CN114206344A - 包含前列腺素类似物的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗诸如雄激素性脱发、多毛症、眉毛和睫毛脱发、稀毛症等毛发障碍的局部组合物。

Description

包含前列腺素类似物的局部组合物
本发明涉及用于治疗累及毛囊皮脂腺单位的疾病和病症，特别是用于治疗毛发障碍的局部组合物。
背景技术
毛囊皮脂腺单位由毛囊、毛干和皮脂腺构成。这种结构存在于哺乳动物皮肤表面，并被认为是局部应用的药物经皮吸收的重要途径。在皮肤内，毛囊皮脂腺单位是产生激素的主要工厂，特别是可以合成雄激素。当受到激素如雄激素的刺激时，皮脂腺会分泌一种富含脂质的皮脂，其保护毛发，并为皮肤提供可以起到保护作用的疏水屏障。
毛囊是表皮的内陷，延伸到真皮深处。到毛囊的靶向药物递送与雄激素性脱发和斑秃等疾病有关。由于毛囊的结构方面及其化学环境，难以接近毛囊。内外根鞘的角质层和围绕整个毛囊的玻璃状膜可限制分子通过毛囊深处。此外，进入毛囊的皮脂是恒定的，并且有效的药物递送和药理作用取决于药物与皮脂之间的相互作用。(Indian Journal ofPharmacology 2000；32:269-281)。
雄激素依赖性病症、疾病、障碍或综合征是部分或全部依赖于体内雄激素活性的存在或对体内雄激素活性的存在敏感的医学病症。已知的雄激素依赖性病症尤其包括雄激素脱发和多毛症。脱发，也称为毛发脱落或秃发，是指毛发从头部或身体部分脱落。多毛症是指女性的男性型毛发分布。这两种病症都会导致严重的心理困扰。
雄激素性脱发(也称为雄激素脱发)影响男性和女性。在男性中，它产生伴有双颞退缩和头顶秃发的男性型毛发脱落。在女性中，它产生在额中部头皮上出现弥漫性脱发的女性型毛发脱落。
雄激素依赖性病症可用具有抗雄激素作用的药物治疗，包括雄激素受体拮抗剂(如醋酸环丙孕酮、螺内酯和比卡鲁胺)、5α-还原酶抑制剂(如非那雄胺和度他雄胺)、CYP17A1抑制剂、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物和/或其他抗促性腺激素。局部米诺地尔和口服非那雄胺被美国食品和药物管理局批准用于治疗男性雄激素性脱发。两种药物均可防止进一步毛发脱落，但仅部分逆转秃发，并且需要连续使用以保持效果。
多毛症是正常情况下没有毛发或毛发很少的身体部分的体毛过多。传统上，多毛症被认为是由于肾上腺或卵巢疾病引起的雄激素(即睾酮)产生增加所致的女性雄激素水平增加的标志。螺内酯(SPA)是雄激素阻断剂。起始剂量为50mg，每天两次，并且可以增加至200mg的总日剂量。已经发现5-RA抑制剂非那雄胺(一种5-α还原酶抑制剂)可有效治疗多毛症。(Indian J Dermatol.2010年1月-3月；55(1):3–7)。
从生理上讲，睫毛起到保护功能，并且如同身体上的所有毛发一样，通过毛囊的持续循环产生。类似于身体上的其他毛囊，睫毛毛囊与皮脂腺相连。个体可经历先前正常睫毛的损失，可伴随或不伴随其相应毛囊的破坏。这种病症，眉毛/睫毛脱落(madrosis)(也称为睫毛脱落)，可具有许多原因，包括斑秃、感染、内分泌疾病，如甲状腺功能减退、药物、辐射或创伤。
稀毛症是一种罕见的病症，其中在头部几乎没有毛发生长，包括眼睛上方的眉毛和眼睑边缘，或毛发在正常情况下生长的身体其他区域几乎没有毛发生长。
EP2802331B1描述了用于在化疗后患者中使睫毛生长的方法中的0.03％w/v比马前列素。
当开具治疗睫毛稀毛症的处方时，使用无菌单眼施用器每天将0.03％比马前列素眼用溶液应用到睫毛根部的上眼睑边缘的皮肤上。
拉坦前列素是酸性代谢物的异丙酯前药，是前列腺素F2α类似物。US6262105B1描述了使用前列腺素，特别是示例性拉坦前列素增强毛发生长的方法。该专利还描述了具有不同量(0.1％-10％)活性成分的局部制剂。
Blume-Peytavi(J.Am.Acad.Dermatol.2012年5月；66(5):794-800)描述了在患有雄激素性脱发的健康志愿者中评价拉坦前列素0.1％局部治疗24周对毛发生长和色素沉着的功效的双盲安慰剂对照试验研究。用于本研究的水性拉坦前列素配制品(0.1％拉坦前列素、50％乙醇、20％丙二醇、水)包含大量乙醇，其可引起令人不快的反应和炎症，尤其是当应用于敏感区域如眼睑时。
因此，本发明的目的是提供累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症的有效局部治疗，所述疾病或病症例如雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。另外的目的是提供一种有效地将前列腺素或抗雄激素递送至难以到达的毛囊皮脂腺单位或其组分，即递送至毛囊、毛干和皮脂腺或递送至毛囊、毛干和皮脂腺内的治疗。在另外的方面，本发明的目的是提供与水性组合物相比含有显著更低浓度的助溶剂(如醇)的药物组合物，所述水性组合物使用更高浓度的醇作为渗透增强剂，因此当定期使用时可导致皮肤刺激或接触性皮炎。根据本发明的说明书和专利权利要求，这些和其他目的将变得清楚。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物，其可用于治疗或预防累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症，如雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。本发明的目的通过权利要求来实现。
本发明的组合物有效地渗透到皮肤和毛发内，优选渗透到皮肤和毛发的毛囊皮脂腺单位或其组分内，如皮肤和毛发的毛囊、毛干和皮脂腺中。因此，与毛囊皮脂腺单位相关的疾病，特别是毛发疾病的治疗可以通过局部应用便利地实现，并且没有与使用水基配制品相关的副作用，所述水基配制品的特征在于可能有刺激性(特别是对于如眼睑的脆弱区域)的大量助溶剂和其他组分。
附图说明
图1：孵育2小时后从拉坦前列素配制品中拉坦前列素的摄取。拉坦前列素的浓度以μg/cm2皮肤表示。Exp1和Exp2是指配制品1(0.5mg/ml拉坦前列素在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇中)；Exp3是指配制品2(0.1mg/ml在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇中)，以及Exp4是指配制品3(0.5mg/ml拉坦前列素在50％乙醇、20％丙二醇和水溶液中)，如实施例1所述。“冲片_毛发”＝具有至少一根毛发的10x2mm皮肤冲片；“皮肤_冲片”＝没有毛发的10x2mm皮肤冲片。数据是一式三份进行的实验的平均值±标准偏差。
图2：孵育2小时后从拉坦前列素配制品中的摄取和向拉坦前列素酸的生物转化。拉坦前列素酸量以μg/cm2皮肤表示。在孵育过程中，部分拉坦前列素生物转化为拉坦前列素酸。Exp1和Exp2是指配制品1(0.5mg/ml拉坦前列素在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇中)；Exp3是指配制品2(0.1mg/ml在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇中)，以及Exp4是指配制品3(0.5mg/ml拉坦前列素在50％乙醇、20％丙二醇和水溶液中)，如实施例1所述。“冲片_毛发”＝具有至少一根毛发的10x2mm皮肤冲片；“皮肤_冲片”＝没有毛发的10x2mm皮肤冲片。数据是一式三份进行的实验的平均值±标准偏差。
图3：孵育2小时后从拉坦前列素配制品中的拉坦前列素总摄取。Exp1和Exp2是指配制品1(0.5mg/ml拉坦前列素在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇中)；Exp3是指配制品2(0.1mg/ml在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇中)，以及Exp4是指配制品3(0.5mg/ml拉坦前列素在50％乙醇、20％丙二醇和水溶液中)，如实施例1所述。“冲片_毛发”＝具有至少一根毛发的10x2 mm皮肤冲片；“皮肤_冲片”＝没有毛发的10x2mm皮肤冲片。数据是一式三份进行的实验的平均值。
图4：拉坦前列素渗透组织。描绘了在三个时间点实施例2的睫毛和皮肤样品中以μg/ml表示的拉坦前列素的量。
每个时间点的值来自四个独立的重复±标准偏差。
图5：拉坦前列素酸分布。描绘了在三个时间点实施例2的睫毛和皮肤样品中以μg/ml表示的拉坦前列素酸的量。每个时间点的值来自四个独立的重复±标准偏差。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供了一种包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，其用于局部治疗累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
在一些实施方案中，本发明提供了一种包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，其用于局部治疗累及毛囊皮脂腺单位的一种或多种组分的疾病或病症，所述一种或多种组分选自毛囊、毛干和皮脂腺，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症是选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发的毛发障碍。
优选地，活性成分选自前列腺素类似物(也称为前列腺素类似物)或抗雄激素。
优选地，前列腺素类似物是前列腺素F2α类似物。优选地，活性成分是选自拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素的前列腺素F2α类似物。在优选实施方案中，活性成分是拉坦前列素或比马前列素，更优选地，活性成分是拉坦前列素。
优选地，抗雄激素是甾体抗雄激素。优选地，甾体抗雄激素选自皮甾酮17α-丙酸酯、醋酸环丙孕酮、螺内酯、非那雄胺和度他雄胺。在优选实施方案中，活性成分是皮甾酮17α-丙酸酯。
如本文所用的术语“半氟化烷烃”(遍及本文件也称为“SFA”)是指由至少一个全氟化区段(F-区段)和至少一个非氟化烃区段(H-区段)构成的线性或支链化合物。优选地，半氟化烷烃是由一个全氟化区段(F-区段)和一个非氟化烃区段(H-区段)构成的线性或支链化合物。优选地，所述半氟化烷烃是在4℃至40℃的温度范围内以液态存在的化合物。
优选的是线性或支链半氟化烷烃的F-区段和H-区段彼此独立地包含2至10个碳原子。根据本发明的优选实施方案，所述半氟化烷烃是式(I)CF3(CF2)n(CH2)mCH3的直链化合物，其中n和m是彼此独立地选自2至10的范围的整数。
根据另一种命名法，所述直链半氟化烷烃可以称为FnHm，其中F意指全氟化烃区段，H意指非氟化烃区段，并且n、m是相应区段的碳原子数。例如，对于1-全氟丁基-戊烷使用F4H5。在本发明的优选实施方案中，所述半氟化烷烃是式(I)CF3(CF2)n(CH2)mCH3的半氟化烷烃，其中n选自3至5并且m选自4至9。更优选的是选自F4H5、F4H6、F4H8、F4H10、F6H8、F6H10的半氟化烷烃，或选自F4H5、F4H6、F4H7、F4H8、F4H9、F6H8的半氟化烷烃。甚至更优选地，所述半氟化烷烃选自F4H5和F6H8。最优选的是选自F4H5、F6H8和F6H10的半氟化烷烃。在本发明的另外的优选实施方案中，所述半氟化烷烃是式(I)CF3(CF2)n(CH2)mCH3的半氟化烷烃，其中n选自3至5并且m选自4至7。
在本发明中，组合物可以包含相对于组合物的总体积约90％(v/v)至约99％(v/v)、更优选约95％(v/v)至约99％(v/v)的量的半氟化烷烃。在本发明的最优选实施方案中，组合物包含相对于组合物的总体积约97％(v/v)至约99％(v/v)的量的半氟化烷烃。
在一些实施方案中，组合物可包含增溶剂，例如有机助溶剂、油性赋形剂和/或选自甘油酯油、液体蜡和液体石蜡的油。可能有用的油性赋形剂的例子包括甘油三酯油、矿物油、中链甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或生理上耐受的任何其他物质或角鲨烷。优选地，增溶剂选自乙醇、异丙醇、MCT或角鲨烷。优选地，增溶剂是液体，更优选地，增溶剂不是半固体或固体。
在优选实施方案中，组合物包含助溶剂。优选地，助溶剂是乙醇或异丙醇，或选自乙醇和异丙醇的醇。在优选实施方案中，组合物包含相对于组合物的总体积至多2％(v/v)、更优选至多1.5％(v/v)和最优选至多1.0％(v/v)的量的助溶剂。在更优选的实施方案中，组合物包含相对于组合物的总体积至多2％(v/v)、更优选至多1.5％(v/v)和最优选至多1.0％(v/v)的量的乙醇。
优选地，助溶剂以相对于组合物的总体积0.5％-3.0％(v/v)、更优选0.5％-2.0％(v/v)、最优选0.5％-2.0％(v/v)的浓度存在。
更优选地，组合物包含作为助溶剂的醇，所述醇以相对于组合物的总体积0.5％-3.0％(v/v)、更优选0.5％-2.0％(v/v)、甚至更优选0.5％-2.0％(v/v)、最优选0.5％-1.0％(v/v)的浓度存在。
在优选实施方案中，组合物基本上不含防腐剂。在优选实施方案中，组合物基本上不含水。如本文所理解的，关于组合物成分的术语“基本上不含”或可替代地“实质上不含”是指所述成分的存在不超过痕量，并且如果以痕量存在，则所述成分对所述组合物没有技术贡献。
在又另外的优选实施方案中，根据本发明的用于所述用途的组合物基本上不含水和防腐剂。
在优选实施方案中，本发明的用于所述用途的组合物以澄清溶液提供，其中活性成分完全溶解在半氟化烷烃中。此外，根据本发明的用于所述用途的组合物优选以无菌形式提供。
在优选实施方案中，组合物由溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的活性成分组成。优选地，组合物由溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的前列腺素类似物组成，或者组合物由溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的抗雄激素组成。
优选地，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发或眉毛和睫毛脱发的组合物，所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的前列腺素类似物或由其组成。更优选地，提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和醇中的前列腺素类似物或由其组成，其中所述前列腺素类似物选自拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素，其中所述半氟化烷烃选自F4H5或F6H8，并且其中所述醇选自乙醇或异丙醇。甚至更优选地，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，其中所述组合物包含以下或由以下组成：
(i)溶解在F4H5和乙醇中的拉坦前列素，
(ii)溶解在F4H5和异丙醇中的拉坦前列素，
(iii)溶解在F6H8和乙醇中的拉坦前列素，或
(iv)溶解在F6H8和异丙醇中的拉坦前列素。
优选地，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，其中所述组合物包含以下或由以下组成：
(i)溶解在F4H5中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素
(ii)溶解在F4H5中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素
(iii)溶解在F4H5中的约0.1mg/ml拉坦前列素
(iv)溶解在F6H8中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素
(v)溶解在F6H8中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素
(vi)溶解在F6H8中的约0.1mg/ml拉坦前列素
在另外的优选实施方案中，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发或眉毛和睫毛脱发的组合物，所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的0.05至0.5mg/ml(或0.1至0.5mg/ml)前列腺素类似物或由其组成。更优选地，提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和醇中的0.05至0.5mg/ml(或0.1至0.5mg/ml)前列腺素类似物或由其组成，其中所述前列腺素类似物选自拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素，其中所述半氟化烷烃选自F4H5或F6H8，并且其中所述醇选自乙醇或异丙醇。更优选地，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，其中所述组合物包含以下或由以下组成：
(i)溶解在F4H5和乙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(ii)溶解在F4H5和异丙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(iii)溶解在F6H8和乙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(iv)溶解在F6H8和异丙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(v)溶解在F4H5和乙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，
(vi)溶解在F4H5和异丙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，
(vii)溶解在F6H8和乙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，或
(viii)溶解在F6H8和异丙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素。
甚至更优选地，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，其中所述组合物包含以下或由以下组成：
(i)溶解在F4H5和至多1％(v/v)乙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(ii)溶解在F4H5和至多1％(v/v)异丙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(iii)溶解在F6H8和至多1％(v/v)乙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(iv)溶解在F6H8和至多1％(v/v)异丙醇中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(v)溶解在F4H5和至多1％(v/v)乙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，
(vi)溶解在F4H5和至多1％(v/v)异丙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，
(vii)溶解在F6H8和至多1％(v/v)乙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，或
(viii)溶解在F6H8和至多1％(v/v)异丙醇中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素。
在另外的优选实施方案中，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，其中所述组合物包含以下或由以下组成：
(i)溶解在F4H5和角鲨烷中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(ii)溶解在F4H5和MCT中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(iii)溶解在F6H8和角鲨烷中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(iv)溶解在F6H8和MCT中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素，
(v)溶解在F4H5和角鲨烷中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，
(vi)溶解在F4H5和MCT中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，
(vii)溶解在F6H8和角鲨烷中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素，或
(viii)溶解在F6H8和MCT中的0.1至0.5mg/ml拉坦前列素。
优选地，用于局部治疗雄激素性脱发的组合物是由以下组成的液体溶液：浓度为0.05至0.5mg/ml的拉坦前列素、选自F4H5或F6H8的半氟化烷烃、和任选的浓度为相对于组合物的总体积至多2％(v/v)的醇。
进一步优选地，用于局部治疗雄激素性脱发的组合物是由以下组成的液体溶液：浓度为0.05-0.5mg/ml的拉坦前列素、选自F4H5或F6H8的半氟化烷烃、和任选的液体增溶剂；更优选地，用于局部治疗雄激素性脱发的组合物是由以下组成的液体溶液：浓度为0.05-0.5mg/ml的拉坦前列素、选自F4H5或F6H8的半氟化烷烃、和任选的液体增溶剂，所述液体增溶剂选自甘油酯油、液体蜡和液体石蜡、甘油三酯油、矿物油、中链甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油性蔗糖酯或角鲨烷；最优选地，用于局部治疗雄激素性脱发的组合物是由以下组成的液体溶液：浓度为0.05-0.5mg/ml的拉坦前列素、选自F4H5或F6H8的半氟化烷烃、和任选的选自中链甘油三酯(MCT)或角鲨烯的液体增溶剂。
在优选实施方案中，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的抗雄激素或由其组成。更优选地，提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和任选的醇中的皮甾酮17α-丙酸酯或由其组成，其中所述半氟化烷烃选自F4H5或F6H8，并且其中所述任选的醇选自乙醇或异丙醇。甚至更优选地，本发明提供了用于局部治疗雄激素性脱发的组合物，所述组合物包含溶解在F4H5中的皮甾酮17α-丙酸酯或由其组成。
本发明的用于所述用途的组合物是局部施用的。局部药物是应用于体表或体内特定位置的药物。局部施用是指应用于身体表面如皮肤或粘膜。在优选实施方案中，将本发明的用于所述用途的组合物施用于选自头皮、面部、胸部、眼睑的皮肤部分。
优选地，本发明的用于所述用途的组合物以液体形式局部施用于皮肤的特定部分，更优选地，用于所述用途的组合物以液滴、薄膜或喷雾(薄雾)的液体形式局部施用于皮肤。以液滴施用组合物可通过从移液管或滴管分配液体组合物来实现。以薄膜施用组合物可通过从滚珠上分散液体组合物来实现。以喷雾或薄雾施用组合物可通过从喷雾装置分配液体组合物来实现。优选地，将本发明的用于所述用途的液体组合物作为来自滴管或移液管的液滴、或作为来自滚珠的薄膜、或作为来自喷雾装置的喷雾或薄雾局部施用。最优选地，将本发明的用于所述用途的组合物以液体形式从移液管、滴管、喷雾装置或从滚珠装置局部施用或分配至受试者的头皮、面部、胸部、眼睑或睫毛。
在优选实施方案中，用于所述用途的组合物不是软膏剂的形式，更优选地，将用于所述用途的组合物以液体形式而不是软膏剂的形式局部施用于皮肤的特定部分。
在另外的优选实施方案中，用于所述用途的组合物不包含固体增稠剂，更优选地，用于所述用途的组合物不包含选自植物蜡、动物蜡、石油衍生的蜡、固体和半固体甘油三酯、C12-24脂肪酸、C8-18甘油酯、脂肪醇、脂肪醇衍生物的固体增稠剂，甚至更优选地，用于所述用途的组合物不包含选自植物蜡、动物蜡、石油衍生的蜡、固体和半固体甘油三酯、鲸蜡醇、鲸蜡醇棕榈酸酯、十四烷醇的固体增稠剂。在本文中，固体增稠剂是非液体的化合物，优选地所述化合物在20℃下不是液体。
优选地，将本发明的用于所述用途的组合物施用于患有毛发脱落的个体，优选施用于患有或疑似患有雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发的受试者。受试者优选为人受试者，但也可以是动物，如狗。患有毛发脱落的人受试者可以是男性或女性受试者。
在第二方面，本发明提供了一种治疗或预防与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者局部施用包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，其中所述与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
优选地，本发明提供了一种治疗或预防与毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者局部施用包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，其中所述与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发，并且其中所述毛囊皮脂腺单位的一种或多种组分选自毛囊、毛干和皮脂腺。
上述治疗或预防与毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分相关的疾病或病症的方法有效地将活性成分递送至毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分或递送至毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分内，优选地，所述方法有效地将活性成分递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺。更优选地，治疗或预防与毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分相关的疾病或病症的方法有效地将前列腺素或抗雄激素递送至毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分或递送至毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分内，优选地，所述方法有效地将前列腺素或抗雄激素递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺。
在第三方面，本发明提供了一种用于预防或治疗与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症的方法中的组合物，其中所述组合物包含活性成分和半氟化烷烃，其中所述组合物在治疗或预防与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症中是治疗有效的，其中所述与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
在第四方面，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含根据本发明第一方面的组合物，即用于预防或治疗与毛囊皮脂腺单位相关的疾病或病症，其中所述组合物包含活性成分和半氟化烷烃，其中所述试剂盒包含用于容纳所述组合物的容器和使用所述组合物的说明书。
优选地，包含在试剂盒中的容器是允许分配液体组合物的移液管、滴管、喷雾器或滚珠装置的一部分，从而允许将液体组合物局部施用至受试者的头皮、面部、胸部、眼睑或睫毛。
在第五方面，本发明提供了根据本发明第一方面的组合物在制备用于治疗或预防累及毛囊皮脂腺单位或其组分的疾病或病症的药物中的用途，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
在第六方面，本发明提供了一种刺激睫毛生长的方法，所述方法包括向受试者的眼睑局部施用包含前列腺素F2α类似物和半氟化烷烃的组合物，优选包含拉坦前列素、1-全氟丁基戊烷和乙醇或由其组成的组合物。
应理解，上文结合根据本发明第一方面的用于所述用途的组合物详细描述的所有实施方案可应用于本发明的所有其他方面2至6。
以下编号的项目的列表是本发明中包括的实施方案：
1.一种包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，用于局部治疗累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
2.根据项目1所述的用于所述用途的组合物，其中所述活性成分选自前列腺素类似物和抗雄激素。
3.根据项目2所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素类似物是前列腺素F2α类似物。
4.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、睫毛稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
5.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素。
6.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述抗雄激素是甾体抗雄激素，优选地选自皮甾酮17α-丙酸酯、醋酸环丙孕酮、螺内酯、非那雄胺、度他雄胺。
7.根据项目6所述的用于所述用途的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自多毛症和雄激素性脱发。
8.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物以0.05至0.5mg/ml的浓度存在。
9.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物以0.1至0.5mg/ml的浓度存在。
10.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含助溶剂，优选选自乙醇和异丙醇的醇。
11.根据前述项目中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃具有式(I)CF3(CF2)n(CH2)mCH3，其中n和m是彼此独立地选自3至9的范围的整数。
12.根据项目11所述的用于所述用途的组合物，其中n选自3至5，并且m选自4至7。
13.根据项目12所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃选自1-全氟己基辛烷和1-全氟丁基戊烷。
14.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃以相对于所述组合物的总体积至少95％(v/v)、优选至少97％(v/v)的浓度存在。
15.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃以相对于所述组合物的总体积至多99.9％(v/v)、优选至多99％(v/v)的浓度存在。
16.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述助溶剂是乙醇。
17.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述助溶剂以相对于所述组合物的总体积至多3％(v/v)、优选至多2％(v/v)、更优选至多1％(v/v)的浓度存在。
18.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述活性成分是拉坦前列素。
19.根据项目18所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含浓度为0.05至0.5mg/ml、优选0.1至0.5mg/ml的拉坦前列素。
20.根据项目19所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃是1-全氟丁基戊烷，或其中所述半氟化烷烃是1-全氟己基辛烷。
21.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素类似物是以0.1mg/ml至0.3mg/ml的浓度存在的拉坦前列素。
22.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不含水和/或防腐剂。
23.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物为溶液形式，优选地所述组合物为液体溶液形式。
24.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症是雄激素性脱发。
25.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述活性成分选自拉坦前列素、比马前列素、皮甾酮17α-丙酸酯、螺内酯。
26.一种治疗或预防累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向患有累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症的受试者局部施用根据前述项目中任一项所定义的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
27.根据项目1至25中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症的药物中的用途，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、眉毛和睫毛脱发、稀毛症。
28.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据项目1至25中任一项所述的药物组合物和用于容纳所述组合物的容器。
29.根据项目1至25所述的用于所述用途的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自睫毛和眉毛脱发、睫毛稀毛症，优选睫毛脱发。
30.根据项目29所述的用于所述用途的组合物，其中所述活性成分是拉坦前列素。
31.根据项目30所述的用于所述用途的组合物，其中拉坦前列素以0.05至0.5mg/ml、优选0.1至0.5mg/ml、更优选0.5mg/ml的浓度存在。
32.根据项目30或31所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效刺激睫毛生长。
33.一种刺激睫毛生长的方法，所述方法包括向眼睑局部施用包含前列腺素F2α类似物和半氟化烷烃的组合物。
34.根据项目33所述的方法，其中所述前列腺素类似物是优选浓度为0.05至0.5mg/ml的拉坦前列素。
35.根据项目33至34中任一项所述的方法，其中所述半氟化烷烃是1-全氟丁基戊烷。
36.根据项目33至35中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含助溶剂，优选乙醇。
37.根据项目1至25所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物用于雄激素性脱发的局部治疗，并且其中所述组合物包含溶解在半氟化烷烃和任选的增溶剂中的0.05至0.5mg/ml拉坦前列素或由其组成。
38.根据项目37所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃选自1-全氟丁基戊烷(F4H5)或1-全氟己基辛烷(F6H8)，并且其中所述增溶剂是醇，优选选自乙醇或异丙醇。
39.根据项目38所述的用于所述用途的组合物，其中所述醇以相对于所述组合物的总体积至多2％(v/v)、优选至多1％(v/v)的浓度存在。
40.根据项目37所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃选自1-全氟丁基戊烷(F4H5)或1-全氟己基辛烷(F6H8)，并且其中所述增溶剂是油性赋形剂，优选选自MCT和角鲨烷。
41.根据项目37至40所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不含固体增稠剂。
42.根据项目37至41所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不是软膏剂的形式。
43.根据项目37至42所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用于选自头皮、面部、胸部、眼睑或睫毛的皮肤部分，优选将所述组合物施用于头皮。
44.根据项目37至43所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用于患有毛发脱落的受试者。
45.根据项目37至44所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物以液体形式局部施用，优选地将所述组合物以液体形式从喷雾装置或从滚珠装置分配。
46.根据项目37至45所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地将拉坦前列素递送至毛囊皮脂腺单位或其组分或递送至毛囊皮脂腺单位或其组分内。
46.根据项目37至46所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地将拉坦前列素递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺或递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺内。
47.根据项目26所述的方法，其中所述方法有效地将前列腺素类似物或抗雄激素递送至毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分或递送至毛囊皮脂腺单位或其一种或多种组分内。
48.根据项目47所述的方法，其中所述方法有效地将拉坦前列素递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺。
49.根据项目28所述的试剂盒，其中所述容器是用于分配所述液体组合物的喷雾器、移液管、滴管或滚珠装置的一部分。
以下编号的项目A1-A15的列表是本发明中包括的实施方案：
A1.一种包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，用于局部治疗累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、多毛症、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
A2.根据项目A1所述的用于所述用途的组合物，其中所述活性成分选自前列腺素类似物和抗雄激素。
A3.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自雄激素性脱发、稀毛症、眉毛和睫毛脱发。
A4.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素类似物是前列腺素F2α类似物，优选选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素。
A5.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述抗雄激素是甾体抗雄激素，优选地选自皮甾酮17α-丙酸酯、醋酸环丙孕酮、螺内酯、非那雄胺、度他雄胺。
A6.根据项目A5所述的用于所述用途的组合物，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症选自多毛症和雄激素性脱发。
A7.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物以0.05至0.5mg/ml的浓度存在。
A8.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含助溶剂。
A9.根据前述项目中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃具有式(I)CF3(CF2)n(CH2)mCH3，其中n和m是彼此独立地选自3至9的范围的整数。
A10.根据项目A9所述的用于所述用途的组合物，其中n选自3至5，并且m选自4至7。
A11.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素F2α类似物是拉坦前列素。
A12.根据项目A11所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含浓度为0.05至0.5mg/ml的拉坦前列素、乙醇和1-全氟丁基戊烷。
A13.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不含水和/或防腐剂。
A14.根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物为溶液形式。
A15.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据任一前述项目所述的用于所述用途的组合物，其中所述试剂盒包含容纳所述组合物的容器和使用说明书。
实施例
实施例1：拉坦前列素溶液在小型猪(minipig)皮肤及其毛根中的渗透
配制品1：拉坦前列素(Yonsung Fine Chemicals，纯度100.2％)以0.5mg/ml的浓度溶解在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇的溶液中。
配制品2：拉坦前列素(Yonsung Fine Chemicals，纯度100.2％)以0.1mg/ml的浓度溶解在1-全氟丁基戊烷和1％v/v乙醇的溶液中。
配制品3：拉坦前列素(Yonsung Fine Chemicals，纯度100.2％)以0.5mg/ml的浓度溶解在水、50％v/v乙醇、20％丙二醇的溶液中。配制品3的媒介物对应于Blume-Peytavi的水性媒介物(J.Am.Acad.Dermatol.2012年5月；66(5):794-800)，其含有大量乙醇(50％(v/v))。
生物材料：5个月大的哥廷根小型猪皮肤的腹部和背部完整皮肤、R1和部分L1区域。
对于孵育实验，使用内径为15mm且接受体体积为12ml的Franz扩散池(FDC)。供给室和接受室由玻璃制成。
冲孔得到十二个冷冻的完整厚度皮肤圆片，直径为30mm。完全解冻并平衡至室温后，将冲片夹在Franz扩散池(FDC)中。将每个皮肤圆片用擦拭物擦干，夹持在内径为15mm(1.767cm2皮肤扩散面积)和接受体体积为大约12ml的相应FDC之间。用PBS(磷酸盐缓冲盐水)填充池的接收室。通过添加800μl测试配制品1-3开始孵育。然后，将所有FDC转移到32℃的柜子中。
在2小时孵育期结束时，每个皮肤表面仍然被相应的配制品覆盖。用移液管收集剩余的测试配制品并汇集在分别对应于配制品1、2和3的三个孵育溶液样品中。然后，用擦拭物擦干皮肤表面，并在每个皮肤上应用胶带，然后移除两次。
孵育2小时后，通过HPLC分析拉坦前列素孵育溶液中拉坦前列素的含量。在孵育溶液1(测试配制品1)和孵育溶液2(测试配制品2)中均未检测到任何拉坦前列素酸。
在下表1中，展示了与孵育2小时后的孵育溶液相关的结果。未测试孵育溶液3(测试配制品3)的拉坦前列素含量。
表1
Figure BDA0003495269160000101
从每个皮肤圆片中，通过用一次性活检冲孔器(将所述冲孔器放在皮肤的顶部并挤压通过皮肤的整个厚度)冲孔获得20个直径为2mm的皮肤圆片。具体地，冲孔得到十个具有至少一根毛发的圆片和十个没有毛发的皮肤圆片。无需放大即可识别小型猪皮肤上的毛发。带有毛发的圆片含有较高含量的毛囊皮脂腺单位，包括毛囊、毛干和皮脂腺。将由每个圆片获得的具有毛发和没有毛发的十个冲片分别置于预称重的试管中并测定重量。称重后，通过向各试管中添加400μl ACN(乙腈)开始拉坦前列素和拉坦前列素酸的提取。在室温下在定轨振荡器(150rpm)和微型旋转器(Biosan，最大水平)上提取2小时后，将所有试管以13000rpm离心5分钟。将上清液的等分试样转移至HPLC小瓶并储存在-20℃下直至分析。
在表2中，记录冲孔得到的组织的重量。实验1、3和4分别对应于与配制品1、2和3孵育的样品。对于实验1，相应的FDC编号为1、2、3；对于实验3，编号为7、8、9；对于实验4，编号为10、11、12。通过以下方式获得实验1、3和4中的冲片：首先冲孔具有至少一根毛发的皮肤，然后冲孔没有毛发的皮肤圆片。实验2对应于与配制品1孵育的样品，但获得冲片的顺序与其他实验不同。在这种情况下，在冲孔具有毛发的皮肤之前获得没有毛发的冲片。相应的FDC编号为4、5和6。
Figure BDA0003495269160000111
通过HPLC分析，评价与测试配制品孵育后渗透在皮肤圆片中的拉坦前列素的量和拉坦前列素酸的量，并展示于图1-3中。
如图1所示，具有毛发的皮肤冲片的以μg/cm2表示的拉坦前列素摄取高于没有毛发的皮肤冲片，证明拉坦前列素被有效地递送至含有更高含量的毛囊皮脂腺单位(包括毛囊、毛干和皮脂腺)的具有毛发的皮肤冲片。在具有毛发的冲片中的拉坦前列素摄取遵循配制品1>配制品2>配制品3的顺序，表明不含水的基于SFA的配制品1&2优于基于水的拉坦前列素配制品3。当考虑到配制品3中高含量50％(v/v)的渗透增强剂乙醇时，这甚至更令人惊讶。尽管配制品2(0.1mg/ml)含有显著更少量的拉坦前列素，但到目前为止配制品2(0.1mg/ml)也胜过配制品3(0.5mg/ml)，这进一步强调了与现有技术的含拉坦前列素的水性组合物相比，SFA基组合物更有效地将拉坦前列素递送至毛囊皮脂腺单位(包括毛囊、毛干和皮脂腺)/递送至所述毛囊皮脂腺单位内的惊人效果。
此外，对于具有毛发的皮肤和没有毛发的皮肤，在配制品1和2中孵育后拉坦前列素的摄取高于在配制品3中孵育后的摄取。
在样品中检测到拉坦前列素酸，如图2所示。拉坦前列素酸的存在指示冲孔得到的皮肤(没有毛发的皮肤)和冲孔得到的具有毛发的皮肤中的酯酶活性。具有毛发的冲片显示比没有毛发的冲片具有更高的拉坦前列素酸含量。因此，再次证明基于SFA的组合物(配制品1-2)将拉坦前列素高度有效地递送至毛囊皮脂腺单位(包括毛囊、毛干和皮脂腺)/递送至所述毛囊皮脂腺单位内，其中前药拉坦前列素转化为拉坦前列素酸。
此外，如图3所示，在四个实验中观察到拉坦前列素总量的显著差异。在实验1(不含水的基于SFA的配制品1)中，例如，具有毛发的冲片的拉坦前列素总含量为12.83μg/cm2，而实验4(具有高乙醇含量的基于水的配制品3)为0.22μg/cm2，相当为前者为超过50倍的含量。
因此，与基于水的拉坦前列素配制品(配制品3)相比，当将皮肤圆片与基于半氟化烷烃的配制品1和2一起孵育时，拉坦前列素向具有毛发的皮肤的递送显现是有利的，所述具有毛发的皮肤含有更高含量的毛囊皮脂腺单位(包括毛囊、毛干和皮脂腺)。
实施例2：拉坦前列素在1-全氟丁基戊烷中的溶液渗透到猪睫毛的毛根中。
测试配制品：0.5mg/ml拉坦前列素(Yonsung，纯度100.2％)
在1-全氟丁基戊烷(Novaliq)和1％v/v乙醇(Merck，Secco solve无水)中。
生物材料：带眼睑的新鲜猪眼，从屠宰场运输到实验室期间不在缓冲溶液中。
用剪刀、镊子和解剖刀将上眼睑从眼睛分离。将每个眼睑置于玻璃器皿中，并通过添加1ml配制品开始与测试配制品一起孵育。由于睫毛具有不同的长度，在孵育之前截短睫毛以标准化孵育过程。根据表3中的方案孵育后，用1-全氟丁基戊烷清洗眼睑八次，拔下睫毛并称重，如表3中所示。
表3
Figure BDA0003495269160000121
表3-续
Figure BDA0003495269160000122
拔除睫毛后，用4mm(0.126cm2)活检工具对眼睑冲孔5次(总面积0.628cm2)。然后分离皮肤和结膜。
通过向每个样品中添加400ml ACN(乙腈)，在室温下在定轨振荡器(150rpm)和微型旋转器(Biosan最大水平)上提取2小时。然后将样品以13000rpm离心5分钟。将从样品收集的上清液储存在-20℃直至分析。
通过HPLC测定组织和睫毛中拉坦前列素和生物转化的拉坦前列素酸的量。为了计算，拉坦前列素酸的平均测定值用因子1.1校正，因为拉坦前列素酸的分子量低于拉坦前列素的分子量。
图4示出了不同时间点不同组织中拉坦前列素的量。拉坦前列素似乎对作为毛干外部的睫毛具有优选的亲和力。在不具有已拔除的睫毛的情况下，在含有毛囊皮脂腺单位(包括毛囊、皮脂腺和毛干)的剩余组分的皮肤部分中检测到相当低量的拉坦前列素。图5示出了三个不同时间点的拉坦前列素酸的量。观察到皮肤样品中拉坦前列素酸的浓度显著增加。孵育2小时后，皮肤中拉坦前列素酸的检测浓度为1.2μg/ml，在15小时达到11.4μg/ml，孵育25小时后达到21.5μg/ml。这证明拉坦前列素不仅在不具有已拔除的睫毛的情况下有效地递送至毛囊皮脂腺单位(包括毛囊、皮脂腺和毛干)，而且酶促转化成拉坦前列素酸。关于睫毛，孵育25小时后检测到少量拉坦前列素酸。不希望受理论束缚，推测这种少量的拉坦前列素酸是由于与皮肤部分相比睫毛中的酯酶活性低。
实施例3：皮甾酮17α-丙酸酯的渗透
皮甾酮17α-丙酸酯(开发代号CB-03-01；21-羟基-3,20-二氧代孕-4-烯-17-基丙酸酯；CAS登记号：19608-29-8)溶解在1-全氟丁基戊烷(F4H5)中，得到1％(w/w)CB-03-01在F4H5中的溶液。
Franz扩散池(FDC)实验揭示皮甾酮17α-丙酸酯有效且快速地递送至皮肤层，包括角质层、表皮和真皮。有趣的是，在真皮中发现特别大量的皮甾酮17α-丙酸酯，真皮是毛囊(作为毛囊皮脂腺单位的一部分)延伸到其中的皮肤层。

Claims (24)

1.一种包含活性成分和半氟化烷烃的组合物，用于局部治疗累及毛囊皮脂腺单位或其组分的疾病或病症，其中所述累及毛囊皮脂腺单位的疾病或病症是雄激素性脱发，并且其中所述活性成分是前列腺素类似物。
2.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素类似物是前列腺素F2α类似物，优选地选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素。
3.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述前列腺素类似物是拉坦前列素。
4.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述毛囊皮脂腺单位的组分选自毛囊、毛干和/或皮脂腺。
5.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述拉坦前列素以0.05至0.5mg/ml的浓度存在。
6.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物还包含助溶剂。
7.根据权利要求6所述的用于所述用途的组合物，其中所述助溶剂为醇，优选选自乙醇或异丙醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃具有式(I)CF3(CF2)n(CH2)mCH3，其中n和m是彼此独立地选自3至9的范围的整数。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃选自1-全氟丁基戊烷(F4H5)、1-全氟丁基己烷(F4H6)、1-全氟丁基辛烷(F4H8)、1-全氟己基己烷(F6H6)和1-全氟己基辛烷(F6H8)，优选所述半氟化烷烃选自1-全氟丁基戊烷(F4H5)和1-全氟己基辛烷(F6H8)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述半氟化烷烃是1-全氟丁基戊烷。
11.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物为溶液形式，优选地所述组合物为液体溶液形式。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物包含浓度为0.05至0.5mg/ml的拉坦前列素和1-全氟丁基戊烷，以及任选的浓度为相对于所述组合物的总体积至多1％(v/v)的乙醇。
13.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不含水和/或防腐剂。
14.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不含固体增稠剂。
15.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物不是软膏剂的形式。
16.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用于选自头皮、面部、胸部、眼睑或睫毛的皮肤部分，优选将所述组合物施用于头皮。
17.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物局部施用于患有毛发脱落的受试者。
18.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中将所述组合物以液体形式局部施用，优选地将所述液体组合物以液滴形式、作为薄膜或作为喷雾施用于皮肤。
19.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物从移液管、滴管、喷雾装置或滚珠装置分配。
20.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地将拉坦前列素递送至毛囊皮脂腺单位或其组分或递送至毛囊皮脂腺单位或其组分内。
21.根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物，其中所述组合物有效地将拉坦前列素递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺或递送至毛囊、毛干和/或皮脂腺内。
22.一种包含根据任一前述权利要求所述的用于所述用途的组合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含容纳所述组合物的容器和使用说明书。
23.根据权利要求22所述的试剂盒，其中所述容器是分配装置的一部分。
24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中所述分配装置是移液管、滴管、喷雾器或滚珠装置。
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US9149484B2 (en) * 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
AU2013208002B2 (en) 2012-01-10 2017-11-30 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
WO2017220625A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Novaliq Gmbh Topical administration method
US11723861B2 (en) * 2017-09-27 2023-08-15 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases

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