ES2609825T3 - 1,3-Dioxanos sustituidos útiles como moduladores de PPAR - Google Patents

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ES2609825T3 ES08727968.3T ES08727968T ES2609825T3 ES 2609825 T3 ES2609825 T3 ES 2609825T3 ES 08727968 T ES08727968 T ES 08727968T ES 2609825 T3 ES2609825 T3 ES 2609825T3
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Alexandra Santana Sorensen
Jean-Philippe Meyer
Peteris Alberts
Mainkar S. Prathama
Melya Hughes Crameri
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Evolva AG
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Abstract

Un compuesto cristalino de fórmula XIV:**Fórmula** en la que X se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro; y Rc es alquilo C1-6 (ramificado o lineal), -C(O)-alquilo C1-6 (ramificado o lineal), -CH(O), un sacárido o-H; Z+ es Me 3CNH3+, para uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones de la diabetes en un paciente que padece resistencia a la insulina y/o diabetes, en el que las complicaciones de la diabetes se seleccionan del grupo que consiste en: complicaciones cardiovasculares en pacientes diabéticos; nefropatía diabética o retinopatía diabética; trastornos en la sensibilidad a la insulina después de traumatismo, cirugía o infarto de miocardio; síndrome metabólico, hiperinsulinemia, dislipidemia, tolerancia reducida a la glucosa ; riesgo de desarrollar trastornos cardiovasculares y/o diabetes mellitus de tipo II; ateroesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia o dislipidemia; daño a los vasos sanguíneos y los riñones y daño renal.

Description

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La invención se basa en parte en la identificación de compuestos que son capaces de modular la actividad de al menos un subtipo de PPAR, por ejemplo PPAR gamma o PPAR beta/delta. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de afecciones o enfermedades en mamíferos, tales como seres humanos, mediadas por la función de dichos PPAR. En otra realización, los compuestos de la invención son capaces de modular la actividad del receptor
5 TP, en particular antagonizar la actividad del receptor TP. Se hace referencia a los compuestos de la invención que exhiben tanto modulación de PPAR como modulación del receptor TP "moduladores de PPAR/receptor TP ". En una realización adicional, los compuestos de la invención son capaces de inhibir la tromboxano sintasa (TS). Los compuestos que exhiben dos o tres de estas actividades son particularmente deseables para algunas aplicaciones, por ejemplo y sin limitación, el tratamiento de complicaciones cardiovasculares en pacientes diabéticos.
10 Los compuestos que son útiles en esta invención son derivados de 1,3-dioxano definidos en las reivindicaciones adjuntas. Cuando se haga referencia en la presente memoria a cualquier compuesto para su uso en la invención, se entenderá que este se proporciona en la forma de la sal de terc- butilamina de acuerdo con las reivindicaciones.
15 A menos que sea de otra manera evidente por el contexto, las fórmulas químicas a las que se hace referencia en este documento pueden mostrarse en una configuración particular, pero esta no se corresponde necesariamente con la configuración absoluta.
Son moduladores de PPAR, antagonistas del receptor TP y/o inhibidores de la TS para su uso según la presente 20 invención las sales de terc- butilamina de los compuestos de fórmula XI:
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en la que X se puede seleccionar del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido,
25 ciano, metoxi y nitro, preferiblemente X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, más preferiblemente X es cloro, en el que X puede estar en la posición orto, meta y/o para, preferiblemente la posición orto, y en la que Y se puede seleccionar del grupo que consiste en -OH, -O-alquilo C1-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), OC(O)-alquilo C1-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) y -O-CH(O), más preferiblemente Y se selecciona del grupo que consiste en -OH, metoxi y -OC(O)-CH3, en la que Y puede estar en la posición orto, meta y/o para,
30 preferentemente la posición orto, y Rd es -OH.
Son moduladores de PPAR, antagonistas del receptor TP y/o inhibidores de la TS para su uso en la invención las sales de terc- butilamina de los compuestos de Fórmula XI, en la que Rd es -OH. Estos compuestos tienen la fórmula general XII):
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en la que X e Y son como se ha indicado anteriormente en este documento para los compuestos de Fórmula XI. La estereoquímica específica de los compuestos de fórmula XII es importante y es como se indica en dicha fórmula.
Son moduladores de PPAR, antagonistas del receptor TP y/o inhibidores de la TS para su uso según la presente invención las sales de terc- butilamina de los compuestos de fórmula XIII:
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PROFÁRMACOS FENÓLICOS
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DERIVADOS DE ALQUILOXICARBONILOXIMETILO (AOCOM) DERIVADOS
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DERIVADOS DE ALCOXICARBONILOXIMETILO ESTÉRICAMENTE IMPEDIDOS
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documento anteriormente. Los agonistas estándares adecuados incluyen rosiglitazona para PPAR-gamma y ácido (4-[3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil)fenoxi]propiloxifenoxi)acético (L165041, disponible comercialmente) para PPARdelta. Los agonistas potenciales que exhiben menos de un 50 % de la transactivación de un agonista estándar todavía pueden ser útiles, en particular para el desarrollo de nuevos compuestos o derivados activos o como un indicador de la presencia de un agonista parcial.
Según una realización preferida, los compuestos y composiciones de la presente invención son agonistas parciales de PPAR y/o LBD de PPAR, y más particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son agonistas parciales de PPAR-gamma y/o LBD de PPAR-gamma. Un fármaco que produce menos que el posible efecto máximo (concretamente, el efecto máximo producido por un agonista completo o molécula de referencia) se denomina un agonista parcial.
Por ejemplo, la propiedad agonista parcial de los compuestos y composiciones de la presente invención puede definirse por referencia a la rosiglitazona (Avandia™, Glaxo-SmithKline), que es un agonista completo. Este es en particular el caso de los agonistas parciales de PPAR-gamma. Los agonistas parciales de PPAR, en particular los agonistas de PPAR-gamma, de la invención proporcionarán una eficacia similar o mejor a un paciente sometido a un tratamiento deseado, pero tendrán menos efectos secundarios indeseables que serían perjudiciales para el paciente. Por ejemplo, la SN1 (DPD) induce el mismo nivel de captación de glucosa a 10 mM que Avandia 1 mM, pero se esperan menos efectos secundarios como consecuencia de una menor diferenciación de los adipocitos.
La propiedad agonista parcial de los compuestos y composiciones de la presente invención también puede definirse por referencia a L165041 (disponible comercialmente). Este es en particular el caso de los agonistas parciales de PPAR-delta. Por ejemplo, uno de dichos ensayos de transactivación es el ensayo de transactivación descrito en el ejemplo 3.
En una realización, se prefiere que los compuestos de la invención sean selectivos para la activación de PPAR. En dicha realización, se prefiere que el compuesto no active significativamente la transactivación de RxR y/o LBD de RxR, preferiblemente la transcripción de RxR es menos de 2 veces los niveles de fondo, tal como menos de 1,5 veces los niveles de fondo, por ejemplo aproximadamente igual a o menor que el nivel de fondo. La transactivación de RxR puede determinarse mediante un ensayo de transactivación de RxR, por ejemplo como se describe en el ejemplo 5. El nivel de fondo es la transactivación en ausencia de un ligando añadido.
En una realización de la invención, los compuestos son antagonistas de PPAR. Se entiende por "antagonista" un compuesto que, cuando se combina con PPAR, interfiere o disminuye una reacción típica para dicho PPAR, por ejemplo, la activación de la transcripción. Como una definición general, "antagonista de PPAR" designa un ligando de PPAR que puede inhibir la actividad de un agonista de PPAR correspondiente. Más generalmente, estas actividades agonista/antagonista /agonista parcial se pueden medir mediante ensayos ampliamente conocidos por un experto en la materia tales como, por ejemplo, aquellos que se dan a conocer en los documento WO99/50664 o WO96/41013.
En una realización muy preferida de la invención, el modulador de PPAR tiene una CI50 en relación con la unión a PPAR de como máximo 25 μM, preferiblemente de como máximo 20 μM, aún más preferiblemente de como máximo 10 μM, por ejemplo como máximo 5 μM. Dentro de esta realización de la invención, el PPAR preferido es PPARγ y son moduladores de PPAR muy preferidos los moduladores de PPARγ que tienen una CI50 en relación con la unión a PPAR de como máximo 25 μm, preferiblemente de como máximo 20 μM, aún más preferiblemente de a los sumo 15 μM, por ejemplo como máximo 12 μM. La CI50 puede determinarse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido por el experto en la materia.
Los compuestos y composiciones de la invención se caracterizan además por sus actividades biológicas cuando se administran a un paciente que tiene una afección o enfermedad que se ve afectada por la modulación de la actividad de PPAR. Los compuestos preferidos según la presente invención son compuestos capaces de reducir una o más de las siguientes entidades biológicas en un paciente necesitado de ello: glucosa, triglicéridos, ácidos grasos, colesterol, ácidos biliares y similares, con una eficacia y potencia mejor o equivalente , pero con menor toxicidad y/o la aparición de un menor número de efectos secundarios no deseables en comparación con las moléculas conocidas en la materia (por ejemplo, tiazolidindionas). En particular, dichos compuestos conducen preferentemente a una menor inducción de la diferenciación de adipocitos y aumento de peso. Dichos compuestos pueden ser, en particular, cualquiera de los compuestos descritos en la sección C anteriormente en este documento. Los procedimientos útiles para la determinación de la diferenciación de adipocitos se describen en el ejemplo 6 en este documento a continuación. Más específicamente, presentan actividades beneficiosas frente a la resistencia a la insulina (disminución de la eficacia de la insulina para bajar los niveles de glucosa en plasma) y/o la adipogénesis. Se ha mostrado que muchos compuestos que activan PPAR-gamma (por ejemplo, tiazolidindionas) inducen además la diferenciación de adipocitos (concretamente, exhiben un efecto adipogénico o lipogénico) y por tanto dan lugar a un incremento del peso corporal en los pacientes tratados. Por lo tanto, es muy deseable que la próxima generación de dichos compuestos muestren una actividad reducida y preferiblemente estén desprovistos de dicha actividad. Estas actividades se pueden valorar mediante procedimientos ampliamente usados en la materia. Más
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Los compuestos preferidos de la invención son capaces de inhibir la agregación plaquetaria. En particular, se prefieren los compuestos capaces de inhibir la agregación de plaquetas (es decir, en condiciones de aumento de la agregación de plaquetas del compuesto, normalizaría la agregación de plaquetas) en al menos un 20 %, preferiblemente al menos un 40 %, más preferiblemente al menos un 50 %, aún más preferiblemente al menos un 80 %, por ejemplo al menos un 90 %, tal como al menos un 94 %, por ejemplo al menos un 95 %, tal como al menos un 97 %, por ejemplo aproximadamente un 100 % tal como un 100 % a una concentración en el intervalo de 0,01 a 100 μM, preferiblemente en el intervalo de 1 a 30 μM, por ejemplo aproximadamente 1 μM, tal como aproximadamente 8 μM, por ejemplo aproximadamente 16 μM, tal como aproximadamente 30 μM, por ejemplo aproximadamente 1 μM o aproximadamente 8 μM.
Los compuestos preferidos de la invención son capaces de aumentar el tiempo de oclusión, concretamente, el tiempo después del cual se ocluye una arteria (0 % del flujo sanguíneo) tras la inducción de trombosis, que puede por ejemplo estar en contacto con un agente de promoción de la trombosis, por ejemplo, FeCl 3. Por tanto, tras la administración de un compuesto de la invención, aumenta el tiempo de oclusión antes de que una arteria se ocluya en comparación con el tiempo de oclusión si no se ha administrado compuesto. Aún más preferiblemente, el compuesto según la presente invención es capaz de aumentar el tiempo de oclusión en el modelo de trombosis de murino descrito en el Ejemplo 13 en este documento a continuación. Los compuestos preferidos de la invención son capaces de aumentar el tiempo de oclusión una media de al menos 7, preferiblemente al menos 8, más preferiblemente al menos 9, aún más preferiblemente al menos 10 min. después de la administración de 100 mg/kg.
En formas de realización particularmente preferidas, los compuestos preferidos de la invención exhiben más de una de las propiedades descritas anteriormente en este documento.
Afecciones clínicas
La presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de afecciones clínicas que comprenden la administración de las sales antes mencionadas de los compuestos (preferiblemente cualquiera de los receptores de PPAR/TP o moduladores de la TS mencionados anteriormente, preferiblemente sales de cualquiera de los compuestos de fórmulas XI, XII, XIII o XIV, tales como ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3dioxan-5-il)hex-4-enoico) , así como a los usos de dichos compuestos y solvatos de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección clínica.
Los moduladores de PPAR descritos en este documento anteriormente, tales como ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico), se pueden emplear en el control del peso. Por tanto, la afección clínico puede ser en una realización de un trastorno de la alimentación como anorexia nerviosa (también abreviado a "anorexia" en este documento) o bulimia. Los compuestos dados a conocer anteriormente en este documento (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos anteriormente, tales como ácido (Z)6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico), también se pueden emplear en procedimientos para aumentar o disminuir el peso corporal, en particular para disminuir el peso corporal. La afección clínica puede ser por tanto la obesidad. La adiposidad es una acumulación excesiva de tejido graso. Investigaciones recientes han mostrado que los PPAR, en particular, PPAR-gamma, desempeñan un papel básico en la expresión génica y la diferenciación de los adipocitos. Los subtipos de PPAR-gamma están implicados en la activación de la diferenciación de adipocitos, pero desempeñan un papel menos importante en la estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado. La activación de PPAR-gamma normalmente contribuye a la diferenciación de adipocitos mediante la activación de la expresión de genes específicos de adipocitos (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12956, 1995. Por tanto, puede usarse un agonista de PPAR para obtener tejido graso. Los agonistas parciales de PPAR se pueden seleccionar por las propiedades útiles en el tratamiento de la acumulación excesiva de tejido graso.
En una realización preferida, la invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de resistencia a la insulina mediante la administración de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente en este documento (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos anteriormente, tales como ácido (Z)-6 ((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico) a un individuo necesitado del mismo. La invención también se refiere al uso de cualquiera de dichos compuestos (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos anteriormente, tales como ácido (Z)-6 -((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Además, la invención se refiere a procedimientos para aumentar la sensibilidad a la insulina mediante la administración de dichos compuestos (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos anteriormente, tales como ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil )-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico), así como al uso de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para aumentar la sensibilidad a la insulina. Los trastornos agudos y transitorios en la sensibilidad a la insulina, tales como aquellos que pueden aparecer después de traumatismo, cirugía o infarto de miocardio, pueden tratarse como se enseña en este documento.
La resistencia a la insulina está implicada en una serie de afecciones clínicas. La resistencia a la insulina se
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que causan una baja o nula diferenciación de adipocitos.
Tabla II – Las sales de terc- butilamina de los compuestos SN1, SN4, SN10, SN18 y SN27 están englobadas por la invención. Los compuestos restantes están fuera del alcance de la invención reivindicada.
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Estructura PPAR Adip.
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P+ 0
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Derivado de Boc inactivo -1
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Estructura PPAR Adip.
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Antagonista 0
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P+ +1
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SN
Estructura PPAR Adip.
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P+ +1
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P+ -
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- -
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Inactivo -
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Inactivo -
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SN
Estructura PPAR Adip.
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P++ -
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Inactivo -
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Inactivo 0
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Ejemplo 10 Actividad del receptor de tromboxano
Este ejemplo demuestra que solamente un enantiómero de la sustancia 1 (SN1) se une al receptor TP.
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1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico, 53 mg/kg) y 10 (rosiglitazona).
Se midieron los niveles séricos de compuesto en 9 ratones (ácido ((Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico, 53 mg/kg).
RESULTADOS
Tabla III
Valores promedio de los grupos de tratamiento ± EEM
Parámetro medido
Vehículo Ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4enoico 53 mg/kg BID Rosiglitazona 5 mg/kg BID
Glucosa en sangre (mM)
42,5 ± 1,6 31,9 ± 3,6* 18,8 ± 2,2 ***
HbA1C (%)
8,8 ± 0,2 7,8 ± 0,3* 7,8 ± 0,4*
Fructosamina (mM)
0,38 ± 0,01 0,41 ± 0,03 0,35 ± 0,03
Insulina (g/l)
30,9 ± 3,3 39,1 ± 8,8 17,9 ± 4,2*
AGL (mM)
2,2 ± 0,1 1,7 ± 0,3 1,3±0,1***
TG (mM)
2,2 ± 0,2 2,0 ± 0,3 1,0±0,2**
HDL (mM)
2,7 ± 0,1 3,1 ± 0,2 3,6 ± 0,2**
Colesterol total (mM)
3,2 ± 0,1 3,6 ± 0,3 4,0 ± 0,4
Peso corporal (g)
45,9 ± 1,0 45,4 ± 1,0 49,5 ± 1,0*
Ingesta de alimentos (g/día)
5,5 ± 0,2 5,0 ± 0,6 4,5 ± 0,6
Peso del corazón (mg)
204,8 ± 5,3 208,5 ± 7,6 226,2 ± 6,9*
Hematocrito (%)
42,1 ± 1,4 40,1 ± 1,6 40,3 ± 1,5
AST (dU/l)
7,1 ± 0,6 7,7 ± 1,0 10,1 ± 0,9
ALT (dU/l)
5,8 ± 0,6 5,1 ± 0,6 8,9 ± 0,9
ALP (dU/l)
30,1 ± 1,3 21,5 ± 1,6 26,0 ± 1,7
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Flujo de sangre
•
La aspirina a 200 mg/kg no tuvo ningún efecto significativo sobre el flujo de sangre total (p= 0,53 frente al vehículo). 5
• El clopidogrel mejoraba significativamente el flujo de sangre total (p= 0,0087, frente al vehículo, incluyendo el experimento B130).
•
El ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico a una dosis de 30 mg/kg en 10 vehículo no tuvo efecto sobre el flujo de sangre total (p= 0,84 frente al vehículo y p= 0,65 frente a la aspirina).
• El ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico a una dosis de 100 mg/kg en vehículo mejoraba el flujo total de sangre en comparación con la aspirina (p= 0,055), pero no en comparación con el vehículo (p= 0,45).
15
• En todos los grupos, la evolución del flujo sanguíneo con el tiempo era compatible con el tiempo de oclusión observado. En la ventana de tiempo 0 a 10 min, se asoció el ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2hidroxifenil)-1,3-dioxan- 5-il)hex-4-enoico 100 mg/kg administrado en vehículo con un flujo significativamente mayor en comparación con la aspirina (p= 0,0002), pero no en comparación con vehículo solamente (p= 0,11). Se
20 observaron las mismas tendencias en puntos temporales posteriores.
• El (Z)-6 -((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoato de potasio a una dosis de 100 mg/kg en solución salina mejoraba significativamente el flujo de sangre total, en comparación con solución salina (p= 0,0032) o aspirina (p= 0,0021). Además, en la misma ventana de tiempo, se asociaba significativamente el (Z)-625 ((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5- il)hex-4-enoato de potasio 100 mg/kg en solución salina con un mayor flujo de sangre en comparación con solución salina sola (p= 0,009) o aspirina (p= 0,0006). Se observaron las mismas tendencias en puntos temporales posteriores. Con ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico 100 mg/kg en solución salina durante 10-20 min, p= 0,0066 frente a solución salina y p= 0,027 frente a aspirina; durante 20-30 min, p= 0,016 frente a solución salina y p= 0,031 frente a
30 aspirina.
La Tabla V resume los resultados del análisis de células sanguíneas realizado en una muestra tomada al final del 35 período de observación. Se hace referencia al ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5il)hex-4-enoico en la Tabla V como EV.
No se observaron cambios importantes en comparación con la aspirina o clopidogrel; Se observaron algunas diferencias moderadas en la distribución de glóbulos blancos. 40 Tabla V: Análisis de células sanguíneas
Vehículo (n=11)
Solución salina (n=4) Aspirina (n=7) Clopidogrel (n=6) EV 30 mg/kg de vehículo (n = 4) EV 100 mg/kg de vehículo (n = 9)
Glóbulos blancos (x103/µl)
1,9 ± 0,47 1,3 ± 1,0 1,4 ± 0,42 0,62 ± 0,22 0,95 ± 0,17 1,5 ± 0,46
Neutrófilos (%)
37 ± 5,6 42 ± 14 39 ± 11 50 ± 7,2 56 ± 5,3 34 ± 12
Linfocitos
62 ± 5,6 56 ± 15 60 ± 11 47 ± 7,8 42 ± 4,7 58 ± 11
Plaquetas (x103/µl)
1005 ± 44 935 ± 77 1020 ± 59 1060 ± 106 1020 ± 89 895 ± 46
Glóbulos rojos ((x106/µl)
8,4 ± 0,30 9,1 ± 0,25 9,3 ± 0,10 9,0 ± 0,36 9,1 ± 0,26 9,2 ± 0,17
Hemoglobina (g/dl)
14 ± 0,49 15 ± 0,40 15 ± 0,19 15 ± 0,60 15 ± 0,28 15 ± 0,30
Hematocrito (%)
66 ± 2,2 64 ± 7,8 72 ± 0,60 72 ± 2,7 62 ± 7,3 70 ± 3,5
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Los datos son la media ± EEM de n experimentos EV= ácido (Z)-6 -((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4- (2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico
Ejemplo 15
5 Los ensayos de unión al receptor de tromboxano se realizaron como se describe en el ejemplo 10.
Estudios de unión de radioligando a receptor TP:
Usando estas condiciones experimentales: células HEK-293 recombinantes humanas, ligando: [3 H]-SQ-29548 5 nM,
10 vehículo: DMSO al 1 % , tiempo de incubación y temp: 30 min a 25 ºC, tampón de incubación: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 154 mM, ligando no específico: SQ-29548 1 µM, KD: 9,4 nm; Bmáx: 5,1 pmol/mg de proteína, unión específica: 93 %, se realizó el ensayo según Hedberg A, Hall SE, Ogletree ML, DN Harris y Liu E CK (1988) “Characterization of [5,6-3H]SQ 29,548 as a high affinity radioligand, binding to thromboxane A2/prostaglandin H2receptors in human platelets”. J Pharmacol Exp Ther. 245(3): 786-92792 y Saussy DL Jr, Mais DE, Burch RM y
15 Halushka PV (1986) “Identification of a putative thromboxane A2/prostaglandin H2 receptor in human platelet membranes”. J Biol Chem. 261(7): 3025-9.
Ensayo de tromboxano sintasa en plaquetas humanas:
20 Usando estas condiciones experimentales: sustrato: PGH210 mM , vehículo: DMSO al 1 %, tiempo y temp. de preincubación: 15 min a 25 ºC, tiempo y temp. de incubación: 3 min a 25 ºC,
tampón de incubación: Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, procedimiento de cuantificación: cuantificación por EIA de TxB2, se realizó el ensayo según Borsch-Haubold AG, Pasquet S, Watson SP. (1998) “Direct inhibition of cyclooxygenase-1
25 and -2 by the kinase inhibitors SB 203580 and PD 98059”. El SB 203580 también inhibe la tromboxano sintasa. J Biol Chem. 273 (44): 28766-72, y lizuka K, Akahane K, Momose D, M Nakazawa, Tanouchi T, Kawamura M, Ohyama I, Kajiwara I, Iguchi Y, Okada T, Taniguchi K, Miyamoto T, M. Hayashi (1981) “Highly selective inhibitors of thromboxane synthetase. 1. Imidazole derivatives”. J Med Chem. 24(10): 1139-48.
30 Agregación plaquetaria por receptor TP- conejo:
Usando estas condiciones experimentales: plasma rico en plaquetas de conejo de Nueva Zelanda (2,75 ± 0,25 kg), vehículo: DMSO al 0,3 %, ensayo: inhibición de la agregación plaquetaria inducida por U-46619 1,5 mM, tiempo y temp. de incubación: 5 min a 37 ºC, tampón de incubación: plasma rico en plaquetas tratado con citrato trisódico
35 (0,13 M), volumen de baño: 0,5 ml, momento de la valoración: 5 min, procedimiento de cuantificación: cambio de densidad óptica, se realizó el ensayo según Patscheke, H. y Stregmeier, K. (1984) “Investigations on a selective nonprostanoic thromboxane antagonist, BM13,177, in human platelets”. Thrombosis Research 33: 277-288
Agregación plaquetaria por receptor TP- ser humano:
40 Usando estas condiciones experimentales: plasma rico en plaquetas humano (60 ± 10 kg), vehículo: DMSO al 0,3 %, ensayo: inhibición de la agregación plaquetaria inducida por U-46619 3 mM, tiempo y temp. de incubación: 5 min a 37 ºC, tampón de incubación: plasma rico en plaquetas reciente tratado con citrato trisódico (0,13 M),volumen de baño: 0,5 ml, momento de la valoración: 5 minutos, procedimiento de cuantificación : cambio de densidad, se realizó
45 el ensayo según Patscheke, H., y Stregmeier, K. (1984) “Investigations on a selective non-prostanoic thromboxane antagonist, BM13,177, in human platelets”. Thrombosis Research 33: 277-288
Cálculo de CI 50:
50 Se transformaron los datos en semilogarítmicos y se analizaron entonces usando regresión no lineal a una curva de dosis-respuesta de cuatro parámetros Y= inferior + (superior-inferior)/(1 + 10^((log CE50-X) * pendiente de Hill)) usando la función de pendiente variable de log (agonista) frente a respuesta del software GraphPad Prism (http://graphpad.com/help/prism5/prism5help.htm?usingnonlinear_regression_step_by_s.htm).
45
Compuesto:
Agregación plaquetaria Unión de receptor de tromboxano (TP) a células HEK-293 recombinantes humanas Plaquetas humanas con tromboxano sintasa
Ser humano
Conejo
Inhibición (%) a
CI50 (nM) Inhibición (%) a Inhibición (%) a 10 µM CI50 (nM) Ki (nM) Inhibición (%) a 5 µM CI50 (nM)
10 µM
30 µM
A
13 a 30 µM 15 a 0,1 µM 94,96 1260 825 25, 28 a 10 µM 12100
B
94 a 1 µM 97 a 8 µM 100 a 16 µM 310 100 102 0,84 0,55 43, 61 a 10 µM 7020
3
33 98 12
4
85 1870 1220 52 a 30 µM 17500
5
96 a 0,3 µM 23,4 15,3 62 a 30 µM 20400
Picotamida
36, 21 a 0,1 mM 66 5950 3880 53 a 10 µM 10100
Compuesto A: Ácido (Z)-6 -((2R,4R,5S)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico (enantiómero 2 )Compuesto B: Ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico (enantiómero 1 )Compuesto 3: Ácido (Z)-6-(2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico Compuesto 4: Ácido (Z)6-((2R,4R,5S)-2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico Compuesto 5: Ácido (Z)-6((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico.
Ejemplo 16
5 Preparación de solvatos y sales del ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4enoico. El ácido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico (SN1 en la Tabla II) es un aceite de tipo gomoso. El ácido se puede convertir en diversas sales sólidas y solvatos como se ilustra en el esquema a continuación.
10
46
imagen46

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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