JP2022543402A - プロスタグランジンアナログを含む局所組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、眉毛および睫毛の脱毛症、乏毛症などの毛髪障害の治療に有用な局所組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患および状態の治療、特に毛髪障害の治療に有用な局所組成物に関する。

毛嚢脂腺単位は、毛包、毛幹および皮脂腺から構成される。この構造は哺乳動物の皮膚の表面に存在し、局所適用された薬物の経皮吸収のための重要な経路であると考えられる。皮膚内では、毛嚢脂腺単位はホルモン産生のための主要な工場であり、特にアンドロゲンを合成することができる。アンドロゲンなどのホルモンによって刺激されると、皮脂腺は、毛髪を保護し、保護として働くことができる疎水性バリアを皮膚に提供する脂質に富む皮脂を分泌する。

毛包は、真皮の深部に延びる表皮の陥入である。毛包への標的化された薬物送達は、アンドロゲン性脱毛症および円形脱毛症のような疾患に関連する。毛包へのアクセスは、毛包の構造的側面およびその化学的環境のために困難である。内側および外側の毛根鞘のケラチン層ならびに毛包全体を取り囲む硝子膜は、毛包内の深部の分子の通過を制限し得る。さらに、毛包内への皮脂排出は、一定かつ効果的な薬物送達であり、薬理学的効果は、薬物と皮脂との間の相互作用に依存する。（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００；３２：２６９－２８１）

アンドロゲン依存性の状態、疾患、障害または症候群は、身体におけるアンドロゲン活性の存在に部分的にまたは完全に依存しているか、またはそれに感受性である医学的状態である。公知のアンドロゲン依存性の状態としては、とりわけ、アンドロゲン性脱毛症および男性型多毛症が挙げられる。脱毛症は、毛髪脱落または禿頭症としても知られており、頭部または身体の一部からの毛の喪失を指す。男性型多毛症は、女性における男性型毛髪分布を指す。両方の状態とも、重大な心理的苦痛を引き起こす。

アンドロゲン性脱毛症（男性型脱毛症としても公知）は、男性および女性の両方に影響を及ぼす。男性では、これは、両耳側の後退および頭頂部禿頭症を伴う男性型毛髪脱落を生じる。女性では、これは、中央前頭頭皮上に広汎性脱毛症を伴う女性型毛髪脱落を生じる。

アンドロゲン依存性の状態は、抗アンドロゲン作用を有する薬物（酢酸シプロテロン、スピロノラクトンおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体拮抗薬、フィナステリドおよびデュタステリドなどの５α－レダクターゼ阻害剤、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アナログおよび／または他の抗ゴナドトロピンを含む）で治療することができる。局所ミノキシジルおよび経口フィナステリドは、男性のアンドロゲン性脱毛症の治療のために米国食品医薬品局（ＵＳＡ）によって承認されている。両方の薬剤は、さらなる毛髪脱落を予防するが、部分的に禿頭症を逆転させるだけであり、効果を維持するために連続使用を必要とする。

男性型多毛症は、毛髪が通常存在しないかまたは最小限である身体の部分における過剰な体毛である。古典的には、男性型多毛症は、副腎による、または卵巣疾患による、アンドロゲン（すなわちテストステロン）の産生増加による女性におけるアンドロゲンレベル上昇のマーカーであると考えられてきた。スピロノラクトン（ＳＰＡ）はアンドロゲン遮断薬である。開始用量は５０ｍｇを１日２回であり、総１日用量を２００ｍｇまで増加させることができる。５－ＲＡ阻害剤のフィナステリド（５－αレダクターゼ阻害剤）は男性型多毛症の治療に有効であることが分かっている。（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０ Ｊａｎ－Ｍａｒ；５５（１）：３－７）

生理学的に、睫毛は保護機能を果たし、身体上の全ての毛と同様に、毛包の連続的なサイクルによって生成される。身体上の他の毛包と同様に、睫毛毛包は皮脂腺につながっている。以前は正常であった睫毛の喪失を個体が経験する可能性もあり、このことは、それぞれの毛包の破壊を伴う場合も伴わない場合もある。この状態、睫毛欠損（睫毛脱落症とも呼ばれる）は、円形脱毛症、感染症、甲状腺機能低下症などの内分泌疾患、投薬、放射線、または外傷を含む多くの原因を有し得る。

乏毛症は、目の上の眉毛および眼瞼の縁、または毛髪が通常成長する身体の他の領域を含む、頭部に発毛がほとんどまたは全くないまれな状態である。

欧州特許第２８０２３３１Ｂ１号明細書には、化学療法後の患者において睫毛を成長させる方法に使用するための、０．０３ｗ／ｖ％のビマトプロストが記載されている。

睫毛乏毛症の治療のために処方される場合、ビマトプロスト点眼液０．０３％は、滅菌単回使用点眼器を用いて、睫毛の根元の上眼瞼の縁の皮膚に毎日点眼される。

ラタノプロストは、酸性代謝産物のイソプロピルエステルプロドラッグであり、これはプロスタグランジンＦ２α類似体である。米国特許第６２６２１０５Ｂ１号明細書には、プロスタグランジンを使用して発毛を増強する方法が記載されており、具体的にはラタノプロストが例示されている。この特許はまた、様々な量（０．１～１０％）の活性成分を有する局所製剤を記載している。

Ｂｌｕｍｅ－Ｐｅｙｔａｖｉ（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２ Ｍａｙ；６６（５）：７９４－８００）は、アンドロゲン性脱毛症を有する健康なボランティアの発毛および色素形成に対する、ラタノプロスト０．１％による２４週間の局所治療の有効性を評価するための二重盲検プラセボ対照パイロット試験を記載している。研究で使用された水性ラタノプロスト製剤（０．１％ ラタノプロスト、５０％ エタノール、２０％ プロピレングリコール、水）は、特に眼瞼のような敏感な領域に適用された場合、不快な反応および炎症を引き起こす可能性がある多量のエタノールを含む。

したがって、本発明の目的は、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症などの毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態の有効な局所治療を提供することである。さらなる目的は、プロスタグランジンまたは抗アンドロゲンを、到達が困難な毛嚢脂腺単位またはその構成要素、すなわち毛包、毛幹および皮脂腺に、またはその中に効果的に送達する治療を提供することである。さらなる態様では、本発明の目的は、浸透促進剤としてより高い濃度のアルコールを利用し、したがって定期的に使用される場合に皮膚刺激または接触皮膚炎をもたらし得る水性組成物と比較して、有意に低い濃度でアルコールなどの共溶媒を含有する医薬組成物を提供することである。これらおよびさらなる目的は、本発明の説明および特許請求の範囲に基づいて明らかになると思われる。

欧州特許第２８０２３３１Ｂ１号明細書 米国特許第６２６２１０５Ｂ１号明細書

Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００；３２：２６９－２８１ Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０ Ｊａｎ－Ｍａｒ；５５（１）：３－７ Ｂｌｕｍｅ－Ｐｅｙｔａｖｉ（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２ Ｍａｙ；６６（５）：７９４－８００）

本発明の目的は、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症などの毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態を治療または予防するために使用することができる医薬組成物を提供することである。本発明の目的は、特許請求の範囲によって達成される。

本発明の組成物は、皮膚および毛髪、好ましくは皮膚および毛髪の毛嚢脂腺単位またはその構成要素、例えば、皮膚および毛髪の毛包、毛幹および皮脂腺に効果的に浸透する。したがって、毛嚢脂腺単位に関連する疾患、特に毛髪の疾患の治療は、局所適用によって、特に眼瞼のようなデリケートな領域において刺激性であり得る多量の共溶媒および他の成分を特徴とする水性製剤の使用に関連する副作用なしに、好都合に達成することができる。

図１は、２時間のインキュベーション後のラタノプロスト製剤からのラタノプロストの取込みを示す図である。ラタノプロストの濃度は、皮膚１ｃｍ^２当たりのμｇで表される。実施例１に記載されているように、Ｅｘｐ１およびＥｘｐ２は、製剤１（１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノール中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト）を指し、Ｅｘｐ３は製剤２（１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノール中０．１ｍｇ／ｍｌ）を指し、Ｅｘｐ４は製剤３（５０％ エタノール、２０％ プロピレングリコールおよび水の溶液中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト）を指す。「パンチ＿毛髪」＝少なくとも１本の毛髪を有する１０×２ｍｍの皮膚パンチ；「皮膚＿パンチ」＝毛髪を有さない１０×２ｍｍの皮膚パンチ。データは、３連で実施した実験の平均値±標準偏差である。

図２は、２時間のインキュベーション後の、ラタノプロスト製剤由来ラタノプロスト酸の取込みおよびラタノプロスト製剤からラタノプロスト酸への生体内変換を示す図である。ラタノプロスト酸の量は、皮膚１ｃｍ^２当たりのμｇで表される。ラタノプロストの一部はインキュベーション中にラタノプロスト酸に生体内変換された。実施例１に記載されているように、Ｅｘｐ１およびＥｘｐ２は、製剤１（１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノール中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト）を指し、Ｅｘｐ３は製剤２（１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノール中０．１ｍｇ／ｍｌ）を指し、Ｅｘｐ４は製剤３（５０％ エタノール、２０％ プロピレングリコールおよび水の溶液中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト）を指す。「パンチ＿毛髪」＝少なくとも１本の毛髪を有する１０×２ｍｍの皮膚パンチ；「皮膚＿パンチ」＝毛髪を有さない１０×２ｍｍの皮膚パンチ。データは、３連で実施した実験の平均値±標準偏差である。

図３は、２時間のインキュベーション後のラタノプロスト製剤からのラタノプロストの総取込みを示す図である。実施例１に記載されているように、Ｅｘｐ１およびＥｘｐ２は、製剤１（１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノール中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト）を指し、Ｅｘｐ３は製剤２（１－ペルフルオロブチルペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノール中０．１ｍｇ／ｍｌ）を指し、Ｅｘｐ４は製剤３（５０％ エタノール、２０％ プロピレングリコールおよび水の溶液中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト）を指す。「パンチ＿毛髪」＝少なくとも１本の毛髪を有する１０×２ｍｍの皮膚パンチ；「皮膚＿パンチ」＝毛髪を有さない１０×２ｍｍの皮膚パンチ。データは、３連で実施した実験の平均値である。

図４は、組織へのラタノプロストの浸透を示す図である。３つの時点における実施例２の睫毛および皮膚試料中のμｇ／ｍｌで表されるラタノプロストの量を示す。

各時点での値は、４回の独立した反復実験±標準偏差からのものである。

図５は、ラタノプロスト酸の分布を示す図である。３つの時点における実施例２の睫毛および皮膚試料中のμｇ／ｍｌで表されるラタノプロスト酸の量を示す。各時点での値は、４回の独立した反復実験±標準偏差からのものである。

第１の態様では、本発明は、毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態の局所治療に使用するための、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、毛包、毛幹および皮脂腺から選択される毛嚢脂腺単位の１つ以上の構成要素に影響を及ぼす疾患または状態の局所治療に使用するための、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される組成物を提供する。

毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態は、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される毛髪障害である。

好ましくは、活性成分は、プロスタグランジン類似体（プロスタグランジンアナログとしても公知）または抗アンドロゲンから選択される。

プロスタグランジン類似体はプロスタグランジンＦ２αアナログであることが好ましい。好ましくは、活性成分は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、およびトラボプロストから選択されるプロスタグランジンＦ２αアナログである。好ましい実施形態では、活性成分はラタノプロストまたはビマトプロストであり、より好ましくは活性成分はラタノプロストである。

抗アンドロゲンは、ステロイド系抗アンドロゲンであることが好ましい。好ましくは、ステロイド系抗アンドロゲンは、コルテキソロン１７α－プロピオネート、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、フィナステリドおよびデュタステリドから選択される。好ましい実施形態では、活性成分はコルテキソロン１７α－プロピオネートである。

本明細書を通して「ＳＦＡ」とも呼ばれる「半フッ化アルカン」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの全フッ化セグメント（Ｆセグメント）および少なくとも１つの非フッ化炭化水素セグメント（Ｈセグメント）で構成される直鎖または分岐鎖の化合物を指す。好ましくは、半フッ化アルカンは、１つの全フッ化セグメント（Ｆセグメント）および１つの非フッ化炭化水素セグメント（Ｈセグメント）で構成される直鎖または分岐鎖の化合物である。好ましくは、前記半フッ化アルカンは、４℃～４０℃の温度範囲内で液体状態で存在する化合物である。

直鎖または分枝鎖の半フッ化アルカンのＦセグメントおよびＨセグメントは、互いに独立して、２～１０個の炭素原子を含むことが好ましい。本発明の好ましい実施形態によれば、半フッ化アルカンは、式（Ｉ）ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（式中、ｎおよびｍは、２～１０の範囲から互いに独立して選択される整数である）の直鎖化合物である。

別の命名法によれば、直鎖半フッ化アルカンはＦｎＨｍと呼ぶこともでき、式中、Ｆは全フッ化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ化炭化水素セグメントを意味し、ｎ、ｍはそれぞれのセグメントの炭素原子数である。例えば、Ｆ４Ｈ５は、１－ペルフルオロブチル－ペンタンに使用される。本発明の好ましい実施形態では、半フッ化アルカンは、式（Ｉ）ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（式中、ｎは３～５から選択され、ｍは４～９から選択される）の半フッ化アルカンである。より好ましくは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ８、Ｆ４Ｈ１０、Ｆ６Ｈ８、Ｆ６Ｈ１０からなる群から選択される半フッ化アルカン、またはＦ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ４Ｈ７、Ｆ４Ｈ８、Ｆ４Ｈ９、Ｆ６Ｈ８からなる群から選択される半フッ化アルカンである。さらにより好ましくは、半フッ化アルカンは、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８から選択される。さらにより好ましくは、半フッ化アルカンは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ８およびＦ６Ｈ１０から選択される。本発明のさらに好ましい実施形態では、半フッ化アルカンは、式（Ｉ）ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３（式中、ｎは３～５から選択され、ｍは４～７から選択される）の半フッ化アルカンである。

本発明において、組成物は、組成物の全体積に対して約９０％（ｖ／ｖ）～約９９％（ｖ／ｖ）、より好ましくは約９５％（ｖ／ｖ）～約９９％（ｖ／ｖ）の量の半フッ化アルカンを含み得る。本発明の最も好ましい実施形態では、組成物は、組成物の総体積に対して約９７％（ｖ／ｖ）～約９９％（ｖ／ｖ）の量の半フッ化アルカンを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、可溶化剤、例えば有機共溶媒、油性賦形剤および／またはグリセリド油、液体ワックスおよび液体パラフィンから選択される油を含み得る。有用と思われる油性賦形剤の例としては、トリグリセリド油、鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステルまたは生理学的に許容される任意の他の物質またはスクアランが挙げられる。好ましくは、可溶化剤は、エタノール、イソプロパノール、ＭＣＴまたはスクワランから選択される。好ましくは、可溶化剤は液体であり、より好ましくは可溶化剤は半固体または固体ではない。

好ましい実施形態では、組成物は共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は、エタノールもしくはイソプロパノールであり、またはエタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコールである。好ましい実施形態では、組成物は、組成物の総体積に対して最大２％（ｖ／ｖ）、より好ましくは最大１．５％（ｖ／ｖ）、および最も好ましくは最大１．０％（ｖ／ｖ）の量で共溶媒を含む。より好ましい実施形態では、組成物は、組成物の総体積に対して最大２％（ｖ／ｖ）、より好ましくは最大１．５％（ｖ／ｖ）、および最も好ましくは最大１．０％（ｖ／ｖ）の量でエタノールを含む。

好ましくは、共溶媒は、組成物の総体積に対して０．５～３．０％（ｖ／ｖ）、より好ましくは０．５～２．０％（ｖ／ｖ）、最も好ましくは０．５～２．０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在する。

より好ましくは、組成物は共溶媒としてアルコールを含み、これは組成物の総体積に対して０．５～３．０％（ｖ／ｖ）、より好ましくは０．５～２．０％（ｖ／ｖ）、さらにより好ましくは０．５～２．０％（ｖ／ｖ）、最も好ましくは０．５～１．０％（ｖ／ｖ）の濃度で存在する。

好ましい実施形態では、組成物は、防腐剤を実質的に含まない。好ましい実施形態では、組成物は、水を実質的に含まない。本明細書で理解されるように、組成物成分に関して「実質的に含まない」または代替的に「本質的に含まない」という用語は、微量以下の前記成分の存在を指し、微量で存在する場合、その成分は組成物に技術的寄与を提供しない。

さらに好ましい実施形態では、本発明による使用のための組成物は、水および防腐剤を実質的に含まない。

好ましい実施形態では、本発明の使用のための組成物は、活性成分が半フッ化アルカンに完全に溶解している透明溶液として提供される。さらに、本発明による使用のための組成物は、好ましくは滅菌形態で提供される。

好ましい実施形態では、組成物は、半フッ素化アルカンに溶解された活性成分と、任意選択で可溶化剤とからなる。好ましくは、組成物は、半フッ素化アルカンに溶解されたプロスタグランジンアナログと、任意選択で可溶化剤とからなるか、または組成物は、半フッ素化アルカンに溶解された抗アンドロゲンと、任意選択で可溶化剤とからなる。

好ましくは、本発明は、アンドロゲン性脱毛症または眉毛および睫毛の脱毛症の局所治療に使用するための、半フッ化アルカンに溶解されたプロスタグランジンアナログと、任意選択で可溶化剤とを含むか、またはそれらからなる組成物を提供する。より好ましくは、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための、半フッ化アルカンおよびアルコールに溶解されたプロスタグランジンアナログを含むかまたはそれからなる組成物が提供され、プロスタグランジンアナログは、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストから選択され、半フッ化アルカンは、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択され、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールから選択される。さらにより好ましくは、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物であって、以下を含むか、または以下からなる組成物を提供する：
（ｉ）Ｆ４Ｈ５およびエタノールに溶解されたラタノプロスト、
（ｉｉ）Ｆ４Ｈ５およびイソプロパノールに溶解されたラタノプロスト、
（ｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびエタノールに溶解されたラタノプロスト、または
（ｉｖ）Ｆ６Ｈ８およびイソプロパノールに溶解されたラタノプロスト。

好ましくは、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物であって、以下を含むか、または以下からなる組成物を提供する：
（ｉ）Ｆ４Ｈ５に溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト
（ｉｉ）Ｆ４Ｈ５に溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト
（ｉｉｉ）Ｆ４Ｈ５に溶解された約０．１ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト
（ｉｖ）Ｆ６Ｈ８に溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト
（ｖ）Ｆ６Ｈ８に溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト
（ｖｉ）Ｆ６Ｈ８に溶解された約０．１ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト

さらに好ましい実施形態では、本発明は、アンドロゲン性脱毛症または眉毛および睫毛の脱毛症の局所治療に使用するための、半フッ化アルカンに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌ（または０．１～０．５ｍｇ／ｍｌ）のプロスタグランジンアナログと、任意選択で可溶化剤とを含むか、またはそれらからなる組成物を提供する。より好ましくは、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための、半フッ化アルカンおよびアルコールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌ（または０．１～０．５ｍｇ／ｍｌ）のプロスタグランジンアナログを含むか、またはそれからなる組成物が提供され、プロスタグランジンアナログは、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストから選択され、半フッ化アルカンは、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択され、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールから選択される。より好ましくは、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物であって、以下を含むか、または以下からなる組成物を提供する：
（ｉ）Ｆ４Ｈ５およびエタノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｉ）Ｆ４Ｈ５およびイソプロパノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびエタノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｖ）Ｆ６Ｈ８およびイソプロパノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖ）Ｆ４Ｈ５およびエタノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖｉ）Ｆ４Ｈ５およびイソプロパノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびエタノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、または
（ｖｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびイソプロパノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト。

さらにより好ましくは、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物であって、以下を含むか、または以下からなる組成物を提供する：
（ｉ）Ｆ４Ｈ５および最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｉ）Ｆ４Ｈ５および最大１％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８および最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｖ）Ｆ６Ｈ８および最大１％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖ）Ｆ４Ｈ５および最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖｉ）Ｆ４Ｈ５および最大１％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖｉｉ）Ｆ６Ｈ８および最大１％（ｖ／ｖ）のエタノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、または
（ｖｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８および最大１％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト。

さらに好ましい実施形態では、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物であって、以下を含むか、または以下からなる組成物を提供する：
（ｉ）Ｆ４Ｈ５およびスクアランに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｉ）Ｆ４Ｈ５およびＭＣＴに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびスクアランに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｉｖ）Ｆ６Ｈ８およびＭＣＴに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖ）Ｆ４Ｈ５およびスクアランに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖｉ）Ｆ４Ｈ５およびＭＣＴに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、
（ｖｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびスクアランに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト、または
（ｖｉｉｉ）Ｆ６Ｈ８およびＭＣＴに溶解された０．１～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト。

好ましくは、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物は、０．０５～０．５ ｍｇ／ｍｌの濃度のラタノプロスト、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択される半フッ化アルカン、および任意選択で組成物の総体積に対して最大２％（ｖ／ｖ）の濃度で存在するアルコールからなる液体溶液である。

さらに好ましくは、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物は、０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のラタノプロスト、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択される半フッ化アルカン、および任意選択で液体可溶化剤からなる液体溶液であり、より好ましくはアンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物は、０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のラタノプロスト、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択される半フッ化アルカン、および任意選択でグリセリド油、液体ワックスおよび液体パラフィン、トリグリセリド油、鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステルまたはスクアランから選択される液体可溶化剤からなる液体溶液であり、最も好ましくは、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための組成物は、０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のラタノプロスト、Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択される半フッ化アルカン、および任意選択で中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）またはスクアレンから選択される液体可溶化剤からなる液体溶液である。

好ましい実施形態では、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための、半フッ化アルカンに溶解された抗アンドロゲン、および任意選択で可溶化剤を含むかまたはそれらからなる組成物を提供する。より好ましくは、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための、半フッ化アルカンおよび任意選択でアルコールに溶解されたコルテキソロン１７α－プロピオネートを含むかまたはそれからなり、半フッ化アルカンがＦ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８から選択され、任意選択のアルコールがエタノールまたはイソプロパノールから選択される組成物が提供される。さらにより好ましくは、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するための、Ｆ４Ｈ５に溶解されたコルテキソロン１７α－プロピオネートを含むかまたはそれからなる組成物を提供する

本発明の使用のための組成物は局所投与される。局所薬剤は、身体上または体内の特定の場所に適用される薬剤である。局所投与は、皮膚または粘膜などの身体表面への適用を意味する。好ましい実施形態では、本発明の使用のための組成物は、頭皮、顔、胸、眼瞼から選択される皮膚の一部に投与される。

好ましくは、本発明の使用のための組成物は、液体の形態で皮膚の特定の部分に局所投与され、より好ましくは、この使用のための組成物は、皮膚に液滴の液体形態で、フィルムとしてまたはスプレー（ミスト）として局所投与される。組成物を液滴として投与することは、液体組成物をピペットまたはスポイトから分注することによって達成され得る。組成物をフィルムとして投与することは、液体組成物をロールオンから分注することによって達成され得る。組成物をスプレーまたはミストとして投与することは、液体組成物をスプレー装置から分注することによって達成され得る。好ましくは、本発明の使用のための液体組成物は、スポイトもしくはピペットからの液滴として、またはロールオンからのフィルムとして、またはスプレー装置からのスプレーもしくはミストとして局所投与される。最も好ましくは、本発明の使用のための組成物は、ピペット、スポイト、スプレー装置から、またはロールオン装置から、対象の頭皮、顔、胸、眼瞼または睫毛に、液体形態で局所投与または分注される。

好ましい実施形態では、本使用のための組成物は軟膏の形態ではなく、より好ましくは使用のための組成物は、軟膏の形態ではなく液体の形態で皮膚の特定の部分に局所投与される。

さらに好ましい実施形態では、本使用のための組成物は、固体増粘剤を含まず、より好ましくは、使用のための組成物は、植物ワックス、動物ワックス、石油由来ワックス、固体および半固体トリグリセリド、Ｃ１２－２４脂肪酸、Ｃ８－１８グリセリド、脂肪アルコール、脂肪アルコール誘導体から選択される固体増粘剤を含まず、さらにより好ましくは、本使用のための組成物は、植物ワックス、動物ワックス、石油由来ワックス、固体および半固体トリグリセリド、セチルアルコール、パルミチン酸セチル、テトラデカノールから選択される固体増粘剤を含まない。ここで、固体増粘剤は、液状ではない化合物であり、好ましくは前記化合物は２０℃において液体ではない。

好ましくは、本発明の使用のための組成物は、毛髪脱落に罹患している個体、好ましくは、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症に罹患しているまたは罹患している疑いがある個体に投与される。対象は、好ましくはヒト対象であるが、イヌなどの動物であってもよい。毛髪脱落に罹患しているヒト対象は、男性対象であっても、または女性対象であってもよい。

第２の態様では、本発明は、毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態を治療または予防する方法であって、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物を対象に局所投与する工程を含み、前記毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される方法を提供する。

好ましくは、本発明は、毛嚢脂腺単位または１つ以上のその構成要素に関連する疾患または状態を治療または予防する方法であって、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物を対象に局所投与する工程を含み、前記毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択され、前記毛嚢脂腺単位または１つ以上のその構成要素が毛包、毛幹および皮脂腺から選択される方法を提供する。

毛嚢脂腺単位またはその１つ以上の構成要素に関連する疾患または状態を治療または予防する上記の方法は、毛嚢脂腺単位またはその１つ以上の構成要素に、またはその中に有効成分を送達するのに有効であり、好ましくは、この方法は、毛包、毛幹および／または皮脂腺に活性成分を送達するのに有効である。より好ましくは、毛嚢脂腺単位またはその１つ以上の構成要素に関連する疾患または状態を治療または予防する方法は、毛嚢脂腺単位またはその１つ以上の構成要素に、またはその中にプロスタグランジンまたは抗アンドロゲンを送達するのに有効であり、好ましくは、この方法は、毛包、毛幹および／または皮脂腺にプロスタグランジンまたは抗アンドロゲンを送達するのに有効である。

第３の態様では、本発明は、毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態の予防または治療の方法に使用するための組成物であって、活性成分および半フッ化アルカンを含み、毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態の治療または予防に治療的に有効であり、前記毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される組成物を提供する。

第４の態様では、本発明は、本発明の第１の態様による組成物、すなわち毛嚢脂腺単位に関連する疾患または状態の予防または治療に使用するための組成物を含むキットであって、前記組成物が活性成分および半フッ化アルカンを含み、該組成物を保持するための容器および該組成物を使用するための説明書を含むキットを提供する。

好ましくは、キットに含まれる容器は、液体組成物を分注可能にするピペット、スポイト、スプレーまたはロールオン装置の一部であり、それにより、対象の頭皮、顔、胸、眼瞼または睫毛への液体組成物の局所投与を可能にする。

第５の態様では、本発明は、毛嚢脂腺単位またはその構成要素に影響を及ぼす疾患または状態の治療または予防用薬剤の製造のための、本発明の第１の態様による組成物の使用であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される使用を提供する。

第６の態様では、本発明は、睫毛の成長を刺激する方法であって、プロスタグランジンＦ２αアナログおよび半フッ化アルカンを含む組成物、好ましくはラタノプロスト、１－ペルフルオロブチルペンタンおよびエタノールを含むか、またはそれらからなる組成物を対象の眼瞼に局所投与する工程を含む方法を提供する。

本発明の第１の態様による使用のための組成物に関連して上記で詳細に記載された全ての実施形態は、本発明の他の全ての態様２～６に適用され得ることは理解されるべきである。

以下の番号付けされた項目のリストは、本発明に含まれる実施形態である。
１．毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態の局所治療に使用するための、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される組成物。

２．前記活性成分がプロスタグランジンアナログおよび抗アンドロゲンから選択される、項目１に記載の使用のための組成物。

３．前記プロスタグランジンアナログがプロスタグランジンＦ２αアナログである、項目２に記載の使用のための組成物。

４．前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、睫毛の乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される、項目１から３のいずれかに記載の使用のための組成物。

５．前記プロスタグランジンＦ２αアナログが、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストから選択される、項目１から４のいずれかに記載の使用のための組成物。

６．前記抗アンドロゲンがステロイド系抗アンドロゲンであり、好ましくはコルテキソロン１７α－プロピオネート、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、フィナステリド、デュタステリドから選択される、項目１から５のいずれかに記載の使用のための組成物。

７．前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、男性型多毛症およびアンドロゲン性脱毛症から選択される、項目６に記載の使用のための組成物。

８．前記プロスタグランジンＦ２αアナログが、０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目１から７のいずれかに記載の使用のための組成物。

９．前記プロスタグランジンＦ２αアナログが、０．１～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目１から８のいずれかに記載の使用のための組成物。

１０．共溶媒、好ましくはエタノールおよびイソプロパノールから選択されるアルコールをさらに含む、項目１から９のいずれかに記載の使用のための組成物。

１１．前記半フッ化アルカンが、式（Ｉ）ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（式中、ｎおよびｍは、３～９の範囲から互いに独立して選択される整数である）のものである、項目１から１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

１２．ｎが３～５から選択され、ｍが４～７から選択される、項目１１に記載の使用のための組成物。

１３．前記半フッ化アルカンが、１－ペルフルオロヘキシルオクタンおよび１－ペルフルオロブチルペンタンから選択される、項目１２に記載の使用のための組成物。

１４．前記半フッ化アルカンが、組成物の総体積に対して少なくとも９５％（ｖ／ｖ）、好ましくは少なくとも９７％（ｖ／ｖ）の濃度で存在する、項目１から１３のいずれかに記載の使用のための組成物。

１５．前記半フッ化アルカンが、組成物の総体積に対して最大９９．９％（ｖ／ｖ）、好ましくは最大９９％（ｖ／ｖ）の濃度で存在する、項目１から１４のいずれかに記載の使用のための組成物。

１６．前記共溶媒がエタノールである、項目１から１５のいずれかに記載の使用のための組成物。

１７．前記共溶媒が、組成物の総体積に対して最大３％（ｖ／ｖ）、好ましくは最大２％（ｖ／ｖ）、より好ましくは最大１％（ｖ／ｖ）の濃度で存在する、項目１から１６のいずれかに記載の使用のための組成物。

１８．前記活性成分がラタノプロストである、項目１から１７のいずれかに記載の使用のための組成物。

１９．ラタノプロストを０．０５～０．５ ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～０．５ ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、項目１８に記載の使用のための組成物。

２０．前記半フッ化アルカンが１－ペルフルオロブチルペンタンであるか、または前記半フッ化アルカンが１－ペルフルオロヘキシルオクタンから選択される、項目１９に記載の使用のための組成物。

２１．前記プロスタグランジンアナログが、０．１ｍｇ／ｍｌ～０．３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するラタノプロストである、項目１から２０のいずれかに記載の使用のための組成物。

２２．水および／または防腐剤を含まない、項目１から２１のいずれかに記載の使用のための組成物。

２３．溶液の形態であり、好ましくは液体溶液の形態である、項目１から２２のいずれかに記載の使用のための組成物。

２４．前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症である、項目１から２３のいずれかに記載の使用のための組成物。

２５．前記活性成分が、ラタノプロスト、ビマトプロスト、コルテキソロン１７α－プロピオネート、スピロノラクトンから選択される、項目１から２４のいずれかに記載の使用のための組成物。

２６．毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態を治療または予防する方法であって、項目１から２５のいずれかに記載の組成物を毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態に罹患している対象に局所投与する工程を含み、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される方法。

２７．毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態の治療用薬剤の製造のための、項目１から２５のいずれかに記載の医薬組成物の使用であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、眉毛および睫毛の脱毛症、乏毛症から選択される使用。

２８．項目１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物と、該組成物を保持する容器とを含むキット。

２９．前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、睫毛および眉毛の脱毛症、睫毛の乏毛症、好ましくは睫毛の脱毛症から選択される、項目１から２５に記載の使用のための組成物。

３０．前記活性成分がラタノプロストである、項目２９に記載の使用のための組成物。

３１．ラタノプロストが０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１～０．５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目３０に記載の使用のための組成物。

３２．睫毛の成長を刺激するのに有効である、項目３０または３１に記載の使用のための組成物。

３３．睫毛の成長を刺激する方法であって、プロスタグランジンＦ２αアナログおよび半フッ化アルカンを含む組成物を眼瞼に局所投与する工程を含む方法。

３４．前記プロスタグランジンアナログがラタノプロストであり、好ましくは０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度である、項目３３に記載の方法。

３５．前記半フッ化アルカンが１－ペルフルオロブチルペンタンである、項目３３または３４に記載の方法。

３６．前記組成物が共溶媒、好ましくはエタノールをさらに含む、項目３３から３５のいずれかに記載の方法。

３７．アンドロゲン性脱毛症の局所治療に使用するためのものであり、半フッ化アルカンに溶解された０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロストと、任意選択で可溶化剤とを含むか、またはそれらからなる、項目１から２５に記載の使用のための組成物。

３８．前記半フッ化アルカンが１－ペルフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）または１－ペルフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）から選択され、前記可溶化剤がアルコールであり、好ましくはエタノールまたはイソプロパノールから選択される、項目３７に記載の使用のための組成物。

３９．前記アルコールが、組成物の総体積に対して最大２％（ｖ／ｖ）、好ましくは最大１％（ｖ／ｖ）の濃度で存在する、項目３８に記載の使用のための組成物。

４０．前記半フッ化アルカンが１－ペルフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）または１－ペルフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）から選択され、前記可溶化剤が油性賦形剤であり、好ましくはＭＣＴおよびスクアランから選択される、項目３７に記載の使用のための組成物。

４１．固体増粘剤を含まない、項目３７から４０に記載の使用のための組成物。

４２．軟膏の形態ではない、項目３７から４１に記載の使用のための組成物。

４３．頭皮、顔、胸、眼瞼または睫毛から選択される皮膚の一部に局所投与され、好ましくは頭皮に投与される、項目３７から４２に記載の使用のための組成物。

４４．毛髪脱落に罹患している対象に局所投与される、項目３７から４３に記載の使用のための組成物。

４５．液体の形態で局所投与され、好ましくはスプレー装置またはロールオン装置から液体形態で分注される、項目３７から４４に記載の使用のための組成物。

４６．ラタノプロストを毛嚢脂腺単位またはその構成要素に、またはその中に送達するのに有効である、項目３７から４５に記載の使用のための組成物。

４６．ラタノプロストを毛包、毛幹および／または皮脂腺に、またはその中に送達するのに有効である、項目３７から４６に記載の使用のための組成物。

４７．プロスタグランジンアナログまたは抗アンドロゲンを毛嚢脂腺単位またはその一つ以上の構成要素に、またはその中に送達するのに有効である、項目２６に記載の方法。

４８．ラタノプロストを毛包、毛幹および／または皮脂腺に送達するのに有効である、項目４７に記載の方法。

４９．前記容器が、液体組成物を分注するためのスプレー、ピペット、スポイトまたはロールオン装置の一部である、項目２８に記載のキット。

以下の番号付けされた項目Ａ１～Ａ１５のリストは、本発明に含まれる実施形態である。
Ａ１．毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態の局所治療に使用するための、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、男性型多毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される組成物。

Ａ２．前記活性成分がプロスタグランジンアナログおよび抗アンドロゲンから選択される、項目Ａ１に記載の使用のための組成物。

Ａ３．前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症、乏毛症、眉毛および睫毛の脱毛症から選択される、項目Ａ１またはＡ２に記載の使用のための組成物。

Ａ４．前記プロスタグランジンアナログが、プロスタグランジンＦ２αアナログであり、好ましくはラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストから選択される、項目Ａ１からＡ３のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ５．前記抗アンドロゲンがステロイド系抗アンドロゲンであり、好ましくはコルテキソロン１７α－プロピオネート、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、フィナステリド、デュタステリドから選択される、項目Ａ１からＡ４のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ６．前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす疾患または状態が、男性型多毛症およびアンドロゲン性脱毛症から選択される、項目Ａ５に記載の使用のための組成物。

Ａ７．前記プロスタグランジンＦ２αアナログが、０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、項目Ａ１からＡ６のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ８．共溶媒をさらに含む、項目Ａ１からＡ７のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ９．前記半フッ化アルカンが、式（Ｉ）ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、（式中、ｎおよびｍは、３～９の範囲から互いに独立して選択される整数である）のものである、項目Ａ１からＡ８のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ１０．ｎが３～５から選択され、ｍが４～７から選択される、項目Ａ９に記載の使用のための組成物。

Ａ１１．前記プロスタグランジンＦ２αアナログがラタノプロストである、項目Ａ１からＡ１０のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ１２．０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のラタノプロスト、エタノールおよび１－ペルフルオロブチルペンタンを含む、項目Ａ１１に記載の使用のための組成物。

Ａ１３．水および／または防腐剤を含まない、項目Ａ１からＡ１２のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ１４．溶液の形態である、項目Ａ１からＡ１３のいずれかに記載の使用のための組成物。

Ａ１５．前記組成物を保持する容器および使用のための説明書を含む、項目Ａ１からＡ１４のいずれかに記載の使用のための組成物を含むキット。

ミニブタの皮膚およびその毛根へのラタノプロスト溶液の浸透

製剤１：１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノールの溶液に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したラタノプロスト（Ｙｏｎｓｕｎｇ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、純度１００．２％）。

製剤２：１－ペルフルオロブチル－ペンタンおよび１ｖ／ｖ％ エタノールの溶液に０．１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したラタノプロスト（Ｙｏｎｓｕｎｇ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、純度１００．２％）。

製剤３：水、５０ｖ／ｖ％ エタノール２０％ プロピレングリコールの溶液に０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したラタノプロスト（Ｙｏｎｓｕｎｇ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、純度１００．２％）。製剤３のビヒクルは、多量のエタノール（５０％（ｖ／ｖ））を含有するＢｌｕｍｅ－Ｐｅｙｔａｖｉの水性ビヒクル（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２ Ｍａｙ；６６（５）：７９４－８００）に対応する。

生体物質：５ヶ月齢のＧｏｅｔｔｉｎｇｅｎ系ミニブタの腹部および背部の全層皮膚、Ｒ１およびＬ１領域の一部。

インキュベーション実験のために、内径１５ｍｍのおよびアクセプター体積１２ｍｌを有するフランツ拡散型セル（Ｆｒａｎｚ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ）（ＦＤＣ）を使用した。ドナーチャンバーおよびアクセプターチャンバーはガラス製であった。

１２枚の凍結全層皮膚ディスクを直径３０ｍｍで打ち抜いた。完全な解凍および室温への平衡化の後、パンチをフランツ拡散型セル（ＦＤＣ）内にクランプした。各皮膚ディスクをワイプで乾燥させ、内径１５ｍｍ（皮膚拡散領域１．７６７ｃｍ^２）およびアクセプター体積約１２ｍｌを有する対応するＦＤＣの間にクランプした。セルのレシーバーコンパートメントをＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で満たした。８００□ｌの試験製剤１～３を添加することによって、インキュベーションを開始した。次いで、全てのＦＤＣを３２℃のキャビネットに移した。

２時間のインキュベーション期間の終了時に、各皮膚表面は依然としてそれぞれの製剤によって覆われていた。残りの試験製剤をピペットで収集し、それぞれ製剤１、２および３に対応する３つのインキュベーション溶液試料にプールした。その後、皮膚表面をワイプで乾燥させ、各皮膚上にテープを当て、次いで２回除去した。

２時間のインキュベーション後、ラタノプロストの含有量について、ラタノプロストのインキュベーション溶液をＨＰＬＣによって分析した。インキュベーション溶液１（試験製剤１）中にもインキュベーション溶液２（試験製剤２）中にもラタノプロスト酸は検出されなかった。

以下の表１に、２時間のインキュベーション後のインキュベーション溶液に関する結果を示す。インキュベーション溶液３（試験製剤３）は、ラタノプロストの含有量について試験しなかった。

各皮膚ディスクの中から、直径２ｍｍの２０個の皮膚ディスクを、使い捨て生検パンチを皮膚の上に置き、皮膚の全層に押し込で打ち抜くことによって得た。具体的には、少なくとも１本の毛髪を有する１０枚のディスクおよび毛髪を有さない１０枚の皮膚のディスクを打ち抜いた。ミニブタの皮膚上の毛髪を拡大せずに認識することができた。毛髪を有するディスクは、毛包、毛幹および皮脂腺を含む毛嚢脂腺単位の内容物がより多い。各ディスクによって得られた毛髪を有する１０個のパンチおよび毛髪を有さない１０個のパンチをそれぞれ予め秤量したチューブに入れ、重量を決定した。秤量後、各チューブに４００□ｌのＡＣＮ（アセトニトリル）を添加することによって、ラタノプロストおよびラタノプロスト酸の抽出を開始した。室温のオービタルシェーカー（１５０ｒｐｍ）およびミニローテーター（Ｂｉｏｓａｎ、最大レベル）で２時間の抽出時間の後、全てのチューブを１３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清のアリコートをＨＰＬＣバイアルに移し、分析まで－２０℃で保存した。

表２に、打ち抜いた組織の重量を報告する。実験１、３および４は、それぞれ製剤１、２および３と共にインキュベートした試料に対応する。対応するＦＤＣに、実験１については１、２、３；実験３については７、８、９；実験４については、１０、１１、１２の番号を付けた。実験１、３および４のパンチは、最初に少なくとも１本の毛髪を有する皮膚を打ち抜き、次いで毛髪を有さない皮膚ディスクを打ち抜くことによって得た。実験２は製剤１と共にインキュベートした試料に対応するが、パンチが得られた順序は他の実験とは異なっていた。この場合、毛髪を有さないパンチを得て、その後毛髪を有する皮膚を打ち抜いた。対応するＦＤＣには４、５および６の番号を付けた。

ＨＰＬＣ分析により、試験製剤とのインキュベーション後に皮膚ディスクに浸透したラタノプロストの量およびラタノプロスト酸の量を評価し、図１～３に示す。

図１に示されるように、マイクログラム／ｃｍ^２で表されるラタノプロストの取り込みは、毛髪を有する皮膚パンチの方が毛髪を有さない皮膚パンチよりも高かったことから、ラタノプロストが、毛包、毛幹および皮脂腺を含む毛嚢脂腺単位の内容物をより多く含む毛髪を有する皮膚パンチに効率的に送達されることが実証されている。毛髪を有するパンチにおけるラタノプロストの取り込みは、製剤１＞製剤２＞製剤３の順序に従い、無水ＳＦＡ系製剤１および２が水性ラタノプロスト製剤３よりも優れていることを示した。これは、製剤３中の浸透促進剤エタノールの５０％（ｖ／ｖ）という高い含有量を考慮すると、さらに驚くべきことである。製剤２（０．１ｍｇ／ｍｌ）はまた、有意に少ない量のラタノプロストを含有しているが、製剤３（０．５ｍｇ／ｍｌ）よりもはるかに優れており、これは、ＳＦＡ系の組成物がラタノプロストを、最新技術の水性ラタノプロスト含有組成物と比較して、毛包、毛幹および皮脂腺を含む毛嚢脂腺単位に／その中により効率的に送達するという驚くべき効果をさらに強調している。

さらに、製剤１および２におけるインキュベーション後のラタノプロストの取り込みは、毛髪を有する皮膚および毛髪を有さない皮膚の両方について、製剤３におけるインキュベーション後の取り込みよりも高かった。

図２に示すように、ラタノプロスト酸が試料中に検出された。ラタノプロスト酸の存在は、パンチ皮膚（毛髪を有さない皮膚）および毛髪を有するパンチ皮膚の両方におけるエステラーゼ活性の指標である。毛髪を有するパンチは、毛髪を有さないパンチよりもラタノプロスト酸の含有量が高いことが示された。したがって、この場合もまた、ＳＦＡ系組成物（製剤１～２）が、ラタノプロストを毛包、毛幹および皮脂腺を含む毛嚢脂腺単位に／その中に非常に効率的に送達し、そこでプロドラッグのラタノプロストがラタノプロスト酸に変換されることを実証している。

さらに、図３に示すように、４つの実験において、ラタノプロストの総量にかなりの差が観察された。例えば、実験１（無水ＳＦＡ系製剤１）では、毛髪を有するパンチについてのラタノプロストの総含有量は、実験４（エタノール含有量が高い水性製剤３）の０．２２μｇ／ｃｍ^２に対して１２．８３μｇ／ｃｍ^２であり、５０倍を超える高い含有量に変換された。

したがって、水性のラタノプロスト製剤（製剤３）と比較して、皮膚ディスクを半フッ素化アルカン系の製剤１および２と共にインキュベートした場合、毛包、毛幹および皮脂腺を含む毛嚢脂腺単位の内容物がより多い、毛髪を有する皮膚へのラタノプロストの送達が有利であると思われる。

１－ペルフルオロブチル－ペンタン中ラタノプロスト溶液のブタの睫毛の毛根への浸透

試験製剤：１－ペルフルオロブチルペンタン（Ｎｏｖａｌｉｑ）および１ｖ／ｖ％ エタノール（Ｍｅｒｃｋ、Ｓｅｃｃｏ ｓｏｌｖｅ ｄｒｉｅｄ）中０．５ｍｇ／ｍｌのラタノプロスト（Ｙｏｎｓｕｎｇ、純度１００．２％）。

生体物質：屠殺場から実験室への輸送中に緩衝液中になかった、眼瞼を有する新鮮なブタの眼。

上眼瞼をハサミ、鉗子およびメスで眼から分離した。各眼瞼をガラス容器に入れ、１ｍｌの製剤を添加することによって試験製剤とのインキュベーションを開始した。睫毛の長さが異なるため、インキュベーション前に、まつ毛を短くしてインキュベーション手順を標準化した。表３の計画に従ってインキュベートした後、表３に示すように、眼瞼を１－ペルフルオロブチルペンタンで８回洗浄し、睫毛を引き抜いて、秤量した。

睫毛を引き抜いた後、４ｍｍ（０．１２６ｃｍ^２）の生検器具で５回（合計面積０．６２８ｃｍ^２）眼瞼を打ち抜いた。次いで、皮膚と結膜とを分離した。

各試料にＡＣＮ（アセトニトリル）４００ｍｌを添加することによる、オービタルシェーカー（１５０ｒｐｍ）およびミニローテーター（Ｂｉｏｓａｎ 最大レベル）における室温で２時間の抽出。次いで、試料を１３０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。試料から収集した上清を分析まで－２０℃で保存した。

組織および睫毛中のラタノプロストおよび生体内変換されたラタノプロスト酸の量をＨＰＬＣによって決定した。計算のために、ラタノプロスト酸の平均アッセイ値を、ラタノプロスト酸の分子量がラタノプロストの分子量よりも小さいので、１．１の係数で補正した。

図４には、異なる時点における異なる組織中のラタノプロストの量を示している。ラタノプロストは、毛幹の外側部分である睫毛に対して好ましい親和性を有すると思われる。比較的少量のラタノプロストが、睫毛を引き抜かれていない、毛包、皮脂腺および毛幹を含む毛嚢脂腺単位の残りの構成要素を含む皮膚部分において検出された。図５に、３つの異なる時点におけるラタノプロスト酸の量を示す。皮膚試料中のラタノプロスト酸の濃度にかなりの増加が観察された。２時間のインキュベーション後、皮膚中のラタノプロスト酸の検出濃度は１．２μｇ／ｍｌであり、１５時間で１１．４μｇ／ｍｌに達し、２５時間のインキュベーション後に２１．５μｇ／ｍｌに達した。これは、ラタノプロストが、睫毛が引き抜かれていない、毛包、皮脂腺および毛幹を含む毛嚢脂腺単位に効率的に送達されたことだけでなく、ラタノプロスト酸への酵素的変換も実証している。睫毛に関しては、２５時間のインキュベーション後、少量のラタノプロスト酸が検出された。理論に拘束されることを望むものではないが、この少量のラタノプロスト酸は、皮膚部分と比較して睫毛における低いエステラーゼ活性に起因すると想定される。

コルテキソロン１７α－プロピオネートの浸透

コルテキソロン１７α－プロピオネート（開発コード名ＣＢ－０３－０１；２１－ヒドロキシ－３，２０－ジオキソプレグ－４－エン－１７－イルプロピオネート；ＣＡＳ登録番号：１９６０８－２９－８）を１－ペルフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）に溶解して、Ｆ４Ｈ５中１％（ｗ／ｗ）ＣＢ－０３－０１の溶液を得た。

フランツ拡散型セル（ＦＤＣ）実験により、コルテキソロン１７α－プロピオネートが、角質層、表皮および真皮を含む皮膚の層に効果的かつ迅速に送達されることが明らかになった。興味深いことに、特に多量のコルテキソロン１７α－プロピオネートが、毛嚢脂腺単位の一部としての毛包が延在する皮膚の層である真皮中に見出された。

Claims (24)

1. 毛嚢脂腺単位またはその構成要素に影響を及ぼす疾患または状態の局所治療に使用するための、活性成分および半フッ化アルカンを含む組成物であって、前記毛嚢脂腺単位に影響を及ぼす前記疾患または状態が、アンドロゲン性脱毛症であり、前記活性成分がプロスタグランジンアナログである組成物。
2. 前記プロスタグランジンアナログが、プロスタグランジンＦ２αアナログであり、好ましくはラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロストから選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
3. 前記プロスタグランジンアナログがラタノプロストである、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
4. 前記毛嚢脂腺単位の構成要素が、毛包、毛幹および／または皮脂腺から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の使用のための組成物。
5. ラタノプロストが、０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の使用のための組成物。
6. 共溶媒をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の使用のための組成物。
7. 前記共溶媒がアルコールであり、好ましくはエタノールまたはイソプロパノールから選択される、請求項６に記載の使用のための組成物。
8. 前記半フッ化アルカンが、式（Ｉ）ＣＦ_３（ＣＦ_２）ｎ（ＣＨ_２）ｍＣＨ_３、（式中、ｎおよびｍは、３～９の範囲から互いに独立して選択される整数である）のものである、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための組成物。
9. 前記半フッ化アルカンが、１－ペルフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）、１－ペルフルオロブチルヘキサン（Ｆ４Ｈ６）、１－ペルフルオロブチルオクタン（Ｆ４Ｈ８）、１－ペルフルオロヘキシルヘキサン（Ｆ６Ｈ６）および１－ペルフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）から選択され、好ましくは、前記半フッ化アルカンが、１－ペルフルオロブチルペンタン（Ｆ４Ｈ５）および１－ペルフルオロヘキシルオクタン（Ｆ６Ｈ８）から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の使用のための組成物。
10. 前記半フッ化アルカンが、１－ペルフルオロブチルペンタンである、請求項１から９のいずれかに記載の使用のための組成物。
11. 溶液の形態であり、好ましくは液体溶液の形態である、請求項１から１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
12. ０．０５～０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のラタノプロストと、１－ペルフルオロブチルペンタンと、任意選択で、前記組成物の総体積に対して最大１％（ｖ／ｖ）の濃度のエタノールとを含む、請求項１から１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
13. 水および／または防腐剤を含まない、請求項１から１２のいずれかに記載の使用のための組成物。
14. 固体増粘剤を含まない、請求項１から１３のいずれかに記載の使用のための組成物。
15. 軟膏の形態ではない、請求項１から１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
16. 頭皮、顔、胸、眼瞼または睫毛から選択される皮膚の一部に局所投与され、好ましくは頭皮に投与される、請求項１から１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
17. 毛髪脱落に罹患している対象に局所投与される、請求項１から１６のいずれかに記載の使用のための組成物。
18. 液体の形態で局所投与され、好ましくは、液体組成物が液滴の形態で、フィルムとして、または皮膚へのスプレーとして投与される、請求項１から１７のいずれかに記載の使用のための組成物。
19. ピペット、スポイト、スプレー装置またはロールオン装置から分注される、請求項１から１８のいずれかに記載の使用のための組成物。
20. ラタノプロストを前記毛嚢脂腺単位またはその構成要素に、またはその中に送達するのに有効である、請求項１から１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
21. ラタノプロストを毛包、毛幹および／または皮脂腺に、またはその中に送達するのに有効である、請求項１から２０のいずれかに記載の使用のための組成物。
22. 前記組成物を保持する容器および使用のための説明書を含む、請求項１から２１のいずれかに記載の使用のための組成物を含むキット。
23. 前記容器が分注装置の一部である、請求項２２に記載のキット。
24. 前記分注装置が、ピペット、スポイト、スプレーまたはロールオン装置である、請求項２３に記載のキット。
    
    

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