DE69823852T2 - Verfahren zur förderung des haarwuchses und entwicklung des haarsystems - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Prostaglandin-Verbindungen und deren pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalzen, alleine oder in Verbindung mit einem topisch pharmazeutischen Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung des Haarwachstum in einer Säugetierart.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Prostaglandin-Derivate von PGA, PGE und PGF bei der Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung des Haarwachstums.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dermatologen unterscheiden viele unterschiedliche Arten von Haarverlust, wobei die bei weitem häufigste die „Alopezie" (Alopecia) ist, bei der männliche Menschen Kopfhaar an den Schläfen und auf dem Scheitel des Kopfes zu verlieren beginnen, wenn sie älter werden. Während diese Art des Haarverlustes weitgehend auf Männer begrenzt ist und folglich üblicherweise als "männliches Kahlheitsmuster" bezeichnet wird, ist sie auch bei Frauen nicht unbekannt. Wie dem auch sei, bisher wurde trotz aller Versuche keine Behandlungsmethode gefunden.
  • Ungeachtet der Tatsache, dass bisher nichts gefunden worden ist, was das männliche Kahlheitsmuster verhindern oder gar umkehren könnte, weiß man ziemlich viel über die verschiedene Arten des menschlichen Haares und seine Wachstumsmuster auf verschiedenen Körperteilen.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung müssen wir verschiedene Haartypen einschließlich von Endhaar, Flaumhaar und modifiziertem Endhaar wie es etwa in den Augenwimpern und in den Augenbrauen vorkommt, berücksichtigen. Endhaare sind grobe, pigmentierte, lange Haare, bei denen der Wurzelansatz des Haarfollikels tief in der Lederhaut setzt. Demgegenüber sind Flaumhaare feine, dünne, pigmentfreie kurze Haare, bei denen sich die Wurzel der Haarfollikeln in der Oberfläche der Haut befindet. Während die Alopezie voranschreitet, findet in dem Bereich, wo sich die Kahlheit ausbildet, ein Übergang von Endhaaren zur Flaumhaaren statt.
  • Ein anderer Faktor, der zum Endresultat beiträgt, ist eine Änderung im Zyklus des Haarwachstums. Sowohl menschliches als auch tierisches Haar durchschreitet einen Lebenszyklus, der drei Phasen umfasst, nämlich, (1) die Anagenphase (2) die Catagenphase und (3) die Telogenphase. Die Anagenphase ist die Periode aktiven Haarwachstums und dauert, soweit das Kopfhaar betroffen ist, im Allgemeinen zwischen 3 bis 5 Jahre. Die Catagenphase ist eine kurze Übergangsphase zwischen der Anagen- und der Telogenphasen, die im Fall des Kopfhaares nur 1–2 Wochen dauert. Die Endphase ist die Telogenphase, die generell als "Ruhephase" bezeichnet werden kann, bei der jegliches Wachstum aufhört und das Haar schließlich vorbereitend ausfällt, und das Follikel beginnt, ein neues Haar wachsen zu lassen. Auch das Kopfhaar ist in der Telogenphase verhältnismäßig kurzlebig, und es vergehen etwa 3–4 Monate, bevor das Haar ausfällt und ein neues zu wachsen beginnt.
  • Unter normalen Haarwachstumbedingungen auf dem Kopf befinden sich ungefähr 88% der Haare in der Anagenphase, nur 1% in der Catagen- und der Rest in der Telogenphase. Mit dem Einsetzen des männlichen Kahlheitsmusters befindet sich ein zunehmend größerer Anteil der Haaren in der Telogenphase mit entsprechend weniger Haaren in der Anagenphase des aktiven Wachstums.
  • Das verbleibende Ergebnis, welches mit Alopezie verbunden ist, ist die drastische Verminderung der Haarfollikel. Eine kahlköpfige menschliche Person hat durchschnittlich nur ungefähr 306 Follikel pro Quadratzentimeter, während eine nicht-kahlköpfige menschliche Person derselben Altersgruppe (30–90 Jahre) im Durchschnitt 460 Follikel pro Quadratzentimeter hat. Dieses bedeutet eine Verringerung der Haarfollikel um ein Drittel, was, wenn man den erhöhten Anteil von Flaumhaar-Follikeln und die erhöhten Zahl von Haarfollikeln in der Telogenphase hinzurechnet, bedeutend und wahrnehmbar ist. Es wird angenommen, dass ungefähr 50% der Haare ausfallen müssen, um ein sichtbares Ausdünnens des Kopfhaares zu ergeben. Es ist folglich eine Kombination dieser Faktoren, welche Kahlköpfigkeit hervorbringt: (1) Übergang der Haare von Endhaar zum Flaumhaartyp (2) erhöhte Zahl von Telogenhaaren von denen einige ausgefallen sind und (3) Verlust der Haarfollikel (Atrophie).
  • Während ziemlich viel über die Ergebnisse des männlichen Kahlheitsmusters bekannt ist, weiß man sehr wenig über dessen Ursachen. Es wird allgemein angenommen, dass die Ursache genetischen und hormonellen Ursprung ist, obgleich, wie gleich gezeigt wird, alle bisherigen Versuche, diese durch Hormoneinstellung zu steuern, erfolglos waren.
  • Eine bekannte Behandlung für das männlichen Alopezie-Muster ist Haartransplantation. Hautteile, welche Haar enthalten, werden mit einigem Erfolg von den Kopfbereichen, wo Haar wächst, zu kahlen Bereichen transplantiert, wobei das Verfahren jedoch ziemlich teuer und zusätzlich zeitraubend und schmerzhaft ist. Weiterhin ist diese Lösung unzulänglich, da es, wenn schon nicht ökonomisch, dann doch praktisch unmöglich ist, mehr als einen kleinen Bruchteil von Kopfhaar in einem normalen und gesunden Zustand zu transplantieren.
  • Andere nicht-medikamentöse Versuche umfassen z. B. ultraviolette Strahlung, Massage, psychiatrische Behandlung und Übungstherapie. Keiner von diesen wird jedoch im allgemeinen als wirkungsvoll angesehen. Sogar solche Sachen wie die Revaskularisations-Chirurgie oder Akupunktur haben sich als wenn überhaupt wenig Erfolg versprechend erwiesen.
  • Bei weitem am häufigsten ist versucht worden, ein medikamentöse Therapie als Gegenmittel für Haarverlust und das männliche Alopezie-Muster zu entdecken. Viele Arten von Medikamenten, welche von Vitaminen zu Hormonen reichen, sind ausprobiert worden und bis vor kurzem hat es keine Anzeichen von auch nur mäßigem Erfolg gegeben. Da ein androgenes Hormon für die Entwicklung des männlichen Kahlheitsmusters erforderlich ist, wurde lange Zeit angenommen, dass entweder die systemische oder topische Applikation von antiandrogenen Hormonen die notwendige inhibierende Tätigkeit bereitstellen würde, um das Auftreten von Kahlheit zu verhindern. Die Theorie war viel versprechend, aber die Resultate waren allesamt enttäuschend.
  • Es war z. B. bekannt, dass das androgene Hormon Testosteron Haarwachstum anregt, wenn es topisch im Bereich des Deltamuskels angewendet wird oder in den Bart und in den Schambereich eingespritzt wird. Es wurde gefunden, dass sogar die orale Einnahme ein erhöhtes Haarwachstum im Bart und den Schambereichen sowie auf dem Rumpf und an den Extremitäten ergibt. Während die topische Applikation auf dem Arm ein erhöhtes Haarwachstum ergibt, ist sie auf dem Kopf erfolglos und kann sogar eine gewisse Verdünnung bewirken. Es ist sogar bekannt, dass große Dosen des Testosterons das männlichen Alopezie-Muster verursachen.
  • Es ist bekannt, dass bestimmte therapeutische Mittel Haarwachstum in umfangreichen Bereichen des Rumpfes, der Glieder und gelegentlich in dem Gesicht induzieren. Dieses Haar hat einen Zwischenstatus, indem es gröber als Flaumhaar aber nicht so grob wie Endhaar ist. Das Haar ist im Allgemeinen mit einer Länge von maximal etwa 3 Zentimetern ziemlich kurz. Sobald der Patient aufhört, das Medikament zu nehmen, kehrt das Haar in den für die jeweilige Stelle normalen Zustand zurück, nachdem 6 Monate bis ein Jahr vergangen sind. Ein Beispiel für ein solches Medikament ist Diphenylhydantoin, das ein Spasmolytikum-Medikament ist, welches verbreitet verwendet wird, um epileptische Anfälle zu kontrollieren. Hypertrichose wird häufig bei epileptischen Kindern nach etwa zwei oder drei Monaten beobachtet, nachdem mit dem Einsatz des Medikaments begonnen wurde, und ist zunächst auf den Streckmuskelaspekten der Glieder und später auf dem Rumpf und dem Gesicht wahrnehmbar. Das Muster ist demjenigen nicht unähnlich, das manchmal durch Verletzungen des Kopfes verursacht wird. Das Haar fällt häufig aus, wenn das Medikament ausgesetzt wird, aber es kann unter Umständen auch bleiben.
  • Streptomycin ist ein anderes Medikament, von dem gefunden wurde, dass es Hypertrichose auf beinahe die gleiche Art und Weise bewirkt wie Diphenylhydantoin, wenn es Kindern verabreict wird, die an tuberkulöser Meningitis leiden. Es wurden ungefähr die selben Effekte beobachtet und das Einsetzen und die Umkehr der Hypertrichose in Beziehung zu der Behandlungdauer mit dem Antibiokum lassen wenig Zweifel daran, dass es das verursachende Mittel ist.
  • Es ist für zwei Behandlungen gezeigt worden, dass sie in gewissem Masse Erfolg versprechend für die Umkehr des männlichen Alopezie-Musters sind. Diese Behandlungen umfassen den Gebrauch einer Mikroemulsions-Creme, die sowohl Estradiol und Oxandrolon als aktive Substanzen enthält und organisches Silikon verwendet
  • Zusätzlich zum vorangehenden ist im US-Patent Nr. 4,139,619 und 4,968,812 berichtet worden, dass die Verbindung Minoxidil für die Behandlung des männlichen Kahlheitsmusters nützlich ist. Es wurde bewiesen, dass dieses Mittel unter anderen beträchtlichen therapeutischen Wert bei der Behandlung des schweren Bluthochdrucks hat. Es ist ein sogenannter "Vasodilator", dessen Funktion, wie der Name andeutet, die Erweiterung des äußeren Vaskular-Systems ist. Dermatologen und andere haben erkannt, dass die anhaltende Vasodilatation bestimmter, vom Kopf verschiedener Bereiche des menschlichen Körpers manchmal sogar bei Abwesenheit gefäßerweiternder therapeutischer Mittel eine Erhöhung des Haarwachstums bewirken kann. Zum Beispiel ist erhöhtes Haarwachstum um chirurgische Narben nicht selten. In ähnlicher Weise ist es bekannt, dass arteriovenöse Fisteln eine erhöhte Vaskularität ergeben, welche von erhöhtem Haarwachstum begleitet wird. Es wurde bemerkt, dass eine von außen induzierte Vasodilation der Haut, wie z. B. durch das widerholte Beißen der Glieder durch geistig retardierte Personen und lokale Anregung der Schultern durch Wasserstrahlen in den betroffenen Bereichen Hypertrichose bewirkt. Wie dem auch sei, es wurde gefunden, dass ähnliche Techniken wie eine fortgesetzte periodische Massage der Kopfhaut ein vollständig erfolgloses Mittel für die Wiederherstellung des verloren gegangenen Haarwachstums auf der Kopfhaut sind. Narbengewebe auf der Kopfhaut hemmt das Haarwachstum eher als es zu fördern.
  • Vor kurzem wurde auch die Verwendung von Prostaglandinen bei der Behandlung von Glaukomen berichtet. Glaukombehandlungen können mittels Medikamenten, Laser oder Chirurgie vorgenommen werden. Bei der medikamentösen Behandlung ist es das Ziel, entweder den Fluß (F) oder den Widerstand (R) zu senken, was in einem verringerten intraocularen Druck (IOP) resultiert, oder alternativ den Fluß über den uveoskleralen Weg zu erhöhen, was auch einen verringerten Druck ergibt. Cholinergische Agonisten, zum Beispiel Pilocarpin, verringern den intraocularen Druck, indem sie hauptsächlich den Ausfluss durch den Schlemm'schen Kanal erhöhen.
  • Prostaglandine, die vor kurzem ein zunehmendes Interesse als IOP-verringernde Substanzen hervorgerufen haben, können dadurch wirksam sein, dass sie eine Zunahme des uveoskleralen Ausflusses bewirken. Sie haben jedoch anscheinend keinen Effekt auf die Bildung der wässrigen Körperflüssigkeit oder auf den üblichen Ausfluss durch den Schlemm'schen Kanal.
  • Die Verwendung von Prostaglandinen und ihrer Derivate wird zum Beispiel beschrieben in den US-Patenten Nr. 4,599,353 (Bito), 4,883,819 (Bito), 4,952,581 (Bito), in der Internationalen Patentanmeldungs-Publikation Nr. WO 89/03384 (Stjernschantz), in den Europäischen Patenten Nr. 170258 (Cooper), 253094 (Goh, Yasumasa), 308135 (Ueno, Ryuzo) und in Alm, A., Surv. Ophthalmol. 41 (Suppl. 2): 5105–5110 (1997); Bito, L. Z. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 24(3): 312–319 (1983); Camras, C. B.. et al. Current Eye Res. 1(40): 205–209 (1981); Camras, C. B. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28(3): 463–469 (1987); Camras, C. B. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 28(6): 921–926 (1987); Camras, C. B. et al.., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 29(9): 1428–1436 (1988); Camras, C. B. et al., Ophthalmology 103(1): 138–147 (1996); Camras, C. B. et al., Ophthalmology 103(11): 1916–1924 (1996); Giuffre, G., Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 222(3): 139–141 (1985); Kaufman, P. L., Exp. Eye Res. 43(5): 819–827 (1986); Kerstetter, J. R. et al., Am. J. Ophthalmol. 105(1): 30–34 (1988); Lee, P.–Y. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 29(10): 1474–1477 (1988); Villumsen, J. et al., Br. J. Ophthalmol 73(12): 975–979 (1989); und Mishima, H. K. et al., Arch. Ophthalmol. 114(8): 929–932 (1996).
  • Die US Patente Nr. 5,321,128 (Stjernschantz et al.), 5,422.368 (Stjernschantz et al.), 5,422,369 (Stjernschantz et al.) und 5,578,618 (Stjernschantz et al.) offenbaren die Verwendung bestimmter Derivate der Prostaglandine A, E und F, bei denen jeweils die Omegakette durch das gemeinsame Merkmal einer Ringstruktur modifiziert worden ist, für die Behandlung des Glaukoms oder des Augenhochdrucks. Ein repräsentatives Prostaglandin-Derivat aus dieser Gruppe, der 13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester, welcher auch bekannt ist als Latanoprost oder Xalatan (Handelsname, Pharmacia & Upjohn Company, Kalamazoo, MI, USA), ist vor kurzem in die klinischen Verwendung für die Behandlung des Glaukoms eingeführt worden. Die Einführung des Mittels stellt den Höhepunkt von Jahren der Bemühungen durch Laslo Bito und andere dar, die herausfanden, dass Prostaglandine den intraocularen Druck senken können. Sie arbeiteten weiter mit der Medikation von F2 alpha (PGF2α), um die Wirksamkeit bei gleichzeitiger Minimierung von Nebenwirkungen zu optimieren. Dass der Isopropylester eine erhöhte Wirksamkeit mit verringerten Nebenwirkungen hat, wird teilweise auf die erforderliche niedrigere Dosis zurückgeführt. Wegen der unangenehmen hartnäckigen Nebenwirkung von Augenrötung oder Hyperämie welche mit der Vasodilatation einhergeht, wurde ein Phenyl-substituiertes Mittel entwickelt. Es wurde gefunden, dass dieses Phenylsubstituierte Mittel das unangenehme klinische Problem von Hyperämie oder Vasodilatation wirkungsvoll beseitigt. Schließlich wurde gefunden, dass die Lösung der epimerischen Mischung ein sogar noch besseres hypotonisches Mittel ist. Prostaglandine stellen eine neue Klasse von Mitteln für die Behandlung des Glaukoms dar. Die Mittel sind vorher in begrenzten klinischen Versuchen verwendet worden, um die Wirksamkeit zu zeigen und Daten für die FDA-Zulassung bereit zu stellen. Die FDA-Zulassung und die anschließende Verteilung für den klinischen Gebrauch ist erst innerhalb des letzten Jahres erfolgt. Dementsprechend gibt es noch keine große klinische Erfahrung mit dieser Medikation, und unerkannte Nebeneffekte sind wie bei anderen neuen Medikationen nicht unwahrscheinlich.
  • Die US Patente Nr. 4,311,707 (Bernbaum et al.), 5,288,754 (Woodward et. al.), und 5,532,708 (Woodward et al.) beschreiben Prostaglandin-Derivate, die Vasodilatations-Eigenschaften haben.
  • Schließlich offenbart die Internationale Offenlegungsschrift Nr. WO95/11003 (Stjernschantz et. al.) Prostaglandin-haltige Zusammensetzungen sowie deren Derivate und Analoge, insbesondere Derivate und Analoge des Prostaglandins F2α und des Prostaglandins E2, zur Erhöhung der Pigmentation von Gewebe oder modifiziertem Gewebe wie z. B. von Haar.
  • Ungeachtet des Vorangehenden gibt es in der Literatur trotz der umfangreichen ausführlichen Studien an zahlreichen Patienten aus drei verschiedenen Regionen der Welt (Camras, C. B. (1996a). supra; Mishima H. K., supra und Alm, A und Stjernschatz, J, Ophthalmology 102: 1241–1252(1995)) keinen Vorschlag, dass Prostaglandinderivate nützlich bei der Stimulierung von Haarwachstums sein könnten.
  • Es ist daher eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue und wirksame Verwendung für die Stimulierung von Haarwachstum und für die Behandlung des männlichen Kahlheitsmusters bereitzustellen.
  • Ein andere Aufgabe der Erfindung, die deren Gegenstand darstellt, ist die Bereitstellung einer Verwendung für die Stimulierung von Haarwachstums bei Menschen und nicht-menschlichen Tieren, welche mit verschiedenen Typen therapeutischer Mittel oder Träger kompatibel ist und folglich anscheinend mit diesen kombiniert werden kann, wobei diese selbst wie z. B. Mikroemulsions-Cremes oder topische Zusammensetzungen, welche Estradiol und Oxandrolon, Minoxidil oder Mittel enthalten, welche die Umwandlung von Testeron in Dihydrotesteron (Procipia) blockieren, eine gewisse therapeutische Aktivität aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung einer Verwendung für die Stimulierung des Haarwachstums, welche wirkungsvoll für den beabsichtigten Zweck, aber anscheinend nichttoxisch und verhältnismäßig frei von unerwünschten Nebenwirkungen ist.
  • Ein weitere Aufgabe der hier offenbarten und beanspruchen Erfindung ist die Bereitstellung einer Verwendung für die Behandlung des Haarausfalls bei Männern oder Frauen, die durch den Patienten unter einer medizinischen Überwachung angewendet werden kann, die nicht strenger ist als bei anderen topisch applizierten therapeutischen Mitteln.
  • Weitere Aufgaben der Erfindung sind die Bereitstellung von Verwendungen für die Behandlung des männlichen Alopezie-Musters, welche sicher, einfach, schmerzfrei, kosmetisch im Sinne von unsichtbar, einfach applizierbar und ziemlich preiswert im Vergleich zu Haartransplantationen und dergleichen sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Mischung, die eine Prostaglandin-PGF-Verbindung enthält, bei welcher die Alphakette der Verbindung die Formel
    Figure 00080001
    besitzt, wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und
    die Omegakette der Verbindung die Formel C-B-C-D-R2 besitzt, wobei C ein Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert ist;
    B eine Einfach-, Doppelbindung oder Dreifachbindung ist;
    D eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert ist; und
    R2 H oder eine Phenylgruppe ist, die keinen, einen oder mehrere Substituenten besitzt, welche aus folgender Gruppe ausgewählt sind: C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Haloalkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Haloalkoxygruppen, Trifluoromethylgruppen, aliphatische C1-C3-Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome und Phenylgruppen; oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 5–6 Ringatomen; oder ein Cycloalkan oder ein Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen aus dem unteren Bereich mit 1–5 Kohlenstoffatomen substituiert sind; und
    und die pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalze derselben, alleine oder in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung des Haarwachstums in einer Säugetierart bereit.
  • In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Mischung, die eine Prostaglandin-PGF-Verbindung enthält, bei welcher die Alphakette die folgende Formel besitzt
    Figure 00090001
    wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Neopentyl oder Benzyl, oder ein Derivat ist, das der Endsubstanz equivalente Eigenschaften als Mittel zur Förderung des Haarwachstums verleiht; und
    die Omegakette der Verbindung die Formel C-B-C-D-R2 besitzt, wobei C ein Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert ist;
    B eine Einfach-, Doppelbindung oder Dreifachbindung ist;
    D eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert ist; und
    R2 H oder eine Phenylgruppe ist, die keinen, einen oder mehrere Substituenten besitzt, welche aus folgender Gruppe ausgewählt sind: C1-C5-Alkylgruppen; C1-C5-Haloalkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Haloalkoxygruppen, Trifluoromethylgruppen, aliphatische C1-C3-Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome und Phenylgruppen; oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 5–6 Ringatomen; oder ein Cycloalkan oder ein Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen aus dem unteren Bereich mit 1–5 Kohlenstoffatomen substituiert sind; und
    die pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalze derselben, alleine oder in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Umwandlung von Flaumhaar oder Zwischenhaar in Endhaar bereit.
  • In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Mischung, die eine Prostaglandin-PGF-Verbindung enthält, bei welcher die Alphakette der Verbindung die Formel
    Figure 00100001
    besitzt,
    wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Neopentyl oder Benzyl, oder ein Derivat ist, das der Endsubstanz equivalente Eigenschaften als Mittel zur Förderung des Haarwachstums verleiht; und
    die Omegakette der Verbindung die Formel C-B-C-D-R2 besitzt, wobei C eine Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituiert ist;
    B eine Einfach-, Doppelbindung oder Dreifachbindung ist;
    D eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert ist; und
    R2 H oder eine Phenylgruppe ist, die keinen, einen oder mehrere Substituenten besitzt, welche aus folgender Gruppe ausgewählt sind: C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Haloalkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Haloalkoxygruppen, Trifluoromethylgruppen, aliphatische C1-C3-Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome und Phenylgruppen; oder eine aromatische heterozyklische Gruppe mit 5–6 Ringatomen; oder ein Cycloalkan oder ein Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen aus dem unteren Bereich mit 1–5 Kohlenstoffatomen substituiert sind; und
    die pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalze derselben, alleine oder in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger, zur Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung von Haarfollikeln zur Förderung des Haarwachstums und einer oder mehrerer Eigenschaften bereit, die aus der folgenden Liste ausgewählt werden: Glanz, Schimmer, Brillanz, äußerer Glanz, Leuchten oder Patina von Haar im Zusammenhang mit Haarfollikeln.
  • Die Prostaglandinverbindung ist vorzugsweise ein PGF2α-Derivat, wie z. B. 13,14- dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Dieses und weitere Aspekte der Erfindung werden in der unten folgenden Beschreibung der Erfindung verdeutlicht.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
  • Alopezie (Kahlheit), ein Mangel entweder des normalen oder anomalen Haares, ist bei Menschen hauptsächlich ein kosmetisches Problem. Es ist ein Mangel des Endhaares, des farbigen Haares mit ausgedehntem Durchmesser, das ohne weiteres sichtbar ist. Bei der sogenannten kahlen Person enthält die Haut jedoch, obwohl ein wahrnehmbares Fehlen von Endhaar vorliegt, Flaumhaar, das ein feines farbloses Haar ist und das zur Feststellung seiner Anwesenheit eine mikroskopische Untersuchung erforderlich machen kann. Dieses Flaumhaar ist ein Vorläufer des Endhaares. Gemäß der hierin beschriebenen Erfindung können Prostaglandinderivate und deren Analogen zur Stimulierung verwendet werden, wie z. B. zur Stimulierung der Umwandlung von Flaumhaar zum Wachstum als Endhaar sowie zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Endhaar.
  • Während der Behandlung von Patienten, die ein Glaukom haben, kann die Behandlung in nur einem Auge angebracht sein. In der täglichen Praxis wurde entdeckt, dass ein Patient, der 17 Wochen lang ein repräsentatives Prostaglandinderivat, Latanoprost, eingenommen hatte, am behandelten Auge längere, dickere und vollere Wimpern hatte als am unbehandelten Auge. Der Unterschied erwies sich bei einer Untersuchung als sehr auffallend. Die Wimpern waren beim behandelten Auge über 30% länger und hatten ein volleres dichtes Aussehen. Das Aussehen der Wimpern auf den Lidern des behandelten Auges hätte ziemlich attraktiv ausgesehen, wenn es ein beidseitiges Phänomen gewesen wäre. Wegen der Asymmetrie konnten die langen Wimpern unter einem kosmetischen Gesichtspunkt als störend angesehen werden. Wegen des sehr ungewöhnlichen Aussehens wurde eine systematische Untersuchung an anderen Patienten vorgenommen, die Latanoprost in nur einem Auge angewendet hatten. Es wurde bald offensichtlich, dass dieses geänderte Aussehen kein isolierter Befund war. Ein Vergleich der Augenlider von Patienten, die Latanoprost in nur einem Auge über 5–6 Wochen verwendeten, ergab bei mehreren Patienten feine Änderungen an den Wimpern und den angrenzenden Haaren auf der Latanoprost-behandelten Seite. Deutliche Unterschiede konnten in unterschiedlichem Ausmaß bei den Wimpern und den angrenzenden Haaren aller Patienten identifiziert werden, die das Medikament auf einer Seite länger als 3 Monate anwendeten.
  • Diese Ergebnisse waren völlig unerwartet und überraschend. Es wird angenommen, dass Minoxidil Haarwachstum wegen seiner Fähigkeit, Vasodilation zu bewirken, fördert, was nahe legt, dass Mittel mit einer solchen Fähigkeit bei der Stimulierung von Haarwachstum einzigartig wirkungsvoll sein können. Das Ergebnis, dass Prostaglandinderivate, wie z. B. Latanoprost, Haarwachstum stimulieren, ist besonders überraschend und unerwartet, da Latanoprost spezifisch entwickelt wurde, um klinische Hyperämie und Vasodilatation zu beseitigen.
  • Die Änderungen an den Wimpern waren bei mehreren Patienten bei grober Kontrolle sichtbar, sobald die Aufmerksamkeit auf die Angelegenheit gelenkt wurde. Bei Personen mit hellfarbigem Haar und Wimpern konnten die Unterschiede nur mit Hilfe der hohen Vergrößerung und den Beleuchtungsmöglichkeiten des Spaltlampen-Biomikroskopes leicht beobachtet werden. Bei der Nachuntersuchung des Glaukoms wird die Aufmerksamkeit im Allgemeinen sofort auf das Auge selbst gerichtet. Wegen der erforderlichen hohen Vergrößerung wird jeweils nur ein Auge betrachtet, und das Auge wird mit einer so hohen Vergrößerung betrachtet, dass die Wimpern sich nicht im Fokus befinden. Bei diesen hohen Vergrößerungen ist es nicht wahrscheinlich, dass Asymmetrien an den Wimpern der beiden Augen bemerkt werden, außer wenn ein sorgfältiger systematischer Vergleich der Wimpern und der angrenzenden Haare der Augenlider beider Augen vorgenommen wird.
  • Es gab vielfältige Beobachtungs-Parameter, welche zu dem Schluss führten, dass in den behandelten Bereichen ein kräftigeres Haarwachstum im Anschluss an die Verabreichung von Latanoprost auftrat. Diese umfassten eine erhöhte Länge der Wimpern, eine erhöhte Anzahl von Wimpern entlang der normalen Wimpernlinie, eine erhöhte Dicke und ein erhöhter Glanz der Wimpern, vermehrtes wimpernartiges Hilfsendhaar in den Übergangsbereichen neben den Bereichen des normalen Wimpernwachstums, vermehrtes wimpernartiges Endhaar im medialen und lateralen Canthal-Bereich, eine erhöhte Pigmentierung der Wimpern, eine erhöhte Zahl und Länge sowie ein erhöhter Glanz und Dicke des feinen Haares auf der Haut der angrenzenden Lids, und schließlich eine erhöhte Senkrechtstellung der Wimpern und des wimpernartigen Endhaares. Der Schluss, dass Haarwachstum durch Latanoprost stimuliert wird, wird folglich nicht nur durch den Nachweis eines Unterschiedes bezüglich eines einzelnen Parameters gestützt, sondern basiert auf vielfältigen Parametern des Haaraussehens in den behandelten Bereichen und den Kontrollbereichen bei 43 Personen. Dieses Ergebnis ist völlig unerwartet und stellt einen vorher unerkannten Effekt dar, den Prostaglandine auf die Stimulierung von Haarfollikeln haben. Eine erhöhte Pigmentierung der Iris, hauptsächlich jener von haselnuss- und hellbraunen Augen, ist jedoch eine bekannte Nebenwirkung von Latanoprost, und sie wurde der FDA während klinischer Versuche wegen der Besorgnis mitgeteilt, dass einige Patienten eine Änderung in der Irisfarbe nicht akzeptabel finden könnten, insbesondere wenn diese einseitig ist. Es wird angenommen, dass Änderungen der Iris-Pigmentierung eher von einer Stimulierung der Melaninproduktion als von einer starken Vermehrung von Melanozyten verursacht wird. Eine andere Manifestation der Fähigkeit des Medikaments Latanoprost die Melaninproduktion zu ändern, besteht anscheinend in der analogen Stimulierung der Melaninproduktion in den Haarfollikeln. Die beobachtete erhöhte Pigmentierung ist möglicherweise nicht auf eine selektive Stimulierung der Melaninproduktion beschränkt. In Anbetracht aller anderen Nachweise einer erhöhten Aktivität der Haarfollikel, die in diesem Patent beschrieben werden, erscheint es wahrscheinlich, dass die erhöhte Pigmentierung eine Manifestation einer viel breiteren starken Stimulierung aller Komponenten ist, die in das Wachstum und die Entwicklung des Haares in den Haarfollikeln einbezogen sind. Demnach wird hierin die Stimulierung des Wachstums unterschiedlicher Haartypen in verschiedenen Bereichen, den Wimpern, Übergangshilfshaaren neben den Wimpern und mikroskopisch feinen Haaren auf der Haut, beschrieben. Die modifizierten Wimpernhaare wandeln sich normalerweise langsam um und befinden sich länger in ihrer Ruhephase als z. B. Haare auf der Kopfhaut. Die Fähigkeit, Unterschiede im Aussehen der Wimpern zu bewirken, die Fähigkeit, in den Übergangsbereichen die Umwandlung von Flaumhaar oder Zwischenhaar zu Endhaar anzuregen und die Fähigkeit, Wachstum von Flaumhaar auf der Haut anzuregen, zeigt, dass das Mittel vielfältig effizient und wirksam für die Stimulierung von Haarwachstum ist. Die vorliegende Erfindung stellt somit eine Behandlung von Haaren der Kopfhaut, Augenbrauen, des Bartes und anderer Bereiche, welche Haare enthalten, mit Prostaglandinen bereit, welche in den entsprechenden Bereichen in einem erhöhten Haarwachstum resultiert.
  • Patienten, die in oder um das Auge mit Verbindungen behandelt werden, die wie Latanoprost in der Erfindung nützlich sind, entwickeln regelmäßig Hypertrichose einschließlich einer geänderten Differenzierung, Anzahl, Länge, Dicke, Krümmung und Pigmentierung in den Behandlungsbereichen. Die Phasen des Haarzyklus erfordern eine koordinierte Steuerung der Zellvermehrung, Differenzierung, Migration, Angiogenese, Involution und Apoptose. Es finden zahlreiche Zellwechselwirkungen statt, die eine simultane Teilnahme von Epithelzellen, Hautpapillafibroblasten, Nervenfasern, Melanozyten und vaskulären Endothelial-Zellen erfordern.
  • Obgleich die Ausführung der Erfindung nicht auf irgendeinen bestimmten Wirkungsmechanismus beschränkt ist, liefert eine Prüfung von Eigenschaften, die durch Laborstudien charakterisiert sind, mehrere mögliche Mechanismen, die einzeln oder zusammen genommen das veränderte Wachstumsmuster der Haarfollikeln, welches in der aktuellen klinischen Studie beobachtet wurde, erklären können. Haarfollikel haben eine umfangreiche Vaskulatur in den Bereichen der Basis der Haarwurzel. Analoge von PGF2 alpha können einen Vasodilatationseffekt bewirken und durch diesen Mechanismus eine verstärkte Durchströmung der Haarwurzelregion bereitstellen und damit eine erhöhte trophische Aktivität in den Haarfollikeln stimulieren.
  • Analoge des PGF2 alpha stimulieren Rezeptoren an der Zellenoberfläche, die durch ein G-Protein mit Phosphoralase C verknüpft sind, einem Enzym mit der Haupteigenschaft, die Aktivierung einer Familie der Proteinkinasen auszulösen. Die Proteinkinasen produzieren mannigfaltige Antworten, die eine Schlüsselrolle in der trophisch-metabolischen Tätigkeit spielen und von grundlegender Bedeutung für das Zellenwachstum sind (Darnell, J. et al., Molecular Cell Biology (Darnell, J., Lidish, H., Baltimore, D., Hrsg.), W. H. Freeman and Company, New York, New York, Seiten 738–743 (1990)).
  • Die Modulation der extrazellularen Matrixumgebung und des Integrins, eine andere gut charakterisierte Eigenschaft von Analogen von PGF2 alpha, ändert die Tensegrität. Die Tensegrität stellt ein architektonisches System dar, in dem Strukturen sich selbst durch das Ausbalancieren der entgegenwirkenden Kräfte der Kompression und der Spannung stabilisieren, um natürlichen und künstlichen Formen Gestalt und Struktur zu geben. Das Cytoskelett von lebenden Zelle ist ein Rahmen, der aus zusammenpressbaren "Trägern" innerhalb der Zelle besteht, die entweder durch Mikrokanälchen oder große Bündel von mit dem Cytoskelett quervernetzten Mikrofilamenten gebildet werden. Eine dritte Komponente des Cytoskeletts, die intermediären Filamente, sind Integratoren, die die Mikrokanälchen und kontraktile Mikrofilamente mit einander und mit der Zellenoberflächenmembrane und dem Zellkern verknüpfen. Die intermediären Filamente dienen als Spanndrähte, die den zentralen Kern versteifen und ihn am Platz halten. Durch eine Modifizierung der Zellform, die durch Änderungen in der extrazellulären Matrix erfolgen kann, können Forscher die Zellen zwischen unterschiedlichen genetischen Programmen umschalten. So können sie z. B. durch eine Änderung der extrazellulären Umgebung bewirken, dass die Zellen sich teilen, sich differenzieren, in einem stabilen Zustand verbleiben, sich verwickeln oder ein Todesprogramm aktivieren, das als Apoptose bekannt ist. Änderungen in der extrazellulären Matrix können damit Antworten wie Genexpression, Zellteilung und eine Verhinderung der Apoptose hervorrufen (Darnell, J. et al., supra), und den Haarzyklus verlängern. Indem die Dauer des Zellzyklus verlängert wird, kann das Intervall der Anagenphase vergrößert werden, was – wie beobachtet – eine Hypertrophie der Follikeln mit längeren und dickeren Haaren erlaubt. PGF2 alpha ist in der Lage, die DNA-Replikation direkt zu induzieren und es stimuliert in einer Anzahl von Geweben Zellteilung und Wachstum in vitro (Fagot, D. et al., Endocrinology 132: 1724–1734 (1993).
  • Latanoprost, ein Analoges des PGF2 alpha, bewahrt die wohl charakterisierten funktionellen Gruppen, die die Fähigkeit verleihen, als ein Mitogen- oder Wachstumsfaktor zu wirken (Jimenez de Asua, L. et al., Journal of Biological Chemistry 256: 8774–8780 (1983).
  • Durch Laborstudien charakterisierte Eigenschaften stellen damit mehrere mögliche Mechanismen bereit, die einzeln oder gemeinsam das geänderte Wachstummuster der Haarfollikeln, welches in der aktuellen klinischen Studie beobachtet wurde, erklären können.
  • Prostaglandinderivate haben die allgemeine Struktur:
    Figure 00150001
    worin X den alizyklischen C8-C12-Ring darstellt, der gegebenenfalls eine oder mehre Doppelbindungen enthalten kann, Y und Z sind Substituenten in den Positionen 9, 10 und/oder 11 und sind Wasserstoff, Hydroxyl- oder Oxo- in jeder stereochemischen Konfiguration, und die Bindungen zwischen dem Ring und den Seitenketten stellen die verschiedenen Isomere dar. Die Prostaglandine PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF und PGJ X haben die folgenden Ringstrukturformeln X:
  • Figure 00150002
  • Besonders nützlich bei der Ausführung der vorliegenden sind Prostaglandinderivate, die durch das Vorhandensein oder das Fehlen von Modifikationen an ihrer Omegakette oder das Vorhandensein oder Fehlen von verschiedenen Modifikationen der Alphakette gekennzeichnet sind.
  • Die Alphakette kann typischerweise die natürlich vorkommende Alphakette sein, die zur folgenden Struktur verestert ist
    Figure 00160001
    worin R1 H oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 6 Atomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Neopentyl oder Benzyl oder ein Derivat ist, welches der Endsubstanz equivalente Eigenschaften als Haarwachstum stimulierendes Mittel verleiht. Die Kette kann vorzugsweise eine C6-C10 Kette sein, die gesättigt oder ungesättigt ist, eine oder mehrere Doppelbindungen, Allene oder eine Dreifachbindung enthält. Die Kette kann weiterhin einen oder mehrere Substituenten wie Alkylgruppen, alizyklische Ringe oder aromatische Ringe mit oder ohne Heteroatome enthalten.
  • Die Omegakette wird durch die folgende Formel definiert: C-B-C-D-R2 worin C ein Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehren – OH-Gruppen substituiert ist;
    B ist eine Einfachbindung, eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung;
    D ist eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit mehr als 2 und weniger als 8 Atomen und insbesondere mit weniger als 5 Atomen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituiert ist. Gegenwärtig bevorzugte Derivate haben eine Kette mit 3 Atomen. Die Kette ist gegebenenfalls durch vorzugsweise nicht mehr als zwei Heteroatome unterbrochen (O, S oder N) und kann gegebenenfalls mit Substituenten an jedem Kohlenstoffatom substituiert sein, welche H, Alkylgruppen, vorzugsweise niedere Alkyl-Gruppen mit 1–5 Kohlenstoffatomen, eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxylgruppe sind, wobei der Substituent auf C15 vorzugsweise eine Carbonylgruppe oder (R)-OH oder (S)-OH ist und jede Kette D vorzugsweise nicht mehr als drei Hydroxylgruppen oder mehr als drei Carbonylgruppen enthält;
    R2 ist H oder eine Phenyl-Gruppe, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten hat, die ausgewählt werden aus C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Haloalkylgruppen wie Trifluoromethylgruppen, C1-C4 Alkoxy-Gruppen, C1-C4 Haloalkoxy-Gruppen wie Trifluoromethoxygruppen, C1-C3 aliphatische Acylamino-Gruppen, Nitrogruppen, Halogenatome wie Fluor oder Chlor, und einer Phenyl-Gruppe; oder aus einer aromatischen heterozyklischen Gruppe, die 5–6 Ringatome hat wie Thiazol, Imidazol, Pyrrolidin, Thiophene und Oxazol; oder aus einem Cycloalkan oder Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring, welcher gegebenenfalls mit niederen Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Einige Beispiele repräsentativer Derivate, welche bei der Ausführung der Erfindung nützlich sind, haben einen Phenyl-Substituenten auf der Omeoakette und schließen die in der Tabelle 1 gezeigten Verbindungen ein:
  • Tabelle 1
    Figure 00180001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00190001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00200001
  • In der Tabelle 1 haben die Strukturen die folgende hierin verwendete Nomenklatur:
    • (1) 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-isopropylester
    • (2) 17-Phenyl-18,19,20-trinor-GF2α-isopropylester
    • (3) 15-Dehydro-17-phenyl-t8,19,20-PGF2α-isopropylester
    • (4) 16-Phenoxy-17,18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (5) 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGE2α-isopropylester
    • (6) 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20,-trinor-PGA2α-isopropylester
    • (7) 15-(R)-17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (8) 16-[4-Methoxyphenyl]-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-isopropylester
    • (9) 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (10) 18-Phenyl-19,20-dinor-PGF2α-isopropylester
    • (20) 19-Phenyl-20-nor-PGF2α-isopropylester
    • (112) 20-Phenyl-PGF2α-isopropylester
    • (113) 20-(4-Phenylbutyl)-PGF2α-isopropylester
    • (114) 17-(2-Thiophene)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (115) 17-(3-Thiophene)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (116 und 117) 17-R,S-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (118) 17-(4-Trifluoromethyl phenyl)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (119) 13,14-Dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (120) 17-(4-Methyl-phenyl)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (121) 17-(2-Methyl-phenyl)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (122) 17-(4-Fluorophenyl)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (123) 20-(Methylenphenyl)-PGF2α-isopropylester
    • (124) 17-Naphthyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (125) 17-Cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (126) 17-(4-Methoxyphenyl)-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester
    • (127) 17-(3-Methoxyphenyl)-18,19,20-PGF2α-isopropylester
    • (128) 15-Cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-PGF2α-isopropylester
  • Die Synthese der oben beschriebenen Isopropylester ist in den US Patenten Nr. 5,321,128, 5,422,368, 5,422,369 und 5,578,618 offenbart worden, aber bei der Ausführung der Erfindung kann jeder Alkylester der Prostaglandinderivate, vorzugsweise mit 1–10 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1–6 Atomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl-, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Neopentyl oder Benzyl- Ester, verwendet werden.
  • Ebenso bevorzugt sind gegenwärtig Prostaglandinderivate, bei denen die Omegakette des Prostaglandins die 18,19,20-trinor Form hat und insbesondere die 17-Phenyl-Analogen wie z. B. die 15-(R)-, die 15-dehydro und die 13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor Form, und die deren karbonsäurehaltigen Ester. Solche Derivate werden durch (3), (6), (7) und (9) in den in Tabelle 1 wiedergegebenen Formeln repräsentiert.
  • Ebenso bevorzugte Derivate schließen diejenigen mit ein, in denen die Omegakette nicht mit einer Phenyl- Ringstruktur substituiert ist, wie z. B. jene Verbindungen, die in den U.S. Patenten Nr. 4,311,707, 5,288,754 und 5,352,708 beschrieben werden.
  • In der oben wiedergegebenen Formel werden die momentan bevorzugten Prostaglandinderivate erhalten, wenn das Prostaglandin ein Derivat von PGA2α, PGE2α, und PGF2α ist, worin:
    B eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist,
    D eine Kohlenstoffkette mit 2–5, insbesondere 3 Atomen ist; C15, einen Carbonyl- oder (S)-OH Substituenten hat und C16-C19 einen niederen Alkylsubstituenten oder vorzugsweise H aufweist,
    R2 H oder ein Phenyl- Ring ist, der gegebenenfalls Substituenten hat, die aus Alkyl- und Alkyoxygruppen ausgewählt werden.
  • Eine momentan bevorzugte Verbindung zur Verwendung bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung ist 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α, welches auch als Latanoprost bekannt ist und unter dem Namen Xalatan von Pharmacia & Upjohn Company, Kalamazoo, MI, USA verkauft wird. Dieses Verbindung hat die folgende Struktur:
  • Figure 00220001
  • Die Erfindung betrifft somit die Verwendung bestimmter Derivate von PGA2α, PGE2α und PGF2α oder von Vorläufermedikamenten der aktiven Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten zur Anregung des Haarwachstums. Haarwachstum in dem hier verwendeten Sinn schließt Haar mit ein, das mit der Kopfhaut, den Augenbrauen, den Augenlidern, dem Bart und anderen Bereichen der Haut von Tieren verbunden ist. Unter den definierten Derivaten können manche reizend oder in anderer Weise nicht optimal und in bestimmten Fällen wegen schädlicher Wirkungen nicht einmal nützlich sein, und diese werden dadurch ausgeschlossen, dass die oben definierte Gruppe von Prostaglandinderivaten auf therapeutisch wirksame, d. h. das Haarwachstum stimulierende und physiologisch akzeptable Derivate begrenzt ist. Während etwa zum Beispiel die obige Verbindung (1) (16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGA2α-isopropylester, Tabelle 1) reizend sein kann, kann die Reizung dadurch vermindert oder eliminiert werden, indem der Phenyl-Ring mit einer Methoxygruppe substituiert wird, wodurch Verbindung (8), Tabelle 1, erhalten wird, welche die therapeutisch nützlichere Verbindung darstellt. Ahdererseits sind andere bevorzugte Gruppen nicht durch eine Ringstruktur substituiert, wodurch ein höheres Maß an Hyperämie (Vasodilatation) des behandelten Gewebes erzeugt wird.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das Prostaglandinderivat mit einem an sich bekannten dermatologisch kompatiblen Bindemittel oder Träger gemischt. Die Bindemittel, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mischungen verwendet werden können, können z. B. wässerige Lösungen wie z. B. physiologische salinische Mittel, Öllösungen oder Salben enthalten. Das Bindemittel kann weiterhin dermatologisch kompatible Konservierungsmittel wie z. B. Benzalkoniumchlorid, Tenside wie z. B. Polysorbat 80, Liposome oder Polymere wie Methyl-Zellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Hyaluron-Säure enthalten; diese können zur Erhöhung der Viskosität verwendet werden. Es ist weiterhin auch möglich, lösliche oder unlösliche Medikamenten-Inserts zu verwenden, wenn das Medikament angewendet werden soll.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von dermatologischen Mischungen bei der Herstellung eines Medikaments für die topische Behandlung zur Anregung des Haarwachstums, welche eine für die Stimulierung des Haarwachstums wirksame Menge von einem oder mehreren der oben definierten Prostaglandinderivate und einen dermatologisch kompatiblen Träger enthalten. Wirksame Mengen der aktiven Derivate variieren in Abhängigkeit von dem eingesetzten Derivat, der Häufigkeit der Anwendung und dem gewünschten Resultat, aber sie reichen im allgemeinen von 0,0000001 bis zu 50 Gew.-% der dermatologischen Mischung. Repräsentative Mischungen enthalten demnach zwischen 0,001 bis 50 μg von Derivaten in einer Gesamtmenge von 1 bis 100 μg der dermatologischen Mischungen, bevorzugter von 0,1 bis 30 μg in 10 bis 50 μg der Mischung.
  • Die vorliegende Erfindung wird bei allen Säugetierarten einschließlich Mensch und Tier eingesetzt. Bei Menschen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung z. B. auf die Kopfhaut, das Gesicht, den Bart, den Schambereich, die oberen Lippe, die Augenbrauen und die Augenlider appliziert werden. Bei Tieren, die wie z. B. Nerze wegen ihrer Pelze gehalten werden, können die Verbindungen auf der gesamten Oberfläche des Körpers appliziert werden, um den ganzen Pelz aus kommerziellen Gründen zu verbessern. Das Verfahren kann bei Tieren auch aus kosmetischen Gründen angewendet werden, z. B. bei der Haut von Hunden und Katzen, welche wegen der Räude oder anderer Krankheiten, die in gewissem Maß Alopezie bewirken, kahle Flecken aufweisen.
  • Die durch diese Erfindung umfassten pharmazeutischen Mischungen schließen Mischungen ein, welche sich für die topische oder lokale Anwendung eignen.
  • Die Bezeichnung "topisch" in dem hier verwendeten Sinne betrifft die Verwendung einer Prostaglandinverbindung oder eines hierin beschriebenen Derivates oder Analogen, welche in einen geeigneten pharmazeutischen Träger eingebettet sind, und an der Stelle von dünner werdendem Haar oder Kahlheit zur lokalen Behandlung appliziert wird. Dementsprechend umfassen solche topischen Mischungen pharmazeutische Darreichungsformen, bei denen die Verbindung äußerlich durch direkten Kontakt mit der zu behandelnden Hautoberfläche appliziert wird. Herkömmliche pharmazeutische Darreichungsformen für diesen Zweck umfassen Salben, Einreibemittel, Cremes, Shampoos, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole und dergleichen, und sie können als Pflaster oder imprägnierte Verbandmittel appliziert werden, je nach dem zu behandelnden Körperteil. Der Begriff "Salbe" umfasst Formulierungen (einschließlich von Cremes), die eine ölhaltige, saugfähige, wasserlösliche oder Emulsions-artige Basis haben wie z. B. Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, sowie Mischungen von diesen.
  • Obwohl die Erfindung nicht auf einen bestimmten Mechanismus oder eine Theorie des Ablaufs begrenzt ist, sind verschiedene physiologische Erwägungen im Hinblick auf die hierin offenbarten Konzepte relevant. Wenn Haarfollikel sich ursprünglich embryonal bilden, geschieht dies mittels einer Anregung, die von einer Gruppe spezialisierter Fibroblast-Zellen in der Haut, welche zur Hautpapilla wird, gegeben wird. Diese Hautpapilla-Zellen induzieren eine Abwärtsbewegung der Zellen der Epidermis und letztendlich die Bildung der Haarfollikeln. Bei jedem Haarzyklus wandern Epithelelemente und die Hautpapilla innerhalb der Haut aufwärts zu einem Bereich nahe der Oberfläche und machen eine programmierte Rückbildung oder Entdifferenzierung durch. Während des ganzen Lebens rekapituliert jeder neue Haarzyklus das embryonale Ereignis, indem er wiederholt aus dem telogenen Ruhe- oder Rückbildungsstadium unter der Oberfläche der Haut zum Anagenstadium überwechselt, welches mit einer Vermehrung, Differenzierung und Migration der Epithelelemente als Antwort auf die Induzierung durch stimulierende Faktoren in der Hautpapilla verbunden ist.
  • Die für die Erfindung nützlichen Prostaglandinderivate, wie z. B. Analoge des PGF2 alpha, sind lokale Hormone oder Paracrin-Mittel, die lokale Effekte im unmittelbaren Bereich der Zellen verursachen. Die Zellen sind auch zum Aussenden autokriner Signale in der Lage und können sich demnach auch selbst Signale zuschicken, indem sie diese an ihren eigenen Rezeptoren binden. Wenn z. B. eine Zelle während der Entwicklung in einen bestimmten Pfad der Differenzierung geleitet worden ist, kann sie damit beginnen, autokrine Signale abzusondern, um diese Entwicklungsentscheidung zu verstärken.
  • Weil das Aussenden autokriner Signale am wirksamsten ist, wenn es gleichzeitig von benachbarten Zellen des gleichen Typs durchgeführt wird, kann es verwendet werden, um Gruppen identischer Zeilen anzuregen, die gleichen Entwicklungsentscheidungen zu treffen. Aus diesem Grund wird angenommen, dass das Aussenden autokriner Signale ein möglicher Mechanismus ist, der dem "Gemeinschaftseffekt" während der frühen Entwicklung zugrunde liegt, bei dem eine Gruppe identischer Zellen auf ein Signal, welches eine Differenzierung induziert, reagieren kann, während eine einzelne isolierte Zelle der gleichen Art dies nicht kann. Dieser Mechanismus des Aussendens von Signalen bewirkt einen verstärkenden oder Verstärkereffekt. Das Aussenden parakriner und autrokriner Signale ist jedoch nicht auf die Entwicklung beschränkt, und Eiconsanoide sind Signal aussendende Moleküle, die regelmäßig auf reife Systeme einwirken.
  • Die hierin beschriebenen einzigartigen Beobachtungen zeigen an, dass Analoge des PGF2 alpha in der Lage sein können, Haarwachstum bei sehr niedrigen Gesamtdosierungen und sehr kurzen Dosierungsdauern einzuleiten. Im Hinblick auf die Rekapitulation des embryonalen Verhaltens bei der Einleitung des Haarzyklus kann vorhergesagt werden, dass sehr kleine Dosierungen zu kritischen Zeitpunkten im Ruhe- oder Telogenstadium in der Lage sein können, die Anagenphase des Wachstums einzuleiten, indem sie Follikel anregen, die Anagenphase auszulösen und dann autocrine Signale auszusenden, die Entwicklungsentscheidung der Differenzierung hin zu einem reifen Follikel kräftigen und verstärken. Analoge des PGF2 alpha erreichen eher nicht das Niveau, bei dem eine erhöhte Dosierung einfach nicht mehr einen größeren Effekt verursacht, sondern bewirken statt dessen eher eine Abnahme der Wirksamkeit. Dies ist z. B. für das Prostaglandin-Derivat Latanoprost in Bezug auf seine Wirkung auf den Augeninnendruck gezeigt worden, wo höhere Dosierungen eine nicht so wirksame Druckerniedrigung bewirken können.
  • Aus den oben genannten Gründen können Menschen oder nicht-menschliche Tiere mit verhältnismäßig niedrigen Dosen eines erfindungsgemäßen Prostaglandins behandelt werden, wobei die Erfindung eine Dosierung bereitstellt, wie diese in den Beispielen gefunden wurde oder die so niedrig wie 0.1 Nanogramm (ng) sein kann, in Abhängigkeit von der Entsprechung und der Art der Anwendung.
  • Die Prostaglandine sollen typischerweise wiederholt über einen längeren Zeitraum topisch auf dem zu behandelnden Körperteil, z. B. den Augenlidern, den Augenbrauen, der Haut oder der Kopfhaut, angewendet werden. Die bevorzugte Dosierungsgabe wird im Allgemeinen eine regelmäßige, z. B. tägliche, Verabreichung für die Dauer der Behandlung von mindestens einem Monat, vorzugsweise von mindestens drei Monaten und am bevorzugtesten von mindestens sechs Monaten umfassen.
  • Die Prostaglandine können alternativ intermittierend oder stoßweise angewendet werden. So waren z. B. in den in Beispiel 1, supra, beschriebenen Studien, bei jedem Patienten, der die Medikamente über einen Zeitraum von 5 Tagen eingenommen hatte, Effekte vorhanden, die 14 Monate lang fortbestanden. Demgegenüber zeigte sich bei mehreren Patienten, die das Medikament 4 Monate lang auf einer anhaltend chronischen Grundlage einnahmen, ein Verlust des Effektes innerhalb von 4 Monate nach Absetzen des Medikaments. Dementsprechend werden die Prostaglandine bei einer gegenwärtig bevorzugten alternativen Ausführungsform der Erfindung nach einem intermittierenden oder stoßartigen Dosierungzeitplan angewendet. Die in der Erfindung nützlichen Prostaglandine werden z. B. zwei oder mehr Tage angewendet, ausgesetzt, und dann im Fall von Augenwimpern nach zwischen 2 Wochen bis 3 Monaten und im Fall der Kopfhaut in sogar noch längeren Intervallen erneut eingesetzt.
  • Dieser stoßweise Verabreichungsansatz kann alleine oder mit anderen Mitteln angewendet werden, die die Bühne für die Einleitung und Fortdauer der Anagenphase des Haarwachstums bereiten können. So können z. B. Mittel wie Oestrogen-Cremes die Follikel manchmal empfänglicher für die induzierenden und differenzierenden Einflüsse von Eiconsonoiden machen. Alternativ kann der stoßweise Ansatz mit Mitteln wie den Alphareduktase-Medikamenten wie z. B. Proscar oder Procipia verwendet werden. Eine weitere Alternative ist die Verwendung des stoßartigen Modus bei Minoxidil.
  • Für die topische Verwendung auf den Augenlidern oder den Augenbrauen können aktive Prostaglandine wie auch ihre Derivate und Analoge, einschließlich der Ester und der Salze, als wässerige Lösungen, Cremes, Salben oder Öle formuliert werden, die eine physiologisch akzeptable Osmolarität durch den Zusatz von pharmakologisch akzeptablen Puffern und Salzen aufweisen. Solche Formulierungen können gegebenenfalls, abhängig von dem Spendegerät, Konservierungsmittel enthalten wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Chlorbutanol, Parahydroxybenzoesäuren und Phenyl-Quecksilbersalze wie Nitrate, Chloride, Azetate und Borate, oder Antioxidantien sowie Zusätze wie EDTA, Sorbit, Borsäure etc. als Zusätze. Außerdem können insbesondere wässerige Lösungen Viskositätserhöhende Mittel enthalten wie etwa Polysaccharide, z. B. Methylcellulose, Mucopolysaccharide, z. B. Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat, oder Polyalkohole, z. B. Polyvinylalkohol. Verschiedene langsam freisetzende Gele und Matrizen können ebenso verwendet werden wie lösliche und unlösliche Okularinserts, welche zum Beispiel auf Substanzen basieren, die in-situ-Gele bilden. In Abhängigkeit von der vorliegenden Formulierung und den zu verwendenden Prostaglandin-Analogen können unterschiedliche Mengen des Medikaments und unterschiedliche Verabreichungsdosen eingesetzt werden. Gewöhnlich kann die tägliche Menge des Prostaglandins zur Behandlung des Augenlides ungefähr 0,1 ng bis zu ungefähr 100 mg pro Augenlid betragen, vorzugsweise ungefähr 1 ng bis zu ungefähr 100 μg pro Augenlid.
  • Für die topische Verwendung auf der Haut und der Kopfhaut kann das Prostaglandin vorteilhaft formuliert werden, indem Öle, Cremes, Einreibungsmittel oder Pflaster als Träger für die aktive Substanz verwendet werden. Diese Formulierungen können gegebenenfalls in Abhängigkeit von dem Spendegerät und der Art der Verwendung auch Konservierungsmittel enthalten. Solche Konservierungsmittel schließen die oben genannten ein und Methyl-, Propyl- oder Butylparahydroxybenzoinsäure, Betain, Chlorhexidin, Benzalkoniumchlorid und dergleichen. Ebenso können verschiedene Matrizen für eine langsame Freisetzung verwendet werden. Die auf die Kopfhaut zu applizierende Dosis liegt gewöhnlich in Abhängigkeit von dem Prostaglandin und der Formulierung im Bereich von etwa 0,1 ng bis zu ungefähr 100 mg pro Tag, bevorzugter von ungefähr 1 ng bis zu ungefähr 10 mg pro Tag und am bevorzugtesten von ungefähr 10 ng bis zu ungefähr 1 mg pro Tag. Das Prostaglandin kann einmal oder mehrmals pro Tag mit oder ohne Antioxydantien appliziert werden, um die tägliche Menge der Medikation in Abhängigkeit von der Formulierung zu erreichen.
  • Mehrere verschiedene Prostaglandine können eingesetzt werden, um den therapeutischen Effekt der Anregung des Haarwachstums in den oben diskutierten Gewebearten zu erzielen wie z. B. bei dem Augenlid, der Augenbraue, der Kopfhaut und der Haut. Besonders bevorzugte Prostaglandine sind die des A-, F- und E-Typs. Um Nebenwirkungen wie Reizung und Rötung der Haut zu minimieren, kann es vorteilhaft sein, Prostaglandinderivate oder -Analoge zu verwenden, die bekanntermaßen weniger Nebenwirkungen zeigen wie etwa mit Phenyl und anderen Ringen substituierte Prostaglandinderivate. Andererseits kann erhöhte Hyperämie, die mit anderen Substituenten erhalten wird, vorteilhafter sein, da sie eine erhöhte Vasodilatation verursacht, was Haarwachstum bewirkt. Besonders bevorzugt sind gegenwärtig Prostaglandinderivate, die eine hohe pharmakologische Aktivität und keine oder nur sehr kleine Nebenwirkungen aufweisen, wie z. B. 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α und seine Karbonsäureester, insbesondere bei der Anwendung in großen Bereichen der Haut oder der Kopfhaut.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • In vivo Behandlung
  • Es wurde eine Studie eingeleitet, um das Aussehen der Wimpern und des Haares um die Augen der Patienten, die Latanoprost an nur einem Auge applizierten, systematisch auszuwerten. Die Studie schloss 10 kaukasische Personen, 5 Männer, 5 Frauen, Durchschnittsalter 71 ± 13 Jahre (zwischen 48–94 Jahren) ein. Alle Patienten hatten ein Glaukom. Jede Person wurde täglich mit der topischen Verabreichung von einem Tropfen von 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester (Latanoprost) in einer Dosierung von 1,5 μg/ml/Auge/Tag (0,005% Augenlösung, wird unter dem Namen Xalatan von Pharmacia & Upjohn Company, Kalamazoo, MI, U.S.A, verkauft) in der Region von einem Auge behandelt, indem der Tropfen auf die Oberfläche des Auges geträufelt wurde. Die Region des Mitkontrollauges wurde nicht mit Latanoprost behandelt und diente als Kontrolle.
  • Im Verlauf der Behandlung mit Augentropfen gibt es gewöhnlich spontanes Tränen, und die überschüssige Flüssigkeit bildet Tropfen und die dazugehörigen Tränen sammeln sich an den Lidrändern. Während des Abwischens der das Medikament enthaltenden Flüssigkeit von den Lidrändern und den angrenzenden Lidern wird regelmäßig ein dünner Film der Flüssigkeit auf die angrenzende Haut des Lidbereichs verteilt. Diese ausgedehnte Exposition der Haut um das Lid herum bezüglich der Einwirkung der Tropfen ist regelmäßig sichtbar bei Patienten, die eine Kontaktdermatitis entwickeln. Typischerweise werden der gesamte Bereich des oberen und unteren Lids in eine Verhärtung, Erythemie und Ödembildung einbezogen, was die regelmäßige extensive Exposition der Augen gegenüber dem Einfluß der topisch applizierten Medikamente zeigt.
  • Die Studie wurde auf Personen begrenzt, die Latanoprost länger als 3 Monate an einem Auge verabreicht hatten. Die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Latanoprost betrug vor der Bewertung des Lidwachstumsparameters zwischen dem Kontrollauge und dem in die Studie einbezogenen Auge 129 Tage (Bereich von 90–254 Tagen). Die Beobachtungen wurden unter starker Vergrößerung mit dem Spaltlampen-Biomikroskop gemacht. Die Dokumentation der Unterschiede zwischen den Kontroll- und den behandelten Bereichen wurde mit einer Kamera vorgenommen, die speziell an die Verwendung mit dem Spaltlampen-Biomikroskop angepasst war. Es wurden Fotographien in die Akte aufgenommen, die jede der unten beschriebenen Beobachtungen dokumentieren.
  • Die Resultate der Beobachtungen sind wie folgt:
  • Länge der Wimpern: Auf der mit Latanoprost behandelten Seite wurde regelmäßig eine erhöhte Länge von Augenwimpern beobachtet. Der Längenunterschied variierte zwischen ungefähr 10% bis zu 30%.
  • Anzahl der Wimpern: Eine erhöhte Wimpernanzahl wurde am behandelten Auge jedes Patienten beobachtet. In den Bereichen, in denen es eine große Anzahl von Wimpern am Kontrollauge gab, ergab die erhöhte Anzahl von Wimpern am mit Latanoprost behandelten Auge den Wimpern einen volleren mattierten Gesamteindruck. Der Unterschied bezüglich der Wimpernanzahl wurde am leichtesten im Bereich des unteren Lids ermittelt. Wimpern am unteren Lid waren nämlich am Kontrollauge gewöhnlich verhältnismäßig spärlich. Das untere Lid des behandelten Auges hatte durchweg mehr Wimpern. Abschnitte der seitlichen Teile des unteren Lids hatten bei einigen Patienten am Kontrollauge entweder extrem spärliche oder keine Wimpern, während der gleiche Wimpernbereich des behandelten Auges im Allgemeinen eine offensichtlich kräftige Vervollständigung der Wimpern aufwies, die ein Aussehen der Wimpernverteilung und -dichte eher wie im mittleren Abschnitt des unteren Lids bewirkte.
  • Pigmentierung: Die Pigmentierung der Wimpern wurde am behandelten Auges der meisten Patienten erhöht. Der Unterschied war an den Augen von Patienten mit grau- oder blondfarbigem Haar gering. Die erhöhte Pigmentierung war deutlicher an den Wimpern und den angrenzenden Haaren von Patienten, die braunes oder schwarzes Haar hatten.
  • Erhöhung von Glanz, Brillanz und Schimmer: Die Wimpern des behandelten Auges gaben den Anschein eines erhöhten Glanzes, was im Vergleich zum Kontrollauge auf verschiedene Weise beschrieben werden kann als erhöhter Schimmer, Brillanz, Glanz, äußerer Glanz, Schliff, Leuchten oder Patina. Diese Unterschiede im Aussehen traten auf bei Patienten, beginnend mit denen mit hellem blonden Haar bis zu denen mit schwarzem Haar. Dieser erhöhte Glanz, Schimmer oder Brillanz ergab sich zusätzlich zu und anscheinend unabhängig von dem Auftreten einer erhöhten Pigmentierung, die bei einigen Patienten mit dunklerem Haar und Wimpern beobachtet wurde.
  • Wimpernartiges Hilfshaarwachstum: Einige Patienten hatten eine sichtbare Zunahme an wimpernartigem Haar in den Übergangsbereichen neben den Bereichen der normalen Wimpernverteilung. Dieses auffallend kräftig erscheinende wimpernartige Haar wies anscheinend eine Länge vergleichbar zu der der tatsächlichen Wimpern auf. Diese langen, kräftigen wimpernartigen Haare bildeten im mittleren Abschnitt der Lider einiger Patienten eine lineare Anordnung genau über der Wimpernlinie. Bei den Kontrollaugen gab es an ähnlichen Stellen Haare, die aber im Unterschied dazu ein dünneres und feineres Aussehen, weniger Glanz und Pigmente hatten und flacher an der Haut des Lids waren, wie es typisch ist für Flaumhaare oder Zwischenhaare. Bei einigen Patienten wuchsen wimpernartige Endhaare üppig im medialen Canthalbereich am behandelten Auge. Bei einigen Personen waren wimpernartige Haare auch im lateralen Canthalbereich des behandelten Auges, nicht aber am Kontrollauge vorhanden. Normalerweise gibt es am lateralen Canthus keine langen Wimpern, und der Bereich ist im allgemeinen frei von Haaren bis auf einige wenige sehr dünne Wimpern oder Flaumhaare. Das Wimpernwachstum direkt am lateralen Canthus kann ein medizinisches Problem verursachen. Wegen der anatomischen Anordnung kann dichtes Wimpernwachstum direkt am lateralen Canthus bewirken, dass die Wimpern direkt in die Richtung zum Auge wachsen, was eine Reizung des Augengewebes verursacht.
  • Erhöhtes Wachstum von Flaumhaar auf den Lidern: Es gibt auf der Haut der Lider mikroskopisch feines Flaumhaar, das leicht unter dem Spaltlampen-Biomikroskop sichtbar ist. Dieses Flaumhaar ist typischerweise neben und unterhalb des lateralen Abschnitts der unteren Lider dichter. Während das Flaumhaar mikroskopisch blieb, wurde es in den Bereichen unterhalb des und lateral zum unteren Lid zahlreicher, erschien kräftiger und war in den behandelten Bereichen viel länger und dicker als am Kontrollauge.
  • Senkrechtangulation der Haare: In Bereichen, in denen es wimpernartige Haare über der Wimpernlinie und in den medialen und lateralen Canthal-Bereichen gab, waren die Haare viel länger, dicker und schwerer. Sie entsprangen der Oberfläche der Haut auch in einem spitzeren Winkel, als wenn sie steifer wären oder durch stärkere Follikel in einer aufrechteren Position gehalten würden. Diese grössere Neigung, Pitch, Anstieg oder Senkrechtangulation von der Hautoberfläche ergaben das Aussehen einer größeren Haardichte.
  • Die vorangehenden Beobachtungen machen deutlich, dass ein autocoides, und spezifischer, ein Prostaglandin-Derivat (Latanoprost) verwendet werden kann, um das Haarwachstum beim Menschen zu erhöhen. Diese Schlussfolgerung basiert auf der regelmäßigen und konsistenten Beobachtung des Auftretens von erhöhtem Haarwachstum in behandelten gegenüber unbehandelten Bereichen bei menschlichen Personen. Die Schlussfolgerung, dass das Medikament Latanoprost in der Lage ist, ein erhöhtes kräftiges Haarwachstum auszulösen, basiert nicht auf einem einzelnen Parameter wie z. B. der Länge, sondern auf vielfältigen Beweislinien, wie dies in den Ergebnissen beschrieben ist. Eine detaillierte Untersuchung und Beschreibung der vielfältigen Parameter von Unterschieden bezüglich des Haares wurde dadurch erheblich erleichtert, dass die Haare bei starker Vergrößerung bei gleich bleibenden Bedingungen einer festen Focuslänge und Position des Untersuchungsgegenstandes untersucht werden konnten, wobei die Möglichkeiten des Spaltlampen-Biomikroskopes verwendet wurden.
  • Die vorangehende Studie wurde erweitert auf 43 Patienten, die einseitig Latanoprost mehr als 10 Wochen topisch appliziert hatten und die für zusätzliche Nachuntersuchungen zur Verfügung standen. Jeder der 43 Patienten in der Studie hatte ein Glaukom, und die Behandlung bestand in der einseitigen Verabreichung von einem Tropfen Latanoprost täglich. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 19.8 ± 6,1 Wochen, Bereich (11–40). Es wurde kein konsistentes Muster einer anderen topischen oder systemischen Medikation identifiziert. Anzeichen von Hypertrichose wurde im Bereich des behandelten Auges jeder Person beobachtet; 38 Kaukasier, 3 Afro-Amerikaner, 1 Asiate, 1 Hispanic; 13 Männer, 30 Frauen; durchschnittliches Alter 65 ± 13; Bereich (36–84). Spaltlampen-Fotographien wurden vom Bereich des Kontrollauges und des behandelten Auges jedes Patienten gemacht.
  • Eine erhöhte Wimpernanzahl war in bereits existierenden Wimpernreihen vorhanden, und bei einigen Patienten wurden zusätzliche Wimpernreihen am oberen und unteren Lid des mit Latanoprost behandelten Auges beobachtet. Sowohl am oberen als auch am unteren Lid des behandelten Auges war auch eine erhöhte Wimperngröße sichtbar, die sowohl deren Länge und Dicke umfasste. Mehrere Patienten hatten ein auffallendes Kräuseln der Wimpern des behandelten Auges im Vergleich zum unbehandelten Kontrollauge.
  • Die unteren Lider hatten im allgemeinen weniger Wimpernreihen und die Wimpern waren ebenso weniger gekräuselt als an den oberen Lidern, was Vergleichsmessungen der Wimpern der unteren Lider möglich machte. Dementsprechend wurden Tastlehren verwendet, um die Länge der längsten Wimpern des unteren Lids bei 30 Patienten zu messen. Die mittlere Länge der Wimpern am unteren Lid betrug 5,83 ± 0,76 mm am Kontrollauge gegenüber 6,95 ± 0,91 mm am behandelten Auge (p < 0,0001), (nicht-paarweiser t-Test, Statistik-Programm von Statview). Dieses stellt eine um 19,5% erhöhte Wimpernlänge am behandelten Auge dar, Bereich (0–36%). Zwei Patienten, die keine messbare Längenänderung der Wimpern aufwiesen, hatten eine erhöhte Anzahl von Wimpern.
  • Am behandelten Auge wurde bei einigen Patienten ein wimpern-artiges Haarwachstum in Bereichen neben der Region der normalen Wimpernverteilung beobachtet. Am Kontrollauge waren die Haare im Übergangsbereich zwischen den Endwimpern entlang der Wimpernlinie und dem Flaumhaar der Haut eine Mischung aus Flaumhaaren und Zwischentyp-Haaren. An der gleichen Stelle des behandelten Auges hatten die Haare ein kräftigeres Aussehen, waren länger, dicker, stärker pigmentiert und entsprangen der Haut unter einem spitzeren Winkel als am Kontrollauge, wodurch der Anschein von teilweise neuen Reihen von Endwimpern vermittelt wurde.
  • In den medialen und lateralen Canthal-Bereichen am Kontrollauge, wo es Flaumhaar und Zwischenhaar gab, hatte eine Anzahl von Patienten im gleichen Bereich des behandelten Auges eine größere Menge an dickeren, längeren und stärker pigmentierten Endhaaren. Obgleich nicht deutlich sichtbar, war das Flaumhaar der Haut des seitlichen Bereiches des unteren Lids am behandelten Auge bei Untersuchung mit der Spaltlampe im allgemeinen fülliger, länger, dicker und dunkler. Die Pigmentierung der Wimpern und der dazugehörigen Haare war am behandelten Auge regelmäßig größer als am Kontrollauge, und sie war offensichtlicher bei Patienten, die braunes oder schwarzes Haar hatten. (Bei Patienten, die Hypertrichose mit Latanoprost aufwiesen, wurde die weitere Medikamentenverabreichung abgesetzt).
  • BEISPIEL 2
  • Länge der Behandlung
  • Neunundachtzig Personen wurden durch topische Anwendung von Latanoprost in einer Dosierung von 1,5 μg/ml pro Auge und Tag im großen und ganzen behandelt wie in Beispiel 1 beschrieben. Fünf Personen (2 Männer, 3 Frauen, durchschnittliches Alter 72 Jahre, alle Kaukasier) erhielten eine Behandlung mit einer Gesamtdauer von weniger als 21 Tagen (2, 3, 5, 12 beziehungsweise 17 Tage). Folgeauswertungen erfolgten in aufsteigender Reihe der Behandlungsdauer nach 13, 14, 5, 6 beziehungsweise 4 Monaten. Die Ergebnisse wurden mit den übrigen Personen verglichen, die eine Behandlung von mehr als 21 Tage erhielten.
  • Bei den 5 kurz behandelten Patienten trat eine erhöhte Anzahl, Länge, Dicke und Pigmentierung der Wimpern auf und diese war den Befunden ähnlich, die sich bei einseitiger anhaltender Behandlung ergaben. Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen Aussehen und Dauer der Behandlung ausgenommen bei 3 Patienten, die Latanoprost < 5 Tage erhielten. Jeder hatte ein deutliches, in Richtung und im Ausmaß ungerichtetes Kräuseln der Wimpern, im Unterschied zum gelegentlichen, bescheideneren und gleichmäßigen Kräuseln, welches bei einer anhaltenden Behandlung beobachtet wird. Bei jedem der kurz behandelten Patienten bestanden die Wimpernänderungen in einem gewissen Ausmaß während der gesamten Dauer des Folgeintervalls fort.
  • Eine kurze (weniger als 21 Tage) topische Latanoprostbehandlung mit niedriger Gesamtdosis (3–25,5 μg) bewirkt anscheinend eine erhöhte Wimpernanzahl und geänderte Differenzierungen einschließlich von Hypertrophie und Hyperpigmentierung. Ein ausgeprägt unregelmäßiges Kräuseln wurde bei Behandlungen mit < 5 Tagen beobachtet, was von einer ungleichmäßigen Penetration in den Haarfollikeln herrühren kann. Restliche Anzeichen der einseitigen Wimpernänderungen, welche Folge einer kurzen Behandlung sind, weisen auf eine Verlängerung des Haarzyklus (gewöhnlich etwa 5 Monate) oder auf einen Effekt hin, der von einem Haarzyklus in den nächsten hineinreicht.
  • BEISPIEL 3
  • Topische Creme
  • Eine topische Creme wird folgendermaßen hergestellt: vorbereitet, wie folgt: Tegacid und Walrat werden zusammen bei einer Temperatur von 70–80°C geschmolzen. Methylparaben wird in ungefähr 500 g Wasser und Propylenglykol gelöst, Polysorbat 80 und 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester werden der Reihe nach unter Beibehaltung einer Temperatur von 75–80°C zugesetzt. Die Methylparaben Mischung wird langsam unter konstantem Rühren der Schmelze von Tegacid und Walrat hinzugefügt. Die Zugabe wird bei weiterem Rühren mindestens 30 Minuten lang fortgesetzt, bis die Temperatur auf 40–45°C gefallen ist. Schließlich wird genügend Wasser zugesetzt, bis sich das Endgewicht von 1000 g ergibt, und der Ansatz wird zur Aufrechterhaltung der Homogenität gerührt wird, bis er abgekühlt und erstarrt ist.
  • Die Mischung wird zur Stimulierung des Haarwachstums 3-mal täglich auf die kahle menschliche Kopfhaut appliziert.
  • BEISPIEL 4
  • Topische Creme
  • Eine topische Creme wird folgendermaßen hergestellt: Tegacid und Walrat werden zusammen bei einer Temperatur von 70–80°C geschmolzen. Methylparaben wird in Wasser und Propylenglykol gelöst, Polysorbat 80 und 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester werden der Reihe nach unter Beibehaltung einer Temperatur von 75–80°C zugesetzt. Die Methylparaben Mischung wird langsam unter konstantem Rühren der Schmelze von Tegacid und Walrat hinzugefügt. Die Zugabe wird bei weiterem Rühren mindestens 30 Minuten lang fortgesetzt, bis die Temperatur auf 40–45°C gefallen ist. Schließlich wird genügend Wasser zugesetzt, bis sich das Endgewicht von 1000 g ergibt, und der Ansatz wird zur Aufrechterhaltung der Homogenität gerührt wird, bis er abgekühlt und erstarrt ist.
  • Die Mischung wird zur Stimulierung des Haarwachstums einmal täglich auf die kahle menschliche Kopfhaut appliziert.
  • BEISPIEL 5
  • Topische Salbe
  • Eine Salbe, die 2 Gew.-% von 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α enthält, wird folgendermaßen hergestellt:
  • Weiße Vaseline und Wollfett werden geschmolzen, filtriert und flüssige Vaseline wird zugesetzt. 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-isopropylester, Zinkoxid und Calamin werden der restlichen flüssigen Vaseline zugesetzt, und die Mischung wird gemahlen, bis das Pulver fein zerteilt und gleichmäßig dispergiert ist. Die Mischung wird in die weiße Vaseline gerührt, geschmolzen und unter Rühren abgekühlt, bis die Salbe erstarrt.
  • Die vorangehend beschriebene Salbe kann topisch auf die Säugetier-Haut zur Erhöhung der Haarwachstumsgeschwindigkeit appliziert werden, und sie kann hergestellt werden, indem Zinkoxid und Calamin weggelassen werden.
  • BEISPIEL 6
  • Salbe
  • Eine dermatologische Augensalbe, die 10 Gew.-% von 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-Isopropylester enthält, wird hergestellt, indem die aktive Verbindung zu heller flüssiger Vaseline hinzufügt wird. Weiße Vaseline wird zusammen mit Wollfett geschmolzen, filtriert und die Temperatur wird auf 45–50°C eingestellt. Die flüssige Vaseline-Aufschlämmung wird zugesetzt und die Salbe wird gerührt, bis sie erstarrt. Die Salbe wird in geeigneter Weise in 30 g Tuben abgepackt.
  • Die vorangehend beschriebene Salbe kann am Augenlid appliziert werden, um das Wimpernwachstum zu erhöhen. In ähnlicher Weise kann die Mischung zum Wachstum der Augenbrauen auf die Braue appliziert werden.
  • BEISPIEL 7
  • Lösung
  • Eine wässerige Lösung, die 5 Gew.-% 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α Isopropylester enthält, wird folgendermaßen hergestellt. Der Bestandteil wird in Wasser gelöst und die resultierende Lösung wird durch Filtration sterilisiert. Die Lösung wird aseptisch in sterile Behälter gefüllt.
  • Die so hergestellte Mischung kann zur topischen Behandlung von Kahlheit durch tägliche Applikation auf die Kopfhaut angewendet werden.
  • BEISPIEL 8
  • Lotion
  • Eine Probe von 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropylester wird in N-Methylpyrrolidon und Propylenglykol als Träger gelöst. Die Mischung kann zur Anwendung bei Hunden und Katzen verwendet werden, die wegen Räude, Alopezie oder anderer Ursachen Haarverlust haben.
  • BEISPIEL 9
  • Aerosol
  • Ein Aerosol, das ungefähr 0,1 Gew.-% an 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropylester enthält, wird hergestellt, indem das 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α in reinem Alkohol gelöst wird. Die resultierende Lösung wird filtriert, um Partikel und Fussel zu entfernen. Diese Lösung wird auf ungefähr minus 30°C abgekühlt. Der Lösung wird dann eine gekühlte Mischung aus Dichlorodifluoromethan und Dichlorotetrafluoroethan zugesetzt. 11.5 g der resultierenden Lösung werden jeweils in plastik-überzogene, bernsteinfarbige Flaschen von 13 ml Inhalt kalt eingefüllt.
  • Die Mischung kann täglich auf die Kopfhaut aufgesprüht werden, um das Haarwachstum anzuregen.
  • BEISPIEL 10
  • Abstaubpuder
  • Ein Puder der Verbindung 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropylester wird hergestellt, indem man diese in trockener Form mit Talkumpuder bei einem Gewicht/Gewicht-Verhältnis von 1 : 10 mischt. Die Pudermischung wird auf den Pelz von Nerzen oder anderen wirtschaftlich wertvollen pelztragenden Tieren oder Schautieren zur Erhöhung der Haarwachstumsgeschwindigkeit aufgestäubt.
  • BEISPIEL 11
  • Verwandte Verbindungen
  • Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele werden Mischungen in ähnlicher Weise hergestellt, bei denen der in den vorhergehenden Beispielen offenbarte 13,14-dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropylester durch eine equimolare Menge einer Verbindung von Tabelle I ersetzt wird. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Claims (7)

  1. Verwendung einer Zusammensetzung, die eine Prostaglandin-PGF-Verbindung enthält, bei welcher die Alphakette der Verbindung die Formel
    Figure 00360001
    besitzt, wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, und die Omegakette der Verbindung die Formel C-B-C-D-R2 besitzt, wobei C ein Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert ist; B eine Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindung ist; D eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert ist, und R2 H oder eine Phenylgruppe, die keinen, einen oder mehrere Substituenten besitzt, welche aus folgender Liste ausgewählt sind: C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Haloalkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Haloalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, aliphatische C1-C3-Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome und Phenylgruppen; oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5–6 Ringatomen; oder ein Cykloalkan oder Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring ist, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen aus dem unteren Bereich mit 1–5 Kohlenstoffatomen substituiert sind; und die pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalze derselben, allein oder in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Förderung des Haarwachstums in einer Säugetierart enthält.
  2. Verwendung einer Mischung, die eine Prostaglandin-PGF-Verbindung enthält, bei welcher die Alphakette der Verbindung die folgende Formel besitzt
    Figure 00370001
    wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Neopentyl oder Benzyl, oder ein Derivat ist, das der Endsubstanz geeignete Eigenschaften als Mittel zur Förderung des Haarwachstums verleiht; und die Omegakette der Verbindung die Formel C-B-C-D-R2 besitzt, wobei C ein Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert ist; B eine Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindung ist; D eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert ist, und R2 H oder eine Phenylgruppe, die keinen, einen oder mehrere Substituenten besitzt, welche aus folgender Liste ausgewählt ist: C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Haloalkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Haloalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, aliphatische C1-C3-Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome und Phenylgruppen; oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5–6 Ringatomen; oder ein Cykloalkan oder Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring ist, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen aus dem unteren Bereich mit 1–5 Kohlenstoffatomen substituiert sind; und die pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalze derselben, allein oder in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Umwandlung von Flaumhaar oder Zwischenhaar in Endhaar enthält.
  3. Verwendung einer Mischung, die eine Prostaglandin-PGF-Verbindung enthält, bei welcher die Alphakette der Verbindung die Formel
    Figure 00380001
    besitzt, wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Neopentyl oder Benzyl, oder ein Derivat ist, das der Endsubstanz geeignete Eigenschaften als Mittel zur Förderung des Haarwachstums verleiht; und die Omegakette der Verbindung die Formel C-B-C-D-R2 besitzt, wobei C ein Kohlenstoffatom oder eine C1-C5-Alkylkette ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert ist; B eine Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindung ist; D eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -OH-Gruppen substituiert ist, und R2 H oder eine Phenylgruppe, die keinen, einen oder mehrere Substituenten besitzt, welche aus folgender Liste ausgewählt werden: C1-C5-Alkylgruppen, C1-C5-Haloalkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C1-C4-Haloalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, aliphatische C1-C3-Acylaminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome und Phenylgruppen; oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit 5–6 Ringatomen; oder ein Cykloalkan oder Cycloalken mit 3–7 Kohlenstoffatomen im Ring ist, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen aus dem unteren Bereich mit 1–5 Kohlenstoffatomen substituiert sind; und die pharmakologisch akzeptablen sauren Additionssalze derselben, allein oder in Verbindung mit einem topischen pharmazeutischen Träger, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Stimulierung von Haarfollikeln zur Förderung des Haarwachstums und einer oder mehreren Eigenschaften enthält, die aus der folgenden Liste im Zusammenhang mit Haarfollikeln gewählt werden: Glanz, Schimmer, Brillianz, äußerer Glanz, Leuchten, oder Patina von Haar.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindung im Bereich von 0,0000001 Masse-% bis 50 Masse-% der Zusammensetzung liegt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein PGF2α-Derivat ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 4 oder Anspruch 5, wenn von Anspruch 1 abhängig, bei welcher die Verbindung der 13,14-Dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-Isopropylester oder ein pharmakologisch akzeptables Salz desselben ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 2 oder Anspruch 4 oder Anspruch 5, wenn von Anspruch 2 abhängig, bei welcher die Verbindung der 13,14-Dihydro-15-dehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-Isopropylester in der Form der freien Base oder der sauren Additionssalze derselben ist.
DE69823852T 1997-02-04 1998-02-03 Verfahren zur förderung des haarwuchses und entwicklung des haarsystems Expired - Lifetime DE69823852T2 (de)

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US3723797P 1997-02-04 1997-02-04
US37237P 1997-02-04
PCT/US1998/002289 WO1998033497A1 (en) 1997-02-04 1998-02-03 Method of enhancing hair growth

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