ES2298832T3 - Compuestos heterociclicos. - Google Patents

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Adrian GlaxoSmithKline HALL
David Nigel GlaxoSmithKline HURST
Xiao Qing GlaxoSmithKline LEWELL
Olivier Eric GlaxoSmithKline LORTHIOIR
Stephen Carl GlaxoSmithKline MCKEOWN
Tiziana GlaxoSmithKline SCOCCITTI
Stephen Paul GlaxoSmithKline WATSON
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que: W es N o CR10; R1 es CO2H; R2a y R2b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C1-4, CF3, y O-alquilo C1-6; Rx se selecciona entre CH2-piridilo, alquilo C1-6 o CH2Ph en el que Ph está sustituido con R3a, R3b y R3c; R3a, R3b y R3c se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, NO2, OCH3, CH3 y CF3; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o CH3; R10 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH3 y CF3; R11 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH3, CF3 y tienilo; y R12 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH3 y CF3; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos heterocíclicos.
Esta invención se refiere a compuestos heterocíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso in medicina, en particular su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la acción de la PGE_{2} en el receptor EP_{1} y enfermedades mediadas por la acción del tromboxano en el receptor TP. La invención se refiere también a compuestos que tienen actividad tanto en los receptores EP_{1} como en los receptores TP.
El receptor EP_{1} es un receptor 7-transmembranal y su ligando natural es la prostaglandina PGE_{2}. La PGE_{2} también tiene afinidad para los otros receptores EP (tipos EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}). El receptor EP_{1} está asociado con la contracción del músculo liso, el dolor (en particular inflamatorio, neuropático y visceral), inflamación, actividades alérgicas, regulación renal y secreción de mucosidad gástrica o entérica. Se ha encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos que se une con gran afinidad al receptor EP_{1}.
Una serie de artículos de revisión describen la caracterización y la relevancia terapéutica de los receptores prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 y Prostanoid Receptors, Structure, Properties and Function, S Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79(4), 1193-126. Un artículo de The British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 735- 740 sugiere que la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) produce alodinia a través del receptor subtipo EP_{1} e hiperalgesia a través de los receptores EP_{2} y EP_{3} en la médula espinal de ratón. Además un artículo de The Journal of Clinical Investigation, 2001, 107 (3), 325 muestra que en el ratón privado de EP_{1} las respuestas de sensibilidad al dolor se reducen aproximadamente un 50%. Dos publicaciones de Anesthesia and Analgesia han demostrado que (2001, 93, 1012-7) un antagonista del receptor EP_{1} (ONO-8711) reduce la hiperalgesia y la alodinia en un modelo de rata de lesiones por constricción crónica, y que (2001, 92, 233-238) el mismo antagonista inhibe la hiperalgesia mecánica en un modelo de roedor de dolor post-operatorio. S. Sarkar et al., en Gastroenterology, 2003, 124(1), 18-25 demuestran la eficacia de los antagonistas del receptor EP_{1} en el tratamiento del dolor visceral en un modelo humano de hipersensibilidad. Por tanto, los ligandos selectivos de prostaglandinas, agonistas o antagonistas, dependiendo del subtipo de receptor E de prostaglandina que se está considerando, tienen propiedades anti-inflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional, y en adición, inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tienen efectos anti-cáncer. Estos compuestos presentan una disminución de la capacidad para inducir alguno de los efectos secundarios, basados en el mecanismo, de los NSAID (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos) que son inhibidores indiscriminados de la ciclooxigenasa. En particular, los compuestos tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido de efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia y una menor capacidad para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina. Además, al prescindir de las rutas de prostaglandina potencialmente beneficiosas, estos agentes pueden tener mayor eficacia que los NSAID y/o los inhibidores de la
COX-2.
Ciertos compuestos de la presente invención presentan también antagonismo en el receptor TP.
El receptor TP (conocido también como TxA_{2}) es un subtipo de receptor prostanoide estimulado por el mediador endógeno tromboxano. La activación de este receptor da como resultado diferentes acciones fisiológicas principalmente provocadas por sus efectos de agregación de las plaquetas y sus efectos de constricción del músculo liso, oponiéndose de este modo a las de la activación del receptor de la prostaciclina.
Los receptores TP han sido identificados en los riñones humanos (G.P. Brown et al., Prostaglandins and other lipid mediators,1999, 57, 179-188) en el tejido vascular glomerular y extraglomerular. La activación de los receptores TP estrecha los capilares glomerulares y reduce las tasas de filtración glomerular (M.D. Breyer et al., Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2000, 9, 23-29), indicando que los antagonistas del receptor TP podrían ser útiles para la disfunción renal en la glomerulonefritis, diabetes mellitus y septicemia.
La activación de los receptores TP induce la broncoconstricción, el incremento de la permeabilidad microvascular, la formación de edema mucosal y la secreción de mucosidad, características típicas del asma bronquial (T. Obata et al., Clinical Review of Allergy, 1994, 12(1), 79-93). Los antagonistas TP han sido investigados como tratamientos potenciales del asma dando como resultado, por ejemplo, Seratrodast (AA-2414) oralmente activo (S. Terao et al., Yakugaku Zasshi, 1999, 119(5), 377-390). Ramatroban es otro antagonista del receptor TP que actualmente está en ensayos clínicos de fase III como un compuesto anti-asmático.
Los antagonistas del receptor TP han demostrado tener un efecto gastroprotector. Se ha demostrado en las ratas que SQ 33961 y BM 13505 inhiben las lesiones gástricas inducidas por ácido taurocólico, aspirina o indometacina (E.H. Ogletree et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 192, 263(1), 374-380.
En The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-294), los estudios sugieren que la hipertermia inducida por la PGE_{2} en la rata está mediada predominantemente por el receptor EP_{1}.
Los documentos WO 96/06822 (Marzo 7, 1996), WO 96/11902 (Abril 25, 1996), EP 752421-A1 (Enero 08, 1997), WO 01/19814 (22 Marzo 2001), WO 03/084917 (16 Octubre 2003), WO 03/101959 (11 Diciembre 2003), WO 2004/039753 (13 Mayo 2004) y WO2004/083185 (30 Septiembre 2004) describen compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por las prostaglandinas.
P. Lacombe et al., (220th National Meeting of The American Chemical Society, Washington D.C., USA, 20-24 August, 2000) describieron los 2,3-diariltiofenos como ligandos para el receptor humano prostanoide EP_{1}. Y. Ducharme et al., (18th International Symposium on Medicinal Chemistry; Copenhagen, Denmark and Malmo, Sweden; 15th-19th August 2004) describieron los 2,3-diariltiofenos como antagonistas del receptor EP_{1}.
El documento WO 03/048137 (publicado el 12 de junio de 2003) describe ciertos compuestos fenílicos como moduladores de mGluR5 útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y del estado de ánimo tales como esquizofrenia, ansiedad, depresión y pánico, así como en el tratamiento del dolor y otras enfermedades.
B. Loubinoux et al., J. Heterocyclic Chem, 1984, 21(6) 1669-72 se refiere a la preparación de 1-ariloximetil-1,2,3-triazoles.
Chemcats Database Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, (9 de mayo de 2003) describe ciertos ésteres de 1H-pirrol-3-carboxílico como parte de un banco químico.
El documento WO 03/088908 (publicado el 30 de octubre de 2003) describe compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la función del canal de potasio, métodos de uso de tales compuestos en la prevención y tratamiento de la arritmia y de afecciones asociadas con IKur, y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
El documento WO 04/060870 (publicado el 22 de julio de 2004) describe ciertos agonistas inversos del receptor CB1 útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1.
El documento WO 04/060888 (publicado el 22 de julio de 2004) describe ciertos agonistas inversos del receptor CB1 útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1.
Se sugiere ahora que un nuevo grupo de derivados de pirazol sorprendentemente son selectivos del receptor EP_{1} por encima del receptor EP_{3}, y están por tanto indicados como útiles para tratar enfermedades mediadas por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1}. Tales enfermedades incluyen dolor, o trastornos inflamatorios, inmunológicos, de huesos, neurodegenerativos o renales.
Se sugiere también que este nuevo grupo de derivados de pirazol son antagonistas en el receptor TP y están por tanto indicados como útiles para tratar enfermedades mediadas por la acción de tromboxano en el receptor TP. Tales enfermedades incluyen las descritas en el documento WO 2004/039807 (Merck Frosst Canada & Co) que se incorpora aquí como referencia, e incluyen enfermedades respiratorias p. ej. asma, enfermedades alérgicas, disfunción eréctil del varón, trombosis, trastornos renales y lesiones gástricas.
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):
1
en la que:
W es N o CR^{10};
R^{1} es CO_{2}H;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, y O-alquilo C_{1-6};
R^{x} se selecciona entre CH_{2}-piridilo, alquilo C_{1-6} o CH_{2}Ph en el que Ph está sustituido con R^{3a}, R^{3b} y R^{3c};
R^{3a}, R^{3b} y R^{3c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3} y CF_{3};
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es hidrógeno o CH_{3};
R^{10} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH_{3} y CF_{3};
R^{11} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH_{3}, CF_{3} y tienilo; y
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH_{3} y CF_{3};
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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Los compuestos de la fórmula (I) incluyen los compuestos de los ejemplos 1 a 61 y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención son selectivos de EP_{1} por encima del EP_{3}. Los compuestos preferidos son 100 veces más selectivos para EP_{1} que para EP_{3}.
La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley and Monkhouso, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias; aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales; y las aminas cíclicas. Las bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen arginina, betaina, cafeina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Las sales se pueden formar también a partir de resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo resinas de poliamina. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, etanodisulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina, y, si se obtienen en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
Los solvatos incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos.
Los términos "halógeno" o "halo" se usan para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica o combinaciones de las mismas. A menos que se hayan definido antes en esta memoria, los ejemplos de alquilo incluyen alquilo C_{1-8}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo o ciclohexilo o combinaciones de los mismos tales como ciclohexilmetilo y ciclopentilmetilo.
El término "alcoxi" como un grupo o como parte de un grupo significa un grupo alcoxi de cadena lineal, ramificada o cíclica. A menos que se haya definido antes en esta memoria "alcoxi" incluye alcoxi C_{1-8}, p. ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexiloxi, ciclopentoxi o ciclohexiloxi. En un aspecto "alcoxi" es alcoxi C_{1-6}.
El término "heterociclilo" como un grupo o como parte de un grupo significa un anillo aromático o no aromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros incluyen furilo, dioxalanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, pirazolilo o tetrazolilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros son piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, o tetrazinilo.
El término "arilo" como un grupo o parte de un grupo significa un anillo aromático de 5 o 6 miembros, por ejemplo fenilo, o un sistema de anillos bicíclicos de 7 a 12 miembros en el que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo naftilo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo hasta 4, 3 o 2 sustituyentes. Preferiblemente el grupo arilo es fenilo.
El término "heteroarilo" como un grupo o como parte de un grupo significa un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros, o un sistema anular aromático bicíclico fusionado que comprende dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de cinco o seis miembros. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde los N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones admisibles de los heteroátomos. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo hasta 3 o hasta 2 sustituyentes. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, e indazolilo.
El término "heterociclilo bicíclico" cuando se usa en esta memoria significa un sistema anular heterociclilo aromático o no aromático bicíclico fusionado que comprende hasta cuatro, preferiblemente uno o dos, heteroátomos seleccionados cada uno entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 o 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclicos puede incluir un anillo carbocíclico. Los ejemplos de grupos heterociclilo bicíclicos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, indolilo, benzotriazolilo o naftiridinilo.
Cuando el heteroátomo nitrógeno reemplaza a un átomo de carbono en un grupo alquilo, o cuando está presente nitrógeno en un heteroarilo, heterociclilo o grupo heterociclilo bicíclico, el átomo de nitrógeno, cuando sea apropiado, estará sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno y alquilo C_{1-8}, preferiblemente hidrógeno y alquilo C_{1-6}, más preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo a menos que se hayan definido antes incluyen OH, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo C_{1-6}, NH-alquilo C_{1-6}, NH_{2}, (O), O-alquilo C_{1-6}, fenilo o halo p. ej. Cl, Br o F. Un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes opcionales, por ejemplo hasta 5, 4, 3, 2 o 1 sustituyentes opcionales. En un aspecto los grupos alquilo sustituidos incluyen aquellos sustituidos con uno o más átomos de flúor, hasta per-fluoración, p. ej. CF_{3}.
Los sustituyentes opcionales para los grupos alcoxi a menos que se hayan definido antes incluyen OH, y halo p. ej. Cl, Br o F. Un grupo alcoxi puede estar sustituido con uno o más sustituyentes opcionales, por ejemplo hasta 5, 4, 3, o 2 sustituyentes opcionales.
A menos que se defina otra cosa, los sustituyentes opcionales para restos arilo, heteroarilo o heterociclilo como un grupo o parte de un grupo se seleccionan de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y halógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se indica en los siguientes esquemas y en los ejemplos. Los siguientes procedimientos forman otro aspecto de la presente invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I)' se pueden preparar por la ruta general que sigue:
2
donde L y L^{1} son grupos lábiles, por ejemplo halo p. ej. bromo; y W, X, Y, Z, R^{2a}, R^{2b}, R^{1}, R^{8}, R^{9}, y R^{x} son como se definen más adelante para los compuestos de la fórmula (I)', y P es un grupo protector opcional. Los expertos reconocerán cuándo es necesario el uso de un grupo protector. Cuando R^{1} es CO_{2}H, R^{1}P es adecuadamente CO_{2}-alquilo C_{1-4} o bencilo opcionalmente sustituido.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reacción de un azol de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (II) para dar un compuesto de la fórmula (I)' incluyen el calentamiento en un disolvente, p. ej. etanol, en presencia de una base, p. ej. terc-butóxido de potasio.
Las condiciones de reacción adecuadas para la preparación de un compuesto de la fórmula (II) incluyen métodos convencionales para convertir el grupo hidroxi del compuesto de la fórmula (IV) en un grupo lábil, por ejemplo cuando L^{1} es Br, el compuesto de la fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con tribromuro de fósforo en un disolvente, p. ej. diclorometano, a temperaturas reducidas, p. ej. menos de -10ºC.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto R^{x}-L para dar un compuesto de la fórmula (IV) son conocidas por los expertos en la técnica e incluyen el uso de un disolvente p. ej. un alcohol C_{1-4} tal como metanol o etanol en presencia de una base, p. ej. hidróxido de sodio. Los expertos apreciarán que cuando Z es SO o SO_{2}, la etapa de alquilación se realiza cuando Z es S, y el azufre es oxidado entonces hasta el estado de oxidación requerido por medios convencionales en una etapa apropiada de la síntesis.
Por tanto, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I)' o uno de sus derivados:
3
en la que:
W representa N o CR^{10} en el que R^{10} representa hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
X representa N o CR^{11} en el que R^{11} representa hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
Y representa N o CR^{12} en el que R^{12} representa hidrógeno, halógeno, CH_{3} o CF_{3};
Z representa O, S, SO o SO_{2};
R^{1} representa CO_{2}R^{4}, CONR^{5}R^{6}, CH_{2}CO_{2}H, SO_{2}alquilo opcionalmente sustituido, SO_{2}NR^{5}R^{6}, NR^{5}CONR^{5}R^{6}, 2H-tetrazol-5-il-metilo o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{2a} y R^{2b} representan independientemente hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, CN, SO_{2}alquilo, SR^{5}, NO_{2}, arilo opcionalmente sustituido, CONR^{5}R^{6} o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{x} representa alquilo opcionalmente sustituido en el que 1 o 2 de los átomos de carbono no terminales están opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado de NR^{4}, O y SO_{n},
en el que n es 0, 1 o 2: o R^{x} representa CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo opcionalmente sustituido, CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o CQ^{a}Q^{b}-arilo opcionalmente sustituido;
R^{4} representa hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5} representa hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{6} representa hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, SO_{2}arilo opcionalmente sustituido, SO_{2}alquilo opcionalmente sustituido, SO_{2}heteroarilo opcionalmente sustituido, CN, CQ^{a}O^{b}arilo opcionalmente sustituido, CQ^{a}Q^{b}heteroarilo opcionalmente sustituido o COR^{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, flúor o alquilo, o R^{8} y R^{9} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo, que contiene opcionalmente hasta un heteroátomo seleccionado de O, S, NH o N-alquilo;
donde Q^{a} y Q^{b} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, CH_{3} y flúor; que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
4
en la que L^{1} es un grupo lábil y Z, R^{8}. R^{9}, R^{2a}, R^{2b}, y R^{x} son como se han definido antes para un compuesto de la fórmula (I);
con un compuesto de la fórmula (III):
5
en la que W, X, Y, y R^{1} son como se han definido antes para un compuesto de la fórmula (I) y P es un grupo protector opcional;
y cuando se requiere, y en cualquier orden:
interconvertir un sustituyente en otro sustituyente; y/o
si es necesario separar el grupo protector opcional; y/o
formar uno de sus derivados.
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Los compuestos de la fórmula (I)' en la que Z es O, W es N, X es CR^{11}, Y es CR^{12}, y R^{1} es COOH se pueden preparar por la ruta general que sigue:
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6
en la que L es un grupo lábil por ejemplo halo, p. ej. bromo; P es un grupo protector por ejemplo alquilo C_{1-4} p. ej. metilo o etilo; y R^{2a}, R^{2b}, R^{11}, R^{12} y R^{x} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I).
Por tanto, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (Ib) o uno de sus derivados:
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7
en la que:
R^{2a} y R^{2b} representan independientemente hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, CN, SO_{2}alquilo, SR^{5}, NO_{2}, arilo opcionalmente sustituido, CONR^{5}R^{6} o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{x} representa alquilo opcionalmente sustituido en el que 1 o 2 de los átomos de carbono no terminales están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de NR^{4}, O y SO_{n}, en el que n es 0, 1 o 2: o R^{x} puede ser CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo opcionalmente sustituido, CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o CQ^{a}Q^{b}-arilo opcionalmente sustituido;
R^{4} representa hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5} representa hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{6} representa hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, SO_{2}arilo opcionalmente sustituido, SO_{2}alquilo opcionalmente sustituido, SO_{2}heteroarilo opcionalmente sustituido, CN, CQ^{a}Q^{b}arilo opcionalmente sustituido, CQ^{a}Q^{b}heteroarilo opcionalmente sustituido o COR^{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
R^{11} representa hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R^{12} representa hidrógeno, halógeno, CH_{3} o CF_{3};
donde Q^{a} y Q^{b} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, CH_{3} y flúor; que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI):
8
en la que R^{2a}, R^{2b}, R^{11} y R^{12} son como se han definido antes para un compuesto de la fórmula (Ib) y P es un grupo protector;
con R^{x} - L en el que R^{x} es como se ha definido para los compuestos de la fórmula (I) y L es un grupo lábil;
y cuando se requiere, y en cualquier orden:
interconvertir un sustituyente en otro sustituyente; y/o
separar el grupo protector; y/o
formar uno de sus derivados.
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Cuando uno o ambos de R^{11} y R^{12} es/son halógeno, preferiblemente el grupo halógeno se introduce después de la reacción de formación de un anillo de un compuesto de la fórmula (VII) y (VIII).
Las condiciones adecuadas de fluoración están descritas p. ej. en K. Makino et al., J. Fluor. Chem, 1988, 39, 435-440. Las condiciones de halogenación se revisan también p. ej. en Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds), vols 1-8, Pergamon Press, Oxford, 1984; Comprehensive organic chemistry II. A review of the literature 1982-1995, A.R. Katritzky, C.W. Rees, and E.F.V. Scriven (eds), vols 1-11, Pergamon Press, Oxford, 1996, y Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, J.A. Joule and K. Mills, Blackwell Science, 2000.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto R^{x}-L son conocidas por los expertos en la técnica e incluyen el uso de un disolvente p. ej. un alcohol C_{1-4} tal como metanol o etanol en presencia de una base, p. ej. hidróxido de sodio. Las condiciones adecuadas para la desprotección de un éster para dar el correspondiente ácido carboxílico son conocidas por los expertos en la técnica.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) para dar un pirazol de la fórmula (VI) serán evidentes para los expertos e incluyen el tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente, p. ej. diclorometano, a temperatura ambiente para separar el grupo protector del compuesto de la fórmula (VIII) seguido por condensación con (VII) en un disolvente tal como ácido acético o un alcohol tal como metanol.
Las condiciones de reacción adecuadas para la conversión de un salicilaldehído de la fórmula (IX) en un compuesto de la fórmula (VIII) incluyen hacer reaccionar el salicilaldehído concarbazato de terc-butilo en presencia de ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que Z es O, W es CR^{10}, X es CR^{11}, Y es CR^{12}, y R^{1} es COOH se pueden preparar por la ruta general que sigue:
9
en la que L es un grupo lábil por ejemplo halo, p. ej. bromo; P es un grupo protector por ejemplo alquilo C_{1-4} p. ej. metilo o etilo; y R^{2a}, R^{2b}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, y R^{x} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (Ia).
Los expertos apreciarán que un sustituyente R^{x} puede ser convertido en un sustituyente R^{x} diferente por medios convencionales, como se describe, por ejemplo, en los métodos de los Ejemplos, en un punto adecuado durante la síntesis.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto R^{x}-L son conocidas por los expertos en la técnica e incluyen el uso de un disolvente p. ej. acetona en presencia de una base, p. ej. carbonato de potasio.
Las condiciones adecuadas para la reducción de la amida primaria para dar una amina de la fórmula (XIII) son bien conocidas e incluyen, por ejemplo hidruro de litio y aluminio en THF.
Las condiciones de reacción adecuadas para la condensación de (XI) y (XII) para dar un pirrol de la fórmula (X) son conocidas por los expertos e incluyen acetato de etilo/ácido acético a temperatura ambiente.
Las condiciones adecuadas para la desprotección de un éster (X) para dar el correspondiente ácido carboxílico de la fórmula (1c) son conocidas por los expertos en la técnica.
Por tanto, la presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (Ic) o uno de sus derivados:
10
en la que:
R^{2a} y R^{2b} representan independientemente hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, CN, SO_{2}alquilo, SR^{5}, NO_{2}, arilo opcionalmente sustituido, CONR^{5}R^{6} o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{x} representa alquilo opcionalmente sustituido en el que 1 o 2 de los átomos de carbono no terminales están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de NR^{4}, O y SO_{n}, en el que n es 0, 1 o 2: o R^{x} puede ser CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo opcionalmente sustituido, CQ^{a}Q^{b}-heterociclilo bicíclico opcionalmente sustituido o CQ^{a}Q^{b}-arilo opcionalmente sustituido;
R^{4} representa hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{5} representa hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido;
R^{6} representa hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, SO_{2}arilo opcionalmente sustituido, SO_{2}alquilo opcionalmente sustituido, SO_{2}heteroarilo opcionalmente sustituido, CN, CQ^{a}Q^{b}arilo opcionalmente sustituido, CQ^{a}Q^{b}heteroarilo opcionalmente sustituido o COR^{7};
R^{7} representa hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;
R^{10} representa hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{11} representa hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R^{12} representa hidrógeno, halógeno, CH_{3} o CF_{3};
donde Q^{a} y Q^{b} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, CH_{3} y flúor; que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XII):
11
en la que R^{2a}, R^{2b}, y R^{x} son como se han definido antes para un compuesto de la fórmula (Ib);
con un compuesto de la fórmula (XI):
12
en la que R^{10}, R^{11}, y R^{12} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I) y P es un grupo protector;
separar el grupo protector;
y, si se requiere, formar uno de sus derivados.
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Los compuestos R^{x}-L y los compuestos de las fórmulas (III), (V), (VII), (IX) y el carbazato de t-butilo están disponibles comercialmente, o se pueden preparar fácilmente a partir de intermedios disponibles comercialmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula R^{x}-L en la que L es como se ha definido antes y R^{x} es como se ha definido para los compuestos de la fórmula (I) están comercialmente disponibles, o se puede preparar fácilmente mediante transformaciones conocidas de compuestos comercialmente disponibles.
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Los compuestos de la fórmula (III):
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en la que W, X, Y y R^{1} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I) y P es un grupo protector opcional están comercialmente disponibles, o se pueden preparar por procedimientos convencionales para la preparación de pirroles, pirazoles, triazoles y tetrazoles. La preparación de pirroles, pirazoles, tetrazoles y triazoles se revisa p. ej. en Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds, A.R. Katritzky and C.W. Rees (Eds), vols 1-8, Pergamon Press, Oxford, 1984; Comprehensive organic chemistry II. A review of the literature 1982-1995, A.R. Katritzky, C.W. Rees, and E.F.V. Scriven (eds), vols 1-11, Pergamon Press, Oxford, 1996, y Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, J.A. Joule and K. Mills, Blackwell Science, 2000.
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Los compuestos de la fórmula (V):
14
en la que Z, R^{2a}, R^{2b}, R^{8}, y R^{9} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar a partir de intermedios comercialmente disponibles por métodos convencionales. Por ejemplo, los procedimientos para la preparación de 2-(hidroximetil)fenoles están descritos en W.A. Sheppard, J. Org. Chem.; 1968, 33, 3297-3306.
\newpage
Los intermedios de la fórmula (VII):
15
en la que R^{11} y R^{12} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (Ia), y P es alquilo C_{1-4} p. ej. metilo o etilo, están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de intermedios comerciales por procedimientos conocidos para la preparación de 1,3-dicetonas p. ej. J. Royals, J. Amer. Chem. Soc. 1945, 67, 1508.
Los intermedios de la fórmula (IX):
16
en la que R^{2a} y R^{2b} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo a partir de materiales de partida adecuados comercialmente disponibles utilizando métodos como los descritos en los Ejemplos. La preparación de aldehídos se revisa en The Chemistry of the Carbonyl Group, S. Patai (Ed), Interscience, New York, 1966, y las referencias citadas en el mismo.
Los intermedios de la fórmula (XI):
17
en la que R^{10}, R^{11} y R^{12} son como se han definido para los compuestos de la fórmula (I) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica, a partir de materiales de partida adecuados comercialmente disponibles utilizando métodos como los descritos en los Ejemplos.
Los intermedios de la fórmula (XIII):
18
en la que R^{2a} y R^{2b} son como se han definido para compuestos de la fórmula (I) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo a partir de materiales de partida adecuados comercialmente disponibles. La preparación de benzamidas se revisa en The Chemistry of the Amides, Zabicky (Ed), Interscience, New York, 1970, y las referencias citadas en el mismo.
Ciertos sustituyentes en cualquiera de los intermedios de la reacción y compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en otros sustituyentes por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales transformaciones incluyen la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amino; alquilación y amidación de grupos amino; hidrólisis de ésteres, alquilación de grupos hidroxi y amino; y amidación y esterificación de ácidos carboxílicos. Estas transformaciones son bien conocidas por los expertos en la técnica y están descritas por ejemplo, en Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition, Wiley-VCH, ISBN 0-471-19031-4. La fluoración de pirazoles está descrita p. ej. en K. Makino et al., J. Fluor. Chem, 1988, 39, 435-440. Cuando R^{10} es alquilo, el grupo R^{10} se puede incorporar mediante C-metalación y alquilación como se describe, por ejemplo, en Heterocyclic Chemistry, 4th Edition, J.A. Joule and K. Mills, Blackwell Science, 2000.
Por ejemplo, cuando R^{x} es p-metoxibencilo, la rotura del éter para dar el fenol se realiza, por ejemplo, usando un ácido p. ej. HCl/dioxano o usando metanotiolato de sodio. La conversión en otro grupo R^{x}, por ejemplo un grupo bencilo sustituido, se puede efectuar mediante la reacción del fenol con un bromuro de bencilo sustituido adecuado. Los expertos apreciarán que la conversión del grupo protector P en otro grupo protector P puede tener lugar también en las condiciones de reacción usadas. Cuando R^{x} es bencilo, la rotura del éter para dar el fenol se puede llevar a cabo por hidrogenación según métodos conocidos p. ej. H_{2}-Pd/C o NH_{4}CO_{2}H-Pd/C. El fenol resultante se puede convertir entonces en otro grupo R^{x} como se ha descrito antes.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Los expertos reconocerán cuándo es necesario un grupo protector. Se pueden utilizar técnicas de protección y desprotección clásicas, tales como las descritas en Greene T.W. "Protective groups in organic synthesis", New York, Wiley (1981). Por ejemplo, los grupos de ácido carboxílico pueden ser protegidos como ésteres. La desprotección de tales grupos se efectúa utilizando procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Se podrá apreciar que los grupos protectores pueden ser interconvertidos por medios convencionales.
Debe entenderse que la presente invención incluye todos los isómeros de la fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y las mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay más centros quirales en los compuestos de la fórmula (I), la presente invención incluye dentro de su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluidas sus mezclas. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Los compuestos de la invención se unen al receptor EP_{1} y se consideran por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
Las enfermedades mediadas por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1} incluyen dolor; fiebre; inflamación; enfermedades inmunológicas; enfermedades con función anormal de las plaquetas; impotencia o disfunción eréctil; enfermedad de los huesos; efectos secundarios hemodinámicos de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; enfermedades cardiovasculares; enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneración; traumatismos que siguen a la neurodegeneración; tinnitus; dependencia de un agente que induce la dependencia; complicaciones de la diabetes tipo I; y disfunción renal.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles como analgésicos. Se consideran por tanto útiles en el tratamiento o prevención del dolor.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles como analgésicos para tratar el dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor asociado con el cáncer y fibromialgia, dolor asociado con la migraña, cefalea por tensión y cefalea en brotes, y dolor asociado con trastornos funcionales del intestino, dolor de pecho no cardiaco y dispepsia no ulcerosa.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles en el tratamiento de dolor articular crónico (p. ej. artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificación de la enfermedad y conservación de la estructura articular; dolor musculoesquelético; dolor lumbar y cervical; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el simpático; miositis; dolor asociado a cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con gripe u otras infecciones víricas tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia de miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas y dismenorrea. Los compuestos de la invención también se pueden considerar útiles en el tratamiento del dolor visceral.
Los compuestos de la invención se consideran particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal, y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que se haya curado la lesión original. Se puede producir la lesión neuronal en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente según la enfermedad o suceso que los ha provocado. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor lumbar no específico; dolor de la esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con HIV; neuralgia postherpética; neuralgia del trigémino; y dolor debido a un traumatismo físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estos trastornos son difíciles de tratar y aunque se conocen varios fármacos que tienen una eficacia limitada, rara vez se consigue un control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son heterogéneos y a menudo se describen como dolor punzante y penetrante espontáneo o quemazón continua. Además, existe el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío o mecánica), sensación de dolor continuado después de la eliminación del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran también útiles en el tratamiento de la fiebre.
Los compuestos de la fórmula (I) también se consideran útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de afecciones de la piel (p. ej. quemaduras solares, quemaduras, eczemas, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y de lesiones agudas en el tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal); trasplante de órganos; otras afecciones con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como las enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órganos. Los compuestos de la fórmula (I) también son eficaces para aumentar la latencia de la infección por el HIV.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una función plaquetaria anormal (p. ej. enfermedades vasculares oclusivas).
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también para la preparación de un fármaco con acción diurética.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de las enfermedades óseas caracterizadas por metabolismo o resorción ósea anormal tales como osteoporosis (especialmente osteoporosis posmenopáusica), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis, hipercalcemia de tumores malignos con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia asociada al cáncer, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis), carcinoma sólido, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y bursitis.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran también útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID's) y de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión arterial o isquemia miocárdica; insuficiencia venosa funcional u orgánica; tratamiento varicoso; hemorroides y estados de shock asociados con un descenso acusado de la presión arterial (por ejemplo shock septicémico).
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la neurodegeneración tales como la demencia, en particular la demencia degenerativa (que incluye la demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, ALS, enfermedad neuromotora); demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto); así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismos; infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por HIV); metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, particularmente pérdida de memoria asociada con
la edad.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de neuroprotección y en el tratamiento de los traumatismos que siguen a la neurodegeneración tal como ictus, paro cardíaco, circulación extracorporal, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran también útiles en el tratamiento de tinnitus.
Los compuestos de la fórmula (I) también se consideran útiles para prevenir o reducir la dependencia de, o prevenir o reducir la tolerancia o invertir la tolerancia a, un agente inductor de dependencia. Los ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opiáceos (por ejemplo morfina), depresores del CNS (por ejemplo etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y nicotina.
Los compuestos de la fórmula (I) se consideran útiles también en el tratamiento de complicaciones de la diabetes de Tipo 1 (por ejemplo microangiopatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, degeneración macular, glaucoma), síndrome nefrótico, anemia aplásica, uveítis, enfermedad de Kawasaki y sarcoidosis.
Los compuestos de la fórmula (I) también se consideran útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, en particular glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles también en el tratamiento de la vejiga hiperactiva y del tenesmo vesical.
Se tiene que entender que la referencia al tratamiento incluye tanto el tratamiento de síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a menos que se indique explícitamente de otro modo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para uso en medicina humana o veterinaria.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una enfermedad que está mediada por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está mediada por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición tal como dolor, o trastorno inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal.
Según otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se administran de modo conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. De modo conveniente, dichas composiciones se pueden presentar para su uso de manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, adaptada para uso en medicina humana o veterinaria.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables se pueden formular para su administración de cualquier manera adecuada. Se pueden formular para administración por inhalación o para administración oral, tópica, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda efectuar la liberación controlada de los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Para la administración por vía oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (entre ellos comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones, jarabes o suspensiones, preparados por medios convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la composición farmacéutica puede ser administrada en forma de un parche transdérmico, tal como un parche transdérmico iontoforético.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica se puede administrar como una inyección o una perfusión continua (por ejemplo por vía intravenosa, por vía intravascular o por vía subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para la administración por inyección pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación de dosis múltiple preferiblemente con un conservante añadido. Alternativamente, para la administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser reconstituido con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Los compuestos del receptor EP_{1} para uso en esta invención se pueden usar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo los inhibidores de la COX-2, tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de la 5-lipoxigenasa; los NSAID, tales como diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas de receptores de leucotrienos; los DMARD tales como metotrexato; agonistas del receptor A1 de adenosina; bloqueantes de los canales de sodio, tales como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas de receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores de neuronas; inhibidores de la captación monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT_{1} tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina (nACh); moduladores del receptor de glutamato, por ejemplo moduladores del subtipo NR2B; ligandos del receptor EP_{4}; ligandos del receptor EP_{2}; ligandos del receptor EP_{3}; agonistas de EP_{4} y agonistas de EP_{2}; antagonistas de EP_{4}; antagonistas de EP_{2} y antagonistas de EP_{3}; ligandos del receptor de cannabinoides; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor vanilloide. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
Otros inhibidores de la COX-2 están descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.474.995 US 5.633.272; US 5.466.823, US 6.310.099 y US 6.291.523; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374.
De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
En adición a la actividad en el receptor EP_{1}, los compuestos de la presente invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables presentan antagonismo del receptor TP y están indicados por tanto como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la acción de tromboxano en el receptor TP.
A la vista de su antagonismo del receptor TP, los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables están indicados como útiles en el tratamiento de trastornos renales, asma, o lesiones gástricas.
Ciertos compuestos de la invención son antagonistas equipotentes de los receptores EP_{1} y TP.
La presente invención proporciona también por tanto un compuesto que es un antagonista equipotente del receptor TP y del receptor EP_{1}.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una enfermedad que está mediada por la acción de tromboxano en el receptor TP.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está mediada por la acción de tromboxano en el receptor TP.
Según otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición tal como un trastorno renal, asma, o lesiones gástricas.
En ciertas situaciones se prevé que la administración de un compuesto que presenta antagonismo de los receptores TP en combinación con un compuesto que presenta antagonismo de los receptores EP_{1} puede ser ventajosa.
La presente invención proporciona también por tanto una composición que comprende un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto, se proporciona una combinación que comprende un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una enfermedad que está mediada por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
La presente invención proporciona también una combinación que comprende un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de dolor, o trastornos inflamatorios, inmunológicos, óseos, neurodegenerativos o renales.
La presente invención proporciona además una combinación que comprende un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral.
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Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en combinación con un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está mediada por la acción de la PGE_{2} en los receptores EP_{1}.
Según otro aspecto más de la invención se proporciona el uso de un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en combinación con un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición tal como dolor, o un trastorno inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal.
Según otro aspecto más de la invención se proporciona el uso de un antagonista de EP_{1} o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables en combinación con un antagonista de TP o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica.
Una dosis diaria propuesta de los compuestos de la fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de los seres humanos varía de 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal al día y más particularmente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal al día, que puede ser administrada como dosis única o dividida, por ejemplo una a cuatro veces al día. El intervalo de dosis para los seres humanos adultos es generalmente 8 a 2000 mg/día, tal como 20 a 1000 mg/día, preferiblemente 35 a 200 mg/día.
La cantidad precisa de los compuestos de la fórmula (I) administrada a un sujeto, particularmente un paciente humano, será responsabilidad del médico que le atienda. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de una serie de factores, entre ellos la edad y el sexo del paciente, la afección concreta que se esté tratando y su gravedad, y la vía de administración.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administran según la invención.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la preparación de los compuestos farmacológicamente activos de la invención.
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Ejemplos Abreviaturas
Bn (bencilo), Bu, Pr, Me, Et (butilo, propilo, metilo, etilo), DMSO (dimetilsulfóxido), DCM (diclorometano), EDTA (ácido etilendiamino-tetracético), EtOAc (acetato de etilo), EtOH (etanol), HPLC (cromatografía de líquidos de alta presión), LCMS (cromatografía de líquidos/espectroscopía de masas), MDAP (purificación dirigida por masas), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol), NMR (resonancia magnética nuclear (espectro)), Ph (fenilo), SPE (extracción en fase sólida), THF (tetrahidrofurano), s, d, t, q, m, br (singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, ancho.)
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LCMS
\bullet Columna: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3 um ABZ+PLUS
\bullet Caudal: 3 ml/min
\bullet Volumen de inyección: 5 \mul
\bullet Temperatura: temperatura ambiente
\bullet Intervalo de detección UV: 215 a 330 nm
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\global\parskip0.950000\baselineskip
Disolventes:
A: ácido fórmico al 0,1% + acetato de amonio 10 mMolar.
\quad
B: acetonitrilo al 95% + ácido fórmico al 0,05%
Gradiente: Tiempo A% B%
0,00 100 0
0,70 100 0
4,20 0 100
5,30 0 100
5,50 100 0
Autopreparación dirigida por masas
Hardware:
Bomba Waters 600 de gradiente
Inyector/colector Waters 2767
Waters Reagent Manager
Espectrofotómetro de masas Micromass ZMD
Gilson Aspec - colector de deshechos
Gilson 115 detector UV post-fracción
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Software:
Micromass Masslynx versión 4.0
\vskip1.000000\baselineskip
Columna:
La columna usada es típicamente una columna Supelco LCABZ++ cuyas dimensiones son 20 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partícula de la fase estacionaria es 5 \mum.
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Disolventes:
A:. disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al 0,1%
B: disolvente orgánico = MeCN: agua 95:5 + ácido fórmico al 0,05%
disolvente de preparación = MeOH: agua 80:20 + acetato amónico 50 mM
disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: agua: DMSO 80:10:10
El método usado depende del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Tiempo de ejecución 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado abundante de la columna de 5 minutos y una etapa de re-equilibrado.
MDP 1,5-2,2 = 0-30% B
MDP 2,0-2,8 = 5-30% B
MDP 2,5-3,0 = 15-55% B
MDP 2,8-4,0 = 30-80% B
MDP 3,8-5,5 = 50-90% B
\vskip1.000000\baselineskip
Caudal:
caudal 20 ml/min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Método general 1 Preparación de 4-bromo-2-(bromometil)fenil-fenilmetil-éter (Intermedio A) 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
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a) {5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metanol
Se disolvió 4-bromo-2-(hidroximetil)fenol (10,15 g, 50 mmol) en etanol (100 ml) e hidróxido de sodio 2 M (27,5 ml, 55 mmol). Se agitó la solución resultante durante 10 minutos. Se añadió lentamente una solución de bromuro de bencilo (5,95 ml, 50 mmol) en etanol (100 ml) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se diluyó con agua la solución obtenida y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} y agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía rápida usando diclorometano para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (13,8 g, 94%).
^{1}H NMR \delta: 2,19 (1H, t), 4,71 (2H, d, J = 6,3Hz), 5,10 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,6Hz), 7,34-7,47 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 4-bromo-2-(bromometil)fenil-fenilmetil-éter (Intermedio A)
Se agitó bajo nitrógeno una solución de {5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metanol (5,41 g, 18,44 mmol) en diclorometano (30 ml) y se enfrió a -10ºC (hielo/acetona). Se añadió lentamente a -10ºC una solución de tribromuro de fósforo (4,99 g, 1,75 ml, 18,44 mmol) en diclorometano (15 ml) y se calentó la mezcla a -7ºC y se agitó durante 15 min. Se dejó entonces que la reacción se pusiera a temperatura ambiente y se agitó durante la noche bajo nitrógeno. Se enfrió (baño de hielo/agua) la mezcla de reacción y se añadió entonces lentamente una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (15,5 ml) y se diluyó la mezcla con diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía rápida con éter dietílico para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (5,53 g, 84%).
^{1}H NMR \delta: 4,54 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,33-7,48 (7H, m).
El siguiente Ejemplo se preparó usando el Método general 1 (b) a partir de {5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}meta-
nol.
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4-Cloro-2-(bromometil)fenil-fenilmetil-éter 
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20 
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t = 3,27, no se observan iones.
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Método general 2 Ejemplo 1 Ácido 1-({5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico 
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21 
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Se disolvió 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (12,61 mg, 0,1 mmol) en una solución 0,105 M de terc-butóxido de potasio en etanol (1 ml, 11,78 mg, 0,105 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió una solución 0,1 M de 4-bromo-2-(bromometil)fenilfenilmetiléter en etanol (1 ml, 35,6 mg, 0,1 mmol) y se agitó la solución resultante y se calentó a 60ºC bajo nitrógeno durante 4 h. Después de enfriar se diluyó la mezcla con etanol (1 ml) y se añadió una solución 0,5 M de hidróxido de litio en agua (1 ml, 11,97 mg, 0,5 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 40ºC. Después de enfriar se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,3 ml, 0,6 mmol) y se diluyó la mezcla con agua. Se añadió diclorometano y se agitó la mezcla vigorosamente. Se separó la capa orgánica y se eliminó el disolvente en vacío. Se purificó el residuo por autopurificación dirigida por masas para obtener el compuesto del epígrafe.
ácido 1-({5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: (10,7 mg, 27,6%).
^{1}H NMR \delta: 5,08 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 2,2Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,23 (1H, d, J = 2Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 7,45 (1H, d, J = 2Hz).
t = 3,38, [MH+] 387, 389 [MH-] 385, 387.
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Éster etílico del ácido 1-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico 
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22 
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Se disolvió éster etílico del ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (13,0 g, 93 mmol) en dimetilformamida (200 ml). Se añadió a la solución carbonato de potasio (32 g, 232 mmol), seguido por 4-cloro-2-(bromometil)fenil-fenilmetil-éter (29 g, 93 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. Se añadieron agua y acetato de etilo y se separaron las capas. Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo. Se reunieron las fases orgánicas y se lavaron con agua seguida por salmuera. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo en un biotage (acetato de etilo 15-25%: hexano) para obtener el compuesto del epígrafe.
éster etílico del ácido 1-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico: (13,90 g, 40%).
t = 3,40, no se observan iones.
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Ejemplo 2 Ácido 1-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico
23
Se disolvió éster etílico del ácido 1-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico (13,9 g, 37,5 mmol) en etanol (150 ml) e hidróxido de sodio 2 M (45 ml, 90 mmol). Se agitó esta mezcla a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el etanol y se diluyó la mezcla con acetato de etilo y agua. Se acidificó ésta con ácido clorhídrico 2 M, y se separaron las fases. Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo, se reunieron las capas orgánicas, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (12,09 g, 94%).
t = 2,98, [MH-] 341.
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Método general 3 Preparación de 1-[(5-bromo-2-hidroxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio B)
24
a) 2-[(5-bromo-2-hidroxifenil)metil]hidrazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (4,02 g, 20 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadieroncarbazato de terc-butilo (2,64 g, 20 mmol) y ácido acético (1,14 ml, 1,2 g, 20 mmol) y se agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 30 min. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (12,72 g, 60 mmol) y la suspensión resultante se agitó después durante la noche bajo nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (30 ml, 60 mmol) y se diluyó la solución resultante con diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con salmuera y agua y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (6,01 g, 94,7%).
^{1}H NMR \delta: 1,48 (9H, s), 4,13 (2H, s), 4,40 (1H, s ancho), 6,15 (1H, s ancho), 6,78 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,26Hz), 7,29-7,32 (1H, m), 9,28 (1H, s ancho).
t = 3,11, [MH+] 317, 319 [MH-] 315, 317.
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b) 1-[(5-bromo-2-hidroxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio B)
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a 2-[(5-bromo-2-hidroxifenil)metil]hidrazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,2 g, 10 mmol) en diclorometano (40 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se eliminó el disolvente en vacío y el residuo obtenido se disolvió de nuevo en ácido acético (20 ml). La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 2,4-dioxopentanoato de etilo (1,40 ml, 1,58 g, 10 mmol) en ácido acético (10 ml) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 1 h. El compuesto del epígrafe cristalizado después de enfriar, se filtró, se lavó con ácido acético y se secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe como cristales blancos (1,85 g, 54,7%).
^{1}H NMR \delta: 1,39 (3H, t, J = 7,15 Hz), 2,41 (3H, s), 4,34-4,40 (2H, q), 5,18 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,2Hz), 7,33 (1H, m), 9,56 (1H, s ancho).
t = 3,17, [MH+] 339, 341 [MH-] 337, 339.
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Método general 4 Ejemplo 3 Ácido 1-[(5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico 
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25 
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Se disolvió 1-[(5-bromo-2-hidroxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (16,95 mg, 0,05 mmol) en etanol (0,5 ml) e hidróxido de sodio 2 M (0,0275 ml, 0,055 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (10,35 mg, 0,05 mmol) en etanol (0,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción bajo nitrógeno a 70ºC durante la noche. Después de enfriar se diluyó la mezcla con etanol (0,5 ml) y se añadió una solución 0,5 M de hidróxido de litio en agua (0,5 ml, 5,99 mg, 0,25 mmol). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 3 h. Después de enfriar se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,15 ml, 0,3 mmol) y se diluyó la mezcla con agua. Se añadió diclorometano y se agitó la mezcla vigorosamente. Se separó la capa orgánica y se eliminó el disolvente en vacío. Se purificó el residuo por autopurificación dirigida por masas para obtener el compuesto del epígrafe (18,4 mg, 84,2%).
^{1}H NMR \delta: 2,13 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,55 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 2Hz), 6,89-6,97 (3H, m), 7,36-7,46 (2H, m).
t = 3,48, [MH+] 437, 439 [MH-] 435, 437.
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1-({5-Cloro-2-[(2-metilpropil)oxilfenil)metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 
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26 
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Una mezcla de 1-[(5-cloro-2-hidroxifenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (25,82 g, 0,088 mol), carbonato de potasio (0,176 mol, 24,3 g), bromuro de isobutilo (0,132 mol, 14,2 ml), se agitó en dimetilformamida (175 ml) a 116ºC durante 16 horas. Después de este tiempo se añadió bromuro de isobutilo (0,044 mol, 4,7 ml) adicional y se continuó la reacción durante 2 horas. Se evaporó ésta hasta un sólido y después se sometió a reparto entre acetato de etilo (500 ml) y agua (200 ml). Se descartó la capa acuosa y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 ml) y una vez con salmuera (50 ml) antes de ser evaporada hasta un sólido que se sometió a cromatografía rápida con hexano/acetato de etilo (4/1) para dar el compuesto del epígrafe (29,12 g). LC/MS [M+H] 351 y 353, Rt = 3,47 min.
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Ejemplo 4 1-({5-cloro-2-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de sodio 
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27 
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Se agitó 1-({5-cloro-2-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,083 mol, 29,12 g) en etanol (330 ml) e hidróxido de sodio 2 N (100 ml) a 95ºC durante 1½ horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta un sólido. Se sometió éste a reparto entre EtOAc (500 ml) y agua (200 ml). Se recogió algo de la capa del acetato de etilo (5 ml), se lavó con salmuera (2 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (0,225 g). LC/MS [M+Na] 345 y 347, Rt = 2,94 min.
Regioisómeros: Se llevó a cabo la elucidación de las estructuras aisladas en las que se pueden formar regioisómeros (Métodos generales 2 y3) usando cualquiera de estas técnicas, NMBC (correlación de enlaces múltiples heteronucleares); nOe (efecto nuclear Overhauser) o NMR.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los siguientes Ejemplos fueron preparados a partir del Intermedio A o del Intermedio B y los Métodos 2 o 4, y otros materiales de partida apropiados.
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28
29
30 
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Los siguientes Intermedios fueron preparados a partir de los materiales de partida apropiados según el Método 3.
31 
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Los siguientes Ejemplos fueron preparados a partir de cualquier Intermedio C, D, E o F según el Método 4.
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33
34
35
36
37
El Intermedio 2-[(5-cloro-2-hidroxifenil)etil]-hidrazincarboxilato de 1,1-dimetil-etilo fue preparado a partir de la cetona apropiada según el Método 3.
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38 
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^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, d, J=6,8Hz), 1,48 (9H, s), 4,21-4,25 (1H, m), 6,23 (1H, s ancho), 6,77 (1H, d, J = 8,6Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4Hz), 7,11(1H, dd, J=8,6 J=2,3 Hz).
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El Intermedio éster etílico del ácido 1-[1-(5-cloro-2-hidroxifenil]etil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (G) fue preparado a partir de 2-[(5-cloro-2-hidroxifenil)etil]hidrazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo según el Método 3.
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39 
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^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,71 (3H, d, J= 6,8 Hz), 2,20 (3H, s), 4,25 (2H, dq, J=2,08 J= 7,1 Hz), 5,81 (1H, q, J=6,8 Hz), 6,56 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,6 J=8,6 Hz), 10,15 (1 H, s).
Método general 5 Éster etílico del ácido 1-{1-[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorobenciloxi)fenil]etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
40
Una mezcla de éster etílico del ácido 1-[1-(5-cloro-2-hidroxifenil]etil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol), K_{2}CO_{3} (112 mg, 0,81 mmol) y bromuro de 2-cloro-4-fluorobencilo (79 mg, 0,36 mmol) en acetona (3 ml), se mantuvo a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. Después de enfriar se separó el sólido por filtración y se eliminó el disolvente en vacío. Se realizó la purificación por SPE usando iso-hexano que contiene un gradiente de acetato de etilo (5-10%) para obtener el compuesto del epígrafe (120 mg, 74%).
t = 3,95, [MH+] 451,454.
Los siguientes ésteres del ácido 1H-pirazol-3-carboxílico se prepararon a partir de G según el Método 5
42
Preparación de éster etílico del ácido 1-[1-(5-cloro-2-isobutoxifenil)etil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 1-[1-(5-cloro-2-hidroxifenil]etil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol), K_{2}CO_{3} (112 mg, 0,81 mmol) y 1-bromo-2-metilpropano (0,038 ml, 0,36 mmol) en DMF (3 ml), se calentó a 80ºC bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar se diluyó la solución con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación se realizó por SPE (20% acetato de etilo:iso-hexano) para obtener el compuesto del epígrafe.
t = 3,88, [MH+] 365, 367.
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Método general 6 Ejemplo 49 Ácido 1-{1-[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorobenciloxi)fenil]etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
43
A una solución de éster etílico del ácido 1-{1-[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluorobenciloxi)fenil]etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (120 mg, 0,26 mmol) en 3 ml de etanol y 1 ml de agua, se añadió NaOH (42 mg, 1,06 mmol). Se agitó la mezcla a 60ºC durante 2 horas, se diluyó la solución con agua, se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (112 mg, 99%).
^{1}H NMR (DMSO) \delta: 1,67 (3H, s ancho), 1,94 (3H, s), 5,21 (2H, s), 5,66 (1H, q, J=6,8 Hz), 6,12 (1H, s), 6,82 (1 H, d, J=2,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,19-7,31 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J=2,6 J=8,8 Hz), 7,64 (1 H, m).
t = 3,76, [MH-] 421, 424.
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir del apropiado éster intermedio según el Método 6
44
45
Preparación de éster etílico del ácido 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (H) Preparación de 2-benciloxi-5-clorobenzamida 
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46 
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Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxibenzamida (8 g, 0,046 mol), K_{2}CO_{3} (7,72 g, 0,056 mol) y bromuro de bencilo (6,1 ml, 0,051 mol) en acetona (50 ml) se mantuvo a reflujo durante la noche, bajo nitrógeno. Después de enfriar, se separó el sólido por filtración y se enfrió el filtrado (en un frigorífico) para efectuar la cristalización. Se recogió el sólido resultante para dar 9,9 g (81%) de un sólido incoloro.
t = 2,90, [MH+] 262, 264.
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Preparación de 2-benciloxi-5-clorobencilamina 
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47
Se añadió lentamente, 2-benciloxi-5-clorobenzamida (7,9 g, 0,030 mol) en 20 ml de tetrahidrofurano, bajo nitrógeno, a una solución 1 M de LiAlH_{4} (45 ml) en tetrahidrofurano a 0ºC. Se calentó después la mezcla de reacción a 70ºC durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (7 g, 94%).
^{1}H NMR \delta: 1,66 (2H, s ancho), 3,84 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8,6Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,6 y 2,6Hz), 7,24-7,42 (6H,m).
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Preparación de éster metílico del ácido 4,4-dimetoxipentanoico 
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48
Se mantuvieron a reflujo durante el fin de semana levulinato de etilo (20 g, 0,138 mol), ortoformiato de trimetilo (15,3 g, 0,144 mol) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 6 ml de metanol. Después de enfriar se evaporó la mezcla a vacío y se usó el residuo sin purificaciones adicionales.
^{1}H NMR \delta: 1,25 (3H, s ancho), 1,94-1,98 (2H, m), 2,32-2,37 (2H,m), 3,17 (6H, s), 3,68 (3H, s).
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Preparación de éster etílico del ácido 2-formil-4-oxo-pentanoico
49
Una mezcla de éster metílico del ácido 4,4-dimetoxipentanoico (25 g, 0,13 mol) y formiato de etilo (21 ml, 0,26 mol), se añadió a una solución de NaH (5,78 g, 0,144 mol) en THF (50 ml) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h, y después se dejó estar durante la noche. Se añadieron agua (100 ml) y éter (60 ml) y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se separó entonces la fase orgánica y se lavó con agua. Se acidificaron las capas acuosas reunidas a pH 2 y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se destiló entonces el residuo, y la fracción con punto de ebullición 110-120ºC fue el compuesto deseado.
^{1}H NMR \delta: 1,27-1,32 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,63 (1H, t, J=6,7Hz), 2,76 (1H, t, J=6,7Hz), 3,78-3,81 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 9,93 (1H, s).
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Preparación de éster etílico del ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-5-metil-1H-pirrol-3 carboxílico
50
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-formil-4-oxo-pentanoico (2,5 g, 0,016 mol) y 2-benciloxi-5-clorobencilamina (4,7 g, 0,019 mol), se añadió CH_{3}COOH (\sim3 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y después se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo sobre un Biotage (acetato de etilo al 15%:iso-hexano) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (2,8 g, 45%).
^{1}H NMR \delta: 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,08 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,35 (1H, s), 6,61 (1 H, s), 6,87 (1H, d, J=8,7Hz), 7,18-7,21 (2H, m), 7,33-7,41 (5H, m).
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Preparación de ácido 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
51
Se agitó a 100ºC durante 3 horas una mezcla de metanotiolato de sodio (1,16 g, 16,5 mmol) y éster etílico del ácido 1-(2-benciloxi-5-clorobencil)-5-metil-1H-pirrol-3 carboxílico (1,27 g, 3,3 mmol) en DMF (14 ml). Después de enfriar, se diluyó la mezcla con agua y se acidificó con HCl 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó a sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo.
t = 2,76, [MH+] 266 [MH-] 264.
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Preparación de éster etílico del ácido 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico 
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52 
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Se mantuvo a reflujo durante la noche una mezcla de ácido 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (3,3 mmol) y H_{2}SO_{4} (1,5 ml) en etanol (15 ml). Después de enfriar se diluyó la mezcla con agua basificada con NH_{3} y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), y se eliminó el disolvente en vacío. Se realizó la purificación por SPE usando acetato de etilo al 30% en iso-hexano para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,73 g, 75%).
t = 3,28, [MH+] 294,296 [MH-] 292.
Los siguientes intermedios se prepararon a partir de éster etílico del ácido 1-(5-cloro-2-hidroxibencil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (Intermedio H) según el Método 5.
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53 
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir del apropiado éster intermedio según el Método 6
55 
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Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones de subgrupos particulares y preferidos descritos en la presente memoria anteriormente.
\newpage
Ensayos para determinar la actividad biológica
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden analizar usando los siguientes ensayos para demostrar su actividad antagonista o agonista prostanoide in vitro e in vivo y su selectividad. Los receptores de prostaglandina investigados son DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y TP.
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Actividad biológica en los receptores EP_{1} y EP_{3}
La capacidad de los compuestos para antagonizar los receptores EP_{1} y EP_{3} se puede demostrar usando un ensayo de movilización del calcio funcional. Brevemente, las propiedades antagonistas de los compuestos se evalúan por su capacidad para inhibir la movilización del calcio intracelular ([Ca^{2}+]_{i}) en respuesta a la activación de los receptores EP_{1} o EP_{3} por la hormona agonista natural prostaglandina E_{2} (PGE_{2}). El aumento de las concentraciones de antagonista reduce la cantidad de calcio que una concentración dada de PGE_{2} puede movilizar. El efecto neto es desplazar la curva concentración de PGE_{2} -efecto a concentraciones más altas de PGE_{2}. La cantidad de calcio producida se evalúa usando un colorante fluorescente sensible al calcio tal como Fluo-3, AM y un instrumento adecuado tal como un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR). El aumento de las cantidades de [Ca^{2+}]_{i} producido por la activación del receptor aumenta la cantidad de fluorescencia producida por el colorante y causa un aumento de la señal. La señal se puede detectar usando el instrumento FLIPR y los datos generados se pueden analizar con un software adecuado para ajuste de curvas.
El ensayo de movilización del calcio en los EP_{1} o EP_{3} humanos (de aquí en adelante denominado "el ensayo del calcio") utiliza células K1 de ovario de hámster chino (CHO-K1) a las que ha sido transfectado previamente un vector estable que contiene cDNA de EP_{1} o de EP_{3}. Se cultivan las células en frascos adecuados que contienen medio de cultivo tal como DMEM:F-12 suplementado con suero de ternera fetal al 10% v/v, L-glutamina 2 mM, geneticina a 0,25 mg/ml y puromicina a 10 \mug/ml.
Para el ensayo, se recogen las células usando un reactivo patentado que separa las células tal como Versene. Se re-suspenden las células en una cantidad adecuada de medio de cultivo fresco para introducción en una placa de 384 pocillos. Después de incubación durante 24 horas a 37ºC se reemplaza el medio de cultivo con un medio que contiene fluo-3 y el detergente ácido plurónico, y se realiza una incubación adicional. Se añaden entonces las concentraciones de los compuestos a la placa con el fin de construir las curvas concentración-efecto. Esto se puede realizar en el FLIPR con el fin de evaluar las propiedades agonistas de los compuestos. Se añaden entonces las concentraciones de PGE_{2} a la placa con el fin de evaluar las propiedades antagonistas de los compuestos.
Los datos así generados se pueden analizar por medio de una rutina de ajuste de las curvas por ordenador. Se puede estimar entonces la concentración de compuesto que produce una inhibición semi-máxima de la movilización del calcio inducida por PGE_{2} (pIC_{50}).
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Ensayo de unión al receptor EP_{1} prostanoide humano Ensayo de competición usando [^{3}H]-PGE2
Se determinan las potencias de los compuestos usando un ensayo de unión de un radioligando. En este ensayo se determinan las potencias de los compuestos a partir de su capacidad para competir con la prostaglandina E_{2} tritiada ([^{3}H]-PGE_{2}) para unirse al receptor EP_{1} humano.
Este ensayo utiliza células K1 de ovario de hámster chino (CHO-K1) a las que ha sido transfectado previamente un vector estable que contiene cDNA de EP_{1}. Se cultivan las células en frascos adecuados que contienen medio de cultivo tal como DMEM:F-12 suplementado con suero de ternera fetal al 10% v/v, L-glutamina 2 mM, geneticina a 0,25 mg/ml, puromicina a 10 \mug/ml e indometacina 10 \muM.
Se desprenden las células de los frascos de cultivo por incubación en solución salina tamponada con fosfato, libre de calcio y magnesio, que contiene ácido etilendiaminotetraacético sal disódica 1 mM (Na_{2}EDTA) e indometacina 10 \muM, durante 5 min. Se aíslan las células por centrifugación a 250 x g durante 5 min y se suspenden en un tampón enfriado con hielo tal como Tris 50 mM, Na_{2}EDTA 1 mM, NaCl 140 mM, indometacina 10 \muM (pH 7,4). Se homogenizan las células usando un desintegrador de tejidos Politron (pulsos de 2 x 10 s en la posición máxima), se centrifugan a 48.000 x g durante 20 min y el sedimento que contiene la fracción de la membrana se lava tres veces mediante suspensión y centrifugación a 48.000 x g durante 20 min. El sedimento membranal final se suspende en un tampón de ensayo tal como ácido 2-[N-morfolino]etanosulfónico 10 mM, Na_{2}EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM (pH 6). Se congelan alícuotas a -80ºC hasta que sean requeridas.
Para el ensayo de unión se incuban las membranas celulares, los compuestos competidores y [^{3}H]-PGE_{2} (concentración final de ensayo 3 nM) en un volumen final de 100 \mul durante 30 min a 30ºC. Todos los reactivos se preparan en tampón de ensayo. Las reacciones se terminan por filtración rápida con vacío sobre filtros GF/B usando un recolector celular Brandell. Se lavan los filtros con tampón de ensayo enfriado con hielo, se secan y la radiactividad retenida sobre los filtros se mide por contaje por centelleo líquido en un contador de centelleo Packard TopCount.
Se analizan los datos usando técnicas de ajuste de curvas no lineales (GraphPad Prism 3) para determinar la concentración de compuesto que produce el 50% de inhibición de la unión específica (IC_{50}).
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Actividad biológica en el receptor TP
Para determinar si un compuesto tiene actividad agonista o antagonista en el receptor TP se puede realizar un ensayo de movilización del calcio funcional. Brevemente, las propiedades antagonistas de los compuestos se evalúan por su capacidad para inhibir la movilización del calcio intracelular ([Ca^{2}+]_{i}) en respuesta a la activación de los receptores TP por U46619 mimético de TXA_{2} estable. El aumento de las concentraciones de antagonista reduce la cantidad de calcio que una concentración dada de U46619 puede movilizar. El efecto neto es desplazar la curva concentración de U46619 -efecto. La cantidad de calcio producida se evalúa usando un colorante fluorescente sensible al calcio tal como Fluo-3, AM y un instrumento adecuado tal como un lector de placas de imágenes fluorescentes (FLIPR). El aumento de las cantidades de [Ca^{2+}]_{i} producido por la activación del receptor aumenta la cantidad de fluorescencia producida por el colorante y causa un aumento de la señal. La señal se puede detectar usando el instrumento FLIPR y los datos generados se pueden analizar con un software adecuado para ajuste de curvas. La actividad agonista de los compuestos se determina por su capacidad para causar un aumento en la movilización intracelular en ausencia de U46619.
El ensayo de movilización de calcio en el TP humano utiliza células K1 de ovario de hámster chino (CHO-K1) a las que ha sido transfectado previamente un vector estable que contiene cDNA de TP. Se cultivan las células en frascos adecuados que contienen medio de cultivo tal como DMEM:F-12 suplementado con suero de ternera fetal al 10% v/v, L-glutamina 2 mM, geneticina a 0,25 mg/ml y puromicina a 10 \mug/ml.
Para el ensayo, se recogen las células usando un reactivo patentado que separa las células tal como Versene. Se re-suspenden las células en una cantidad adecuada de medio de cultivo fresco para introducción en una placa de 96 pocillos. Después de incubación durante 24 horas a 37ºC se reemplaza el medio de cultivo con un medio que contiene fluo-3 y el detergente ácido plurónico, y se realiza una incubación adicional. Se añaden entonces las concentraciones de los compuestos a la placa con el fin de construir las curvas concentración-efecto. Esto se puede realizar en el FLIPR con el fin de evaluar las propiedades agonistas de los compuestos. Se añaden entonces las concentraciones de U46619 a la placa con el fin de evaluar las propiedades antagonistas de los compuestos.
Los datos así generados se pueden analizar por medio de una rutina de ajuste de curvas por ordenador. Se puede estimar entonces la concentración de compuesto que produce una inhibición semi-máxima de la movilización del calcio inducida por U46619 (pIC_{50}), y el porcentaje de activación causado por los compuestos directamente se puede usar para determinar si existe algún agonismo.
Por aplicación de estas técnicas, los compuestos de los ejemplos presentaron un valor de unión antagonista plC_{50} de 6,2- 9,9 en los receptores EP_{1} y un valor plC50 < 5,7 en los receptores EP_{3}. Los compuestos de los ejemplos presentaron una pKi funcional de 6,2-10,5 y/o un plC_{50} funcional de 5,3-8,9.
Cuando un compuesto (de la invención) se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente, no se han indicado ni se esperan efectos toxicológicos.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
57
en la que:
W es N o CR^{10};
R^{1} es CO_{2}H;
R^{2a} y R^{2b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, CF_{3}, y O-alquilo C_{1-6};
R^{x} se selecciona entre CH_{2}-piridilo, alquilo C_{1-6} o CH_{2}Ph en el que Ph está sustituido con R^{3a}, R^{3b} y R^{3c};
R^{3a}, R^{3b} y R^{3c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, NO_{2}, OCH_{3}, CH_{3} y CF_{3};
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es hidrógeno o CH_{3};
R^{10} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH_{3} y CF_{3};
R^{11} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH_{3}, CF_{3} y tienilo; y
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, halógeno, CH_{3} y CF_{3};
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
ácido 1-({5-bromo-2-[{fenilmetil)oxi]fenil}metil)5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-({5-cloro-2-[(2-metilpropil)oxi]fenil}metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(2,4-diclorobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(4-clorobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(4-fluorobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(2-clorobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[2-(benciloxi)-5-bromobencil]-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(2-metoxibencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-butoxibencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-(5-bromo-2-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}bencil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(2,6-difluorobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(3-bromobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(3-clorobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[5-bromo-2-(piridin-4-ilmetoxi)bencil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[{3-metilbencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-bromo-2-[(3-nitrobencil)oxi]bencil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[2-(benciloxi)-5-bromobencil]-5-tien-2-il-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[2-{benciloxi)-5-bromobencil]-4-fluoro-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-cloro-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-cloro-2-{(4-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-cloro-2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-cloro-2-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-cloro-2-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-cloro-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{[2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(metiloxi)fenil]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{[2-{[(4-clorofenil)metil]oxi]-5-(metiloxi)fenil]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{[2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-5-(metiloxi)fenil]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[[2-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}-5-(metiloxi)fenil]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{[2-f[(2,6-difluorofenil)metil]oxi)-5-(metiloxi)fenil]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{[2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(metiloxi)fenil]metil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 5-metil-1-({5-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 5-metil-1-({2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(5-fluoro-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}fenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-5-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[{2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}-5-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2,4-diclorofenil)metil]oxi}-5-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2,6-difluorofenil)metil]oxi}-5-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[(2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi)-5-fluorofenil)metil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-({5-fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{1-[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-cloro-2-[(2-fluorobenciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-cloro-2-[(4-fluorobenciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-cloro-2-[(2,4-difluorobenciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-cloro-2-[(2,4,6-trifluorobenciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-cloro-2-[(4-cloro-2-fluorobenciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-{5-cloro-2-[(benciloxi)-fenil]-etil}-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[1-(5-cloro-2-isobutoxi-fenil)-etil]-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2-fluoro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-{4-fluoro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(2,4-difluoro-benciloxi)bencil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico;
ácido 1-[5-cloro-2-(4-cloro-2-fluoro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; y
ácido 1-[5-cloro-2-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencil]-5-metil-1H-pirrol-3-carboxílico
y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para uso como una sustancia terapéutica activa.
5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición tal como dolor, o un trastorno inflamatorio, inmunológico, óseo, neurodegenerativo o renal.
6. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático o dolor visceral.
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