ES2213601T3 - Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimiento de tratamiento. - Google Patents
Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimiento de tratamiento.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula A A o una sal, hidrato o éster suyo farmacéuticamente aceptable, en la que: y y z son, independientemente, 0-2, con la condición de que y + z = 2; Ra se selecciona de: 1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se selecciona de: a) furilo b) diazinilo, triazinilo o tetrazinilo, c) imidazolilo, d) isoxazolilo, e) isotiazolilo, f) oxadiazolilo, g) oxazolilo, h) pirazolilo, i) pirrolilo, j) tiadiazolilo, k) tiazolilo, l) tienilo, m) triazolilo y n) tetrazolilo, en que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R11 y alquilo C1_4, 2) -COR6, 3) -NR7R8
Description
Ácidos carboxílicos y acilsulfonamidas,
composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos de
tratamiento.
Esta invención se refiere a compuestos y
procedimientos para tratar enfermedades mediatizadas por las
prostaglandinas, y ciertas composiciones farmacéuticas suyas. Los
compuestos de la invención son estructuralmente diferentes de los
fármacos AINE y opiáceos, y son antagonistas del dolor y de los
efectos inflamatorios de las prostaglandinas tipo E.
Dos artículos revisados describen la
caracterización y relevancia terapéutica de los receptores
prostanoides así como los muy comúnmente usados agonistas y
antagonistas selectivos: Eicosanoids: From Biotechnology to
Therapeutic Applications, Foloco, Samuelsson, Maclouf, y Velo
ed. Plenum Press, Nueva York, 1996, capítulo 14,
137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell
Signalling, 1996, 14, 83-87. Un artículo de
The British Journal of Pharmacology (1994, 112,
735-740) sugiere que la Prostaglandina E_{2}
ejerce alodinia mediante el subtipo de receptor EP_{1} e
hiperalgesia mediante los receptores EP_{2} y EP_{3} en la
médula espinal del ratón.
Por eso, los ligandos selectivos de la
prostaglandina, los agonistas y antagonistas, dependiendo de qué
subtipo de receptor de la prostaglandina E se vaya a considerar,
tienen propiedades anti-inflamatorias,
antipiréticas, y analgésicas similares a un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo convencional y,
además, inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y
tienen efectos anticancerosos. Estos compuestos tienen una capacidad
disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios de los
fármacos AINE basados en el mecanismo, que son inhibidores
indistintos de la ciclooxigenasa. En particular, los compuestos
tienen un potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal, un
potencial reducido para los efectos secundarios renales, un efecto
reducido sobre los tiempos de hemorragia y una capacidad reducida
para inducir ataques de asma en los sujetos asmáticos sensibles a la
aspirina.
En los estudios de The American Physiological
Society (1994, 267, R289-R-294),
se sugiere que la hipertermia inducida por la PGE2 en la rata está
mediatizada predominantemente mediante el receptor EP1. Las
solicitudes de patente mundial WO 96/06822 (7 de marzo de 1996), WO
96/03380, WO 96/11902 (25 de abril de 1996), y el documento EP
752421-A1 (8 de enero de 1997) describen compuestos
que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mediatizadas
por la prostaglandina.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la fórmula A
así como sus sales, hidratos y ésteres
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
y y z son, independientemente,
0-2, de forma que y + z = 2;
R^{a} se selecciona del grupo constituido
por:
1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se
selecciona de:
- a)
- furilo
- b)
- diazinilo, triazinilo o tetrazinilo,
- c)
- imidazolilo,
- d)
- isoxazolilo,
- e)
- isotiazolilo,
- f)
- oxadiazolilo,
- g)
- oxazolilo,
- h)
- pirazolilo,
- i)
- pirrolilo,
- j)
- tiadiazolilo,
- k)
- tiazolilo,
- l)
- tienilo,
- m)
- triazolilo y
- n)
- tetrazolilo,
estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{11} y
alquilo C_{1-4},
2) -COR^{6},
3) -NR^{7}R^{8}
4) -SO_{2}R^{9},
5) hidroxi
6) alcoxi C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
de R^{11}, y
7) alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6},
sustituidos además con 1-3 sustituyentes
seleccionados de R^{11}, sustituidos además con
1-3 sustituyentes seleccionados de
- (a)
- -COR^{6}
- (b)
- -NR^{7}R^{8}
- (c)
- -SO_{2}R^{9},
- (d)
- hidroxi,
- (e)
- alcoxi C_{1-6} o halo alcoxi C_{1-6}, y
- (f)
- heteroarilo,
de forma que R^{a} se posiciona en el anillo
del fenilo al que está unido en una relación 1,3 a 1,4 respecto al
grupo tienilo representado en la fórmula A:
cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
se seleccionan, independientemente, de
1) hidrógeno
2) halógeno
3) alquilo C_{1-6},
4) alcoxi C_{1-6},
5) alquiltio C_{1-6},
6) nitro,
7) carboxi y
8) CN, en la que los elementos (3)-(5) anteriores
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{11};
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, y NR^{7}R^{8}, en el que el alquilo
C_{1-6} y el alcoxi C_{1-6}
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{11};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de
(1) hidrógeno,
(2) hidroxi,
(3) SO_{2}R^{9},
(4) alquilo C_{1-6}
(5) alcoxi C_{1-6},
(6) fenilo,
(7) naftilo,
(8) furilo,
(9) tienilo y
(10) piridilo, en el que los elementos (4)-(5)
anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}, y los
elementos (6)-(10) anteriores están, opcionalmente, sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}
o alquilo C_{1-4},
R^{9} se selecciona de
(1) hidroxi
(2) N(R^{10})_{2},
(3) alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de R_{11},
(4) fenilo,
(5) naftilo,
(6) furilo,
(7) tienilo y
(8) piridilo, en el que los elementos (4)-(8)
anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o
alquenilo C_{1-4};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R^{11} es halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, nitro, N(R^{10})_{2} o
piridilo.
La invención abarca también composiciones
farmacéuticas y procedimientos descritos para el tratamiento de las
enfermedades mediatizadas por las prostaglandinas.
En un aspecto de la invención, la invención
abarca compuestos representados por la fórmula A:
así como sus sales, hidratos y ésteres
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
y y z son, independientemente,
0-2, de forma que y + z = 2;
R^{a} se selecciona del grupo formado por:
1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se
selecciona de:
- a)
- furilo
- b)
- diazinilo, triazinilo o tetrazinilo,
- c)
- imidazolilo,
- d)
- isoxazolilo,
- e)
- isotiazolilo,
- f)
- oxadiazolilo,
- g)
- oxazolilo,
- h)
- pirazolilo,
- i)
- pirrolilo,
- j)
- tiadiazolilo,
- k)
- tiazolilo,
- l)
- tienilo,
- m)
- triazolilo y
- n)
- tetrazolilo,
estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{11} y
alquilo C_{1-4},
2) -COR^{6},
3) -NR^{7}R^{8},
4) -SO_{2}R^{9},
5) hidroxi,
6) alcoxi C_{1-6},
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionado de R^{11}, y
7) alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} ocicloalquilo C_{3-6},
opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes
seleccionado de R^{11}, y sustituido además con
1-3 sustituyentes seleccionados
- (a)
- -COR^{6},
- (b)
- -NR^{7}R^{8},
- (c)
- -SO_{2}R^{9},
- (d)
- hidroxi,
- (e)
- alcoxi C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}, y
- (f)
- heteroarilo,
de forma que R^{a} esté posicionado en el
anillo del fenilo al que está unido en una relación 1,3 a 1,4
respecto al grupo tienilo representado por la fórmula A;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan, independientemente, de
1) hidrógeno
2) halógeno
3) alquilo C_{1-6},
4) alcoxi C_{1-6},
5) alquiltio C_{1-6},
6) nitro,
7) carboxi y
8) CN, en la que los elementos (3)-(5) anteriores
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{11};
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, y NR^{7}R^{8}, en que el alquilo
C_{1-6} o el alcoxi C_{1-6}
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{11};
R^{7} y R^{8} se seleccionan,
independientemente, de
(1) hidrógeno,
(2) hidroxi,
(3) SO_{2}R^{9},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alcoxi C_{1-6},
(6) fenilo,
(7) naftilo,
(8) furilo,
(9) tienilo y
(10) piridilo, en los que los elementos (4)-(5)
anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados, independientemente de R^{11}, y los
elementos (6)-(10) anteriores están opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}
o alquilo C_{1-4},
R^{9} se selecciona de
(1) hidroxi
(2) N(R^{10})_{2}
(3) alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{11},
(4) fenilo,
(5) naftilo,
(6) furilo,
(7) tienilo y
(8) piridilo, en los que los elementos (4)-(8)
anteriores, está opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} y alquilo
C_{1-4};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R^{11} es el grupo formado por halógeno,
hidroxi, alcoxi C_{1-3}, nitro,
N(R^{10})_{2} y piridilo.
Una realización de la invención que es de
particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que
R^{a} se selecciona de: heteroarilo,, como originalmente se
definió, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se
definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo
C_{2-6}, opcionalmente sustituido como
originalmente se definió, y SO_{2}R^{9}, siendo R^{9} como
originalmente se definió. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables están originalmente definidas.
Más concretamente, una realización de la
invención que es de interés, se refiere a un compuesto de fórmula A,
en la que R^{a} se selecciona de:
Dentro de esta realización de la invención, todas
las otras variables son como originalmente se definieron.
Otra realización de la invención que es de
particular interés se refiere a compuestos de fórmula A en la que
1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan de halo,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4} y NO_{2}. Dentro de este
subgrupo, todas las otras variables son como originalmente se
definieron.
Otra realización de la invención que es de
particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que
cada R^{4} y R^{5} represente, independientemente, un miembro
seleccionado de H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi
opcionalmente sustituidos como originalmente se definieron.
Otra realización de esta invención que es de
particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que
cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado
de: H, halo. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son
como originalmente se definieron.
Otra realización de esta invención que es de
particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que
uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.
Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son como
originalmente se definieron.
Una realización de esta invención que es de más
particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que
cada R^{a} se selecciona de: heteroarilo, como originalmente se
definieron, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se
definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo
C_{2-6}, opcionalmente sustituidos como
originalmente se definió, y SO_{2}R^{9}, siendo R^{9} como
originalmente se definió;
1-3 de R^{1} y R^{2} se
seleccionan del grupo formado por halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa
independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, estando
dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido como
originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un
miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el
otro representa 2. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son como originalmente se definieron.
Otra realización de la invención que es de más
particular interés, se refiere a compuestos de fórmula A, en la
que:
R^{a} se selecciona de:
1-3 de R^{1} y R^{2} se
seleccionan del grupo formado por halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa
independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, estando
dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido como
originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un
miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el
otro representa 2. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son como originalmente se definieron.
Ejemplos de la invención son los siguientes
compuestos:
- (a)
- ácido 4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (b)
- ácido 4-{2-[2-(phenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
- (c)
- ácido 2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)acético;
- (d)
- (4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)metan-1-ol;
- (e)
- 2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)propan-2-ol;
- (f)
- 1-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)etan-1-ol;
- (g)
- ácido 4-{5-bromo-3-[2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (h)
- ácido 4{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (i)
- ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (j)
- ácido 2-cloro-5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (k)
- 2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)(3-tienil)]-4-cloro-1-(fenilmetoxi)benceno;
- (l)
- ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}metoxibenzoico;
- (m)
- ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-4-fluorobenzoico;
- (o)
- 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzamida
- (p)
- ácido 2-(3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}fenil)acético
- (q)
- ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}-2-metilbenzoico;
- (r)
- ácido 4-{3-{2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}-2-tieneil}benzoico;
- (s)
- {4-[3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
- (t)
- [4-[3-{2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}(2-tienil)fenil])-N-(3-piridilmetil)formamida;
- (u)
- ácido (4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(2-tienilsulfonil)formamida;
- (v)
- ácido 4-(3-{2-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-clorofenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
- (w)
- ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
- (x)
- ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-3-metilbenzoico;
- (y)
- ácido 4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
- (z)
- (4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil](3-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
- (aa)
- ácido 4-[3-(2-{[4-(difluorometoxi)fenil]metoxi}-5-clorofenil)(2-tienil)]-3-metilbenzoico;
- (ab)
- ácido 4-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
- (ac)
- ácido 3-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
- (ad)
- ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil})-3-metilbenzoico; y
- (ae)
- [4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilfenil]-N-(3-piridilmetil)formami-da.
Otra realización de la invención es una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula A con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que la enfermedad mediatizada por las
prostaglendinas se selecciona de:
- (1)
- dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes;
- (2)
- transformaciones neoplásicas celulares o crecimientos tumorales por metástasis.
- (3)
- retinopatía diabética y angiogéneris tumoral;
- (4)
- contracción de músculo liso inducida por prostanoides, asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilos;
- (5)
- enfermedad de Alzheimer;
- (6)
- glaucoma;
- (7)
- pérdida ósea;
- (8)
- osteoporosis;
- (9)
- fomento de la formación ósea;
- (10)
- enfermedad de Paget
- (11)
- citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales;
- (12)
- hemorragia del tracto GI y pacientes que sufren quimioterapia;
- (13)
- trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias;
- (14)
- enfermedad renal;
- (15)
- trombosis;
- (16)
- enfermedad vascular oclusiva;
- (17)
- precirugía; y
- (18)
- anti-coagulación.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que la enfermedad mediatizada por las
prostaglendinas se selecciona de: dolor, fiebre o inflamación
asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas,
resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la
espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto,
dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras,
esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la
artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las
articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos,
espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y
heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue
intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes
y autoinmunes.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que la enfermedad mediatizada por las
prostaglendinas es dolor, fiebre o inflamación, asociado con la
dismenorrea.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que el compuesto se
co-administra con uno o más agentes o ingredientes
distintos.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que el compuesto se
co-administra con uno o más agentes o ingredientes
distintos seleccionados del grupo formado por:
- (1)
- un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina y un narcótico;
- (2)
- un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional;
- (3)
- cafeína;
- (4)
- antagonista H_{2};
- (5)
- hidróxido de aluminio o de magnesio;
- (6)
- simeticona;
- (7)
- un descongestivo seleccionado de fenilefedrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina;
- (8)
- un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano;
- (9)
- otros ligandos de las prostaglandinas seleccionados de misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol y rosaprostol; y un diurético; y
- (10)
- una antihistamina sedante o no sedante.
En las Patentes de EE.UU. números 5.474.995;
5.633.272; y 5.466.823; y los documentos WO 96/25405, WO 97/38986,
WO 98/03484, WO 97/14691, y WO 95/0051, se describen ejemplos de
inhibidores de la COX-2.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que el compuesto se
co-administra con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la
ciclooxigenasa-2 o un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo convencional.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que el compuesto se
co-administra con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo convencional
seleccionado del grupo formado por: aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
y cetoprofeno.
También se describe un procedimiento para tratar
o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que
comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal
tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz
para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las
prostaglandinas, en la que el compuesto se
co-administra con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la
ciclooxigenasa-2 seleccionado de rofecoxib y
celecoxib.
La invención se describe usando las siguientes
definiciones a menos que se indique otra cosa.
El término "halógeno" o "halo" incluye
F, Cl, Br y I.
El término "alquilo" significa estructuras
lineales, ramificadas o cíclicas y sus combinaciones, que tienen el
número indicado de átomos de carbono. Así, por ejemplo, alquilo
C_{1-6} incluye metilo, etilo,
propilo,2-propilo, s- y t-butilo,
butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
\newpage
"Alcoxi" significa grupos alcoxi con
configuración de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene el
número indicado de átomos de carbono. Alcoxi
C_{1-6} incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi e isopropoxi.
"Alquiltio" significa grupos alquiltio con
configuración de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alquiltio
C_{1-6}, por ejemplo, incluye metilito, propiltio
e isopropiltio. Como ilustración, el grupo propiltio significa
-SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo,
que incluye estructuras lineales, ramificadas o cíclicas, del número
de carbonos indicados en el que uno o más átomos de hidrógeno se han
reemplazado por átomos de halógeno, hasta completar la sustitución
de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalquilo
C_{1-6}, por ejemplo, incluye -CF_{3} y
-CF_{2}CF_{3}.
"Haloalcoxi" significa un grupo alcoxi, que
incluye estructuras lineales, ramificadas o cíclicas, del número de
carbonos indicados en el que uno o más átomos de hidrógeno se han
reemplazado por átomos de halógeno, hasta completar la sustitución
de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalcoxi
C_{1-6}, por ejemplo, incluye -COF_{3} y
-COF_{2}CF_{3}.
"Alquenilo" significa estructuras lineales o
ramificadas y sus combinaciones, del número indicado de átomos de
carbono, que tiene al menos uno o más dobles enlaces, en la que el
hidrógeno se puede sustituir por un doble enlace
carbono-carbono adicional. Alquenilo
C_{1-6}, por ejemplo, incluye etenilo, propenilo,
I-metiletenilo y butenilo.
Con fines de esta memoria descriptiva, las
siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
| BOC | = t-butiloxicarbonilo |
| CBZ | = carbobenzoxi |
| DCC | = 1,3-dicilohexilcarbodiimida |
| DIBAL | = hidruro de diisobutil-aluminio |
| DIEA | = N,N-diisopropiletilemina |
| DMPA | = 4-(dimeitilamino)piridina |
| EDCI | = hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
| EDTA | = sal tetrasódica hidratada del ácido etilenodiaminatetraacético |
| FAB | = bombardeo con átomos rápidos |
| FMOC | = 9-fluorenilmetoxicarbonilo |
| HMPA | = hexametilfosforamida |
| HATU | = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio |
| HOBt | = 1-hidroxibenzotriazol |
| HRMS | = espectrometría de masas de alta resolución |
| ICBF | = cloroformiato de isobutilo |
| KHMDS | = hexametildisilazano de potasio |
| LDA | = diisopropilamida de litio |
| MCPBA | = ácido metaclorobenzoico |
| Ms | = metanosulfonilo = mesilo |
| MsO | = metanosulfonato = mesilato |
| NBS | = N-bromosuccinimida |
| NMM | = 4-metilmorfolina |
| PCC | = clorocromato de piridinio |
| PCD | = dicromato de piridinio |
| Ph | = fenilo |
| PST | = p-toluenosulfonato de piridinio |
| PTSA | = ácido p-toluenosulfónico |
| rac. | = racémico |
| t.a. | = temperatura ambiente |
| TfO | = trifluorometanosulfonato = triflato |
| TLC | = cromatografía de capa fina |
Abreviaturas de grupos alquilo:
| Me | = metilo |
| Et | = etilo |
| n-Pr | = propilo normal |
| i-Pr | = isopropilo |
| n-Bu | = butilo normal |
| i-Bu | = isobutilo |
| s-Bu | = butilo secundario |
| t-Bu | = butilo terciario |
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de fórmula A como ingrediente
activo o una sal suya farmacéuticamente aceptable, y puede contener
también un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente,
otros ingredientes terapéuticos. El término "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases no
tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases orgánicas y
bases inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen
sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas,
litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc, y
similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio,
calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bases
orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que
incluyen aminas sustituidas que se dan en la naturaleza, aminas
cíclicas, y resinas de cambio iónico básicas, tal como arginina,
betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminometanol, -dimetilaminometanol,
etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, isoprolilamina, lisina, metilglucamina, morfolina,
piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas,
teobromina, trietialmina, trimetilamina, tripropilamina y
trometamina.
Cuando en compuesto de la presente invención es
básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e
inorgánicos. Tales ácidos incluyen los ácidos, acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfóroco,
succínico, sulfúrico, tartárico y
p-toluenosulfónico. Particularmente preferidos son
los ácidos, cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico,
sulfúrico y tartárico.
Se comprenderá bien que en la discusión de los
procedimientos de tratamiento que siguen, las referencias a los
compuestos de fórmula A se entienden que incluyen también las sales
farmacéuticamente aceptables.
La magnitud de la dosis profiláctica o
terapéutica de un compuesto de fórmula A variará, por supuesto, con
la naturaleza y la severidad de las condiciones que se va a tratar
con el compuesto, en particular, de fórmula A y su vía de
administración. También variará de acuerdo a una diversidad de
factores que incluyen la edad, peso, salud general, sexo, dieta,
tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de
fármacos y la respuesta del paciente individual. En general, la
dosis diaria de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg
por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Por otro
lado, puede ser necesario, en algunos casos, usar dosificaciones
fuera de estos límites.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con el materia de vehículo para producir una forma de
dosificación única variará dependiendo de el receptor tratado y el
modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación
pensada para la administración oral a seres humanos puede contener
de aproximadamente 0,5 mg a 5 g de agente activo compuesto con una
apropiada y conveniente cantidad de material vehículo que puede
variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la
composición total. Las formas de unidad de dosificación generalmente
contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g de un
ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50, mg, 100 mg, 200 mg, 300
mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Para el tratamiento de cualquiera de las
enfermedades anteriormente mencionadas, el compuesto de fórmula A se
puede administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por
inhalación con pulverizador, o rectalmente, en formulaciones de
unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y
vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
El término parenteral, según se utiliza en la presente memoria
descriptiva, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa,
intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Además del
tratamiento de animales de sangre caliente, tales como ratones,
ratas, caballos, ganado vacuno, corderos, perros, gatos, etc., el
compuesto de la invención es eficaz en el tratamiento de seres
humanos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
ingrediente activo puede estar en forma de adecuada para su uso
oral, por ejemplo, en comprimidos, trociscos, tabletas, suspensiones
acuosas y oleosas, polvos o gránulos que se pueden poner en una
dispersión, emulsiones, cápsulas duras y blandas, jarabes o
elixires. Las composiciones pensadas para uso oral pueden prepararse
según cualquier procedimiento conocido en la técnica de la
fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones
pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo formado
por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y
agentes conservantes para proporcionar preparaciones presentables y
sabrosas, farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos contienen el
ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que son apropiadas para la fabricación
de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo,
diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de
sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes que
forman gránulos y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido
algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o acacia,
y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido
esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o
pueden no estar recubiertas mediante técnicas conocidas para
retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal
y proporcionan, por ello, una acción sostenida durante un periodo de
tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un materia
retardador del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante la
técnica descrita en las Patentes de EE.UU. números 4.256.108;
4.166.452 y 4.256.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos
para la liberación de control.
Las formulaciones para uso oral también pueden
estar presentes como cápsulas de gelatina dura, en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que los ingredientes activos se
mezclan con disolventes miscibles con agua tal como propilenglicol,
PEG y etanol, o un aceite medio, por ejemplo aceite de cacahuete,
parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de
suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes favorecedores de
la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio,
mertilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa,
alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, y goma de
acacia; agentes dispersantes o humectantes, puede ser una fosfatina
que esté en forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo
poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de
óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por
ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del
óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de
cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de
polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán.
Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes,
uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes,
tal como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Se pueden formular suspensiones oleosas poniendo
en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal, por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o de
coco, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente,
y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral
sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición
de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos que se pueden poner en dispersión y
los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en
mezcla con un agente dispersante o humectante, formador de
suspensiones, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o
humectantes, y los agentes favorecedores de las suspensiones están
representados por los anteriormente ya mencionados. También pueden
estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes
edulcorantes, que dan sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de una emulsión de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
y aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser fosfatidas que se den de forma natural, por ejemplo soja,
lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsi0ones pueden contener también agentes edulcorantes y que den
sabor.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes
edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o
sacarosa. Estas formulaciones pueden contener también un emulgente,
un conservante y agentes colorantes y que den sabor. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión
inyectable estéril, acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede
formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o
humectantes adecuados y agentes favorecedores de la suspensión que
se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril
puede ser también una solución inyectable estable o suspensión en un
diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por
ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre
los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear son
agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.
También se pueden usar codisolventes tales como etanol,
propilenglicol, o polietilenglicoles. Además, convencionalmente se
emplean aceites estériles fijos, como disolventes o medios de
suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo
suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos
grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación
de inyectables.
También se pueden administrar compuestos de
fórmula A en forma de supositorios para la administración rectal del
fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco
con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas
ambientes pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto se
fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son
mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos,
geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto
de fórmula A. (Con fines de esta solicitud, las aplicaciones tópicas
incluirán enjuagues y gargarismos bucales). Las formulaciones
tópicas pueden, generalmente, estar compuestas de un sistema
vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciadores de
la penetración, conservantes, y emolientes.
La capacidad de los compuestos de fórmula A para
interactuar con los receptores de las prostaglandinas les hace
útiles para prevenir o invertir los síntomas indeseables originados
por las prostaglandinas en un mamífero, especialmente en seres
humanos. Esta mimetización o antagonismo de las acciones de las
prostaglandinas indica que los compuestos y las composiciones
farmacéuticas suyas son útiles para tratar, prevenir, o mejorar en
los mamíferos, y especialmente en los seres humanos: dolor, fiebre o
inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras
infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la
zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor
pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas,
dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias,
sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades
degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota,
anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las
de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor
que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como
enfermedades inmunes y autoinmunes. Además, estos compuestos pueden
inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento de
tumores de metástasis y, de ahí que pueda usar en el tratamiento del
cáncer. Los compuestos de fórmula A se pueden usar también en el
tratamiento y/o la prevención de los trastornos de proliferación
mediatizados por las prostaglandinas, tal como puede ocurrir en la
retinopatía diabética y la angiogénesis tumoral. Los compuestos de
fórmula A inhibirán también la concentración de músculos lisos
inducida por prostanoides antagonizando los prostanoides
contráctiles o los prostanoides que relajan la imitación, y de ahí
que se puedan usar en el tratamiento de la dismenorrea, parto
prematuro, sama y trastornos relacionados con eosinófilos. También
se usarán en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el
tratamiento de glaucoma, para la prevención de la pérdida ósea,
(tratamiento de osteoporosis) y para la promoción de la formación
ósea (tratamiento de fracturas) y otras enfermedades óseas tal como
la enfermedad de Paget.
En virtud de la actividad de estos prostanoides o
antagonistas de prostanoides, un compuesto de fórmula A se mostrará
útil como alternativa a los fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), en
particular donde estos fármacos anti-inflamatorios
no esteroideos pueden estar contraindicados, como tales, en
pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional,
colitis ulcerativa, diverticulitis o con una historia recurrente de
lesiones gastrointestinales; hemorragias del tracto GI, trastornos
de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia,
hemofilia u otros problemas de hemorragias; enfermedad renal.
Trombosis, enfermedades vasculares oclusivas; individuos que estén
en situación de pre-intervención quirúrgica o tomado
anticoagulantes. Los compuestos de fórmula A serán útiles como
agentes citoprotectores para pacientes sometidos a
quimioterapia.
Los compuestos de fórmula A serán útiles como
sustituyente parcial o completo de los compuestos
anti-inflamatorios o analgésicos convencionales en
preparaciones en las que estén actualmente coadministrados con otros
agentes o ingredientes. Por eso, en otros aspectos, la invención
abarca composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades
mediatizadas por la prostaglandina E2, como anteriormente se
definió, que comprende una cantidad no tóxica, terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula A, como anteriormente se definió, y
uno o más ingredientes tales como otros aliviadores del dolor
incluyendo acetaminofeno o fenacetina; un agente inhibidor selectivo
de la COX-2; un fármaco AINE convencional; un
potenciador que incluye cafeína; un antagonista H_{2}, hidróxido
hidróxido de aluminio o de magnesio, simeticona, un descongestivo
que incluye fenilefedrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina,
oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina,
propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina, un
antitusivo que incluye codeína, hidrocodona, caramifeno,
carbetapentano y dextrametorfano, otro ligando de las
prostaglandinas que incluye misoprostol, enprostil, rioprostil,
ornoprostol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o
no sedante. Además, la invención abarca un procedimiento para tratar
enfermedades mediatizadas por la prostaglandina E2 que comprende: la
administración a un paciente que necesite semejante tratamiento de
una cantidad no tóxica, terapéuticamente eficaz, del compuesto de
fórmula A, opcionalmente coadministrado con uno o más de estos
ingredientes como los listados inmediatamente antes.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar según los siguientes procedimientos.
Como se ilustra en el Esquema 1, el derivado (3)
del tiofeno se prepara haciendo reaccionar
2-bromofenilbencil-éter (1) con ácido
tiofeno-3-borónico (2) bajo
condiciones tales como la reacción de acoplamiento cruzado de
Suzuki, catalizada con paladio. El derivado (3) del tiofeno se puede
luego bromar selectivamente en la posición 2 usando reactivos tales
como NBS en THF/H_{2}O (50:19. La subsiguiente reacción de
acoplamiento cruzado de Suzuki con el ácido borónico (5) deseado, da
el derivado (6) de ácido benzoico deseado.
\newpage
Esquema
1
De modo similar, los isómeros (13) del tiofeno se
pueden preparar como se muestra en el Esquema 2, sometiendo los
compuestos (7) de 3-bromotiofeno a acoplamiento
cruzado de Suzuki, catalizado con paladio, al ácido borónico (8)
deseado para dar el derivado (9), que se broma luego selectivamente
en la posición 2 usando reactivos tales como NBS en THF/H_{2}O
(50:1). Finalmente, la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki,
catalizada con paladio, entre el derivado (10) de bromo y el ácido
borónico (11) deseado, seguido de la hidrólisis básica del éster
conduce al producto deseado (13)
\newpage
Esquema
2
\newpage
El otro isómero (17) del tiofeno se prepara a
través de una secuencia de múltiples pasos como se muestra en el
Esquema 3. Se hace reaccionar 3,4-dibromotiofeno
(14) con el ácido borónico (8) para producir el derivado (15), que
se somete una vez a la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki
con el ácido borónico (11) deseado, seguido de hidrólisis básica,
para dar el material deseado (17).
Esquema
3
La Tabla 1 ilustra compuestos de fórmula A que
son representativos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula A se pueden probar
usando los siguientes ensayos para demostrar sus actividades
agonistas o antagonistas de los prostanoides in vitro e in
vivo y sus selectividades. Los receptores de las prostaglandinas
investigados son DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP
y TP.
Se subclonaron los cADN del receptor prostanoide,
correspondientes a la longitud total que codifica las secuencias en
los sitios apropiados de los vectores de expresión de mamíferos y se
transfectaron a las células 293(ebna) del HEK. Se hizo que
crecieran células 293(ebna) del HEK que expresan los cADN
individuales bajo selección y se aislaron colonias individuales
después de 2-3 semanas de crecimiento usando el
procedimiento del anillo clonante y, a continuación, se expandieron
en líneas de células clonales.
Se mantienen en cultivo las células HEK
293(ebna), se recogen y se preparan membranas mediante
centrifugación diferencial, seguido de la lisis de las células en
presencia de inhibidores de las proteasas, de uso en los ensayos de
unión de receptores. Los ensayos de unión de receptores prostenoides
se lleva a cabo en MES/KOH 10 mM (pH 6,0) (Eps, FP y TP) o HEPES/KOH
10 mM (pH 7,4) (DP e IP), que contiene AEDT 1 mM, un catión
divalente 10 mM y el radioligando apropiado. La reacción se inicia
mediante la adición de proteína de membrana. Los ligandos se añaden
en dimetilsulfóxido que se mantiene constante a 1% (v/v) en todas
las incubaciones. La unión no específica se determina en presencia
de 1 \muM del correspondiente prostanoide no radiactivo. Las
incubaciones se realizan durante 60 minutos a temperatura ambiente o
30ºC y se concluye mediante filtración rápida. La unión específica
se calcula restando la unión no específica de la unión total. La
unión específica residual en cada concentración de ligando se
calcula y se expresa como una función de la concentración de ligano
para construir curvas sigmoidales
concentración-respuesta para la determinación de la
afinidad del ligando.
Se realizaron ensayos del segundo mensajero de
células enteras que medían la estimulación (EP_{2}, EP_{4}, DP e
IP en células HEK 293(ebna) o la inhibición (EP_{3} en las
células de la eritroleucemia humana (HEK) de la acumulación de la
cAMP intracelular o la movilización del calcio intracelular
(EP_{1}, FP y TP en células HEK 293(ebna) establemente
transfectadas con apo-equorin) para determinar si
los ligandos del receptor son agonistas o antagonistas. Para los
ensayos de las cAMP, se recogen células y se vuelven a poner en
suspensión en HBSS que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4. Las
incubaciones contienen RO-20174 100 \muM (inhibido
de la fosfodiesterasa tipo IV, que se puede conseguir de Biomol) y,
en el caso del ensayo de inhibición de la EP_{3} únicamente,
forscolina 15 \muM, para estimular la producción de cAMP. Las
muestras se incuban a 37ºC durante 10 minutos, la reacción se
concluye y luego se miden los niveles. Para los ensayos de
movilización del calcio, se cargan las células con los
co-factores coelenterazina y glutadiona reducida,
se recogen y se vuelven a poner en suspensión en un medio F12 de
Ham. La movilización del calcio se mide controlando la luminiscencia
provocada por la unión del calcio a la aequorina de la fotoproteína
intracelular. Los ligandos se añaden en dimetilsulfóxido que se
mantiene constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. Para los
agonistas, las respuestas del segundo mensajero se expresan como una
función de la concentración de ligando y ambos valores de CE_{50}
y se calcula la respuesta máxima comparada con un estándar de
prostanoide. Para los antagonistas, la capacidad de un ligando de
inhibir una respuesta agonista se determina mediante un análisis de
Schild y se calculan tanto los valores de K_{B} y la
pendiente.
El procedimiento es el mismo que el descrito por
Chan y colaboradores (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274:
1531-1537, 1995).
El procedimiento es el mismo que el descrito por
Chan y colaboradores (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274:
1531-1537, 1995).
El procedimiento es el mismo que el descrito por
Chan y colaboradores (J. Pharmacol. Exp. Ther. 327:
221-225, 1997).
El procedimiento es el mismo que el descrito po
Boyce y colaboradores (Neuropharmacology 33:
1609-1611, 1994).
Se pesaron ratas Lewis hembra (peso corporal
\sim146-170 g), se marcaron las orejas, y se
asignaron a grupos (un grupo de control negativo en el que no se
inducía la artritis, un grupo de control vehículo, un grupo de
control positivo que se le administró indometacina en una dosis
total diariamente de 1 mg/kg y cuatro grupos a los que se les
administró un compuesto de prueba en dosis totales diarias de
0,10-3,0 mg/kg) de forma que los pesos corporales
eran equivalentes dentro de cada grupo. Se inyectaron, en una pata
trasera, seis grupos de 10 ratas cada uno con 0,5 mg de
Mycobacterium butyricum en 0,1 ml de aceite mineral ligero
(adyuvante), y un grupo de control negativo, de 10 ratas, no fue
inyectado con el adyuvante. Se determinaron los pesos corporales,
los volúmenes de las patas contralaterales (determinado mediante
pletismografía de desplazamiento de mercurio) y las radiografías
laterales (obtenidas bajo anestesia de cetamina y xilazina), antes
(día -1) y 21 días después de la inyección del adyuvante, y se
determinaron los volúmenes primarios de las patas antes (día -1) y
a los 4 días y 21 días después de la inyección del adyuvante. Las
ratas se anestesiaron con una inyección intramuscular de
0,03-0,1 ml de una combinación de cetamina (87
mg/kg) y xilazina (13 mg/kg) para hacer las radiografías y poner la
inyección del adyuvante. La radiografías se realizaron sobre ambas
patas traseras en el día 0 y en el día 21, utilizando el Faxitron
(45 kVp, 30 segundos) y película Kodak X-OMAT TL, y
se revelaron en un procesador automático. Se evaluaron las
radiografías para ver los cambios en los tejidos blandos y duros por
un investigador que desconocía los detalles del procedimiento
experimental. Se graduaron numéricamente los siguientes cambios
radiográficos según la severidad: volumen de tejido blando
incrementado (0-4), estrechamiento o ampliación de
los espacios articulares (0.5), erosión subcondral
(0-3), reacción periosteal (0-4),
osteolisis (0-4), subluxación (0-3),
cambios degenerativos de las articulaciones (0-3).
Se usaron criterios específicos para establecer el grado numérico de
severidad para cada cambio radiográfico. La puntuación máxima
posible por pie era 26. Se administró un compuesto de prueba en
dosis totales diarias de 0.1; 0,3; 1 y 3 mg/kg/día, indometacina en
una dosis diaria total de 1 mg/kg/día, o un vehículo (metocel al
0,5% en agua estéril) por vía oral, dos veces al día, empezando
después de la inyección del adyuvante y continuando durante 21 días.
Los compuestos se prepararon semanalmente, se refrigeraron en la
oscuridad hasta su uso, y el vórtex se mezcló inmediatamente antes
de su
administración.
administración.
La invención se ilustra en conexión comn los
siguientes ejemplos no limitativos. Todos los productos finales de
la fórmula A se analizaron por RMN, CCF y espectrometría de
masas.
Los productos intermedios se analizaron por RMN y
CCF.
La mayoría de los compuestos se purificaron por
cromatografía súbita, sobre gel de sílice.
La recristalización y/o suspensión en disolvente
seguida de filtración del sólido, con un disolvente tal como
éter:hexano 1:1.
Se siguió el curso de las reacciones mediante
cromatografía de capa fina (CCF) y se dan los tiempos de reacción
únicamente a modo de ilustración.
Las temperaturas están en grados Celsius.
Se hizo reaccionar
2-bromofenilbencil-éter (3,5 g, 13,3 mmol, preparado
a partir de 2-bromofenol seguido de un procedimiento
de bencilación estándar) con ácido
tiofeno-e-borónico (2,1 g, 16,6
mmol, vendido po Lancaster),
tetraquis(trigfenilfosfina)paladio (770 mg, 0,7 mmol)
y Na_{2}CO_{3}2M (25 ml) en 1,2-dimetoxietano
(75 ml) a 90ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla y se añadió una
solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo (3
\times 50 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas
(MgSO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó. La cromaografía súbita
del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo
3,5 g de tiofeno 3 (Esquema 1) que se bromó selectivamente en la
posición 2 según el siguiente procedimiento: Se trató tiofeno 3 (2,4
g, 9,0 mmol) con N-bromosuccinimida (1,6 g, 9,0
mmol) en THF (50 ml) que contenía 0,5 ml de agua. Se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió agua y
dietil-éter. La capa acuosa separada se extrajo con éter (3 \times
50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}
anhidro), se filtró y se evaporó. La cromatografía súbita del
residuo (acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo 3,1
g del bromotiofeno 4. El derivado 4 del
2-bromotiofeno (3,1 g, 9,0 mmol) se hizo reaccionar
con ácido 4-carboxibencenoborónico (1,5 g, 9,1
mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (520 mg, 0,5
mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M (13 ml) en
1,2-dimetoxietano (100 ml) a 90ºC durante 24ºC. La
mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de cloruro de
amonio y acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo con
acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (acetato de
etilo-hexanos 1:10) produjo 1,9 g del compuesto del
título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm:
7,87(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,58(1H, d, J = 5,0 Hz),
7,35-7,09(11H, m), 6,96(1H, dt, J =
10,0, 1,5 Hz), 4,95(2H, s). Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{17}SO_{3}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 66,20; H, 4,63; S,
7,36; hallado: C, 66,00; H, 4,27; S, 7,44.
Se calentó a 90ºC, durante 24 horas, una mezcla
de 3-bromotiofeno (725 mg, 7,7 mmol) (Esquema 2),
ácido carboetoxibencenoborónico (1,1 g, 5,9 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paldio (444 mg, 0,4 mmol) y
Na_{2}CO_{3} 2M (9 ml) en 1,2-dimetoxietano (60
ml). La mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de
cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa acuosa separa se
extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y se secaron las
fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se
filtró y se evaporó. La cromatografía súbita del residuo (acetato de
etilo-hexanos 1:5) produjo 800 mg de derivado del
tiofenom9 que se convirtió en bromuro 10 usando las condiciones
anteriormente descritas. El bromuro 10 81,3 g, 4,0 mmol) se trató
con el ácido borónico 11 (1,3 g, 6,0 mmol,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (230 mg, 0,2 mmol)
y Na_{2}CO_{3} 2M (1,2 ml) en 1,2-dimetoxietano
(25 ml) a 90ºC durante 24ºC. La mezcla se enfrió y se añadió una
solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa
acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml),
y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se
filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo
(acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo 700 mg de
éster que luego se calentó a 50ºC durante 5 horas en una mezcla
(1:1) de dioxano-agua (10 ml en total) en presencia
de hidróxido de litio (210 mg). El proceso dio 456 mg del compuesto
del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 8,11(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,89(2H, d, J = 11,5
Hz), 7,63(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,66(1H, d, J = 7,5
Hz), 7,59(1H, d, J = 7,5 Hz),
7,32-7,22(4H, m), 7,08(2H, m),
6,97(1H, dt, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,95(2H, s). Análisis
elemental calculado para
C_{24}H_{17}SO_{3}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 66,20; H, 4,63; S,
7,36; hallado:
Preparado siguiendo el procedimiento estándar
descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3})
\delta ppm: 7,47(1H, d, J = 7,5 Hz),
7,30-7,06(14H, m), 6,91(1H, t, J = 7,5
Hz), 4,95(2H, s), 3,60(2H, s).
A una solución del éster etílico del ejemplo 1
(39 mg, 0,096 mmol) en THF (1,5 ml) a -78ºC se le añadió
Et_{3}BHLi (1M en THF, 0,38 ml, 0,38 mmol) y la reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla
se calmó con NH_{4}Cl, se diluyó con Et_{2}O y se lavó
sucesivamente con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} y salmuera. La capa
de éter se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a
presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante
cromatografía súbita (75% de hexanos/25% de AcOEt) para proporcionar
el compuesto del título (28,3 mg). RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,45(1H, d, J
= 7,5 Hz), 7,32-7,05(13H, m), 6,91(1H,
t, J = 7,5 Hz), 4,97(2H, s), 4,60(2H, d, J = 7,5 Hz),
3,95(1H, t, J = 7,5 Hz).
A una solución del éster dietílico del ejemplo 1
(34 mg, 0,084 mmol) en éter (1,5 ml) a -78ºC. Se le añadió MeMgBr
(3M en éter., 0,11 ml, 0,33 mmol) y la reacción se calentó a
temperatura ambiente durante y se agitó durante 1 hora. La mezcla se
calmó con NH_{4}Cl, se diluyó con Et_{2}O y se lavó
sucesivamente con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} y salmuera. La capa
de éter se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a
presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante
cromatografía súbita (75% de hexanos/25% de AcOEt) para
propoircionar el compuesto del título (25,6 mg). RMN ^{1}H (400
MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm:
7,45-7,35(3H, m),
7,39-7,05(11H, m), 6,91(1H, t, J = 7,5
Hz); 4,95(2H, s,), 3,95(1H, bs), 1,47(6H,
s).
A una solución del alcohol del ejemplo 4 (200 mg,
0,536 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se añade MnO_{2} (467 mg, 5,36
mmol) y se agitó la mezcla durante una noche. Se filtró luego la
reacción a través de un tapón de celita y la mezcla cruda se diluyó
en éter (5,0 ml) y se enfrió a -78ºC. Luego se añadió MeMgBr (3M en
éter, 0,22 ml, 0,66 mmol) y la reaccióin se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calmó con
NH_{4}Cl, se diluyó con Et_{2}O y se lavó sucesivamente con HCl
acuoso al 10%, NaHCO_{3} y salmuera. La capa de éter se secó con
MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para
dar un residuo que se separó en dos, y una parte se purificó
mediante cromatografía súbita (70% de hexanos/30% de AcOEt) para
propoircionar el compuesto del título (19,4 mg). RMN ^{1}H (400
MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,45(1H,
d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,05(13H, m),
6,91(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,97(2H, s), 4,80(1H,
m), 4,12(1H, d, J = 5,0 Hz), 3,95(3H, d, J = 7,5
Hz).
A una solución del ejemplo 1 (0,48 mg, 1,2 mmol)
en THF/agua (10/0,1 ml) se añadió N-bromosuccinimida
(0,22 g, 1,2 mmol). La reacción se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó luego con AcOEt y agua, y
la capa orgánica combinada se lavó con HCl al 10%, NaHCO_{3}
(acuoso), salmuera, un desecador (MgSO_{4} anhidro) y se concentró
a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante
cromatografía súbita (95% de CH_{2}Cl_{2}/5% de AcOEt) y
cristalización (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para proporcionar el
compuesto del título (0,16 g). RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,76(2H, d, J
= 8,38 Hz), 7,23-7,11(7H, m), 6,95(2H,
m), 6,87(2H, d, J =m8,16 Hz), 6,71(1H, t, J = 7,5 Hz),
4,90(2H, s). Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{16}BrNaSO_{3}\cdot4H_{2}O: C, 51,53; H, 4,32; S,
5,73; hallado: C, 51,14; H, 3,76; S, 5,52.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,90(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,58(1H, d, J = 5,0
Hz), 7,38-7,05(11H, m), 4,94(2H, s).
Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{16}ClSO_{3}Na\cdotH_{2}O: C, 62,54; H, 3,94; S,
6,96; hallado: C, 62,14; H, 3,82; S, 6,38.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,56-7,10(14H, m), 5,13/2H, s).
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,80(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57(1H, d, J = 5,22
Hz), 7,40-7,20(8H, m),
7,12-7,07(3H, m), 4,92(2H, s).
Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{15}Cl_{2}NaSO_{3}\cdot4H_{2}O: C, 52,46; H,
4,22; S, 5,84; hallado: C, 52,05; H, 3,95; S, 5,54.
A una solución de nitrilo correspondiente al
ácido del ejemplo 9 (0,10 g, 0,26 mmol) en
N-metilpirrolidona se le añadió hidrocloruro de
piridina (0,30 g, 2,6 mmol) y azida de sodio (0,34 g, 5,2 mmol). La
reacción se agitó durante 36 horas a 135ºC, se enfrió y luego se
calmó añadiendo HCl al 10%, se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl al
10%, salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión
reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía
súbita (80% CH_{2}Cl_{2}/19% AcOEt/1% AcOH), luego cristalizó
(CH_{2}Cl_{2}/Hexanos para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm:
8,10(1H, s), 8,01(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57(1H,
d, J = 5,22 Hz), 7,45(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33(1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,30(1H, d, J = 7,5 Hz),
7-25-7,12(5H, m),
7,07(3H, m), 4,92(2H, s).
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,87(1H, d, J = 2,30 Hz), 7,48(1H, d, J = 5,22
Hz), 7,37(1H, dd, J = 8,80, 2,70 Hz),
7,32-7,20(4H, m),
7,18-7,05(6H, m), 4,97(2H, s),
3,95(3H, s). Análisis elemental calculado para
C_{25}H_{18}Cl_{2}NaSO_{4}\cdot3H_{2}O: C, 56,98; H,
4,59; S, 6,08; hallado: C, 56,86; H, 3,95; S, 5,50.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 8,00(2H, m), 7,65(1H, d, J = 5,20 Hz),
7,30-7,10(9H, m), 7,03(1H, d, J = 8,0
Hz), 4,95(2H, s), 1,97(3H, s). Análisis elemental
calculado para C_{24}H_{15}ClFNaSO_{3}\cdot2H_{2}O: C,
58,01; H, 3,85; hallado: C, 58,01; H, 3,40.
A una solución del ácido del ejemplo 9 (0,45 g,
1,1 mmol) en piridina (10 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,10 ml, 1,3 mmol) y la reacción se agitó durante 1
hora a 0ºC. Se introdujo luego amoníaco y la mezcla se agitó durante
1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se calmó lentamente
añadiendo HCl al 10%, se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl al 10%,
NaHCO_{3} (acuoso), salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro) y se
concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por
cristalización (AcOEt/hexanos) para proporcionar el compuesto del
título (0,4 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,92(1H, s), 7,81(1H, d, J = 3,57 Hz),
7,54(1H, d, J = 5,17 Hz), 7,38(1H, bs),
7,31-7,23(6H, m), 7,18(1H, d, J = 5,10
Hz), 7,15-7,02(4H, m), 6,62(1H, bs),
4,95(2H, s). Análisis elemental calculado para
C_{24}H_{18}ClNSO_{2}\cdotH_{2}O: C, 65,82; H, 4,60; N,
3,20; S, 7,32; hallado: C, 66,61; H, 4,23; N, 3,00; S, 7,53.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,49(1H, d, J = 5,2 Hz),
7,29-7,05(13H, m), 4,91(2H, s),
3,52(2H, s). Análisis elemental calculado para
C_{25}H_{18}ClNaSO_{2}\cdot1,5H_{2}O: C, 62,04; H, 4,37;
S, 6,62; hallado: C, 61,63; H, 4,14; S, 6,37.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,80(1H, d, J = 10,5 Hz), 7,50(1h, D, j = 7,0
Hz), 7,28-7,00(11H, m), 4,88(2H, s),
2,05(3H, s). Análisis elemental calculado para
C_{25}H_{18}ClSO_{2}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 62,05; H, 4,37;
S, 6,63; hallado: C, 62,34; H, 4,00; S, 6,16.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 8,28(1H, dd, J = 9,13, 2,88 Hz), 8,10(1H, d, J =
2,87 Hz), 7,87(2H, d, 8,52 Hz), 7,64(1H, d, J = 5,20
Hz), 7,39-7,14(6H, m), 7,05(1H, dt, J
= 8,44, 2,60 Hz), 5,14(2H, s). Análisis elemental calculado
para C_{24}H_{14}PClNaSO_{5}\cdot2H_{2}O: C, 53,19; H,
3,34; N, 2,58; S, 5,92; hallado: C, 52,71; H, 2,90; N, 2,52; S,
5,67.
El ácido benzoico del ejemplo 8 (900 mg, 2,2
mmol) se añadió, a -78ºC, a una mezcla de EDCI (820 mg, 4,4 mmol) y
3-aminometilpiridina (330 \mul, 3,0 mmol) en
diclorometano (20 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y
se agitó durante 12 horas, y se añadió una solución al 10% de
bicarbonato de sodio. La capa acuosa separada se extrajo con
diclorometano (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía súbita del residuo (acetato de
etilo-diclorometano 3:7) produjo 450 mg del
compuesto del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3})
\delta ppm: 8,60(1H, br, s), 8,46(1H, m),
8,31(1H, m), 7,82(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,77(1H,
d, J = 11,5 Hz), 7,56(1H, d, J = 7,5 Hz),
7,35-7,16(9H, m), 7,06(3H, m),
4,94(2H, s), 4,62(2H, br, d). Análisis elemental
calculado para C_{30}H_{24}ClN_{2}SO_{2}\cdotH_{2}O: C,
H, S; hallado: C, H, S.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 18. RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta ppm: 8,78(1H, s),
8,68(1H, bs), 8,63(1H, d, J = 3,8b Hz),
8,35(1H, d, J = 8,16 Hz), 8,27(1H, dd, J = 9,13, 2,90
Hz), 8,08(1H, d, J = 2,86 Hz), 7,79(3H, m),
7,62(1H, d, J = 5,20 Hz), 7,37(1H, d, J = 9,13 Hz),
7,27(5H, m), 7,08(1H, m), 5,13(2H, s),
4,75(2H, d, J = 5,71 Hz).
El ácido benzoico del ejemplo 8 (350 mg, 0,8
mmol) se añadió a temperatura ambiente, a una mezcla de EDCI (175
mg, 0,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,5
mmol) y 2-sulfonamidotiofeno (156 mg, 1,0 mmol) en
diclorometano (12 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas, a
temperatura ambiente, y se añadió una solución 1N de HCl. La capa
acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 \times 50 ml), y
las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se
filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo
(acetato de etilo-diclorometano 3:7) fue seguida de
la trituración en diclorometano:hexanos (1:10) y produjo 290 mg del
compuesto del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3})
\delta ppm: 7,99(1H, dd, J = 5,5, 1,5 Hz), 7,91(1H,
m), 7,81(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,60(1H, d, J = 7,5 Hz),
7,31(2H, d, J = 10,0 Hz), 7,29(1H, m), 7,20(6H,
m), 7,10(1H, d, J = 11,5 Hz), 7,06(2H, m),
4,91(2H, s). Análisis elemental calculado para
C_{28}H_{19}ClNS_{3}O_{4}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 54,67; H,
3,61; S 15,64; N, 2,28; hallado: C, 54,28; H, 3,24; S, 15,60; N,
2,29.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6})
\delta ppm: 7,77(2H, m), 7,50(2H, m),
7-29-7,17(4H, m),
7,07(2H, m), 6,93(1H, d, J = 2,3 Hz), 5,09(2H,
s), 1,97(3H, s). Análisis elemental calculado para
C_{25}H_{16}ClF_{2}NaSO_{3}\cdot2,5H_{2}O: C, 55,82; H,
3,93; S 5,96; hallado: C, 55,61; H, 3,41; S, 5,87.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6})
\delta ppm: 7,80(2H, m), 7,60(1H, d, J = 5,2 Hz),
7,35-7,25(4H, m), 7,20(1H, dd, J =
7,5, 2,2 Hz), 7,12-7,02(2H, m),
6,98(1H, d, J = 2,2 Hz), 5,03(2H, s), 2,05(3H,
s). Análisis elemental calculado
paraC_{25}H_{17}ClFNaSO_{3}\cdot1,5H_{2}O: C, 59,82; H,
4,01; hallado: C, 59,74; H, 3,67.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6})
\delta ppm: 7,80(2H, m), 7,58(1H, d, J = 5,2 Hz),
7,35-7,15(8H, m),
7,04-6,98(2H, m), 5,03(2H, s),
2,05(3H, s). Análisis elemental calculado para
C_{25}H_{18}ClNaSO_{3}\cdot1H_{2}O: C, 63,22; H, 4,24; S,
6,75; hallado: C, 63,11; H, 4,04; S, 6,62.
Se trató 3,4-bromotiofeno (902
\mul, 7,7 mmol) con 8 (500 mg, 2,6 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (150 mg, 0,15 mmol)
y Na_{2}CO_{3} 2M en 1,2-dimetoxietano (25 ml) a
90ºC, durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se añadió una solución
saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa acuosa
saturada se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se
filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo
(acetato de etilo-hexanos 1:8) produjo 420 mg de 15,
que luego se trató con ácido borónico 11, seguido de un
procedimiento similar a los ya descritos (vide supra) para
proporcionar 16. El éster etílico 165 (560 mg, 1,4 mmol) se
hidrolizó luego con hidróxido de litio 1N (8 ml) en dioxano (16 ml)
a 50ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se añadió una solución
1N de HCl y acetato de etilo. La capa acuosa saturada se extrajo con
acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía súbita del residuo
(diclorometano:acetato de etilo:ácido acético 95:4:1) proporcionó el
compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,84(2H, d, J
= 8,1 Hz), 7,63(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,46(1H, d, J =
3,1 Hz), 7,29-7,20(7H, m),
6,99-6,93(4H, m), 4,76(2H, s).
Análisis elemental calculado para
C_{30}H_{25}N_{2}SCSO_{2}\cdot1H_{2}O: C, 67,59; H,
4,49; hallado: C, 67,54; H, 4,33.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 18. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 8,60(1H, d, J = 1,7 Hz), 8,45(1H, dd, J = 4,8,
1,6 Hz), 8,30(1H, bs), 7,75(3H, m), 7,60(1H, d,
J = 3,3 Hz), 7,45(1H, d, J = 3,3 Hz), 7,23(8H, m),
6,95(4H, m), 4,77(2H, s), 4,60(2H, d, J = 6,1
Hz). Análisis elemental calculado para
C_{30}H_{25}N_{2}SClO_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 69,02; H,
5,02; N, 5,37; S, 6,15; hallado: C, 68,51; H, 5,06; N, 5,39; S,
6,62.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,82(1H, s), 7,80(1H, d, J = 11,5 Hz),
7,60(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32(4H, m), 7,20(1H,
dd, J = 11,5, 1,5 Hz), 7,18(2H, m), 7,09(1H, d, J =
11,5 Hz), 6,97(1H, s), 5,06(2H, s).
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,88(4H, t, J = 7,0 Hz), 7,62(1H, d, J = 6,0 Hz),
7,31(3H, m), 7,19(4H, m), 7,10(1H, d, J = 11,5
Hz), 5,04(2H, s). Análisis elemental calculado para
C_{25}H_{15}ClN_{2}SO_{5}Na\cdot6H_{2}O: C, 48,67; H,
4,41; hallado: C, 49,00; H, 3,50.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,98(1H, s), 7,92(3H, m), 7,59(1H, d, J =
7,5 Hz), 7,45(1H, m), 7,40(1H, t, J = 10,0 Hz),
7,33(1H, dd, J = 11,5, 1,5 Hz), 7,21(4H, m),
7,09(1H, d, J = 11,5 Hz), 5,01(2H, s).
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta
ppm: 7,79(2H, m), 7,59(1H, d, J = 5,2 Hz),
7,36-7,05(7H, m), 7,00(1H, d, J = 2,68
Hz), 5,07(2H, s), 2,04(3H, s). Análisis elemental
calculado para C_{25}H_{16}Cl_{2}FNaSO_{3}\cdot3H_{2}O:
C, 56,94; H, 3,44; S, 6,08; hallado: C, 57,18; H, 3,40; S, 6,33.
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 18. RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta ppm: 8,61(1H, s),
8,428(2H, m), 7,80-7,65(3H, m),
7,53(1H, d, J = 5,18 Hz),
7,45-7,00(9H, m), 5,05(2H, s)
4,60(2H, d, J = 7,5 Hz), 2,00(3H, s). Análisis
elemental calculado para
C_{31}H_{24}Cl_{2}NCl_{3}SFO_{2}\cdot0,5H_{2}O: C,
59,77; H, 4,05; N, 4,50; S, 5,15; hallado: C, 59,91; H, 4,22; N,
4,47; S, 5,38.
Claims (21)
1. Un compuesto representado por la fórmula A
o una sal, hidrato o éster suyo farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
y y z son, independientemente,
0-2, con la condición de que y + z = 2;
R^{a} se selecciona de:
1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se
selecciona de:
- a)
- furilo
- b)
- diazinilo, triazinilo o tetrazinilo,
- c)
- imidazolilo,
- d)
- isoxazolilo,
- e)
- isotiazolilo,
- f)
- oxadiazolilo,
- g)
- oxazolilo,
- h)
- pirazolilo,
- i)
- pirrolilo,
- j)
- tiadiazolilo,
- k)
- tiazolilo,
- l)
- tienilo,
- m)
- triazolilo y
- n)
- tetrazolilo, en que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} y alquilo C_{1-4},
2) -COR^{6},
3) -NR^{7}R^{8}
4) -SO_{2}R^{9},
5) hidroxi
6) alcoxi C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
de R^{11}, y
7) alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6},
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de R^{11}, y sustituidos además
con 1-3 sustituyentes independientemente
seleccionados de
- a)
- -COR^{6}
- b)
- -NR^{7}R^{8}
- c)
- -SO_{2}R^{9},
- d)
- hidroxi,
- e)
- alcoxi C_{1-6} o halo alcoxi C_{1-6}, y
- f)
- heteroarilo,
con la condición de que R^{a} se posiciona en
el anillo del fenilo al que está unido en una relación 1,3 a 1,4
respecto al grupo tienilo representado en la fórmula A:
cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
se selecciona, independientemente, entre
1) hidrógeno
2) halógeno
3) alquilo C_{1-6},
4) alcoxi C_{1-6},
5) alquiltio C_{1-6},
6) nitro,
7) carboxi y
8) CN, en que los elementos (3)-(5) anteriores
están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de R^{11},
R^{6} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{2-6} y NR^{7}R^{8}, en la que alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}están,
opcionalmente, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{11};
R^{7} y R^{8} se seleccionan,
independientemente entre
(1) hidrógeno,
(2) hidroxi,
(3) SO_{2}R^{9},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alcoxi C_{1-6},
(6) fenilo,
(7) naftilo,
(8) furilo,
(9) tienilo y
(10) piridilo, en los que los elementos (4)-(5)
anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados, independientemente de R^{11}, y los
elementos (6)-(10) anteriores están opcionalmente sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}
o alquilo C_{1-4},
R^{9} se selecciona del grupo constituido
por
(1) hidroxi
(2) N(R^{10})_{2}
(3) alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de R^{11},
(4) fenilo,
(5) naftilo,
(6) furilo,
(7) tenilo y
(8) piridilo, en los que los elementos (4)-(8)
anteriores, está opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11} o
alquilo C_{1-4};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; y
R^{11} es halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, nitro, N(R^{10})_{2} o
piridilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{a} se selecciona entre heteroarilo, como originalmente se
definió, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se
definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo
C_{2-6}, opcionalmente sustituido como
originalmente se definió, y SO_{2}R^{9} siendo R^{9} como
originalmente se definió.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{a} se selecciona entre:
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que 1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan de halo,
alquilo C_{1-4} y alcoxi
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y
NO_{2}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada R^{4} y R^{5} representan, independientemente, un
miembro seleccionado de: H, halo, alquilo C_{1-6}
y alcoxi C_{1-6}, estando los grupos alquilo y
alcoxi sustituidos opcionalmente como originalmente se definió.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada R^{3} representa independientemente un miembro
seleccionado de: H y halo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que uno de y y z representa 0 y el otro representa
2.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{a} se selecciona de: heteroarilo, como originalmente se
definió, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se
definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo
C_{2-6}, opcionalmente sustituidos como
originalmente se definió, y SO_{2}R^{9}, siendo R^{9} como
originalmente se definió;
1-3 de R^{1} y R^{2} se
seleccionan del grupo formado por halo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa
independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, estando
dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como
originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un
miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el
otro representa 2.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{a} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
1-3 de R^{1} y R^{2} se
seleccionan del grupo de halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa
independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, estando
dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como
originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un
miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el
otro representa 2.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
- (a)
- ácido 4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (b)
- ácido 4-{2-[2-(phenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
- (c)
- ácido 2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)acético;
- (d)
- (4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)metan-1-ol;
- (e)
- 2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)propan-2-ol;
- (f)
- 1-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)etan-1-ol;
- (g)
- ácido 4-{5-bromo-3-[2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (h)
- ácido 4{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (i)
- ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (j)
- ácido 2-cloro-5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
- (k)
- 2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)(3-tienil)]-4-cloro-1-(fenilmetoxi)benceno;
- (l)
- ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}metoxibenzoico;
- (m)
- ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-4-fluorobenzoico;
- (o)
- 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzamida
- (p)
- ácido 2-(3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}fenil)acético
- (q)
- ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}-2-metilbenzoico;
- (r)
- ácido 4-{3-{2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}-2-tieneil}benzoico;
- (s)
- {4-[3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
- (t)
- [4-[3-{2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}(2-tienil)fenil])-N-(3-piridilmetil)formamida;
- (u)
- ácido (4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(2-tienilsulfonil)formamida;
- (v)
- ácido 4-(3-{2-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-clorofenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
- (w)
- ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
- (x)
- ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-3-metilbenzoico;
- (y)
- ácido 4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
- (z)
- (4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil](3-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
- (aa)
- ácido 4-[3-(2-{[4-(difluorometoxi)fenil]metoxi}-5-clorofenil)(2-tienil)]-3-metilbenzoico;
- (ab)
- ácido 4-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
- (ac)
- ácido 3-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
- (ad)
- ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil})-3-metilbenzoico; y
- (ae)
- [4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)-metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilfenil]-N-(3-piridilmetil)formamida,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una
sal, hidrato o éster suyo farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, o una sal, hidrato o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarlo para tratar o
prevenir una enfermedad mediatizada por prostaglandinas.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, hidrato o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por
prostaglandinas.
15. El uso de la reivindicación 14 en el que la
enfermedad mediatizada por prostaglandinas se selecciona de:
- (1)
- dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes;
- (2)
- transformaciones neoplásicas celulares o crecimientos tumorales por metástasis.
- (3)
- retinopatía diabética y angiogéneris tumoral;
- (4)
- contracción de músculo liso inducida por prostanoides, asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilos;
- (5)
- enfermedad de Alzheimer;
- (6)
- glaucoma;
- (7)
- pérdida ósea;
- (8)
- osteoporosis;
- (9)
- fomento de la formación ósea;
- (10)
- enfermedad de Paget
- (11)
- citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales;
- (12)
- hemorragia del tracto GI y pacientes que sufren quimioterapia;
- (13)
- trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias;
- (14)
- enfermedad renal;
- (15)
- trombosis;
- (16)
- enfermedad vascular oclusiva;
- (17)
- precirugía; y
- (18)
- anti-coagulación.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la
enfermedad mediatizada por prostaglandinas se selecciona de: dolor,
fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras
infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la
zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor
pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas,
dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias,
sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide,
enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis),
gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras
incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas,
quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y
dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que la
enfermedad mediatizada por prostaglandinas es dolor, fiebre o
inflamación asociada con la dismenorrea.
18. El uso de la reivindicación 15, en el que el
compuesto de las reivindicaciones 1 a 11 se coadministra con otro
agente o ingrediente seleccionado entre:
- (1)
- un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina y un narcótico;
- (2)
- un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional;
- (3)
- cafeína;
- (4)
- antagonista H_{2};
- (5)
- hidróxido de aluminio o de magnesio;
- (6)
- simeticona;
- (7)
- un descongestivo seleccionado de fenilefedrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina;
- (8)
- un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano;
- (9)
- otros ligandos de las prostaglandinas seleccionados de misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol y rosaprostol; y un diurético; y
- (10)
- una antihistamina sedante o no sedante.
19. El uso según la reivindicación 18, en el que
el compuesto se coadministra con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la
ciclooxigenasa-2 o un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo convencional.
20. El uso según la reivindicación 18, en el que
el compuesto se coadministra con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo convencional,
seleccionado de: aspirina, ibuprofeno, naproxeno y cetoprofeno.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que
el compuesto se coadministra con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la
ciclooxigenasa-2, seleccionado de rofecoxib y
celecoxib.
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