MX2009007670A - 1,3-dioxanos sustituidos utiles como moduladores de paar. - Google Patents

1,3-dioxanos sustituidos utiles como moduladores de paar.

Info

Publication number
MX2009007670A
MX2009007670A MX2009007670A MX2009007670A MX2009007670A MX 2009007670 A MX2009007670 A MX 2009007670A MX 2009007670 A MX2009007670 A MX 2009007670A MX 2009007670 A MX2009007670 A MX 2009007670A MX 2009007670 A MX2009007670 A MX 2009007670A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound according
ppar
linear
alkyl
branched
Prior art date
Application number
MX2009007670A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Philippe Meyer
Alexandra Santana Sorensen
Peteris Alberts
Melya Hughes Crameri
Mainkar S Prathama
Original Assignee
Evolva Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/IB2007/002542 external-priority patent/WO2007138485A2/en
Application filed by Evolva Sa filed Critical Evolva Sa
Priority claimed from PCT/US2008/051521 external-priority patent/WO2008089461A1/en
Publication of MX2009007670A publication Critical patent/MX2009007670A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Se describen estereoisómeros específicamente útiles de derivados de 1,3-dioxano y su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición que depende de la modulación de PPAR, tal como diabetes, cáncer, inflamación, trastornos neurodegenerativos e infecciones así como su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con TP, tal como enfermedades cardiovasculares.

Description

1, 3-DIOXANOS SUSTITUIDOS ÚTILES COMO MODULADORES DE PAAR Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio y prioridad de reivindicaciones de la Solicitud Provisional de E.U.A. :Ser. No. 60/989,805, presentada el 21 de noviembre de 2007, la Solicitud provisional de E.U.A. Ser. No. 60/989,806, presentada el 21 de noviembre de 2007, Solicitud Provisional de E.U.A. Ser. No. 60/989,808, presentada el 21 de noviembre de 2007, y Solicitud de PCT No. PCT/US07/6072 , presentada el 18 de enero de 2007, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Campo de la Invención La presente invención se dirige un grupo especifico de 2, 4-difenil-l, 3-dioxanos capaz de modular la actividad de PPAR (también denominada en la presente como "moduladores de PPAR"). Los 1, 3-dioxanos sustituidos de la invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad o condición que depende de la modulación de PPAR, tal co como diabetes, cáncer, inflamación, trastornos neurodegenerativos e infecciones. Los dioxanos de la invención también son útiles en la modulación, en particular, antagonizando, la actividad del receptor de tromboxano (receptor prostanoide de tromboxano, es decir, el receptor TP) y/o inhibe la tromboxano sintasa. El receptor de tromboxano, el receptor A2 de tromboxano o receptor de prostaglandina H2 se denominan cada uno en la presente como "receptor TP" de acuerdo con la convención exhibida en el compendio de IUPHAR de caracterización y clasificación de recepción de 1998, página 239, y The Sigma-RBI Handbook 5a. edición, Prostanoide receptors, 2006, páginas 138-140. Los compuestos preferidos de la invención también se denominan como moduladores de PPAR, antagonistas receptores de TP e inhibidores de tromboxano sintasa (TS) .
Antecedentes de la Invención Receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) son receptores de hormonas nucleares. Los receptores de PPAR activan la transcripción uniendo los elementos de secuencias de ADN, conocidos como elementos de respuesta al proliferador de oxisoma (PPRE, por sus siglas en inglés), en la forma de un heterodimero con receptores de retinoides X (conocidos como RXR) . Tres subtipos de PPAR humanos se han identificado y descrito: PPAR-alfa, PPAR-gama y PPAR-delta (o NUCI). PPAR-alfa principalmente se expresa en el hígado, mientras que PPAR-delta es ubicuito. PPAR-gama está implicado en la regulación de la diferenciación en adipocitos, en donde se expresa altamente. También tiene un papel clave en la homeostasis de lípidos sistémicos. Se ha identificado un número de compuestos que modulan la actividad de PPAR incluyendo tiazolidinodionas, que se han empleado en el tratamiento de diabetes .
Las secuencias de ADN de los subtipos de PPAR-gama se describen en Elbrecht y otros, BBRC 224; 431-437 (1996). Los proliferadores de peroxisoma incluyendo fibratos y ácidos grasos activan la actividad transcripcional de PPAR.
Se han provisto numerosos ejemplos en la literatura ilustrando que los PPAR están implicados estrechamente en una amplia disposición de enfermedades o condiciones patológicas que se asocian con células que expresan estos receptores nucleares. Más específicamente, los PPAR son útiles como blanco de fármacos en métodos para reducir los niveles de glucosa, colesterol y triglicéridos en la sangre y consecuentemente se exploran para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia de insulina, dislipidemia y otros trastornos relacionados con el Síndrome X (también designado "el síndrome metabólico") (WO 97/25042, WO 97/10813, WO 97/28149; ver también aplan y otros, 2001, J Cardiovasc Risk, 8, 211-7) incluyendo obesidad y ateroesclerosis (Duez y otros, 2001, J. Cardiovasc. Risk, 8, 185-186), enfermedad de las arterias coronarias y otros ciertos trastornos cardiovasculares. Además, se ha mostrado que PPAR son blancos potenciales para el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias tales como trastornos cutáneos (véase Smith y otros, 2001, J. Cutan. Med. Surg., 5, 231-43), enfermedades gastrointestinales ( O 98/43081) o enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis , glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico y nefroesclerosis hipertensiva . Similarmente PPAR son útiles para mejorar funciones cognoscitivas en enfermedades neurológicas (Landreth y Heneka, 2001, Neurobiol Aging, 22, 937-44) o en demencia, para tratar soriasis, síndrome de ovarios policística (PCOS, por sus siglas en inglés) o para prevenir y tratar pérdida de huesos, y.gr. osteoporosis (ver por ejemplo US 5,981,586 o US 6,291,496).
Por lo tanto, PPAR son blancos excitantes para el desarrollo de compuestos terapéuticos. Aunque, las respuestas observadas en el contexto de varios métodos para tratar y/o prevenir enfermedades o condiciones patológicas son alentadoras, por ejemplo, la clase de tiazolidinodiona (TZD) de medicamentos, v.gr., triglitazona , rosiglitazona o pioglitazona, juega inambiguamente un papel critico para mejorar la sensibilidad de insulina en pacientes con diabetes tipo 2; véase Cheng Iai y Levine, 2000, Heart Dis., 2,326-333), no cumplen satisfactoriamente los tratamientos debido a que se presentan numerosos efectos laterales indeseables serios (por ejemplo, aumento de peso, hipertensión, hipertrofia cardiaca, hemo-dilución, toxicidad del hígado y edema; véase Haskins y otros, 2001, Arch Toxicol, 75, 425- 438; Yamamoto y otros, 2001, Life Sci., 70, 471-482; Scheen, 2001, Diabetes Metab., 27, 305-313; Gale, 2001, Lancet, 357, 1870-1875; Forman y otros, 2000, Ann. Intern. Med., 132, 118-121 y Al Salman y otros, 2000, Ann. Intern. Med. 132, 121-124). Consecuentemente, es conveniente identificar productos mejorados novedosos y/o métodos novedosos que permiten el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o condiciones patológicas asociadas con tipos celulares que expresan receptores nucleares de PPAR. Más específicamente, la mayoría de los efectos laterales observados con derivados de TZD se pueden atribuir a las propiedades de agonistas completos de dichos compuestos y por lo tanto es conveniente identificar nuevos compuestos que no necesariamente son agonistas completos .
El receptor de tromboxano está implicado en agregación de plaquetas sanguíneas y se ha implicado en vasoconstricción, así como en constricción de músculo liso bronquial y traqueal. La Publicación de solicitud de patente europea No. 94239; Publicación de solicitud de Patente europea No. 0 266 980 y USPN 4 895 962 nombra ciertos derivados de ácidos 4 -fenil-1 , 3-dioxan-5-il-alquenoico y describe su utilidad potencial como antagonistas receptores de tromboxano. Se requieren compuestos adicionales para modular receptores de tromboxano y/o receptores activados por peroxisoma (PPAR) y para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con ellos.
Sumario de la Invención Un aspecto de la invención se refiere a un método para modular la actividad de un PPAR en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 1,3-dioxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el derivado se representa por la fórmula: Formula X en donde A es una cadena de carbono ramificada o lineal de 3 a 7 carbonos, conteniendo opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces; y W es COOH, C(0)NH-OH, NH2, S03H, OS03H, o un grupo aromático (opcionalmente sustituido con COOH, OH o NH2) o -C(0)-Rd, en donde Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , -O-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), un sacárido o -OH; y Ar es un fenilo, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con O-Rc, en donde Re es alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblémente lineal), -C (0) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(0), un sacárido o -H; y Rb es alquenilo de 2-6C alquenilo, 1-8C alquilo opcionalmente con hasta tres sustituyentes de halógeno, sacárido, pentafluorofenilo, arilo o aril-alquilo (de Cl-4), los últimos dos de los cuales pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (Cl-6) , alcoxi ramificado o lineal (de 1-6C) , alquilenodioxi (de 1-4C) , trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi (de 2-6C) , alquiltio (de 1-6C) , alcansulfonilo (de 1-6C) , alcanoilamino (de 1-6C) y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono.
Además, la invención se refiere a compuestos de la fórmula XI : XI en donde X se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi, nitro, hidroxilo y -H, y Y se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi, nitro, hidroxilo, -C (0) -sacárido y -H; y Rd es -NH-alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -0-alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , un sacárido o -OH.
La invención además se refiere a compuestos de la formula XIII: Formula XIII en donde X se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro; y Re es alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (0) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(0), un sacárido o -H; y Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -O-alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), glicosilo o -OH.
Estos compuestos, por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de un número de condiciones clínicas seleccionadas del grupo que consiste del síndrome metabólico, obesidad, resistencia a insulina, pre-diabetes, diabetes, dislipidemia, enfermedad autoinmune, tal como esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis atópica, asma y colitis ulcerativa, cáncer, tal como cáncer de liposarcoma, neuroblastoma , vejiga, mama, colon, pulmón, páncreas y próstata, inflamación, infecciones, SIDA y curación de heridas .
Además estos compuestos, por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de una condición clínica que se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, trombosis, trastornos trombóticos, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, nefropatía diabética, retinopatía, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, formación de trombos, formación de trombo accionado por un catéter, hiperplasia, hiperplasia accionada por catéter, choque séptico, pre-eclampsia, asma, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis.
Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra un modelo de activación de PPAR por un agonista completo y un agonista parcial, respectivamente .
La Figura 2 ilustra activación selectiva de PPAR-gama por rosiglitazona y ácido 4 ( Z ) -6- (2-o-clorofenil-4-?-hidroxifenil-1, 3-dioxan-cis-5-il) hexenoico, comparado con PPAR-delta, PPAR-alfa y RxR .
La Figura 3 ilustra activación de PPAR-gama de longitud completa por rosiglitazona y ácido 4 (Z) -6- (2-o-clorofenil- -o-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il (hexenoico) .
La Figura 4 ilustra que el ácido 4 (Z) -6- (2-o-clorofenil-4-o-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il) hexenoico no tiene efecto sobre la transactivación de PPAR-delta de longitud completa.
La Figura 5 ilustra resultados de ensayos de competencia PPAR-gama parciales.
La Figura 6 ilustra resultados de ensayos de desplazamiento de ligando PPAR-gama.
La Figura 7 ilustra resultados de ensayos de absorción de glucosa.
La Figura 8 ilustra fórmulas químicas II-V.
La Figura 9 ilustra fórmulas químicas VI-VIII.
La Figura 10 ilustra el Esquema de Reacción química La Figura 11 ilustra la RMN de XH de solvato TBME de ácido (Z) -6- (2- ( 2-colorofenil ) -4- (2-hidroxifenil-l, 3-dioxan-cis-5-il) hex-4-enoico.
La Figura 12 ilustra el difractograma XRPD de solvato de TBME de ácido (Z) -6- (2- ( 2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il ) hex-4 -enoico .
La Figura 13 ilustra la RMN de ?? de sal de erbumina de ácido (Z) -6- (2- ( 2-clorofenil ) -4- ( 2-hidroxifénil-1, 3-dioxan-cis-5-il ) hex-4 -enoico .
La Figura 14 ilustra el difractograma de XRPD de sal de erbumina de ácido (Z) -6- (2- (2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il ) hex-4 -enoico .
La Figura 15 ilustra el difractograma de XRPD de solvato de IPA de sal de erbumina de ácido (Z)-6-(2-(2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil-l, 3-dioxan-cis-5-il ) -hex-4-enoico .
Descripción Detallada de la invención Definiciones En general los términos usados en la presente absorberán sus definiciones estándar que alguien con experiencia ordinaria en la técnica farmacéutica biológica y química podrían emplear para entender la invención. Los siguientes términos tienen los significados dados y se pueden proveer otros términos en las especificaciones.
Alquilo: El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado, monovalente, que tiene el número indicado de átomos de carbono, generalmente de uno a veintidós. Por ejemplo, un "alquilo de 1-8 C" o "alquilo de 1-8 carbonos" o "Alq 1-8" pueden referirse a cualquier grupo alquilo que contiene de uno a ocho carbonos en la estructura. Alquilo puede ser una cadena recta (es decir lineal) o ramificada. El alquilo inferior se refiere a un alquilo de 1-6 carbonos. Los ejemplos representativos de radicales alquilo inferiores incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo ter-butilo, sec-amilo, ter-pentilo, 2-etilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo y similares. Alquilo superior se refiere a alquilos de siete carbonos y más. Estos incluyen n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-eicosilo, y similares, junto con variaciones ramificadas del mismo. Una cadena de carbono lineal de 3 a 7 carbonos puede referirse a la longitud de cadena, sin incluir carbonos que residen en una ramificación. El radical puede ser opcionalmente sustituido.
Alquenilo: El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático monovalente, que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un "alquilenilo de C2-6" o un "alquenilo de 2-6C" o un "alquenilo de 1-6 carbonos" o "alquenilo de 1-6" podría referirse a un grupo alquenilo que contiene de uno a seis átomos de carbono en la estructura. Alquenilo puede ser una cadena recta (es decir, lineal) o una cadena ramificada. Alquenilo inferior se refiere a un alquenilo de 1-6 carbonos. Los ejemplos representativos de radicales alquenilo inferior incluyen etenilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, 1-hexehilo, isopropenilo, isobutenilo y similares. Alquenilo superior se refiere a alquenilos de siete carbonos y más. Estos incluye' 1-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, isopropenilo, isobutenilo y similares. Alquenilo superior se refiere a alquenilos de siete carbonos y más. Esos incluye 1-heptenilo, 1-octenilo, 1-nonenilo, 1-decenilo, 1-dodecenilo, 1-tetradecenilo, 1-hexadecenilo, 1-octadecenilo, 1-eicosenilo, y similares, junto con variaciones ramificadas de los mismos. El radical puede ser opcionalmente sustituido.
Alcoxi : El término "alcoxi" se refiere a un radical monovalente de la fórmula RO- en donde R es un alquilo como se definió en la presente. Alcoxi inferior se refiere a un alcoxi de 1-6 átomos de carbono o (1-6) alcoxi. Los radicales alcoxi inferiores representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, isopropoxi, isobutoxi, isopentiloxi, amiloxi, sec-butoxi, ter-butoxi, ter-pentiloxi y similares. El radical puede ser opcionalmente sustituido .
Arilo: El término "arilo" como se usa en la presente denota un radical carbociclico aromático monovalente que contienen de 5 a 15 átomos de carbono que consiste de un anillo individual, o uno o más anillos fusionados en el cual por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, que puede ser sustituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, alquiltio, oxo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquiaminoalquilo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique de otra manera. Alternativamente dos átomos adyacentes del anillo de arilo pueden ser sustituidos con un grupo metilenodioxi o etilenodioxi . Por lo tanto, un sustituyente arilo biciclico puede ser fusionado con un anillo heterociclilo o heteroarilo; sin embargo, el punto de unión de sustituyente de rilo biciclico está en el anillo aromático carbociclico. Ejemplos de radicales arilo incluyen, fenilo, naftilo, bencilo, bifenilo, furanilo, piridinilo, indanilo, antraquinolilo, terahidronaftilo, 3,4-metilendioxifenilo, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-7-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-7-ilo, un radical , 1,3-dioxolano, un radical de ácido benzoico, un radical de ácido furan2-carboxilico, un radical de ácido 2- ( isoxazol-5-i81) acético, un radical de ácido 3-hidroxi-2-metilpiridi'na- -carboxilico y similares.
Halo: un sustituyente "halo" es un radical de halógeno monovalente elegido de cloro, bromo, yodo, y fluoro. Un compuesto "halogenado" es uno sustituido con uno o más sustituyentes halo.
Fenilo: un "fenilo" es un radical formado por la remoción de un hidrógeno de un anillo de benceno. El fenilo puede ser opcionalmente sustituido.
Fenoxi: un grupo "fenoxi" es un radical de la fórmula RO, en donde R es un radical fenilo.
Bencilo: un grupo "bencilo" es un radical de la fórmula R-CH2-, en donde Re es un radical fenilo.
Benciloxi: Un grupo "benciloxi" es un radical de la fórmula RO-, en donde R es un radical bencilo.
Heterociclo: Un "heterociclo" o "entidad heterociclica" es un radical monovalente de un anillo cerrado de 5 ó 6 miembros que contiene carbono y por lo menos otro elemento, generalmente nitrógeno, oxigeno o azufre y puede ser completamente saturado, parcialmente saturado o insaturado (es decir, de naturaleza aromática) . Generalmente, el heterociclo contendrá no más de dos heteroátomos . Los ejemplos representativos de heterociclos de 5 miembros insaturados con solo un heteroátomo incluye 2 ó 3 pirrolilo, 2 o 3-furanilo y 2 ó 3-tioenilo. Los radicales parcialmente saturados o completamente saturados correspondientes incluyen 3-pirrolin-2-ilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 3-tetrahidrofuranilo y 2- ó 3-tetrahidrotiofenilo . Los radicales heterociclicos de 5 miembros insaturados representativos que tienen dos heteroátomos incluyen imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y similares. También se incluyen los radicales completamente saturados y parcialmente saturados correspondientes. Los ejemplos representativos de heterociclos de 6 miembros insaturados con solo un heteroátomo incluyen 2-, 3-, o 4-piridinilo, 2H-piranilo y 4H-piranilo. Los radicales parcialmente saturados o completamente saturados correspondientes incluyen 2-, 3-, o 4-piperidinilo, 2-, 3-, o 4 -tetrahidropiranilo y similares. Los radicales heterociclicos de 6 miembros insaturados representativos que tienen dos heteroátomos incluyen 3- ó 4-piridazinilo, 2-m 4-, o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, morfolino y similares. Los radicales completamente saturados y parcialmente saturados correspondientes también se incluye, por ejemplo, 2-piperazina . El radical heterociclico se une a través de un átomo o heteroátomo de carbono disponible en el anillo heterociclico directamente a la entidad a través de un entrelazador tal como un alquileno tal como metileno o etileno. El heterociclo puede ser sustituido opcionalmente de la misma manera que los grupos arilo.
Opcionalmente sustituido: si se refiere un radical como "opcionalmente sustituido" significa que el radical es no sustituido o por lo menos un H del radical se remueve y otro sustituyente se inserta en su lugar. El radical puede ser opcionalmente sustituido con sustituyentes en . las posiciones que no interfieren significativamente con la preparación de compuestos que están dentro del alcance de esta invención y que no afectan adversamente de manera significativa la actividad biológica de los compuestos. El radical se sustituye opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, amino, halo alquilo inferior, halo alcoxi inferior, hidrocarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior y alquilcarbonilamino inferior o denominado como se menciona más adelante.
El término "hidroxicarbonilo" es un radical monovalente que tiene la fórmula -C(O)0H.
El término "alcoxicarbonilo inferior" es un radical monovalente con la fórmula -C(0)OAlq, en donde Alq es alquilo inferior .
El término "alquilcarboniloxi inferior" es un radical monovalente con la fórmula -OC(P)Alq, en donde Alq es alquilo inferior.
Como se usa en la presente, "un azúcar" significa un monosacárido, un disacárido o un polisacárido . Los monosacáridos adecuados incluyen pentosa, hexosa, o un residuo de heptosa. Ejemplos no limitantes de pentosa incluyen arabinosa, ribosa, ribulosa, xilosa, lixosa, y xilulosa. Ejemplos no limitantes de hexosas incluyen glucosa, galactosa, fructosa, mucosa, mañosa, alolasa, astrosa, talosa, idosa, psicosa, sorbosa, y tagatosa. Ejemplos no limitantes de heptosas incluyen manoheptulosa y seudoheptulosa . Una porción de azúcar puede ligarse al compuesto en cualquier posición del anillo de azúcar que puede formar una amida en enlace de éster. Los sacáridos preferidos son beta-glicosil sacáridos.
La modulación de PPAR se define por referencia a la situación natural, es decir, el nivel basal de transcripción dependiente de PPAR de genes blanco en ausencia de ligandos, en donde la modulación de actividad de PPAR se refleja por disminución o incremento en dicho nivel basal de transcripción en presencia de un compuesto capaz de modular actividad de PPAR. Generalmente, un incremento de dicha transcripción se asocia con un aumento de actividad de PPAR y se refiere a compuestos nombrados activadores o agonistas. Inversamente, una disminución de dicha transcripción se asocia con una inhibición de actividad de PPAR y se refiere a compuestos nombrados inhibidores o antagonistas. Los agonistas parciales son compuestos que dan como resultado transcripción dependiente de PPAR de un subgrupo de genes blanco mientras que no tienen efecto en otros genes blanco de PPAR. Los agonistas parciales pueden observarse desde el punto de vista bioquímico o fisiológico. La visión bioquímica de un agonista parcial es un compuesto que puede competir a un agonista completo y tiene un nivel inferior de transactivación en relación con un agonista completo. La visión fisiológica de un agonista parcial se refiere a la activación de diferentes subgrupos de genes (aún la activación completa de algunos genes blanco y la falta de activación de otros genes blanco de PPAR) . Estos resultados en solo algunos de los efectos fisiológicos de un agonista completo, que es altamente conveniente.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto que necesita de los mismos, producirá el resultado deseado con el tiempo para la condición que esta siendo tratada. En esta solicitud, el efecto deseado es modulación de PPAR y la actividad biológica asociada con la misma.
Los compuestos útiles en esta invención se describen por varias fórmulas en esta solicitud. Observando las fórmulas, será evidente que los compuestos con frecuencia tendrán un centro quiral, es decir, un carbono al cual se unen cuatro grupos diferentes, y estos pueden existir como enantiómeros . Además, debido a la presencia en algunos casos de dobles enlaces, un compuesto tendrá rotación oculta. El compuesto exhibe por lo tanto el isomerismo geométrico, es decir, dos formas pueden diferir una de la otra en la forma en que están orientados los átomos en el espacio. Con respecto al doble enlace, existen estereoisómeros que no son imágenes a espejo entre ellos y se denominan como diaestereómeros . A saber, los compuestos en esta solicitud, se usa el sistema de Servicios Abstractos Químicos en los cuales a dos grupos unidos a cada extremo del doble enlace se provee un numérico de prioridad como se hace para nombrar enantiómeros en el sistema R, S. Cuando dos grupos del número de prioridad superior están en el mismo lado, la molécula es el isómero Z. (German-Zusammen, juntos). La molécula es E cuando está en los lados opuestos (German-Entgegen, opuesto) . Se deberá entender que las fórmulas se pretende que abarquen todos los enantiómeros y diaestereómeros posibles, ya sea solos o mezclados.
Compuestos útiles en la invención La invención se basa en parte en el descubrimiento de que ciertos compuestos pueden modulador la actividad de por lo menos un subtipo PPAR, por ejemplo PPAR gama o PPAR beta/delta. Este descubrimiento conduce al uso de estos compuestos para tratar condiciones o enfermedades en mamíferos, tales como seres humanos, mediadas por la función de dichos PPAR. En otra modalidad, los compuestos de la invención pueden modular la actividad del receptor de P, en particular la actividad de receptor de TP antagonizante . Los compuestos de la invención que exhiben modulación de PPAR y modulación de receptor de TP se denominan como "moduladores de receptor de PPAR/TP" . En una modalidad adicional, los compuestos de la invención pueden inhibir tromboxano sintasa (TS) . Los compuestos que exhiben dos o tres de estas actividades son particularmente convenientes para algunas aplicaciones, por ejemplo, sin limitación, tratar complicaciones cardiovasculares en pacientes diabéticos.
Los compuestos que son útiles en esta invención son derivados de 1,3-dioxano o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el derivado se representa por la fórmula I: en donde A es una cadena de carbono ramificada o lineal de 3 a 7 carbonos, conteniendo opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces (cada uno puede ser cis o trans) . es COOH, OH, NH2, S03H, OS03H, un grupo aromático tal como, pero no limitado a, fenilo 1- ó 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina , opcionalmente sustituido con COOH, OH, o NH2, por ejemplo: o un grupo 1 , 3-dioxolano ligado a través de la posición ,: ' Ar es un fenilo, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros, tal como, pero no limitado a, 2-piridina, 3-piridina, tiofeno, furano, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y ( 4-metoxifenoxi ) -fenilo, las porciones de fenilo y naft.ilo opcionalmente sustituidas con OH o OMe, en la posición orto, meta y/o para, pero preferiblemente si se sustituyen, mono sustituyen en la posición orto con OH o OMe y , Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquenilo de 2-6 C, alquilo de 1-8 C opcionalmente con hasta tres sustituyentes halógeno, pentafluorofenilo, arilo o aril- alquilo de 1-4 C, los dos olmos de los cuales pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1-6 C, alcoxi de C 1-6 ramificado o lineal, alquilenodioxi de 1-4 C, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi de 2-6 C, alquil tio de 1-6 C, alcansulfonilo de 1-6 C, alcanoilamino de 1-6 C y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono o Ra y Rb juntos forman polimetileno de 2 a 7 átomos de carbono, teniendo opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo de 1-4 C.
En algunas modalidades, A es una cadena de carbono lineal de 3 a 7 carbonos y W es COOH. Dicha cadena de carbono puede incluir un doble enlace entre C2-C3 ó C3-C4, por ejemplo.
En una modalidad Ra es H y Rb es una porción aromática tal como fenilo, bencilo, 2- ó 3- o 4-piridina, furano, bifenilo, 1- o 2-naftilo, conteniendo hasta cinco diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, O-alquilo, amino, N-monoalquilo, N-dialquilo (ramificado o lineal), nitro y tioalquilo (ramificado o lineal).
En algunas modalidades, el derivado es un derivado 2 , 4-difenil-1 , 3-dioxano o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el derivado se representa por la fórmula II: en donde X se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro, o el grupo fenilo-X puede ser un derivado de cromo opcionalmente sustituido; e Y y Z son individualmente hidrógeno o halógeno.
Normalmente, los grupos en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de dioxano en el derivado representado por la fórmula I tendrá estequiometría relativa a cis.
Otras sustituciones especificas de la porción fenilo conteniendo X que son de interés particular incluyen, por ejemplo 2-fluoro-, 2-cloro-, 2-bromo-, 2-ciano-, 2-trifluorometilo- , 3-fluoro-, 3-cloro-, 3-ciano-, 3-nitro-, 3-metoxi-, 4-cloro-, 4-ciano-, 4-nitro-, y 4-metoxifenilo .
Una sustitución preferida para Y es hidrógeno o fluoro y para Z es hidrógeno.
Un grupo preferido de los compuestos útiles en la invención comprende aquellos compuestos de la fórmula III (establecido más adelante) Formula III en donde X1 se selecciona de 2-cloro, 3-cloro, 2-ciano, 4- ciano, 3-nitro y 4-nitro; y los grupos en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de dioxano tienen la estequiometria relativa a cis; junto con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la fórmula III incluyen por lo tanto ambos enantiomeros siguientes: La invención también provee compuestos de la fórmula I, en donde A, W y Ar se definen como antes y en donde Ra es H y Rb es un grupo arilo o un heterociclo, tal como en donde un átomo de carbono de la porción arilo se reemplaza por un oxigeno o átomo de nitrógeno. Dichos grupos arilo y heterociclicos puede ser opcionalmente sustituidos con tres diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, OH, O-alquilo (ramificado o lineal) , 0-arilo, amino o N-monoalquilo o N-dialquilo (ramificado lineal) o N-monoarilo o N-diarilo, nitro, tioalquilo (ramificado o lineal) u oxo (v.gr., SN13 en la Tabla II). Los compuestos de la fórmula I en donde Ra es H y Tb es un heterociclo o un grupo fenilo sustituido con 0-arilo son de interés particular como moduladores PPAR-gama, especialmente cuando Ar es fenilo sustituido en la posición 0 por OH o OMe, W es COOH y A es una cadena lineal de cinco carbonos con un doble enlace. Los ejemplos ilustrativos de dichos compuestos incluyen compuestos de la fórmula I, en donde Ra es H y Rb es ( -metoxifenoxi ) , fenilo ligado al anillo de dioxano a través de la posición 2 u orto del fenilo, tal como ácido (Z)-6-(2-[4-metoxifenoxi-o-fenil] -4-o-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il) hexenoico; o Rb es 6-cloro-4H-cromen-4-ona (por ejemplo, ligado al anillo de dioxano a través de la posición 3 de la porción de cromeno) , tal como 4 ( Z ) -6- ( 2 , 3- [ 6-cloro-4H-cromen-4-ona] -4-o-hidroxifenil-l, 3-dioxan-cis-5-il ) hexenoico; o Rb es bifenilo, ligado al anillo de dioxano a través de la posición 2 u orto de bifenilo. Por lo tanto, la invención provee los compuestos a los que hace referencia esta modalidad y sus sales farmacéuticamente relevantes, solos o en combinación con un vehículo farmacéutico y opcionalmente con un ingrediente terapéuticamente activo adicional.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I y fórmula II tienen átomos de carbono asimétricos y pueden existir y aislarse en formas recémicas y ópticamente activas. La invención incluye tanto la forma racémica como cualquier forma óptimamente activa (o mezclas de las mismas) que pueden modular actividad de PPAR, y sus usos, siendo bien conocido en la materia la forma en que preparan isómeros ópticos individuales (por ejemplo por síntesis de materiales de partida óptimamente activos o resolución cromatográfica de una forma racémica) y la forma de determinar las propiedades de modulación de PPAR usando uno o más de los análisis a los que se hace referencia más adelante.
A menos que se aclare de otra manera en el contexto, las fórmulas químicas a las que se hace referencia pueden mostrar una configuración particular, pero no corresponde necesariamente a la configuración absoluta.
Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de ácidos de las fórmula I o II, por ejemplo, son sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, sales de aluminio y amonio, y sales como aminas orgánicas y bases cuaternarias que forman cationes fisiológicamente aceptables tales, como sales con metilamina, dimetilamina, trimetilámina, etilendiamina , piperidina, morfolina, pirrolidina, piperazina, etanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, .
Hidróxido de tetrametilamonio e hidróxido de benciltrimetilamonio .
Los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención son moduladores de PPAR, antagonistas receptores de TP o inhibidores de TS, o compuestos que exhiben dos o más de estas actividades. Los compuestos preferidos descritos por la fórmula IX, por lo tanto exhibirán una o más de estas actividades, en donde la Fórmula IX es Formula IX Y en donde los sustituyentes Ra, Rb, A, W y Ar son como se definió antes en relación con los compuestos de la fórmula I o cualquiera de las mencionadas antes. La estereoquímica de los compuestos de la fórmula IX es importante y es como se indica en dicha fórmula.
Y en donde · los compuestos preferidos de la fórmula IX incluyen aquellos en donde Ra es -H y son moduladores de PPAR, antagonistas receptores de TP o inhibidores de TS, o compuestos que exhiben dos o más de estas actividades. Por lo tanto, los compuestos preferidos tienen la fórmula X: Formula X en donde los sustituyentes Rb, A, W y Ar son como se definió en la presente anteriormente en relación con los compuestos de la fórmula I. La estereoquímica específica de los compuestos de la fórmula X es importante y se indica en dicha fórmula .
Los moduladores de PPAR preferidos, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS son compuestos de la fórmula X con los siguientes sustituyentes.
RB preferiblemente es fenilo, que opcionalmente se sustituye con hasta cinco sustituyentes, preferiblemente 4, más preferiblemente 3, aún más preferiblemente 2, aún más preferiblemente 1 sustituyente seleccionado del grupo, que consiste de halógeno, alquilo (de Cl-6) , alcoxi (de Cl-6) ramificado o lineal, alquilenodioxi (de Cl-4), trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi (de C2-6), alquiltio (de Cl-6), alcansulfonilo (de Cl-6), alcanoilamino (de Cl-6) y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente Rb es fenilo sustituido con un sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi y nitro, preferiblemente del grupo que consiste d_el fluoro, cloro, bromo y trifluorometilo, Preferiblemente, el fenilo es sustituido en la posición orto.
Ar preferiblemente es fenilo opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes , preferiblemente 4, más preferiblemente 3, aún más preferiblemente 2, aún más preferiblemente 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo (de Cl-6) , alcoxi (de Cl-6) ramificado o lineal, alquilenodioxi (de Cl-4), trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi (de C2-6), alquiltio (de Cl-6), alcansulfonilo (de Cl-6), alcanoilamino (de Cl-6) y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente del grupo que consiste de -OH, alcoxi (de Cl-6) y halógeno. Aún más preferiblemente eAr es fenilo sustituido con -OH o -OMe, en la posición orto, meta y/o para, pero preferiblemente es monosustituido en la posición orto con OH o OMe.
A es una cadena de carbono lineal de 3 a 7 carbonos, preferiblemente de 5 a 6 carbonos, „ más preferiblemente de 5 carbonos que contienen un doble enlace, el cual preferiblemente es un doble enlace cis. Para cadenas de carbono de 5 a 6 carbonos, dicho doble enlace preferiblemente se posiciona en la posición 2 (es decir, entre C2 y C3, contado desde el anillo de dioxanos) .
En una modalidad preferida, los compuestos de acuerdo con la invención son moduladores de PPAR, antagonistas receptores de TP, inhibidores de TS o compuestos con 2 ó 3 actividades que tienen la fórmula X, en donde A es una cadena de carbono ramificada o lineal de 3 a 7 carbonos, conteniendo opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces (cada uno puede ser cis o trans) , preferiblemente A es una cadena de carbono lineal de 5 a 6 carbonos conteniendo 1 doble enlace, el cual preferiblemente es un doble enlace cis, aún más preferiblemente A es una cadena de carbono lineal de 5 carbonos conteniendo un doble enlace cis, y W es COOH, C(0)NH- OH, NH2, S03H, OS03H, un grupo aromático tal como, pero no limitado a fenilo, 1 o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina, opcionalmente sustituida con COOH, OH o NH2, por ejemplo; un grupo 1,3 dioxolano ligado a través de la posición 2 o C (O) -Rd, en donde Rd es -NH-alquilo de C1-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), un sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, maás preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) o -OH, preferiblemente W es -C(0)-Rd, en donde Rd es -OH, glicosilo o -0-CH3, más preferiblemente -OH o -O-CH3, y Ar es fenilo, o un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros, tal como, pero no limitado a, 2-piridina, 4-piridina, tiofeno, furano, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y ( -metoxifenoxi ) -fenilo, las porciones fenilo y naftilo opcionalmente sustituidas con O-Rc, en la posición orto, meta y/o para, pero preferiblemente si son sustituidos, monosustituidos en la posición orto con O-Rc, en donde Re es alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (0) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(0), un sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) o -H, preferiblemente Ar es fenilo sustituido en la posición orto con -0-Rc, en donde Re es metoxi, -C (0) -CH3, o -H, y Rb es alquenilo de C2-6, alquilo de Cl-8 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, sacárido, pentafluorofenilo, arilo, o aril-alquilo de (Cl-4), los dos últimos de los cuales pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (de Cl-6) , alcoxi (de Cl-6) ramificado o lineal, alquilenodioxi (de Cl-4), trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, (alcanoiloxi (de C2-6) , alquitio (de Cl-6) , alcansulfonilo (de Cl-6) , alcanoilamino (de Cl-6) y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, preferiblemente Rb es fenilo sustituido con halógeno, aún más preferiblemente con cloro, preferiblemente en la posición orto.
Los moduladores de PPAR preferidos, los antagonistas receptores de TP y/o inhibidores TS de acuerdo con la presente invención son compuestos de la Fórmula XI: Formula XI en donde X puede seleccionarse del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi, nitro, hidroxilo y -H, preferiblemente X se selecciona del grupo que consiste de halógeno, más preferiblemente X es cloro, en donde X puede estar en la posición orto, meta y/o para, preferiblemente la posición orto, y en donde Y puede seleccionarse del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi, nitro, hidroxilo, -C (O) -sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) y -H, preferiblemente Y se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-6-0H, -OH, -O-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -OC (O) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) y -O-CH(O), más preferiblemente y se selecciona del grupo que consiste de -OH, metoxi y -0-C(0)-CH3, en donde Y puede estar en la posición orto, meta y/o para, preferiblemente la posición orto, y Rd es -NH-alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal ), -O-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , un sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) o -OH, preferiblemente Rd es -OH o -O-CH3.
En una modalidad preferida los modulares PPAR, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores TS de la invención son compuestos de la Fórmula XI, en donde Rd es - OH. Estos compuestos tienen la fórmula general XII: Formula XII en donde X y Y es como se indica en la presente anteriormente para compuestos de la Fórmula XI. La estereoquímica específica de los compuestos de la fórmula XII es importante y es como se indica en dicha fórmula.
Los moduladores PPAR preferidos, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS de acuerdo con la presente invención son compuestos de la fórmula XIII: Formula XIII en donde X es como se especifica antes para compuestos de la fórmula II, preferiblemente X es halógeno, más preferiblemente X es cloro, en donde X puede estar en la posición orto, meta y/o para, preferiblemente la posición orto, y Re es alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (O) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(O), un sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) o -H, preferiblemente Re es metoxi, -C(0)-CH3 o -H, y Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , -0-alquilo de Ci-e (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , glicosilo o -OH, preferiblemente Rd es -OH, glicosilo o -0-CH3, más preferiblemente Rd es -H o -0-CH3.
La estereoquímica específica de los compuestos de la Fórmula XIII es importante y es como se indica en dicha fórmula .
Para ilustrar, ácido (Z) -6- (2- (2-clorofenilo) -4- (2- hidroxifenilo) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico) tiene diaesteroisómeros de doble enlace, cis y trans. Ambos enantiómeros probados en los siguientes Ejemplos tienen el doble enlace en la configuración cis. Cada uno de los 3 grupos alrededor del dioxanos puede estar en una posición cis o trans relativamente entre ellas y da un total de 8 posible combinaciones, únicamente 2 en donde los 3 grupos están en la posición cis, es decir, el sustituyentes puede estar arriba o abaj o .
El ácido (Z) -6- ( (2R, 4R, 5S) -2- (2-clorofenil) -4- (2- hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico tiene los 3 grupos abajo El ácido (Z) -6- ( (2R, R, 5S) -2- (2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico tiene los 3 grupos arriba, lo cual es un efecto dramático en sus actividades biológicas : En una modalidad muy preferida el grupo -O-Rc se posiciona en la posición orto. En esta modalidad, los moduladores de PPAR preferidos, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS son compuestos de la fórmula XIV: en donde X, Z y Y es como se especificó en la presente para compuestos de la Fórmula II, preferiblemente X es halógeno, más preferiblemente X es cloro, en donde X puede estar en la posición orto, meta y/o para, preferiblemente la posición orto, y preferiblemente Z y Y son -H, y Re es alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (0) -alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(0), un sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) o -H, preferiblemente Re es metoxi, -C(0)-CH3 o -H, y Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal ), -0-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , un sacárido (preferiblemente un mono o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glicosilo) o -OH, preferiblemente Rd es -OH, glicosilo o -0-CH3, más preferiblemente Rd es -H o -O-CH3.
La estereoquímica específica de los compuestos de la fórmula XIV es importante y es como se indica en dicha fórmula .
Los compuestos preferidos de la invención se pueden seleccionar el grupo que consiste de ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico, ácido (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-metoxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico, ácido (Z)-6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-acetoxifenil ) -1, 3-dioxan-5- il) hex-4-enoico y (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2- hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoato de metilo.
Consecuentemente, un compuesto preferido compuesto de la siguiente estructura: Otro compuesto preferido es un compuesto siguiente estructura: 6- ( (2S,4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil ) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan- 5-il ) hex-4-enoato de (Z) -metilo Otro compuesto preferido es un compuesto siguiente estructura: ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -4- (2-acetoxifenil ) -2- (2-clorofenil ) 1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico Los moduladores de PPAR útiles, agonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS de acuerdo con la invención se pueden preparar y administrarse como profármacos de cualquiera de los compuestos mencionados antes. Los expertos en la materia apreciarán que los compuestos de la invención descritos en la presente pueden incluir grupos funcionales que pueden enmascararse con los por-grupos para crear profármacos. Dichos profármacos usualmente, pero no necesariamente, son farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en su forma de fármaco activo. En los profármacos de la invención, cualquier porción funcional disponible puede enmascararse con un progrupo para dar un profármaco. Los progrupos de miríadas adecuados para enmascarar los grupos funcionales para dar porciones que se pueden separar bajo las condiciones deseadas para usarse son conocidos en la materia .
Como se usa en la presente, el término "profármaco" significa una sustancia que se transforma in vivo para dar una sustancia de la presente invención. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos, tales como a través de hidrólisis en sangre. Por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional de ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo de ácido con un grupo que incluye, pero no está limitado a, grupos tales como por ejemplo alquilo de (Ci-Cs), alcanoiloximetilo de (C2-C12) , 1- (alcanoiloxi) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcanoiloxi ) etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi) etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil ) aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidiilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquilamino de (C1-C2) -alquilo de (C2-C3) . El profármaco también puede ser un compuesto en donde un grupo -COOH ha reaccionado con un sacárido para formar un éster, el sacárido preferiblemente siendo un modo o disacárido, más preferiblemente, un monosacárido, aún más preferiblemente glucosa.
Algunos de los compuestos de la invención que tienen un grupo funcional que puede ser derivatizado, tal como los grupos funcionales fenolicos, el grupo funcional carboxilico, el grupo funcional tiol y similares, se pueden usar para la síntesis de profármacos. Los profármacos ilustrativos de los compuestos de la invención incluyen: De esta forma, se pueden obtener los profármacos formados específicamente para los modos seleccionados de administración. El progrupo también puede diseñarse para impartir el profármaco con otras propiedades, tal como, por ejemplo, absorción intestinal pasiva mejorada, absorción intestinal mediada por transporte mejorada, protección contra metabolismo rápido (profármacos de liberación lenta) , suministro selectivo de tejidos, enriquecimiento pasivo en tejidos blanco, transportadores específicos blanco, etc. Los grupos capaces de impartir profármacos con estas características son bien conocidos y se describen por ejemplo, en Ettmayer y otros (2004) J. Med. Chem. 47:'2393-2404. Todos los diferentes grupos descritos en estas referencias se pueden utilizar en los profármacos descritos en la presente. En particular el grupo fenol puede convertirse a esteres de fosfato, esteres de alquilo, o derivarse usando polietilenglicol (PEG) , alquiloxicarboniloximetilo (AOCOM) , o un alcoxicarboniloximetilo estéricamente oculto, como se ilustra más adelante.
PROFÁRMACOS FENÓLICOS Los moduladores de PPAR útiles, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS de acuerdo con la invención también incluyen solvatos de cualquiera de los compuestos mencionados antes.
Como se usa en la presente, el término "solvato" significa cualquier compuesto de la invención o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres humanos en cantidades traza. Las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente invención .
Como se describió antes, los moduladores de PPAR preferidos, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS de acuerdo con la invención tienen una estereoquímica específica como se describió antes. Se prefiere que cualquier composición de la invención comprenda un compuesto enantioméricamente sustancialmente puro. Consecuentemente, se prefiere que los moduladores de PPAR, antagonistas receptores de TP y/o inhibidores de TS de la invención tiene una pureza óptica de por lo menos 80%, más preferiblemente por lo menos 90%, aún más preferiblemente por lo menos 95%, aún más preferiblemente por lo menos 98%, aún más preferiblemente por lo menos 99%, aún más preferiblemente por lo menos 99.5%, aún más preferiblemente por lo menos 99.8%, por ejemplo por lo menos 99.9%, tal como esencialmente 100%, por ejemplo 100% de pureza óptica.
Los compuestos de la Fórmula I pueden manufacturase por procedimientos convencionales de química orgánica bien conocidos en la materia para la manufactura de compuestos estructuralmente análogos. Dichos procedimientos se proveen por ejemplo en EP 0 094 239 páginas 4-10, que se incorporan específicamente aquí por referencia y se ilustran más adelante en la sección de Ejemplos y por los siguientes proceso en los cuales X, y y Z tienen cualquiera de los significados definidos más adelante: (A) un aldehido de la fórmula IV se hace reaccionar con un reactivo de Wittig de la fórmula Rx3 P = CH (CH2) 2C02"M+ en donde R1 es alquilo de C 1-6 o arilo (especialmente fenilo y M+ es un catión, por ejemplo, una catión de metal alcalino tal como el catión de litio, sodio o potasio. En algunas modalidades el aldehido se hará reaccionar con un reactivo de Wittig de la fórmula que será modificada a P = CH (CH2) nCOO"M+ en donde n = 0 a 4.
El proceso en general produce los compuestos requeridos de la fórmula II en la cual los sustituyentes adyacentes al doble enlace tienen predominantemente la estereoquímica relativa a cis es decir, el isómero "Z". Sin embargo el proceso también produce compuestos análogos que tienen la estereoquímica relativa a trans que puede removerse por un procedimiento convencional tal como cromatografía o cristalización, si se desea.
El proceso sintético se lleva a cabo convenientemente en un solvente o diluyente adecuado,' por ejemplo un solvente aromático tal como benceno, tolueno clorobenceno, un éter tal como 1 , 2-dimetoxietano, éter t-butilmetílico, éter dibutílico o tretrahidrofurano, en sulfóxido de dimetilo o tetrametilensulfona , o en una mezcla de uno o más solventes o diluyentes. El proceso se lleva a cabo generalmente a una temperatura en la escala, por ejemplo de -80°C a 40°C pero se lleva a cabo convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente, por ejemplo, en la escala de 0 a 35°C.
(B) Un derivado de fenol de la fórmula V en donde R1 es un grupo protector, por ejemplo alquilo de 1-6 C (tal como metilo o etilo) , acilo (tal como acetilo, benzoilo, metansulfonilo o p-toluensulfonilo) , alilo, tetrahidropiran-2-ilo, trimetilsililo y se desprotege.
Las condiciones de desprotección usadas dependen de la naturaleza del grupo protector R1. Por lo tanto, por ejemplo, cuando es metilo o etilo la desprotección se puede llevar a cabo calentando con tioetóxido de sodio (hidruro y etanotiol) en un solvente adecuado (tal como N,N-dimetilformamida o N, N-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona) a una temperatura en la escala, por ejemplo, de 50 a 160°C. Alternativamente, un grupo protector etilo o metilo puede removerse por reacción con difenilfosfuro de litio en un solvente adecuado (tal como tetrahidrofrurano o éter metil t-butilico) a una temperatura en la escala, por ejemplo, de 0 a 60°C. Cuando el grupo protector es acilo puede removerse, por ejemplo, por hidrólisis en presencia de una base (tal como hidróxido de sodio o potasio) en un solvente acuoso adecuado [tal como un alcanol de C 1-4 acuoso] a una temperatura en la escala, por ejemplo, de 0 a 60°C. Cuando el grupo protector es alilo o tetrahidropiran-2-ilo, puede removerse, por ejemplo, mediante tratamiento con f ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético y cuando es trimetilsililo, puede removerse, por ejemplo, por reacción con fluoruro de tetrabutil amonio o fluoruro de sodio usando un procedimiento convencional.
(C) Un derivado de eritro-diol de la fórmula V en donde uno de Q1 y Q2 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o un grupo de la fórmula -CRaRb.OH (en donde Ra y Rb son el mismo o diferente alquilo de Cl-4) se hace reaccionar con un derivado de benzaldehido de la fórmula VII o un acetal, hemiacetal o hidrato del mismo.
El benzaldehido VII [o su hidrato, o su acetal con un alcanol de Cl-4 (tal como un metanol o etanol)] pueden estar presentes convenientemente en un exceso.
La reacción generalmente se lleva a cabo en presencia de un catalizador de ácido tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, o ácido p-toluensulfónico, convenientemente en presencia de un solvente o diluyente adecuado tal como tolueno, xileno o un éter por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dibutílico, éter metil t-butilico o 1 , 2-dimetoxietano o haloalcano tal como diclorometano (DCM) y a una temperatura en la escala de por ejemplo 0 a 80°C.
Aquellos materiales de partida de la fórmula VI en donde Q1 y Q2 son ambos hidrógeno pueden obtenerse, por ejemplo, por hidrólisis o alcoholisis moderada, catalizada con ácido, del anillo de dioxano de un compuesto de la fórmula VIII en donde Ra y Rb son ambos alquilo tal como metilo o etilo, obtenidos por un procedimiento análogo al proceso (A) en la presente. La hidrólisis o alcoholisis normalmente se llevará a cabo a una temperatura en la escala de 10 a 80 °C usando un ácido mineral acuoso tal como ácido clorhídrico en un alcanol (tal como etanol o 2-propanol) o un éter (tal como tetrahidrofurano ) como solvente.
Los materiales de partida de la fórmula VI en donde uno de Q1 y Q2 es hidrógeno y el otro es un grupo de> la fórmula -CRaRb.OH son intermediaros en la formación mencionada antes de los materiales de partida de la fórmula VI en donde Q1 y Q2 son ambos hidrógeno. Sin embargo, dichos intermediarios no se aisla o caracterizan normalmente. Por lo tanto, una modificación útil del proceso (C) comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII en donde uno de Ra y Rb es hidrógeno, metilo o etilo y el otro es metilo o etilo con un exceso de un compuesto de la fórmula VII (o un hidrato, acetal o hemicetal del mismo) en presencia de un catalizador de ácido (tal como uno de aquellos dados antes), convenientemente a un a temperatura en la escala, por ejemplo de 10 a 80°C, y opcionalmente en presencia de un solvente o diluyente adecuado (tal como uno de aquellos dados antes) .
Los materiales de partida para usarse en los procesos anteriores pueden estar hechos por procedimientos generales de química orgánica, conocidos para la preparación de compuesto estructuralmente relacionados. Por lo tanto, los aldehidos de la fórmula IV pueden obtenerse, por ejemplo, por el método mostrado en el Esquema I. Los derivados de fenol protegidos de la fórmula v pueden estar hechos, por ejemplo, usando un procedimiento análogo al proceso (A) anterior usando un aldehido análogo al de la fórmula IV, pero en donde el grupo fenol se ha protegido con el grupo R1, como se ha hecho un aldehido, por ejemplo, llevando a cabo los procedimientos del esquema I omitiendo el paso. de desprotección (II) . Aquellos de los materiales de partida de la fórmula VIII que son novedosos pueden obtenerse usando procedimientos análogos a aquellos descritos en la solicitud de patente europea, publicación No. 94239.
Los reactivos de Wittig necesarios pueden obtenerse por procedimientos convencionales, por ejemplo tratando los haluros de fosfonio correspondientes con una base fuerte tal como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, t-butoxido de potasio, LiHMDS o butil-litio. Generalmente se forman in situ justo antes de llevar a cabo el proceso de condensación (A) anterior.
Se entenderá que los compuestos de la fórmula I y II también pueden obtenerse por otros procedimientos generales bien conocidos en la materia, por ejemplo por hidrólisis de base catalizados de los ésteres, amidas o nitrilos correspondientes.
Cuando se requiere una sal de un compuesto de la fórmula I o II, se obtiene por reacción con la base apropiada que da un catión fisiológicamente aceptable o por cualquier otro procedimiento convencional.
Además, cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I o II, o cuando se prepara un compuesto de cualquiera de las fórmulas IX, X, XI, XII, XIII o XIV, que son formas activas opcionalmente especificas, uno de los procesos mencionados antes pueden llevar a cabo usando inmaterial de partida ópticamente activo. Alternativamente, la forma racémica de un compuesto de la fórmula II o una mezcla racémica de un compuesto de cualquiera de las fórmula IX, X, XI, XII, XIII o XIV y su enantiómero, puede hacerse reaccionar con una forma óptimamente activa de una base orgánica adecuada, por ejemplo, efedrina, hidróxido de , N, N-trimetil ( 1-feniletil ) amonio o 1-feniletilamina, seguido por separación convencional de la mezcla diaestereosiomérica de sales asi obtenidas, por ejemplo, por cristalización fraccional de un solvente adecuado, por ejemplo, un alcanol de C 1-4, después de la forma ópticamente activa de dicho compuesto de la fórmula I o II puede liberarse por tratamiento con ácido usando un procedimiento convencional por ejemplo usando un ácido de mineral acuoso tal como ácido clorhídrico diluido.
Además, el Ejemplo 29 ilustra cómo una mezcla racémica de los compuestos de la Fórmula I y II puede aislarse por cromatografía quiral. En particular, el Ejemplo 29 describe cómo se pueden aislar los enantiómeros de'' una mezcla racémica. Este método puede adaptarse fácilmente en la preparación de enantiómeros particulares de los otros compuestos de la invención.
Como se estableció antes, los compuestos descritos en la presente son moduladores de actividad de PPAR. Por lo tanto, además de las características estructurales descritas antes, se pueden usar compuestos preferidos con los métodos de acuerdo con la presente invención que también., son agonistas de PPAR, antagonistas de PPAR, o agonistas parciales de PPAR, preferiblemente agonistas parciales de PPAR. Los métodos para determinar funcionalidades como agonistas/antagonistas/agonistas parciales de PPAR como se describió en la presente en la sección "Funcionalidades de Compuestos".
Funcionalidades de Compuestos Los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los compuestos descritos en la presente que son moduladores de PPAR, en particular moduladores selectivos de PPAR gama (agonistas completos o parciales o antagonsitas , preferiblemente agonistas), antagonistas receptores de TP o inhibidores de TS, o compuestos que exhiben dos o más de estas propiedades. Aunque no se desea estar unido por, alguna teoría, los inventores de la presente creen que los compuestos son antagonistas de receptores de TP e inhibidores de TS que son particularmente deseados dado que conduce a niveles incrementados de PGI2 que inhibe agregación de plaquetas y actúa como un vasodilatador potente.
Los agonistas y antagonistas se caracterizan por sus afinidades de unión, dictando valores de potencia/ECso/ICso, y por el nivel de actividad, que se obtiene en presencia de niveles de saturación de los compuestos, es decir, eficacia. Un agonista parcial/antagonista parcial también se caracteriza por su afinidad de unión y eficacia. Por lo tanto, un agonista parcial/antagonista parcial de PPAR no puede activar completamente el PPAR cognitivo y puede, en una forma competitiva, desplazar un agonista completo del receptor y por lo tanto disminuir el nivel de transactivación. Los agonistas completos o parciales de PPAR además pueden reclutar diferentes complementos de cofactores, y la naturaleza de los cofactores reclutados a un subtipo de PPAR dado puede influenciar profundamente el patrón de ge'nes activados por un agonista dado.
Las bolsas de ligando-unión de PPAR son grandes comparadas con otros receptores nucleares y puede explicar en parte la gran variedad de compuestos que son capaces de unirse a y activar PPAR. Hay un traslapamiento considerable en reconocimiento de ligandos entre los tres subtipos de, PPAR y hablando estrictamente, ningún ligando especifico de subtipos se ha identificado. Sin embargo, varios ligandos naturales y sintéticos exhiben un alto grado de selectividad y los ligandos más selectivos difieren por más de 3 órdenes de magnitud con respecto a la concentración necesaria para activar los subtipos de PPAR individuales. En analogía con los agonistas para receptores nucleares esferoidales, el término moduladores de PPAR selectivos (SPPARM) se han introducido (en la presente también se denominan como "agonistas o antagonistas parciales"). Esta clase de ligando comprende agonistas/antagonistas parciales que al unirse a PPAR introducen diferentes conformaciones que conducen al reclutamiento de diferentes grupos de coactivadores. En principio, SPPARM podría ser caca de activar solo un subgrupo de genes blanco de PPAR por lo que promueve posiblemente la expresión específica de un conjunto deseable de genes. Un modelo de activación de PPAR por un agonista completo -y un agonista parcial se da en la Fig. 1. los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son agonistas de PPAR parciales.
La actividad de modulación de PPAR puede determinarse por cualquier número de métodos conocidos en la materia y adaptaciones de los mismos. Por ejemplo, la actividad moduladora de PPAR puede determinarse por ' un análisis de t ansactivación. Un ejemplo no imitante de un análisis de transactivación útil para determinar la actividad de modulación PPAR gama se describe en el ejemplo 21, y un ejemplo no limitante de un análisis de transactivación útil para determinar la actividad de modulación PPAR-delta se describe en el Ejemplo 22. El Ejemplo 21 siguiente ilustra un método en donde los compuestos se agregan a células transíectadas con una construcción que codifica una proteína de fusión PPAR-GAL4 (dominio de unión de ADN) y una construcción que codifica una construcción de reportero que depende de GAL4. Será evidente para alguien con experiencia ordinaria en la materia que se puede usar cualquier número de construcciones posibles, tal como el uso de diferentes dominios de unión de ADN para activar la transcripción o diferentes genes reporteros (por ejemplo, proteínas fluorescente, beta-galactosidasa, peroxidasa, luciferasa o similares) . También es evidente para alguien con experiencia ordinaria en la materia que dependiendo de cual actividad de PPAR es conveniente de determinar, la construcción codifica preferiblemente dicho PPAR o un dominio de unión de ligando del mismo. Al activar PPAR (es decir, en presencia de un agonista de PPAR o agonista parcial), PPAR transactiva la construcción de reportero, opcionalmente en una forma cuantitativa .
Los moduladores de PPAR también pueden identificarse usando un gen reportero que comprende un primer ácido nucleico operable bajo el control de un segundo ácido nucleico que comprende por lo menos un PPRE. El primer ácido nucleico codifica preferiblemente una proteina reportera, tal como una proteina fluorescente, beta-galactosidasa, peroxidasa, luciferasa o similares. Dicha construcción de reportero deberá insertarse en una célula que expresa uno o más PPAR, tal como PPAR-gama y/o delta. Los agonistas de PPAR por lo tanto pueden identificarse como compuestos capaces de activar la transcripción del primer ácido nucleico.
De acuerdo con una modalidad especifica de la invención, los compuestos preferidos son agonistas de PPAR y/o LBD de PPAR o agonistas, parciales. El término "LBD de PPAR" se refiere al dominio de unión de ligandos de PPAR. De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos y composiciones de la presente invención son agonistas de PPAR-gama y/o LBD PPAR. Por "agonistas" se entiende un compuesto o composición que cuando se combinan con un receptor intracelular similar o incrementa una reacción típica del receptor, v.gr., actividad de activación de transcripción. En una modalidad, dicho agonista es un agonista de PPAR-gama, es decir, un ligando de PPAR que potencia, estimula, induce o de alguna manera mejora la actividad transcripcional de un receptor de PPAR-gama, v.gr., tal como mimetizando un ligando fisiológico natural para el receptor.
Dicha actividad de modulación de PPAR puede determinarse usando los análisis de transactivación descritos antes. Los agonistas normales adecuados incluyen rosiglitazona para PPAR-gama y ácido (4- [3- (2-propil-3-hidroxi-4-acetil ) fenoxi ] propiloxifenoxiacético (Ll 650'4? , comercialmente disponible) para PPAR-delta. Los agonistas potenciales que exhiben menos del 50% de transactivación que un agonista normal aún puede ser útil, en particular para el desarrollo de nuevos compuestos o derivados activos o como un indicador de la presencia de un agonista parcial. f De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos y composiciones de la presente invención, son agonistas parciales de PPAR y/o LBD de PPAR, y más particularmente, los compuestos y composiciones de la-presente invención son agonistas parciales de PPAR-gama y/o LBD de PPAR-gama. Un fármaco que produce menos del efecto máximo posible (es decir, el efecto máximo producido por un agonista completo, o molécula de referencia) se llama¦ un agonista parcial.
Por ejemplo, la propiedad agonista parcial de. los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden definir por referencia a rosiglitazona (Avandia™, Glaxo-SmithKline) que es un agonista completo. En particular este es el caso de agonistas parciales de PPAR-gama. Los agonistas de PPAR parciales. En particular agonistas de PPAR-gama, de la invención proveerán eficacia similar o mejor a un paciente que se somete a tratamiento deseado pero que tendrá menos efectos laterales indeseables que podrían ser perjudiciales para el paciente. Por ejemplo, SN1 (DPD) induce el mismo nivel de absorción de glucosa a 210 mM como Arandia a 1 mM pero se esperan menos efectos laterales como una consecuencia de diferenciación de adipocitos inferior.
La propiedad agonista parcial de los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden definir por referencia a L165041 ( comercialmente disponible) . Este es en particular el caso para agonistas parciales de PPAR-delta. Por ejemplo, un análisis de transactivación, es el análisis de transactivación descrito en el ejemplo 22.
En una modalidad se prefiere que los compuestos de la invención sean selectivos para la activación de PPAR. En dicha modalidad, se prefiere que el compuesto no active significativamente transactivación de RxR y/o de LBD de RxR, preferiblemente la transcripción de RxR es menor a 2 veces los niveles de fondo, tales como menos de 1.5 veces niveles de fondo por ejemplo aproximadamente igual a o menor a el nivel de fondo. La transactivación de RxR puede determinarse por un análisis de transactivación de RxR, por ejemplo, . como se describió en el ejemplo 29. El nivel de fondo es la transactivación en ausencia de un ligando agregado.
En una modalidad de la invención, los compuestos son antagonistas de PPAR. Por "antagonista" se entiende un compuesto, que cuando se combina se combina con PPAR interfiere o disminuye una reacción típica para dicho PPAR, v.gr., activación de transcripción. Como una definición general, "antagonista de PPAR" designa un ligando de PPAR que puede inhibir la actividad de un agonista de PPAR correspondiente. Más generalmente, estas actividades de agonista/antagonista/agonista parcial pueden medirse por análisis de ampliamente conocidas para alguien experto en la materia, tal como, por ejemplo, aquellas que se describen en WO 99/50664 o WO 96/41013.
En una modalidad preferida de la invención., el modulador PPAR tiene un IC50 en relación con la unión de PPAR de por lo menos 25 µ?, preferiblemente por lo menos 20 µ?, aún más preferiblemente por lo menos 10 µ?, por ejemplo por lo menos 5 µ?. Dentro de esta modalidad de la invención PPAR preferido es PPARy y los moduladores de PPAR preferidos son moduladores de PPARy, que tiene un IC50 en relación con PPARy de por lo menos 25 µ?, preferiblemente por lo menos 20 µ?, aún más preferiblemente por lo menos 15 µ?, por ejemplo por lo menos 12 µ?. IC50 puede determinarse por cualquier método adecuado conocido por la persona experta.
Los compuestos y composiciones de la invención además se caracterizan por sus actividades biológicas cuando se administran a un paciente que tiene una condición o enfermedad que se afecta por la modulación de actividad de PPAR. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son compuestos capaces de disminuir uno o más de las entidades biológicas en un paciente que necesita de las mismas: glucosa, triglicéridos , ácidos grasos, colesterol, ácido biliar y similares, con mejor eficacia y potencia o equivalente, pero con inferior toxicidad y/o ocurrencia de menos efectos laterales indeseables comparado con las moléculas conocidas en la materia (v.gr., tiazolidinadionas ) . En particular, dichos compuestos conducen preferiblemente conducen preferiblemente a menos inducción de diferenciación de deposititos y suben de peso. Dichos compuesto sen particular puede ser cualquiera de los compuestos descritos en la sección C anterior. Los métodos útiles para determinar diferenciación de adipocitos se describieron en el ejemplo 25 siguiente. Más específicamente, sus actividades presentes son benéficas hacia la resistencia a insulina (efectividad disminuida de insulina para disminuir los niveles de glucosa en plasma) y/ o adipogénesis . Se ha mostrado que muchos compuestos activan PPAR-gama (v.gr., tiazolididinadionas ) inducen además diferenciación de adipocitos (es decir, exhiben un efecto adipogénico o lipogénico) y por lo tanto dan como resultado incremento de peso corporal en pacientes tratados. Por lo tanto, es altamente conveniente que la siguiente generación de dichos compuestos demuestren actividad reducida y preferiblemente no tiene dicha actividad. Estas actividades pueden apreciarse usando métodos ampliamente usados en la materia (tal como se describió en el ejemplo 5) . Más específicamente, estas actividades se aprecian con referencia a una molécula que ya se ha identificado en la materia, tal como rosiglitazona . De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, los compuestos preferidos exhiben por lo menos aproximadamente 50%, preferiblemente por lo menos aproximadamente 60%, más preferiblemente por lo menos aproximadamente 70% y aún más preferiblemente por lo menos 80%, de la propiedad de rosiglitazona con respecto a resistencia a insulina, que, por ejemplo, puede determinarse determinando niveles de glucosa en pacientes que sufren de resistencia a insulina. Idealmente, será de 100% o más. De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, los compuestos preferidos exhiben menos de aproximadamente 80%, preferiblemente menos de aproximadamente 50%, más preferiblemente menos de aproximadamente 40%, y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 30%, de la propiedad de rosiglitationa hacia diferenciación de adipocitos . Idealmente esto será menor a 20% de la propiedad de rosiglitazona hacia diferenciación de adipocitos. La diferenciación de adipocitos, por ejemplo, se puede determinar como se describió en la presente en el ejemplo 30. En una modalidad muy preferida, los compuestos preferidos tienen ambas propiedades mencionadas antes. Alternativamente, los compuestos son capaces de inducir actividad de PPAR como se determina en un análisis de transactivación a un grado que por lo menos es 50% el de rosiglitazona y exhibe la propiedad mencionada antes hacia diferenciación de adipocitos.
En una modalidad preferida de la presente invención el modulador de PPAR es capaz de disminuir uno o más, tal como 2, 3 o 4 propiedades seleccionadas del grupo que consiste de las siguientes entidades biológicas en un individuo: glucosa de suero, hemoglobina glicosilada (HbAlC) , fructosamina, insulina, ácidos grasos libres (FA), triglicéridos (TG) , lipoproteina de alta densidad baja (HDL) y colesterol total. Aún más preferiblemente el modulador PPAr es capaz de disminuir uno o más, preferiblemente por lo menos 2, más preferiblemente los 3 de las siguientes entidades biológicas en un individuo: glucosa en suero, hemoglobina glicosilada (HbAlC) y ácidos grasos libres (FFA).
En particular, los moduladores de PPAR preferidos son aquellos en donde la administración del modulador de PPAR a un individuo en una dosis en el rango de 0.1 a 100 mg/kg/dia tal como en el rango de 0.5 a 70 mg/kg/dia, por ejemplo, en el rango de 0.5 a 7.5 mg/kg/dia, tal como 5 mg/kg/dia da como resultado una disminución en glucosa de suero de por lo menos 10%, tal como por lo menos 15% por ejemplo por lo menos 20%, tal como por lo menos 24% después de estar dentro de la escala de 7 a 365 días, tal como en el rango de 7 a 180 días, por ejemplo en el rango de 7 a 90 días, tal como en el rango de 7 a 30 días, por ejemplo, dentro de 14 días de administración.
Además, los moduladores de PPAR preferidos son aquellos en donde la administración del modulador de PPAR a un individuo en una dosis en la escala de 0.1 a 100 mg/kg/dia, tal como en la escala de 0.5 a 70 mg/kg/dia, por ejemplo, en la escala de 0.5 a 7.5 mg/kg/dia, tal como 5 mg/kg/dia da como resultado una disminución de HbAlC de por lo Mens o0.2%, tal como por lo menos 0.5%, por ejemplo por lo menos 1%, tal como por lo menos 2% después dentro de la escala de 7 a 365 dias, tal como en la escala de 7 a 180 días, por ejemplo en la escala de 7 a 90 dias, tal como en la escala de 7 a 30 dias, por ejemplo dentro de 14 dias de administración. La escala de referencia en pacientes saludables para valores de HbAic es de aproximadamente 4%-5.9% y valores por debajo de 6.5%-7% son deseables por la administración al modulador de PPAR a pacientes que necesitan tratamiento.
Además, los moduladores de PPAR preferidos son moduladores de PPAR en donde la administración de dicho modulador de PPAR a un individuo en una dosis en la escala de 0.1 a 100 mg/kg/dia, tal como en la escala de 0.5 a 70 mg/kg/dia, por ejemplo en la escala de 0.5 a 7.5 mg/kg/dia, tal como 5 mg/kg/dia da como resultado una disminución en FFA de por lo menos 10%, tal como por lo menos 15% por ejemplo por lo menos 20%, tal como por lo menos 22% después dentro de la escala de 7 a 365 días, tal como en la escala de 7 a 180 días, por ejemplo en la escala de 7 a 90 días, tal como en la escala de 7 a 30 días, por ejemplo dentro de 14 días de administración. La escala de referencia en pacientes saludables para valores de FA es de aproximadamente 0.28 a 0.89 mmol/litro y una disminución /normalización de valores hacia esta escala es conveniente al administrar el modulador de PPAR a pacientes que necesitan tratamiento.
Además, los moduladores de PPAR son moduladores de PPAR en donde la administración del modulador de PPAR a un individuo en una dosis en la escala de 0.1 a 100 mg/kg tal como en la escala de 0.5 a 70 mg/kg, por ejemplo, en la escala de 0.5 a 7.5 mg/kg, tal como 5 mg/kg no ocasiona un incremento importante en peso corporal dentro de la escala de 7 a 365 días, tal como en la escala de 7 a 180 días, por ejemplo, en la escala de 7 a 90 días, tal como en la escala de 7 a 30 días, por ejemplo, dentro de 14 días en dicho individuo. Por "incremento significativo en peso corporal" se entiende un cambio en peso corporal que es más de 1%, tal como más de 2% por ejemplo, más de 3%, tal como más de 4%, por ejemplo más de 5%, tal como más de 6%, tal como más de 7% de incremento en peso corporal.
Además, los moduladores de PPAR preferidos o son moduladores de PPAr en donde la administración del modulador de PPAR en una dosis en la escala de 0.1 a 100 mg/kg, tal como en la escala de 0.5 a 70 mg/kg, por ejemplo, en la escala de 0.5 a 7.5 mg/kg, tal como 5 mg/kg no da como resultado un cambio importante en consumo de alimentos por día en el individuo. Por "cambio significativo en consumo promedio de alimento" se entiende encambro que es mayor a 10%, tal como mayor a 12%, por ejemplo mayor a 14%, tal como mayor al 16%, en el consumo diario de alimentos como se determina en peso.
Además, los moduladores preferidos de PPAR" son moduladores de PPAR en donde la administración del modulador de PPAR a un individuo en una dosis en la escala de 0.1 a 100 mg/kg, tal como en la escala de 0.5 a 70 mg/kg, por ejemplo en la escala de 0.5 a 7.5 mg/kg, tal como 5 mg/kg no da como resultado un incremento importante en uno o más, preferiblemente por lo menos 2, tal como por lo menos 3, por ejemplo 4 de las siguientes entidades biológicas: hematocrito, aspartato aminotransferasa (AST) , alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasas alcalinas (ALP) en dicho individuo. Por "incremento significativo" se entiende un incremento de más de 30%, por ejemplo de más de 20%, tal como más de 10% por ejemplo de mas de 5%. La escala de referencia en pacientes saludables para hematocrito es de 0.41-0.50 (sin unidad), para AST es de 10 - 30 U/L, 10-40 U/L, y 30-120 U/L para ALP y una disminución/normalización de estos valores hacia estas escalas es conveniente al administrarse al modulador de PPAR a pacientes que necesitan tratamiento.
Los individuos mencionados antes en esta sección puede ser cualquier individuo, tal como un individuo que necesita de la administración de un modulador de PPAR, por ejemplo, un ser humano que sufre de una o más de las condiciones clínicas relacionadas con PPAR mencionadas en la presente. Sin embargo, el individuo también puede ser un animal de prueba de laboratorio, por ejemplo, un ratón. Las disminuciones mencionadas antes disminuye e incrementa en esta sección se determinan en general en relación con los valores obtenidos en individuos similares a los cuales el modulador de PPAR no se ha administrado. Un ejemplo no limitante de métodos adecuados para determinar las disminuciones mencionadas antes e incrementos en entidades biológicas se describen en el Ejemplo 32.
La ocurrencia in vivo de efectos laterales indeseables tales como hemódilución, edema, diferenciación de adipocitos, u obesidad pueden influenciarse por el perfil de reclutamiento de cofactor de dichos compuestos, por ejemplo usando métodos descritos en EP1267171. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, los compuestos preferidos son compuestos que pueden predecirse para tener baja ocurrencia in vivo de efectos laterales indeseables.
Se reconoce ampliamente que los receptores nucleares, tal como PPAR-gama, logran activación o represión transcripcional uniéndose a secuencias cognoscitivas en las regiones promotoras de genes blanco y reclutando numerosos complejos de cofactor cuyas actividades varían de remodelación de cromatina, histona y modificación de cofactor, a reclutamiento de maquinaria de transcripción básica (Glass, & Rosenfeld, 2000, Genes Dev., 14, 121-141). Estos cofactores pueden determinar en gran parte la especificidad de la acción de receptores nucleares e integrar su acción en una red de estímulos cuya orquestación apropiada conduce a una respuesta celular específica. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, los compuestos preferidos son complejos que se predicen para tener baja ocurrencia in vivo de efectos laterales indeseables.
Se reconoce ampliamente que los receptores nucleares, tales como PPAR-gama, logran activación o represión transcripcional uniéndose a secuencia cognoscitivas en las regiones de promotor de los genes blanco y reclutando numerosos complejos de cofactor cuyas actividades varían de la remodelación de cromatina, histona y modificación de cofactor, al reclutamiento de maquinaria de transcripción básica (Glass, & Rosenfeld, 2000, genes Gev. , 14, 121-14.1). Estos cofactores pueden determina en gran parte la especificidad de la acción de receptores nucleares e integrar su acción en una red de estímulos cuya orquestación apropiada conduce a una respuesta celular específica. Por lo tanto, la determinación de las sociedades múltiples en las cuales se acopla cada receptor nuclear como una función de tiempo y tipo celular, conducirá a un mejor entendimiento de la actividad de receptores nucleares en regulación transcripcional. Por ejemplo, se conoce que para ciertas hormonas, tal como estrógeno, la respuesta a la hormona se determina casi al mismo grado por la presencia del receptor de hormona nuclear respectivo, por la presencia de cofactores, que interactúan con el receptor. Se han identificado varios cofactores de PPAR. Algunos cofactores tales como p300/CBP (Dowell y otros, 1997, J. Biol . Chem. 272, 33435-33433), SRC-1 (Onate y otros, 1995, Science 270, 1354-1357), TIF2 (GRIP-2; Chakravarti y otros, 1996, Nature, 383, 99-103), SRA (Lanz y otros, 1999, Cell, 97,17-27), AIB-1 (Anzick y otros, 1997, Science, 277,965-968), TRAP220 /DRIP205 (es decir PBP; Zhu y otros, 1997, J. Biol. Chem. 272, 25500-25506; Rachez y otros, 1999, Nature, 398, 824-828), PGC-1 (Puigserver y otros, 1998, Cell 92, 829-839), PRIP (Zhu otros, 2000, J Biol Chem 275, 13510-13516), PGC-2 (Castillo y otros, 1999, Embo J, 18, 3676-3687), ARA70 (Heinlein y otros, 1999, J Biol Chem 274, 16147-16152), RIP140 (Treuter y otros, 1998, Mol Endocrinol 12, 864-881), mejoran su actividad transcripcional , mientras que SMRT (Lavinsky y otros, 1998, Proc. Nati Acad. Sci. USA 95, 2920-2925) y N-CoR (Dowell y otros, J Biol Chem 274, 15901-15907) lo suprimen. Adicionalmente se ha mostrado que los miembros de la familia del cofactor de PPAR-gama (v.gr., la proteína de 160-kDa (SRC-1/TIF2/AIB-1) , CBP/p300 o TRAP220/DRIP205 ) intera'Ctúan directamente con PPAR-gama y potencia la función de transactivación de receptor nuclear en una forma dependiente de ligandos que conducen a la acción biológica o efectos laterales que pueden diferir de acuerdo con el ligando usado (Adams y otros, 1997, J. Clin. Invest., 100, 3149-3153). Rodera y otros, (2000, J Biol Chem., 275, 33201-33204) han examinado si las interacciones entre PPAR-gama y cofactores conocidos se indujeron al mismo grado por diferentes clases de ligandos de PPAR-gama (naturales y sintéticos) y concluyeron que la estructura global de PPAR-gama y complejos de cofactores pueden ser diferentes de acuerdo a los ligandos implicados que dan como resultado la activación de un grupo particular de promotores de genes blanco que ejercen diferentes acciones biológicas.
Los agonistas parciales de PPAR en generan tendrán un perfil de reclutamiento coactivador particular, po.r lo tanto se prefieren los perfiles de reclutamiento de coactivador particular. Por lo tanto, de acuerdo con modalidades especiales, los compuestos y composiciones de la presente invención se caracterizan además por un patrón de reclutamiento de cofactores restringidos. En modalidades preferidas, dicho patrón da como resultado diferentes efectos sobre la regulación de la actividad transcripcional de dichos receptores nucleares que pertenecen a una regulación muy finamente sintonizada que da como resultado la activación de procesos metabólicos específicos así como la eliminación de efectos laterales no deseados. En modalidades más específicas, los compuestos y composiciones de la presente invención además pueden inhibir la interacción de receptor de PPAR, más preferiblemente el receptor de PPAR LBD con cofactor TIF2. De acuerdo con otra modalidad, los compuestos y composiciones de la invención pueden mejorar adicionalmente la interacción de receptor de PPAR, más preferiblemente el receptor de LBD PPAR, con el cofactor SRC-1. Preferiblemente, dicho receptor de PPAR es el receptor de PPAR-gama.
Los métodos para medir la inhibición y/o mejora de reclutamiento del cofactor por los ligandos se detallan en EP126171.
En una modalidad preferida, los compuestos de la invención cuando se unen a PPAR-gama permitirán el reclutamiento de SRC1 a LBD con un EC50 que es por lo menos un registro mayor que uno de TIF2, siendo preferido por lo menos 2 registros.
En una modalidad de la invención, los compuestos preferidos debido a su propiedad agonista, agonista particularmente parcial o antagonista hacia los ligandos fisiológicos naturales de los receptores de PPAR, especialmente aquellos del receptor PPAR-gama, pueden servir como farmacéuticos para controlar los efectos biológicos de control transcripcional mediado por PPAR y los efectos fisiológicos de atención producidos por los mismos. Más específicamente, pueden modular una fisiología de células para reducir una patología asociada o proveer o mejorar la profilaxis .
En aún otra modalidad de la invención, los compuestos preferidos son compuestos que son agonistas (o preferiblemente agonistas parciales) de más de un PPAR; por ejemplo, de PPAR-gama y PPAR-delta. Dichos agonistas pueden identificarse por análisis de transactivación para PPAR-gama y PPAR-delta, respectivamente, por ejemplo, como se describió en la presente. Los métodos útiles no limitantes para determinar actividad de PPAR-gamma y PPAR-delta se describió en la presente en los ejemplos 27 y 28, respectivamente.
En una modalidad de la invención, los compuestos preferidos de la invención son capaces de unirse al receptor de tromboxano (TP) , dado que es capaz de unir al receptor de tromboxano en células recombinantes humanas HEK-293. En particular, los compuestos de la invención son capaces de unir al receptor de tromboxano con un IC50 menor a 100 nM, más preferiblemente menor a 50 nM, aún más preferiblemente menor a 30 nM, de manera que se prefiere por ejemplo uno menor a 20 nM, tal como menor a 10 nM, por ejemplo menor a 5 nM, por ejemplo menor a 1 nM. Además, los compuestos de la invención capaces de unirse al receptor de tromboxano con un Ki menor a 100 nM, más preferiblemente menor a 50 nM, aún más preferiblemente menor a 20 nM, de manera que se prefiere menor a 10 nM, por ejemplo, menor a 5 nM, por ejemplo menor a 1 nM. Preferiblemente la IC50 mencionada antes y Ki se determinan como se describe más adelante en el Ejemplo 35.
Los moduladores de receptor de TP preferido son antagonistas de receptor de TP. La función fisiológica de los receptores de TP incluyen el control de agregación de plaquetas, vasoconstricción y broncoconstricción (véase el compendio de IUPHAR de caracterización y clasificación de receptores 1998, página 239, y The Sigma-RBI Handbook 5a. Edición, Prostanoid receptors, 2006, páginas 138-140) . Por lo tanto, los moduladores de PPAR/TP preferidos de acuerdo con la invención, que son antagonistas de receptores de TP son útiles en el tratamiento de una condición clínica caracterizada por uno o más de agregación de plaquetas incrementada, vasoconstricción incrementada y broncoconstriccion incrementada, infarto al miocardio, trombosis, trastornos trombóticos, hipertensión pulmonar, ateroesclerosis , nefropatías de IgA, síndrome hepatorenal, nefropatía diabética, retinopatía, retinopatía diabética, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, formación de trombos, hiperplasia, choque séptico, preclampsia, asma, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metásta¾is, formación de trombos accionada por catéter, restenosis inducida por catéter e hiperplasia accionada por catéter.
En una modalidad adicional, los compuestos de la invención son inhibidores (es decir, reducen) la actividad de Tromboxano Sintasa (TS) . El tromboxano está implicado en el control de agregación de plaquetas, vasoconstricción y broncoconstriccion y por lo tanto la inhibición de Tromboxano Sintasa también puede ser útil en el tratamiento de una condición clínica caracterizada por uno o más de agregación de plaquetas incrementada, vasoconstricción incrementada y broncoconstricción incrementada. La Actividad de tromboxano sintasa puede determinarse por cualquier método útil conocidos por el experto. Un método útil se describió en la presente en el Ejemplo 34. Los compuestos preferidos de la invención son capaces de inhibir Tromboxano Sintasa por lo menos por 30%, preferiblemente por lo menos 40%, tal como por lo menos 50% a una concentración de 10 µ? usando el análisis de tromboxano sintasa en plaquetas humanas descrito en el ejemplo 34 siguiente. También, los compuestos preferidos de la invención son capaces de inhibir Tromboxano Sintasa con IC50 de casi 10,000 n , preferiblemente 9000 nM, aún más preferiblemente 8000 nM, aún más preferiblemente 7500 nM, por ejemplo, 7100 nM usando el análisis de tromboxano sintasa en plaquetas humanas como se describió en la presente en el Ejemplo 34.
Los compuestos preferidos de la invención pueden inhibir la agregación de plaquetas. En particular, los compuestos capaces de inhibir la agregación de plaquetas (es decir, en condiciones de agregación de plaquetas incrementada, el compuesto puede normalizar la agregación de plaquetas) por lo menos por 20%, preferiblemente por lo menos por 40%, más preferiblemente por lo menos 50%, por ejemplo por lo menos 80%, por ejemplo por lo menos 90%, tal como por lo menos 94%, por ejemplo por lo menos 95%, tal como por lo menos 97%, por ejemplo aproximadamente 100%, tal como 100% a una concentración en la escala de 0.01 a 100 µ?, preferiblemente en la escala de 1 a 30 µ?, se prefiere por ejemplo aproximadamente 1 µ?, tal como aproximadamente 8 µ?, por ejemplo aproximadamente 16 µ?, tal como aproximadamente 30 µ?, por ejemplo aproximadamente 1 µ? o aproximadamente 8 µ?. Preferiblemente la agregación de plaquetas se determina como se describe en el Ejemplo 34.
Los compuestos preferidos de la invención pueden incrementar el tiempo de oculusión, es decir, el tiempo después del cual se obstruye una arteria (0% flujo sanguíneo) después de inducción de trombosis, que puede sestar por ejemplo en contacto con un agente promotor de trombosis, v.gr., FeCl3. Por lo tanto, al administrar un compuesto de la invención, el tiempo de oclusión antes de que se ocluya una arteria se incrementa en comparación con el tiempo de oclusión si no se ha administrado un compuesto. Aún más preferiblemente, el compuesto de acuerdo con la presente invención puede incrementar el tiempo de oclusión en el modelo de trombosis de murinos descrito en el Ejemplo 33 en la presente. Los compuestos preferidos de la invención pueden incrementar el tiempo de oclusión a un promedio de por lo menos 7, preferiblemente poro lo menos 8, más preferiblemente por lo menos 9, aún más preferiblemente por lo menos 10 minutos después de la administración de 100 mg/kg.
En las modalidades particularmente preferidas, los compuestos preferidos de la invención exhiben más de una de las propiedades descritas antes.
Condiciones Clínicas La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de condiciones clínicas que comprende la administración de los compuestos mencionados antes (preferiblemente cualquiera del receptor de PPAR/TP, moduladores TS mencionados antes, preferiblemente cualquiera de los compuestos de la fórmula IX, X, XI, XII, XIII o XIV, tal como ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico) , así como a los usos de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición clínica.
Los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido (Z)-6-( (2S,4S,5R)-2- ( 2-clorofenil ) -4- ( 2-hidroxifeni ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico, se pueden emplear en el control de peso. Por lo tanto, la condición clínica en una modalidad puede ser un trastorno alimenticio tal como anorexia nerviosa (también abreviada "anorexia" en la presente) o bulimia. Los compuestos descritos en la presente (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido ( Z ) -6- ( ( 2S , 4S , 5R) -2- (2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifeni) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico) también pueden emplearse en métodos para incrementar o disminuir el peso corporal, en particular para disminuir el peso corporal. La condición clínica por lo tanto puede ser obesidad. La adiposidad es una acumulación excesiva de tejido graso. Las investigaciones recientes han mostrado que PPAR en particular PPAR-gama juega un papel central en la expresión de genes y diferenciación de adipocitos. Los subtipos de PPAR-gama están implicados en la activación de diferenciación de adipocitos, pero juegan un papel menos importante en la estimulación de proliferación de peroxisoma en el hígado. La activación de PPAR gama normalmente contribuye a diferenciación de adipocitos activando la expresión de genes específicos para adipocitos (Lehmann, Moore, Smith-Oliver, Wilkinson, Willson, Liewer, J. Biol. Chem. , 270:12953-12956, 1995). Por lo tanto, se puede usar un agonista PPAR para obtener tejido aso. Los agonistas parciales de PPAR pueden seleccionarse para propiedades útiles para tratar la acumulación excesiva de tejido graso.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a métodos para tratar resistencia a la insulina administrando cualquiera de los compuestos descritos en la presente (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4 - ( 2-hidroxifeni ) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico) en un individuo que necesita de la misma. La invención también se refiere al uso de cualquiera de dichos compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina. Además, la invención se refiere a métodos para incrementar sensibilidad a insulina por la administración de dichos compuestos, asi como al uso de dichos compuestos (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido (Z)-6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifeni) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4 -enoico ) para la preparación de un medicamento para incluyen sensibilidad a insulina. Los trastornos agudos y temporales en la sensibilidad a insulina, tal como aquellos que pueden ocurrir después de trauma, cirugía o infarto al miocardio, peden tratarse como se enseña en la presente.
La resistencia a la insulina está implicada en cierto número de condiciones clínicas. La resistencia a la insulina se manifiesta por la capacidad disminuida de insulina para ejercer su acción biológica a través de un amplio rango de concentraciones. Durante las etapas tempranas de resistencia a insulina, el cuerpo secreta anormalmente altas cantidades de insulina para compensar este defecto. Aunque los niveles de insulina en sangre son crónicamente altos, la respuesta metabólica dañada de células de músculo activas a la insulina hace que o sean capaces de absorber efectivamente la glucosa. Ahora se está reconociendo crecientemente que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia resultante puede contribuir a varias condiciones clínicas, por ejemplo, al síndrome metabólico (también designado síndrome X) . El síndrome metabólico se caracteriza por una primera etapa resistente a insulina que ocasiona hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia a la glucosa reducida. Los paciente son el síndrome metabólico se ha mostrado en un riesgo creciente de desarrollar enfermedad cardiovascular y/o diabetes tipo II.
Un paciente es el que sufre de síndrome metabólico cuando se aplican por lo menos tres de los siguientes criterios: Obesidad central/abdominal medida por circunferencia de cintura (mayor a 102 cm en hombres y mayor a 94 cm en mujeres) .
- Triglicéridos en ayuno mayor a o igual a 150 mg/dl (1.69 mmoles/L) - Colesterol de HDL [hombres - menos de 40 mg/dl (1.04 mmoles/1); mujeres - menos de 50 mg/dl (1.29 mmoles/1)] - Presión sanguínea mayor a o igual a 130/85 mmHg - Glucosa en ayuno mayor a o igual a 110 mg/dl /6.1 mmoles/1 ) La resistencia a la insulina también tiene un efecto negativo sobre la producción de lipidos, contribuyendo al incremento de VLDL ( liproproteína de muy baja densidad), LDL (liproproteína de baja densidad) , y niveles de triglicéridos en el torrente sanguínea y disminución de HDL ( lipoproteína de alta densidad). Esto puede conducir a depósitos de placa grasa en las arterias que, con el tiempo, puede conducir a aterosclerosis . Por lo tanto, la condición clínica de acuerdo con la presente invención puede ser hiperlipidemia , tal como hiperlipidemia familiar. Preferiblemente, la hiperlipidemia se caracteriza por hipercolesterolemia y/o hipertriogliceridemia . La condición clínica también puede incluir dislipidemia y dislipidemia diabética. Los compuestos incluidos en la presente se pueden utilizar para disminuir niveles de triglicéridos de suero inferior o elevan el nivel de plasma de HDL.
La resistencia a la insulina puede conducir a niveles de insulina y glucosa excesivos en la sangre. La insulina en exceso puede incrementar retención de sodio por los ríñones, por lo tanto los métodos de la invención pueden emplearse para disminuir la retención de sodio por los ríñones. Los niveles de glucosa elevados pueden dañar vasos sanguíneos y ríñones. Por lo tanto, los métodos de la invención pueden emplearse para prevenir el daño a los vasos sanguíneos y ríñones.
En otra modalidad de la invención, la condición clínica es un trastorno inflamatorio mediado por PPAR-gama. Por el término "medido por PPAR-gama", deberá entenderse que PPAR-gama juega un papel en la manifestación de la condición.
Por ejemplo, PPAR-gama se considera que no juega un papel en la inflamación asociada con activación de neutrofilos, tal como inflamaciones agudas. Aunque no se desea estar unido por teoría, los agonistas de PPAR-gama pueden ser fármacos anti-inflamatorios efectivos pueden asociarse directamente con, e inhibir la, transcripción mediada por NFKB y por lo tanto modular varias reacciones inflamatorias, tales como, por ejemplo, las rutas de enzimas de óxido sintasa nitrosa inducible (NOS) y ciclo-oxigenasa-2 (COX-2) (Pineda-Torra, I. y otros, 1999, Curr. Opinión in Lipidology, 10, 151-9) .
El trastorno inflamatorio puede ser agudo o crónico, tal como inflamación ocular (J Biol Chem. 2000 Ene. 28, 275 (4) : 2837-44 ) o enfermedad del ojo seco (J Ocul Pharmacol Ther. 2003, Dic; 19 ( 6 ) : 579-8 ) , por ejemplo. Los ejemplos ilustrativos de trastorno inflamatorio crónico incluyen enfermedad del intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, o enfermedad de Crohn. El trastorno inflamatorio crónico puede ser también artritis, artritis reumatoide notablemente y poliartritis. El trastorno inflamatorio crónico también puede ser una enfermedad inflamatoria de la piel, notablemente acné vulgaris, dermatitis atópica, trastornos cutáneos con disfunción de barrera, efectos cutáneos de envejecimiento o psoriasis, en psoriasis particular. El trastorno inflamatorio crónico también puede ser enfermedad neurodegenerativa inflamatoria, tal como esclerosis múltiple de enfermedad de Alzheimer. La condición clínica también puede ser enfermedad gastrointestinal y enfermedad renal, incluyendo glomerulonefritis , glomeruloesclerosis, síndrome nefrítico, y nefroesclerosis hipertensiva .
En otra modalidad de la invención la condición clínica es un cáncer que responde a la activación de PPAR-gama . Por lo tanto, la condición clínica puede ser por ejemplo un trastorno caracterizado por el crecimiento de células aberrante de células que responden a PPAR tales como trastornos hiperplástico o neoplásticos que surgen en tejido adiposo, tal como tumoeres de células adiposas, v.gr., liponas, fibrolipomas , lipoblastomas , lipomatosis, hibemomas, hemangiomas, y/o liposarcomas . Además, ciertos cánceres' de próstata, estómago, pulmón y páncreas han demostrado responder al tratamiento con agonistas de PPAR-gama. En particular, ciertos liposarcomas, cánceres de próstata, mielomas múltiples, y se ha mostrado que los cánceres pancreáticos responden a la activación de PPAR-gama, mientras que por lo menos no responden algunos cánceres colo-rectales y de ama (Rumi y otros, 2004, Curr. Med. Chem. Anti-canc. Agents, 4:465-77). Otros estudios han demostrado que otros canceres de mama y colon responden a agonistas de PPAR, así como a cánceres de neuroblastoma y vejiga. El uso de ligandos de PPAR para tratamiento de cánceres se revisó por; Levy Kopelovich, 2002, Molecular Cáncer Therapeutics, 357.
Sin embargo, aunque ciertos tipos de cáncer pueden responder a la activación con PPAR-gama, todos los cánceres de un tipo dado pueden no responder. En particular, las mutaciones de pérdida de funciones de PPAR-gama ocurren frecuentemente en cáncer y dichos cánceres en general no responderán. Por lo tanto se prefiere que el cáncer exprese PPAR-gama funcional .
La ' condición clínica también puede ser una infección, tal como una infección viral, notablemente SIDA o infección por VIH o infección por virus de hepatitis C. Además, los ligandos de PPAR de la invención pueden' ser útiles para mejorar las funciones cognitivas en enfermedades neurológicas o en demencia o para tratar síndrome de ovarios policísticos o para evitar y tratar perdida de hueso, v.gr., osteoporosis .
La condición clínica también puede ser una condición del hígado, notablemente infección para el virus de hepatitis C, o hígado graso inflamación de hígado, lesiones de hígado, cirrosis de hígado, estomatohepatitis no alcohólica, o cáncer post-hepático, ya sea asociado o no con infección de virus de hepatitis C, pero preferiblemente responsable a modulación de PPAR.
La condición clínica también puede ser síndrome de Marfan .
Aunque gran parte de la descripción se ha relacionado con PPAR-gama, los compuestos y métodos dé la invención no se limitan a la modulación de PPAR-gama. Además, será evidente para el experto que otros subtipos de PPAR juegan un importante papel en la enfermedad. Por ejemplo, se ha asociado PPAR-delta con trastornos de metabolismo de lípidos y curación de heridas, en particular curación de heridas epidérmicas (Soon Tan y otros, 2004, Expert Opinión in Molecular Targets, 39) . Por lo tanto, la condición clínica también puede ser curación de heridas, incluyendo curación de heridas epidérmica.
Sensibilizadores de insulina, v.gr., glitazonas, se han usado para tratar resistencia a la insulina, mientras aumenta la sensibilidad a insulina, también se han incrementado, en lugar de disminuir el peso corporal. La obesidad e inactividad física agravan la resistencia a insulina. Las glitazonas, ( tiazolidinadionas o TZD) actúan mejorando la sensibilidad a la insulina en tejido adiposo, hígado y músculo. Los tratamientos con dichos agentes se han probado en varios modelos animales de diabetes y dieron como resultado la corrección completa de los niveles de plasma elevados de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres no esterificados sin la presentación de reacciones hipoglicemicas (Chen Lai y Levine, 2000, Heart Dis., 2,326-333) . Ejemplos de estas tiazolidinadionas son rosiglitazona, pioglitazona y troglitazona . Sin embargo, mientras que ofrece los efectos terapéuticos atractivos, estos compuestos sufren de numerosos efectos laterales indeseables incluyendo hemodilución (incluyendo edema), toxicidad del hígado, incremento de peso corporal (incluyendo incremento de grasa corporal de diferenciación de adipocitos incrementada, incremento de volumen de plasma e hipertrofia cardiaca) , incremento de LDL-colesterol modelo importante y anemia (para una revisión, véase Lebovitz, 2002, Diabetes Metab. Res. Rev., 18, Suppl 2, S23-9) . Además cierto número de tratamientos disponibles para diabetes están asociados con aumento de peso, un problema de alta significancia para el manejo a largo plazo de esta enfermedad. Por lo tanto, se necesita bastante una alternativa, más agentes terapéuticos efectos de los que se pueden usar en el manejo de obesidad, diabetes y los trastornos comúnmente asociados tales como enfermedad cardiovascular y hepática.
Por lo tanto, en una modalidad, la invención se refiere al tratamiento y/o prevención simultánea de obesidad y diabetes administrando los compuestos de la invención (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2- clorofenil) -4- ( 2-hidroxifeni ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico) a un individuo: i. que sufre de obesidad y diabetes, o ii. en riesgo de adquirir diabetes y volverse obeso, o iii. que sufre de obesidad y están en riesgo de adquirir diabetes, o iv. que sufre de diabetes y está en riesgo de volverse obeso.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido (Z)-6-( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifeni ) -1 , 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico) y las sales y solvatos de los compuestos para la preparación de un medicamento para el tratamiento simultáneo y/o prevención de obesidad y diabetes. Los compuestos pueden ser cualquier compuesto descrito antes, preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, más preferiblemente cualquiera de los compuestos de las fórmulas IX, X, XI, XII, XIII o XIV, tal como ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico . Dentro de esta modalidad, la diabetes preferiblemente es diabetes tipo II. Dicho individuo que está en riesgo de adquirir diabetes, por ejemplo, puede ser un individuo que sufre de síndrome metabólico descrito en la presente. Dicho individuo en riesgo de volverse obeso, por ejemplo, puede ser un individuo bajo tratamiento médico con un compuesto anti-diabético que tiene el efector lateral de subir de peso.
La invención también se refiere al uso de cualquier compuesto especifico descrito antes, más preferiblemente cualquiera de los compuestos de la fórmula IX, tal como fórmula X, por ejemplo, fórmula XI, tal como fórmula XII, por ejemplo fórmula XIII, tal como fórmula XIV, tal como ácido (Z)-6-((2S,4S,5R) -2- ( 2-clorofenil ) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico y las sales y solvatos de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratamiento o prevención, preferiblemente tratamiento de una condición clínica asociada con tromboxano en un individuo que necesita del mismo. La condición clínica puede ser una condición clínica caracterizada por agregación de plaquetas incrementada, vasoconstricción y/o bronquiconstricción . La condición clínica, por ejemplo, se puede seleccionar del grupo que consiste de infarto al miocardio, trombosis, trastornos trombóticos, formación de trombos accionados por catéter, restenosis inducido por catéter, hiperplasia accionada por catéter, hipertensión pulmonar, aterosclerosis, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de Kawaski, defectos septales ventriculares , nefropatías IgA, síndrome heptaorenal, fibrosis hepática, nefropatía diabética, retinopatía, retinopatia diabética, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, formación de trombos, hiperplasia, choque séptico, pre-eclampsia , asma, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis. La condición clínica relacionada con tromboxano (TP) también se puede seleccionar del grupo que consiste de infarto al miocardio, angina, angina inestable, choque, isquemia vascular cerebral temporal, migraña, aterosclerosis , microangiopatía, hipertensión, defectos de coagulación sanguínea, situaciones de dispersión de warf;arina (v.gr., antes de cirugía), embolismo pulmonar, asma bronquial, bronquitis, bronquitis crónica, neumonía, disnea y enfisema. En una modalidad preferida, la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de trombosis, hipertensión pulmonar, nefropatía diabética, retarde de daño renal (en particular en pacientes diabéticos) , retinopatía, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, formación de trombos, formación de trombos accionados por catéter, restenoides inducida por catéter, hiperplasia accionada por catéter, hiperplasia, choque séptico, preclampsia, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis, preferiblemente del grupo que consiste de trombosis, hipertensión pulmonar, nefropatía diabética, retinopatía, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, formación de trombos e hiperplasia.
Individuos resistentes a aspirina, clopidrogel, warfarina y otros medicamentos similares que actúan por diferentes mecanismos se benefician particularmente por tratamiento con los compuestos descritos en la prevete. Además, el individuo puede ser cualquier individuo que sufre de, o esta en riesgo de contraer cualquiera de las condiciones clínicas mencionadas antes asociadas con TP, preferiblemente el individuo es un ser humano que sufre de, o está en riesgo de, contraer cualquier condición clínica mencionada antes asociada con TP, aún más preferiblemente el individuo es un ser humano que sufre de diabetes además de sufrir de o es!tar en riesgo de contraer cualquier condición clínica mencionada antes asociada con TP.
En una modalidad, la invención se refiere a tratamiento de trombosis en un individuo, quien ya tiene trombosis, que ha sufrido de uno o más eventos trombóticos, o que sufre de uno o más eventos trombóticos, dicho método comprendiendo la administración de cualquiera de los compuestos descritos antes, más preferiblemente cualquiera de los compuestos de las fórmulas IX, X, XI, XII, XIII o XIV, tal como ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico a dicho individuo.
La invención también se refiere al uso de cualquiera de los compuestos específicos descritos antes (preferiblemente cualquiera de los compuestos de la fórmula IX, tal como fórmula X, por ejemplo, fórmula XI, tal como fórmula XII, por ejemplo fórmula XIII, tal como fórmula, XIV, tal como ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición clínica. La condición clínica puede seleccionarse del grupo que consiste de síndrome metabólico, dislipidemia , obesidad, diabetes mellitus, resistencia a la insulina o cualquiera de las condiciones relacionadas con la resistencia a la insulina descrita antes, la hipertensión, enfermedad cardiovascular, restenosis de arterias coronarias, enfermedades autoinmunes (tales como asma, esclerosis múltiple, soriasis, dermatitis tópica, y colitis ulcerativa) , cáncer, inflamación, curación de heridas, trastorno de metabolismo de lípidos, enfermedad del hígado 8tal como infección por el virus de hepatitis C, o hígado graso, inflamación del hígado, lesiones en el hígado, cirrosis del hígado o cáncer post-hepático ya sea que esté asociado o no a infección con virus de hepatitis C) , enfermedad gastrointestinal o renal (tal como glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrítico, o nefroesclerosis hipertensiva) , infección (en particular infección viral) , trastornos de función cognitiva (tal como trastorno neurológico o demencia) , síndrome de ovarios policisticos , pérdida de hueso (tal como osteoporosis ) y SIDA.
El cáncer puede ser cualquier cáncer, por ejemplo, cualquiera de los siguientes: carcinomas, sarcomas, leucemias, y linfomas; angiogénesis tumorales y metástasis; displasia esquelética, trastornos hepáticos, y trastornos hematopoyéticos y/o mielopropliferativos . Los trastornos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Swing, leiomiosarcoma , rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudoríparas, carcinoma de glándula sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma , carcinoma emular, carcinoma broncogéhico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, o retinoblastoma . Preferiblemente, el cáncer es uno de los cánceres mencionados antes responden a la activación de PPAR-gama .
Las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, pueden ser aterogénesis , aterosclerosis o trastornos ateroescleróticos, la restenosis vascular, cardiomiopatia, o fibrosis del miocardio o cualquiera de las enfermedades cardiovasculares mencionadas antes.
La inflamación, por ejemplo, puede se una inflamación crónica, preferiblemente cualquiera de las inflamaciones crónicas mencionadas antes.
Diabetes melitus se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causativos y caracterizados por niveles elevados de glucosa en sangre, o hiperglicemia . La hiperglicemia no controlada se asocia con morbidez y mortalidad incrementada y prematura. Por lo menos se han identificados dos tipos de diabetes melitus: (i) Diabetes Tio I, o Diabetes Melitus que Depende de Insulina (IDDM) , que es el resultado de una falta completa de insulina, la hormona que regula el uso de glucosa bajo condiciones fisiológicas normales, y (ii) la diabetes Tipo II, o Diabetes Melitus que no Depende de Insulina (NIDDM) . NIDDM es un derivado de enfermedad complejo de múltiples factores causativos, que pueden dirigirse en algunos casos por el incremento de niveles de insulina en la circulación.
Formulaciones Farmacéuticas y métodos de Administración De acuerdo con los métodos y composiciones de. la presente invención, uno o más de los compuestos descritos en la presente (preferiblemente cualquiera de los moduladores de PPAR descritos antes, tal como ácido ( Z ) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifeni) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico) se pueden administrar a un mamífero en una variedad de formas que dependen de la ruta de administración seleccionada, como se entenderá por los expertos en la materia. Las composiciones de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente, la última ruta incluyendo administración intravenosa y subcutánea. La administración parenteral puede ser infusión continua sobre un tiempo seleccionado.
Las formas de uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersión y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que salga fácilmente de la j eringa .
Para facilidad de administración por el paciente, se prefieren los modos orales y otros modos no invasivos de administración, v.gr., parches, supositorios y similares. Los compuestos pueden administrarse oralmente con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o puede encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanca, comprimidas en tableta so incorporadas directamente con el alimento de la dieta. Para la administración terapéutica oral, un compuesto puede incorporarse con el excipiente y usarse en forma de tabletas comestibles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares.
Las composiciones que contienen uno o · más compuestos de la presente invención también pueden administrarse en una solución o emulsión contenida dentro' de vesículas de fosfolípidos llamadas liposomas. Los liposomas pueden ser unilaminares o multilaminares y se forman de constituyentes seleccionados de fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidiIcolina, colesterol , fosfatidiletanoamina, fosfatidilserina, dimirisoilfosfatidilcolina y sus combinaciones. Los liposomas multilaminares comprenden vesículas multilaminares de composición similar a vesículas unilaminares, pero se preparan de manera que da como resultado una pluralidad de compartimientos en los cuales se atrapan los compuestos en solución o emulsión. Adicionalmente , otros adyuvantes y modificadores serán incluidos en la formulación liposomal tal como polietilenglicol , u otros materiales.
Los liposomas que contienen composiciones también pueden tener modificaciones tales como tener anticuerpos inmovilizados en la superficie del liposoma con el fin de dirigir su suministro.
En una modalidad de la presente invención hay una composición farmacéutica para la administración a sujetos en una forma biológicamente compatible adecuada para la administración in vivo para tratar una de las condiciones clínicas descritas antes en la sección "Clinical conditións", dicho método comprendiendo una cantidad segura ay efectiva de un compuesto solo, o en combinación con otros agentes y/o vehículos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar resistencia a insulina y/o diabetes en combinación con un agente efectivo contra dislipidemia, tal como un fármaco de la clase de fibrato, v.gr., bezafibrato. Los ejemplos de algunos otros agentes son sensibilizadores de insulina, agonistas de PPARy, glitazonas, troglitazona, pioglitazona, en glitazona, MCC-555, BRL 49653, biguanidas, metformina, fenformina, insulina, imitaciones de insulina, sulfonilureas, tolbutamida, glipzina, inhibidores de alba-glucosidasa, acarbosa, agente de disminución de colesterol, inhibidores de HMG-CoA reductasa, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atrovastatina, rivasttina, otras estatinas, secuestrantes, colestiramina, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrelazado, alcohol nicoinilico, ácido nicotinico: una sal de ácido nicotinico, agonistas de PPAR-alfa, derivados de ácido fenofibrico, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato, inhibidores de absorción de colesterol, beta-sitoesterol, inhibidores de acril CoA: colesterol aciltransferasa, melinamida, probucol, agonistas de PPAR-delta, compuestos contra la obesidad, fenfluramina , dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina , orlistat, inhibidores de neuropeptido Y5, agonistas receptores adrenérgicos de ß3, e inhibidores de transportador de ácido biliar ileal.
La composición puede administrarse a cualquier organismo vivo que necesita de dicho tratamiento incluyendo seres humanos y animales dado que la composición tiene eficacia in vivo. Por seguro y efectivo, como se usa en la presente, se entiende proveer suficiente potencia con el fin de disminuir, prevenir, reducir, o tratar la enfermedad que afecta al sujeto mientras que evita serios efectos laterales. Una cantidad segura y efectiva variará dependiendo de la edad del sujeto, la condición física del sujeto que está siendo tratado, la severidad del trastorno, la duración del tratamiento y la naturaleza de cualquier terapia concurrente, y su determinación está dentro de la experiencia del médico común. Las composiciones se formulan y administran en la misma manera general como se describió en la presente. Los compuestos de la presente invención pueden usarse efectivamente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una composición de una sola dosis farmacéutica, que contiene un compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos adicionales, asi como la administración de un compuesto de la presente invención y cada agente activo en su propia dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un secretor de insulina tal como sulfonilureas, tiazolidinadionas, biguanidas, meglitinidas , insulina o inhibidores de -glicosidasa pueden administrarse al paciente juntos en una sola composición de dosis oral tal como una cápsula o tableta, o cada agente se administra en dosis orales separadas. Cuando se usan dosis separadas, un compuesto de la presente invención y uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente o en tiempos de acción separados, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Una cantidad terapéuticamente activa de una composición farmacéutica de la presente invención también puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto y la capacidad de un compuesto para producir una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosis se pueden ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden administrarse diariamente o la dosis puede reducirse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica.
Una dosis de alrededor de 4 mg/kg probablemente es una dosis inicial adecuada para un mamífero y esta dosis puede ajustarse según sea requerido para proveer una cantidad segura y efectiva. Por lo tanto, la dosis inicialmente será de 0.1 a 20 mg/kg, preferiblemente de 0.5 a 10 mg/kg, más preferiblemente de 1 a 5 mg/kg. Para un ser humano adulto,, la dosis en general siendo de 0.01-20 mg/kg, preferiblemente de 0.1 a 10 mg/kg, más preferiblemente de 0.5 a 5 mg/kg, tal como en el rango de 1 a 200 mg totales, por ejemplo de 1 a 125 mg en total, por ejemplo de 5 mg en total, preferiblemente administrado una o dos veces al día.
Por vehículo farmacéuticamente aceptable como se usa en la presente se entienden uno o más sistemas de suministros sólido o líquido compatibles que tienen reacciones fisiológicas inoculas cuando se administran a un sujeto. Algunos ejemplos incluyen, pero no están limitados a almidones, azúcares, celulosa y sus derivados, tragacanto en polvo, malta, gelatina, colágeno, talco, ácidos esteárico, estearato de magnesio, sulfato de calcio, aceites vegetales, polioles, agar, ácidos alginicos, agua libre de pirógeno, solución salina isotónica, solución reguladoras de fosfato, y otras sustancia son tóxicas adecuadas usadas en las formulaciones farmacéuticas. También se contemplan otros excipientes tales como agentes humectantes y lubricantes, agentes de formación de tabletas, estabilizantes, antioxidantes y conservadores.
Las composiciones descritas en la presente se pueden preparar por métodos conocidos para la preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables que pueden administrarse a sujetos, de manera que una cantidad efectiva de los compuestos o análogos se combinan en una mezcla con un vehículo farmacéutico aceptable. Los vehículos adecuados se describen por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pa, EUA, 1985) . Sobre., esta base las composiciones incluyen, aunque no exclusivamente, soluciones de los compuestos en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y contenidos en soluciones reguladas con un pH adecuado e iso-osmótico con los fluidos fisiológicos.
En una modalidad preferida de la invención,1 los compuestos de la invención (preferiblemente el modulador de PPAR, antagonista receptor de TP y/o inhibidor de TS), tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula IX, por ejemplo, cualquiera de los compuestos de la fórmula X, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula XI, or ejemplo cualquiera de los compuestos de la fórmula XI, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula XIII, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula XIV, por ejemplo ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico se administran mezclados con excipientes farmacéuticos adecuados, diluyentes o portadores, en particular con excipientes farmacéuticos, diluyentes o portadores adecuados para liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, doble, controlada, o suministro pulsátil de dichos compuestos.
Por ejemplo, los compuestos que serán usados de acuerdo con la invención pueden administrarse oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de tabletas, cápsulas (incluyendo cápsulas de gel suave), óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, doble, controlada o aplicaciones de suministro pulsátil. Los compuestos de la invención también pueden administrarse vía dispersión rápida o formas de dosis de disolución rápida, en una modalidad preferida de la invención los compuestos (preferiblemente, el modulador de PPAR, antagonistas de receptor de TP y/o inhibidor de TS, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula IX, por ejemplo, cualquiera de los compuestos de la fórmula X, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula XI, por ejemplo, cualquiera de los compuestos de la fórmula XII, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula XIII, tal como cualquiera de los compuestos de la fórmula XIV, por ejemplo ácido ( Z ) -6- ( ( 2S , 4S , 5R) -2- ( 2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico se administran en una composición farmacéutica para liberación modificada, sostenida o controlada.
Las formas de dosis de liberación retardada, modificada, sostenida o controlada pueden contener los excipientes mencionados antes junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de velocidad de liberación, estos siendo revestidos en y/o incluidos en; el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan exclusivamente a, hidroxipropilmetilcelulosa, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa , acetato de celulosa, óxido de polietileno, goma de xantano, carbonero, copolimero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de celulosa hidroxipropilmetílica, copolimero de ácido metacrílico, cromóforo, glicérido de aceite de maíz, glicol de propileno y mezclas de los mismos. Las formas de dosis de liberación modificada y liberación controlada pueden contener uno o una combinación de excipientes de modificación de régimen de liberación. Los excipientes de modificación de régimen de liberación pueden estar presentes dentro de la forma de dosis, es decir, dentro de la matriz, y/o en la forma de dosis, es decir, en la superficie o revestimiento.
Además de las formulaciones descritas antes, los medicamentos que contienen un compuesto para uso de acuerdo con la presente invención, además se pueden preparar por técnicas convencionales, v.gr. , como se describió en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 10995, editada por E. W. Martin, Mack. Publishing Company, 19a. Edición, Easton, PA.
Los siguientes ejemplos describen aspectos específicos de la invención para ilustrar la invención y no se deberán interpretar como limitantes de la invención, dado que los ejemplos proveen únicamente metodología específica útil para entender y practicar la invención.
Ejemplos Ejemplo 1. Síntesis de ácido 4- (Z) -6- (-2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1 , 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico Este ejemplo describe la síntesis de ácido (Z)-6-[ (2- (2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ] hex-4 -enoico, también denominado en la presente como DPD, de acuerdo con el Esquema 2 (SN1 en la Tabla II).
Esquema 2 Síntesis de ácido 2-me oxi-paraconico racémico (2- 3) : Un reactor de vidrio de doble camisa de 20 1 se cargó con 260 g de o-metoxibenzaldehido, 286 g de anhídrido succínico, 572 g de cloruro anhídrido de zinc y 2600 mi de DC anhídrido. La mezcla se agitó y enfrió a 2°C. Una cantidad de 533 mi de trietilamina se agregó durante un periodo de 30 min. La mezcla se dejó agitar luego a temperatura ambiente durante 24 h. Una cantidad de 1690 mi de HC1 2M se agregó, seguido por 2600 mi de acetato de etilo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con 2000 mi de acetato de etilo. Los extractores orgánicos combinados se lavaron con 650 mi de salmuera saturada, seguido por un lavado con 3 x 2600 mi de bicarbonato de sodio saturado. Los extractos acuosos combinados se lavaron luego con acetato de etilo. Los extractos acuosos se acidificaron a pH 2 usando HC1 concentrado. Se separó un aceite amarillo. La mezcla se extrajo dos veces usando 2000 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó cuatro veces con 1000 mi de salmuera y se evaporó en un rotovapor Buche R220 empleando una temperatura de baño de calentamiento de 45°C. Al residuo restante se agregaron 4000 mi de tolueno. La mezcla se calentó a 110°C. 1 1 de tolueno se destiló. El resto se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 48h durante lo cual se cristalizó ácido 2-metoxi-paracónico puro. El material cristalino se recopiló, se filtró y se secó a vacio a 45°C en un horno de vacio hasta peso constante.
Rendimiento: 220 g (49%). Relación de Cis/trans: 46/54 Conversión de ácido cis y trans metoxi paraconico racemico a ácido completamente tras-2-metoxi paraconico (2- 4) : 1020 g de ácido metoxiparacónico se agrega una mezcla de 1729 mi de ácido sulfúrico concentrado y 2570 mi de agua. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Se obtuvo una relación de 33:64 cis/trans. La mezcla luego se calentó a 60°C durante 2.5 h. Se obtuvo una relación cis/trans de 11:89 (análisis por CLAR) . La mezcla luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se filtró subsiguientemente. El material sólido se redisolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre gS04 y se evaporó. Se observó una relación de cis/trans de 6:94. El material sólido se recristalizó de tolueno caliente. El material cristalino obtenido se secó al vacio a 40°C durante 48h.
Rendimiento: 855 g (84%). Relación cis/tras: 8/92. Punto de fusión: 132-133°C.
RMN (CDCI3, 300 MHz) : 2.9 (2H, d) , 3.4 (1H, m) , 3.83 (3H, s), 5.85 (1H, d) , ß.8-7.4 (4H, m) .
Esterificacion de ácido metoxi-paraconico, Racemico (2-5) : 193 g de ácido metoxi-paracónico, se disolvió en 600 mi de THF. A la mezcla se le agregaron 145 g CDI (899 mmoles, 1.1 eq) , y la mezcla se agitó durante 10 min. Se agregó una cantidad de 65 mi de etanol absoluto (o metanol para ¡formar éster de metilo) , y la mezcla se agitó hasta que se completó (~120 min) . La mezcla de reacción cruda se extrajo usando acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con HC1 0.5N y salmuera. Después de evaporación, se obtuvo la cantidad de 188 g del éster etílico deseada.
Reducción de éster etilico de ácido metoxi-paracónico racemico (2-6): Preparación de lactol racémico: 105g de éster etílico (397 mmoles) en 700 mi de tolueno a 5°C. Se agregaron 3 eq. DIBAL-H (1.19 mmoles, 1.19 1 de solución 1M) . Se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. Se extinguió con metanol. Se agregaron 2.5 1 de acetato' de etilo. 700 mi de agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera. El residuo oleoso se evaporó, recristalizó con cloroformo/hexanos . Los sólidos se filtraron y se secaron a vacio.
Rendimiento: 53 g (237 mmoles, 59%).
Reacción de ittig empleando Síntesis de lactol racémico de diol racémico (2-8) : Una cantidad de 191 g de bromuro de carboxipropiltrifenilfosfonio, 1000 mi de tolueno anhídrido y 100 g de t-butóxido de potasio se mezclaron a 80°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad de 25 g de lactol racémico purificado (114.5 moles) predisuelto en 180 mi de THF anhídrido. La fase acuosa se volvió a extraer con 300 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó luego con HC1 2N, y se extrajo 3 veces usando 300 mi de acetato de etilo. Los sólidos que se formaron se filtraron. La fase orgánica se evaporó. Al residuo evaporado se le agregaron 500 mi de éter dietílico. El matraz se giró durante 10 minutos y los sólidos se filtraron. El filtrado se extrajo 3 veces con solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase acuosa luego se acidificó a pH 4 usando HC1 2M. La fase acuosa luego se extrajo 3 veces empleando 200 mi de acetato dé etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 ' y se evaporaron para dar 45 g del material.
Cromatografía en columna: El diol racémico se purificó sobre gel de sílice (35 cm de longitud de columna, 4 cm de diámetro) , el diol racémico se disolvió en un mínimo de acetato de etilo y se aplicó a la columna. 1 1 de acetato de etilo (60% ) /hexanos (40%) se agregó aun cilindro volumétrico.. 300 mi de EtOAc/hexanos se tomó del cilindro y se agregó a la columna. Los 700 mi restantes de EtOAc/hexanos en el cilindro se diluyeron a 1 1 usando acetato de etilo. 300 mi de la nueva solución de EtOAc/hexanos se agregó a la columna' y se dejaron pasar a través de la columna. Los 700 mi restantes) de EtOAc/hexanos en el cilindro de nuevo se diluyeron a 1 1 usando acetato de etilo. 300 mi de nueva solución de EtOAc/hexanos luego se agregaron a la columna y se dejaron pasar a través de la columna. Los 700 1 restantes de EtOAc/hexanos en el cilindro se diluyeron una ve más a 1 1 usando acetato de etilo. 300 mi de la nueva solución' de EtOAc/hexanos se agregaron a la columna y se dejaron pasar a través de la columna. Las fracciones puras de diol racémico se recopilaron y evaporaron para dar 26g de diol racémico puro .
Rendimiento: 26 g (88.3 mmoles, 79%).
Conversión de diol racémico en acetonuro racémico (2-10) : 26g (88 mmoles) de diol purificado se mezcló con 260 mi de dimetoxipropano y 26 mg de p-TsOH. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron tres gotas de trietilamina , y la mezcla se evaporó. Al residuo restante se le agregaron 150 mi de hexano> y la mezcla se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron y se secaron para dar 25 g (75 mmoles) de acetonuro racémico.
Rendimiento: Desmetilación de acetonuro racemico (2-12) : Una suspensión de hidruro de sodio y etanotiol se preparó agregando 16.7 g de etanodiol a una mezcla de 21.5 g NaH en 375 mi DMPU. La suspensión se calentó a 80°C, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. 15 g de acetonuro racémico se disolvió en 75 mi de DMPU y se agregó a la suspensión de EtSH/NaH. La mezcla se calentó a 130°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa acuosa se acidificó usando HC1 2N, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera y se evaporó a sequedad .
Rendimiento: 16.5 g (crudo).
Preparación de Racémico (2-14) : Una cantidad de 28 mmoles de acetonuro racémico desmetilado se mezcló con 15 mi de 2-clorobenzaldehido. 0.5 g de p-TsOH, y 60 mi de tolueno. La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó. La mezcla de reacción cruda se purificó usando cromatografía de gel de sílice empleando un instrumento de cromatografía Biotage Horizon®. La mezcla se purificó usando DCM ( 19 ) /metanol ( 1 ) para dar 6.5 g de un sólido después de evaporación.
Rendimiento: 6.5 g (16.7 mmoles, 59%).
Esquema 3: Ruta sintética de moduladores de PPAR descritos en la Tabla I (y Tabla II) Tabla 1 Ejemplo 2: Síntesis de modulador de PPAR 2 (SN2, Tabla II) ¡ Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 2 (SN2, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3. Una cantidad de 200 mg (0.31 mmoles) de acetonuro racémico (ácido 6- [4- ( 2-hidroxifenil ) -2, 2-dimetil- [1,3] dioxan-5-il] -hex-4-enoico) 2-12 como se describió en el Ejemplo 1, se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregó 2 eq (0.62 mmoles, 108 mg) de 2 , 3-dicorobenzaldehido . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando metanol ( 1 ) /DCM ( 19) . Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recolectaron, se evaporaron y analizaron por CLAR y espectrometría de masas.
Espectro de masas (electrorociado, modo negativo) : [M-H] - = 435.
Ejemplo 3: Síntesis de modulador de PPAR 6 (SN6, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador- 6 de PPAR (SN6, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3. Una cantidad de 100 mg (0.31 mmoles) de acetonuro racémico se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregaron 2 eq (0.62 mmoles, 70 mg) de ciclohexanona . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobe una columna de gel de sílice, usando metanol (1) (DCM (19). Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recolectó, evaporó y analizó por CLAR y espectrometría de masas.
Espectro de masas (electro-rociado, modo negativo) : [M-H] - = 359 Ejemplo 4. Síntesis de modulador 8 PPAR (SN8, Tabla i II) El ejemplo describe la síntesis del modulador 8 de PPAR (SN8, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.
Preparación de N-Boc 4-oxopiperidina : Una cantidad de 2g de 4-oxopiperidina se disolvió en 20 mi de dioxano/agua . A la mezcla se le agregaron 2 eq, De bicarbonato de sodio seguido por 1.0 eq. B0C2O. La mezcla se agitó a 4h. Se agregó acetato de etilo (100 mi) . La fase orgánica se lavó dos veces usando 0.2 N de HC1 y salmuera. La fase orgánica luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar aceite el cual se cristalizó. Una cantidad de 100 mg (0.31 mmoles) de acetonuro racémico se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregaron 2 eq. (0.62 mmoles) de N-Boc-4-oxopiperidina . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna de gel de sílice en miniatura, usando metanol (1)/DCM (19). Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recolectó, evaporó y analizó por CLAR y espectrometría de masas .
Espectro de masa (electro-rociado, modo negativo) : [M-H ] - = 460.
Los análisis biológicos que se mencionan más adelante se llevaron a cabo con el producto de reacción incluyendo el grupo protector Boc aún presente en el anillo espiro-piperidino .
Ejemplo 5. Síntesis de modulador 9 de PPAR (SN9, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 9 de PPAR (SN9, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.
Preparación de 1-naftalencarboxialdehído . Una cantidad de 3.87 mi de cloruro de oxalilo (44.24 mmoles) se disolvió en 100 mi de DCM. La mezcla se enfrió a -60°C. Una cantidad de 5.6 mi de DMSO se agregó por goteo usando una jeringa. La mezcla se agitó durante 15 min. Una solución de 5g de naftalen-l-metanol en 75 mi de DCM se agregó por goteo. La reacción continuó durante 1 h a -60°C. Se agregó una cantidad de 20ml de trietilamina . La mezcla se dejó llegar a 15°C. La mezcla se transfirió a un embudo de extracción, se lavó con agua, 1M HC1, agua y salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo fue suficientemente puro para usarse sin purificación adicional en el siguiente paso.
Una cantidad de 100 mg (0.31 mmoles) de acetonuro racémico (2-12 como se describió antes) preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregaron 2 eq. (0.62 mmoles, 97 mg) de 1-naftalencarboxialdehido . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando metanol ( 1 ) /DCM ( 10 ) . Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recopilaron, se evaporaron y se analizaron por CLAR y espectrometría de masas .
Espectro de masas (electrorociado modo negativo) : [M-H] - = 417.
Ejemplo 6. Síntesis de modulador 11 de PPAR (SNll, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 11 de PPAR (SNll, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.
Una cantidad de 100 mg (0.31 mole) acetonuro racémico (2-12 del Ejemplo 1) se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregaron 2 eq. (0.62 mmoles, 62 mg) de hexanol . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna de gel de sílice, usando metanol ( 1 ) =/DC ( 19 ) . Las fracciones 'puras se identificaron por TLC, se recuperaron, se evaporaron y analizaron por CLAR y espectrometría de masas.
Espectro de masas (electrorociado, modo negativo) : [M+H] - = 261 Ejemplo 7. Síntesis de modulador 13 de PPAR (SN13, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 13 de PPAR (SN13, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.
Una cantidad de 100 mg (0.31 mmoles) de acetonuro racémico se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregaron 2 eq. (0.62 mmoles, 130 mg) de o-2-oxo-4a, 8a-dihidro-2H-cromeno-4-carbaldehído . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna de gel de sílice en miniatura, usando metano (1)/DCM(19). Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recuperaron, se evaporaron y analizaron por CLAR y espectrometría de masas.
Espectro de masas (electrorociado, modo negativo) : [ -H] - == 469.
Ejemplo 8. Síntesis de modulador 19 de PPAR (SN19, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis del modulador 19 de PPAR (SN19, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.
Una cantidad de 100 mg (0.31 mmoles) acetonuro racémico se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se el agregaron 2 eq. (0.62 mmoles, 103 mg) de 2 , 3-dimetoxibenzaldehído . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna* de gel de sílice, usando metanol ( 1 ) /DC ( 19 ) . Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recuperaron evaporaron y analizaron por CLAR y espectrometría de masas.
CLAR: tiempo de retención (gradiente A): 15.23 min, 95% (suma de 1:1 mezcla de isómeros) Espectro de masas (electrorociado, modo negativo) : [M-H] - = 427.2 Ejemplo 9. Síntesis de modulador 14 de PPAR (SN14, Tabla II) . Este ejemplo describe la síntesis del modulador 14 PPAR (SN14, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3.
A una solución agitada de dilo (0.08 g, 0.27 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente se le agregó 2, 6-diclorobenzaldehído (0.07 g, 0.40 mmoles) y PTSA (3 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 8 h y se extinguió con trietilamina (2-3 gotas) antes de la concentración al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluído con hexano/EtOAc (8:2) para dar el acetal (100 mg, 45% rendimiento) como aceite incoloro.
RMN—"""H (200 MHz , CDCI3) : d 7.55 (d, 1H, J = 7.8, Hz), 7.37-7.13 (m, 4H) , 7.00 (t, 1H, J =7.8 Hz), 6.87 (d 1H, J = 7.8 Hz), 6.46 (s, 1H) , 5.51-5.15 (m, 3H) , 4.24-4.14 (m, 2H) , 3.845 (s, 3H), 2.99-2.81 (m, 1H) , 2.40-2.27 (m, 4H) , 1.93-1,87 (bd, 1H, J = 10.9 Hz), 1.73-1.67 (bd, 1H, J = 10.9 Hz). MS: 450 (M+) .
Ejemplo 10. Síntesis de modulador 15 de PPAR (SN15, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 15 de PPAR (SN15, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 3. El Compuesto 2-12 del Esquema 2, Ejemplo 1 (100 mg, 0.31 mmoles) se disolvió en THF (5 mi) y una cantidad catalítica de .pTsOH (5 mg) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo agitando a temperatura ambiente durante 8 h. 2, 3, 4 , 5, 6-Pentafluorobenzaldehído (158 mg, 0.62 mmoles) se agregó a la masa de reacción; de nuevo se agregó la cantidad catalítica de pTsOH. Las condiciones de reacción se mantuvieron durante 24 h. adicionales. Después de terminar la reacción, Et3N seco, se agregó para ajustar a pH=7. El solvente se removió bajo vacío y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto final 15.
Esquema 4 : Ruta sintética para compuestos descritos en la Tabla III (y Tabla II) Tabla III Ejemplo 11. Síntesis de modulador 23 de PPAR (SN23, Tabla II) Este ejemplo es la síntesis del modulador 23 de PPAR (SN23, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 4.
Reacción de Wittig. Una cantidad de 10 g (22.56 mmoles) BrPPh3 (CH2) 4CO2H se mezcló con 5.06 g (45 mmol'es) KOtBu en 60 mi de tolueno seco. La mezcla se calentó a 80°C durante 30 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad de 1.26 g de lactol racémico en 10 mi de THF anhídrido y la reacción continuó durante 2h. Se trabaja la preparación de 2-8 del Esquema 2.
Rendimiento: 3.3 g (crudo, usado como en el siguiente paso) .
Preparación de acetonuro. El diol, obtenido en el paso previo, se disolvió en 40 mi de dimetoxipropano . Una cantidad de 25 mg p-TsOH se agregó y la reacción se agitó durante 24 h. Una gota de trietilamina se agregó y se evaporó la mezcla. La mezcla cruda se filtró sobre una columna dé gel de sílice.
Rendimiento: 1.6 g.
Desmetilación de acetonuro. Una cantidad de 1.91 mi de etanotiol (25.83 mmoles) se mezcló con 50 mi de D PU. Una cantidad de 51.7 mmol NaH (2.06 g 60% dispersión en aceite) se agregó y la mezcla se calentó a 80°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 1.5 g de acetonuro (4.3 mmoles) en 7.5 mi DMPU y la mezcla se agitó durante 2 h a 125°C. La mezcla cruda se vertió en agua de hielo y se extrajo con 2 x 50 mi de DCM. La fase acuosa se acidificó con HC1 2N, luego se extrajo con EtOAc, y finalmente se lavó con salmuera. La fase orgánica se evaporó para dar 1.6 g de hidroxi-acetonuro .
Reacción con 2-clorobenzaldehido . Se mezcló hidroxi-acetonuro (1.6 g, crudo) con 2 mi de 2-clorobenzaldehido, 8 mi de tolueno anhídrido, y 50 mg de pTsOH. La mezcla se agitó durante 24 h, se evaporó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice.
Espectro de masa (electrorociado, modo negativo) : [M-H] - = 415 Ejemplo 12. Síntesis de modulador 17 de PPAR (SN17, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 1 de PPAR (SN17, Tabla II) de acuerdo con el Esquema 4.
Una cantidad de 100 mg (0.31 mmoles) de acetonuro racémico se mezcló con 1 mi de tolueno y 10 mg de ácido p-toluensulfónico . A la mezcla se le agregaron 2 eq. (0.62 mmoles, 122 g) de 4-fenilaminobenzaldehído . La mezcla se agitó durante 24 h y se evaporó usando un flujo de nitrógeno. La mezcla de reacción cruda se purificó sobre una columna de gel de sílice en miniatura, usando metano (1)/DCM(19). Las fracciones puras se identificaron por TLC, se recuperaron, evaporaron y analizaron por CLAR y espectrometría de masas.
Síntesis de éster de metilo de ácido o-metoxiparaconico : a) A una solución agitada de ácido (5g, 21.18 mmoles) en DMF seco (150 mi) se le agregó K2C03 (29.2 g, 211.8 mmoles) seguido por yoduro de metilo (6.01 g, 42.3 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi), CH2CI2 (30 mi) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mi) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 15 mi) las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó a vacío para obtener el éster que fuera lo suficientemente puro para usarse en reacción adicional. (Rendimiento: 4.34 g, (1.9%). b) A una solución agitada de ácido 5 (10 g, ,42.3 mmoles) en éter seco (60 mi) se le agregó solución de diazometano recientemente preparada (200 mi de solución, generado de 10 g de nitroso metil urea) a 0°C y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después dé la desaparición completa del material de partida, se evaporó éter para obtener el ester 6, que se ha usado para la reacción adicional sin purificación. (Rendimiento: 9.8 g, 98%). Aceite viscoso amarillo.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz) : d 7.38-7.22 (2H, m) , 6.94-6.82 (m, 2H) , 5.79 (d, J= 6.2 Hz, 1H) , 3.36-3.24 (m, 1H) , 2.9-2.8 (m, 2H) .
Ejemplo 13. Síntesis de modulador 34 de PPAR (SN34, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 34 de PPAR (SN34, Tabla II) .
Una mezcla de diol 7 (0.4 g, 1.36 mmoles) y dimetilacetal de clorobenzaldehído (0.28 g, 1.63 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se agitó durante la noche en presencia de ácido p-toluensulfónico (~5 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la desaparición completa del material de partida, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCC>3 sólido; la solución se decantó de la mezcla de reacción y se concentró en evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para dar acetal de bencilidina.
Rendimiento: 0.31 (59%) RMN :H (CDCI3, 200 Hz): d B 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.38-7.2 (m, 3H) , 6.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.72 (d, J=15. 6Hz, 1H), 5.45 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.21 (t, J=15.6 Hz, 2H) , 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.68-2.56 (m, 1H) , 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H) .
A una solución de este compuesto (0.2 g, 0.48 mmoles) en THF.H20 (4 mi, 3:1) se le agregó LiOH.H20 (0.3 g, 7.15 mmoles), metanol (0.5 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHS0 y se extrajo con CH2C12 (2x10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se evaporaron en rotovapor y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna.
Rendimiento: 95 mg (51%).
RMN XH (CDCI3, 200 MHz) : 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H), 7.2 (t, J=7.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 6.9 (t, J=7.5, 6.6 Hz, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.67 (d, J=16.1 Hz, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 4.18 (dd, J=11.32 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H), 2.58 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) . MS: 411 ( +Na)+.
Esquema 4a: 4a-5 4a-6 4a-7 Ejemplo 14. Síntesis de modulador 25 de PPAR (SN25, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador 25 de PPAR de la Tabla II.
Etanotiol (0.7 mi, 9.-5 minóles) se agregó a una suspensión agitada de (60% en aceite) NaH (0.38 g, 9.5 mmoles) en DMF seco (8 mi) a 0-5°C y se agitó durante 20-30 min. El compuesto 4a-l (0.25g, 0.95 mmoles) en DMF seco (2 mi) se le agregó lentamente por goteo a la mezcla anterior manteniendo la temperatura. La temperatura de masa de reacción se elevó a 120-130°C y se mantuvo durante 6-8h. Después de terminar la reacción, la masa se enfrió a 0-5°C y se extinguió con HC1 1N (1 mi) ajustando el pH 4-5. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y se separó la capa acuosa. Las fracciones orgánicas combinadas se recuperaron, se lavaron con agua de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (2g) , se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener 4a-2 puro (acetato de etilo : hexano; 2.5:7.5).
Rendimiento: 155 mg (65.6% rendimiento) El compuesto 4a-2 (0.15 g, 0.6 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetona y agua en la relación de 8:2 (10 1) . A la mezcla anterior, S04 (cantidad catalítica, 0.05 M) y NMO (0.14 g, 1.2 mmoles) se agregó y mantuvo para agitación a temperatura ambiente durante 8-10 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. Después de terminar la reacción, se extinguió por solución de Na2S20s saturada (3 mi) . La acetona del solvente se removió bajo vacio y el compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi)'. Las fracciones orgánicas combinadas se recuperaron, lavaron con agua de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio (2 g) , se concentraron bajo vacio.
A una solución del producto crudo (un diol no descrito en el esquema) en una mezcla de THF: H20 (8:2, 10 mi), NaIC>4 (0.27 g, 1.8 mmoles) se agregó a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante lh. Después de completar la reacción, se extinguió por solución Na2S203 saturado (3ml) . El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10ml) y se separó la capa acuosa. Las fracciones orgánicas combinadas se recuperaron, se lavaron con agua de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (2 g) , se concentraron a vacio. El producto crudo 4a-3 se procesó para reacción adicional.
A una solución del compuesto 4a-3 en benceno seco (10 mi), se agregó C2-reactivo de Wittig (0.15 g, 0.42 mmoles). La masa de reacción se mantuvo en agitación bajo condiciones inertes durante 2-3h a temperatura ambiente. El benceno en exceso se removió en el evaporador giratorio y por lo tanto el compuesto crudo resultante 4a-5 se sometió a purificación por cromatografía en columna. (Acetato de etilo: hexano; 0.5:9.5) .
Rendimiento: 0.11 g (95%) RMN 1ti (CDC13, 300 MHz): d 8.1 (s, 1H) , 7.2-7.1 ( t, J=6.1 Hz, 1H), 6.85-6.6 (m, 4H) , 5.85.69 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 5.85 (m, 1H), 4.15-4.0 (q, J=6.1 Hz, 8.74, 3H) , 3.80-3.70 (d, J=8.7 Hz, 1H) , 2.7-2.55 (m, 1H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.72-1.65 (m, 1H) , 1.60-1.40 (m, 6H) , 1.25-1.11 (t, J=6.1 Hz, 3H) , Masa: 343.1 (M++Na) .
A una solución del compuesto 4a-5 (0.11 g, 0.34 mmoles) en una mezcla de THF:H20 (8:2, 5 mi), LiOH.H20 (0.1 g, 2.4 mmoles) se agregó a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 8-10h. Después de completar la reacción, se extinguió por solución de NaHS04 saturada (1 mi) ajustando el pH a 4-5. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y se separó la capa acuosa. Las fracciones orgánicas combinadas se recuperaron, se lavaron con agua de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio (2 g) , concentrado a vacío. El producto crudo 4a-6 se procesó para reacción adicional.
El compuesto 4a-6 (85 mg, 0.29 mmoles) se disolvió en THF, y una cantidad catalítica de pTSOH se agregó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 6-8 h. o-clorobenzaldehído (81 mg, 0.58 mmoles) se agregó a la masa de reacción; de nuevo se agregó la cantidad catalítica de pTSOH. Las condiciones de reacción se mantuvieron durante 5-6h adicionales. Después de terminar la reacción se agregó Et3N seco ajustando el pH = 7. El solvente se removió bajo vacio y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto final 25 (Tabla II). (Acetato de etilo: hexano; 3.5:6.5).
Rendimiento: 35 mg (32%) .
La pureza por CLAR del compuesto anterior es de 79.2%, que se purificó además por CLAR preparativo para obtener el compuesto puro (98% puro, 15 mg) .
RMN XH (CDC13, 300 MHz) : d 7.85-7.69 (d, J=7.1 HZ, 1H), 7.5-7.30 (m, 4H) , 7.19-7.08 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.08-7.0 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 6.99-6.70 (m, 2H) , 6.05(s, 1H) , 5.95(s, 1H) , 5.9-5.75 (d, J=15.7 Hz, 1H) , 5.5 (s, 1H) , 4.4-4.1 (s, amplio, 2H), 2.4-2.1 (m, 4H) , 2.9-2.7 (m, 1H) , 2.35-2.19 (d, J= 7.1 Hz, 1H) , 2.1-1.95 (d, J=7.1 Hz, 1H) . Masa: 374.1 (M++H) CLAR: 98.93% (TA: 4.12).
Esquema 5 : Ejemplo 15. Síntesis de modulador 37 de PPAR (SN37, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 37 de la Tabla II de acuerdo con el Esquema 5.
Preparación de hidrogeno-malonato de etilo 5-2 en Esquema 5 : A una solución agitada de malonato de dietilo (20 g, 0.125 moles) en etanol (30 mi) se le agregó con enfriamiento ocasional. Después de 20 min, la mezcla se acidificó con HC1 conc. y se filtró. La torta de filtro (KC1) se lavó con etanol 850 mi). El filtrado combinado se concentró y el liquido residual se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 85:15) para dar 1 (14.7 g, 87%). RMN XH (CDC13) : 1.22 (3H, t), 3.39 (2H, s), 4.39-4.41 (2H, q) .
Preparación de Ceto-éster 5-4 : A una suspensión de 14.34 g de etóxido de magnesio (0.13 moles) en THF seco (100 mi) se le agregaron 10.5 g de hidrogeno malonato de etilo 1 5-2 (0.08 moles) y se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó una solución de cloruro de 2-metoxibenzoilo 2 (14.59 g; 0.085 moles) en THF seco (25 mi) se agregó a dicho régimen que la temperatura de reacción no excedió 5°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se dejó reposar durante dos días. Una solución saturada de cloruro de amonio se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido. El solvente se evaporó para dar el producto como un aceite y se purificó por cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 95:5) para dar el producto (4.33 g, 25% rendimiento). El producto se confirmó por datos espectrales. RMN 1H (CDCI3) : 1.23 (3H, t), 3.85 (5H, s), 4.10-4.22 (2H, q) , 6.90-7.05 (2H, m) , 7.42-7.51 (1H, m) , 7.69-7.80 (1H, d) .
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 0.9 g, 0.08 moles) en THF seco (40 mi), el éster acetilado (4.33 g, 0.019 moles) se le agregó por goteo a 0-10°C y se agitó durante 15 min. Se agregó bromuro de alilo 3 (2.30 g, 0.019 moles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3-4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó solución de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (n-hexano-EtOAc : 95:5) para obtener 4 (2.5 g, 50% rendimiento). RMN *H (CDC13) : 1.15 (3H, t) , 2.61-2.72 (2H, m) , 3.90 (3H, s), 4.05-4.11 (2H, q) , 4.30-4.33 (1H, m) , 4.92-5.10 (2H, m) , 5.78-5.81 (1H, m) , ß.92-7.15 (2H, m) , 7.40-749 (1H, m) , 7.71-7.75 (1H, d) .
Preparación de diol (5-7) : A la suspensión enfriada con borohidruro de litio (0.83 g, 0.038 mmoles) en THF seco (15 mi) se le agregó la solución enfriada de ceto éster alquilatado 4 5-4 (2.5 g, 0.095 moles) en THF seco (25 mi) a dicho régimen que la temperatura no excedió 10°C. La agitación continuó durante 4- 5 h a t.a. y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se acidificó a H 2 por la adición de HC1 2N; se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, agua y se secó sobre sulfato de sodio anhídrido. El solvente se evaporó para dar la mezcla de reacción cis y trans del diol 5 5-7 (2g, 94% rendimiento) y procedió al siguiente paso sin purificación. CLAR: cis 77.318%, tiempo de retención 20.244 min; trans 22.682%, tiempo de retención 22.337 min. (las condiciones de CLAR se mencionaron en el cromatograma) .
Preparación del acetonuro 5-10: Una solución de diol 5-7 (2 g, 0.009 moles), 2,2-dimetilpropano (15 mi, 0.12 mmoles), cantidad catalítica pTSA (10 mg) se agitó a t.a. durante 4-5 h y el progreso de la reacción se monitoreó por TLC. La mezcla de reacción se neutralizó con Et3 . DMP en exceso se removió bajo vacío y la mezcla cis-trans oleosa se separó por cromatografía en columna para dar 6b 5-10 (0.925 g, rendimiento 40%). R N lH (CDC13) : 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.62-1.80 (2H, m) , 2.25-2.41(1H, m) , 3.75-3.85 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 4.08-4.11 (1H, m) , 4.85-4.96 (2H, m) , 5.35 (1H, d, J=2.3), 5.41-5.62 (1H, m) , 6.75-6.81 (1H, d) , 6.90-6.97 (1H, m) , 7.15-7.25 (1H, m) , 7.33-7.41 (1H, m) .
Preparación de 1, 3-dioxano aldehido (ozonolisis) 5- 11: 03 pasó a través de una solución de acetonuro 5-10 (0.93 g, 0.004 moles) en DCM seco (10 mi) a -78°C hasta que se desarrolló un color azul permanente. La mezcla de reacción se agitó a 0°C hasta que desapareció el color azul. Una solución de TPP (1.1 g, 0.0043 moles) en DCM (5 mi) se agregó a la solución incolora a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El progreso de la mezcla de reacción se monitoreó por TLC. El solvente se removió y el producto se purificó por cromatografía instantánea para dar el aldehido 7 (0.5 g, rendimiento 54%). RMN lH (CDC13) : d 1.50 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.23 (1H, dd), 2.44 (1H, m) , 2.75-2.80 (1H, m) , 3.65 (1H, dd) , 3.81 (3H, s) , 4.21-4.22 (1H, dd) , 5.39 (1H, d, J= 2.2), 6.90 (1H, d), 6.95-6.97 (1H, t), 7.18-7.21 (1H, m) , 7.39 -7.40 (1H, d), 9.45 (1H, s). IR (crn-1) : 2992, 2933, 2720, 1723, 1595, 1491, 1462, 1379, 1239 y 1197.
Preparación de sal de Wittig 5-12 : Una solución de ácido 6-bromohexanoico (3 g, 0.0512 moles) y trifenilfosfina 4.8 g, 0.018 moles) en acetonitrilo seco 850 mi) se calentó a reflujo durante 20-24 h y se removió el solvente en exceso bajo presión reducida para dar un aceite incoloro que se trituró con benceno seco y se lavó en sucesión con benceno seco y éter (3 veces cada uno).
Durante el procedimiento de lavado del material cristalizado secando a presión reducida dando la sal de Wittig como un polvo microcristalino blanco (3.6 g, rendimiento 55%).
Preparación de ácido 2 , -sustituido (1 , 3-dioxano-5-il)carboxilico (SN37, Tabla II) ] (producto Wittig) 5-13: Una solución de hidruro de sodio (60%, 0.364g, 0.0152 moles) en THF seco (5 mi) se agregó a una suspensión agitada de sal de Wittig 8 5-12 (0.95 g, 0.002 moles) en THF seco (10 mi) a 0°C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 30 min. Luego se agregó una solución de aldehido 7 5-11 (0.5 g, 0.0019 moles). La reacción se mantuvo bajo agitación durante 36 h. Después de completar la reacción, se agregó agua y el solvente se removió bajo presión reducida. La solución acuosa se lavó con acetato de etilo y se acidificó a pH 2 con 5% HC1 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SC> anhídrido y se evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna instantánea (Hexano: acetato de etilo -75:25) para dar el producto de Wittig 9 5-13 (0.2 g, rendimiento de 35%) . RMN XH (CDCI3) : d 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.40-1.49 (4H, m) , 1.55-1.95 (4H, m) , 2.22-2.48 (3H, m) , 3.70-3.75 (1H, m) , 3.80 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m) , 5.12-5.42 (2H, m) , 5.35 (1H, d, J=2.30), 6.75-6.80 (1H, d) , 6.92-6.99 (1H, t), 7.21-7.25 (1 H, m) , 7.40 -7.47 (1 H, d) . LC/MS: Pureza 91% y masa: 385 (M + Na) .
Ejemplo 16: Síntesis de modulador de PPAR 36 (SN36, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 36 de la Tabla II (ácido 2, 2-dimetil-4- ( 2-hidroxifenil ) - I , 3-dioxano-5-il-carboxílico) (5-15) (desprotección de grupo metoxi ) : Etanotiol (013 g, 0.00203 moles) se agregó a 0°C bajo atmósfera de N2 a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, 0.00203 moles) se agregó a 0°C bajo atmósfera de N2 a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60%, lg, 0.004167 moles) en DMPU (5 mi). Después de 30 minutos, se agregó una solución del compuesto 5-13 80.00055 moles) en DMPU. La mezcla se calentó a 120°C durante 2-3 h, se enfrió, se vertió en agua de hielo y la mezcla acuosa se lavó con DCM. La capa acuosa se acidificó a pH 5 con 5% HC1 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera saturada, se secó y se evaporó. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna instantánea (Hexano. Acetato de etilo - 75:25) para dar producto de Wittig 5-15 (0.6 g, rendimiento de 66%). RMN 1H (CDC13) : 1.51 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.22-1.34 (4H, m) , 1.52-2.00 (4H, m) , 2.21-2.34 (2H, t) , 2.53-2.69 (1H, m) , 3.79- 4.11 (2H, m) , 5.15-5.40 (2H, m) , 5.38-5.40 (1H, d, J =2.40), 6.70-6.95 (3H, m) , 7.05- 7.15 (1 H, m) , 8.20-8.30 (1 H , br) . LC/MS: Pureza 99% y masa: 371 (M + Na) .
Ejemplo 17: Síntesis de modulador de PPAR 35 (SN35, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 35 de la Tabla II ácido ( [2, 4, 5-cis] -2-o-clorofenil-4-?-metoxifenil-1, 3-dioxan-5-il) -octenoico - (5-20, esquema 5): Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (50.48 mg, 0.359 mmoles), p-TSA (catalítico, 5 mg) y compuesto de acetonuro 5-15 (130 mg, 0.359 mmoles) se agitó en 4 mi de tolueno seco durante 24h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y la mezcla se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 80:20) para dar el producto 5-20 (55 mg, 34.3% de rendimiento) .
RMN XH (CDC13) : 1.21-2.03 (8H, m) ; 2.25 (2H, t, J=7.554 Hz); 2.28 (1 H, m) ; 3.83 (3H, s) ; 4.16 (2H, m) ; 5.13-5.38 (2H, m) ; 5.41(1H, d, J=2.266 Hz) ; 6.03 (1H, s); 6.81 (1H, d, J=7.554 Hz); 6.93 (1 H, t, J=7.55 Hz); 7.14-7.36 (4H, m) ; 7.43 (1H, t, J=6.043 Hz) ; 7.82 (1H, d, J=7.554 Hz) . LC- S: Pureza 89.19% (71.05 +18.14, dos diastereomeros ) y masa 462 (M+18) .
Ejemplo 18: Síntesis de modulador de PPAR 38 (SN38, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 38 de la Tabla II ácido ( [ 2 , 4 , 5-cis] -2-o-clorofenil-4-o-metoxifenil-1 , 3-dioxan-5-il ) octanoico (5-21): -a A la solución del compuesto de olefina 5-13 (150 mg, 0.414 minóles) en 5 mi de acetato etílico seco, 10 % molar de 10% Pd-C (4 4mg) se agregó cuidadosamente. La mezcla de reacción se dejó agitar bajo atmósfera de H2 durante 1.5-2 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla se filtró a través de celita y torta (Pd-C) se lavó con acetato de etilo seco (2x5 mi) . El filtrado combinado se concentró y el líquido residual se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 80:20) para dar el producto 5-21 (SN38) (80 mg, 53.05% rendimiento) .
RMN *H (CDC13, d): 1-06-1-60 (12 H, m) ; 1.46 (3H, s); 1.53 (3H, s ) ; 1.67 (1H, m) ; 2.25 (2H, t, J = 7.554 Hz); 3.76 (1H, d, J=10.009 Hz) ; 3.81 (3H, s); 4.15 (1H, d, J=8.687 Hz) ; 5.32 (1H, d, J=2.455 Hz); 6.77 (1H, d, J=7.365 Hz); 6.92 (1H, t, J=7.554 Hz), 7.16 (1H, t, J=6.043 Hz); 7.38 (1H, d, J=5.854 Hz) .
Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (34.25 mg, 0.247 mmoles), p-TSA (catalítico, 3 mg) y compuesto de acetonuro 12 5-21 (80 mg, 0.34 mmoles) se agitó en 3 mi de tolueno seco durante 24 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y la mezcla se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 80:20) para dar el producto 13 5-22 (50 mg, 45.09% de rendimiento) .
RMN XH (CDC13, d) : 1.08-1.92 (13H, m) ; 2.26 (2H, t, J=7.554Hz); 3.83 (3H, s) ; 4.20 (2H, m) ; 5.36 (1H, d, J=2.266 Hz); 6.02 (1H, s) ; 6.81 (1H, d, J=7.554 Hz); 6.92 (1H, t, J=7.554Hz); 7.15-7.36 (4H, m) ; 7.42 (1 H, t, J=7.554 Hz) ; 7.81 (1 H, d, J=7.554 Hz) .
LC-MS: Pureza 87.53% y masa 464 (M+18).
Ejemplo 19: Síntesis de modulador de PPAR 24 (SN24, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 24 de la Tabla II f ácido ( [ 2 , 4 , 5-cis ] -2 -o-clorofenil-4 -o-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-5-il ) octanoico (5-17).
Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (48.47 mg, 0.344 mmoles), p-TSA (catalítico, 5 mg) y compuesto de acetonuro (120 mg, 0.344 mmoles) se agitó en 4 mi de tolueno seco durante 24 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y la mezcla se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 80:20) para dar el producto 5-17 (40 mg, rendimiento 27%) .
RMN 1H (CDCI3, d) : 1-13-2.80 (11 H, m) ; 4.10-4.37 (2H, m) ; 5.17-5.41 (2H, m) ; 5.44 (1H, d, J=2.340 Hz) ; 6.00 (1H, s) ; 6.74-7.74 (8H, m) .
LC-MS: la pureza es 94.43% (dos diaestereómeros , 80.12 + 14.31 respectivamente) y masa 448 (M+18).
Ejemplo 20. Síntesis de modulador de PPAR 31 (SN31, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR de la Tabla II ácido ( [2, , 5-cis] -2-o-clorofenil-4-?-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-5-il) octanoico (5-19) A la solución de olefina 5-15 (60 mg, 0.172 mmoles) en 3 mi de acetato de etilo seco, se le agregó 10 % molar (19 mg, 0.0172 mmoles) de 10% PD-C. La mezcla de reacción se dejó agitar bajo atmósfera de H2 durante 8 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla se filtró a través de celite y la torta de (Pd-C) se lavó con acetato de etilo seco (2 x 5 mi) . El filtrado combinado se concentró y el líquido residual se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc : 80:20= para dar el producto 5-18 (40 mg, rendimiento 66.29%).
RMN XH (CDCI3, d) : 1.05-1.88 (13H, m) ; 1.54 (3H, s ) ; 1.58 (3H, s); 2.29 (SH, t, J= 7.031 Hz); 3.86 (1H, d, J=11.719 Hz); 4.15 (1H, d, J=12.5 Hz) ; 5.36 (1H, d, J=2.344 Hz); 6.82 (3H, m) ; 7.12 (1H, m) ; 8.32 (1H, amplio).
Una mezcla de 2-clorobenzaldehido (16 mg, 0.114 mmoles) p-TSA (catalítico, 3 mg) y compuesto de acetonuro 15 5-18 (40 mg, 0.114 moles) se agitó en 3 mi de tolueno seco durante 24 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y la mezcla se sometió a cromatografía en columna (hexano-EtOAc: 80:20) para dar el producto 16 5-19 (20 mg, 40.28% de rendimiento) .
RMN XH (CDCI3, d) : 1.07-2.35 (13H, m) ; 2.098 (2H, t, J=7.554 Hz); 3.65-4.41 (2H, m) ; 4.62 (1H, d, J= 10.575 Hz); 5.90 (1H, s); 6.77-7.66 (8H, m) .
LC-MS: pureza 85% y masa 450 ( +18).
Esquema, 6 Ejemplo 21: Síntesis de modulador de PPAR 32 (SN32, Tabla II) Este ejemplo describe la síntesis de modulador de PPAR 32 de Tabla II.
A una solución de alqueno 6-10 (descrita antes 5- 10) (1.2 g, 4.5 mmoles) en THF seco (10 mi) se le agregó BH3.DMS (0.34 g, 4.5) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a la misma temperatura. A esta mezcla se le agregó NaOH 3N (3 mi) y 30% H202 (1 mi) a 0°C y continuó la agitación durante hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi ) . Las capas orgánicas combinadas se evaporaron bajo vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo: hexanos; 2:8).
Rendimiento: 0.9 g (70%) RMN :H (CDCI3, 200 MHz): d 07.51-7.45 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 7.3-7.2 (t, J= 7.1 Hz, 1H) , 7.056.95 (t, J= 7.1 Hz, 1H) , 6.9-6.82 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 5.5-5.4 (s 1H) , 4.25-4.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H) , 3.53-3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H),1.51 (d, J= 11.3 Hz, 6H) , 1.32-1.0 (m, 4H) .
Preparación de 6-12: IBX (0.525 g, 1.87 mmoles) se disolvió en DMSO seco (1 mi) y se agitó durante lOminutos a TA y se enfrió a 0°C. A esta, se le agregó alcohol 6 (0.35 g, 1.25 mmoles) en THF seco (9 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter (10 mi) , se agitó durante 20 min y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x 3 mi), la capa de éter se secó (Na2S04) y se concentró en evaporador giratorio. El producto se purificó por columna de filtro para obtener aldehido 6-12 (acetato de etilo : hexanos; 2:8) .
Rendimiento: 300 mg (86.4 % rendimiento) .
RMN lH (CDC13, 200 MHz) : d 9.59 (s, 1H) , 7.54-7.48 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.28-7.20(t, J=6.4 Hz, 1H) , 7.08-6.95 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 6.90-6.82 (d, J=6.4 Hz, 1 H) , 5.42 (s, 1H) , 4.26-4.21 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.80-3.75 (d, J=9.6 ??,? H), 2.4-1.7(m, 3H) , 1.51 (s, 6H) , 1. 5-1.40 (m, 2H) .
Preparación de 6-14: el bromuro de (3-carboxipropil ) trifenilfosfonio se secó bajo vacio a 100°C durante 2-3 h. A una solución agitada de bromuro de (3-carboxipropil ) trifenilfosfonio (1.47 g, 3.43 mmoles) en tolueno seco (10 mi), se agregó ter-butóxido de potasio 80.774 g, 6.89 mmoles) en porciones a temperatura ambiente bajo condiciones inertes. La mezcla se calentó a 80°C y la temperatura se mantuvo durante 30-40 min. La masa de reacción se enfria 50°C y el aldehido (compuesto 6-12) (0.3 g,' 1.07 mmoles) en THF seco (2 mi) se le agregó por goteo a la mezcla anterior. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. Después de completar la reacción, se enfrió la masa a 0- 5°C y se extinguió con HC1 1N (1 mi) ajustando el pH 4-5. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y separó la capa acuosa. Las fracciones orgánicas combinadas se recopilaron y secaron sobre sulfato de sodio (2 g) , se concentraron a vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 6-14 en acetato de etilo. Hexanos puro (2:8).
Rendimiento: 325 mg (86%) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : d 7.45-7.4 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25-7.10 (t, J=7.1, 1H) , 6.95-6.85 (t, J= .1 Hz,. 1H) , 6.80-6.70 (d, J=7.1 Hz, 1H) , 5.40-5.30 (s, 1H) , 5.25-5.10 ' (m, 2H) , 4.2-4.1 (d, J=14.3 Hz, 1H) , 3.85-3.8 (d, J=14.3 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H), 2.35-2.05 (m, 4H) , 1.75-1.5 (m, 3H) , 1.50-1.45 (d, J=11.4Hz, 6H), 0.85-0.75 (m, 2H) .
Masa: 371.1 (M+ + Na) .
Preparación de 6-16: Etanotiol (0.44 g, 7.17 mmoles) se agregó a una suspensión agitada de 60% NaH (0.287 g, 7.17 mmoles) en DMF seco (10 mi) a 0-5°C y se agitó durante 20-30 min. El compuesto 8 6-14 (0.25 g, 0.71 mmoles) en DMF seco (10 mi) a 0-5°C y se agitó durante 20-30 min. El compuesto 8 6-14 (0.25 g, 0.71 mmoles) en DF seco 82 mi) se agregó lentamente por goteo a la mezcla anterior manteniendo la temperatura. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 120-130°C y se mantuvo durante 6-8 h. Después de terminar la reacción, la masa se enfrió a 0-5°C y se extinguió con HC1 1N (1 mi) ajustando el pH 4-5. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y se separó a la capa acuosa. Las fracciones orgánicas combinadas se recuperaron, se lavaron con salmuera secada en agua s;obe sulfato de sodio 82 g) , se concentró a vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna para obtener 6-16 en acetato de etilo : hexanos puro; (2.5:7.5).
Rendimiento: 155 mg (65%) Compuesto 6-16 (130 mg, 0.38 mmoles) se disolvió en THF (8 mi) y una cantidad catalítica de pTsOH se agregó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 6-8h.. 0-clorobenzaldehído (109 mg, 0.77 mmoles) se agregó a la masa de reacción; de nuevo se agregó una cantidad catalítica de pTsOH. Las condiciones de reacción se mantuvieron durante 5-6h adicionales. Después de completar la reacción se agregó Et3N seco ajustando el pH = 7. El solvente se removió bajo vacío y la mezcla cruda resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto final SN32 (Tabla II) 6-19. (acetato de etilo: hexanos; 3.5:6.5).
Rendimiento: 65 mg (40%).
La pureza de CLAR después de la cromatografía en columna es de 80.3% con impurezas más cercanas. Esta se purificó además por CLAR preparativas para obtener 92.4% de compuesto puro por CLAR (20 mg obtenido) .
RMN XH (CDCI3, 200 MHz) : d 7.7-7.6 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.35-7.20 (m, 3H) , 7.10-7.0 (s, 1H) , 6.99-6.90 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.80-6.60 (m, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 5.85-5.80 (s, 1H) , 5.25-5.10 (brs, 2H) , 4.27-4.05 (dd, J=6.4, 9.6 Hz, 2H) , 2.4-2.1 (m, 4H) , 2.0-1.65 (m, 3H) , 1.29-1.1 (m, 2H) .
Masa: 415.1 (M+-H) .
Pureza por CLAR: 92%. Un análogo adicional se sintetizó de la siguiente manera: Compuesto 6-14 (90 mg, 0.25 mmoles) se disolvieron en una mezcla de THF:0.2N HC1 (10 mi, 9:1) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó en evaporador giratorio para obtener 68 mg de producto crudo, que se usó para reacción adicional sin purificación.
El compuesto crudo anterior (68 mg, 0.22 mmoles) se disolvió en THF seco a esta mezcla se le agregó 2-clorobenzaldehido (61 mg, 0.44 mmoles) y la cantidad catalítica de pTSA (~ 4 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a la misma temperatura bajo atmósfera de nitrógeno. Después de desaparición del material de partida, la mezcla se neutralizó con amina trietílica seca (ajusfando el pH = 7) y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (25% acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto 6-18.
Rendimiento: 32 mg (34%).
R N H (CDCI3, 300 MHz) : d 7.9-7.8 (d, J=7.1 HZ,1 H) , 7.45-7.15 (m, 5H) , 6.95-6.87 (t, J=7.0 Hz, 1H) , 6.85-6.77 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 5.25 (brs, 2H) , 4.2 (2, 2H), 3.85 (s, 3H) , 2.35-2.1(m, 4H) , 2.05-1.82 (m, 3H) , 1.3-1.1 (m, 2H) .
Masa: 429.1 (M+-H) Pureza CLAR: 98%.
Ejemplo 22. Análisis de Transactivación de PPAR-gama Cultivo celular, plásmidos y transfecciones Este es un ejemplo de análisis de transactivación para determinar la actividad de modulación de PPAR gama.
Gal4 -LBD PPAR gama (Helledie y otros 2000), UASx4-TK luc (Chen y Evans, 1995) y CMV-betagalactosidasa (comercialmente disponible, v.gr., Clontech) se usó en estos análisis para mostrar transactivación de PPAR gamma. La construcción reportero de UASx4-TK-Iuc (en donde UAS se refiere a "secuencia de activador corriente arriba") contiene cuatro elementos que responde a Gal4. El plásmido Gal4-PPAR gammaLBD codifica una proteina de fusión de Gal4-DBD-PPAR gamma-LBD (es decir, el dominio de unión de ADN, DBD, de Gal4 fusionado con el dominio de unión de ligando, LBD, de PPAR gamma) capaz de transactivar el plásmido reportero de UASx4-TK-Iuc uniéndose a UAS. El plásmido de CMV-beta-galactosidasa (en donde CMV es citomegalovirus ) se usa para normalización de valores experimentales.
Los fibroblastos embriónicos de ratón (MEF) se desarrollaron en medio basal de AmnioMax (Gibco) suplementado con 7.5% Amniomax suplementado C-100 (Gibco), 7.5% Suero de Bovino Fetal (FBS), 2 mM Glutamina, 62.5 µ?/p?? penicilina y 100 g/ml de estreptomicina (medio de crecimiento) . Alternativamente, las células ME3 (Hansen y otros, 1999) se desarrollaron en MEM suplementado con 10% de Suero de bovino (CS) , 62.5 µg/ml penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (medio de crecimiento: La células se sembraron de nuevo en placas, normalmente en placas de 24 pozos, de manera que el tiempo de transfección de las células fue 50-70% confluente.
Las células se transfectaron con Gal4-PPAR gamma LBD (Helledie y otros 2000), UAS x 4-TK Iuc (Chen y Evans, 1995) y CMV-beta-galactosidasa (disponible comercialmente, blgr., Clontech) usando Lipofectamina Plus (Invitrogen) o Metafectgtano (Biontex) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, por pozo en una placa de 24 pozos, UASx4tKIuc (0.2 µg) Gal4-PPARgamma LBD (o PM-hPPARgamma-LBD; 0.1 µg) y CMV-beta-galactosidasa (0.05 ig) en 20 µ? DME (libre de suero y antibióticos) se mezcló con 30 µ? DMEM (libre de suero y antibióticos) que contienen 1 µ? de metafectenina . La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 20 min para permitir la formación de complejos de ácido nucleico-lípidos y luego aproximadamente 60 microl se agregaron a cada pozo conteniendo 50-60% de las células confluentes. Las células se incubaron luego a 37 °C en una incubadora de CO2 durante 6 a 12 horas y luego el medio se reemplazó con medio suplementado con antibióticos y la sustancia de interés (v.gr., ácido 4- (Z) -6- (2-o-clorofenil-4-o-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il ) hexenoico, denominado en la presente como DPD, o rosiglitazona (Avandia) como un control positivo, disuelto en DMSO) o un volumen comparable de DESI (<0.5% de volumen de cultivo de células total). DPD esta comercialmente disponible o se puede sintetizar de acuerdo con el Ejemplo 1. Las células se cosecharon después de 12-24 horas y las actividades de luciferasa y beta-galactosidasa se midieron de acuerdo con los protocolos normales.
La transactivación de PPAR fue de más de 40 veces superior con rosiglitazona (un agonista de PPAR gamma conocido) que con el DMSO solo y aproximadamente 10 veces superior con 10 µ? de ácido 4- (Z) -6- (2-o-clorofenil-4-?-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il) hexenoico (véase "DPD" en la fig. 2). Por lo tanto, el ácido 4- (Z) -6- ( 2-o-clorofenil-4-o-hidroxifenil-1 , 3-dioxan-cis-5-il ) hexenoico es un agonista PPAR gamma .
No se ha observado diferencia en la actividad de transactivación de PPAR-gama entre cualquiera de los enantiómeros de DPD purificados por CLAR quiral.
Los resultados preliminares indicaron que no hubo diferencia en actividad de transactivación PPAR gamma entre cualquiera de los enantiómeros de DPD purificados por PLC quiral. Sin embargo, los análisis subsiguientes se reveló una diferencia importante (véase Ejemplo 32 en la presente). Por lo tanto, se encontró que un enantiómero no se une a PPARy, mientras que el otro se une a PPARy con un IC5o en la escala de 4.9 a 12 µ?.
La Tabla II resume los resultados obtenidos con varios análogos de DPD (SN1) y compara sus actividades. "P" representa una actividad de activación de PPAR-gama similar a 10 µ? comparado con 10 µ? DPD (SN1 en la Tabla II), "P-" representa el mismo nivel de actividad en una sustancia probada de 30 µ? comparado con 10 µ? DPD (es decir, menos potente) ; "P+" representa el nivel de actividad mayor a "P" y unible de actividad a 3 µ? comparable con 10 µ? DPD (es decir, más potente) ; "P++" representa un nivel de actividad a 3 µ? arriba de 10 µ? de DPD pero 1 µ? por debajo de 10 µ dPD; y "P+++" representa unible de actividad a 1 µ? comparable con 10 µ? DPD. "-" significa que la prueba no se realizó .
Cuando esté análisis se llevó a cabo esencialmente como se describió antes pero con PPAR-gama humano de longitud completa en lugar de con el dominio de unión del ligando de PPAR-gama, se observó la longitud completa de hPPARg2 a 64% del control positivo Arandia (Fig. 3) .
Ejemplo 23. Análisis de Transactivación de PPAR-delta Este ejemplo describe un análisis de transactivación para determinar la actividad de modulación de PPAR-delta.
DPD y otros ligandos se probaron para su capacidad de transactivar PPAR-delta esencialmente como se describió en el Ejemplo 1. Sin embargo, la construcción de transactivación es mPPAR-delta LBD, en donde el dominio de unión del ligando PPAR-delta reemplaza el de PPAR-gama y L165041 (comercialmente disponible) se usa como un agonista de PPAR-delta selectivo en lugar de rosiglitazona . Bajo las condiciones usadas, L165041 se mostró que incrementa la transactivación de PPAR delta por más de 50 veces, mientras que DPD dio como resultado ningún o poco incremento en la transactivación (véase Fig. 2). Por lo tanto DPD muestra selectividad para PPAR gamma.
Cuando se llevó a cabo este análisis esencialmente como se describió antes pero con PPAR-delta humano de longitud completa en lugar de con el dominio de unión del ligado de PPAR-delta, la activación de hPPAR-delta de longitud completa, no se observó activación (Fig. 4), confirmando la selectividad de DPD para PPAR-gama.
Ejemplo 24. Análisis de Transactivación de PPAR-alfa Este ejemplo describe un análisis de transactivación para determinar la actividad de modulación de PPAR-alfa.
DPD y otros ligandos se pruna para su capacidad de trans-activar PPAR-alfa esencialmente como se describió en el Ejemplo 1. Sin embargo, la construcción de transactivación es LBD mPPAR-alfa, en donde el dominio de unión del ligando de PPAR-alfa reemplaza PPAR-gama y GW7647 (comercialmente disponible) se usa como un agonista de PPAR-alfa selectivo en lugar de rosiglitazona . Bajo las condiciones usadas, GW7647 se mostró que incrementa la transactivación de PPAR-alfa más de 2 veces, mientras que DPD dio como resultado la no transactivación (ver fig. 2). Por lo trot, DPD muestra selectividad para PPAR gama.
Ejemplo 25. Análisis de Transactivación de RXR Este ejemplo describe un análisis de transactivación de receptor X de ácido retinoico.
Los compuestos se probaron para su capacidad de transactivar RXR esencialmente como se describió en el siguiente ejemplo 1. Sin embargo, la construcción de transactivación fue hRXRaLBD, en donde el dominio de unión del ligando de LXR reemplaza el de PPAR gama y ácido {4-[l-(3,5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-2-naftil ) etenil] benzoico] LG1069, comercialmente disponible) se usa como un agonista de RXR selectivo en lugar de rosiglitazona . Bajo las condiciones usadas, LG1069 se muestra que incrementa la transactivación de RXR por otras 5 veces, mientras que DPD no dio como resultado ninguna transactivación (véase fig. 2). Por lo tanto, DPD muestra de nuevo la selectividad para PPAR gama .
Ejemplo 26. Análisis de Diferenciación de Adipocitos Este ejemplo describe un análisis para determinar la diferenciación de adipocitos. Los compuestos se prueban para ver si inducen diferenciación de adipocitos y también para ver si inhiben la diferenciación de adipocitos.
Cultivo y diferenciación celular Se desarrollaron MEF en medio basal AmnioMax (Gibco) suplementado con 7.5% de suplemento de Amniomax C-100 (Gibco), 7.5% Suero de Bovinos Fetal (FBS), 2 mM Glutamina, 62.5 ug/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina (medio de crecimiento) . En confluencia, MEF se indujeron para diferenciación en medio de crecimiento con la adición de 1 µ? de dexametasona (Sigma) 0.5 mM isobutilmetilxantina (Sigma), 5 g/ml insulina (Sigma) y 10 µ? del compuesto de prueba disuelto en DMSO o D SO solo. El medio se renovó subsiguientemente cada 48 hrs con medio de crecimiento suplementado con 5 de insulina y el ligando o DMSO.
En resumen, para los compuestos de prueba como inductores de diferenciación de adipocitos, se desarrollaron 3T3-L1 para confluenciar en DMEM con 10% de suero de becerro (CS) , normalmente en placas de 24 pozos. A los dos días después de la confluencia (día 0), se indujeron células para diferenciarse con DMEM suplementado con 10% de suero de bovino fetal (FBS), 1 µ? dexametazona y el compuesto de prueba (01, 1 y 10 µ?) . BRL49653 (1.0 µ? disuelto en 100% DMSO) se usó como un control positivo. Después de 48 h, las células se volvieron a alimentar con DMEM conteniendo 10% FBS suplementado con el compuesto de prueba o el control positivo. Del día 4, se desarrollaron células en DMEM con 10% FBS y cambiaron cada segundo día hasta el día 8. En el día 8, se tiñeron las células con Aceite Rojo O como se describió antes .
Los compuestos de prueba como inhibidores de diferenciación de adipocitos, 3T3-L1 células se desarrollaron como antes hasta la post-confluencia de dos días (designado día 0), después de lo cual se indujeron las células para diferenciarse con DMEM conteniendo 10% de suero de bovino fetal (FBS), 1 µ dexametasona (Sigma), 0.5 m metilisobutilxantina (Sigma), 1 µg ml insulina (Roche Molecular Biochemicals) y el compuesto de prueba. Las células se indujeron para diferenciarse en presencia de solvente de los compuestos de prueba se usaron como control positivo. Después de 48 g, las células se volvieron a alimentar con DMEM conteniendo 10% FBS suplementado con el compuestos de prueba o el control positivo. Del día 4, se desarrollaron células en DMEM con 10% de FBS y cambiaron cada segundo día hasta el día 8. En el día 8, las células se tiñeron con Aceite Rojo O como se describió antes.
Tinción con Aceite Rojo O Las células cultivadas como se describió antes se usaron para tinción de Aceite Rojo. Las placas se lavaron con PBS y las células se fijaron en 3.7% paraformaldehído durante 1 h y se tiñeron con aceite rojo O como se describió en (Hansen y otros 1999) . La solución madre de aceite rojo O se preparó disolviendo 0.5 g de Aceite Rojo O (Sigma) en 100 mi de isopropanol. Se preparó solución de trabajo de Aceite rojo O diluyendo una solución madre con agua (6:4) seguido por filtración.
DPD indujo muy poca tinción de aceite rojo en el análisis de inducción. Como la tinción de aceite rojo indica la presencia de adipocitos, puede inferirse que DPD no induce diferenciación de adipocitos. Sin embargo, DPD no inhiben los adipocitos dado que no mostró efecto importante en la inhibición de diferenciación de adipocitos. La Tabla II resume los resultados obtenidos con diferentes análogos de DPD (SN1), "0" que representa resultados similares a DPD, "-1" que representan aun menos diferenciación de adipocitos, "+1" que representa más diferenciación de adipocitos (ambos en relación con DPD) y "-" significando que no se analiza.
Un análisis llevado a cabo esencialmente como se describió antes usando pre-adipocitos humanos también demostró que DPD indujo muy poca tinción roja, similar a DMSO.
Ejemplo 27. Identificación de Agonistas Parciales vs . Agonistas Completos Este ejemplo describe un análisis para determinar agonistas de PPAR parciales, que son particularmente deseables como farmacéuticos.
En resumen, los análisis de transactivación se llevan a cabo esencialmente como se describió en el ejemplo 1 pero 100 n Arandia (un agonista completo) se agregó a cada pozo, junto con concentraciones crecientes del compuesto de prueba (o ningún compuesto de prueba como control) . Los compuestos que reducen la transactivación por Arandia son agonistas parciales de PPAR. Los resultados se describieron en la Fig. 5.
Los agonistas parciales de PPAR gama se identifican en este ejemplo por su capacidad de desplazar un agonista PPAR-gama conocido de la unión de PPAR gama, v.gr., Avandina en este caso. Alternativamente, se pueden usar otros agonistas completos, por ejemplo 300 nM L165041 para identificar agonistas parciales de PPAR delta usando el análisis de transactivación como se describió en el Ejemplo 2.
Ejemplo 28. Análisis de Desplazamiento de Ligando de Agonista PPAR-gama Parcial Un análisis adicional para identificar agonistas PPAR-gama parciales se llevó a cabo usando el análisis de competencia de PPAR Invitrogen POLARSCREEN, de la siguiente manera para el análisis de unión al bolsillo de ligando-unión PPAR-gama. 1. Dispensar compuesto de prueba de 20 microl X en la cubeta. 2. Agregar 20 microlitros 2X PPAR-LBD/Complejo Verde Fluormone y mezclar 3. Incubar en oscuridad durante 2 horas 4. Medir el valor de polarización de fluorescencia 5. Como control, usar rosiglitazona (Arandia) Los resultados con DPD en relación con Arandia se muestran en la Fig . 6.
Ejemplo 29. Análisis de Absorción de Glucosa Este ejemplo ilustra que los compuestos identificados como agonistas PPAR gama también producen un efecto fisiológico en análisis celulares, esperado como un agonista PPAR-gama, a saber un efecto sobre absorción de glucosa. Los análisis de absorción de glucosa son importantes para establecer la adecuación de un compuesto para el tratamiento de resistencia a la insulina.
En resumen, los preadipocitos de 3T3-L1 se desarrollan en placas de 12 pozos hasta la confluencia. Las células se lavan con DMEM libre de suero y se incuban con 1 mi del mismo medio a 37 °C durante 1-2 h. Las células luego se lavan con solución reguladora de Krebs-Ringer-Hepes (KRP) y luego se incuban con 0.9 mi de solución reguladora de KRP a 37°C durante 30 min. La insulina se agrega a las células a una concentración final de 0, 0.3, 1 y 3 nm y se incuban durante 15 min a 37°C. La absorción de glucosa se inicia por la adición de 0.1 mi de solución reguladora de Krebs-Ringer fosfato (KRP) suplementada con 10 mM [3H] 2-desoxi-D-glucosa (1 mCi/1) . Después de una incubación de 10 minutos a 37°C, el medio se aspiró y las palcas se lavaron con PBS enfriado en hielo para terminar la absorción de glucosa inducida. Las células se Usaron con 0.5 mi de 1% Tritón X-100 y los niveles de radioactividad se determinaron usando un controlador de centelleo. Los resultados se describen en la Figura 7.
En resumen, DPD y un número de análogos a los que se hace referencia en la Tabla II se demostró que son agonistas PPAR-gama, mientras que la sustancia 10 pareció ser un antagonista PPAR-gama. Las sustancias 7 y 13 son particularmente análogos interesantes dado que muestran potencia superior mientras que ocasionan baja o ninguna diferenciación de adipocitos.
Tabla II Ejemplo 30 Actividad de Receptor de Tromboxano Este ejemplo demuestra que aunque ambos enantiómeros de la sustancia 1 tienen actividad de agonista de PPAR, solo una actúa como un antagonista de receptor de tromboxano.
Cada enantiómero de DPD (SN1 en la Tabla II), es decir, los compuestos de ácido ( Z ) -6- ( 2S , 4 S, 5R ( -2- (2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4 -enoico (enantiómero 1) y ácido (Z) -6- ( (2R, R, 5S) -2- (2-clorofenil) -4-(2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico (enantiómero 2, como por elución en la siguiente columna quiral) , se aisló por cromatografía quiral bajo las siguientes condiciones: Columna: 250x4.6 mm Chiralpack AD-H 5 pm Fase móvil: 80/20/0.1 n-Heptano/etanol /ácido trifluoroacético Régimen de flujo: 1 ml/min Detección: UV a 230 nm Temperatura: 25°C Las muestras se disolvieron en 80/20 n-Heptano/etanol El enantiomero 1 eluye primero en la columna quiral y el Enantiomero 2 eluyó la segunda columna quiral Los enantiómeros 1 y 2 se probaron en análisis de unión de radioligandos para la unión del receptor de tromboxano esencialmente como se describió por Hedberg y otros. (1988) J Pharmacol. Exp. Ther. 245:786-792 y Saussy y otros (1986) J. Biol. Chem. 261: 3025-3029. Mientras que se encontró que el Enantiomero 1 es un enantiomero de aglutinante de receptor de tromboxano potente 2 no parece unirse a (IC50 0.841 nM) (IC50 > 10 n ) .
Puede ser conveniente tratar ciertas poblaciones de paciente con un enantiomero que actúa como un antagonista de receptor de tromboxano, en cuyo caso el enantiomero 1 puede administrarse (por ejemplo, cuando los beneficios cardiovasculares de antagonistas de receptor de tromboxano pueden ser simultáneamente convenientes). En donde puede ser conveniente no tener un efecto sobre el receptor de tromboxanos (v.gr., en donde no se necesitan efectos cardiovasculares adicionales, tal como cuando un paciente no necesita de dicho tratamiento o cuando un paciente recibe diferente tratamiento) , el enantiómero 2 puede administrarse benéficamente .
Ejemplo 31. Inhibición de Proliferación de Células Cancerígenas Este ejemplo demuestra el efecto anti-proliferativo de DPD en el crecimiento de células de cáncer e ilustra la utilidad de los análogos descritos en la presente para el tratamiento de cáncer.
Una linea de células de carcinoma cervical humano (HeLa) tratado para expresar establemente una actividad de reportero biosensor recombinante y una línea celular que no es cáncer, HaCaT (Boukamp y otros, 1988, J. Cell Biol 106 (3=: 761-771) se usó con un equipo Caspa Ta ( comercialmente disponible v.gr., de Chemicon) . La detección de proliferación se llevó a cabo usando un citómetro de flujo automático de tamiz con alto contenido.
DPD (Sustancia 1) se diluyó a 20 µ? en medio de cultivo celular sin suero ajustado a 1% DMSO. La detección de eventos celulares se llevó a cabo por duplicado en placas de 96 pozos después de 48 horas de tratamiento en FL2 (dilución de un marcador proliferativo) canales de un citómetro de flujo de HTS (FACS Calibur HTS, Becton Dickenson) . En el dia 1, las células se sembraron en 96 placas de pozos. Las células se trataron con DPD y los controles apropiados en el dia 2 y análisis se llevó a cabo en el dia 4.
DPD inhibió la proliferación de 90% de células de HeLa en 20 µ?. DPD no tuvo efecto sobre la linea de células que no son cancerígenas HaCaT, estableciendo así un efecto antiproliferativo selectivo sobre células de cáncer por DPD (SN1 en la Tabla II) .
Ejemplo 32 Este ejemplo ilustra el efecto de disminución de glucosa de un enantiómero de la invención en un modelo de ratón.
MATERIALES Y MÉTODOS Ratón KKAy Se obtuvieron comercialmente 52 ratones macho KKAy (v.gr., de Clea Japan) a una edad de 6 semanas y al llegar se les dio una dieta con alto contenido de grasas. Los ratones individuales se alojaron en jaulas IVC Tipo II durante la climatización y la fase experimental. Tanto los alimentos (con alto contenido de grasas) y agua se suministraron libremente . 1 animal por jaula. Luz 12 h, oscuridad 12 h. Las luces se encienden a las 5:00 a.m. Temperatura: 21 - 25°C. Rango dirigido de humedad relativa: 55-60%.
Los ratones se aleatorizaron en guapos de tratamiento de acuerdo con su glucosa sanguínea en ayuno de 4 h.
Grupos : Vehículo, ácido ( (Z>) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico (53 mg/kg) , Rosiglitazona (5 mg/kg; control positivo) .
Tratamiento : BID de cebadura oral de 14 días cada 12 h.
Fin: 4 horas después de la última administración, sin condiciones de ayuno.
Dieta con alto contenido de grasa La dieta con alto contenido de grasas irradiada con rayos gama se obtuvo de Research Diets, Inc. New Brunswick, NJ (Producto # D12266BI).
Glucosa Sanguínea La glucosa se midió en sangre completa usando una tira de Glucotrend (Roche Diagnostics Art # 28050) o en suero (véase más adelante) Hematocrito Re recolectó sangre en capilares de vidrio que contienen heparina que se centrifugaron subsiguientemente en una centrifuga "Haematokrit 24" (Hettich) a 15 '200 xg durante 10 minutos a temperatura ambiente para obtener el valor de hematocrito .
Parámetros de suero Se determinaron los siguientes parámetros de suero en un analizador automático COBAS INTEGRA 800 (Roche Diagnostics, S itzerland) utilizando los reactivos y protocolos provistos por el proveedor.
HbAlc Se determinó en un analizador automático Hitachi 917 usando el equipo de Diagnóstico de Roche (Orden # 118220392) de acuerdo con el protocolo provisto por el proveedor .
Los siguientes parámetros en suero se midieron en un formato de placas de microtitulacion.
Insulina. Se determinó usando un equipo ELISA (Mercodia, Uppsala, orden # 10-1149-01) en una muestra en microlitros de acuerdo con el protocolo provisto por el proveedor .
Fructosamina . Se determinó en un formato de 96 pozos usando el equipo de Diagnóstico de Roche (Orden # 11930010216) en 5 microlitros de suero de acuerdo con el protocolo provisto por el proveedor.
FFA: Se midieron ácidos grasos libres usando el equipo de NEFA C ( ako Chemicals GMBH D-42468 Neuss) de acuerdo con el protocolo del proveedor.
Todas las mediciones se llevaron a cabo en el Día 114 de administración, excepto por el consumo de alimentos sy mediciones de peso corporal que se llevaron a cabo en el Día 12.
En el Día 12, el número de ratones fue de 10 (vehículo), 14 (ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico, 53 mg/kg) y 10 ( rosiglitazona ) .
En el Día 14, el número de ratones fue de 10 (vehículo), 10 (ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico, 53 mg/kg) y 10 (rosiglitazona) .
Se midieron niveles de compuesto de suero en 9 ratones con ácido ( ( (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico, 53 mg/kg).
RESULTADOS TABLA IV La diferencia estadística (P) del control del vehículo es: p<0.05, **pz0.01, ***p<0.001.
La glucosa circulante es una de las mediciones primarias hechas en la clínica para diagnóstico de diabetes debido a que refleja los niveles actuales. La ayuda principal de un compuesto de disminución de glucosa es disminuir la glucosa circulante.
Conclusión: Tanto el ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico como el control positivo (Rosiglitazona) disminuyeron (el último ligeramente más) los niveles de glucosa circulante en ratones hiperglicémicos , que indican un efecto de disminución de glucosa de ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4 -enoico .
Las fructosaminas, que se forman de proteínas sanguíneas glicosiladas y HbAlc (hemoglobina glicosilada) reflejan los niveles de glucosa circulantes integrados durante un tiempo prolongado. Las proteínas sanguíneas son glicosiladas irreversiblemente en una forma no enzimática. Debido a la extensión de vida más corta de proteínas de suero comparado con fructosamina de eritrocitos se considera el parámetro en la escala más corta.
Conclusión: los niveles de HbAlc disminuyeron por el control positivo (Rosiglitazona) y por ácido (Z)-6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico; no se influenciaron los niveles de fructosamina. Se sabe que los agonistas de PPAR-? no tienen un indicio inmediato, pero requieren algún tiempo para presentarse, 2-3 semanas en seres humanos, y aún más tiempo para alcanzar el efecto máximo. Los niveles de glucosa pueden ser de magnitud inferior y no durante un periodo lo suficientemente largo, para tener un impacto uniforme en HbAlc y niveles de fructosamina .
La insulina es una hormona que incrementa la absorción de glucosa de la circulación en tejidos tal como músculo, grasos y adiposos. El ratón KKAy es un modelo hiperinsulinémico, es decir, no es deficiente en insulina.
Conclusión: únicamente el control positivo redujo los niveles de insulina, sugiriendo que el ácido (Z)-6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico tiene eficacia inferior, como se muestra por el efecto en niveles de glucosa circulantes. Los altos niveles de insulina reflejan alto niveles de glucosa circulantes o resistencia a insulina. Por lo tanto, parece que mientras que disminuyen los niveles de glucosa, aún no se ha disminuido la resistencia a insulina; probablemente debido a que es reciente el efecto de glucosa, menor, y la resistencia tardará más.
Los altos niveles circulantes de triglicéridos (TG) , colesterol total, y ácidos grasos libres (FFA), asi como bajo colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) son factores de riesgo cardiovascular.
Conclusión: el ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico disminuyó ligeramente el FFA. El control positivo (Rosiglitazona) incrementó HDL, disminuyó triglicéridos' y FFA.
El peso corporal de los ratones se midió dado que uno de los efectos laterales de tioglitazonas es peso corporal incrementado en el ratón y el ser humano. Además, el peso corporal disminuido es una indicación de efectos laterales.
Conclusión. El peso corporal se incrementó únicamente por el control positivo (Rosiglitazona) , concordante con las observaciones previas. El ácido (Z)-6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico no alteró el peso corporal.
También se midió el peso del corazón: Conclusión: El peso del corazón se incrementó en el grupo de rosiglitazona, probablemente ene compensación por el peso corporal incrementado al terminar. El tratamiento de ácido (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico no tuvo efecto sobre el peso del corazón .
Un incremento en hematocritos puede indicar una tendencia a la deshidratación, es decir, la disminución en consumo de agua.
Conclusión: no se observó efecto sobre el hematocrito en cualquiera de los grupos, sugiriendo que no hubo deshidratación .
Las enzimas marcadoras de función de hígado comunes: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasas alcalinas (ALP) , se midieron para asegurar que no hay efectos laterales en el hígado .
Conclusión: No se incrementaron los AST, ALT y ALP en suero, sugiriendo que las dosis usadas no tuvieron efectos adversos .
Se midieron los niveles de ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico en suero con el fin de documentar que los animales tuvieron de heno el compuesto pretendido en la circulación.
Ejemplo 33. Análisis de Unión de PPA gamma (h) en recombinante de ser humano (E. coli) : Este ejemplo ilustra la unión de un compuesto de la invención a PPAR gamma de ser humano recombinante.
Concentración de Ligando: [ 3H] -rosiglitazona 10 nM Unión No Específica: rosiglitazona (20 µ) Incubación: 120 min a 4°C.
Los resultados se expresaron como porcentaje de unión específica de control (unión específica medida/unión especifica de control) x 100) obtenida en presencia de los compuestos de prueba. Los valores de IC50 (concentración que ocasiona una inhibición media máxima de unión especifica de control) y coeficientes de Hill (nH) se determinaron por análisis de regresión no lineal de las curvas de competencia generadas con valores de replicación medios usando la adaptación de la curva de ecuación Hill (Y = D + [ (A -D) / (1+ (C/C50) nH) ] , en donde Y = unión especifica, D = unión especifica mínima, Z = unión específica máxima, C = concentración de compuesto, C50 = IC50 y nH = factor de inclinación) . Este análisis se llevó a cabo usando un software desarrollado en Cerep (software Hill) y validado por comparación con datos generados por el software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows ® (©1997 por SPSS Inc.). Las constantes de inhibición (Ki) se calcularon usando la ecuación Cheng Prusoff (Ki=IC50/ ( 1+ (L/KD) ) , en donde L = concentración de radioligando en el análisis y KD = afinidad del radioligando para el receptor) .
TABLA V Ejemplo 34. Efecto sobre trombosis arterial en un modelo de ratón Este ejemplo ilustra el efecto de un compuesto de la invención en trombosis en un modelo de ratón.
MATERIALES • Vehículo (DMSO/PEG 400, 5/95) • Dosis de 1, 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg /ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico) en vehículo • Solución salina • Aspirina (dosis de 100 mg y 600 mg/kg en vehículo) • Aspirina (Aspégic de Sanofi Synthelabo; ' disuelto en solución salina) • Clopidogrel (Plavix de Sanofi Pharma; disuelto en H20) Las soluciones se diluyeron 3.3 veces en solución salina y se inyectaron 100 µ1/25 g. Por lo tanto, las dosis mencionadas antes de 100 y 300 mg/kg de ácido (Z)-6-( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5- ( il ) hex-4-enoico corresponden a dosis finales de 300 y 100 mg/kg.
Deberá observarse que PEG es muy higroscópico y que DMSO afecta agregación de plaquetas ex vivo a concentración muy baja. Para inyección i.v. en ratones no pareces ser un solvente preferible.
Durante los experimentos, se proporcionó una sal de potasio soluble del fármaco, diluida en solución slaina. De esta formulación, 100 µl/25g se inyectaron i.v. en la vena de la cola (dosis de 100 mg/kg) .
MODELO DE TROMBOSIS Se inyectaron soluciones (100 yl/25 g de peso corporal) i.v. en la vena de la cola durante 2 minutos para obtener dosis de ácido (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico de 30 mg/kg y 100 mg/kg. Se aspirina de la misma forma que a una dosis de 200 mg/kg. Se administra Clopidogrel por cebadura oral a una dosis de 20 mg/kg de 6 a 7 horas antes del experimento. Las soluciones se enfriaron (excepto por clopidogrel) y el operador se unió al código. Los animales asignados a cada grupo se igualaron por peso corporal. Todos los ratones usados fueron machos de 8 a 10 semanas de edad y tuvieron un antecedente genético 100% Swiss.
El moldeo de trombosis arterial se llevó a' cabo esencialmente como se describió por Nagal y otros (Naga! N, Lihnen HR, Van Hoef B, Hylaerts MF, Van Viljmen BJ . La obesidad nutricionalmente inducida reduce la tendencia trombótica arterial de ratones Leiden de Factor V. Thromb Haemost. 2007 Oct; 98 ( 4 ): 858-863 (publicada en linea; col: 10.1160/TH07-04-0306) . En resumen, una pequeña pieza de papel tisú saturada con una solución de 5% FeCl3 se depositó en la arteria femoral aislada de los ratones durante 2 minutos, seguido por lavado extenso con solución salina (la aplicación inicia de aproximadamente 10 minutos después de inyección i.v.). El flujo sanguíneo en las patas traseras se monitoreó usando un medidor de flujo Doppler de láser de barrido y las imágenes digitalizadas se recopilaron durante 30 minutos a intervalos de 15s (iniciando 1 minutos después de disminuir el tratamiento con FeCl3) . El flujo sanguíneo en cada imagen se expresó como un porcentaje del mismo en el lado contra-lateral y los datos se promediaron para las 120 imágenes, para determinar el flujo total. Se llevó a cabo el mismo análisis durante intervalos de 10 minutos (que da esencialmente la misma información que el área bajo la curva) . El tiempo de oculusión se registró como la primera imagen que mostró un flujo del 0%. El flujo antes del tratamiento se registró como 100%, y el mismo en arterias ocluidas como 0%. Al final del experimento, se recopiló la sangre en citrato 0.01M, por punción cardiaca para determinar los conteos de células sanguíneas. Se preparó plasta por centrifugación y se almacenó a -20°C para determinar niveles de fármacos.
El análisis estadístico para diferencias entre dos grupos se llevó a cabo por prueba Estudiante t no paramétrica. Los tiempos de oclusión > 30 minutos se consideraron iguales a 30 minutos para análisis estadístico. deberá observarse que este enfoque puede dar como resultado una desviación estadística, en su mayoría debido a que el número de experimentos no es igual en los diferentes grupos. La significancia se establece en p < 0.05.
RESULTADOS Un total de 59 ratones se usaron en este estudio, de los cuales 4 en los experimentos preliminares optimizan el esquema de administración. Un ratón (D947) murió durante el experimento (5 minutos después de aplicación de FeCl3 que corresponde a aproximadamente 15 minutos después de inyección del fármaco; debido a muerte desconocida) en la dosis de fármaco de 100 mg/kg en el vehículo.
Tiempos de Oclusión · Aspirina a 200 mg/kg no tuvo efecto en el tiempo de oclusión; el tiempo de oclusión algo más corto comparado con el vehículo se debe a dos experimentos con oclusión retardada en el grupo del vehículo (media ± SEM = 8' 18" ± 0'33" sin estos) ® Clopidogrel evita totalmente la oclusión dentro de 30 minutos en 6/7 experimentos. En un experimento se observó la rápida oclusión • Acido (Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico a una dosis de 30 mg/kg en el vehículo prolonga ligeramente el tiempo de oclusión comparado con aspirina (p = 0.024), pero no tiene efecto comparado con el vehículo.
• Potasio (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil ) -4-(2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4-enoico a una dosis de 100 mg/kg en solución salina prolongó el tiempo de oclusión (p = 0.0006 contra aspirina; p = 0.017 contra solución salina únicamente) .
Los resultados muestran inhibición de formación de oclusión inducida por FeCl3 en el modelo de ratón.
Flujo Sanguíneo Aspirina a 200 mg/kg no tuvo efecto significativo en el flujo sanguíneo total (p = 0.53 contra vehículo) .
Clopidogrel mejoró significativamente el flujo sanguíneo total (p= 0.087, contra vehículo, incluyendo el experimento B130). o Acido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil ) -4- (2-hidroxí fenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico a una dosis de 30 mg/kg en el vehículo no tuvo efecto en el flujo sanguíneo total (p = 0.84 contra vehículo o p = 0.65 contra aspirina).
Acido (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico a una dosis de 100 mg/kg en vehículo mejoró el flujo sanguíneo total comparado con aspirina (p = 0.055), pero no se comparó con el vehículo (p = 0.45) . o En todos los grupos, la evolución de flujo sanguíneo con el tiempo fue compatible con el tiempo de oclusión observado. En la ventana del tiempo 0-10 min, 100 mg/kg (de ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico administrado en el vehículo se asoció con flujo significativamente superior comparado con aspirina (p = 0.0002) por no comparado con el vehículo únicamente (p = 0.11). Las mismas tendencias se observaron en los últimos puntos de tiempo. o Potasio (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil ) -4-(2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico a una dosis de 10 mg/kg en solución salina mejoró significativamente el flujo sanguíneo total comparado con solución salina (p=0.0032) o aspirina (p=0.0021). Además, en la misma ventana de tiempo 100 mg/kg Potasio (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4 - ( 2 -hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico en solución salina se asoció con flujo sanguíneo significativamente superior comparado con la solución salina sola (p = 0.009) o con aspirina (p = 0.0006). Se observaron las mismas tendencias en los últimos puntos de tiempo. Con 100 mg/kg de (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil ) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico en solución salina durante 10-20 min, p = 0.0066 contra solución salina y p = 0.027 contra aspirina; durante 20-30 minutos, p = 0.016 contra solución salina y p = 0.031 contra aspirina.
Análisis de células sanguíneas La Tabla VI resume los resultados en análisis de células sanguíneas llevado a cabo en una muestra tomada al final del período de observación. ( Z ) - 6- ( 2S , 4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil) -4- ( 2-hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico se denomina en la Tabla VI como EV.
No se observaron cambios mayores comparado con la aspirina o clopidogrel ; se observaron algunas diferencias moderadas en distribución de glóbulos blancos.
Tabla VI: Análisis de Glóbulos Rojos Los datos son media ± SEM de n experimentos EV = Acido (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2- hidroxifenil ) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico Ejemplo 35 Los análisis de unión del receptor de tromboxano se llevaron a cabo como se describió en el Ejemplo 30 Estudios de unión de radioligando del receptor TP: Utilizando estas células HEK-293 recombinantes se tuvieron las condiciones experimentales, Ligando: 5 nM [3H] SQ-29548, Vehículo: 1% DMSO, Tiempo de incubación, Tem. : 30 minutos a 25°C, Solución Reguladora de incubación: 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 154 mM NaCl, Ligando No específico: 1 µ? SQ-29548, D: 9.4 nM, Bmax: 5.1 pmol/mg proteína, Unión Específica: 93%, el análisis llevado a cabo de acuerdo con Hedbertg A, Hall SE, Ogletree ML, Harris DN y Liu E C-K (1988) Caracterización de [5,6-3H]SQ 29,548 como un radioligando de alta afinidad, unión a receptores tromboxano A2/prostaglandina H2 en plaquetas humanas. J Pharmacol Exp Ther. 245 (3) : 786-92792, y Saussy DL Jr., Mais DE, Burch RM y Halushka PV (1986) Identificación de un receptor putativo de · tromboxano A2/prostaglandina en membranas de plaquetas humanas .
J. Biol. Chem. 261 ( 7 ): 3025-9.
Análisis de tromboxano sintasa en plaquetas humanas : Usando estas condiciones experimentales. Sustrato: 10 µ? PGH2, Vehículo: 1% DMSO, tiempo de preincubación, Temp. : 15 min a 25°C, Tiempo de incubación, Temp..: 3 min a 25°C, Solución Reguladora de incubación: 10 mM Tris-HCl, pH 7.4, Método de Cuantificación : cuantificación de EIA de TxB2, el análisis se llevó a cabo de acuerdo con Borsch-Haubold AG, Pasquet S, Watson SP. (1998) Inhibición directa de ciclo-oxigenasa-1 y 2 por los inhibidores de cinasa SB 203580·'· y PD 98059. SB 203580 también inhibe tromboxano sintasa. J. Bill. Chem. 273(44): 28766-72, y Lizuka K, Akahane K, Momose D, Nakaza a M, Tanouchi T, Kawamura M, Ohyama I, Kaji-wara I, Iguchi Y, Okada T, Taniguchi K, Miyamoto T, Hayashi M . (1981), Inhibidores altamente selectivos de tromboxano sintasa. J. Biol. Chem. 273 ( 44 ): 28766-72 , y lizuka K, Akahane K, Momose D, Nakazawa M, Tanouchi T, Kawamura M, Ohyama I, Kajiwara I, Iguchi Y, Okada T, Taniguchi K, Miyamoto T, Hayashi M. (1981) Inhibidores altamente selectivos de tromboxano sintetasa. 1. Derivados de Imidazol. J Med Chem. 2 (10) :1139-48.
Agregación de Plaquetas de Receptor de TP - Conejo Uso de estas condiciones experimentales de plasma rico en plaquetas de Conejo New Zealand (2.75 ± 0.25 kg) , Vehículo: 0.3% DMSO, Análisis: Inhibición de agregación de plaquetas inducida por 1.5 µ? U-46619, Tiempo de Incubación, Temp. % 5 minutos a 37 °C, Solución Reguladora de incubación: plasma rico en plaquetas tratado con citrato de trisodio (0.13 M) , Volumen de Baño: 0.5 mi, Tiempo de Evaluación: 5 min, Método de Cuantificación : Cambio de Densidad óptica. El análisis se llevó a cabo de acuerdo con Patscheke, H., y Stregmeier, K. (1984) Investigaciones en un antagonista de tromboxano no prostanóico selectivo, BM13, 177, en plaquetas humanas. Investigación de Trombosis 33:277-288.
Calculo de IC¾o Los datos se transformaron a semilogaritmicos y luego se analizaron usando regresión no lineal a una curva de respuesta de dosis de cuatro parámetros Y= Inferior + (Superior-Inferior) / (1+10? ( (LogEC50-X) ^Inclinación Hill) ) usando log (agonista) vs . respuesta - Función de inclinación variable de software GrapghPad Prism. (http : //graphpad . com/help/prism5/prism5help . html?usingnonline ar_regression_step_by_s.htm) .
Compuesto A. ácido (Z) -6- ( (2R, 4R, 5S) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2 -hidroxi fenil ) -1, 3-dioxan-5-il) hex- -enoico (enantiómero 2) Compuesto B: Acido ( Z ) -6- ( ( 2S , 4S, 5R) -2- ( 2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il) hex-4 -enoico (enantiómero 1) Compuesto 3: Acido ( Z ) -6- ( 2- ( 2-clorofenil ) -4- ( 2-metoxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico Compuesto 4: Acido (Z) -6- ( (2R, 4R, 5S) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-metoxifenil ) -1, 3-dioxan-5- . il) hex- -enoico Compuesto 5: Acido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- ( 2-metoxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4 -enoico .
Ejemplo 36 Preparación de Solvatos y Sales de ácido (Z)-6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4 -enoico .
Acido (Z) -6- ( (2S, S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-hidroxifenil ) -1 , 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico (SN1 en Tabla II), es aceite similar a goma. El ácido puede convertirse en varias sales sólidas y solvatos como se ilustra en el siguiente esquema.
Goma de Acido Libre 78.8% puro Trituración de TBME IPA de t-butilamina Goma de Acido Libre TBME Forma 1 98.02% puro de sal de erbumina Solvato de Erbumina IPA 95.4%| 84.4% puro T-butilamina de Lechada AcN nitrometano Forma 1 sal de erbumina 97.8% El ácido (14.08 g) se trituró en el éter de ter-butil metilo (TBME, 32 mi, 2.25 vol). La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos en un baño de hielo. El precipitado asi obtenido se recopiló por filtración, se lavó con TBME enfriado en hielo (2 x 15 mi) y se secó a vacio para dar un sólido (8.17 g, 58%). El sólido obtenido se caracterizó por el uso de un instrumento de RMN de 400 MHz Bruker y se recopilaron los patrones de Difracción en Polvo de Rayos X es un difractometro GADDS Bruker AXS C2 usando radiación Cu Ka (40 kV, 40 mA) y se llevó a cabo análisis termo-gravimétrico (TGA) usando instrumentos TA Q500 TGA. Los datos de RMN y XPRD se mostraron en las Figuras 11 y 12 respectivamente.
El espectro de RMN XH y trazas de TGA concordaron con 0.72 mol de TBME presente. Las trazas de TA y DSC sugieren que hay dos pasos de desolvatación implicados. La primera endotermia de desolvatación tiene una presentación de 55°C, y la segunda endotermia de desolvatación ocurre a 75°C. No hay evidencia de una endotermia de fusión. La pureza del compuesto se determinó como 98% por HPL: XRPD a temperatura variable muestra que el material es la misma forma cristalina hasta que está a una temperatura de 70°C. A temperaturas superiores, el material se convierte en una goma y da un patrón amorfo. Al enfriarse a 30°C, el material sigue siendo una goma con un patrón de XRPD amorfo.
Conversión de solvato de TBME a sal de erbumina El solvato de ácido libre de TBME resultante (8.07 g, 20.0 mmoles) se disolvió en nitrometano (16 mi). Se agregó t-butilamina (2.5 mi, 1.2 eq.) a temperatura ambiente con agitación constante y el residuo resultante luego se agitó en hielo durante 30 minutos adiciónale para dar una goma similar a sólido. La goma se trituró con acetonitrilo (20 mi) y el precipitado resultante se recopiló por filtración. El sólido se formó en un tamaño de partícula uniforme y se secó a vacío a TA durante 48 horas y luego a 40°C durante 72 horas adicionales para dar 7.46 g (78.5%) de un material sólido blanco. La RMN 1H muestra que 0.17 moles de nitrometano y 1 mol de t-butilamina está presente en el sólido que se ha encontrado que es 97.8% puro por PLC. La cantidad de nitrometano además disminuye por secado. Los datos de TGA muestra una presentación de pérdida de peso gradual ~100°C, de acuerdo con la pérdida de t-butilamina y DSC muestra la presentación de endotermia a 130°C, también de acuerdo con la pérdida de t-butilamina.
En otro método, el ácido (452.23 mg, 1.12 mmoles) se disolvió en IPA (2 mi) a temperatura ambiente. La solución se calentó a 50°C y se agregó t-butilamina. Un material cristalino se precipitó después de 1 hora. El volumen de IPA se incrementó a 23 mi y el material se redisolvió con calentamiento y se enfrió a temperatura ambiente durante 48 horas. Un material blanco cristalino se obtuvo con rendimiento de 34%. La caracterización de este material identificado como un solvato de IPA con una pureza química de 95.4%. El difractograma (Figura 15) muestra la información de la sal de erbumina del compuesto como un solvato de IPA.
Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan aquí por referencia como si cada publicación individual o publicación de patente se indicará específicamente e individualmente para incorporarse por referencia.
Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, será fácilmente evidente . para alguien con experiencia ordinaria en la materia en vista de las enseñanzas de esta invención que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones a la misma sin alejarse del espíritu o alcance de la invención como se definió en las reivindicaciones anexas.

Claims (66)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula X: Formula X en donde A es una cadena de carbono ramificada o lineal de 3 a 7 carbonos, conteniendo opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces; y W es COOH, C(0)NH-0H, NH2, S03H, 0S03H, o un grupo aromático (opcionalmente sustituido con COOH, OH o NH2) o -C(0)-Rd, en donde Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -O-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), un sacárido o -OH; y Ar es un fenilo, o un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con O-Rc, en donde Re es alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (O) -alquilo de Cl-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(0), un sacárido o -H; y Rb es alquenilo de 2-6C alquenilo, 1-8C alquilo opcionalmente con hasta tres sustituyentes de halógeno, sacárido, pentafluorofenilo, arilo o aril-alquilo (de Cl-4), los últimos dos de los cuales pueden tener opcionalmente hasta cinco sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de (Cl-6) , alcoxi ramificado o lineal (de 1-6C) , alquilenodioxi (de 1-4C) , trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi (de 2-6C) , alquiltio (de 1-6C) , alcansulfonilo (de 1-6C) , alcanoilamino (de 1-6C) y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono.
2. - El derivado de la reivindicación 2, en donde A es una cadena de carbono lineal de 5 carbonos que contiene un doble enlace cis.
3. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es -C(0)-Rd, en donde Rd es -OH, glicosilo o -0-CH3.
4. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ar es fenilo sustituido en la posición orto con -O-Rc, en donde Re es metoxi, -C(O)-CH3 o -H.
5. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Rb es fenilo sustituido con halógeno en la posición orto.
6. - Un compuesto de la fórmula XI: en donde X se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi, nitro, hidroxilo y -H, y Y se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo sustituido, ciano, metoxi, nitro, hidroxilo, -C (O) -sacárido y -H; y Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -O-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), un sacárido o -OH.
7. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde X se selecciona del grupo que consiste de halógeno .
8. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X es cloro.
9. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, en donde X está en la posición orto.
10. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de -OH, metoxi y -0-C(0)-CH3.
11. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Y está en la posición orto.
12. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde Rd es -OH o -O-CH3.
13. - Un compuesto de la fórmula formula XIII: Formula XIII en donde X se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro; y Re es alquilo de C1- 6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (0) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(O), un sacárido o -H; y Rd es -NH-alquilo de C1- 6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -O-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal) , glicosilo o -OH.
14. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde x es halógeno.
15. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X es cloro.
16. - El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 14 y 15, en donde X está en la posición orto .
17. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde Re es metoxi, -C(0)-CH3 o -H.
18. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde -O-Rc se posiciona en la posición orto.
19. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde Rd es -H o -0-CH3.
20. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 13, 14, 15 y 16, en donde el sacárido es una porción glicosilo.
21. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido (Z ) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-metoxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico .
22. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil) -4- (2-acetoxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoico .
23. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2-clorofenil)-4-(2-acetoxifenil)-l,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico.
24. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (Z) -6- ( (2S, 4S, 5R) -2- (2- clorofenil) -4- (2-hidroxifenil) -1, 3-dioxan-5-il ) hex-4-enoato de metilo.
25.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usarse como un medicamento.
26.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de una condición clínica que responde a PPAR-gamma en un individuo que necesita del mismo.
27. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de resistencia a insulina en un individuo que necesita del mismo.
28. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24 para usarse como un medicamento para el tratamiento de diabetes en un individuo que necesita del mismo.
29. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de diabetes en un individuo obeso.
30. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio crónico mediado por PPAR gama en un individuo que necesita del mismo.
31. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de enfermedad el intestino inflamatorio, colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn en un individuo que necesita del mismo.
32. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de artritis, notablemente artritis reumatoide, poliartritis o asma en un individuo que necesita del mismo.
33. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de inflamación ocular o enfermedad de ojo seco en un individuo que necesita del mismo .
34. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la piel, notablemente psoriasis en un individuo que necesita del mismo .
35. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia en un individuo que necesita del mismo.
36.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, para usarse como un medicamento para el tratamiento de cáncer en un individuo que necesita del mismo.
37.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el cáncer es liposarcoma, osteosarcoma , cáncer de próstata, cáncer cervical, de mama, mieloma múltiple, cáncer pancreático, neuroblastoma o cáncer de vejiga.
38. - Uso de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para preparar una composición de medicamento útil para tratar o prevenir una condición clínica en un sujeto que es una enfermedad o condición mediada por PPAR.
39. - El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 38, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una condición clínica seleccionada del grupo que consiste de diabetes, cáncer, inflamación, SIDA, síndrome metabólico, obesidad, pre-diabetes , hipertensión y dislipidemia .
40.- Un método para tratar o prevenir una condición clínica que es una enfermedad o condición mediada por PPAR en un individuo que necesita del mismo, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
41. - El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de diabetes, cáncer; inflamación, SIDA, síndrome metabólico, obesidad, prediabetes, hipertensión y dislipidemia .
42. - Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición clínica que es una enfermedad o condición mediada por PPAR que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 como un ingrediente activo.
43. - La composición de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de diabetes, cáncer; inflamación, SIDA, síndrome metabólico, obesidad, pre-diabetes, hipertensión y dislipidemia.
44. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 24, para usarse como un médicamente para tratar o prevenir una condición clínica asociada con TP en un individuo que necesita del mismo.
45.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el medicamento es para tratar dicha condición clínica .
46.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 y 45, en donde dicha condición clínica se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, trombosis, trastornos trombóticos, hipertensión pulmonar, aterosclerosis , nefropatia diabética, retinopatia, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, formación de trombo, formación de trombo accionada por catéter, hiperplasia accionada por catéter, restenosis inducida por catéter, hiperplasia, choque séptico, pre-eclampsia , asma, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis.
47. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, en donde la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de trombosis, hipertensión pulmonar, nefropatia diabética, retinopatia, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, formación de trombos, restenosis inducida por catéter, formación de trombos accionada por catéter, hiperplasia accionada por catéter, hiperplasia, choque séptico, pre-eclampsia, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis .
48. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 47, en donde la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de trombosis, hipertensión pulmonar, nefropatia diabética, retinopatia, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, formación de trombo e hiperplasia.
49. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en donde el individuo que sufre de diabetes se selecciona de diabetes del grupo I y grupo II.
50. - Un método para tratar o prevenir una condición clínica asociada con TP en un individuo que necesita del mismo, el método comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 a dicho individuo.
51. - El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, trombosis, trastornos trombóticos, hipertensión pulmonar, aterosclerosis , nefropatía diabética, retinopatía, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, formación de trombos, formación de trombos accionada por catéter, hiperplasia accionada por catéter, restenosis inducida por catéter, hiperplasia, choque séptico, pre-eclampsia , asma, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis.
52.- una composición farmacéutica para trata o prevenir una condición clínica asociada con TP en un individuo que necesita del mismo que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 24, como un ingrediente activo. 203
53. - la composición de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la condición clínica se selecciona del grupo que consiste de infarto al miocardio, trombosis, trastornos trombóticos, hipertensión pulmonar, aterosclerosis , nefropatía diabética, retinopatía, enfermedad arterial periférica, circulación de extremidades inferiores, embolismo pulmonar, formación de trombos, trombos accionados por catéter, hiperplasia accionada por catéter, restenosis inducida por catéter, choque séptico, pre-eclampsia, asma, rinitis, rinitis alérgica, angiogénesis tumoral y metástasis.
54. - Una composición farmacéutica para liberación retardada, modificada, sostenida o controlada del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
55. - La composición de acuerdo con la reivindicación 54, que comprende además por lo menos un modificador de régimen de liberación.
56. - La composición de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el modificador de régimen de liberación se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, óxido de polietileno, cromóforo, glicérido de aceite de maíz y propilenglicol, goma de xantano, carbomero, copolímero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenada, cera de carnauba, cera de parafina, ftaláto de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa copolimero de ácido metacrilico y mezclas de los mismos, cromóforo, glicérido de aceite de maíz y propilenglicol.
57.- Un compuesto cristalino de la fórmula XIV: Formula XIV en donde X se selecciona de fluoro, cloro, bromo, tirfluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro; y Re es alquilo de Ci- 6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (O) -alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH (O) , un sacárido o H; Rd es -NH-alquilo de Ci- 6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -O-alquilo de Ci_6 (ramificado do lineal, preferiblemente lineal) , glicosilo o -OH; y Z+ es un contraión.
58. - El compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 57, en donde X es halógeno.
59. - El compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 58, en donde X es cloro.
60. - El compuesto cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 58 y 59, en donde X está en la posición orto.
61. - El compuesto cristalino de acuerdo con la reivindicación 57, en donde Z+ es Me3CNH3+.
62. - El compuesto cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 57, en donde la sal es no solvatada que tiene un patrón de difracción de polvo con rayos X con por lo menos un pico seleccionado del grupo que consiste de 11 + -0.2! y 20.9 +- 0.2° en escala de 2-theta cuando se obtiene de una fuente de radiación de cobre.
63. - Un solvato cristalino que comprende un compuesto de la fórmula XIV: Formula XIV en donde X se selecciona de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro; y 206 Re es alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -C (O) -alquilo de Ci_6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -CH(O), un sacárido o -H; Rd es -NH-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), -0-alquilo de Ci-6 (ramificado o lineal, preferiblemente lineal), qlicosilo o -OH; Z+ es una amina de terbutilo; y un solvente seleccionado del grupo que consiste de éter metílico de terbutilo, alcohol isopropilo, nitrometano y sus combinaciones.
64. - El solvato cristalino de la reivindicación 64, en donde el solvente es alcohol isopropílico .
65. - El solvato cristalino de la reivindicación 64, que comprende menos de un mol de alcohol isopropílico por mol de sal.
66. - El solvato cristalino de la reivindicación 65, que se caracteriza por un patrón de difracción de polvos de rayos X con un pico en 11 + - 0.2° y 20.9 +-0.2° a escala 2-theta cuando se obtiene de una fuente de radiación de cobre.
MX2009007670A 2007-01-18 2008-01-18 1,3-dioxanos sustituidos utiles como moduladores de paar. MX2009007670A (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2007/002542 WO2007138485A2 (en) 2006-01-18 2007-01-18 Ppar modulators
US98980607P 2007-11-21 2007-11-21
US98980807P 2007-11-21 2007-11-21
US98980507P 2007-11-21 2007-11-21
PCT/US2008/051521 WO2008089461A1 (en) 2007-01-18 2008-01-18 Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009007670A true MX2009007670A (es) 2011-11-18

Family

ID=41161310

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009007670A MX2009007670A (es) 2007-01-18 2008-01-18 1,3-dioxanos sustituidos utiles como moduladores de paar.
MX2009007668A MX2009007668A (es) 2007-01-18 2008-01-18 1,3-dioxanos sustituidos y sus usos.
MX2009007669A MX2009007669A (es) 2007-01-18 2008-01-18 1,3,-dioxanos sustituidos y sus usos.
MX2009007667A MX2009007667A (es) 2007-01-18 2008-01-18 Profarmacos de 1,3-dioxanos sustituidos y sus usos.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009007668A MX2009007668A (es) 2007-01-18 2008-01-18 1,3-dioxanos sustituidos y sus usos.
MX2009007669A MX2009007669A (es) 2007-01-18 2008-01-18 1,3,-dioxanos sustituidos y sus usos.
MX2009007667A MX2009007667A (es) 2007-01-18 2008-01-18 Profarmacos de 1,3-dioxanos sustituidos y sus usos.

Country Status (8)

Country Link
US (5) US20120142766A1 (es)
EP (1) EP2120567A4 (es)
JP (6) JP5662682B2 (es)
CN (1) CN101641009A (es)
CA (4) CA2676439A1 (es)
ES (1) ES2609825T3 (es)
MX (4) MX2009007670A (es)
WO (1) WO2008089464A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5662682B2 (ja) 2007-01-18 2015-02-04 エヴォルヴァ エスアー Ｐｐａｒモジュレータとして有用な置換１，３−ジオキサン
US20100273824A1 (en) * 2007-01-18 2010-10-28 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes and their uses
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
CN111886008B (zh) * 2017-10-18 2024-05-31 港大科桥有限公司 用于抗mers-冠状病毒治疗的组合物和方法
EP4000615B1 (en) 2020-11-13 2022-10-19 Serodus ASA Dual tnfr1 antagonists and tnfr2 agonists for use in renal diseases

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids
GB8330120D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Chemical process
GB8417314D0 (en) * 1984-07-06 1984-08-08 Ici Plc Carboxylic acid derivatives
JPS61215584A (ja) * 1985-03-20 1986-09-25 株式会社日立製作所 表示制御装置
EP0201352B1 (en) 1985-05-10 1992-06-24 Imperial Chemical Industries Plc Alkene derivatives
GB8511896D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Alkenes
GB8511890D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Benzene derivatives
GB8511891D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Alkenoic acids
GB8511892D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Fluoralkane derivatives
GB8626297D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8709794D0 (en) * 1987-04-24 1987-05-28 Ici Plc Heterocyclic acids
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives
US5248780A (en) * 1988-02-16 1993-09-28 Imperial Chemical Industries, Plc Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
GB8808599D0 (en) 1988-04-12 1988-05-11 Glaxo Group Ltd Medicaments
IE81170B1 (en) * 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5128359A (en) 1990-02-16 1992-07-07 Laboratoires Upsa Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
ZA911453B (en) * 1990-03-19 1991-11-27 Squibb & Sons Inc Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromoboxane,a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation
DE4225488A1 (de) 1992-07-30 1994-02-03 Schering Ag Neue Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
GB9313649D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5462726A (en) * 1993-12-17 1995-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents
US5801195A (en) * 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
AU6263996A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Method for screening for receptor agonists and antagonists
AU7074496A (en) 1995-09-18 1997-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
US5981586A (en) * 1997-05-23 1999-11-09 Pershadsingh; Harrihar A. Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases
US6410245B1 (en) 1998-04-01 2002-06-25 Affymax, Inc. Compositions and methods for detecting ligand-dependent nuclear receptor and coactivator interactions
US6277884B1 (en) * 1998-06-01 2001-08-21 Nitromed, Inc. Treatment of sexual dysfunction with N-hydroxyguanidine compounds
US6436997B1 (en) * 1998-06-01 2002-08-20 Nitromed, Inc. Endogenous nitric oxide synthesis under conditions of low oxygen tension
CN1202084C (zh) 1998-08-04 2005-05-18 东丽株式会社 苯稠合杂环衍生物及其用途
US6509348B1 (en) * 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
WO2000030683A1 (fr) 1998-11-19 2000-06-02 Shionogi & C0., Ltd. Composes prophylactiques et/ou therapeutiques destines a des maladies du systeme nerveux central et possedant des composes antagonistes du recepteur de txa2 et/ou inhibiteurs de la txa2 synthase
US6291496B1 (en) * 1999-12-27 2001-09-18 Andrew J. Dannenberg Treating cancers associated with overexpression of class I family of receptor tyrosine kinases
WO2001089519A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Nitromed, Inc. Thromboxane inhibitors, compositions and methods of use related applications
US6284790B1 (en) * 2000-06-15 2001-09-04 Sachin Gupte Methods of potentiating organic nitrates having vasodilating activity and formulations for the same
AU4755502A (en) 2001-06-14 2002-12-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Cofactor-based screening method for nuclear receptor modulators and related modulators
WO2004052876A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 4-phenyl-[1,3]-dioxanes
WO2004060282A2 (en) 2002-12-19 2004-07-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Uses of the snorf207 receptor
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0314130D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2298832T3 (es) 2003-10-24 2008-05-16 Glaxo Group Limited Compuestos heterociclicos.
OA13359A (en) * 2004-01-09 2007-04-13 Cadila Healthcare Ltd 1,3-dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of i.a. obesity and diabetes.
EA011712B1 (ru) * 2004-03-29 2009-04-28 Ле Лаборатуар Сервье Способ производства твёрдой фармацевтической композиции
EP1745020A2 (en) * 2004-05-05 2007-01-24 Pfizer Products Incorporated Salt forms of atorvastatin
US20070037797A1 (en) 2005-08-15 2007-02-15 Hellstrom Harold R Method of reducing the risk of adverse cardiovascular (CV) events associated with the administration of pharmaceutical agents which favor CV events
EP2363127A1 (en) * 2006-01-18 2011-09-07 Evolva SA PPAR Modulators
US20100273824A1 (en) 2007-01-18 2010-10-28 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes and their uses
JP5662682B2 (ja) 2007-01-18 2015-02-04 エヴォルヴァ エスアー Ｐｐａｒモジュレータとして有用な置換１，３−ジオキサン
WO2009089098A1 (en) 2008-01-03 2009-07-16 Musc Foundation For Research Development Methods for the treatment of cancers

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009007667A (es) 2011-12-08
CA2676435A1 (en) 2008-07-24
JP2010516702A (ja) 2010-05-20
MX2009007669A (es) 2011-12-08
CA2676444C (en) 2013-07-30
US20130197030A1 (en) 2013-08-01
CA2676435C (en) 2015-03-24
US20120142766A1 (en) 2012-06-07
US20120252836A1 (en) 2012-10-04
CA2676439A1 (en) 2008-07-24
CN101641009A (zh) 2010-02-03
JP2010516700A (ja) 2010-05-20
EP2120567A1 (en) 2009-11-25
US20100168169A1 (en) 2010-07-01
CA2676437A1 (en) 2008-07-24
JP5662682B2 (ja) 2015-02-04
CA2676444A1 (en) 2008-07-24
ES2609825T3 (es) 2017-04-24
JP2010516701A (ja) 2010-05-20
EP2120567A4 (en) 2011-11-09
US20150158838A1 (en) 2015-06-11
WO2008089464A1 (en) 2008-07-24
JP2014240409A (ja) 2014-12-25
US8536196B2 (en) 2013-09-17
JP2014159487A (ja) 2014-09-04
MX2009007668A (es) 2011-12-08
JP2010516699A (ja) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9260406B2 (en) Substituted 1,3-dioxanes useful as PPAR modulators
CA2676435C (en) Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators
RU2449999C2 (ru) Модуляторы ppar
WO2006106438A2 (en) Modulators of ppar activity
AU2013206328A1 (en) PPAR modulators

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration