CN104010643B - 用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物 - Google Patents

用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104010643B
CN104010643B CN201280063080.4A CN201280063080A CN104010643B CN 104010643 B CN104010643 B CN 104010643B CN 201280063080 A CN201280063080 A CN 201280063080A CN 104010643 B CN104010643 B CN 104010643B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
certain embodiments
acid
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280063080.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104010643A (zh
Inventor
M·V·卡拉约格鲁
M·S·辛格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kai En Drugmaker Of Top
Original Assignee
Kai En Drugmaker Of Top
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kai En Drugmaker Of Top filed Critical Kai En Drugmaker Of Top
Publication of CN104010643A publication Critical patent/CN104010643A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104010643B publication Critical patent/CN104010643B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/005—Preparations for sensitive skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了减少受试者中体脂肪的方法，所述方法包括局部(例如局部外部)给予一种或多种式(I)和/或(V)的化合物：或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药，其中X为–OR1、–SR2或–NR3R4，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7′、Z、Y、n、y和x如本文所定义。

Description

用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物
相关申请
本申请根据35U.S.C.§120要求享有2012年7月13日提交的美国专利申请U.S.S.N.13/548,482的优先权，并根据35U.S.C.§119(e)要求享有2011年12月19日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/577,332的优先权，所述两件申请各自以引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明涉及用于减少受试者身体中的脂肪和/脂肪细胞的方法和组合物。更具体地，体脂肪可通过局部给予受试者化合物来减少，所述化合物包括但不限于如本文所述的他氟前列腺素(Tafluprost)。
发明背景
过多的体脂肪是造成人类疾病、失能和影响美观的重要原因。对于许多人来说，过多的体脂肪还是心理痛苦和自尊心减弱的根源。
过多的体脂肪可以是分散的或者是集中在身体的特定部位。这可以包括，例如，腹部、臀部、胸部、大腿、胳膊和/或下巴上突出且不需要的脂肪沉积。这还可包括，例如，女性过多的乳腺组织或男性过多的乳腺组织，即，男子乳房肥大症(gynecomastia)。这种体脂肪的局部累积可能是由体质因素、疾病、激素状态造成的，或者是药剂或其他物质的副作用。即使在不患有疾病的情况下，美容方面的考虑也适用于那些注意到自己脂肪过多并希望对其进行矫正的个体。
许多医学病症被认为是造成体脂肪过多的原因。实例包括药物诱导的肥胖、甲状腺功能减退症、假性甲状腺功能减退症、丘脑下部性肥胖、多囊卵巢综合征、抑郁症、暴食症、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴尔得-别德尔综合征(Bardet-Biedlsyndrome)、科恩综合征(Cohen syndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、特纳综合征(Turner syndrome)、生长激素缺乏、生长激素抵抗以及瘦素缺乏或瘦素抵抗。会损伤外貌的过多的局部脂肪沉积，例如过多的颈背部脂肪，可见于病症例如HIV脂质营养不良、库欣综合征(Cushing syndrome)、假性库欣综合征(即，以由过高的内源性或外源性皮质醇水平造成的体脂肪过多和其他发现为特征的综合征)、其他获得性脂质营养不良、家族性脂质营养不良、脂肪瘤、脂肪过多症和马德隆病(Madelung disease)。
已知会造成体脂肪过多的药剂包括考地松(cortisol)和类似物、其他皮质激素、梅格施(megace)、磺酰脲类(sulfonylureas)、抗逆转录病毒类药物(antiretrovirals)、三环抗抑郁药(tricyclic antidepressants)、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、口服避孕药、胰岛素、利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)和噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)。
激素状态的改变，包括生理改变例如妊娠或绝经，可导致受试者中的体脂肪过多。戒烟通常导致体重增加和体脂肪过多。创伤可以有利于累积过多的体脂肪，这是由于不能运动或使用四肢。类似的问题可以影响例如由于受伤而不能动的受试者。一些肿瘤例如脂肪瘤和脂肪肉瘤的特征在于脂肪细胞的局部聚集，所述脂肪细胞可以适合于减少体脂肪的方法。脂肪过多症是以身体上形成多发性脂肪瘤为特征的任何病症，例如家族性多发性脂肪瘤、痛性肥胖症(德尔肯氏病(Dercum’s disease))、盆腔脂肪增多症等。
即使在没有潜在病理改变的情况下，个体也可能对局部或分散的体脂肪沉积有美观方面的考虑。通常可把这些归因于体质因素或遗传因素、发育史、年龄、性别、饮食、饮酒或生活方式的其他组成部分。处于这种境况的个体通常希望减少腹部、胸部、乳房、臀部、胯部、大腿、小腿、膝盖、胳膊、下巴、颈部和/或脸部的一部分上脂肪的量。在一些情况中，脂肪并没有真正的过量而是已经移位了，如在年龄相关的眼眶脂肪脱垂或颊脂肪垫下垂中。
已经开发了许多方法来减少或除去过多的体脂肪。把这些方法归类为抽取法、代谢法或脂肪分解法是有用的。抽取法，例如脂肪整复(例如吸脂)或局部切除，是将脂肪从目的区域物理除去的方法。这些方法是昂贵的，并且可能会牵涉疤痕、术后畸形或术后复发、不适、感染以及其他不良反应。
与抽取法相反，包括全身药物治疗、营养补充、设备以及锻炼或其他身体治疗的代谢法，力图改变受试者的代谢(例如，热量消耗(comsumption)或支出(expenditure)或两者)从而使得受试者净损失脂肪。一个缺点就是这些方法通常不能针对特定的身体部分。另一个缺点是潜在的水、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和其他营养素的伴随性损失。此外，在使用兴奋剂如食欲抑制剂的受试者中，传统的节食药剂可能具有不期望的副作用，例如心悸、震颤、失眠和/或易怒。尽管有有益健康的价值，但是传统的节食和锻炼的代谢法并不是对每一个人而言都是实用的。
脂肪分解法的目的是引起脂肪细胞和/或其脂质内容物的分解。例如，脂肪沉积可通过暴露于冷的温度或暴露于脱氧胆酸盐(一种裂解细胞膜并导致局部坏死的增溶剂)而减少。这些方法的缺点可包括对脂肪组织和其他附近的组织的区分很弱，递送屏障使得需要皮下注射针或特定的器材，以及不良作用例如坏死、炎症和疼痛。
因此，需要用于局部给药以减少受试者身体中的脂肪的新的组合物和方法。
发明内容
本发明基于如下的发现：对于局部给药而言，他氟前列腺素比比马前列腺素(Bimatoprost)更有效地减少体脂肪。对于局部给药而言，他氟前列腺素类似物，例如他氟前列腺素其他的酯、硫酯、酰胺和游离酸，也被预期比比马前列腺素更有效地减少体脂肪。
因此，在一方面，提供了减少有需要的受试者中的脂肪的方法，所述方法包括局部给予所述受试者式(I)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药；
其中X是：
–OR1，其中R1选自氢、羟基保护基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基(carbocyclyl)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
–SR2，其中R2基团由下列组成：氢、巯基保护基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或
–NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢、氨基保护基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或者R3和R4一起形成任选取代的杂环基环。
在某些实施方案中，当X为-OR1时，被提供用于本发明的是式(II)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为氧保护基。在某些实施方案中，R1为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R1为异丙基(-CH(CH3)2)。
在某些实施方案中，当X为-SR2时，被提供用于本发明的是式(III)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。在某些实施方案中，R2为氢。在某些实施方案中，R2为巯基保护基。在某些实施方案中，R2为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R2为异丙基(-CH(CH3)2)。
在某些实施方案中，当X为–NR3R4时，提供的是式(IV)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为氮保护基。在某些实施方案中，R3为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R3为异丙基(-CH(CH3)2)。在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R4为氮保护基。在某些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3和R4一起形成任选取代的杂环基环。
在某些实施方案中，其中R1为氢，式(II)的化合物是以下化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或富含同位素的衍生物，所述化合物在本文中还被称为他氟前列腺素游离酸。
在某些实施方案中，其中R1为异丙基，式(II)的化合物是以下化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或富含同位素的衍生物，所述化合物在本文中还被称为他氟前列腺素。
在另一方面，提供了一种例如单独地或与式(I)的化合物结合使用式(V)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或其前药的方法：
其中R5、R6、R7、R7′、Z、X、Y、n、y和x如本文所定义。
在某些实施方案中，任何上述的方法还包括给予一种或多种另外的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或富含同位素的衍生物。
在某些实施方案中，受试者患有或者可能患有肥胖、乳房上的脂肪过多、下巴上的脂肪过多、男子乳房肥大症、药物诱导的肥胖、甲状腺功能减退症、假性甲状旁腺功能减退症、丘脑下部性肥胖、多囊性卵巢病、抑郁症、暴食、产后肥胖、与戒烟相关的肥胖、普拉德-威利综合征、巴尔得-别德尔综合征、科恩综合征、唐氏综合征、特纳综合征、生长激素缺乏、生长激素抵抗、瘦素缺乏或瘦素抵抗、库欣综合征、假性库欣综合征、颈背部脂肪肥大(hypertrophy of dorsocervical fat/dorsocervical fat hypertrophy)(“水牛背”)、满月脸(moon facies)、HIV脂质营养不良、眼眶脂肪下垂、年龄相关的异常脂肪下降、其他获得性脂质营养不良、家族性脂质营养不良、脂肪瘤、脂肪过多症或马德隆病。在某些实施方案中，受试者患有或可能患有肥胖症、男子乳房肥大症、HIV脂质营养不良、脂肪瘤或下巴上脂肪过多。
在某些实施方案中，给药途径选自局部外部(topical)给药、皮下给药、真皮内给药和病灶内给药。在某些实施方案中，给药途径是局部外部给药。在某些实施方案中，给药的部位选自皮肤、眼睛或粘膜。在某些实施方案中，给药途径选自皮下给药、真皮内给药和病灶内给药。在某些实施方案中，向选自以下的身体部位给药：腹部、胸部、乳房、臀部(buttocks)、胯部(hips)、大腿(thighs)、小腿(legs)、膝盖、胳膊、下巴、颈部和面部。在某些实施方案中，局部外部给药是经皮给药。
在其他方面，提供了例如用于减少体脂肪的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或富含同位素的衍生物，和任选的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物适于局部递送、皮下递送、真皮内递送或病灶内递送。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约10％(w/w)或(w/v),(包括端值)的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物。在某些实施方案中，所述赋形剂是
参考以下详细描述、实施例和权利要求可更全面地理解本发明的上述方面和实施方案。
定义
化学定义
在下文中更详细地描述了具体的官能团和化学术语的定义。化学元素根据Periodic Table of the Elements,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,75thEd.内封面来确定，并且具体的官能团一般如本文所描述的来定义。此外，有机化学的一般原理，以及具体的官能部分和反应性，描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s AdvancedOrganic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987。
本文描述的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以存在各种异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体。本文提供的化合物可以是单个的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，该混合物包括外消旋混合物以及富含一种或多种立体异构体的混合物。在某些实施方案中，本文描述的化合物是对映异构体纯的化合物。在某些其他实施方案中，提供了立体异构体的混合物。
此外，如本文所述的某些化合物可具有一个或多个双键，除非另有说明，所述一个或多个双键可以以顺式或反式异构体，或E或Z异构体存在。本发明还包括如下的化合物：基本上不含其他异构体的单个异构体，或者是各种异构体的混合物，例如E/Z异构体的外消旋混合物或富含E/Z异构体之一的混合物。
本文中可交互使用的术语“富含对映异构体的”、“对映异构体纯的”和“非外消旋的”是指其中一种对映异构体的重量百分数大于外消旋组合物的对照混合物中该一种对映异构体的量(例如以重量计，大于1:1)的组合物。例如，(S)-对映异构体的对映异构富含制剂，意指相对于(R)-对映异构体具有大于50重量％，优选至少75重量％，甚至更优选至少80重量％的(S)-对映异构体的化合物的制剂。在一些实施方案中，所述富含可以是远大于80重量％，提供“基本上富含对映异构体的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，所述制剂是指相对于另一种对映异构体具有至少85重量％，优选至少90重量％，甚至更优选至少95重量％的一种对映异构体的组合物制剂。在优选的实施方案中，就每单位质量的治疗效用而言，富含对映异构体的组合物具有的效能比该组合物的外消旋混合物要高。对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的对映异构体可通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(WileyInterscience,New York,1981)；Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。
当列出值的范围时，意欲包括范围内的每个值和子范围。例如“C1–6烷基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
本文中单独地或作为另外的基团的一部分使用的“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的饱和烃基(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1–6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(pentanyl)(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(butanyl)(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另有说明，烷基基团的每个实例独立地为未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基基团是未取代的C1–6烷基(例如，–CH3)。在某些实施方案中，烷基基团是取代的C1–6烷基。
本文使用的如所定义的“全卤代烷基(perhaloalkyl)”或“卤代烷基”是指具有1至10个碳原子的烷基，其中所有的氢原子各自独立地被例如选自氟、溴、氯或碘的卤素替代(“C1–10全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至5个碳原子(“C1-5全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2全卤代烷基”)。在一些实施方案中，所有的氢原子各自被氟替代。在一些实施方案中，所有的氢原子各自被氯替代。全卤代烷基的实例包括–CF3、–CF2CF3、–CF2CF2CF3、–CCl3、–CFCl2、–CF2Cl等。
本文使用的“烷氧基”是指如本文所定义的被氧原子取代的烷基基团，其中连接点是氧原子。在一些实施方案中，所述烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。C1–4烷氧基基团的实例包括甲氧基(C1)、乙氧基(C2)、丙氧基(C3)、异丙氧基(C3)、丁氧基(C4)、叔丁氧基(C5)等。C1–6烷氧基基团的实例包括上述C1–4烷氧基基团以及戊氧基(C5)、异戊氧基(C5)、新戊氧基(C5)、己氧基(C6)等。除非另有说明，所述烷氧基基团的烷基部分的每个实例独立地为未被取代(“未取代的烷氧基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷氧基”)。在某些实施方案中，所述烷氧基基团是未取代的C1–6烷氧基。在某些实施方案中，所述烷氧基是取代的C1–6烷氧基。
本文使用的“烷基羧基”是指式–C(＝O)ORa的基团，其中Ra是如本文所定义的烷基基团。在某些实施方案中，烷基羧基基团的烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基羧基”)。在一些实施方案中，烷基羧基基团的烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基羧基”)。在一些实施方案中，烷基羧基基团的烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基羧基”)。在一些实施方案中，烷基羧基基团的烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基羧基”)。在一些实施方案中，烷基羧基基团的烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基羧基”)。除非另有说明，烷基羧基基团的烷基的每个实例独立地为未被取代(“未取代的烷基羧基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基羧基”)。在某些实施方案中，烷基羧基基团是未取代的C1–6烷基羧基。在某些实施方案中，所述烷基羧基是取代的C1–6烷基羧基。
本文中单独地或作为另外的基团的一部分使用的“烯基”是指具有2至20个碳原子和一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基团(“C2–20烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳碳双键可以是内部的(例如在2–丁烯基中)或端部的(例如在1–丁烯基中)。C2–4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基基团的实例包括上述C2–4烯基基团以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。除非另有说明，烯基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，所述烯基基团是未取代的C2–6烯基。在某些实施方案中，所述烯基基团是取代的C2–6烯基。
本文中单独地或作为另外的基团的一部分使用的“炔基”是指具有2至20个碳原子和一个或多个碳碳三键的直链或支链烃基团(“C2–20炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳碳三键可以是内部的(例如在2–丁炔基中)或端部的(例如在1–丁炔基中)。C2–4炔基基团的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6炔基基团的实例包括上述C2–4炔基基团以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。除非另有说明，炔基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，所述炔基基团是未取代的C2–6炔基。在某些实施方案中，所述炔基是取代的C2–6炔基。
本文使用的“饱和或不饱和的无环烃”是指饱和或不饱和的，直链或支链的，具有1至20个碳原子和任选的一个或多个碳碳双键或三键的烃基基团的基团。在某些实施方案中，所述烃基基团是饱和的。在一些实施方案中，所述烃基是不饱和的，并含有一个或多个碳碳双键或三键。在一些实施方案中，所述烃基基团含有1-10个碳原子。在某些实施方案中，所述烃基基团含有1-5个碳原子。在一些实施方案中，所述烃基基团含有1-4个碳原子。在一些实施方案中，所述烃基基团含有1-3个碳原子。在一些实施方案中，所述烃基基团含有1-2个碳原子。
本文使用的“碳环基”是指在非芳香族环体系中具有3至7个环碳原子(“C3–7碳环基”)和零个杂原子的非芳香族环烃基团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。C3–7碳环基的实例包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)等。如上述实例所示，在某些实施方案中，所述碳环基基团是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如含有稠环体系、桥环体系或螺环体系，例如双环体系(“双环碳环基”))并且所述碳环基可以是饱和的或者可以含有一个或多个碳碳双键或三键。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠环体系，其中连接点在碳环基环上，并且在这类实例中，碳的数目仍然是指碳环环体系中碳的数目。除非另有说明，碳环基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的碳环基”)或被1、2、3、4或5个如本文所定义的取代基取代(“取代的碳环基)。在某些实施方案中，所述碳环基基团是未取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，所述碳环基基团是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至7个环碳原子的单环饱和碳环基基团(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。C5–6环烷基基团的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基基团的实例包括上述C5-6环烷基基团以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-7环烷基基团的实例包括上述C3-6环烷基基团以及环庚基(C7)。除非另有说明，环烷基基团的每个实例独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，所述环烷基基团是未取代的C3-7环烷基。在某些实施方案中，所述环烷基基团是取代的C3-7环烷基。
在本文中单独地或作为另外的基团的一部分使用的“杂环基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香族环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-8元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。所述杂环基基团可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如稠环体系、桥环体系或螺环体系，例如双环体系(“双环杂环基”))，并且所述杂环基可以是饱和的或者可以含有一个或多个碳碳双键或三键。杂环基多环环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基基团稠合的环体系(其中连接点在碳环基或杂环基环上)，或者其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环体系(其中连接点在杂环基环上)，在这类实例中，环成员的数目仍然是指杂环基环体系中环成员的数目。
在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括，但不限于氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙基、环硫乙基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁基、氧杂环丁基以及硫杂环丁基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括，但不限于，二氧戊环基、氧硫杂环戊基以及二硫戊环基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括,但不限于,三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)以及噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及噻烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基，包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基，包括但不限于，三嗪烷基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚基、氧杂环庚基以及硫杂环庚基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛基、氧杂环辛基以及硫杂环辛基。除非另有说明，杂环基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-8元杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基是取代的3-8元杂环基。
本文中单独地或作为另外基团的一部分使用的“芳基”是指单环的或多环的(例如，二环或三环的)4n+2芳香族环体系的基团，在该芳香族环体系中有6-10个环碳原子以及0个杂原子(“C6-10芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环体系，其中基或连接点在芳基环上，并且在这类实例中，碳原子的数目仍然是指芳基环体系中碳原子的数目。除非另有说明，芳基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个如本文所述的取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-10芳基。在某些实施方案中，所述芳基是取代的C6-10芳基。
本文中单独地或作为另外基团的一部分使用的“杂芳基”是指5-14元单环的或多环的(例如，二环的)4n+2芳香族环体系，在该芳香族环体系中具有4-10个环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基基团中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基多环环体系可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合的环体系，其中连接点在杂芳基环上，并且在这类实例中，环成员的数目仍然是指杂芳基环体系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合的环体系，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这类实例中，环成员的数目是指在稠合的多环(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数目。在其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，连接点可以在任一个环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如5-吲哚基)。在一些实施方案中，杂芳基基团是在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳香族环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子并且其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫的5-8元芳香族环体系(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基基团是在芳香族环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子并且其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫的5-6元芳香族环系统(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。示例性的含有1个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基以及噻吩基。示例性的含有2个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。示例性的含有3个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基、噻二唑基。示例性的含有4个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有1个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有2个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。示例性的含有3或4个杂原子的6元杂芳基分别地包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂卓基、氧杂卓基(oxepinyl)以及硫杂卓基(thiepinyl)。示例性的5,6-二环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基、以及嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基，以及喹唑啉基。除非另有说明，杂芳基基团的每个实例独立地未被取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，所述杂芳基基团是未取代的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-10元杂芳基。
未用前缀“亚”(英文为后缀“-ene”)表示的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基分别描述了单基(monoradical)的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，并且如本文所定义的，其中所述单基通过一个键(例如单键或双键)直接连接至母体分子或另一基团。单基基团，如本文所定义的，还可以是任选取代的。用前缀“亚”(英文为后缀“-ene”)表示的基团，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基或亚杂芳基，分表描述了双基的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，并且如本文所定义的，其中所述双基在两个基团(例如在母体分子和另一基团之间)之间并且通过两个键(例如单键或双键)直接连接至所述两个基团。双基基团还可以是任选取代的。
如本文所定义的，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基基团，是任选取代的(例如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。一般而言，术语“取代的”，无论之前有无术语“任选地”，意指存在于一个基团(如碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基替代，该可允许的取代基例如是经过取代产生稳定的化合物的取代基，该稳定的化合物例如是不会自发地进行转化(例如，通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物。除非另外说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定的结构中的多于一个的位置被取代时，该取代基在每个位置是相同或不同的。
如本文所定义的，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基，是任选取代的(例如“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的芳基、或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。一般而言，术语“取代的”，无论之前有无术语“任选地”，意指存在于一个基团(如碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基替代，该可允许的取代基例如是经过取代产生稳定的化合物的取代基，该稳定的化合物例如是不会自发地进行转化(例如，通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物。除非另外说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置(例如1、2、3、4或5个位置)上具有取代基，并且当任何给定的结构中的多于一个的位置被取代时，该取代基在每个位置是相同或不同的。术语“取代的”意欲包括用有机化合物的所有可允许的取代基、本文所述的导致形成稳定的化合物的任何取代基完成的取代。本发明考虑了任何和所有这样的组合以便实现稳定的化合物。为了本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或任何本文所述的满足杂原子的化合价并且导致形成稳定的部分的合适取代基。
示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者碳原子上的两个偕氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc；
Raa的每个实例独立地选自C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8-元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者两个Raa基团一起形成3-8元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基或者两个Rbb基团一起形成3–8元杂环基或5–10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者两个Rcc基团一起形成3–8元杂环基或5–10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–C(＝O)ORee、–OC(＝O)Ree、–OC(＝O)ORee、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rgg取代基可一起形成＝O或＝S；
Ree的每个实例独立地选自C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者两个Rff基团一起形成3–8元杂环基或5–10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可一起形成＝O或＝S。
只要化合价允许，氮原子可以是取代的或未取代的并且包括伯、仲、叔以及季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–7碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者与N原子相连的两个Rcc一起形成3–8元杂环基或5–10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文定义。
本文使用的术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指基团-OH。术语“取代的羟基”，引伸开来，是指其中氧原子被非氢基团取代的羟基，所述非氢基团例如选自以下的基团：–ORaa、–ON(Rbb)2、–OC(＝O)Raa、–OC(＝O)SRaa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OSi(Raa)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
本文使用的术语“巯基(thiol或thio)”是指基团-SH。术语“取代的巯基(thiol或thio)”，引伸开来，是指其中硫原子被非氢基团取代的巯基，并且包括选自以下的基团：–SRaa、–S＝SRcc、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、和–SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如本文所定义。
本文使用的术语“氨基”是指基团-NH2。
本文使用的术语“取代的氨基”是指如本文所定义的单取代的氨基基团、二取代的氨基基团，或三取代的氨基基团。
本文使用的术语“单取代的氨基”是指被一个氢以及一个非氢基团取代的氨基基团，其包括选自以下的基团：–NH(Rbb)、–NHC(＝O)Raa、–NHCO2Raa、–NHC(＝O)N(Rbb)2、–NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NHSO2Raa、–NHP(＝O)(ORcc)2和–NHP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，并且其中基团–NH(Rbb)的Rbb不是氢。
本文使用的术语“二取代的氨基”是指被两个非氢基团取代的氨基，其包括选自以下的基团：–N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbSO2Raa、–NRbbP(＝O)(ORcc)2和–NRbbP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，条件是与母体分子直接相连的氮原子不被氢取代。
本文使用的术语“磺酰基”是指选自S(＝O)2OH、–S(＝O)2N(Rbb)2、–S(＝O)2Raa和–S(＝O)2ORaa的基团，其中Raa和Rbb如本文所定义。
本文使用的术语“亚磺酰基”是指–S(＝O)OH和–S(＝O)Raa，其中Raa如本文所定义。
本文使用的术语“羰基”是指其中与母体分子直接相连的碳是sp2杂化的基团，并且它被氧、氮或硫原子取代，例如为选自以下的基团：酮(–C(＝O)Raa)、羧酸(–CO2H)、醛(–CHO)、酯(–CO2Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa)、酰胺(–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa)、–C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文定义。
本文使用的术语“甲硅烷基”是指基团–Si(Raa)3，其中Raa如本文所定义。
本文使用的术语“硼基(boronyl)”是指硼烷、硼酸(boronic acid)、硼酸酯(boronic ester)、次硼酸(borinic acid)和次硼酸酯(borinic ester)，例如式–B(Raa)2、–B(ORcc)2和–BRaa(ORcc)的硼基基团，其中Raa和Rcc如本文所定义。
本文使用的术语“膦基”是指基团–P(Rcc)3，其中Rcc如本文所定义。一个示例性的膦基基团是三苯基膦。
本文使用的术语“卤素(halo或halogen)”是指氟(fluoro、–F)、氯(chloro、–Cl)、溴(bromo、–Br)、或碘(iodo、–I)。
本文使用的“硝基”是指基团–NO2。
本文使用的“氰基”是指基团–CN。
本文使用的“叠氮基”是指基团–N3。
本文使用的“氧代”是指基团＝O。
只要化合价允许，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔以及季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者与N原子相连的两个Rcc基团一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基，以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是“氨基保护基团”。氨基保护基团包括但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1-10烷基(如芳烷基、杂芳烷基)、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基基团，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基以及杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氨基保护基在本领域是众所周知的，并且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999(其以引用的方式纳入本文)的那些。
例如，氨基保护基例如酰胺基(例如–C(＝O)Raa)包括但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基(nito)苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氨基保护基例如氨基甲酸酯基团(例如，–C(＝O)ORaa)包括但不限于，氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢硫代呫吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯(alkyldithio carbamate)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基(nito)苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基(dithianyl))]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷鎓基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N,N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对(对甲氧基苯偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氨基保护基团例如磺酰胺基团(例如–S(＝O)2Raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其他氨基保护基包括但不限于吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加成物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉(pyroolin)-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫代亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)2,4,6-三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬-或钨)羰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，存在于氧原子上存在的取代基是“氧保护基团”。氧保护基团包括但不限于–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)ORaa、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基团在本领域是众所周知的，并包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999(其全文以引用的方式纳入本文)中的那些。
示例性的氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N-氧化物(oxido)、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(4,4-(ethylenedithio)pentanoate)(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯基酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄基酯、碳酸3,4-二甲氧基苄基酯、碳酸邻硝基苄基酯、碳酸对硝基苄基酯、硫代碳酸S-苄基酯、4-乙氧基-1-萘基(napththyl)碳酸酯、二硫代碳酸甲基酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、N,N,N’,N’-四甲基二氨基磷酸酯(tetramethylphosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。对于保护的1,2-或1,3-二醇，保护基团包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2,2,2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2,4-二甲氧基亚苄基缩酮、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯(1-ethoxyethylidineorthoester)、1,2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N,N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N,N’-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二-叔丁基亚甲硅烷基基团(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四异丙基亚二硅氧烷基(disiloxanylidene))衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二硅氧烷-1,3-二亚基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯和苯基硼酸酯。
在某些实施方案中，硫原子上存在的取代基是硫保护基团(还被称为巯基保护基)。硫保护基团包括但不限于–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基团在本领域是众所周知的，并包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999(其以引用的方式纳入本文)中的那些。
这些和其他的示例性取代基在具体描述、实施例和权利要求中更详细地描述。本发明并不意欲以任何方式用上文示例性列出的取代基来进行限制。
本文所用的术语“盐”“可接受的盐”或“可药用盐”是指那些在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等的盐，并且这些盐具有相称的合理的效益/风险比率。可药用盐是本领域众所周知的。例如，Bergeet al.,在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了可药用盐。本发明化合物的可药用盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸以及碱的盐。可药用的无毒性酸加成盐的实例是氨基基团与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成盐。其他可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果合适，其他可药用盐包括使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根，以及芳基磺酸根形成的无毒性的铵、季铵，以及胺阳离子。
本文使用的术语“前药”意指在生物条件(例如体外或体内酶解条件)下可水解、氧化或发生其他反应以提供有药学活性的化合物。在某些情形中，前药相对于母体化合物具有改善的物理和/或递送特性。通常设计前药以增强与母体化合物相关的基于药理学、制药学和/或药物代谢动力学的特性。前药的优势可以在于其物理特性，例如与母体化合物相比在生理pH下肠胃外给药的水溶解度提高或者前药可增强消化道的吸收作用，或者其可提高长期保存时的药物稳定性。
其他定义
在本文中“疾病”、“障碍”和“病症”可互换使用。
本文使用的给药对象“个体”或“受试者”意欲包括但不限于人(例如任何年龄段的男性或女性，例如儿科受试者(例如儿童、青少年)或成人受试者(例如青年成人、中年成人或老年成人))，其他灵长类(例如短尾猴、恒河猴)和与商业相关的哺乳动物例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗。在本发明的任一方面和/或实施方案中，所述哺乳动物是人。
本文使用的“局部给药”或“在局部给药”或“局部作用”意指将活性成分或其活性代谢物直接给予/施用至预期所述活性物质发挥作用的身体部位、组织或病灶，或在附近给予/施用。这可以包括例如对皮肤的一部分进行局部外部给药或直接注射入需要治疗的组织或病灶处。
除非另有说明，本文使用的化合物的“治疗有效量”、“足量”或“足够的量”意指在受试者的身体中治疗疾病、障碍或病症，或减少或降低特定的参数(例如，体脂肪)而不对身体或治疗的组织造成显著的负作用或不良副作用所需要的化合物的水平、量或浓度。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因，或增强另外的治疗活性剂的治疗效果的量。
本文使用的术语“减少(reduce，reduction或reducing)”“降低(lower或lowering)”意指减少或减轻受试者身体中物质(例如体脂肪，脂肪组织)的体积、尺寸、质量、体积(bulk)、密度、量(amount)和/或量(quantity)。
本文使用的术语“消除”意指完全除去受试者身体中物质的不想要或不期望的体积、尺寸、质量、体积(bulk)、密度、量(amount)和/或量(quantity)(例如，过多的体脂肪，过多的脂肪组织)。
本文中使用的“患有(suffer，suffers或sufferingfrom)”是指被诊断患有特定的疾病或病症的受试者。本文使用的“可能患有”是指尚未被医师诊断出患有特定的疾病或病症，但是容易患有该疾病或病症(例如遗传上和/或生理上的易患该病的体质)或展现出该疾病或病症的体征或症状。
除非另有说明，本文使用的术语“治疗(treat，treating或treatment)”是指当受试者患有指定的疾病或病症时发生的作用，所述作用可降低所述疾病或病症的严重程度，或者阻碍所述疾病或病症的发展或使发展变慢。
除非另有说明，本文使用的术语“预防(prevent，preventing或prevention)”是指在受试者开始患上指定的疾病或病症之前发生的作用，所述作用抑制或降低所述疾病或病症的严重程度。
附图说明
图1示出了来自组1，2和3的经治疗的皮肤和皮下脂肪的代表性组织切片。与载体(组1)相比，他氟前列腺素(组3)与脂肪厚度和脂肪细胞尺寸的减小有关。比马前列腺素(组2)没有显示出这些作用。
具体实施方式的详细描述
先前已经公开了酰胺比马前列腺素可通过局部外部给药或局部给药减少体脂肪。参见，例如第7,66,912号美国专利；第2010-0234466号美国专利申请公开；Aihara et al.,Jpn J Ophthalmol2011；55:600-604；Aydin et al.,Cutan Ocul Toxicol(2010)29:212-216；Filippopoulos et al.,Ophtal Plast Reconstr Surg(2008)24:302-307；Nakakuraet al.,Optom Vis Sci(2011)88:1140-1144；Park et al.,Jpn J Ophthalmol(2011)55:22-27；Peplinski et al.,Optom Vis Sci(2004)81:574-577；Tappeiner et al.KlinMonbl Augenheilkd(2008)225:443-445；Yam et al.,J Ocul Pharmacol Ther(2009)25:471-472。最近，Choi et al.描述了比马前列腺素、他氟前列腺素和相关化合物在原代细胞培养物中抑制人前脂肪细胞分化的体外活性。参见，Choi et al,J Ocular Pharm Ther(2012)28:146-152。在脂肪细胞分化的测定中，比马前列腺素将分化减少至对照的30％，而他氟前列腺素将分化减少略小，减少至对照的40％；并没有统计学上的差异。同样，在脂肪生成(adopogenic)基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、CCAAT-增强子结合蛋白(C/EBPα)和脂蛋白脂肪酶的表达上，比马前列腺素显示出比他氟前列腺素略微更强的抑制作用；同样，没有统计学上的差异。综上所述，文献教导了对于用于减少体脂肪的局部给药而言，比马前列腺素是优选的化合物。出版物还进一步地提示了，如果他氟前列腺素具有这样的活性，则其活性至多是等同于比马前列腺素。
然而，现在已经发现，对于用于减少体脂肪的局部给药而言，他氟前列腺素比比马前列腺素更有效。本文描述的局部给药可以针对受试者身体中特定的受影响的区域，例如向HIV脂质营养不良或库欣综合征患者的颈背部脂肪垫，或患有男子乳房肥大症的男性的乳房给药。不囿于理论，作为给予本文公开的化合物所起的作用，脂肪减少可包括减少脂肪细胞的数量，减少一种或多种脂肪细胞的体积，减少一种或多种脂肪细胞的成熟和/或减少一种或多种脂肪细胞的分化。这些作用可通过前列腺素或前列腺素样受体介导，并且本发明的化合物可通过充当这些受体的激动剂来起本文所公开的作用。
因此，在一个方面，提供了使用式(I)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药以减少或完全消除受试者例如人中的体脂肪的方法：
其中X是：
–OR1，其中R1选自氢、羟基保护基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
–SR2，其中R2基团由下列构成：氢、巯基保护基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或
–NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢、氨基保护基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或者R3和R4一起形成任选取代的杂环基环。
在另一方面，提供了用于减少有需要的受试者中的脂肪的方法，所述方法包括局部给予所述受试者式(I)的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。
式(I)的化合物包括他氟前列腺素(即，式(II)，其中R1为-CH(CH3)2)、他氟前列腺素游离酸(即式(II)，其中R1为H)、式(II)的其他他氟前列腺素烷基酯、式(III)的他氟前列腺素硫酯和式(IV)的他氟前列腺素酰胺。式(I)的化合物是前列腺素FP受体激动剂类的成员。参见，例如Nakajima et al,Biol Pharm Bull(2003)26:1691-1695；Ota et al,Br JOphthalmol(2007)91:673-676。这些药物已经被常规地应用于眼睛以降低眼内压来治疗青光眼。
在某些实施方案中，当X为-OR1时，提供了式(II)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。
在某些实施方案中，当X为-SR2时，提供了式(III)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。
在某些实施方案中，当X为–NR3R4时，提供的是式(IV)的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。
在某些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，R1为氧保护基团。
在某些实施方案中，R1为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1为未取代的C1-C12烷基。在某些实施方案中，R1为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R1为异丙基(-CH(CH3)2)。
在某些实施方案中，R1为任选取代的烯基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的炔基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的碳环基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的杂环基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，其中R1为氢，式(II)的化合物是以下化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或富含同位素的衍生物，所述化合物在本文中还被称为他氟前列腺素游离酸。
在某些实施方案中，其中R1为异丙基，式(II)的化合物是以下化合物:
或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体或富含同位素的衍生物，所述化合物在本文中还被称为他氟前列腺素。
在某些实施方案中，R2为氢。
在某些实施方案中，R2为巯基保护基团。
在某些实施方案中，R2为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2为未取代的C1-C12烷基。在某些实施方案中，R2为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R2为异丙基(-CH(CH3)2)。
在某些实施方案中，R2为任选取代的烯基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的炔基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的碳环基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的杂环基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R3为氢。
在某些实施方案中，R3为氨基保护基团。
在某些实施方案中，R3为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R3为未取代的C1-C12烷基。在某些实施方案中，R3为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R3为异丙基(-CH(CH3)2)。
在某些实施方案中，R3为任选取代的烯基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的炔基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的碳环基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的杂环基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R4为氨基保护基团。
在某些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R4为未取代的C1-C12烷基。在某些实施方案中，R4为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R3为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在某些实施方案中，R3为异丙基(-CH(CH3)2)。
在某些实施方案中，R4为任选取代的烯基。
在某些实施方案中，R4为任选取代的炔基。
在某些实施方案中，R4为任选取代的碳环基。
在某些实施方案中，R4为任选取代的杂环基。
在某些实施方案中，R4为任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R4为任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R3和R4一起形成任选取代的杂环基环。
在另一个方面，提供了一种例如单独地或与式(I)的化合物结合使用式(V)的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或其前药以减少或完全消除受试者例如人中的体脂肪的方法:
其中：
X是：
–OR1，其中R1选自氢、羟基保护基团、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基(carbocyclyl)、任选取代的杂环基(heterocyclyl)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
–SR2，其中R2基团由下列构成：氢、巯基保护基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或
–NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢、氨基保护基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或者R3和R4一起形成任选取代的杂环；
Z为＝O或代表两个氢原子；
R5和R6中的一个为＝O、-OH或-O(CO)R8基团，另一个为-OH或-O(CO)R8，或者R5为＝O且R6为H，其中R8为具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和的非环状烃基团，或者为-(CH2)mR9，其中m为0-10，R9为具有三至七个碳原子的环烷基、具有六至十个碳原子的芳基，或具有四至十个碳原子和一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；
R7为氢、卤素、-OH或-O(CO)R10，其中R10为具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和的非环状烃基，或者为-(CH2)mR11，其中m为0-10，R11为具有三至七个碳原子的环烷基、具有六至十个碳原子的芳基或具有四至十个碳原子和一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基；
R7′为氢或卤素；
Y选自烷基、卤素、硝基、氨基、巯基、羟基、烷氧基、烷基羧基和卤素取代的烷基，其中所述烷基包含一至六个碳原子；
y为0或1，x为0或1，条件是x和y不同为1；并且
n为0或为1-3(包括端值)的整数。
在某些实施方案中，R7和R7′中的至少一个不为氢。在某些实施方案中，R7和R7′均为卤素。在某些实施方案中，R7和R7′均为氟。在某些实施方案中，R7和R7′中的至少一个为卤素。在某些实施方案中，R7和R7′中的至少一个为氟。
不囿于理论，应理解一种或多种上述化合物可作为前药存在。因此，不囿于理论，本发明预期，例如，游离酸如他氟前列腺素游离酸可代表用于本发明的目的的主要的药理学活性的种类，其他类似物(例如酯，酰胺)可以是前药，即，是体内水解酶(例如酯酶、酰胺酶)的底物，其可进而产生相应的游离酸。因为所述水解酶可在动物身体的不同部位以不同的程度存在(或不存在)，所以存在根据所需的给药途径以及要治疗的的位置、组织或细胞类型而在本文公开的各种类似物中进行选择的机会。基于这些预期的特性，还应理解存在通过在各种类似物间选择特定的类似物来提高治疗系数的机会，所述特定的类似物在要治疗的位置、组织或细胞类型中能够更有效地从活性较弱的前药代谢成有活性的代谢物。应理解，本文公开的化合物可分别用酯和酰胺取代以使得特定的化合物成为酯酶或酰胺酶的底物。
药物组合物和制剂
在某些实施方案中，本发明提供了可用于本文描述的任何一种发明方法的药物组合物和制剂，所述药物组合物和制剂包含一种或多种式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药(“活性成分”)和任选的一种或多种可药用赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物适于局部外部、皮下、真皮内或病灶内递送。
药学上可接受的赋形剂包括任何以及所有的溶剂、稀释剂或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要适合于所希望的具体剂型。配制和/或制造药用组合物试剂的总论可见于例如Remington'sPharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(Lippincott Williams&Wilkins,2005)。
本文描述的药物组合物可以通过药理学领域中已知的任何方法来制备。总体而言，这些制备方法包括以下步骤：使活性成分与载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如果必要和/或如果期望，将产物成形和/或包装成所期望的单剂量或多剂量单位。
药物组合物可以作为单个单位剂量，和/或多个的单个单位剂量，进行制备、包装和/或批量销售。本文使用的“单位剂量”是离散量的药物组合物，该药物组合物包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于将要给予受试者的活性成分的剂量，和/或这个剂量的一个合宜的分数，如这个剂量的二分之一或三分之一。
本发明的药物组合物的活性成分、可药用载体，和/或任何其他成分的相对量是可变的，这取决于所治疗受试者的身份、外型和/或病症，并且还取决于给予该组合物的途径。举例来说，组合物可以包含0.001％至100％(w/w)或(w/v)的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约90％、约0.01％至约80％、约0.01％至约70％、约0.01％至约60％、约0.01％至约50％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％，或约0.01％至约0.05％(w/w)或(w/v)(包括端值)的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.001％至约90％、约0.001％至约80％、约0.001％至约70％、约0.001％至约60％、约0.001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.001％至约30％、约0.001％至约20％、约0.001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％，或约0.001％至约0.05％(w/w)或(w/v)(包括端值)的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约10％(w/w)或(w/v)(包括端值)的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.01％至约1％(w/w)或(w/v)(包括端值)的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.001％至约10％(w/w)或(w/v)(包括端值)的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物包含约0.001％至约1％(w/w)或(w/v)(包括端值)的活性成分。
用于制造所提供的药物组合物的可药用赋形剂包括惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂，和/或油。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂也可以存在于组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等，以及它们的组合。
示例性的造粒和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、藻酸、瓜尔胶、柑橘果泥、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵类化合物等，以及它们的组合。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括脂质/天然乳化剂(如，阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡，以及卵磷脂)、胶态粘土(如，膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三乙酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯以及单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯[Tween20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯[Tween60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[Tween80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[Span40]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯[Span60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯[Span65]、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单油酸酯[Span80])、聚氧乙烯酯(如，聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯以及Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如Cremophor)、聚氧乙烯醚(如聚氧乙烯月桂基醚[Brij30])、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、Pluronic F68、Poloxamer188、十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠、等，和/或它们的组合。在某些实施方案中，所述赋形剂是
示例性的粘合剂包括淀粉(如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然以及合成树胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghatti gum)、伊莎贝果壳(isapolhusks)的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum)以及落叶松阿拉伯半聚乳糖)、藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇等，和/或它们的组合。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌性防腐剂、醇类防腐剂、酸性防腐剂，以及其他防腐剂。
示例性的抗氧化剂包括α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠以及亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)以及其盐和水合物(如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸以及其盐和水合物(如，柠檬酸一水合物)、富马酸以及其盐和水合物、苹果酸以及其盐和水合物、磷酸以及其盐和水合物，以及酒石酸以及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲胺、十六烷基氯化吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇，以及硫柳汞。
示例性的抗真菌性防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠以及山梨酸。
示例性的醇类防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯以及苯乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸，以及植酸。
其他防腐剂包括生育酚、乙酸生育酚酯、甲磺酸去铁胺、溴棕三甲胺、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall115、Germaben II、Neolone、Kathon以及Euxyl。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂是螯合剂。
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、正磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等，以及它们的组合。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅石、滑石、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等，以及它们的组合。
示例性的油包括杏仁、杏核、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、甘菊、油菜、藏茴香、巴西棕榈蜡、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉花籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核果、醒目薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳大利亚坚果、锦葵、芒果籽、白芒花籽、水貂、肉豆蔻、橄榄、橘、橘棘鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、茶梅(sasquana)、香薄荷、沙棘、芝麻、乳木果、(聚)硅氧烷、大豆、向日葵、茶树、小蓟、山茶(tsubaki)、岩兰草、核桃，以及小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油，以及它们的组合。
用于粘膜以及胃肠外给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂以及酏剂。除了活性成分，液体剂型还可以包括在本领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂(例如碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄甲酸苄酯、二甲基甲酰胺)、山梨聚糖的脂肪酸酯、聚山梨醇酯、增溶剂例如醇(例如乙醇、异丙醇、四氢呋喃甲醇、苄醇、甘油和二醇(例如1,3–丁二醇、丙二醇、聚乙二醇))、油(例如棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻以及芝麻油)、Cremophor、环糊精、聚合物)及它们的混合物。除惰性稀释剂之外，用于粘膜给药的组合物还可包括辅剂，如润湿剂、乳化以及悬浮剂、甜味剂、调味剂、以及芳香剂。在用于胃肠外给药的某些实施方案中，活性成分与增溶剂如Cremophor、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物以及它们的组合物相混合。
可注射的制剂，例如无菌的可注射的水性或油性混悬剂，可根据已知技术使用适当的分散或润湿剂以及悬浮剂进行配制。该无菌可注射的制剂可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、混悬剂或乳剂，如在1,3-丁二醇中的溶液。在这些可接受的载体或溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发性油常规上用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何无刺激性的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备。
可注射的制剂可例如通过细菌阻挡过滤器过滤、或将杀菌剂以无菌的固体组合物(在使用前所述固体组合物可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)的形式加入而进行杀菌。
直肠或阴道给药的组合物通常是栓剂，所述栓剂可通过将活性成分与适当的非刺激性赋形剂或载体相混合来制备，所述赋形剂或载体例如为可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，所述赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放出活性成分。
用于经局部外部和/或经皮给予活性成分的剂型可包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。一般而言，活性成分可以在无菌条件下与可药用载体和/或任何所需的防腐剂和/或可以要求的缓冲剂进行混合。此外，本发明设想了经皮贴剂的使用，它们常常具有额外的优点，即，向身体提供活性成分的受控制的递送。此类剂型可以通过，例如，在适当的介质中溶解和/或分散活性成分来制备。可替代地或另外地，速率可以通过提供速率控制膜和/或通过在聚合物基质和/或凝胶中分散活性成分来加以控制。
用于递送本文描述的真皮内药物组合物的合适的装置包括短针装置，如那些描述于美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496以及5,417,662中的装置。可以通过限制针进入皮肤的有效穿入长度的装置，如描述于PCT公开WO99/34850中的装置及其功能同等物来给予真皮内组合物。以下的射流注射装置是合适的，即：它们通过液体射流注射器、和/或通过刺穿角质层并且产生到达真皮的射流的针来向真皮递送液体疫苗。射流注射装置描述于，例如，美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；以及PCT公开WO97/37705和WO97/13537之中。以下的发射式(ballistic)粉末/颗粒递送装置是合适的，即：它们使用压缩气体来将粉末形式的疫苗加速，使其穿过皮肤外层进入真皮之中。可替代地或另外地，可以真皮内给药的经典的mantoux方法使用常规的注射器。
适合用于局部外部给药的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，如擦剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂如霜剂、软膏剂和/或糊剂，和/或溶液和/或混悬剂。可以局部外部给药的制剂可以，例如，包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可以和活性成分在溶剂中的溶解度极限值一样高。用于局部外部给药的制剂可进一步包含本文描述的一种或多种另外的成分。
本发明的药物组合物能以适合用于眼部给药的制剂的形式进行制备、包装和/或销售。此类制剂可以是，例如滴眼剂的形式，所述滴眼剂包括，例如，活性成分在水性或油性液体载体中为0.1/1.0％(w/w)的溶液或混悬液。此类滴剂还可包含缓冲剂、盐、和/或本文描述的一种或多种其他另外的成分。其他有用的可以眼部给予的制剂包括包含呈微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成分的制剂。滴耳剂和/或滴眼剂被认为在本发明的范围之内。
虽然本文提供的药物组合物的说明主要针对适合给予人的药物组合物，但技术人员会理解这些组合物通常适合给予所有种类的动物。对适合给予人的药物组合物进行修改以便使这些组合物适合给予各种动物是被充分理解的，并且普通熟练的兽医药理学家可以借助普通的实验法来设计和/或实行这样的修改。配制和/或制造药物组合物的总论可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy21st ed.,LippincottWilliams&Wilkins,2005。
本发明还涵盖了药物包和/或药物盒。提供的药物包和/或药物盒可包含提供的组合物和容器(例如管形瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他适合的容器)。在一些实施方案中，提供的药物盒可任选地进一步包含第二容器，所述第二容器含有用于稀释或悬浮所提供的组合物以准备对受试者给药的合适的水性载体。在一些实施方案中，所提供的制剂容器和溶剂容器的内容物相结合以形成至少一个单位剂型。
活性成分可以使用对治疗有效的任何给药量以及任何给药途经来给予。所要求的精确量因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄、和总体情况、感染的严重程度、具体的组合物、它的给药模式、它的活性模式等。
为了便于给药并且为了剂量的均匀性，活性化合物通常以剂量单位形式配制。然而，应理解，本发明组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何具体受试者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，这些因素包括：所治疗的病症以及该病症的严重程度；所使用的具体活性成分的活性；所使用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别以及饮食；给药时间、给药途径、以及所使用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体活性成分结合或同时使用的药物；以及在医学领域中所熟知的相似因素。
活性成分可通过以下任何合适的局部途径来给予，即：肠胃外(皮下、真皮内、病灶内，例如在脂肪瘤中)和局部外部给药(例如，经皮、经粘膜或眼睛)。一般而言，最恰当的给药途经将取决于多种因素，这些因素包括活性成分的性质(如其在给予的身体部位中的稳定性)、受试者的情况(如受试者是否能够忍受皮下给药)等。
达到治疗有效量所需要的活性成分的精确量将因受试者而异，这取决于，例如，受试者的物种、年龄以及总体情况、副作用或障碍的严重程度、具体的化合物的特性、给药模式等。所期望的剂量可以通过以下方式递送：一天三次、一天两次、一天一次、两天一次、三天一次、一周一次、两周一次、三周一次，或四周一次。在某些实施方案中，所期望的剂量可以使用多次给药(如二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、或更多次给药)来递送。如所附的实施例中所证明的，向受试者每日给药可足以(但不是必然优选的)达到所需的效果。每日给药方案被认为是便于人类使用的。活性成分可由受试者自己重复给予，而不需专用的器材或训练，即使医学专业人员也可向受试者给予活性成分。
在某些实施方案中，用于一天一次或多次向70kg的成年人给予的活性成分的治疗有效量每单位剂型可包含约0.00001mg至约3000mg、约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg，或约100mg至约1000mg、约0.00001mg至约0.0001、约0.00001mg至约0.001mg、约0.00001mg至约0.01mg、约0.00001mg至约0.1mg、约0.001mg至约1mg、约0.0001mg至约1mg，或约0.0001mg至约0.01mg的活性成分。在液体或半固体制剂中，治疗有效量可包含约0.001至约10.0％(w/v)，或约0.01至约10.0％(w/v)(包括端值)的活性成分。应理解本文描述的剂量范围为向成年人给予所提供的药物组合物提供了指导。待给予，例如，儿童或青少年的量可由医师或本领域的技术人员确定，并且可以比给予成年人的量低，或与之相等。
还应理解，活性成分可以与一种或多种另外的治疗活性剂(“试剂”或“活性剂”)联合给予。化合物和组合物可以与一种或多种另外的试剂同时给予、或在前或在后给予。一般而言，活性成分和每种另外的活性剂将以为所述活性成分和试剂确定的剂量和/或时间方案来给予。还应理解，联合使用的活性成分或活性剂可在单一的组合物中一起给予或在不同的组合物中分开给予。在一种方案中使用的具体组合将考虑活性成分与治疗剂的相容性和/或待实现的所希望的治疗效果。一般而言，可以预期，联合使用的另外的活性剂的使用水平应不超过单个使用它们时的水平。在某些实施方案中，联合使用的水平会比单个使用的水平低。
活性成分可与活性剂联合给予，所述活性剂提高它们的生物利用度、降低和/或改变它们的新陈代谢、抑制它们的排泄，和/或改变它们在体内的分布。还应理解，所使用的疗法可以实现针对相同障碍的所希望的效果(例如，活性成分可与抗炎剂和/或抗抑郁剂等联合给予)，和/或可实现不同的效果(如控制不良的副作用)。
示例性的活性剂包括但不限于抗癌剂、抗生素、减肥药、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝剂、甾体类试剂、甾体类抗炎剂、非甾体类抗炎剂、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、镇静剂、阿片类药物、止痛剂、镇痛剂、解热剂、激素类、前列腺素类、促孕剂、抗青光眼试剂、眼科试剂、抗胆碱能药、抗抑郁药、抗精神病药、安眠药、安定药、抗惊厥药/抗癫痫药(例如加巴喷丁(Neurontin)、乐瑞卡(Lyrica)、丙戊酸盐(例如Depacon)和其他神经稳定剂)、肌松药、镇痉剂、肌肉收缩剂、通道阻滞剂、缩瞳剂、抑制分泌药、抗血栓药、抗凝血药、抗胆碱能药、β肾上腺素能阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压剂、血管生成剂、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂(例如细胞生长抑制剂和抗黏附分子)或DNA、RNA、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-受体相互作用的抑制剂或插入剂等。活性剂包括有机小分子例如药物化合物(例如在Code of Federal Regulation(CFR)中提供的经美国食品和药物管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白质、与蛋白相连的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。
用于减少体脂肪的方法
在某些实施方案中，本发明提供了一种减少受试者体脂肪的方法，所述方法包括局部给予有需要的受试者一种或多种式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。
脂肪减少可包括通过体积、尺寸、质量、体积(bulk)、密度、量(amount)和/或量(quantity)中的至少一个测量到的脂肪减少。预期本发明的脂肪减少为大于等于75％、大于等于70％、大于等于60％、大于等于50％、大于等于40％、大于等于30％、大于等于25％、大于等于20％、大于等于15％、大于等于10％或大于等于5％。例如，脂肪减少还可包括减少脂肪细胞量(例如脂肪细胞数量)，减少脂肪细胞体积、减少脂肪细胞成熟和/或减少分化成脂肪细胞。
在某些实施方案中，体脂肪局部集中在例如腹部、胸部、乳房、臀部、胯部、大腿、小腿、膝盖、胳膊、下巴、颈部和/或面部。
在某些实施方案中，受试者患有或者可能患有肥胖、乳房上的脂肪过多、下巴上的脂肪过多、男子乳房肥大症、药物诱导的肥胖、甲状腺功能减退症、假性甲状旁腺功能减退症、丘脑下部性肥胖、多囊性卵巢病、抑郁症、暴食、产后肥胖、与戒烟相关的肥胖、普拉德-威利综合征、巴尔得-别德尔综合征、科恩综合征、唐氏综合征、特纳综合征、生长激素缺乏、生长激素抵抗、瘦素缺乏或瘦素抵抗、库欣综合征、假性库欣综合征、颈背部脂肪肥大(“水牛背”)、满月脸、HIV脂质营养不良、眼眶脂肪下垂、年龄相关的异常脂肪下降、其他获得性脂质营养不良、家族性脂质营养不良、脂肪瘤、脂肪过多症或马德隆病。在某些实施方案中，受试者患有或可能患有肥胖症、男子乳房肥大症、HIV脂质营养不良、脂肪瘤或下巴上脂肪过多。
在某些实施方案中，给药途径选自局部外部给药、皮下给药、真皮内给药和病灶内给药。在某些实施方案中，给药途径是局部外部给药。在某些实施方案中，给药的部位选自皮肤、眼睛或粘膜。在某些实施方案中，给药途径选自皮下给药、真皮内给药和病灶内给药。在某些实施方案中，向选自以下的身体部分给药：腹部、胸部、乳房、臀部(buttock)、胯部(hip)、大腿(thigh)、小腿(leg)、膝盖、手臂、下巴、颈部和面部。在某些实施方案中，局部给药是经皮给药。
在某些实施方案中，受试者具有作为药剂的副作用的过多的体脂肪，所述药剂为例如考地松及类似物、皮质类固醇、梅格施(megace)、磺脲类药物、抗逆转录病毒药物、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、口服避孕药、胰岛素或一种形式的胰岛素、利培酮、氯氮平和噻唑烷二酮类药物)。
在某些实施方案中，所述受试者由于激素状态的改变而具有过多的体脂肪(例如由生理改变例如妊娠或绝经引起的)。
在某些实施方案中，体脂肪过多的所述受试者正在经历或最近经历过戒烟。
在某些实施方案中，所述受试者具有影响美观的体脂肪，例如，由于年龄相关的眼眶脂肪脱垂或颊脂肪垫下垂。
本发明的这一方面也可以用作多种外科手术中任一种的辅助物，无论是在手术前、手术期间还是手术后的时期使用。本发明还设想使用在前的腹部、胸部、肿瘤学、内分泌学、神经学、移植和皮肤病学外科手术，从而可改善外科手术暴露；和使用在前或在后的畸形矫正术，从而可改善外科手术暴露以及手术后恢复。
实施例
在整个说明书中，如果组合物被描述为具有、包括或包含具体组分，或如果方法被描述为具有、含有或包括具体的过程步骤，应认为，本发明的组合物还可基本上由所列举的组分组成或由所列举的组分组成，本发明的方法还可基本上由所列举的过程步骤组成或由所列举的过程步骤组成。此外，应理解，只要本发明仍然可以实施，步骤的顺序或执行某些操作的顺序是不重要的。此外，可同时进行两个或多个步骤或操作。
鉴于上文的描述，下文呈现的具体的非限制性实施例是用于示例性目的的，并不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在(db-/db-)小鼠上进行随机对照试验。预先将六周龄的小鼠随机分组并指定以下治疗条件(每组n＝5只动物)：
在研究开始时，对每只动物右侧的毛进行修剪和脱毛。将动物在相同的条件下喂养并自由采食(ab libitum)。每日对动物称重。在连续21天的治疗之后，从经过治疗的一侧获得皮肤和附近脂肪的样品，将所述样品固定于福尔马林中，用苏木精和伊红染色以进行组织学检查。
表II总结了在21天研究期间每组的体重改变。用载体和比马前列腺素治疗的动物显示出基准体重的约23-24％的体重增长，而用他氟前列腺素治疗的动物显示出对应于基准体重的约8％的体重降低。
*通过平均数差异检验(Tukey)得到的p<.01
图1示出了来自组1、2和3的经治疗的皮肤和皮下脂肪的代表性组织切片。与载体(组1)相比，他氟前列腺素(组3)与脂肪厚度和脂肪细胞尺寸的减小有关。比马前列腺素(组2)没有显示出这些作用。
因此，上述实验表明局部给予他氟前列腺素抑制了小鼠中脂肪组织和脂肪细胞，这些效应显著地强于局部给予等同剂量的比马前列腺素时所观察到的效应。
实施例2
以下实验描述了在人受试者中进行的检验局部给予他氟前列腺素是否减少进行抗逆转录病毒治疗的HIV血清反应阳性患者(患有HIV脂质营养不良)的颈背部脂肪垫中的脂肪的随机双盲研究。
患有HIV脂质营养不良且在颈背部有脂肪的异常堆积的合格受试者(例如，n＝40)参加随机双盲研究。受试者以1：1的方式随机接受他氟前列腺素(例如在合适的经皮载体中0.03％的他氟前列腺素)或仅接受载体。所述载体为例如(PCCA,Houston,Texas)。研究药师给受试者提供单位剂量的注射器(例如每注射器0.5ml)；注射器没有标注他氟前列腺素或载体的存在。
指示受试者每日一次将一个注射器的内容物施用至颈背部受影响的区域。
在研究开始时进行连续超声(US)和/或计算机断层(CT)扫描，然后每间隔一月进行。治疗连续6个月。
可以预期，随着时间的过去，例如在3个月的治疗后，通过连续US或CT的测量，比单独的载体相比，他氟前列腺素与颈背部脂肪的厚度和/或横断面积的相关的减少更多。
实施例3
以下描述举例说明了局部给予他氟前列腺素以减少局部脂肪沉积的功能和/或美观意义的临床应用。
56岁女性空中乘务员受其臀部和大腿上的明显脂肪沉积困扰，这干扰了她的工作并降低了她的自尊心。她的医师建议节食和锻炼。该女性减去了7磅，但是脂肪沉积并没有明显地减少。她咨询了整形外科医生，但因为可能的副作用而拒绝进行脂肪整复。
该整形外科医师建议每日涂敷他氟前列腺素至臀部和大腿来作为脂肪沉积的治疗方法。一段时间后，例如从几天至几个月，该女性臀部和/或大腿上的脂肪沉积有所减少。
实施例4
以下描述举例说明了局部给予他氟前列腺素以减少脱垂的眼眶周围脂肪的临床应用。
67岁的男性咨询了眼整形外科医师并抱怨了“我的眼袋”。检查表明在两个下眼睑上的眼眶周围脂肪均退化脱垂。眼整形外科医师建议每日一次涂敷他氟前列腺素软膏剂至下眼睑。一段时间后，例如2-26周，眼睛下方的眼眶脂肪沉积减少。
实施例5
以下实验描述了在人受试者中测试他氟前列腺素是否减少脱垂的眼眶脂肪的随机对照试验。
下眼睑处眼眶脂肪脱垂的合格受试者(例如，n＝20)参加该随机双盲研究。受试者随机以50％:50％的方式在右侧或左侧下眼睑处接受他氟前列腺素软膏剂；对侧的眼睛接受安慰剂软膏剂。指示受试者每日一次将少量(约0.1ml)的相应软膏剂涂敷至下眼睑。
在研究期间，定期进行一系列的临床检查、拍摄照片和磁共振造影(MRI)扫描。治疗持续12周。
可以预期，随着时间的过去，例如在6-12周后，比单独的载体相比，他氟前列腺素软膏剂与眼眶脂肪丰满度的更主观和客观的减少相关。
其他实施方案
本文引用的所有专利、专利申请和参考文献以引用的方式纳入本文。
上文是对本发明的一些非限制性实施方案的描述。本领域普通技术人员会理解，可对该描述进行各种变化和修改，而不背离下文权利要求书中所限定的本发明的精神和范围。

Claims (6)

1.下式的化合物和可药用赋形剂用于制备减少体脂肪的药物组合物的用途：
2.权利要求1的用途，其中所述组合物包含0.001％至1％(w/w)或(w/v)的所述化合物，包括端值。
3.权利要求2的用途，其中所述组合物包含0.01％至1％(w/w)或(w/v)的所述化合物，包括端值。
4.权利要求1至3任一项的用途，其中所述药物组合物为霜剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂。
5.权利要求1至3任一项的用途，其中所述药物组合物以经皮贴剂提供。
6.权利要求1至3任一项的用途，其中所述药物组合物为可注射的溶液。
CN201280063080.4A 2011-12-19 2012-12-19 用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物 Expired - Fee Related CN104010643B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161577332P 2011-12-19 2011-12-19
US61/577,332 2011-12-19
US13/548,482 2012-07-13
US13/548,482 US8426471B1 (en) 2011-12-19 2012-07-13 Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
PCT/US2012/070581 WO2013096429A2 (en) 2011-12-19 2012-12-19 Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104010643A CN104010643A (zh) 2014-08-27
CN104010643B true CN104010643B (zh) 2017-03-29

Family

ID=48094816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280063080.4A Expired - Fee Related CN104010643B (zh) 2011-12-19 2012-12-19 用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物

Country Status (13)

Country Link
US (8) US8426471B1 (zh)
EP (1) EP2793895B1 (zh)
JP (2) JP5700741B2 (zh)
KR (1) KR101538006B1 (zh)
CN (1) CN104010643B (zh)
AU (1) AU2012358998B2 (zh)
BR (1) BR112014014004B1 (zh)
CA (1) CA2846983C (zh)
DK (1) DK2793895T3 (zh)
ES (1) ES2727269T3 (zh)
MX (1) MX336505B (zh)
WO (1) WO2013096429A2 (zh)
ZA (1) ZA201403661B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1921919B1 (en) 2005-07-14 2012-04-04 Lithera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
ES2687494T3 (es) * 2011-01-19 2018-10-25 Topokine Therapeutics, Inc. Métodos y composiciones para reducir la grasa corporal
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
SG11201600237YA (en) 2012-11-21 2016-02-26 Topokine Therapeutics Inc Methods and compositions for locally increasing body fat
NO2753788T3 (zh) 2013-05-10 2018-06-16
US9820993B2 (en) 2013-05-15 2017-11-21 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
BR112018005589A2 (pt) 2015-09-22 2018-10-09 Graybug Vision Inc “composto, composição farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto”
JP2018532806A (ja) * 2015-11-04 2018-11-08 キセラ バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド デオキシコール酸およびその塩による蓄積脂肪の処置方法
CN108299192A (zh) * 2017-01-10 2018-07-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法
CN107632084B (zh) * 2017-09-11 2020-03-17 中国科学院城市环境研究所 用于评价肠道脂质积累及其干预试剂或试剂盒及应用和检测
US10835502B2 (en) 2018-10-16 2020-11-17 Polithera, Inc. Alcohol-based compositions and uses thereof

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
EP0302147A1 (en) 1987-08-03 1989-02-08 The Procter & Gamble Company Topical tanning compositions
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
DE03014533T1 (de) 1988-09-06 2004-07-15 Pharmacia Ab Prostaglandinderivative zur Behandlung von Glaukom oder okuläre Hypertension
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5011062A (en) 1990-05-09 1991-04-30 Delco Electronics Corporation Ultrasonic welding mask
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
JPH07138258A (ja) 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
RU2157689C2 (ru) 1996-07-24 2000-10-20 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтические композиции терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения и способ их получения
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
AU750039B2 (en) 1997-02-04 2002-07-11 Murray A. Johnstone Method of enhancing hair growth
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
AU1709699A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
ES2311507T3 (es) 2000-02-10 2009-02-16 MASSACHUSETTS EYE &amp; EAR INFIRMARY Terapia fotodinamica para tratamiento de afecciones oftalmicas.
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
ES2172415B2 (es) 2000-07-28 2003-11-16 Univ Madrid Complutense Tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular por medio de un analogo de la melatonina.
IL158131A0 (en) * 2001-03-27 2004-03-28 Univ California Methods, compounds, and compositions for reducing body fat and modulating fatty acid metabolism
GB0202159D0 (en) 2002-01-30 2002-03-20 Sensor Highway Ltd OPtical time domain reflectometry
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US6864282B2 (en) 2002-08-05 2005-03-08 Allergan, Inc. 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20040115234A1 (en) 2002-09-24 2004-06-17 Gewirtz Joan T. Cosmetic composition
US20050261641A1 (en) 2002-09-26 2005-11-24 Warchol Mark P Method for ophthalmic administration of medicament
JP4705782B2 (ja) 2002-10-23 2011-06-22 スキャンポ・アーゲー 肥満の処置のためのプロスタグランジン化合物
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2004084878A1 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for treatment of premature ejaculation
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20050058614A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods for the treatment of gray hair using cyclopentane(ene) heptan(en)oic acid amides
US7070768B2 (en) 2003-09-25 2006-07-04 Allergan, Inc. Method for imparting artificial tan to human skin
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
EP2422789B1 (en) 2004-05-19 2017-11-22 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center Injectable coposition comprising sodium deoxycholate
ATE412400T1 (de) * 2004-11-09 2008-11-15 Novagali Pharma Sa Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential
WO2006082588A2 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
SI1864666T1 (sl) * 2005-03-31 2012-10-30 Asahi Glass Co Ltd Zaščitno sredstvo za retinalno nevronsko celico, vsebujoče derivat prostaglandina F2 alfa kot učinkovino
EP1921919B1 (en) 2005-07-14 2012-04-04 Lithera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
EP2462944A3 (en) 2005-08-29 2012-09-12 HealOr Ltd. Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin
US9393218B2 (en) 2005-12-23 2016-07-19 Epinamics Gmbh Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
RU2325912C1 (ru) 2006-09-06 2008-06-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты)
US8796282B2 (en) 2007-03-28 2014-08-05 Case Western Reserve University Method of treating dermatological disorders
WO2008120249A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Sifi S.P.A. Pharmaceutical formulations based on apolar and polar lipids for ophthalmic use
US20100074857A1 (en) 2008-09-23 2010-03-25 Pamela Lipkin Compositions and methods to treat epithelial-related conditions
WO2010027040A1 (ja) * 2008-09-04 2010-03-11 参天製薬株式会社 １５，１５－ジフルオロプロスタグランジンＦ2α誘導体を有効成分として含有する毛髪成長促進剤
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
CN101427993A (zh) 2008-11-20 2009-05-13 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 前列腺素微乳凝胶制剂及其制备方法
CA2749352A1 (en) * 2009-02-20 2010-09-10 Micro Labs Limited Storage stable prostaglandin product
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
KR101769637B1 (ko) 2009-11-09 2017-08-18 알러간, 인코포레이티드 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법
CA2818610C (en) 2010-11-18 2020-02-18 Steven Yoelin Compositions and methods for hair growth
WO2013172838A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Steven Yoelin Compositions and methods for hair growth
ES2687494T3 (es) 2011-01-19 2018-10-25 Topokine Therapeutics, Inc. Métodos y composiciones para reducir la grasa corporal
RU2599249C2 (ru) 2011-02-14 2016-10-10 Аллерган, Инк. Композиции и способы применения сложноэфирных производных биматопроста
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
SG11201600237YA (en) 2012-11-21 2016-02-26 Topokine Therapeutics Inc Methods and compositions for locally increasing body fat
NO2753788T3 (zh) 2013-05-10 2018-06-16
US9820993B2 (en) 2013-05-15 2017-11-21 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015500350A (ja) 2015-01-05
US20240122942A1 (en) 2024-04-18
US20210393648A1 (en) 2021-12-23
CA2846983C (en) 2014-12-16
EP2793895A2 (en) 2014-10-29
US20240122943A1 (en) 2024-04-18
JP2015107998A (ja) 2015-06-11
BR112014014004A2 (pt) 2017-06-13
US20180353517A1 (en) 2018-12-13
WO2013096429A2 (en) 2013-06-27
KR101538006B1 (ko) 2015-07-20
MX336505B (es) 2016-01-21
CN104010643A (zh) 2014-08-27
US8569376B2 (en) 2013-10-29
US8426471B1 (en) 2013-04-23
EP2793895A4 (en) 2015-08-12
US9180130B2 (en) 2015-11-10
EP2793895B1 (en) 2019-03-06
US20130178525A1 (en) 2013-07-11
KR20140108630A (ko) 2014-09-12
ZA201403661B (en) 2015-04-29
US9861641B2 (en) 2018-01-09
ES2727269T3 (es) 2019-10-15
WO2013096429A3 (en) 2013-08-15
JP5700741B2 (ja) 2015-04-15
AU2012358998B2 (en) 2014-06-12
BR112014014004B1 (pt) 2021-07-06
US20160051562A1 (en) 2016-02-25
DK2793895T3 (da) 2019-05-27
AU2012358998A1 (en) 2014-04-17
MX2014006366A (es) 2014-06-23
CA2846983A1 (en) 2013-06-27
US20140350104A1 (en) 2014-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104010643B (zh) 用于减少体脂肪和脂肪细胞的方法和组合物
CN105209015B (zh) 向皮下脂肪局部递送前列腺素的组合物和方法
JP5877620B2 (ja) 体脂肪を局所的に増大させるための方法および組成物
US20230052152A1 (en) Compounds for treatment of alzheimer&#39;s disease
BG65847B1 (bg) Приложение на производни на бигуанидина за получаване на лекарствено средство с цикатризиращ ефект
RU2326656C2 (ru) Способ лечения желудочно-кишечных болезней телят &#34;левосульфацином&#34;
CN102178670A (zh) 硝酸酯及其对肌肉和肌肉相关疾病的治疗用途
US3903282A (en) Ophthamological use of hydrastis compounds
RU2192860C1 (ru) Мазь для лечения блефаритов и блефароконъюнктивитов
OA21243A (en) Compounds for treatment of alzheimer&#39;s disease.
CN102988338A (zh) 硝酸酯及其对肌肉和肌肉相关疾病的治疗用途
CN117017936A (zh) 一种糖苷类化合物微乳软胶囊及其制备方法
CN114762689A (zh) 一种包含川芎嗪的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170329

Termination date: 20211219

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee