JP6203820B2 - 15−pgdh活性を調節する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は2012年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/624,670号(その対象物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる)の優先権を主張する。
この発明は、国立衛生研究所により与えられた認可番号第R01CA127306号、R01CA127306−03S1号、および5P50CA150964号の下、政府支援によりなされた。米国政府は本発明に対し一定の権利を有し得る。
R1はC1−8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され(例えば、R1はC2−6アルキル、C2−4アルキル、またはC4アルキルとすることができ、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換される);
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
R4およびR5は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(‐−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキル−カルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−−(CO)−−H)、チオホルミル(−−(CS)−−H)、アミノ(−−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH、式中、Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである)、アリールイミノ(−CR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスホ(−PO2)、ホスフィノ(‐−PH2)、それらの組み合わせ、ここで、R4およびR5は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)または
R8、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)−R’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。
4−ベンジルシクロヘキシルメチル、など。アルカリル基としては、例えば、下記が挙げられる:p−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、p−シクロヘキシルフェニル、2,7−ジメチルナフチル、7−シクロオクチルナフチル、3−エチル−シクロペンタ−l,4−ジエン、など。
R1はC1ー8アルキルでありこれは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され(例えば、R1はC2ー6アルキル、C2ー4アルキル、またはC4アルキルとすることができ、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換される);
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
R4およびR5は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、などである)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、などである)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、R4およびR5は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
X1およびY1は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:水素、C1ーC24アルキル、C2ーC24アルケニル、C2ーC24アルキニル、C3ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1ーC24アルコキシ、C2ーC24アルケニルオキシ、C2ーC24アルキニルオキシ、C5ーC20アリールオキシ、アシル(C2ーC24アルキルカルボニル(‐ーCOーアルキル)およびC6ーC20アリールカルボニル(ーCOーアリール)を含む)、アシルオキシ(ーOーアシル)、C2ーC24アルコキシカルボニル(ー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールオキシカルボニル(ー(CO)ーOーアリール)、C2ーC24アルキルカルボナト(ーOー(CO)ーOーアルキル)、C6ーC20アリールカルボナト(ーOー(CO)ーOーアリール)、カルボキシ(ーCOOH)、カルボキシラト(ーCOOー)、カルバモイル(ー(CO)ーーNH2)、C1ーC24アルキルーカルバモイル(ー(CO)ーNH(C1ーC24アルキル))、アリールカルバモイル(ー(CO)ーNHーアリール)、チオカルバモイル(ー(CS)ーNH2)、カルバミド(ーNHー(CO)ーNH2)、シアノ(ーCN)、イソシアノ(ーN+Cー)、シアナト(ーOーCN)、イソシアナト(ーOーN+=Cー)、イソチオシアナト(ーSーCN)、アジド(ーN=N+=Nー)、ホルミル(ーー(CO)ーーH)、チオホルミル(ーー(CS)ーーH)、アミノ(ーーNH2)、C1ーC24アルキルアミノ、C5ーC20アリールアミノ、C2ーC24アルキルアミド(ーNHー(CO)ーアルキル)、C6ーC20アリールアミド(ーNHー(CO)ーアリール)、イミノ(ーCR=NH、式中、Rは水素、C1ーC24アルキル、C5ーC20アリール、C6ーC24アルカリル、C6ーC24アラルキル、などである)、アルキルイミノ(ーCR=N(アルキル)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、など)、アリールイミノ(ーCR=N(アリール)、式中、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(ーNO2)、ニトロソ(ーNO)、スルホ(ーSO2ーOH)、スルホナト(ーSO2ーOー)、C1ーC24アルキルスルファニル(ーSーアルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(ーSーアリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1ーC24アルキルスルフィニル(ー(SO)ーアルキル)、C5ーC20アリールスルフィニル(ー(SO)ーアリール)、C1ーC24アルキルスルホニル(ーSO2ーアルキル)、C5ーC20アリールスルホニル(ーSO2ーアリール)、ホスホノ(ーP(O)(OH)2)、ホスホナト(ーP(O)(Oー)2)、ホスフィナト(ーP(O)(Oー))、ホスホ(ーPO2)、ホスフィノ(‐ーPH2)、それらの組み合わせ、ここで、X1およびY1は連結され、環状または多環状環を形成してもよく、ここで、環は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
R1はC1ー8アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;
R2およびR3は同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択され:H、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
Z1はNR’、OまたはSであり(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);
X2はNまたはCであり;
R6およびR7は任意的であり、存在する場合、同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択される:H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル。
UはOR”(式中、R”はH、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基である)または
R8、R9、R10、R11、およびR12は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。
R8、R9、R10、R11、およびR12は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。
R8およびR9は各々、下記からなる群より選択され:H、F、Cl、Br、I、アルキル基、(CH2)n1OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF3、CH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X、CH2ーCH2ーCH2X、OーCH2ーCH2X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)ーR’、N(R’)2、NO2、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、ならびにR8およびR9は連結され、環状または多環状環を形成してもよい。
この実施例は、酵素15ープロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15ーPGDH)(遺伝子HPGDによりコードされる)に関する4つの化合物の活性を説明する。化合物はSW033291、SW054384、SW124531、SW145753であり、下記式を有する:
リード化合物SW033291、15ーPGDH阻害剤の類似体の分析
この実施例はSW033291の一群の構造類似体に関するデータを提供する。提供したデータは、レポーターを含むように操作され、2.5μΜまたは7.5μΜのいずれかの化合物で処理された、3つの結腸癌細胞系、V9m、V503、およびLS174Tにおける、基礎レベルに対するルシフェラーゼ活性の増加%として報告される、15ーPGDHールシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導のレベルを含む(すなわち、値は100がベースラインレベルに対するルシフェラーゼ活性の倍加を示すスケールで記録される)。インビトロアッセイにおいて、組換え15ーPGDHの酵素活性を阻害するための各化合物のIC50もまた、記録される。
実施例3
SW033291および関連化合物による15ーPGDH阻害のメカニズムの分析
下記実施例は、SW033291が15ーPGDHを阻害する作用メカニズムに関するデータを提供する。
(i)15ーPGDHストック(8mg/mL 15ーPGDHを含む500μLの15ーPGDHアッセイ緩衝液)からとった8μlのアリコート(4nmol 15ーPGDH、4μΜ 15ーPGDH)を、氷上で下記と共にインキュベートした:(a)5μLの100mM NAD(+)の添加+3.2μLの2.5mM SW033291ストックの添加、その後、1Lの緩衝液に対し12時間透析し、続いて新たに、1Lの緩衝液に対しさらに12時間透析した;または(b)5μL、100mM NAD(+)の添加+3.2μLDMSOの添加、その後、1Lの緩衝液に対し12時間透析し、1Lの緩衝液をさらに12時間透析した。
(ii)透析前、1μLを除去し、200μLのアッセイ緩衝液(20nM)で希釈し、その後、15ーPGDH活性を測定する。
(iii)透析後、24hrで、1μLを除去し、200μLのアッセイ緩衝液(20nM)で希釈し、その後、15ーPGDH活性を測定する。
SW033291の毒性の分析
表5は、SW033291の毒性に対して評価した対照またはSW033291処置群における一群の8ー12週齢雄FVBマウスの概要を示し、研究の各群に6匹のマウスである。
骨髄機能に対するSW033291の効果の分析
この実施例はSW033291の骨髄機能に対する効果を示す。
放射線生存に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、全身照射を受けたマウスにおけるSW033291の効果の研究を示す。
部分肝切除後の肝臓再生に対するSW033291の効果の分析
この実施例は部分肝切除後のマウスにおける肝臓再生に対するSW033291の効果を評価する研究を示す。
アセトアミノフェン(タイレノール)過剰投与後の生存に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、致死量の肝臓毒素アセトアミノフェン(タイレノール)に対する抵抗性の媒介におけるSW033291の効果を示すデータを提供する。
デクスタン(dextan)硫酸ナトリウム(DSS)誘導大腸炎に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)処置マウスにおける大腸炎の誘導の防止に対するSW033291の効果の研究からのデータを提供する。研究では、8ー12週齢FVB雄マウスに、2%DSSを含む飲料水を第1ー7日間与え、その後、第8日に開始して正常飲料水に切り換え、第22日まで継続した。マウスを1日2回、125μg/200μlの、10%エタノール、5%クレモフォールEL、85%D5Wのビヒクル中のSW033291 5mg/kgでIPにて、対してビヒクルのみで処置する。臨床スコアリング(体重、直腸出血、便の硬さ)を毎日記録し、内視鏡スコアリング(潰瘍数、粘膜肥厚、および血管パターン)を、第8、11、15日に評価する。マウスを、第1、8、15および22日に、結腸長、結腸重量、潰瘍数、潰瘍面積、および陰窩ダメージの評価のために屠殺する。
この実施例は、SW054384の一群の構造類似体に関するデータを提供する。表17上のデータは、Cincinnati大学と共有される化学ライブラリからCase Western Reserve大学により得られた類似体を特徴付ける。表18のデータは商業的供給源から注文した類似体である。表19のデータは、化合物ライブラリーに保持された、または発明者らのグループのメンバーにより、Texas SouthWestern大学で合成された類似体である。
一般手順2:
酸7(1equiv)を、EtOAc(2vol)に溶解した。ピリジン(1vol)および二級アミン(1.1equiv)を添加し、続いてT3P(2equiv、50%EtOAc溶液)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応を、HCl(0.5M、3vol)で停止させ、混合物をEtOAcで希釈し、水、重炭酸塩、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。化合物8Aをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
一級アミン(1equiv)、DMAP(0.3equiv)およびEDCI(1.3equiv)を、酸7(1equiv)を含むCH2Cl2(0.5M)の溶液に添加した。反応バイアルを窒素でパージし、12ー24h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、ブライン、水、HCl(1M)、重炭酸ナトリウムおよび再びブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、8Bを得た。必要なら、化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
アルコール(4equiv)、DMAP(0.3equiv)およびEDCI(1.1equiv)を、酸7(1equiv)を含むCH2Cl2(0.5M)の溶液に0℃にて添加した。5分後、反応物を室温まで温め、完了するまで撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、ブライン、HCl(1M)、および水で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、純粋エステル8Cを得た。
一般手順3
この実施例はSW054384の選択した類似体の特性に関するデータを提供する。
Claims (16)
- 15−PGDH酵素活性の阻害において使用する化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
前記化合物が、式:
式中
nは0−2であり;
X 2 はNまたはCHであり
R 1 はC 1−8 アルキルであり、これは直鎖、分枝、または環状であり、これは非置換であり、または置換され;
R 6 およびR 7 は任意的であり、存在する場合、同じかまたは異なり、各々、下記からなる群より選択される:H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH 2 ) n1 OR’(式中、n1=1、2、または3である)、CF 3 、CH 2 −CH 2 X、O−CH 2 −CH 2 X、CH 2 −CH 2 −CH 2 X、O−CH 2 −CH 2 X(式中、X=F、Cl、Br、またはIである)、CN、(C=O)−R’、N(R’) 2 、NO 2 、(C=O)N(R’) 2 、O(CO)R’、OR’、SR’、COOR’(式中、R’はHまたは低級アルキル基である);置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル
であり、
前記置換はハロ、ヒドロキシル、シリル、スルフヒドリル、C 1 −C 24 アルコキシ、C 2 −C 24 アルケニルオキシ、C 2 −C 24 アルキニルオキシ、C 5 −C 20 アリールオキシ、アシル、C 2 −C 24 アルキルカルボニル、C 6 −C 20 アリールカルボニル、アシルオキシ、C 2 −C 24 アルコキシカルボニル、C 6 −C 20 アリールオキシカルボニル、C 2 ーC 24 アルキルカルボナト、C 6 ーC 20 アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−(C 1 −C 24 アルキル)−置換カルバモイル、ジ−(C 1 −C 4 アルキル)−置換カルバモイル、モノ−置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C 1 −C 24 アルキル)−置換アミノ、モノ−およびジ−(C 5 −C 20 アリール)−置換アミノ、C 2 −C 24 アルキルアミド、C 6 −C 20 アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、C 1 −C 24 アルキルスルファニル、アリールスルファニル、C 1 −C 24 アルキルスルフィニル、C 5 −C 20 アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、およびホスフィノ;ならびにヒドロカルビル部分C 1 −C 24 アルキル、C 2 −C 24 アルケニル、C 2 −C 24 アルキニル、C 5 −C 20 アリール、C 6 −C 24 アルカリル、およびC 6 −C 24 アラルキルを含む、
医薬組成物。 - nは1であり、およびX2はCHである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、99重量%超の化合物のR(+)異性体および1重量%未満の化合物のS(−)異性体を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 細胞移植、臓器移植、組織移植片生着、臓器再生、組織再生、組織修復、創傷治癒、細胞成長および/または増殖の増強において使用する、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 被験体の組織中の組織幹細胞を増加させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- ドナー骨髄移植片またはドナー造血幹細胞移植片の適応度を増加させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 被験体中の幹細胞、および/またはドナー移植片としての骨髄の適応度、および/または骨髄の再生の少なくとも1つを増加させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- ドナー移植片としての幹細胞調製物の適応度を増加させる、および/または移植に要求される幹細胞の単位数を減少させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 細胞、幹細胞、骨髄、臓器、および/または組織移植片拒絶の緩和、および/または細胞、幹細胞、骨髄、および/または組織移植片生着の増強において使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 骨密度を増加させ、骨粗鬆症を治療し、骨折の治癒を促進し、または骨の治癒を促進するのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 腸管損傷の治癒または防止において使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 放射線への曝露または化学療法の毒性または致命的効果、あるいは炎症性腸疾患からの損傷に抵抗性および/または治癒を与えるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 肝臓手術、または肝臓損傷、または肝臓移植後を含む設定における肝臓再生を促進するのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 好中球数、および/または血小板数、および/または赤血球数、および/またはヘマトクリット、および/またはヘモグロビンレベル、および/または骨髄幹細胞を増加させるのに使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
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