包含渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含粘度增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。

例如，在一个示例性的实施方案中，组合物包含噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及含有一种或多种有机醇(例如，丙二醇和/或乙醇)的经皮载体，其中在组合物中有机醇浓度为约5重量％至约99重量％，包括端点。在某些实施方案中，组合物还包含一种或多种脂肪酸(例如，油酸)，其中在组合物中脂肪酸浓度为约1至约10重量％，包括端点。在某些实施方案中，在组合物中，组合物包含约0.1重量％至约2重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物。在某些实施方案中，组合物还包含渗透增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含粘度增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。

在另一个示例性的实施方案中，组合物包含约0.1重量％至约2重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及含有一种或多种脂肪酸(例如，油酸)、丙二醇和乙醇的经皮载体，其中在组合物中，脂肪酸的浓度为约1至约10重量％(包括端点)，丙二醇的浓度为约10至约40重量％(包括端点)，并且乙醇的浓度为约50至约90重量％(包括端点)。在某些实施方案中，组合物还包含约0.5至约2重量％(包括端点)的粘度增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。

在另一个示例性的实施方案中，组合物包含约0.1重量％至约1重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及含有脂肪酸(例如，油酸)、丙二醇和乙醇的经皮载体，其中在组合物中，脂肪酸的浓度为约1至约5重量％(包括端点)，丙二醇的浓度为约20至约40重量％(包括端点)，并且乙醇的浓度为约60至约80重量％(包括端点)。在某些实施方案中，组合物还包括约0.5至约2重量％(包括端点)的粘度增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。

在另一个示例性的实施方案中，组合物包含约0.1重量％至约5重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及含有油酸、丙二醇和乙醇的经皮载体，其中油酸的浓度为约3重量％(包括端点)，丙二醇的浓度为约27重量％(包括端点)，并且乙醇的浓度为约65至约70重量％(包括端点)。在某些实施方案中，组合物还包含约0.5至约2重量％(包括端点)的粘度增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。

在另一个示例性的实施方案中，组合物包含约0.1重量％至约5重量％(包括端点)的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及含有油酸、丙二醇和乙醇的经皮载体，其中油酸的浓度为约3重量％，丙二醇的浓度为约27重量％，并且乙醇的浓度为约40至约60重量％(包括端点)。在某些实施方案中，组合物还包含约0.5至约2重量％(包括端点)的粘度增强剂。在某些实施方案中，组合物还包含抗氧化剂。

还应理解，活性成分可与一种或多种另外的治疗活性剂(“试剂”或“活性剂”)联合给予。化合物或组合物可以与一种或多种另外的试剂同时给予、在前或在后给予。通常，活性成分和每种另外的活性剂将以为所述成分和试剂所确定的剂量和/或时间方案来给予。还应理解，结合使用的活性成分和活性剂可以以单一组合物一起给予或以不同组合物分别给予。在一种方案中使用的具体结合将考虑活性成分与活性剂的相容性和/或要达到的所需的治疗效果。通常，预期结合使用的另外的活性剂的使用水平不应超过单独利用它们时的水平。在一些实施方案中，结合使用的水平将低于单独利用的水平。活性成分可以与提高生物利用度、减少和/或改变代谢、抑制排泄和/或改变在身体中的分布的活性剂联合给予。还应理解，所使用的治疗对于相同的障碍可达到期望的效果，和/或其可达到不同的效果。

实施例

鉴于以上描述，以下给出的具体的非限制性的实施例用于说明的目的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

在C57BL/6J上进行随机对照试验。预先将约6周龄的雄性小鼠随机分组并指定下面的治疗条件(n＝5只动物/组)：

在研究开始时，对动物的胁腹进行剃毛和脱毛。

将动物置于相同的条件下，并用标准化高脂肪饮食(70％kcal脂肪)无限制地喂养。每周3次对动物称重。在连续24天的治疗后，处死小鼠并从经治疗的胁腹中取出皮肤和邻近脂肪的样品以进行组织学检查。

表2总结了从第0天到第24天每组的平均体重增加。与小鼠的载体组相比，第2组(匹格列酮)和第4组(乙酸甲地孕酮)中的小鼠与数字较高的体重增加相关。

在第24天检查动物，观察左侧和右侧胁腹的相对皮肤皱褶厚度。第1、3和5组中的动物看起来是对称的。第2组(匹格列酮)和第4组(乙酸甲地孕酮)中的动物是不对称的，并且与未经治疗的胁腹相比，经治疗的胁腹具有更厚的皮肤皱褶。在第2组和第4组中看到的不对称的代表性视图在图1中示出。动物的右侧(经治疗的)胁腹上的皮肤皱褶(约4mm)明显比左侧(未经治疗的)胁腹上的皮肤皱褶(约2mm)更厚。如图2所示，皮下脂肪的厚度差异导致皮肤皱褶厚度的总差异，并且相对于左侧(未经治疗的)胁腹，右侧(经治疗的)胁腹上的脂肪更厚。

实施例2

按照实施例1中的方法进行另外的研究，其中动物组用载体、罗格列酮0.1重量％或罗格列酮0.3重量％治疗。没有观察到不良反应。在研究结束时采集皮肤和皮下的组织和肌肉，将其固定于福尔马林中，用苏木精和伊红染色，显微镜检查并进行数字测量。表3示出治疗组的皮下脂肪的绝对和相对厚度，以及体重的相对增加。图3示出来自用载体和罗格列酮0.3％治疗的动物的组织的代表性的显微照片。所述显微照片示出皮下脂肪厚度的选择性局部增加。没有看到不良反应(如炎症)。

因此，在小鼠的前瞻性随机试验中，经皮罗格列酮的耐受性良好，这导致皮下脂肪剂量依赖性的局部增加而没有全身效应。

实施例3

按照如下制备用于局部增加皮下脂肪的组合物：

将罗格列酮溶于乙醇中。加入丙二醇和油酸，并将所得的制剂充分混合。加入羟丙基纤维素并充分混合以产生约100克的具有最终罗格列酮的浓度为约1％(w/w)的凝胶。

实施例4

在4只哥廷根小型猪(2只雄性、2只雌性)中进行前瞻性对照试验。剪掉背部的毛发。在每只动物的右侧标出方形的罗格列酮治疗区域(50cm²)。在动物的左侧标出相等的载体治疗区域，使得两个治疗区域在解剖学上是相等的。每个罗格列酮治疗区域每日用0.3mL的实施例3的组合物治疗一次；每个载体治疗区域每日用0.3mL的相应载体(不含罗格列酮)治疗一次。以标准饮食喂养动物，并观察皮肤状况和整体健康。在42天的治疗后，通过液相色谱/串联质谱法对所有动物进行血浆药代动力学(PK)的评估。进行尸检并且以对照的方式从每个治疗区域中整块采集皮肤、皮下脂肪和肌肉样品。将样品固定在福尔马林中，用苏木精和伊红染色，显微镜检查，并在每个治疗区域的6个全身对照位置(每个位置精确地位于其在治疗区域相对侧的对应物的对侧)处进行数字测量。所述治疗的耐受性良好，并且没有皮肤过敏或其他临床观察的证据。图5示出代表性的组织学结果(皮肤位于每个载玻片上；垂直线表示从皮肤的深表面到肌层的距离，其为肌肉界标)。与各自的对照(C)相比，在治疗的组织(T)中，皮下脂肪厚度的增加是明显的。表5显示在每只动物的6个治疗的和对照(载体)的位置处的皮下脂肪的厚度。经皮罗格列酮的治疗与皮下脂肪厚度在统计学上显著的48％的局部增加相关(p<0.0001)。表6比较了在人体中经皮给药后的血浆PK(本研究)和口服给药后的血浆PK。经皮给药后的血浆峰值浓度和暴露是可忽略的，即，低于口服(全身)治疗的约3400倍和1300倍。因此，在皮肤与人类相似的大型哺乳动物中，在可用的经皮制剂中，每日给予罗格列酮导致皮下脂肪的局部增加而没有任何明显的全身效应。此外，全身药物水平在药理学上是可忽略的。

p<.0001(配对t检验)

AUC_0-24＝曲线下面积，0-24小时

*相当于人(平均猪重量14kg，人换算系数＝5)

**Chen et al.，Simultaneous determination and pharmacokinetic study of metforminand Rosiglitazone in human plasma by HPLC-ESI-MS，J Chromatog Sci(2011)49：94-100。剂量为患有糖尿病的成人的典型剂量。

实施例5

为了确定潜在的经皮制剂，用各种罗格列酮制剂在离体的新鲜的小型猪皮肤上进行了皮肤渗透研究。将采集的皮肤安装在标准的(Franz型)扩散池装置中。所有的测试物品含有0.1％(w/w)的罗格列酮。将每个测试物品(8mg)均匀地施加到0.8cm²的皮肤表面。将经治疗的皮肤置于大气中以模拟临床条件。受体流体连续流动超过24小时，并收集级分。通过液相色谱/串联质谱法测定这些级分中的罗格列酮的量。从24小时后的受体流体中回收下面量的药物：

LL＝乳酸月桂酯，PG＝丙二醇

因此，在离体皮肤的研究中，与一系列其他制剂和已知的增强剂(包括丁二醇和乳酸月桂酯)相比，含有油酸的罗格列酮制剂提供优越的药物渗透。

实施例6

下面的试验描述了在人受试者中进行的随机双盲研究，从而检验经皮给予的噻唑烷二酮在抗逆转录病毒治疗中是否会增加患有HIV脂质营养不良的HIV–血清阳性患者的面颊脂肪。

患有HIV脂质营养不良和特征性面部脂肪萎缩的合格受试者(例如，n＝40)参加随机双盲研究。受试者以1：1的方式随机接受罗格列酮(例如，1％于经皮载体中)或仅接受载体。所述载体为例如实施例3的载体。产物没有标注罗格列酮或载体的存在。指导受试者一天一次向面颊施用一个注射器的内容物。

在研究开始时进行一系列的临床检查和非侵入性成像，然后每隔一个月进行一次。基于临床检查，脂肪萎缩的程度按1至5的等级评分。治疗持续3个月。

可以预期一段时间后，例如在治疗3个月后，匹格列酮与面颊脂肪的主观和/或客观的增加有关，然而载体不会。一系列的非侵入性成像(例如，超声或计算机断层扫描)将证实因皮下脂肪厚度的增加而导致面颊脂肪的增加。

实施例7

下面的描述举例说明了经皮给予噻唑烷二酮以用于面中部增大的临床应用。

一名女性或男性患者希望进行面中部增大手术，但是担心外科手术的风险。医师建议每日施用罗格列酮(例如，实施例3的组合物)至两个乳房的皮肤。

可以预期一段时间后，例如在治疗3个月后，乳房临床上表现为增大。一系列的非侵入性成像(例如，超声或计算机断层扫描)将证实因皮下脂肪厚度的增加而导致乳房尺寸的增加。

实施例8

下面的描述举例说明了经皮给予噻唑烷二酮以用于乳房增大的临床应用。

一名女性或男性患者希望进行乳房增大手术，但是担心外科手术的风险。医师建议每日施用罗格列酮(例如，实施例3的组合物)至两个乳房的皮肤。

可以预期一段时间后，例如在治疗3个月后，乳房临床上表现为增大。一系列的非侵入性成像(例如，超声或计算机断层扫描)将证实因皮下脂肪厚度的增加而导致乳房尺寸的增加。

实施例9

下面的描述举例说明了经皮给予开胃孕烷衍生物以用于臀部增大的临床应用。

一名女性或男性患者希望进行臀部增大手术，但是担心外科手术的风险。医师建议每日施用乙酸甲地孕酮(例如，10mg/ml于中)至臀部。

可以预期一段时间后，例如在治疗6个月后，臀部临床上表现为增大。一系列的非侵入性成像(例如，超声或计算机断层扫描)将证实因皮下脂肪厚度的增加而导致臀部尺寸的增加。

实施例10

下面的描述举例说明了应用本发明以减少皮肤皱纹。

一名女性或男性患者被手上皮肤的皱纹困扰。医师建议每日施用罗格列酮(例如，实施例3的组合物)至双手的背部皮肤。

可以预期一段时间后，例如在治疗3个月后，在临床检查中皮肤皱纹表现为减少。一系列的非侵入性成像(例如，超声)将证实在手的背部上的皮下脂肪厚度增加。

实施例11

根据实施例4的诊断记录进行研究。测定血浆中和来自罗格列酮治疗区域和载体治疗区域中的脂肪中的罗格列酮的浓度(各自基于重量/重量基准计)。可以预测，与来自载体治疗区域的脂肪相比，或与血浆相比，来自罗格列酮治疗区域的脂肪中的罗格列酮浓度将明显更高。例如，可以预测，来自罗格列酮治疗区域的脂肪中的罗格列酮浓度将比来自载体治疗区域的脂肪中的罗格列酮浓度高至少100倍或至少1000倍。此外，例如，可以预测，来自罗格列酮治疗区域的脂肪中的罗格列酮浓度将比血浆中的罗格列酮浓度高至少100倍或至少1000倍。

其他实施方案

在权利要求中，冠词如“一种”(“a”、“an”和“the”)可意指一种或多于一种，除非相反地指出或从上下文中显而易见。如果一个、多于一个或所有的组成员存在于、应用于或以其它方式相关于给定的产品或方法，则包括位于一组或多组成员之间的“或”的权利要求或说明书被认为是满足的，除非相反地指出或从上下文中显而易见。本发明包括其中恰好有一个组成员存在于、应用于或以其它方式相关于给定的产品或方法的实施方案。本发明包括其中多于一个或所有的组成员存在于、应用于或以其它方式相关于给定的产品或方法的实施方案。

此外，本发明涵盖所有的变化、组合和排列，其中，来自一个或多个所列的权利要求中的一个或多个限定、要素、条款和描述性术语被引入另一个权利要求中。例如，从属于另一个权利要求的任何权利要求可以被修改为包括在从属于相同的基本权利要求的任何其他权利要求中找到的一个或多个限定。当要素例如以马库什组格式表示为列表时，要素的每个子组也被公开，并且任何要素可以从所述组中移除。应理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面包括或基本上包括这些要素和/或特征。为了简单起见，这些实施方案没有在本文中以特定书面方式(in haec verba)具体提出。还应指出，术语“包括(comprising)”和“包含(containing)”旨在是开放的并且允许包括另外的要素或步骤。当给出范围时，包括端点。另外，除非另外指明或从上下文中和本领域普通技术人员的理解中显而易见，在本发明的不同实施方案中，被表示为范围的值可以假定为在所述范围内的任何具体值或子范围，到所述范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确指出。

本申请参考各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些文献均以引用的方式纳入本文。如果在任何引用的参考文献和本说明书之间有冲突，应以说明书为准。另外，属于现有技术的本发明的任何具体实施方案可以被明确地排除在任何一个或多个权利要求之外。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，即使本文没有明确说明排除，它们也可以被排除。本发明的任何具体实施方案可以因任何原因被排除在任何权利要求之外，无论是否涉及已存在的现有技术。

本领域普通技术人员将认识到或仅使用常规实验就能确定本文所述的具体实施方案的许多等价方案。本文所述的本实施方案的范围并不旨在限于上述说明书，而是在所附权利要求书中提出。本领域的普通技术人员应理解，可以在不偏离下文权利要求中所限定的本发明的精神或范围的情况下，对本说明进行各种变化和修改。

Claims (46)

1.一种用于经皮给药的组合物，包含治疗有效量的噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体。

2.权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的载体为经皮载体。

3.权利要求1的组合物，其中所述药学上可接受的载体为用于局部施用于皮肤的载体；或用于皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用的载体。

4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述经皮载体包含脂肪酸。

5.权利要求4的组合物，其中所述脂肪酸为油酸。

6.权利要求5的组合物，其中所述经皮载体包含约1重量％至约10重量％的油酸。

7.权利要求5的组合物，其中所述经皮载体包含约1重量％至约5重量％的油酸。

8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述经皮载体包含有机醇。

9.权利要求8的组合物，其中所述有机醇为丙二醇或乙醇。

10.权利要求9的组合物，其中所述经皮载体包含约10至约40重量％的丙二醇。

11.权利要求1的组合物，其中所述经皮载体包含 HRT基底、或卵磷脂有机凝胶。

12.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含渗透增强剂。

13.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含粘度增强剂。

14.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含抗氧化剂。

15.权利要求1的组合物，其中所述组合物为药物组合物。

16.权利要求1的组合物，其中所述组合物为化妆品组合物。

17.权利要求1的组合物，其中所述噻唑烷二酮为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

环A为取代的或未取代的亚芳基或取代的或未取代的亚杂芳基；

L为取代的或未取代的C_1–6亚烷基或取代的或未取代的杂C_1–6亚烷基；

环B为取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。

18.权利要求16的组合物，其中所述噻唑烷二酮选自下列的化合物及其药学上可接受的盐和前药。

19.权利要求18的组合物，其中所述噻唑烷二酮为罗格列酮或其药学上可接受的盐或前药。

20.权利要求1的组合物，其中所述开胃化合物为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；

其中：

每个独立地代表单键或双键；

R¹为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基；

R²为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基；

R³为氢或取代的或未取代的C_1-6烷基；

R⁴为氢、羟基、取代的羟基、巯基、取代的巯基、氨基或取代的氨基，且R⁵为氢；或R⁴和R⁵连接形成氧基团＝O。

21.权利要求19的组合物，其中所述开胃化合物选自下列的化合物及其药学上可接受的盐。

22.权利要求1的组合物，其中所述噻唑烷二酮或开胃化合物、或其药学上可接受的盐或前药的浓度为约0.1重量％至约2重量％。

23.一种在有需要的受试者身体中局部增加脂肪的方法，所述方法包括将根据权利要求1至22中任一项所述的组合物经皮给予所述受试者的皮下脂肪。

24.权利要求23的方法，其中治疗部位比对照部位处的增加至少大10％。

25.权利要求23的方法，其中治疗部位比对照部位处的增加至少大20％。

26.权利要求23的方法，其中治疗部位比对照部位处的增加至少大40％。

27.权利要求23的方法，其中所述给药步骤包括使用经皮载体，或通过皮内注射、皮下注射、肌内注射、病灶内注射、经粘膜注射或粘膜施用而局部施用于皮肤。

28.权利要求27的方法，其中经皮给药包括使用经皮载体局部施用于皮肤。

29.权利要求28的方法，其中所述皮肤受皱纹影响。

30.权利要求28的方法，其中所述皮肤位于面部、前额、面部的眶周区域、面中部、面颊、颏、嘴唇、乳房、四肢、手、躯干、髋部或臀部。

31.权利要求23的方法，其中所述受试者患有皮下脂肪缺乏。

32.权利要求31的方法，其中所述皮下脂肪缺乏与代谢紊乱有关。

33.权利要求32的方法，其中所述代谢紊乱为胰岛素抵抗、糖尿病、脂酶缺乏、消瘦、营养不良、副肿瘤性病症、厌食症、恶性贫血、腹腔疾病或吸收不良综合征。

34.权利要求31的方法，其中所述皮下脂肪缺乏与炎性病症有关。

35.权利要求34的方法，其中所述炎性病症为补体成分3(C3)缺乏、膜性增生性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、颞动脉炎或白细胞破裂性脉管炎。

36.权利要求31的方法，其中所述皮下脂肪缺乏为获得性的。

37.权利要求36的方法，其中所述获得性的皮下脂肪缺乏为HIV相关的脂质营养不良、脂血症、获得性部分脂质营养不良、获得性全身性脂质营养不良、Parry–Romberg综合症、青少年型皮肌炎、腹部离心性脂质营养不良、环状脂肪萎缩或局部脂质营养不良。

38.权利要求31的方法，其中所述皮下脂肪缺乏为先天性的。

39.权利要求38的方法，其中所述先天性的皮下脂肪缺乏为先天性全身性脂质营养不良、家族性部分营养不良、西村综合征、科凯恩综合征、SHORT综合征、AREDYLD综合征、下颌末端发育不良、Keppen–Lubinsky综合征、POEMS综合征、沃纳综合征、郝-吉二氏综合征或早老症。

40.权利要求31的方法，其中所述皮下脂肪缺乏是由造成脂肪萎缩的基因突变引起的，所述基因选自APLD、AKT2、C3、CAV1、CGL1(AGPAT2)和CGL2(BSCL2)、LMF1、LMNA、PLIN1、PPARG、PSMB8、PTRF和ZMPSTE24。

41.权利要求31的方法，其中所述皮下脂肪缺乏由药物、外科手术或损伤导致。

42.权利要求23的方法，其中所述受试者患有皮肤皱纹，并且所述方法包括使所述皱纹的外观最小化。

43.权利要求23的方法，其中所述受试者患有对身体部位的尺寸或轮廓的不满意，并且所述方法包括修饰所述身体部位的轮廓。

44.权利要求43的方法，其中所述身体部位为面部、前额、面部的眶周区域、面颊、颏、嘴唇、从前额顶部到颏底部的其他前部结构、乳房、四肢、手、躯干、髋部或臀部。

45.权利要求23的方法，其中所述受试者具有移植的脂肪，并且所述方法包括增大所述移植的脂肪。

46.权利要求23的方法，其中所述受试者患有糖尿病、HIV、家族性脂质营养不良或皮下脂肪缺乏。