KR20180064066A - 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소 억제제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소 억제제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소 저해 용도에 대한 것이다.

Description

15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소 억제제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물{NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS 15-HYDROXYPROSTAGLANDIN DEHYDROGENASE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소 저해 용도에 대한 것이다.
프로스타글란딘(prostaglandin)은 20개의 탄소로 이루어진 지방산 유도체로서 5개의 탄소로 이루어진 고리를 포함하고 있다. 프로스타글란딘은 동물의 조직 내에 널리 존재하며, 다불포화 지방산으로부터 합성된 후 재빨리 대사된다고 알려져 있다. 이러한 프로스타글란딘은 그 형태에 따라 평활근 수축을 자극할 수 있으며, 일부 동물에서는 혈압을 낮추거나 높이고 혈액의 응집력을 감소시키거나 증가시키는 작용을 할 뿐만 아니라 막에 대한 이온 수송을 촉진시키고 염증을 자극하며 심장혈관 질환과 바이러스의 감염을 억제할 수 있는 작용도 하는 것으로 알려져 있다.
프로스타글란딘은 생체 내에서 빠른 대사로 인해 짧은 생리활성을 갖게 되는데 이러한 대사과정의 첫 번째 단계는 산화과정으로서, 프로스타글란딘이 NAD＋의존형 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase:15-PGDH)에 의해 불활성화되는 것이다.
15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)는 프로스타글란딘을 분해하는 효소로서 15-PGDH가 발현되지 않은 조직의 경우에는 프로스타글란딘의 양이 증가되어 있다. 또한, 15-PGDH 효소는 포유동물의 조직에 편재되어 있으며, 처음에는 태반, 폐 및 신장으로부터 추출되어 분리되었고, 이 효소의 기능은 C-15 위치의 하이드록시기(-OH)를 함유한 프로스타글란딘계 화합물을 산화시켜 15-케토프로스타글란딘(15-ketoprostaglandin)으로 전환시키고 따라서 이들 화합물의 생물학적인 활성을 잃게 만든다.
최근 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소가 발암, 조직 재생 등에 관여함이 발견됨에 따라, 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소의 활성을 억제하는 억제제들에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
미국공개특허 제US20150072998호
이에 본 발명자들은 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소의 Ser-Tyr-Lys 촉매 도메인(catalytic domain)에 강하게 결합하여 이를 억제할 수 있는 신규한 헤테로사이클릭 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소 저해 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식에서,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기 또는 C6-C30아릴기이고,
L은 직접결합, 에테르기 또는 아민기이며,
Ar은 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 피란 고리임.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있다:
Figure pat00002
또한 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 조직 손상의 치료 또는 조직 재생 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)의 Ser-Tyr-Lys 촉매 도메인에 결합하여 효소를 저해할 수 있다.
본 발명의 신규한 헤테로사이클릭 화합물은 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)의 Ser-Tyr-Lys 촉매 도메인에 결합하여 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소를 효과적으로 억제시킬 수 있어, 조직 손상 치료 또는 조직 재생에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 신규한 헤테로사이클릭 화합물과 Pharmacophore model과의 구조적 정렬을 도시한 것이다.
도 2는 15-PGDH 단백질의 촉매 도메인에 결합한 본 발명의 화합물의 상호작용을 도시한 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식에서,
R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기 또는 C6-C30아릴기이고,
L은 직접결합, 에테르기 또는 아민기이며,
Ar은 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 피란 고리임.
상기 화합물은 15-PGDH의 촉매 도메인에 결합하는 화합물들의 상호작용에 대한 구조적 정보를 바탕으로 구축된 pharmacophore model을 이용하여 데이터베이스 스크리닝을 수행하여 선별된 것으로, 하기 화합물을 포함할 수 있다:
Figure pat00004
또한 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 조직 손상의 치료 또는 조직 재생 촉진용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)의 Ser-Tyr-Lys 촉매 도메인에 결합하여 효소를 저해할 수 있다. 구체적으로, 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 화합물은 catalytic triad를 포함한 주요 잔기들과 수소결합을 형성하며 결합함으로써 효소의 활성을 저해할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
<실시예 1>
15-PGDH의 촉매 도메인에 결합하는 화합물들의 상호작용에 대한 구조적 정보를 바탕으로 구축된 pharmacophore model을 이용하여 데이터베이스 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝 결과로 얻어진 화합물들을 대상으로 분자도킹 모의실험을 실시하였고, 결합모드 분석을 통하여 최종 3개의 후보물질을 선별하였다 (Hit 1: 6-(hydroxymethyl)-2-(3-methylphenoxy)-2H-pyran-3, 4, 5-triol, Hit 2: 2-(3,5-dimethylanilino)-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3, 4, 5-triol, Hit 3: 2-(2-hydroxyphenyl)-5-imino-2H-furan-3,4-diol). 후보물질 모두 pharmacophore model에 잘 부합하는 것을 확인하였으며 각각의 fit value는 2.89 (Hit 1), 2.23 (Hit 2), 1.79 (Hit 3)이었다(도 1).
15-PGDH의 촉매 도메인에 후보물질들의 결합모드를 조사하기 위한 분자도킹 모의실험 결과, gold score는 각각 53.47 (Hit 1), 54.67 (Hit 2), 46.43 (Hit 3)이었고, catalytic triad를 포함한 주요 잔기들과 수소결합을 형성하며 결합하고 있음을 확인하였다. 또한, 분자동력학 모의실험을 통하여 후보물질 모두 안정적인 결합모드를 형성하고 있음을 검증하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00005

    상기 화학식에서,
    R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기 또는 C6-C30아릴기이고,
    L은 직접결합, 에테르기 또는 아민기이며,
    Ar은 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 피란 고리임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
    Figure pat00006
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 조직 손상의 치료 또는 조직 재생 촉진용 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소화효소(15-PGDH)의 Ser-Tyr-Lys 촉매 도메인에 결합하는 것인, 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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