ES2687494T3 - Métodos y composiciones para reducir la grasa corporal - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que el compuesto es:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se proporciona en una formulación para la administración transdérmica.

Description

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DESCRIPCION
Metodos y composiciones para reducir la grasa corporal Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reclama prioridad a tenor de 35 U.S.C. § 119(e) sobre la solicitud de patente provisional U.S.S.N. 61/434,337, presentada el 19 de enero de 2011.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad.
Antecedentes de la invencion
El smdrome metabolico, tambien conocido como smdrome metabolico X, smdrome cardiometabolico, smdrome X, y smdrome de resistencia a la insulina, es un grupo de trastornos medicos que, cuando se producen juntos, aumentan el riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular. Vease, por ejemplo, Alberti et al. Circulation 2009;120:1640- 1645. El smdrome metabolico afecta a un 35-40 % de los adultos estadounidenses, y la prevalencia aumenta con la edad. Los trastornos principales asociados con, o utilizados en, el diagnostico de smdrome metabolico incluyen, pero no estan limitados a, obesidad, dislipidemia y patologfas de la diabetes, y afecciones asociadas con estos trastornos, como los niveles elevados de glucosa e hipertension.
La obesidad es un factor de riesgo para una amplia gama de enfermedades, por ejemplo, la diabetes de tipo 2, hipertension, hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, cancer de mama y de colon, apnea del sueno, enfermedad de la vesmula biliar, enfermedad de reflujo gastroesofagico, enfermedad de tHgado graso, gota y tromboembolias. La presion arterial, los niveles de azucar en la sangre, los niveles de colesterol serico, y los niveles de acido urico en suero son generalmente mas altos en las personas obesas que en las de peso normal. A pesar de una mayor conciencia de estos riesgos para la salud, la prevalencia de la obesidad ha aumentado de manera constante durante decadas en muchos pafses industrializados. Como resultado, ha habido un considerable interes en las formas de reducir la obesidad.
El exceso de grasa corporal de los sujetos obesos se deposita normalmente en el tejido adiposo. Este tejido y su principal tipo de celulas, el adipocito, se han implicado en una amplia gama de enfermedades, por ejemplo, smdrome metabolico, diabetes tipo 2, aterosclerosis, tngado graso, fibrosis hepatica, cancer de mama, inflamacion, depresion y demencia. El papel causal de tejido adiposo en estas enfermedades parece implicar mediadores tales como adiponectina, resistina, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina-6 (IL-6), protema C-reactiva (CRP), fibrinogeno, inhibidor 1 del activador del plasminogeno (PAI-1), y/o protema de union en C-terminal (CtBP). Como resultado, el adipocito per se, en lugar de ser un mero almacen de calonas, desempena un papel patogenico en muchas enfermedades y representa una diana para la intervencion terapeutica.
Una serie de afecciones medicas se consideran causas de la obesidad o el excesos local de grasa corporal. Entre los ejemplos se incluyen obesidad inducida por farmacos, hipotiroidismo, seudohipoparatiroidismo, obesidad hipotalamica, enfermedad del ovario poliqrnstico, depresion, trastorno por atracon, smdrome de Prader-Willi, smdrome de Bardet-Biedl, smdrome de Cohen, smdrome de Down, smdrome de Turner, deficiencia de la hormona del crecimiento, resistencia a la hormona de crecimiento, deficiencia de leptina o resistencia, lipodistrofia por VIH, y smdrome de Cushing y smdrome de seudo-Cushing (es decir, smdrome caractenstico del exceso de grasa corporal y otros hallazgos debido a niveles excesivos de corticosteroides endogenos o exogenos). Algunas de estas afecciones, por ejemplo, el smdrome de Cushing, el smdrome seudo-Cushing y la lipodistrofia asociada al VIH, se asocian con otras caractensticas del smdrome metabolico, tales como la resistencia a la insulina y la dislipidemia.
Los medicamentos que se sabe que causan obesidad o exceso local de grasa corporal incluyen cortisol y analogos, otros corticosteroides, megace, sulfonilureas, antirretrovirales, antidepresivos tridclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, anticonceptivos orales, insulina, risperidona, clozapina, y las tiazolidindionas. Algunos de estos medicamentos, por ejemplo, los corticosteroides y los antirretrovirales, se asocian con otras caractensticas del smdrome metabolico, tales como la resistencia a la insulina y la dislipidemia.
Los cambios en el estado hormonal, incluyendo los cambios fisiologicos, tales como el embarazo o la menopausia, pueden dar lugar a obesidad en un sujeto. Dejar de fumar habitualmente conduce al aumento de peso y la obesidad. Los traumatismos pueden favorecer la acumulacion de exceso de grasa corporal en virtud de la inmovilidad o la falta de uso de una extremidad. Problemas similares pueden afectar a un sujeto inmovil, tal como a un astronauta o a un sujeto postrado en la cama que esta inmovilizado por un penodo prolongado de tiempo. Algunos tumores, por ejemplo, los lipomas, se caracterizan por acumulaciones de celulas de grasa que pueden ser susceptibles a metodos para reducir la grasa corporal. Incluso en ausencia de una patologfa subyacente, un sujeto puede tener
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problemas esteticos por la grasa corporal. Estos, por lo general, se pueden atribuir a factores hereditarios o de constitucion, la historia del desarrollo, la edad, el sexo, la dieta, el consumo de alcohol, u otros aspectos del estilo de vida.
Se han desarrollado una serie de metodos para reducir la obesidad. Es muy util clasificar estos metodos como extractivos, metabolicos o adipoltticos. Los metodos extractivos, como la lipoplastia (por ejemplo, la liposuccion) o escision local, son metodos por los cuales se elimina la grasa ffsicamente de las areas de interes. Estos metodos no parecen corregir otras caractensticas del smdrome metabolico. Son costosos y pueden implicar cicatrices, deformidad posquirurgica o regresion, molestias, infeccion, y otras reacciones adversas.
En contraste con los metodos extractivos, los metodos metabolicos, que incluyen medicamentos, suplementos nutricionales, dispositivos, cirugfa bariatrica, y ejercicio u otro tratamiento corporal, tratar de modificar el metabolismo del sujeto (por ejemplo, la ingesta de calonas, el gasto, o ambos) de tal manera que haya una perdida neta de grasa en el sujeto. Una desventaja es la potencial perdida concomitante de agua, hidratos de carbono, protemas, vitaminas, minerales y otros nutrientes. Ademas, los medicamentos tradicionales de dieta pueden tener efectos secundarios no deseados, por ejemplo, palpitaciones, temblores, insomnio, y/o irritabilidad en un sujeto que utiliza estimulantes como supresores del apetito. Los inconvenientes de la cirugfa se han mencionado anteriormente. A pesar del valor para la salud, los metodos metabolicos tradicionales de dieta y ejercicio no son practicos para todo el mundo.
Los metodos adipolfticos apuntan a causar una rotura de los adipocitos y/o su contenido de lfpidos. Por ejemplo, los depositos de grasa pueden reducirse mediante la exposicion a temperaturas fnas o a desoxicolato, un solubilizante que lisa las membranas celulares y da como resultado necrosis local. Los inconvenientes de estos metodos pueden incluir falta de discriminacion entre el tejido adiposo y otros tejidos cercanos, obstaculos para la liberacion, que requiere agujas hipodermicas o equipos especiales, y efectos adversos, tales como necrosis, inflamacion y dolor.
La grasa circula en la sangre en diversas formas de lfpidos y lipoprotemas. Las medidas habituales de la concentracion de lfpidos en la sangre incluyen trigliceridos sericos, colesterol total en suero, lipoprotemas sericas de baja densidad (LDL) y lipoprotemas sericas de alta densidad (HDL). Estas concentraciones de lfpidos estan muy influenciadas por la dieta y el metabolismo.
La dislipidemia es una anomalfa en uno o mas niveles de lfpidos o lipoprotemas en la sangre. La dislipidemia comprende uno o mas de: niveles elevados de trigliceridos en suero, colesterol total elevado, lipoprotemas de baja densidad elevadas (LDL), lipoprotemas de alta densidad disminuidas (HDL) y/o distribucion anormal de las lipoprotemas sericas, medida, por ejemplo, mediante espectroscopia de resonancia magnetica nuclear.
Las elevaciones de la concentracion de algunos lfpidos, por ejemplo trigliceridos y/o colesterol LDL, son factores de riesgo para enfermedades como la aterosclerosis, las enfermedades coronaria, los accidentes cerebrovasculares, las enfermedades neurovasculares, la enfermedad vascular periferica y la diabetes. Por el contrario, los niveles anormalmente bajos de HDL estan asociados con la enfermedad cardiovascular. Se han desarrollado numerosos medicamentos para el tratamiento de la dislipidemia, por ejemplo, mediante la reduccion de las concentraciones de lfpidos y/o de lipoprotemas. De estas, las "estatinas" o inhibidores de la HMG CoA reductasa, que disminuyen los niveles de LDL, son ejemplos bien conocidos. Sin embargo, para muchos pacientes, las terapias actualmente disponibles son insuficientes o inadecuadas, por ejemplo, debido a efectos secundarios tales como miopatfa.
Las afecciones diabeticas incluyen diabetes mellitus y prediabetes. La diabetes mellitus, que comprende diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, es una afeccion caracterizada por hiperglucemia resultante de la incapacidad del cuerpo para utilizar la glucosa de la sangre para producir energfa. La prediabetes es una afeccion en la que los niveles de glucosa en sangre son mas altos de lo normal pero no lo suficientemente altos para un diagnostico de diabetes; las personas con pre-diabetes tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Una caractenstica frecuente de la diabetes tipo 2 y la prediabetes, la resistencia a la insulina, es un estado fisiologico en el que la insulina se vuelve menos eficaz en la reduccion de los niveles de azucar en sangre, lo que da lugar a niveles elevados de azucar en sangre. La tolerancia alterada a la glucosa es una afeccion en la que la ingesta de glucosa (por ejemplo, por via oral o por via intravenosa) se traduce en niveles anormalmente elevados de azucar en sangre. La tolerancia a la glucosa se puede medir, por ejemplo, mediante una exposicion sistematica a una carga de glucosa oral (prueba de tolerancia oral a la glucosa). Las “complicaciones diabeticas" incluyen complicaciones cronicas y agudas de la diabetes. Las complicaciones cronicas incluyen ateroesclerosis, accidente cerebrovascular, isquemia de miocardio, nefropatfa, neuropatfa periferica, retinopatfa, infeccion, ulceras del pie, y la muerte. Las complicaciones agudas incluyen acidosis metabolica, estado hipersosmolar no cetonico, deplecion de volumen, coma y muerte.
La reduccion local del tejido adiposo no trata la dislipemia ni la diabetes. Incluso la literatura revisada por expertos ha expresado su preocupacion de que la lisis de los adipocitos podna volcar lfpidos en el torrente sangumeo y, por lo tanto, aumentar las concentraciones de lfpidos en suero. Vease, por ejemplo, Klein et al, Lasers Surg Med 2009;41:785-790. En un ensayo clmico, la reduccion local de grasa del flanco mediante criolipolisis no causo ningun cambio en los trigliceridos sericos, el colesterol total ni los niveles de LDL, HDL. Vease Klein et al, Lasers Surg Med 2009;41:785-790. Del mismo modo, la reduccion local de grasa de la cadera mediante lipolisis laser no causo ningun
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cambio en estos parametros. Vease, por ejemplo, Mordon et al, J Cosmet Laser Ther 2009;11:74-74. Ademas, la extirpacion quirurgica de la grasa subcutanea en hamsteres aumento los niveles de trigliceridos en suero y la resistencia a la insulina debido a la deposicion compensatoria n de grasa intraabdominal. Vease, por ejemplo, Weber et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000;279:R936-943. Incluso la lipectoirna de gran volumen, que es distinta de la reduccion de grasa local, no provoca de forma consistente una reduccion en los lfpidos del suero o de glucosa en suero. En un informe, 9 de 10 pacientes que se sometieron a una ^ector^a de gran volumen mostraron una reduccion del colesterol total en suero, pero no una reduccion de los trigliceridos ni de la relacion HDL:LDL. Vease, por ejemplo, Baxter, Aesthet Surg J 1997; 17:213-215. La ^edom^a quirurgica en ratas Zucker mostro las reducciones media de trigliceridos sericos del colesterol total, pero no reducciones en la glucosa serica. Vease, por ejemplo, Liszka et al, Plast Reconstr Surg 1998;102:1122-1127.
Incluso el tratamiento medico sistemico para la perdida de peso no se traduce necesariamente en beneficios absolutos en los lfpidos o la glucosa en suero. Un ensayo controlado aleatorizado fundamental estudio los efectos de dos anos de tratamiento sistemico con orlistat en adultos obesos. Vease Davidson et al, JAMA 1999;281:235-243. Despues de dos anos, los sujetos asignados al azar a orlistat 120 mg tres veces al dfa perdieron 8,8 % del peso corporal inicial, frente al 5,8 % en el grupo placebo (p <0,001). Sin embargo, esta perdida de peso no se acompano de ninguna mejora absoluta en los lfpidos en suero o la glucosa en suero.
Por tanto, existe la necesidad de nuevos enfoques que incluyan nuevos metodos y composiciones para el tratamiento y/o la prevencion del smdrome metabolico y afecciones asociadas, por ejemplo, el tratamiento o la prevencion de la obesidad, la dislipidemia y/o afecciones diabeticas, en un sujeto que lo necesite. Estos enfoques pueden incluir la reduccion de la grasa y/o los adipocitos en el sujeto y, opcionalmente, tambien la reduccion de los niveles de lfpidos sericos no deseados y/o glucosa en suero en el torrente sangumeo.
El documento US 2004/0023954 describe derivados de 9,11-cicloendoperoxido de analogos de prostaglandinas biologicamente activos y, en particular, los farmacos hipotensores oculares bimatoprost, latanoprost, unoprostona, travaprost y prostaglandina H2 1-etanolamida o analogos estructurales estrechamente relacionados, como profarmacos que se hidrolizan en condiciones fisiologicas para proporcionar analogos de prostaglandina que son capaces de proporcionar concentraciones oculares sostenidas y otras concentraciones in vivo del farmaco respectivo.
El documento US 2010/0105771 se refiere a nuevas sales de prostaglandinas de aminoacidos, tambien de acido libre de bimatoprost, y metodos de fabricacion y uso de las mismas.
Sumario de la invencion
La presente invencion surge en parte de un nuevo hallazgo de que la administracion sistemica de ciertas prostaglandinas de la serie F a sujetos obesos, dislipidemicos y/o diabeticos tiene un efecto beneficioso sobre los sujetos. Los efectos observados en los sujetos tratados sistemicamente con tales prostaglandinas incluyen reduccion de la obesidad, reduccion del aumento de peso, reduccion de los trigliceridos en suero, reduccion de las LDL en suero, incremento de las HDL en suero, reduccion de la glucosa en suero, y/o mejora de la tolerancia a la glucosa.
La presente invencion tambien surge de la observacion de que la administracion sistemica de ciertos compuestos de prostaglandinas de serie F a sujetos obesos reduce el peso del sujeto y/o reduce la ganancia de peso en dichos sujetos.
La presente invencion tambien se deriva de la identificacion de ciertas especies particularmente utiles de entre los generos de las prostaglandinas de la serie F para los fines de la invencion.
La patente de Estados Unidos n.° 7,666.912 (equivalente a US 2008/015257) contempla que la administracion topica no sistemica, subcutanea, intramuscular e intralesional de ciertas prostaglandinas, por ejemplo, bimatoprost, latanoprost, y travoprost, reducina localmente la grasa en un sujeto en el sitio de administracion. Por ejemplo, los ejemplos de la patente de Estados Unidos 7.666.912 contemplan la aplicacion transdermica no sistemico de bimatoprost a concentraciones de 0,003 %, 0,03 %, o 0,3 %, que reducina de forma local la grasa en un sujeto en el sitio de administracion. El inventor ha descubierto ahora que, mientras que un 0,3 % de bimatoprost topico reduce localmente la grasa subcutanea en un sujeto, el ester isopropflico y el acido libre de bimatoprost son significativamente mas efectivos en la reduccion de la grasa subcutanea. El inventor ha descubierto ademas que la administracion transdermica de bimatoprost al 0,3 % no tiene ningun efecto sobre la reduccion sistemica de grasa, mientras que el correspondiente acido libre y ester isopropflico tienen efectos sistemicos espectaculares ya reduccion sistemica de grasa. El inventor ha descubierto tambien que incluso dosis mas altas, por ejemplo, dosis de 0,7 % de latanoprost, pueden ser deseables con el fin de obtener efectos sistemicos por via transdermica. Ademas, el inventor descubrio que ni la administracion subcutanea ni la intraperitoneal de bimatoprost tema ningun efecto significativo sobre la reduccion de grasa. El inventor contempla que los beneficios observados de la administracion transdermica se pueden observar de manera similar si se administra una formulacion de liberacion prolongada, como una liberacion controlada o sostenida, para la administracion oral o subcutanea. Se contemplan otras vfas de
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administracion para varias formulaciones de liberacion prolongada. Estos resultados y observaciones, que son la base para la presente invencion, son, de hecho, sorprendentes e inesperadas, especialmente teniendo en cuenta la patente de Estados Unidos 7.666.912 que disuade de la administracion sistemica de tales compuestos.
En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que el compuesto es acido libre de bimatoprost o una sal farmaceuticamente aceptable, en el que el compuesto se proporciona en una formulacion para la administracion transdermica.
El compuesto para su uso de acuerdo con la presente invencion es:
imagen1
tambien denominado en el presente documento 17-fenil trinor prostaglandina F2a o acido libre de bimatoprost.
En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto, composiciones, compuestos para su uso en el tratamiento de la obesidad en los que el compuesto es acido libre de bimatoprost o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Como se describe en el presente documento, el sujeto tiene obesidad, pero no padece smdrome metabolico.
Como se describe en el presente documento, el metodo de tratamiento de la obesidad comprende la reduccion de los adipocitos. Como se describe en el presente documento, el sujeto tambien padece o es propenso a padecer una enfermedad relacionada con los adipocitos. Como se describe en el presente documento, la enfermedad relacionada con los adipocitos se selecciona entre el grupo que consiste en smdrome metabolico, exceso de grasa corporal (por ejemplo, sobrepeso, obesidad), dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), ateroesclerosis, enfermedad vascular, enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, enfermedad del Idgado graso, fibrosis hepatica, pancreatitis, cancer (por ejemplo, cancer de mama, cancer de utero, cancer de colon, cancer colorrectal, cancer de rinon, cancer de esofago), inflamacion o enfermedad inflamatoria, depresion y demencia. Como se describe en el presente documento, la enfermedad relacionada con los adipocitos se selecciona entre el grupo que consiste en smdrome metabolico, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), enfermedad hepatica, ateroesclerosis, enfermedad del Idgado graso, fibrosis hepatica, cancer de mama, cancer de colon, inflamacion o enfermedad inflamatoria, depresion y demencia.
Definiciones
Definiciones qufmicas
Las definiciones de grupos funcionales y terminos qmmicos espedficos se describen con mas detalle a continuacion. Los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos de la version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75' Ed., Cubierta interior, y los grupos funcionales espedficos se definen generalmente como se describe en la misma. Ademas, los principios generales de la qmmica organica, asf como los restos funcionales espedficas y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5' Edicion, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3' Edicion, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Ciertos compuestos, como se describe en el presente documento, pueden comprender uno o mas centros asimetricos, y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas isomericas, por ejemplo, enantiomeros y/o diastereomeros. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estar en la forma de un enantiomero individual, diastereomero o isomero geometrico, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisomeros, incluyendo mezclas racemicas y mezclas enriquecidas en uno o mas estereoisomeros. En ciertas realizaciones, los compuestos como se describe en el presente documento son compuestos enantiopuros. En ciertas otras realizaciones, se proporcionan mezclas de estereoisomeros.
Ademas, ciertos compuestos, como se describe en el presente documento, pueden tener uno o mas dobles enlaces que pueden existir ya sea como el isomero cis o trans, o el isomero E o Z, a menos que se indique lo contrario. La invencion abarca ademas los compuestos como isomeros individuales sustancialmente libres de otros isomeros y, como alternativa, como mezclas de varios isomeros, por ejemplo, mezclas racemicas de isomeros E/Z o mezclas enriquecidas en un isomero E/Z.
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Los terminos "enantiomericamente enriquecido", "enantiomericamente puro" y "no racemico", como se usa indistintamente en este documento, se refieren a composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiomero es mayor que la cantidad de dicho enantiomero en una mezcla control de la composicion racemica (por ejemplo, mayor que 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparacion enantiomericamente enriquecida del enantiomero (S) significa una preparacion del compuesto que tiene mas del 50 % en peso del enantiomero (S) en relacion con el enantiomero (R), mas preferiblemente al menos el 75 % en peso, e incluso mas preferiblemente al menos el 80 % en peso. En algunas realizaciones, el enriquecimiento puede ser mucho mayor que 80 % en peso, lo que proporciona una preparacion "sustancialmente enantiomericamente enriquecida", "sustancialmente enantiomericamente pura" o “sustancialmente no racemica", que se refiere a las preparaciones de composiciones que tienen al menos 85 % en peso de un enantiomero con respecto al otro enantiomero, mas preferiblemente al menos 90 % en peso, e incluso mas preferiblemente al menos 95 % en peso. En realizaciones preferidas, la composicion enantiomericamente enriquecida tiene una potencia mayor con respecto a la utilidad terapeutica por unidad de masa con respecto la mezcla racemica de esa composicion. Los enantiomeros se pueden aislar de mezclas mediante metodos conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo cromatograffa quiral lfquida de alta presion (HPLC) y la formacion y cristalizacion de sales quirales; o los enantiomeros preferidos se pueden preparar mediante smtesis asimetrica. Vease, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Otras definiciones
Como se usa en el presente documento, los terminos "sal", "sal aceptable" o “sal farmaceuticamente aceptable” hacen referencia a las sales que son, dentro del alcance del firme juicio medico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, y que son proporcionales a una razonable proporcion de beneficios/riesgos. En la tecnica se conocen bien sales farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, M. Berge, et al. describen sales farmaceuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 —19. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la presente invencion incluyen las derivadas de acidos y bases organicas e inorganicas adecuadas. Ejemplos de sales de adicion de acido no toxicas farmaceuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con acidos inorganicos, tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorico, o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido dtrico, acido succmico o acido malonico, o usando otros procedimientos usados en la tecnica, tal como intercambio ionico. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalino-terreos, de amonio y sales de N+(alquilo C1 - 4). Sales de metales alcalinos o alcalino terreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmaceuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, cationes de amonio, de amonio cuaternario y de amina no toxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El "smdrome metabolico" es una combinacion de trastornos medicos que, cuando se presentan juntos, aumentan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes. Una declaracion cientifica conjunta reciente (Alberti, citado anteriormente) requiere la presencia de al menos 3 de los 5 hallazgos siguientes: circunferencia de la cintura elevada (la definicion vana segun el pafs), trigliceridos elevados (mayores o iguales a 150 mg/dl), HDL reducido (por debajo de 40 mg/dl en hombres o por debajo de 50 mg/dl en mujeres), presion arterial elevada (sistolica mayor o igual a 130 mm y/o diastolica mayor o igual a 85 mm de Hg) y glucosa en ayunas elevada (mayor o igual a 100 mg/dl). Los trastornos principales asociados a o utilizados en el diagnostico del smdrome metabolico incluyen, pero no estan limitados a, obesidad, dislipidemia y afecciones diabeticas y afecciones asociadas a estos trastornos, tales como niveles elevados de glucosa e hipertension.
Tal como se usa en el presente documento, un "individuo" o "sujeto" al que se contempla la administracion incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediatrico (por ejemplo, nino, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)), otros primates (por ejemplo, macacos rhesus, monos) y mairnferos comercialmente relevantes, tales como vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros. En cualquier aspecto y/o realizacion de la invencion, el sujeto es un sujeto humano.
Como se usan en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapeuticamente eficaz", "una cantidad suficiente" o "cantidad suficiente" de un compuesto significa el nivel, la cantidad o la
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concentracion del compuesto necesarios para el tratamiento o la prevencion de la obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad, o para el tratamiento o la prevencion de un parametro particular (por ejemplo, peso corporal, grasa corporal, adipocitos, lfpidos o concentraciones de glucosa en la sangre) en el cuerpo de un sujeto, sin provocar efectos secundarios negativos o adversos significativos para el cuerpo o el tejido tratados. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los smtomas o las causas de la obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad, o potencie la eficacia terapeutica de otro agente terapeuticamente activo.
Tal como se utiliza en el presente documento, una "concentracion terapeuticamente eficaz" se refiere a la concentracion por ejemplo, |jg/ml) de un compuesto, o un metabolito activo del mismo, en la sangre de un sujeto dentro del intervalo terapeutico. El "intervalo terapeutico" se refiere a la concentracion por encima de la concentracion minima eficaz (es decir, el nivel requerido de un compuesto necesario para el efecto terapeutico) y por debajo de la concentracion minima eficaz para efectos adversos (es decir, el nivel toxico del compuesto).
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "reducir", "reduccion", "que reduce", "inferior", o "disminucion" significa disminuir o reducir el volumen, tamano, masa, volumen, densidad, cantidad y/o la cantidad de una sustancia (por ejemplo, peso corporal, grasa corporal, tamano de los adipocitos, numero de adipocitos, volumen de tejido adiposo, espesor del tejido adiposo, concentracion de lfpidos, concentracion de glucosa) en el cuerpo de un sujeto.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "eliminar" significa eliminar completamente cualquier volumen, tamano, masa, volumen, densidad, cantidad, y/o la cantidad de una sustancia no querida o indeseada (por ejemplo, exceso de peso corporal, exceso de grasa corporal, exceso de adipocitos, exceso de tejido adiposo, concentracion elevada de lfpidos, concentracion elevada de glucosa) en el cuerpo de un sujeto.
Como se usan en el presente documento, "padecer", "padece" o "que padece" se refieren a un sujeto que tiene obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad. Como se usa en el presente documento, "propenso a padecer" se refiere a un sujeto que no ha recibido un diagnostico de obesidad y/o de un trastorno asociado a la obesidad por parte de un medico, pero tiene una predisposicion (por ejemplo, predisposicion genetica y/o fisiologica) o presenta signos o smtomas de obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad.
Como se usan en el presente documento y salvo que se especifique lo contrario, los terminos "tratar", "trata" y "tratamiento" contemplan una accion que se produce mientras un sujeto padece obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad, lo que reduce la gravedad de la obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad, o retarda o ralentiza la progresion de la obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad.
Como se usan en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, los terminos "prevenir", "previene" y "prevencion" contemplan una accion que se produce antes de que un sujeto comience a padecer obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad, que inhibe o reduce la gravedad de la obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 representa un ensayo aleatorizado, controlado, de dosis repetidas y de 4 semanas de duracion llevado a cabo en ratones (db-/db-), que son defectuosos para el receptor de leptina (Jackson Laboratories). Estos ratones son geneticamente obesos, dislipidemicos y diabeticos. Los ratones se obtuvieron de Jackson Laboratories y se les aclimato a la instalacion. Aproximadamente a las 5 semanas de edad, los ratones fueron asignados al azar de forma prospectiva a grupos asignados a las condiciones de tratamiento que se muestran en la Figura 1. Los tratamientos topicos se aplicaron como una pelmula fina sobre la piel del flanco derecho y sin vendajes oclusivos; tambien se administraron inyecciones subcutaneas en el flanco derecho. Se sometio a observacion a los ratones de su estado y se les peso diariamente. Se les alojo en la misma habitacion, en 11 jaulas segun el grupo, y se les alimento ad libitum. Se tomaron muestras del tejido de la piel y se analizaron los lfpidos en suero el dfa 28. El tejido se fijo en formalina y se tino con hematoxilina y eosina.
La figura 2 muestra la ganancia media de peso de los ratones tratados en la Figura 1 para los dfas 0 a 28, por grupo. Los animales tratados con vehnculo solo (Grupos 1 y 2) mostraron una cantidad esperada de aumento de peso para la cepa (datos normativos, Jackson Laboratories). El ester isopropflico de bimatoprost (BIE) por via transdermica y el acido libre de bimatoprost (BFA) redujeron significativamente el aumento de peso y de una manera dependiente de la dosis, pero el bimatoprost topico no lo hizo. El BIE subcutaneo, el BFA subcutaneo, y el BFA intraperitoneal no tuvieron un efecto significativo sobre el aumento de peso.
La figura 3 muestra secciones histologicas representativas de la piel y de grasa subcutanea de flancos de animales sin tratar (izquierda) y tratados (derecha) asignados a vehnculo solo (Grupo 1), bimatoprost topico al 0,3 % (grupo 4), y BIE topico al 0,3 % (Grupo 11). Todas las secciones se muestran con el mismo aumento (barra de escala en la parte superior derecha = 640 micrometros). La superficie de la piel esta orientada hacia la parte superior y a la izquierda de cada panel. Las flechas en cada seccion denotan el pamculo carnoso, una capa anatomica que separa
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la primera capa de grasa subdermica de la grasa mas profunda subpanicular (artefacto separacion que habitualmente se ve en zonas profundas para el pamculo y no es un proceso in vivo).
La figura 4 muestra las concentraciones medias de lfpidos en suero en ayunas para cada grupo ^a 28), expresadas como un porcentaje de reduccion con respecto al control (grupo 1).
La figura 5 representa los resultados de trigliceridos y colesterol total (mg/dl) para las condiciones de tratamiento topico de la figura 4 como sigue: Grupo 1 = C, 3 = D, 4 = E, 5 = F, 6 = G, 10 = H, 11 = I.
Descripcion detallada de ciertas realizaciones de la invencion
La presente invencion describe usos de acido libre de bimatoprost, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, para reducir o eliminar por completo, la grasa corporal, por ejemplo, el tejido adiposo y/o los adipocitos, en un sujeto, por ejemplo, un ser humano.
Anteriormente los miembros del genero de las prostaglandinas de la serie F se reconodan como agentes hipotensores. Por ejemplo, veanse las patentes de Estados Unidos n.° 5,688,819 y 6,403,649. Se demostro que estos compuestos produdan vasodilatacion y, de ese modo, se predijo que aliviaban smtomas de diversas enfermedades asociadas con el aumento de la presion arterial, incluyendo infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, hipertension, hipertension pulmonar, enfermedad cardiaca isquemica, insuficiencia congestiva cardfaca y angina de pecho. Tambien se demostro que estos compuestos eran agentes eficaces de hipotension ocular utiles para el tratamiento de la presion intraocular elevada, por ejemplo, glaucoma.
En estudios anteriores se ha demostrado que el uso de gotas oculares de bimatoprost para el tratamiento del glaucoma sf reduce la presion intraocular, pero tambien induce efectos secundarios no deseados, que, en ultima instancia, se entendio que se dedan a la atrofia de la grasa que normalmente esta presente alrededor de los ojos, es decir, la grasa orbital. uso de bimatoprost para reducir la grasa no deseada mediante la administracion local se da a conocer en la patente de Estados Unidos n.° 7,666,912.
La presente invencion surge en parte de un nuevo hallazgo de que la administracion de ciertas prostaglandinas de la serie F a animales obesos, dislipidemicos y/o diabeticos tiene efectos beneficiosos sobre los trastornos asociados a la obesidad en estos animales. Los efectos observados incluyen reduccion de la obesidad, reduccion del aumento de peso, reduccion de los trigliceridos en suero, reduccion de las LDL en suero, incremento de las HDL en suero, reduccion de la glucosa en suero, y/o mejora de la tolerancia a la glucosa.
La presente invencion tambien surge de la observacion de que la administracion sistemica de ciertas prostaglandinas de la serie F a animales obesos reduce el peso del sujeto y/o el aumento de peso en dichos animales.
La presente invencion tambien se deriva de la identificacion experimental de ciertas especies preferidas de entre los generos de las prostaglandinas de la serie F para los fines de la invencion.
Antes de este trabajo, se previo que bimatoprost, cuando se administra por via no sistemica y localmente por via topica, subcutanea, intramuscular o intralesional a ciertas concentraciones, por ejemplo, 0,003 %, 0,03 % o 0,3 %, reducina localmente la grasa en un sujeto en el sitio de administracion. Vease, por ejemplo, los ejemplos de la patente de Estados Unidos n.° 7,666,912. En un ser humano, una dosis total de 30 mg/m2/ d (aproximadamente 57 mg) utilizando pomada al 0,3 % implicana la aplicacion de aproximadamente 20 g de pomada al dfa. El inventor ha descubierto ahora que, mientras que un 0,3 % de bimatoprost topico (a una dosis global de aproximadamente 30 mg/m2/d) reduce localmente la grasa subcutanea en un sujeto, el ester isopropflico y el acido libre de bimatoprost son significativamente mas efectivos en la reduccion de la grasa subcutanea. El inventor ha observado tambien que mientras que la administracion topica de bimatoprost localmente reduce la grasa, la administracion topica del ester isopropflico y el acido libre de bimatoprost reduce la grasa no solo localmente, sino tambien en todo el cuerpo, indicativo de un efecto sistemico. De hecho, la administracion topica de ester isopropflico de bimatoprost 0,3 % (a una dosis global de aproximadamente 30 mg/m2/ d) muestra un efecto sistemico significativo en la reduccion de lfpidos en suero en el torrente sangumeo de un sujeto, mientras que la administracion topica de bimatoprost no muestra ningun efecto sistemico. Vease el Ejemplo 1, mas adelante. Los resultados y las observaciones divulgados en el presente documento son, de hecho, sorprendentes e inesperados, especialmente teniendo en cuenta que la patente de Estados Unidos 7,666,912 disuade de la administracion sistemica de tales compuestos.
Adicionalmente, el inventor descubrio que, a diferencia de la administracion transdermica del ester bimatoprost o el acido libre, ni la administracion subcutanea ni la intraperitoneal del ester de bimatoprost o el acido libre tuvo ningun efecto significativo en la reduccion de grasa. Sin desear quedar ligado a teona particular alguna, el inventor postula que incluso si el compuesto se elimina rapidamente de la circulacion sangumea (por ejemplo, latanoprost tiene una semivida de eliminacion en suero de aproximadamente 17 minutos), la administracion transdermica puede proporcionar un efecto de deposito por el que un compuesto aplicado a la piel puede dar lugar a una liberacion lenta del ingrediente activo en el torrente sangumeo, y, de ese modo, dar lugar a una concentracion terapeuticamente
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eficaz mas sostenida. Adicionalmente, sin desear quedar ligado a teona alguna, se puede obtener un efecto similar, por ejemplo, con una formulacion de liberacion en el tiempo, tal como una formulacion de liberacion controlada, prolongada o sostenida para administracion oral, subcutanea, intraperitoneal, o una infusion intravenosa continua, y similares.
Sin desear quedar ligado a teona concreta alguna, la reduccion de la grasa como una funcion de la administracion de los compuestos divulgados en presente documento puede incluir la reduccion del numero de celulas grasas (adipocitos), la reduccion del volumen de una o mas celulas de grasa (adipocitos), la reduccion de la maduracion de una o mas celulas de grasa (adipocitos), y/o la desdiferenciacion de una o mas celulas de grasa (adipocitos). Tales efectos pueden estar mediados a traves de los receptores de prostaglandina o de tipo prostaglandina, y los compuestos segun la invencion pueden ejercer sus efectos como se divulga en el presente documento actuando como agonistas en estos receptores. Debido a que se ha implicado a los adipocitos espedficamente en una amplia variedad de enfermedades humanas, la presente invencion sugiere un medio para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades relacionadas con los adipocitos, tales como, pero sin limitacion, smdrome metabolico, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), enfermedad hepatica, ateroesclerosis, dgado graso, fibrosis hepatica, inflamacion o enfermedad inflamatoria, depresion y demencia. La invencion puede usarse para reducir los adipocitos mediante la administracion de acido libre de bimatoprost.
Por tanto, en un aspecto, la presente invencion se refiere a acido libre de bimatoprost, para su uso en el tratamiento de la obesidad.
El acido libre de bimatoprost divulgado en el presente documento es una prostaglandina de la serie F y se considera que es un miembro de la clase de agonistas del receptor de prostaglandina F2a, que se sabe que son inhibidores in vitro de la diferenciacion y la supervivencia de los adipocitos. Vease, por ejemplo, Serrero et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183:438-442; Lepak et al. (1993) Prostaglandins 46:5l 1-517; Serrero et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun.212:1125-1132; y Lepak et al. (1995) Endocrinology 136:3222-3229. Por consiguiente, sin desear quedar ligado a teona concreta alguna, las propiedades de reduccion de la grasa de este compuesto pueden estar relacionadas con su agonismo de los receptores de prostaglandinas o de tipo prostaglandina, en particular, el receptor de prostaglandina FP (PTGFR).
Compuestos para uso en la presente invencion
La presente invencion se refiere a usos de un acido libre de bimatoprost, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Composiciones farmaceuticas y formulaciones
En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas y formulaciones para su uso en el tratamiento de la obesidad que comprenden acido libre de bimatoprost y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otros vehuculos lfquidos, auxiliares de dispersion o suspension, agentes de superficie activa, agentes isotonicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes solidos, lubricantes y similares, segun sean adecuados para la forma de dosificacion particular deseada. Se pueden encontrar consideraciones generales en la formulacion y/o la fabricacion de agentes de composiciones farmaceuticas en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Edicion, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edicion (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento se pueden preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica de la farmacologfa. En general, tales metodos de preparacion incluyen las etapas de poner el ingrediente activo en asociacion con un vehuculo y/o uno o mas de otros ingredientes accesorios y, a continuacion, si es necesario y/o deseable, dar forma y/o envasar el producto en una unidad deseada de una o varias dosis.
En cierta realizacion, la composicion farmaceutica se formula como formulaciones de liberacion en el tiempo, por ejemplo, formulaciones de liberacion sostenida (SR), de accion sostenida (SA), de liberacion prolongada (ER, XR, o XL), de liberacion en el tiempo (TR), de liberacion controlada (CR), de liberacion modificada (MR), y de liberacion continua (CR), se refieren a formas de dosificacion utiles en la liberacion de un ingrediente activo a una velocidad predeterminada mediante el mantenimiento de un nivel constante del ingrediente activo o de sus metabolitos activos en el torrente sangumeo durante un penodo espedfico de tiempo con efectos secundarios irnnimos. Las formulaciones de liberacion en el tiempo pueden comprender incluir el ingrediente activo en una matriz de partfculas insolubles, microencapsulacion, el uso de liposomas y/o el uso de geles (por ejemplo, hidrogeles).
Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse, envasarse y/o se venderse a granel, como una dosis unitaria individual y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composicion farmaceutica que comprende una cantidad
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predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosificacion del ingrediente activo que se administrana a un sujeto y/o una fraccion conveniente de tal dosificacion tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de tal dosificacion.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el vehmulo farmaceuticamente aceptable, y/o cualquier ingrediente adicionales en una composicion farmaceutica de la invencion variaran dependiendo de la identidad, el tamano, y/o la afeccion del sujeto tratado y dependiendo ademas de la v^a por que la composicion se va a administrar.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables utilizados en la fabricacion de composiciones farmaceuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o de granulacion, agentes de superficie activa y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tampon, agentes lubricantes, y/o aceites. Excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes tambien pueden estar presentes en la composicion.
Entre los ejemplos de diluyentes se incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, hidrogeno fosfato de calcio, lactosa fosfato de sodio, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolm, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidon seco, almidon de mafz, azucar en polvo etc., y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes de granulacion y/o dispersantes se incluyen almidon de patata, almidon de mafz, almidon de tapioca, glicolato de almidon de sodio, arcillas, acido algmico, goma guar, pulpa de dtricos, agar, bentonita, productos de celulosa y de madera, esponja natural, resinas de intercambio cationico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinil-pirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetil almidon de sodio (glicolato de almidon de sodio), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidon pregelatinizado (almidon 1500), almidon microcristalino, almidon insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, aluminio silicato de magnesio (Veegum), lauril sulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes de superficie activa y/o emulsionantes se incluyen lfpidos/emulsionantes naturales (por ejemplo, goma arabiga, agar, acido algmico, alginato de sodio, goma de tragacanto, chondrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, casema, grasa de lana, colesterol, cera, y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio aluminio]), derivados de aminoacidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol esteanlico, alcohol cetflico, alcohol oleflico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, alcohol de polivinilo), carbomeros (por ejemplo, carboxipolimetileno, acido poliacnlico, polfmero de acido acnlico y polfmero de carboxivinilo), carragenano, derivados celulosicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), esteres de acidos grasos de sorbitan (por ejemplo, monolaurato de polioxietilensorbitan [Tween 20], polioxietileno sorbitan [Tween 60], monooleato de polioxietilensorbitan [Tween 80], monopalmitato de sorbitan [Span 40], monoestearato de sorbitan [Span 60], triestearato de sorbitan [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitan [ Span 80]), esteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), esteres de acidos grasos de sacarosa, esteres de acidos grasos de polietilenglicol (por ejemplo, Cremophor), eteres de polioxietileno, (por ejemplo, polioxietileno lauril eter [Brij 30]), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, acido oleico, laurato de etilo, laurilsulfato de sodio, Pluronic F 68, poloxamero 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes aglutinantes se incluyen almidon (por ejemplo, almidon de mafz y pasta de almidon), gelatina, azucares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.), gomas naturales y sinteticas (por ejemplo, goma arabiga, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma de panwar, goma ghatti, mudlago de cascaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli (vinil-pirrolidona), silicato de aluminio magnesio (Veegum), y arabogalactan de alerce), alginatos, oxido de polietileno, polietilenglicol, sales de calcio inorganicas, acido silfcico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol, etc., y/o combinaciones de los mismos
Entre los ejemplos de conservantes se incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifungicos, conservantes de alcohol, conservantes acidos, y otros conservantes.
Entre los ejemplos de antioxidantes se incluyen alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, acido propionico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.
Entre los ejemplos de agentes quelantes se incluyen acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) y sales e hidratos de
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del mismo (por ejemplo, edetato de sodio, edetato de disodio, edetato de trisodio, edetato de calcio disodico, edetato dipotasico, y similares), acido dtrico y sus sales e hidratos del mismo (por ejemplo, monohidrato de acido dtrico), acido fumarico y sales e hidratos del mismo, acido malico y sales e hidratos del mismo, acido fosforico y sales e hidratos de los mismos, y acido tartarico y sales e hidratos del mismo. Entre los ejemplos de agentes antimicrobianos se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bendlico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etflico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico, propilenglicol y timerosal.
Entre los ejemplos de conservantes antifungicos se incluyen butilparaben, metilparaben, etilparaben, propilparaben, acido benzoico, acido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y acido sorbico.
Entre los ejemplos de conservantes de alcohol se incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenolicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, y alcohol feniletflico.
Entre los ejemplos de conservantes acidos se incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, acido dtrico, acido acetico, acido deshidroacetico, acido ascorbico, acido sorbico y acido ftico.
Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril eter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparaben, Germall 115, Germaben II, NEOLONE, Kathon y Euxyl. En ciertas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Entre los ejemplos de agentes tampon se incluyen soluciones tampon de citrato, soluciones de tampon de acetato, soluciones de tampon fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, acido D-gluconico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, acido propanoico, levulinato de calcio, acido pentanoico, fosfato de calcio dibasico, acido fosforico, fosfato de calcio tribasico, hidroxidofosfato de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibasico, fosfato de potasio monobasico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibasico, fosfato de sodio monobasico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidroxido de magnesio, hidroxido de aluminio, acido algmico, agua libre de pirogenos, solucion salina isotonica, solucion de Ringer, alcohol etflico, etc., y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes lubricantes se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, sflice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio, etc., y combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de aceites se incluyen aceite de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babassu, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, dgado de bacalao, cafe, mafz, semilla de algodon, emu, eucalipto, onagra, pescado, semilla de lino, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limon, Litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semillas de hierba de la pradera, vison, nuez moscada, aceite de oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, almendra de palma, almendra de melocoton, cacahuete, semilla de amapola, semillas de calabaza, semillas de colza, salvado de arroz, romero, azafran, sandalo, sasquana, ajedrea, espino amarillo, sesamo, manteca de karite, silicona, soja, girasol, arbol de te, cardo, Tsubaki, vetiver, nogal, y germen de trigo. Los ejemplos de aceites incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicerido capnlico, triglicerido caprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleflico, aceite de silicona, y combinaciones de los mismos.
Una formulacion farmaceutica puede comprender excipientes que hacen que el o los ingredientes farmaceuticos activos se transporten, trafiquen, depositado, concentren y/o retengan en el tejido adiposo o, mas espedficamente, en o cerca de un adipocito. Por ejemplo, un "excipiente lipofilo" (por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en los liposomas, aceite, un agente de superficie activa, un emulsionante, o una mezcla de los mismos, como se ha definido anteriormente en el presente documento) se puede usar en una formulacion enteral (por ejemplo, oral), por lo que el ingrediente activo se administra con un excipiente lipofilo, que, en conjunto, son absorbidos por los enterocitos del intestino delgado y forman quilomicrones, que, a su vez preferentemente, son transportados, preferentemente, por el torrente sangumeo hasta el tejido adiposo. Como un ejemplo alternativo, los liposomas se pueden usar como un excipiente lipofilo para la formulacion enteral, parenteral o topica.
En ciertas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas excipientes adaptados para la administracion transdermica. Las formas de dosificacion para la administracion topica y/o transdermica de un ingrediente activo de la presente invencion incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, nebulizadores, inhaladores y/o parches. Generalmente, el ingrediente activo se mezcla en condiciones esteriles con
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un veldculo farmaceuticamente aceptable y/o con cualquier conservante y/o tampon necesario, segun se requiera. Adicionalmente, la presente invencion contempla el uso de parches transdermicos que a menudo tienen la ventaja anadida de proporcionar liberacion controlada de un ingrediente activo en el cuerpo. Dichas formas de dosificacion se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo y/o dispersando el ingrediente activo en el medio adecuado. Como alternativa, o adicionalmente, la velocidad de tal flujo puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad y/o dispersando el ingrediente activo en una matriz polimerica y/o gel. Los ejemplos de vedculos para la administracion transdermica incluyen dimetilsulfoxido, base de la TRH (terapia de reemplazo hormonal), organogel de lecitina Pluronic ™, Lipoderm®, Vanpen®, Aladerm® y geles anhidros.
Los dispositivos adecuados para su uso en la liberacion de composiciones farmaceuticas intradermicas descritas en el presente documento incluyen dispositivos de aguja corta tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; y 5,417,662. Las composiciones intradermicas pueden administrarse mediante dispositivos que limitan la longitud de penetracion eficaz de una aguja en la piel, tales como los descritos en la publicacion PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Son adecuados los dispositivos de inyeccion de chorro, que administran vacunas lfquidas en la dermis a traves de un inyector de chorro lfquido y/o de una aguja que perfora el estrato corneo y produce un chorro que alcanza la dermis. Los dispositivos de inyeccion de chorro se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; y las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos de administracion balfstica de polvo/partfculas que utilizan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a traves de las capas externas de la piel a la dermis. Como alternativa o adicionalmente, se pueden usar jeringas convencionales en el metodo manthoux clasico de administracion intradermica.
Las formulaciones adecuadas para administracion topica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones lfquidas y/o semilfquidas, tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o de agua en aceite tales como cremas, pomadas y/o pastas, y/o soluciones y/o suspensiones. Las formulaciones administrables por via topica pueden, por ejemplo, comprender de aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 10 % (p/p) o (p/v) del ingrediente activo, aunque la concentracion del ingrediente activo puede ser tan alta como el lfmite de solubilidad del ingrediente activo en el disolvente. Las formulaciones para administracion topica pueden comprender ademas uno o mas de los ingredientes adicionales descritos en el presente documento.
Aunque las descripciones de composiciones farmaceuticas proporcionadas en el presente documento estan dirigidas principalmente a composiciones farmaceuticas que son adecuadas para administracion a seres humanos, el experto en la tecnica entendera que tales composiciones son en general adecuadas para la administracion a animales de todo tipo. La modificacion de composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administracion a diversos animales se entiende bien y el farmacologo veterinario experto puede disenar y/o llevar a cabo dicha modificacion con la experimentacion ordinaria. Las consideraciones generales en la formulacion y/o fabricacion de composiciones farmaceuticas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
La invencion abarca adicionalmente los kits que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento y las instrucciones para su uso. Los kits proporcionados pueden comprender una composicion proporcionada y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, botella, jeringa, y/o envase dispensador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir ademas opcionalmente un segundo recipiente que comprende un vedculo acuoso adecuado para la dilucion o suspension de la composicion proporcionada para la preparacion de la administracion a un sujeto. En algunas realizaciones, el contenido del envase de la formulacion proporcionada y el recipiente de disolvente se combinan para formar al menos una forma de dosificacion unitaria.
El ingrediente activo se puede administrar usando cualquier cantidad y cualquier via de administracion eficaz para el tratamiento. La cantidad exacta requerida variara de un sujeto a otro en funcion de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infeccion, la composicion concreta, su modo de administracion, su modo de actividad y similares.
El ingrediente activo se formula tipicamente en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. No obstante, se entendera que el uso diario total de las composiciones de la presente invencion sera decidido por el medico responsable dentro del alcance de un juicio medico solido. El nivel de dosis espedfico terapeuticamente eficaz para cualquier sujeto concreto dependera de diversos factores, incluyendo la afeccion que se este tratando y la gravedad de la afeccion, la actividad del ingrediente activo espedfico usado, la composicion espedfica usada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del sujeto; la hora de administracion, la via de administracion y la tasa de excrecion del ingrediente activo espedfico usado; la duracion del tratamiento, los farmacos usados en combinacion o coincidiendo con el ingrediente activo espedfico usado y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
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El ingrediente activo se puede administrar por administracion transdermica.
En determinadas realizaciones, el ingrediente activo se administra por via sistemica. Tal como se usa en el presente documento, "administracion sistemica" o "que se administra por via sistemica" o "efecto sistemico" significa la administracion al sujeto por administracion transdermica, por la que el ingrediente activo o metabolito activo del mismo alcanza y mantiene una concentracion terapeuticamente eficaz en el torrente sangumeo durante un penodo de tiempo. Un efecto sistemico es distinguible de un efecto local de varias formas, por ejemplo, como se demuestra en el Ejemplo 1, un efecto sistemico es indicativo de la reduccion de grasa en las zonas tratadas y no tratadas del cuerpo de un sujeto.
En ciertas realizaciones, "administracion sistemica" o "que se administra por via sistemica" o "efecto sistemico" se refiere a la administracion de un ingrediente activo al sujeto, por el que el ingrediente activo o metabolito activo del mismo alcanza y mantiene una concentracion terapeuticamente eficaz en el torrente sangumeo durante al menos de 4 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 15 horas, al menos 24 horas, entre 4 horas y 24 horas, entre 8 horas y 24 horas, entre 10 horas y 24 horas, o entre 15 horas y 24 horas. En determinadas realizaciones, la administracion es administracion transdermica. Sin desear quedar ligado a teona particular alguna, incluso si el ingrediente activo se elimina rapidamente de la circulacion sangumea (por ejemplo, latanoprost tiene una semivida de eliminacion en suero de aproximadamente 17 minutos), la administracion transdermica puede proporcionar un efecto de deposito por el que una unica aplicacion en la piel puede dar lugar a una liberacion lenta del ingrediente activo en el torrente sangumeo, y, de ese modo, dar lugar a una concentracion terapeuticamente eficaz mas sostenida. Otras formulaciones o tecnicas, tales como formulaciones de liberacion prolongada o infusion intravenosa continua, pueden activar esta liberacion lenta deseada del ingrediente activo a traves de otras vfas de administracion.
En ciertas realizaciones, el ingrediente activo se administra al sujeto dos veces al dfa, todos los dfas, cada 3 dfas, o semanalmente durante al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos un mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, en menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, entre 1 semana y 6 meses, entre 2 semanas y 6 meses, entre 1 mes y 6 meses, entre 2 meses y 6 meses, entre 3 meses y 6 meses, entre 4 meses y 6 meses o entre 5 meses y 6 meses. En determinadas realizaciones, la administracion es administracion transdermica. En determinadas realizaciones, el ingrediente activo se administra por via transdermica una vez al dfa.
La cantidad exacta de ingrediente activo requerida para alcanzar una cantidad terapeuticamente eficaz variara de sujeto a sujeto, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad, y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del o los compuestos concretos, el modo de administracion, y similares. La dosis deseada puede administrarse tres veces al dfa, dos veces al dfa, una vez al dfa, cada dos dfas, cada tres dfas, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosis deseada se puede administrar usando multiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, o mas administraciones). Como se demuestra en los ejemplos adjuntos, la administracion diaria al sujeto puede ser adecuada (aunque no necesariamente preferible) para lograr el efecto deseado. Una pauta de administracion diaria se considera conveniente para el uso humano. El ingrediente activo puede ser administrado por el sujeto a sf mismo en varias ocasiones y sin un equipo o entrenamiento especial, aunque un profesional medico tambien puede tambien administrar el ingrediente activo al sujeto.
Se apreciara que los intervalos de dosis como se describe en el presente documento proporcionan una grna para la administracion de las composiciones farmaceuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad que se debe administrar a, por ejemplo, un nino o un adolescente la puede determinar un medico o persona experta en la tecnica y puede ser mas baja o igual que la que se administra a un adulto.
En ciertas realizaciones, una concentracion terapeuticamente eficaz del compuesto esta en el intervalo de aproximadamente 50 pg/ml, mas de 60 pg/ml, mas de 70 pg/ml, mas de 80 pg/ml, mas de 90 pg/ml, mas de 100
pg/ml, mas de 150 pg/ml, mas de 200 pg/ml, mas de 250 pg/ml, mas de 300 pg/ml, mas de 350 pg/ml, mas de 400
pg/ml, mas de 450 pg/ml, mas de 500 pg/ml, mas de 550 pg/ml, mas de 600 pg/ml, mas de 650 pg/ml, mas de 700
pg/ml, mas de 750 pg/ml, mas de 800 pg/ml, mas de 850 pg/ml, mas de 900 pg/ml, mas de 950 pg/ml. La presente
invencion contempla una cantidad significativa de compuesto o metabolito activo del mismo, por ejemplo, el acido libre, que aparezca sistemicamente, es decir, en la sangre. Sin embargo, la concentracion no necesariamente se mantienen dentro de este intervalo durante todo el intervalo de dosificacion, y puede fluctuar durante el intervalo de dosificacion.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra a una dosis de entre aproximadamente 0,5 mg en un periodo de 24 horas y aproximadamente 50 mg en un periodo de 24 horas, inclusive, por ejemplo entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 30 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 10 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente
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50 mg, entre aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, en un periodo de 24 horas, inclusive.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra, a la piel, a una dosis de entre aproximadamente 3 mg en un periodo de 24 horas y aproximadamente 50 mg en un periodo de 24 horas, inclusive, por ejemplo entre
aproximadamente 3 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 30 mg, entre
aproximadamente 3 mg y aproximadamente 20 mg, entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 10 mg, entre
aproximadamente 3 mg y aproximadamente 5 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, entre
aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 50 mg o entre aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg, en un periodo de 24 horas, inclusive.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra, a la piel, y se libera en el torrente sangumeo de un sujeto a una dosis entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 2 mg por hora, inclusive, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 2 mg, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 mg, por hora, inclusive.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra a la piel mediante un parche transdermico o gel.
En ciertas formas de realizacion, una composicion comprende mas de o igual a aproximadamente 0,3 % (p/v) del ingrediente activo con el fin de conseguir un efecto sistemico. En ciertas realizaciones, la composicion comprende mas de 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 2,0 %, 3,0 %, 4,0 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 %, o 10,0 % (p/v) del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composicion comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 10 %, en peso por volumen, inclusive. En ciertas realizaciones, la composicion comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 2 %, en peso por volumen, inclusive.
En una realizacion particular, una composicion para aplicacion a la piel comprende a o mas que o igual a mas que aproximadamente 0,3 % (p/v) del ingrediente activo con el fin de conseguir un efecto sistemico. En ciertas realizaciones, la composicion comprende mas de 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 2,0 %, 3,0 %, 4,0 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 %, o 10,0 % (p/v) del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composicion comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 10 %, en peso por volumen, inclusive. En ciertas realizaciones, la composicion comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 2 %, en peso por volumen, inclusive.
En una realizacion particular, una composicion para inyeccion subcutanea comprende a o mas que o igual a mas que 0,05 % (p/v) del ingrediente activo con el fin de conseguir un efecto sistemico. En ciertas realizaciones, la composicion comprende mas de 0,1 %, 0,3 %, 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5,0 %, 6,0 %, 7,0 %, 8,0 %, 9,0 %, o 10,0 % (p/v) del ingrediente activo. En ciertas realizaciones, la composicion comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 10 %, en peso por volumen, inclusive. En ciertas realizaciones, la composicion comprende entre aproximadamente 0,4 % y aproximadamente 2 %, en peso por volumen, inclusive.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 0,5 mg/m2/ d a aproximadamente 50 mg/m2/d, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/ D a aproximadamente 40 mg/m2/ D, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/ D a aproximadamente 30 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 20 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 10 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, entre aproximadamente 0,5 mg/m2/d y aproximadamente 4 mg/m2/d, entre aproximadamente 1 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, de entre aproximadamente 2 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, entre aproximadamente 3 mg/m2/d y aproximadamente 5 mg/m2/d, entre aproximadamente 3 mg/m2/d y aproximadamente 4 mg/m2/d, entre aproximadamente 5 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, entre aproximadamente 10 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, entre aproximadamente 20 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, entre aproximadamente 30 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, o entre aproximadamente 40 mg/m2/d y aproximadamente 50 mg/m2/d, en un penodo de 24 horas, inclusive.
Se apreciara que se pueden administrar compuestos mas potentes a dosis mas bajas que los compuestos menos potentes. Por ejemplo, como se muestra en el Ejemplo 3, una dosis de latanoprost de aproximadamente 3,7 mg/m2/ d puede ser aceptable para la terapia sistemica, pero para compuestos mas potentes, la dosis sistemica podna ser menor.
Tambien se apreciara que el ingrediente activo se puede administrar en combinacion con uno o mas agentes terapeuticamente activos ("agentes" o "agentes activos"). El compuesto o composicion se pueden administrar simultaneamente con, antes de, o despues de, uno o mas agentes adicionales. En general, el ingrediente activo y cada agente activo adicional se administraran a una dosis y/o en un programa de tiempo determinado para el ingrediente y el agente. Se apreciara ademas que el ingrediente activo y el agente activo utilizados en esta combinacion se pueden administrar juntos en una sola composicion o administrarse por separado en diferentes composiciones. La combinacion particular de emplear en un regimen tendra en cuenta la compatibilidad del ingrediente activo con el agente activo y/o el efecto terapeutico deseado que se quiere alcanzar. En general, cabe
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esperar que los agentes activos adicionales utilizados en combinacion puedan utilizarse a niveles que no excedan los niveles en los que se utilizan de forma individual. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinacion seran menores que los utilizados de forma individual.
El ingrediente activo se puede administrar en combinacion con agentes activos que mejoran su biodisponibilidad, reducen y/o modifican su metabolismo, inhiben su excrecion, y/o modifican su distribucion en el cuerpo. Tambien se apreciara que la terapia empleada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un ingrediente activo se puede administrar en combinacion con un agente antiinflamatorio y/o antidepresivo, etc.), y/o puede conseguir diferentes efectos (por ejemplo, el control de los efectos secundarios adversos).
Entre los ejemplos de agentes activos se incluyen, pero no se limitan a, agentes antiobesidad, agentes esteroideos, agentes antiinflamatorios esteroideo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, hormonas, prostaglandinas, agentes progestacionales, agentes antiglaucoma, agentes oftalmicos, diureticos, agentes cardiovasculares activos, agentes vasoactivos, agentes vasodilatadores, agentes antihipertensores, agentes angiogenicos, o moduladores de las interacciones celula-matriz extracelular (por ejemplo, inhibidores del crecimiento celular y moleculas antiadhesion). Los agentes activos incluyen moleculas organicas pequenas, tales como compuestos de farmacos (por ejemplo, compuestos aprobados por la Food and Drugs Administration segun lo dispuesto en el Codigo de Regulaciones Federales (CFR)), peptidos, protemas, hidratos de carbono, monosacaridos, oligosacaridos, polisacaridos, nucleoprotemas, mucoprotemas, lipoprotemas, polipeptidos o protemas sinteticas, moleculas pequenas unidas a las protemas, glicoprotemas, esteroides, acidos nucleicos, ADN, ARN, nucleotidos, nucleosidos, oligonucleotidos, oligonucleotidos antisentido, lfpidos, hormonas, vitaminas y celulas.
Compuestos para su uso en el tratamiento de la obesidad
En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de la obesidad en un sujeto, comprendiendo el uso administrar a un sujeto que lo necesite, un compuesto que es acido libre de bimatoprost.
El uso abarca la administracion de acido libre de bimatoprost a un sujeto mediante administracion transdermica en una cantidad suficiente para el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad en el sujeto.
En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona acido libre de bimatoprost para su uso en la reduccion de adipocitos en un sujeto. La reduccion de adipocitos en un sujeto incluye, pero no esta limitada a, reducir la cantidad de celulas adiposas (por ejemplo, numero de celulas adiposas), reducir el volumen de celulas adiposas, reducir la formacion de celulas adiposas, reducir la maduracion de celulas adiposas, desdiferenciar una celula adiposa y/o inducir la muerte de una celula adiposa (por ejemplo, por apoptosis) segun se mide mediante al menos uno de volumen, tamano, masa, volumen, densidad, cantidad y/o cantidad. En ciertas realizaciones, la reduccion de adipocitos comprende reducir la cantidad de celulas adiposas, reducir el volumen de celulas adiposas, reducir la formacion de celulas adiposas o reducir la maduracion de celulas adiposas, en un sujeto en una proporcion mayor o igual al 75 %, mayor o igual al 70 %, mayor o igual al 60 %, mayor o igual al 50 %, mayor o igual al 40 %, mayor o igual al 30 %, mayor o igual al 25 %, mayor o igual al 20 %, mayor o igual a 15 %, mayor o igual al 10 % o mayor o igual al 5 %. El tratamiento de la obesidad puede incluir la reduccion del peso corporal o la reduccion del mdice de masa corporal (IMC). Se espera que la presente invencion reduzca el peso corporal en una proporcion mayor o igual al 75 %, mayor o igual al 70 %, mayor o igual al 60 %, mayor o igual al 50 %, mayor o igual al 40 %, mayor o igual al 30 %, mayor o igual al 25 %, mayor o igual al 20 %, mayor o igual al 15 %, mayor o igual al 10 % o mayor o igual al 5 %.
El tratamiento de la obesidad puede incluir la reduccion de la grasa corporal, segun se mide mediante al menos uno de volumen, tamano, masa, volumen, densidad, cantidad y/o cantidad. La grasa corporal puede medirse con calibradores de la piel, absorciometna de rayos X de energfa dual (DEXA, por sus siglas en ingles), tomograffa computarizada (TC), formacion de imagenes por resonancia magnetica (IRM) o cualquier otro metodo adecuado conocido en la tecnica. La medicion puede ser de la grasa corporal total o solamente de la grasa corporal en una parte particular del cuerpo. La reduccion de la grasa tambien puede incluir reducir la cantidad de celulas adiposas (por ejemplo, el numero de celulas adiposas), reducir el volumen de celulas adiposas, reducir la maduracion de las celulas adiposas y/o la desdiferenciacion de una celula adiposa. Estos fenomenos pueden observarse y medirse, por ejemplo, mediante un examen histologico de la grasa corporal.
Se espera que la presente invencion reduzca la grasa en una proporcion mayor o igual al 75 %, mayor o igual al 70 %, mayor o igual al 60 %, mayor o igual al 50 %, mayor o igual al 40 %, mayor o igual al 30 %, mayor o igual al 25 %, mayor o igual al 20 %, mayor o igual al 15 %, mayor o igual al 10 % o mayor o igual al 5 %.
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene sobrepeso. El "sobrepeso" es una afeccion medica y se define por el IMC del sujeto. Se considera que cualquier sujeto con un IMC mayor o igual a 25 tiene sobrepeso. Un sujeto con sobrepeso abarca sujetos preobesos (por ejemplo, que tienen un iMc de entre 25 y 30) y sujetos obesos (por ejemplo, que tienen un IMC mayor o igual a 30). En algunas realizaciones de la invencion, los metodos o composiciones utilizados para el tratamiento o la prevencion de la "obesidad" pueden usarse analogamente para el tratamiento o la
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prevencion de el "sobrepeso" o la "preobesidad".
En ciertas realizaciones, el sujeto con sobrepeso es obeso y padece obesidad. Cualquier sujeto con un IMC de entre 35 y 40, inclusive, se considera "gravemente obeso" y padece "obesidad grave". Cualquier sujeto con un IMC de entre 40 y 45 se considera "obeso morbido" y padece "obesidad morbida". Cualquier sujeto con un IMC mayor o igual a 45 se considera "super obeso" y padece "super obesidad".
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene obesidad como efecto secundario de la medicacion (por ejemplo, cortisol y analogos, corticoesteroides, acetato de megestrol, sulfonilureas, antirretrovmcos, antidepresivos, inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, anticonceptivos orales, insulina o una forma de insulina, risperidona, clozapina y tiazolidindionas).
En ciertas realizaciones, el sujeto tiene obesidad debido a cambios en el estado hormonal (por ejemplo, como resultado de cambios fisiologicos tales como el embarazo o la menopausia).
En ciertas realizaciones, el sujeto con obesidad esta experimentando o ha experimentado recientemente el abandono del habito de fumar.
En ciertas realizaciones, el sujeto con obesidad tambien padece o es propenso a padecer diabetes, hipertension, hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, apnea del sueno, enfermedad de la vesmula biliar, enfermedad por reflujo gastroesofagico, enfermedad del tugado graso, gota, tromboembolismo, presion arterial elevada, azucar en sangre elevada, colesterol serico elevado, acido urico serico elevado, cancer (por ejemplo, cancer de mama, cancer de colon, lipomas, tumores grasos, especialmente si hay multiples tumores grasos) o un trastorno genetico o una afeccion medica caracterizados al menos en parte por exceso de grasa corporal (por ejemplo, smdrome de Cushing, smdrome de pseudo Cushing, obesidad inducida por farmacos, lipodistrofia relacionada con el VIH, lipodistrofia parcial, lipomatosis simetrica benigna, enfermedad de Madelung, hipotiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, obesidad hipotalamica, enfermedad ovarica poliqmstica, depresion, atracones, Smdrome de Prader-Willi, smdrome de Bardet-Biedl, smdrome de Cohen, smdrome de Down, smdrome de Turner, deficiencia de la hormona del crecimiento, resistencia a la hormona del crecimiento y deficiencia o resistencia a la leptina). La presente invencion contempla el tratamiento de cualquier enfermedad, trastorno o afeccion de este tipo usando cualquiera de los metodos inventivos descritos.
En ciertas realizaciones, el sujeto no tiene sobrepeso. Por ejemplo, el metodo de reduccion de la grasa corporal en un sujeto se considera util no solo para tratar la obesidad en un sujeto, sino que tambien es util para tratar sujetos que no tienen sobrepeso, pero que aun asf desean aumentar la proporcion de masa corporal magra con respecto a la masa corporal total.
En ciertas realizaciones, el sujeto no padece smdrome metabolico.
En ciertas realizaciones, los metodos de la presente invencion son utiles para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad relacionada con los adipocitos. Como se usa en el presente documento, "enfermedad relacionada con los adipocitos" significa una enfermedad: (i) en la que la reduccion de adipocitos trata la enfermedad, trastorno o afeccion que padece el sujeto; o (ii) cuyo mecanismo comprende un adipocito y/o sus productos moleculares, por ejemplo, protemas secretadas, por ejemplo, adiponectina, resistina, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleucina-6 (IL-6), protema C reactiva (CRP), fibrinogeno, inhibidor del activador del plasminogeno-1 (PAI-1) y/o protema de union C-terminal (CtBP). Las enfermedades relacionadas con los adipocitos incluyen, pero no estan limitadas a, smdrome metabolico, exceso de grasa corporal (por ejemplo, sobrepeso, obesidad), dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), ateroesclerosis, enfermedad vascular, enfermedad de las arterias coronarias, accidente cerebrovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, tugado graso, pancreatitis, inflamacion o enfermedad inflamatoria, depresion y demencia. En ciertas realizaciones, la enfermedad relacionada con los adipocitos se selecciona entre el grupo que consiste en smdrome metabolico, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), enfermedad hepatica, ateroesclerosis, enfermedad del tugado graso, inflamacion o enfermedad inflamatoria, depresion y demencia. En ciertas realizaciones, el tratamiento de una enfermedad relacionada con los adipocitos puede lograrse mediante la reduccion de los adipocitos que es microscopica mas que macroscopica o difusa mas que focal.
mayor o igual al 50 %, mayor o igual al 40 %, mayor o igual al 30 %, mayor o igual al 25 %, mayor o igual al 20 %, mayor o igual al 15 %, mayor o igual al 10 % y/o mayor o igual al 5 %.
En ciertas realizaciones, el tratamiento de la dislipidemia comprende uno o mas de: reduccion de los trigliceridos en suero, reduccion de colesterol serico total, reduccion de LDL en suero, y/o aumento de HDL en suero. En ciertas realizaciones, el sujeto padece o es propenso a padecer una enfermedad, un trastorno o una afeccion seleccionados entre el grupo que consiste en dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, un trastorno hereditario caracterizado al menos en parte por uno o mas niveles anormales de lfpidos sericos (por ejemplo, hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia familiar), exceso de grasa corporal (por ejemplo, sobrepeso, obesidad), smdrome metabolico, enfermedad vascular, ateroesclerosis, enfermedad coronaria, accidente
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cerebrovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 2), enfermedad del dgado graso, fibrosis hepatica, pancreatitis, inflamacion o enfermedad inflamatoria, depresion y demencia.
En ciertas realizaciones, el sujeto no padece smdrome metabolico.
Metodos para tratar una afeccion diabetica
En otro aspecto, se proporciona un metodo para el tratamiento y/o la prevencion de una afeccion diabetica en un sujeto que lo necesite, que comprende la administracion de uno o mas compuestos de Formula (I) o (II) al sujeto.
El metodo abarca la administracion de uno o mas compuestos de Formula (I) o (II) a un sujeto por cualquier via sistemica contemplada en una cantidad suficiente para el tratamiento y/o la prevencion de una afeccion diabetica en el sujeto. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra sistemicamente a un sujeto por via transdermica. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra sistemicamente a un sujeto por via oral. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra sistemicamente a un sujeto por via parenteral.
En ciertas realizaciones, el tratamiento de una afeccion diabetica comprende uno o mas de: reduccion de glucosa en suero, reduccion de los niveles de hemoglobina glucosilada, reduccion de insulina en suero, aumento de la sensibilidad a la insulina, mejora de la tolerancia a la glucosa (por ejemplo, reduccion de los niveles de glucosa medidos durante una prueba de tolerancia a la glucosa), lo que reduce la necesidad de un sujeto de otro medicamento (por ejemplo, insulina) para mantener los niveles normales de azucar en sangre, y/o tratar o prevenir una complicacion diabetica.
En ciertas realizaciones, el metodo reduce una concentracion de glucosa en suero, una Otros usos de las composiciones y compuestos
Dada la capacidad de los compuestos divulgados en el presente documento para reducir la grasa, los adipocitos y las concentraciones de lfpidos, y la asociacion de estas especies con las vfas metabolicas y enfermedades (por ejemplo, como parte del smdrome metabolico), se preve, ademas, que los compuestos y composiciones descritos en el presente documento puedan usarse para reducir uno o mas de los siguientes parametros clmicos en un cuerpo: concentracion de glucosa en suero, concentracion de hemoglobina glucosilada (es decir, hemoglobina a1c, "HbA1c"), concentracion de insulina circulante, concentracion de urato serico, concentracion(s) de los biomarcadores sericos hepaticos, por ejemplo, transaminasas, y concentraciones de los biomarcadores sericos relacionados con el pancreas, por ejemplo, la amilasa y la lipasa. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "concentracion de glucosa en suero" se pretende que abarque cualquier medida adecuada de la concentracion de glucosa en la sangre.
Se preve ademas que los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento se puedan usar para mejorar la respuesta de un individuo a la insulina (es decir, tratar la resistencia a la insulina) o a la leptina (es decir, tratar la deficiencia de leptina).
Ejemplos
A lo largo de la descripcion, cuando en los analisis de laboratorio, por ejemplo, para concentraciones de glucosa o de lfpidos, se hace referencia a una matriz particular, por ejemplo, suero, debe entender que tales ensayos pueden, dependiendo del analito, llevarse a cabo en otras matrices o tipos de muestras, por ejemplo plasma, o con otras tecnologfas, por ejemplo, metodos no invasivos, que produzcan mediciones comparables.
A lo largo de la descripcion, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes espedficos, o cuando se describen que los procesos tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso espedficas, se contempla que las composiciones de la presente invencion tambien pueden consistir esencialmente en, o consistir en, los componentes citados, y que los procesos de la presente invencion tambien pueden consistir esencialmente en, o consistir en, las etapas de procesamiento citadas. Ademas, se debe entender que el orden de las etapas u orden para realizar ciertas acciones son irrelevantes siempre que la invencion permanezca operativa. Ademas, dos o mas etapas o acciones se pueden realizar simultaneamente.
A la luz de la descripcion anterior, los ejemplos espedficos no limitantes que se presentan a continuacion son para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invencion de ninguna manera.
Ejemplo 1
Se realizo un aleatorizado, controlado, de dosis repetidas y de 4 semanas de duracion llevado a cabo en ratones (db-/db-), que son defectuosos para el receptor de leptina (Jackson Laboratories). Estos ratones son geneticamente obesos, dislipidemicos y diabeticos.
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Metodos: Los ratones se obtuvieron de Jackson Laboratories y se les aclimato a la instalacion. Aproximadamente a las 5 semanas de edad, los ratones fueron asignados al azar de forma prospectiva a grupos asignados a las condiciones de tratamiento que se muestran en la Figura 1. Los tratamientos topicos se aplicaron como una pelfcula fina sobre la piel del flanco derecho y sin vendajes oclusivos; tambien se administraron inyecciones subcutaneas en el flanco derecho. Se sometio a observacion a los ratones de su estado y se les peso diariamente. Se les alojo en la misma habitacion, en 11 jaulas segun el grupo, y se les alimento ad libitum. Se tomaron muestras del tejido de la piel y se analizaron los lfpidos en suero el dfa 28. El tejido se fijo en formalina y se tino con hematoxilina y eosina.
Resultados: Los animales se alimentaron y se comportaron normalmente durante todo el estudio. El estado de la piel se mantuvo normal. El aumento medio de peso para los dfas 0 a 28, por grupo, que se muestra en la Figura 2. Los animales tratados con vehuculo solo (Grupos 1 y 2) mostraron una cantidad esperada de aumento de peso para la cepa (datos normativos, Jackson Laboratories). El ester isopropflico de bimatoprost (BIE) por via transdermica y el acido libre de bimatoprost (BFA) redujeron significativamente el aumento de peso y de una manera dependiente de la dosis, pero el bimatoprost topico no lo hizo. El BIE subcutaneo, el BFA subcutaneo, y el BFA intraperitoneal no tuvieron un efecto significativo sobre el aumento de peso.
La figura 3 muestra secciones histologicas representativas de la piel y de grasa subcutanea de flancos de animales sin tratar (izquierda) y tratados (derecha) asignados a vehuculo solo (Grupo 1), bimatoprost topico al 0,3 % (grupo 4), y BIE topico al 0,3 % (Grupo 11). Todas las secciones se muestran con el mismo aumento (barra de escala en la parte superior derecha = 640 micrometros). La superficie de la piel esta orientada hacia la parte superior y a la izquierda de cada panel. Las flechas en cada seccion denotan el pamculo carnoso, una capa anatomica que separa la primera capa de grasa subdermica de la grasa mas profunda subpanicular (artefacto separacion que habitualmente se ve en zonas profundas para el pamculo y no es un proceso in vivo).
En los animales tratados solo con vehuculo (Grupo 1), la capa adiposa entre la piel y el pamculo era gruesa, con aproximadamente 10 seudocapas de adipocitos esponjosos.
En los animales tratados con bimatoprost topico al 0,3 %, se observaron adipocitos mas pequenos y una capa mas delgada de tejido adiposo en el flanco derecho (tratado), pero no en el flanco izquierdo (no tratado). El flanco no tratado se parecfa al de un animal tratado con velmculo, con una capa adiposa gruesa y adipocitos esponjosos. Esta observacion es consistente con un efecto local, pero no con un efecto sistemico, de bimatoprost topico a una concentracion de hasta 0,3 %.
En los animales tratados con BIE topico al 0,3 %, se observaron adipocitos mas pequenos y capas mas delgadas de adipocitos en ambos flancos, tratados y no tratados. Los efectos fueron simetricos, indicativo de un efecto sistemico. En contraste con los animales tratados con vehuculo o bimatoprost al 0,3 %, los animales tratados con BIE al 0,3 % tambien mostraron una profunda disminucion de tamano de los adipocitos en el pamculo (hacia la parte inferior de cada panel), mas cerca de la vasculatura, y de nuevo indicativo de un efecto sistemico.
La Figura 4 muestra las concentraciones medias de lfpidos en suero en ayunas para cada grupo (dfa 28), expresadas como un porcentaje de reduccion con respecto al control (grupo 1). La figura 5 representa los resultados de trigliceridos y colesterol total (mg/dl) para las condiciones de tratamiento topico como sigue: Grupo 1 = C, 3 = D, 4 = E, 5 = F, 6 = G, 10 = H, 11 = I.
Los trigliceridos se redujeron significativamente en los animales tratados con BFA transdermico (0,1 % o 0,3 %), y mas aun en los tratados con BIE transdermico (0,1 % o 0,3 %). El colesterol total fue significativamente menor en los animales tratados con BIE transdermico al 0,1 %. El bimatoprost topico no tuvo ningun efecto significativo sobre los lfpidos sericos. El BIE subcutaneo, el BFA subcutaneo, y el BFA intraperitoneal no tuvieron un efecto significativo sobre los lfpidos sericos.
Por tanto, en un modelo de raton de obesidad y dislipidemia, los resultados anteriores muestran reduccion del aumento de suero y de los lfpidos sericos despues de la administracion transdermica de BIE y BFA, pero no bimatoprost. Histologfa senalo un efecto sistemico del BIE a las concentraciones analizadas, que no se vio con bimatoprost a las mismas concentraciones. Por lo tanto, aunque el tejido adiposo se redujo mediante el tratamiento localmente activo (por ejemplo, mediante bimatoprost topico al 0,3 %), parece que se produjeron reducciones significativas en los lfpidos sericos y el peso corporal global solo con el tratamiento activo sistemicamente (por ejemplo, BIE topico al 0,3 %).
Para cada uno de los efectos anteriores, el BIE transdermico era mas potente que el BFA transdermico. Ni la administracion subcutanea ni la intraperitoneal de ningun compuesto tuvo ningun efecto significativo debido a que el compuesto se metaboliza rapidamente y se extruye del sistema. La administracion transdermica parece permitir una exposicion mas lenta del compuesto durante un penodo mas largo de tiempo, por ejemplo, durante el intervalo de dosificacion. Se contempla que las formulaciones de liberacion en el tiempo para la administracion subcutanea e intraperitoneal de estos compuestos se confieren un efecto sistemico similar a la administracion transdermica.

Claims (8)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto para su uso en el tratamiento de la obesidad, en el que el compuesto es:
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se proporciona en una formulacion para la administracion transdermica.
  2. 2. Compuesto para el uso de la reivindicacion 1, en el que el tratamiento de la obesidad comprende reducir la grasa subcutanea.
  3. 3. Compuesto para el uso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto se proporciona en una formulacion de liberacion sostenida.
  4. 4. Compuesto para el uso de la reivindicacion 1, en el que la concentracion del compuesto en la composicion esta entre el 0,3 % y el 10 % (p/p).
  5. 5. Compuesto para el uso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es para su uso diario.
  6. 6. Un metodo cosmetico en ausencia de patologfa subyacente para la reduccion de la grasa corporal en un individuo que comprende la administracion transdermica del siguiente compuesto:
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que el individuo tiene un exceso de grasa corporal de preocupacion cosmetica.
  7. 7. El metodo cosmetico de la reivindicacion 6, en el que la grasa corporal comprende grasa subcutanea.
  8. 8. El metodo cosmetico de la reivindicacion 6, en el que el compuesto se proporciona en una formulacion de liberacion sostenida.
    Numero de grupo
    Numero de animales Tratamiento Dosis Via Frecuencia
    1
    5 Vehmulo topico 0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
    2
    5 Vehmulo s.c. (PBS) 0,1 ml s.c. en el flanco derecho A diario, dfas 0-27
    3
    5 Bimatoprost 100 mcg/0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
    4
    5 Bimatoprost 300 mcg/0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
    5
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    Acido libre de bimatoprost 30 mcg/0,1 ml s.c. en el flanco derecho A diario, dfas 0-27
    6
    5 Acido libre de bimatoprost 30 mcg/0,1 ml Intraperitoneal A diario, dfas 0-27
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    5 Acido libre de bimatoprost 100 mcg/0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
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    5 Acido libre de bimatoprost 300 mcg/0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
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    5 Ester isopropflico de bimatoprost 30 mcg/0,1 ml s.c. en el flanco derecho A diario, dfas 0-27
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    5 Ester isopropflico de bimatoprost 100 mcg/0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
    11
    5 Ester isopropflico de bimatoprost 300 mcg/0,1 ml Topica en toda la parte derecha de la lmea media del torso A diario, dfas 0-27
    Figura 1
    Grupo
    Tratamiento Aumento de peso (g) [IC del 95 %] Reduccion relativa frente a control vehnculo topico Reduccion relativa frente a control vehnculo s.c.
    1
    Vehfculo control (HRT base; topico) 15,0 [13,7-16,3] — —
    2
    Vehfculo control (PBS, s.c.) 16,3 [14,9-17,7] _ _
    3
    100 mcg/0,1 ml de bimatoprost (topico) 17,3 [16,6-17,9] -15,2 % —
    4
    300 mcg/0,1 ml de bimatoprost (topico) 12,8 [11,2-14,3] 14,8 % —
    5
    30 mcg/0,1 ml de acido libre de bimatoprost (sc) 16,1 [14,7-17,5] — 1,2 %
    6
    30 mcg/0,1 ml de acido libre de bimatoprost (i.p.) 16,1 [15,4-16,8] — 1,5 %
    7
    30 mcg/0,1 ml de acido libre de bimatoprost (topico) 12,5 [11,4-13,6] 16,4 % —
    8
    30 mcg/0,1 ml de acido libre de bimatoprost (topico) 9,9 [8,6-11,2] 33,9 % —
    9
    30 mcg/0,1 ml de ester isopropflico de bimatoprost (s.c.) 16,3 [15,2-17,4] — 0,0 %
    10
    100 mcg/0,1 ml de ester isopropflico de bimatoprost (topico) 8,2 [7,5-9,0] 45,0 %** —
    11
    300 mcg/0,1 ml de ester isopropflico de bimatoprost (topico) 7,8 [6,6-8,9] 48,3 %** —
    *p <0,01, **p<0,001 de Tukey
    Figura 2
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