ES2213601T3 - Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimiento de tratamiento. - Google Patents

Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimiento de tratamiento.

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ES2213601T3
ES2213601T3 ES00960259T ES00960259T ES2213601T3 ES 2213601 T3 ES2213601 T3 ES 2213601T3 ES 00960259 T ES00960259 T ES 00960259T ES 00960259 T ES00960259 T ES 00960259T ES 2213601 T3 ES2213601 T3 ES 2213601T3
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chloro
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Patrick Lacombe
Marc Labelle
Rejean Ruel
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Merck Frosst Canada and Co
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula A A o una sal, hidrato o éster suyo farmacéuticamente aceptable, en la que: y y z son, independientemente, 0-2, con la condición de que y + z = 2; Ra se selecciona de: 1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se selecciona de: a) furilo b) diazinilo, triazinilo o tetrazinilo, c) imidazolilo, d) isoxazolilo, e) isotiazolilo, f) oxadiazolilo, g) oxazolilo, h) pirazolilo, i) pirrolilo, j) tiadiazolilo, k) tiazolilo, l) tienilo, m) triazolilo y n) tetrazolilo, en que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R11 y alquilo C1_4, 2) -COR6, 3) -NR7R8

Description

Ácidos carboxílicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos de tratamiento.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos y procedimientos para tratar enfermedades mediatizadas por las prostaglandinas, y ciertas composiciones farmacéuticas suyas. Los compuestos de la invención son estructuralmente diferentes de los fármacos AINE y opiáceos, y son antagonistas del dolor y de los efectos inflamatorios de las prostaglandinas tipo E.
Dos artículos revisados describen la caracterización y relevancia terapéutica de los receptores prostanoides así como los muy comúnmente usados agonistas y antagonistas selectivos: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Foloco, Samuelsson, Maclouf, y Velo ed. Plenum Press, Nueva York, 1996, capítulo 14, 137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. Un artículo de The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735-740) sugiere que la Prostaglandina E_{2} ejerce alodinia mediante el subtipo de receptor EP_{1} e hiperalgesia mediante los receptores EP_{2} y EP_{3} en la médula espinal del ratón.
Por eso, los ligandos selectivos de la prostaglandina, los agonistas y antagonistas, dependiendo de qué subtipo de receptor de la prostaglandina E se vaya a considerar, tienen propiedades anti-inflamatorias, antipiréticas, y analgésicas similares a un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional y, además, inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tienen efectos anticancerosos. Estos compuestos tienen una capacidad disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios de los fármacos AINE basados en el mecanismo, que son inhibidores indistintos de la ciclooxigenasa. En particular, los compuestos tienen un potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido para los efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia y una capacidad reducida para inducir ataques de asma en los sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.
En los estudios de The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-294), se sugiere que la hipertermia inducida por la PGE2 en la rata está mediatizada predominantemente mediante el receptor EP1. Las solicitudes de patente mundial WO 96/06822 (7 de marzo de 1996), WO 96/03380, WO 96/11902 (25 de abril de 1996), y el documento EP 752421-A1 (8 de enero de 1997) describen compuestos que son útiles en el tratamiento de las enfermedades mediatizadas por la prostaglandina.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula A
1
así como sus sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:
y y z son, independientemente, 0-2, de forma que y + z = 2;
R^{a} se selecciona del grupo constituido por:
1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se selecciona de:
a)
furilo
b)
diazinilo, triazinilo o tetrazinilo,
c)
imidazolilo,
d)
isoxazolilo,
e)
isotiazolilo,
f)
oxadiazolilo,
g)
oxazolilo,
h)
pirazolilo,
i)
pirrolilo,
j)
tiadiazolilo,
k)
tiazolilo,
l)
tienilo,
m)
triazolilo y
n)
tetrazolilo,
estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{11} y alquilo C_{1-4},
2) -COR^{6},
3) -NR^{7}R^{8}
4) -SO_{2}R^{9},
5) hidroxi
6) alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{11}, y
7) alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6}, sustituidos además con 1-3 sustituyentes seleccionados de R^{11}, sustituidos además con 1-3 sustituyentes seleccionados de
(a)
-COR^{6}
(b)
-NR^{7}R^{8}
(c)
-SO_{2}R^{9},
(d)
hidroxi,
(e)
alcoxi C_{1-6} o halo alcoxi C_{1-6}, y
(f)
heteroarilo,
de forma que R^{a} se posiciona en el anillo del fenilo al que está unido en una relación 1,3 a 1,4 respecto al grupo tienilo representado en la fórmula A:
cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, de
1) hidrógeno
2) halógeno
3) alquilo C_{1-6},
4) alcoxi C_{1-6},
5) alquiltio C_{1-6},
6) nitro,
7) carboxi y
8) CN, en la que los elementos (3)-(5) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};
R^{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, y NR^{7}R^{8}, en el que el alquilo C_{1-6} y el alcoxi C_{1-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de
(1) hidrógeno,
(2) hidroxi,
(3) SO_{2}R^{9},
(4) alquilo C_{1-6}
(5) alcoxi C_{1-6},
(6) fenilo,
(7) naftilo,
(8) furilo,
(9) tienilo y
(10) piridilo, en el que los elementos (4)-(5) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11}, y los elementos (6)-(10) anteriores están, opcionalmente, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},
R^{9} se selecciona de
(1) hidroxi
(2) N(R^{10})_{2},
(3) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R_{11},
(4) fenilo,
(5) naftilo,
(6) furilo,
(7) tienilo y
(8) piridilo, en el que los elementos (4)-(8) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquenilo C_{1-4};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{11} es halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, nitro, N(R^{10})_{2} o piridilo.
La invención abarca también composiciones farmacéuticas y procedimientos descritos para el tratamiento de las enfermedades mediatizadas por las prostaglandinas.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto de la invención, la invención abarca compuestos representados por la fórmula A:
2
así como sus sales, hidratos y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que:
y y z son, independientemente, 0-2, de forma que y + z = 2;
R^{a} se selecciona del grupo formado por:
1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se selecciona de:
a)
furilo
b)
diazinilo, triazinilo o tetrazinilo,
c)
imidazolilo,
d)
isoxazolilo,
e)
isotiazolilo,
f)
oxadiazolilo,
g)
oxazolilo,
h)
pirazolilo,
i)
pirrolilo,
j)
tiadiazolilo,
k)
tiazolilo,
l)
tienilo,
m)
triazolilo y
n)
tetrazolilo,
estando dicho grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{11} y alquilo C_{1-4},
2) -COR^{6},
3) -NR^{7}R^{8},
4) -SO_{2}R^{9},
5) hidroxi,
6) alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionado de R^{11}, y
7) alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} ocicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionado de R^{11}, y sustituido además con 1-3 sustituyentes seleccionados
(a)
-COR^{6},
(b)
-NR^{7}R^{8},
(c)
-SO_{2}R^{9},
(d)
hidroxi,
(e)
alcoxi C_{1-6} o haloalcoxi C_{1-6}, y
(f)
heteroarilo,
de forma que R^{a} esté posicionado en el anillo del fenilo al que está unido en una relación 1,3 a 1,4 respecto al grupo tienilo representado por la fórmula A;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, independientemente, de
1) hidrógeno
2) halógeno
3) alquilo C_{1-6},
4) alcoxi C_{1-6},
5) alquiltio C_{1-6},
6) nitro,
7) carboxi y
8) CN, en la que los elementos (3)-(5) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};
R^{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, y NR^{7}R^{8}, en que el alquilo C_{1-6} o el alcoxi C_{1-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};
R^{7} y R^{8} se seleccionan, independientemente, de
(1) hidrógeno,
(2) hidroxi,
(3) SO_{2}R^{9},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alcoxi C_{1-6},
(6) fenilo,
(7) naftilo,
(8) furilo,
(9) tienilo y
(10) piridilo, en los que los elementos (4)-(5) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente de R^{11}, y los elementos (6)-(10) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},
R^{9} se selecciona de
(1) hidroxi
(2) N(R^{10})_{2}
(3) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11},
(4) fenilo,
(5) naftilo,
(6) furilo,
(7) tienilo y
(8) piridilo, en los que los elementos (4)-(8) anteriores, está opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} y alquilo C_{1-4};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{11} es el grupo formado por halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, nitro, N(R^{10})_{2} y piridilo.
Una realización de la invención que es de particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que R^{a} se selecciona de: heteroarilo,, como originalmente se definió, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido como originalmente se definió, y SO_{2}R^{9}, siendo R^{9} como originalmente se definió. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables están originalmente definidas.
Más concretamente, una realización de la invención que es de interés, se refiere a un compuesto de fórmula A, en la que R^{a} se selecciona de:
3
4
400
5
500
6
Dentro de esta realización de la invención, todas las otras variables son como originalmente se definieron.
Otra realización de la invención que es de particular interés se refiere a compuestos de fórmula A en la que 1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y NO_{2}. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son como originalmente se definieron.
Otra realización de la invención que es de particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que cada R^{4} y R^{5} represente, independientemente, un miembro seleccionado de H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como originalmente se definieron.
Otra realización de esta invención que es de particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado de: H, halo. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son como originalmente se definieron.
Otra realización de esta invención que es de particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que uno de y y z representa 0 y el otro representa 2. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son como originalmente se definieron.
Una realización de esta invención que es de más particular interés se refiere a compuestos de fórmula A, en la que cada R^{a} se selecciona de: heteroarilo, como originalmente se definieron, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituidos como originalmente se definió, y SO_{2}R^{9}, siendo R^{9} como originalmente se definió;
1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido como originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son como originalmente se definieron.
Otra realización de la invención que es de más particular interés, se refiere a compuestos de fórmula A, en la que:
R^{a} se selecciona de:
7
700
8
9
1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituido como originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2. Dentro de este subgrupo, todas las otras variables son como originalmente se definieron.
Ejemplos de la invención son los siguientes compuestos:
(a)
ácido 4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(b)
ácido 4-{2-[2-(phenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
(c)
ácido 2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)acético;
(d)
(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)metan-1-ol;
(e)
2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)propan-2-ol;
(f)
1-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)etan-1-ol;
(g)
ácido 4-{5-bromo-3-[2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(h)
ácido 4{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(i)
ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(j)
ácido 2-cloro-5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(k)
2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)(3-tienil)]-4-cloro-1-(fenilmetoxi)benceno;
(l)
ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}metoxibenzoico;
(m)
ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-4-fluorobenzoico;
(o)
3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzamida
(p)
ácido 2-(3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}fenil)acético
(q)
ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}-2-metilbenzoico;
(r)
ácido 4-{3-{2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}-2-tieneil}benzoico;
(s)
{4-[3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
(t)
[4-[3-{2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}(2-tienil)fenil])-N-(3-piridilmetil)formamida;
(u)
ácido (4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(2-tienilsulfonil)formamida;
(v)
ácido 4-(3-{2-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-clorofenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
(w)
ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
(x)
ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-3-metilbenzoico;
(y)
ácido 4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
(z)
(4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil](3-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
(aa)
ácido 4-[3-(2-{[4-(difluorometoxi)fenil]metoxi}-5-clorofenil)(2-tienil)]-3-metilbenzoico;
(ab)
ácido 4-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
(ac)
ácido 3-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
(ad)
ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil})-3-metilbenzoico; y
(ae)
[4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilfenil]-N-(3-piridilmetil)formami-da.
Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula A con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que la enfermedad mediatizada por las prostaglendinas se selecciona de:
(1)
dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes;
(2)
transformaciones neoplásicas celulares o crecimientos tumorales por metástasis.
(3)
retinopatía diabética y angiogéneris tumoral;
(4)
contracción de músculo liso inducida por prostanoides, asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilos;
(5)
enfermedad de Alzheimer;
(6)
glaucoma;
(7)
pérdida ósea;
(8)
osteoporosis;
(9)
fomento de la formación ósea;
(10)
enfermedad de Paget
(11)
citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales;
(12)
hemorragia del tracto GI y pacientes que sufren quimioterapia;
(13)
trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias;
(14)
enfermedad renal;
(15)
trombosis;
(16)
enfermedad vascular oclusiva;
(17)
precirugía; y
(18)
anti-coagulación.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que la enfermedad mediatizada por las prostaglendinas se selecciona de: dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que la enfermedad mediatizada por las prostaglendinas es dolor, fiebre o inflamación, asociado con la dismenorrea.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que el compuesto se co-administra con uno o más agentes o ingredientes distintos.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que el compuesto se co-administra con uno o más agentes o ingredientes distintos seleccionados del grupo formado por:
(1)
un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina y un narcótico;
(2)
un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional;
(3)
cafeína;
(4)
antagonista H_{2};
(5)
hidróxido de aluminio o de magnesio;
(6)
simeticona;
(7)
un descongestivo seleccionado de fenilefedrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina;
(8)
un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano;
(9)
otros ligandos de las prostaglandinas seleccionados de misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol y rosaprostol; y un diurético; y
(10)
una antihistamina sedante o no sedante.
En las Patentes de EE.UU. números 5.474.995; 5.633.272; y 5.466.823; y los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, y WO 95/0051, se describen ejemplos de inhibidores de la COX-2.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que el compuesto se co-administra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que el compuesto se co-administra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional seleccionado del grupo formado por: aspirina, ibuprofeno, naproxeno, y cetoprofeno.
También se describe un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, que comprende administrar a un paciente mamífero que necesite tal tratamiento un compuesto de fórmula A en una cantidad que sea eficaz para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por las prostaglandinas, en la que el compuesto se co-administra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 seleccionado de rofecoxib y celecoxib.
La invención se describe usando las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
El término "halógeno" o "halo" incluye F, Cl, Br y I.
El término "alquilo" significa estructuras lineales, ramificadas o cíclicas y sus combinaciones, que tienen el número indicado de átomos de carbono. Así, por ejemplo, alquilo C_{1-6} incluye metilo, etilo, propilo,2-propilo, s- y t-butilo, butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
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"Alcoxi" significa grupos alcoxi con configuración de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene el número indicado de átomos de carbono. Alcoxi C_{1-6} incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
"Alquiltio" significa grupos alquiltio con configuración de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alquiltio C_{1-6}, por ejemplo, incluye metilito, propiltio e isopropiltio. Como ilustración, el grupo propiltio significa -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo, que incluye estructuras lineales, ramificadas o cíclicas, del número de carbonos indicados en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, hasta completar la sustitución de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalquilo C_{1-6}, por ejemplo, incluye -CF_{3} y -CF_{2}CF_{3}.
"Haloalcoxi" significa un grupo alcoxi, que incluye estructuras lineales, ramificadas o cíclicas, del número de carbonos indicados en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, hasta completar la sustitución de todos los átomos de hidrógeno con grupos halo. Haloalcoxi C_{1-6}, por ejemplo, incluye -COF_{3} y -COF_{2}CF_{3}.
"Alquenilo" significa estructuras lineales o ramificadas y sus combinaciones, del número indicado de átomos de carbono, que tiene al menos uno o más dobles enlaces, en la que el hidrógeno se puede sustituir por un doble enlace carbono-carbono adicional. Alquenilo C_{1-6}, por ejemplo, incluye etenilo, propenilo, I-metiletenilo y butenilo.
Con fines de esta memoria descriptiva, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
BOC = t-butiloxicarbonilo
CBZ = carbobenzoxi
DCC = 1,3-dicilohexilcarbodiimida
DIBAL = hidruro de diisobutil-aluminio
DIEA = N,N-diisopropiletilemina
DMPA = 4-(dimeitilamino)piridina
EDCI = hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA = sal tetrasódica hidratada del ácido etilenodiaminatetraacético
FAB = bombardeo con átomos rápidos
FMOC = 9-fluorenilmetoxicarbonilo
HMPA = hexametilfosforamida
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
HRMS = espectrometría de masas de alta resolución
ICBF = cloroformiato de isobutilo
KHMDS = hexametildisilazano de potasio
LDA = diisopropilamida de litio
MCPBA = ácido metaclorobenzoico
Ms = metanosulfonilo = mesilo
MsO = metanosulfonato = mesilato
NBS = N-bromosuccinimida
NMM = 4-metilmorfolina
PCC = clorocromato de piridinio
PCD = dicromato de piridinio
Ph = fenilo
PST = p-toluenosulfonato de piridinio
PTSA = ácido p-toluenosulfónico
rac. = racémico
t.a. = temperatura ambiente
TfO = trifluorometanosulfonato = triflato
TLC = cromatografía de capa fina
Abreviaturas de grupos alquilo:
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula A como ingrediente activo o una sal suya farmacéuticamente aceptable, y puede contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc, y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se dan en la naturaleza, aminas cíclicas, y resinas de cambio iónico básicas, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminometanol, -dimetilaminometanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isoprolilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietialmina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando en compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen los ácidos, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfóroco, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Particularmente preferidos son los ácidos, cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se comprenderá bien que en la discusión de los procedimientos de tratamiento que siguen, las referencias a los compuestos de fórmula A se entienden que incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula A variará, por supuesto, con la naturaleza y la severidad de las condiciones que se va a tratar con el compuesto, en particular, de fórmula A y su vía de administración. También variará de acuerdo a una diversidad de factores que incluyen la edad, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg por kg. Por otro lado, puede ser necesario, en algunos casos, usar dosificaciones fuera de estos límites.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el materia de vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo de el receptor tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pensada para la administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a 5 g de agente activo compuesto con una apropiada y conveniente cantidad de material vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de unidad de dosificación generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g de un ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50, mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades anteriormente mencionadas, el compuesto de fórmula A se puede administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación con pulverizador, o rectalmente, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, según se utiliza en la presente memoria descriptiva, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente, tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, corderos, perros, gatos, etc., el compuesto de la invención es eficaz en el tratamiento de seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo puede estar en forma de adecuada para su uso oral, por ejemplo, en comprimidos, trociscos, tabletas, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos que se pueden poner en una dispersión, emulsiones, cápsulas duras y blandas, jarabes o elixires. Las composiciones pensadas para uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido en la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo formado por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones presentables y sabrosas, farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son apropiadas para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio y fosfato de sodio; agentes que forman gránulos y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden no estar recubiertas mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionan, por ello, una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un materia retardador del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante la técnica descrita en las Patentes de EE.UU. números 4.256.108; 4.166.452 y 4.256.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación de control.
Las formulaciones para uso oral también pueden estar presentes como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los ingredientes activos se mezclan con disolventes miscibles con agua tal como propilenglicol, PEG y etanol, o un aceite medio, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes favorecedores de la suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, mertilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes, puede ser una fosfatina que esté en forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Se pueden formular suspensiones oleosas poniendo en suspensión el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o de coco, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos que se pueden poner en dispersión y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, formador de suspensiones, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes, y los agentes favorecedores de las suspensiones están representados por los anteriormente ya mencionados. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, que dan sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva y aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfatidas que se den de forma natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsi0ones pueden contener también agentes edulcorantes y que den sabor.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones pueden contener también un emulgente, un conservante y agentes colorantes y que den sabor. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril, acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes favorecedores de la suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estable o suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. También se pueden usar codisolventes tales como etanol, propilenglicol, o polietilenglicoles. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles fijos, como disolventes o medios de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
También se pueden administrar compuestos de fórmula A en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ambientes pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se emplean cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula A. (Con fines de esta solicitud, las aplicaciones tópicas incluirán enjuagues y gargarismos bucales). Las formulaciones tópicas pueden, generalmente, estar compuestas de un sistema vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciadores de la penetración, conservantes, y emolientes.
La capacidad de los compuestos de fórmula A para interactuar con los receptores de las prostaglandinas les hace útiles para prevenir o invertir los síntomas indeseables originados por las prostaglandinas en un mamífero, especialmente en seres humanos. Esta mimetización o antagonismo de las acciones de las prostaglandinas indica que los compuestos y las composiciones farmacéuticas suyas son útiles para tratar, prevenir, o mejorar en los mamíferos, y especialmente en los seres humanos: dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes. Además, estos compuestos pueden inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento de tumores de metástasis y, de ahí que pueda usar en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula A se pueden usar también en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos de proliferación mediatizados por las prostaglandinas, tal como puede ocurrir en la retinopatía diabética y la angiogénesis tumoral. Los compuestos de fórmula A inhibirán también la concentración de músculos lisos inducida por prostanoides antagonizando los prostanoides contráctiles o los prostanoides que relajan la imitación, y de ahí que se puedan usar en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, sama y trastornos relacionados con eosinófilos. También se usarán en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento de glaucoma, para la prevención de la pérdida ósea, (tratamiento de osteoporosis) y para la promoción de la formación ósea (tratamiento de fracturas) y otras enfermedades óseas tal como la enfermedad de Paget.
En virtud de la actividad de estos prostanoides o antagonistas de prostanoides, un compuesto de fórmula A se mostrará útil como alternativa a los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), en particular donde estos fármacos anti-inflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, como tales, en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragias del tracto GI, trastornos de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragias; enfermedad renal. Trombosis, enfermedades vasculares oclusivas; individuos que estén en situación de pre-intervención quirúrgica o tomado anticoagulantes. Los compuestos de fórmula A serán útiles como agentes citoprotectores para pacientes sometidos a quimioterapia.
Los compuestos de fórmula A serán útiles como sustituyente parcial o completo de los compuestos anti-inflamatorios o analgésicos convencionales en preparaciones en las que estén actualmente coadministrados con otros agentes o ingredientes. Por eso, en otros aspectos, la invención abarca composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediatizadas por la prostaglandina E2, como anteriormente se definió, que comprende una cantidad no tóxica, terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula A, como anteriormente se definió, y uno o más ingredientes tales como otros aliviadores del dolor incluyendo acetaminofeno o fenacetina; un agente inhibidor selectivo de la COX-2; un fármaco AINE convencional; un potenciador que incluye cafeína; un antagonista H_{2}, hidróxido hidróxido de aluminio o de magnesio, simeticona, un descongestivo que incluye fenilefedrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina, un antitusivo que incluye codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano, otro ligando de las prostaglandinas que incluye misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante. Además, la invención abarca un procedimiento para tratar enfermedades mediatizadas por la prostaglandina E2 que comprende: la administración a un paciente que necesite semejante tratamiento de una cantidad no tóxica, terapéuticamente eficaz, del compuesto de fórmula A, opcionalmente coadministrado con uno o más de estos ingredientes como los listados inmediatamente antes.
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los siguientes procedimientos.
Preparación de productos intermedios comunes
Como se ilustra en el Esquema 1, el derivado (3) del tiofeno se prepara haciendo reaccionar 2-bromofenilbencil-éter (1) con ácido tiofeno-3-borónico (2) bajo condiciones tales como la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, catalizada con paladio. El derivado (3) del tiofeno se puede luego bromar selectivamente en la posición 2 usando reactivos tales como NBS en THF/H_{2}O (50:19. La subsiguiente reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con el ácido borónico (5) deseado, da el derivado (6) de ácido benzoico deseado.
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Esquema 1
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De modo similar, los isómeros (13) del tiofeno se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2, sometiendo los compuestos (7) de 3-bromotiofeno a acoplamiento cruzado de Suzuki, catalizado con paladio, al ácido borónico (8) deseado para dar el derivado (9), que se broma luego selectivamente en la posición 2 usando reactivos tales como NBS en THF/H_{2}O (50:1). Finalmente, la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, catalizada con paladio, entre el derivado (10) de bromo y el ácido borónico (11) deseado, seguido de la hidrólisis básica del éster conduce al producto deseado (13)
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Esquema 2
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El otro isómero (17) del tiofeno se prepara a través de una secuencia de múltiples pasos como se muestra en el Esquema 3. Se hace reaccionar 3,4-dibromotiofeno (14) con el ácido borónico (8) para producir el derivado (15), que se somete una vez a la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con el ácido borónico (11) deseado, seguido de hidrólisis básica, para dar el material deseado (17).
Esquema 3
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Compuestos representativos
La Tabla 1 ilustra compuestos de fórmula A que son representativos de la presente invención.
TABLA 1
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Ensayos para determinar la actividad biológica
Los compuestos de fórmula A se pueden probar usando los siguientes ensayos para demostrar sus actividades agonistas o antagonistas de los prostanoides in vitro e in vivo y sus selectividades. Los receptores de las prostaglandinas investigados son DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y TP.
Expresión estable de los receptores prostanoides en la línea celular 293(ebna) del riñón embrionario humano (HEK)
Se subclonaron los cADN del receptor prostanoide, correspondientes a la longitud total que codifica las secuencias en los sitios apropiados de los vectores de expresión de mamíferos y se transfectaron a las células 293(ebna) del HEK. Se hizo que crecieran células 293(ebna) del HEK que expresan los cADN individuales bajo selección y se aislaron colonias individuales después de 2-3 semanas de crecimiento usando el procedimiento del anillo clonante y, a continuación, se expandieron en líneas de células clonales.
Ensayos de unión del receptor prostanoide
Se mantienen en cultivo las células HEK 293(ebna), se recogen y se preparan membranas mediante centrifugación diferencial, seguido de la lisis de las células en presencia de inhibidores de las proteasas, de uso en los ensayos de unión de receptores. Los ensayos de unión de receptores prostenoides se lleva a cabo en MES/KOH 10 mM (pH 6,0) (Eps, FP y TP) o HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4) (DP e IP), que contiene AEDT 1 mM, un catión divalente 10 mM y el radioligando apropiado. La reacción se inicia mediante la adición de proteína de membrana. Los ligandos se añaden en dimetilsulfóxido que se mantiene constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. La unión no específica se determina en presencia de 1 \muM del correspondiente prostanoide no radiactivo. Las incubaciones se realizan durante 60 minutos a temperatura ambiente o 30ºC y se concluye mediante filtración rápida. La unión específica se calcula restando la unión no específica de la unión total. La unión específica residual en cada concentración de ligando se calcula y se expresa como una función de la concentración de ligano para construir curvas sigmoidales concentración-respuesta para la determinación de la afinidad del ligando.
Ensayos de agonistas y antagonistas del receptor prostamoide
Se realizaron ensayos del segundo mensajero de células enteras que medían la estimulación (EP_{2}, EP_{4}, DP e IP en células HEK 293(ebna) o la inhibición (EP_{3} en las células de la eritroleucemia humana (HEK) de la acumulación de la cAMP intracelular o la movilización del calcio intracelular (EP_{1}, FP y TP en células HEK 293(ebna) establemente transfectadas con apo-equorin) para determinar si los ligandos del receptor son agonistas o antagonistas. Para los ensayos de las cAMP, se recogen células y se vuelven a poner en suspensión en HBSS que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4. Las incubaciones contienen RO-20174 100 \muM (inhibido de la fosfodiesterasa tipo IV, que se puede conseguir de Biomol) y, en el caso del ensayo de inhibición de la EP_{3} únicamente, forscolina 15 \muM, para estimular la producción de cAMP. Las muestras se incuban a 37ºC durante 10 minutos, la reacción se concluye y luego se miden los niveles. Para los ensayos de movilización del calcio, se cargan las células con los co-factores coelenterazina y glutadiona reducida, se recogen y se vuelven a poner en suspensión en un medio F12 de Ham. La movilización del calcio se mide controlando la luminiscencia provocada por la unión del calcio a la aequorina de la fotoproteína intracelular. Los ligandos se añaden en dimetilsulfóxido que se mantiene constante a 1% (v/v) en todas las incubaciones. Para los agonistas, las respuestas del segundo mensajero se expresan como una función de la concentración de ligando y ambos valores de CE_{50} y se calcula la respuesta máxima comparada con un estándar de prostanoide. Para los antagonistas, la capacidad de un ligando de inhibir una respuesta agonista se determina mediante un análisis de Schild y se calculan tanto los valores de K_{B} y la pendiente.
Ensayo del edema de la pata de la rata
El procedimiento es el mismo que el descrito por Chan y colaboradores (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531-1537, 1995).
Ensayo de pirexia en ratas conscientes inducida por LPS
El procedimiento es el mismo que el descrito por Chan y colaboradores (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531-1537, 1995).
Ensayo de pirexia en monos-ardilla conscientes inducida por LPS
El procedimiento es el mismo que el descrito por Chan y colaboradores (J. Pharmacol. Exp. Ther. 327: 221-225, 1997).
Hiperalgesia inflamatoria aguda en ratas inducida por carragenina
El procedimiento es el mismo que el descrito po Boyce y colaboradores (Neuropharmacology 33: 1609-1611, 1994).
Artritis en ratas inducida por un adyuvante
Se pesaron ratas Lewis hembra (peso corporal \sim146-170 g), se marcaron las orejas, y se asignaron a grupos (un grupo de control negativo en el que no se inducía la artritis, un grupo de control vehículo, un grupo de control positivo que se le administró indometacina en una dosis total diariamente de 1 mg/kg y cuatro grupos a los que se les administró un compuesto de prueba en dosis totales diarias de 0,10-3,0 mg/kg) de forma que los pesos corporales eran equivalentes dentro de cada grupo. Se inyectaron, en una pata trasera, seis grupos de 10 ratas cada uno con 0,5 mg de Mycobacterium butyricum en 0,1 ml de aceite mineral ligero (adyuvante), y un grupo de control negativo, de 10 ratas, no fue inyectado con el adyuvante. Se determinaron los pesos corporales, los volúmenes de las patas contralaterales (determinado mediante pletismografía de desplazamiento de mercurio) y las radiografías laterales (obtenidas bajo anestesia de cetamina y xilazina), antes (día -1) y 21 días después de la inyección del adyuvante, y se determinaron los volúmenes primarios de las patas antes (día -1) y a los 4 días y 21 días después de la inyección del adyuvante. Las ratas se anestesiaron con una inyección intramuscular de 0,03-0,1 ml de una combinación de cetamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg) para hacer las radiografías y poner la inyección del adyuvante. La radiografías se realizaron sobre ambas patas traseras en el día 0 y en el día 21, utilizando el Faxitron (45 kVp, 30 segundos) y película Kodak X-OMAT TL, y se revelaron en un procesador automático. Se evaluaron las radiografías para ver los cambios en los tejidos blandos y duros por un investigador que desconocía los detalles del procedimiento experimental. Se graduaron numéricamente los siguientes cambios radiográficos según la severidad: volumen de tejido blando incrementado (0-4), estrechamiento o ampliación de los espacios articulares (0.5), erosión subcondral (0-3), reacción periosteal (0-4), osteolisis (0-4), subluxación (0-3), cambios degenerativos de las articulaciones (0-3). Se usaron criterios específicos para establecer el grado numérico de severidad para cada cambio radiográfico. La puntuación máxima posible por pie era 26. Se administró un compuesto de prueba en dosis totales diarias de 0.1; 0,3; 1 y 3 mg/kg/día, indometacina en una dosis diaria total de 1 mg/kg/día, o un vehículo (metocel al 0,5% en agua estéril) por vía oral, dos veces al día, empezando después de la inyección del adyuvante y continuando durante 21 días. Los compuestos se prepararon semanalmente, se refrigeraron en la oscuridad hasta su uso, y el vórtex se mezcló inmediatamente antes de su
administración.
Ejemplos
La invención se ilustra en conexión comn los siguientes ejemplos no limitativos. Todos los productos finales de la fórmula A se analizaron por RMN, CCF y espectrometría de masas.
Los productos intermedios se analizaron por RMN y CCF.
La mayoría de los compuestos se purificaron por cromatografía súbita, sobre gel de sílice.
La recristalización y/o suspensión en disolvente seguida de filtración del sólido, con un disolvente tal como éter:hexano 1:1.
Se siguió el curso de las reacciones mediante cromatografía de capa fina (CCF) y se dan los tiempos de reacción únicamente a modo de ilustración.
Las temperaturas están en grados Celsius.
Ejemplo 1 Ácido 4-{3-[2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico
Se hizo reaccionar 2-bromofenilbencil-éter (3,5 g, 13,3 mmol, preparado a partir de 2-bromofenol seguido de un procedimiento de bencilación estándar) con ácido tiofeno-e-borónico (2,1 g, 16,6 mmol, vendido po Lancaster), tetraquis(trigfenilfosfina)paladio (770 mg, 0,7 mmol) y Na_{2}CO_{3}2M (25 ml) en 1,2-dimetoxietano (75 ml) a 90ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo (3 \times 50 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó. La cromaografía súbita del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo 3,5 g de tiofeno 3 (Esquema 1) que se bromó selectivamente en la posición 2 según el siguiente procedimiento: Se trató tiofeno 3 (2,4 g, 9,0 mmol) con N-bromosuccinimida (1,6 g, 9,0 mmol) en THF (50 ml) que contenía 0,5 ml de agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió agua y dietil-éter. La capa acuosa separada se extrajo con éter (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo 3,1 g del bromotiofeno 4. El derivado 4 del 2-bromotiofeno (3,1 g, 9,0 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4-carboxibencenoborónico (1,5 g, 9,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (520 mg, 0,5 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M (13 ml) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) a 90ºC durante 24ºC. La mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo 1,9 g del compuesto del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,87(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,58(1H, d, J = 5,0 Hz), 7,35-7,09(11H, m), 6,96(1H, dt, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,95(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{17}SO_{3}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 66,20; H, 4,63; S, 7,36; hallado: C, 66,00; H, 4,27; S, 7,44.
Ejemplo 2 Ácido 4-{2-[2-(fenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico
Se calentó a 90ºC, durante 24 horas, una mezcla de 3-bromotiofeno (725 mg, 7,7 mmol) (Esquema 2), ácido carboetoxibencenoborónico (1,1 g, 5,9 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paldio (444 mg, 0,4 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M (9 ml) en 1,2-dimetoxietano (60 ml). La mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa acuosa separa se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y se secaron las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtró y se evaporó. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:5) produjo 800 mg de derivado del tiofenom9 que se convirtió en bromuro 10 usando las condiciones anteriormente descritas. El bromuro 10 81,3 g, 4,0 mmol) se trató con el ácido borónico 11 (1,3 g, 6,0 mmol, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (230 mg, 0,2 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M (1,2 ml) en 1,2-dimetoxietano (25 ml) a 90ºC durante 24ºC. La mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:10) produjo 700 mg de éster que luego se calentó a 50ºC durante 5 horas en una mezcla (1:1) de dioxano-agua (10 ml en total) en presencia de hidróxido de litio (210 mg). El proceso dio 456 mg del compuesto del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 8,11(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,89(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,63(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,66(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,59(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,22(4H, m), 7,08(2H, m), 6,97(1H, dt, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,95(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{17}SO_{3}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 66,20; H, 4,63; S, 7,36; hallado:
Ejemplo 3 Ácido 2-(4-{3-[2(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)acético
Preparado siguiendo el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,47(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30-7,06(14H, m), 6,91(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,95(2H, s), 3,60(2H, s).
Ejemplo 4 (4-{3-[2(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil-metan-1-ol
A una solución del éster etílico del ejemplo 1 (39 mg, 0,096 mmol) en THF (1,5 ml) a -78ºC se le añadió Et_{3}BHLi (1M en THF, 0,38 ml, 0,38 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calmó con NH_{4}Cl, se diluyó con Et_{2}O y se lavó sucesivamente con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} y salmuera. La capa de éter se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía súbita (75% de hexanos/25% de AcOEt) para proporcionar el compuesto del título (28,3 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,45(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,05(13H, m), 6,91(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,97(2H, s), 4,60(2H, d, J = 7,5 Hz), 3,95(1H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 5 2-(4-{3-[2(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)propan-2-ol
A una solución del éster dietílico del ejemplo 1 (34 mg, 0,084 mmol) en éter (1,5 ml) a -78ºC. Se le añadió MeMgBr (3M en éter., 0,11 ml, 0,33 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calmó con NH_{4}Cl, se diluyó con Et_{2}O y se lavó sucesivamente con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} y salmuera. La capa de éter se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía súbita (75% de hexanos/25% de AcOEt) para propoircionar el compuesto del título (25,6 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,45-7,35(3H, m), 7,39-7,05(11H, m), 6,91(1H, t, J = 7,5 Hz); 4,95(2H, s,), 3,95(1H, bs), 1,47(6H, s).
Ejemplo 6 1-(4-{3-[2(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)etan-1-ol
A una solución del alcohol del ejemplo 4 (200 mg, 0,536 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se añade MnO_{2} (467 mg, 5,36 mmol) y se agitó la mezcla durante una noche. Se filtró luego la reacción a través de un tapón de celita y la mezcla cruda se diluyó en éter (5,0 ml) y se enfrió a -78ºC. Luego se añadió MeMgBr (3M en éter, 0,22 ml, 0,66 mmol) y la reaccióin se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calmó con NH_{4}Cl, se diluyó con Et_{2}O y se lavó sucesivamente con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} y salmuera. La capa de éter se secó con MgSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se separó en dos, y una parte se purificó mediante cromatografía súbita (70% de hexanos/30% de AcOEt) para propoircionar el compuesto del título (19,4 mg). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,45(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,05(13H, m), 6,91(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,97(2H, s), 4,80(1H, m), 4,12(1H, d, J = 5,0 Hz), 3,95(3H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 7 Ácido 4-{5-bromo-3[2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico
A una solución del ejemplo 1 (0,48 mg, 1,2 mmol) en THF/agua (10/0,1 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,22 g, 1,2 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó luego con AcOEt y agua, y la capa orgánica combinada se lavó con HCl al 10%, NaHCO_{3} (acuoso), salmuera, un desecador (MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía súbita (95% de CH_{2}Cl_{2}/5% de AcOEt) y cristalización (CH_{2}Cl_{2}/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,16 g). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,76(2H, d, J = 8,38 Hz), 7,23-7,11(7H, m), 6,95(2H, m), 6,87(2H, d, J =m8,16 Hz), 6,71(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,90(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{16}BrNaSO_{3}\cdot4H_{2}O: C, 51,53; H, 4,32; S, 5,73; hallado: C, 51,14; H, 3,76; S, 5,52.
Ejemplo 8 Ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,90(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,58(1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38-7,05(11H, m), 4,94(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{16}ClSO_{3}Na\cdotH_{2}O: C, 62,54; H, 3,94; S, 6,96; hallado: C, 62,14; H, 3,82; S, 6,38.
Ejemplo 9 Ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,56-7,10(14H, m), 5,13/2H, s).
Ejemplo 10 Ácido 2-cloro-5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}benzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,80(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57(1H, d, J = 5,22 Hz), 7,40-7,20(8H, m), 7,12-7,07(3H, m), 4,92(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{15}Cl_{2}NaSO_{3}\cdot4H_{2}O: C, 52,46; H, 4,22; S, 5,84; hallado: C, 52,05; H, 3,95; S, 5,54.
Ejemplo 11 2-[2-(3-(2h-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)(3-tienil)]-4-cloro-1-(fenilmetoxi)benceno
A una solución de nitrilo correspondiente al ácido del ejemplo 9 (0,10 g, 0,26 mmol) en N-metilpirrolidona se le añadió hidrocloruro de piridina (0,30 g, 2,6 mmol) y azida de sodio (0,34 g, 5,2 mmol). La reacción se agitó durante 36 horas a 135ºC, se enfrió y luego se calmó añadiendo HCl al 10%, se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl al 10%, salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía súbita (80% CH_{2}Cl_{2}/19% AcOEt/1% AcOH), luego cristalizó (CH_{2}Cl_{2}/Hexanos para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 8,10(1H, s), 8,01(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57(1H, d, J = 5,22 Hz), 7,45(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30(1H, d, J = 7,5 Hz), 7-25-7,12(5H, m), 7,07(3H, m), 4,92(2H, s).
Ejemplo 12 Ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-2-metoxibenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,87(1H, d, J = 2,30 Hz), 7,48(1H, d, J = 5,22 Hz), 7,37(1H, dd, J = 8,80, 2,70 Hz), 7,32-7,20(4H, m), 7,18-7,05(6H, m), 4,97(2H, s), 3,95(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{18}Cl_{2}NaSO_{4}\cdot3H_{2}O: C, 56,98; H, 4,59; S, 6,08; hallado: C, 56,86; H, 3,95; S, 5,50.
Ejemplo 13 Ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-4-fluorobenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 8,00(2H, m), 7,65(1H, d, J = 5,20 Hz), 7,30-7,10(9H, m), 7,03(1H, d, J = 8,0 Hz), 4,95(2H, s), 1,97(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{15}ClFNaSO_{3}\cdot2H_{2}O: C, 58,01; H, 3,85; hallado: C, 58,01; H, 3,40.
Ejemplo 14 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzamida
A una solución del ácido del ejemplo 9 (0,45 g, 1,1 mmol) en piridina (10 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,10 ml, 1,3 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se introdujo luego amoníaco y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se calmó lentamente añadiendo HCl al 10%, se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl al 10%, NaHCO_{3} (acuoso), salmuera, se secó (MgSO_{4} anhidro) y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cristalización (AcOEt/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,4 g). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,92(1H, s), 7,81(1H, d, J = 3,57 Hz), 7,54(1H, d, J = 5,17 Hz), 7,38(1H, bs), 7,31-7,23(6H, m), 7,18(1H, d, J = 5,10 Hz), 7,15-7,02(4H, m), 6,62(1H, bs), 4,95(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{18}ClNSO_{2}\cdotH_{2}O: C, 65,82; H, 4,60; N, 3,20; S, 7,32; hallado: C, 66,61; H, 4,23; N, 3,00; S, 7,53.
Ejemplo 15 Ácido 2-(3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)acético
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,49(1H, d, J = 5,2 Hz), 7,29-7,05(13H, m), 4,91(2H, s), 3,52(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{18}ClNaSO_{2}\cdot1,5H_{2}O: C, 62,04; H, 4,37; S, 6,62; hallado: C, 61,63; H, 4,14; S, 6,37.
Ejemplo 16 Ácido 4-(3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-2-metilbenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,80(1H, d, J = 10,5 Hz), 7,50(1h, D, j = 7,0 Hz), 7,28-7,00(11H, m), 4,88(2H, s), 2,05(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{18}ClSO_{2}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 62,05; H, 4,37; S, 6,63; hallado: C, 62,34; H, 4,00; S, 6,16.
Ejemplo 17 Ácido 4-(3-{2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}-2-tienil)benzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 8,28(1H, dd, J = 9,13, 2,88 Hz), 8,10(1H, d, J = 2,87 Hz), 7,87(2H, d, 8,52 Hz), 7,64(1H, d, J = 5,20 Hz), 7,39-7,14(6H, m), 7,05(1H, dt, J = 8,44, 2,60 Hz), 5,14(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{14}PClNaSO_{5}\cdot2H_{2}O: C, 53,19; H, 3,34; N, 2,58; S, 5,92; hallado: C, 52,71; H, 2,90; N, 2,52; S, 5,67.
Ejemplo 18 [4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-n-(3-piridilmetil)formamida
El ácido benzoico del ejemplo 8 (900 mg, 2,2 mmol) se añadió, a -78ºC, a una mezcla de EDCI (820 mg, 4,4 mmol) y 3-aminometilpiridina (330 \mul, 3,0 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas, y se añadió una solución al 10% de bicarbonato de sodio. La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-diclorometano 3:7) produjo 450 mg del compuesto del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 8,60(1H, br, s), 8,46(1H, m), 8,31(1H, m), 7,82(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,77(1H, d, J = 11,5 Hz), 7,56(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,35-7,16(9H, m), 7,06(3H, m), 4,94(2H, s), 4,62(2H, br, d). Análisis elemental calculado para C_{30}H_{24}ClN_{2}SO_{2}\cdotH_{2}O: C, H, S; hallado: C, H, S.
Ejemplo 19 [4-{3-(2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}(2-tienil)}fenil]-n-(3-piridilmetil)formamida
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 8,78(1H, s), 8,68(1H, bs), 8,63(1H, d, J = 3,8b Hz), 8,35(1H, d, J = 8,16 Hz), 8,27(1H, dd, J = 9,13, 2,90 Hz), 8,08(1H, d, J = 2,86 Hz), 7,79(3H, m), 7,62(1H, d, J = 5,20 Hz), 7,37(1H, d, J = 9,13 Hz), 7,27(5H, m), 7,08(1H, m), 5,13(2H, s), 4,75(2H, d, J = 5,71 Hz).
Ejemplo 20 [4-{3-(5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil]-n-(2-tienilsulfonil)formamida
El ácido benzoico del ejemplo 8 (350 mg, 0,8 mmol) se añadió a temperatura ambiente, a una mezcla de EDCI (175 mg, 0,9 mmol), 4-dimetilaminopiridina (300 mg, 2,5 mmol) y 2-sulfonamidotiofeno (156 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (12 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas, a temperatura ambiente, y se añadió una solución 1N de HCl. La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-diclorometano 3:7) fue seguida de la trituración en diclorometano:hexanos (1:10) y produjo 290 mg del compuesto del título. La RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,99(1H, dd, J = 5,5, 1,5 Hz), 7,91(1H, m), 7,81(2H, d, J = 11,5 Hz), 7,60(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31(2H, d, J = 10,0 Hz), 7,29(1H, m), 7,20(6H, m), 7,10(1H, d, J = 11,5 Hz), 7,06(2H, m), 4,91(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{28}H_{19}ClNS_{3}O_{4}Na\cdot1,5H_{2}O: C, 54,67; H, 3,61; S 15,64; N, 2,28; hallado: C, 54,28; H, 3,24; S, 15,60; N, 2,29.
Ejemplo 21 Ácido 4-(3-{2-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-clorofenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,77(2H, m), 7,50(2H, m), 7-29-7,17(4H, m), 7,07(2H, m), 6,93(1H, d, J = 2,3 Hz), 5,09(2H, s), 1,97(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{16}ClF_{2}NaSO_{3}\cdot2,5H_{2}O: C, 55,82; H, 3,93; S 5,96; hallado: C, 55,61; H, 3,41; S, 5,87.
Ejemplo 22 Ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,80(2H, m), 7,60(1H, d, J = 5,2 Hz), 7,35-7,25(4H, m), 7,20(1H, dd, J = 7,5, 2,2 Hz), 7,12-7,02(2H, m), 6,98(1H, d, J = 2,2 Hz), 5,03(2H, s), 2,05(3H, s). Análisis elemental calculado paraC_{25}H_{17}ClFNaSO_{3}\cdot1,5H_{2}O: C, 59,82; H, 4,01; hallado: C, 59,74; H, 3,67.
Ejemplo 23 Ácido 4-(3-{5-cloro-2-(fenilmetoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,80(2H, m), 7,58(1H, d, J = 5,2 Hz), 7,35-7,15(8H, m), 7,04-6,98(2H, m), 5,03(2H, s), 2,05(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{18}ClNaSO_{3}\cdot1H_{2}O: C, 63,22; H, 4,24; S, 6,75; hallado: C, 63,11; H, 4,04; S, 6,62.
Ejemplo 24 Ácido 4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico
Se trató 3,4-bromotiofeno (902 \mul, 7,7 mmol) con 8 (500 mg, 2,6 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (150 mg, 0,15 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M en 1,2-dimetoxietano (25 ml) a 90ºC, durante 12 horas. La mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. La capa acuosa saturada se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (acetato de etilo-hexanos 1:8) produjo 420 mg de 15, que luego se trató con ácido borónico 11, seguido de un procedimiento similar a los ya descritos (vide supra) para proporcionar 16. El éster etílico 165 (560 mg, 1,4 mmol) se hidrolizó luego con hidróxido de litio 1N (8 ml) en dioxano (16 ml) a 50ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se añadió una solución 1N de HCl y acetato de etilo. La capa acuosa saturada se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se evaporaron. La cromatografía súbita del residuo (diclorometano:acetato de etilo:ácido acético 95:4:1) proporcionó el compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 7,84(2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,46(1H, d, J = 3,1 Hz), 7,29-7,20(7H, m), 6,99-6,93(4H, m), 4,76(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{30}H_{25}N_{2}SCSO_{2}\cdot1H_{2}O: C, 67,59; H, 4,49; hallado: C, 67,54; H, 4,33.
Ejemplo 25 (4-{4-[2-(fenilmetoxi]fenil}(3-tienil))fenil)-n-(3-piridilmetil)formamida
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 8,60(1H, d, J = 1,7 Hz), 8,45(1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,30(1H, bs), 7,75(3H, m), 7,60(1H, d, J = 3,3 Hz), 7,45(1H, d, J = 3,3 Hz), 7,23(8H, m), 6,95(4H, m), 4,77(2H, s), 4,60(2H, d, J = 6,1 Hz). Análisis elemental calculado para C_{30}H_{25}N_{2}SClO_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 69,02; H, 5,02; N, 5,37; S, 6,15; hallado: C, 68,51; H, 5,06; N, 5,39; S, 6,62.
Ejemplo 26 Ácido 4-[3-(2-{[4-(diluorometoxi)fenil]metoxi}-5-clorofenil)(2-tienil)]-3-metilbenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,82(1H, s), 7,80(1H, d, J = 11,5 Hz), 7,60(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32(4H, m), 7,20(1H, dd, J = 11,5, 1,5 Hz), 7,18(2H, m), 7,09(1H, d, J = 11,5 Hz), 6,97(1H, s), 5,06(2H, s).
Ejemplo 27 Ácido 4-[3-(2-{[4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil)-2-tienil)benzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,88(4H, t, J = 7,0 Hz), 7,62(1H, d, J = 6,0 Hz), 7,31(3H, m), 7,19(4H, m), 7,10(1H, d, J = 11,5 Hz), 5,04(2H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{15}ClN_{2}SO_{5}Na\cdot6H_{2}O: C, 48,67; H, 4,41; hallado: C, 49,00; H, 3,50.
Ejemplo 28 Ácido 3-[3-{2-([4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,98(1H, s), 7,92(3H, m), 7,59(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45(1H, m), 7,40(1H, t, J = 10,0 Hz), 7,33(1H, dd, J = 11,5, 1,5 Hz), 7,21(4H, m), 7,09(1H, d, J = 11,5 Hz), 5,01(2H, s).
Ejemplo 29 Ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil)-3-metilbenzoico
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}) \delta ppm: 7,79(2H, m), 7,59(1H, d, J = 5,2 Hz), 7,36-7,05(7H, m), 7,00(1H, d, J = 2,68 Hz), 5,07(2H, s), 2,04(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{25}H_{16}Cl_{2}FNaSO_{3}\cdot3H_{2}O: C, 56,94; H, 3,44; S, 6,08; hallado: C, 57,18; H, 3,40; S, 6,33.
Ejemplo 30 [4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil)}-3-metilfenil]n-(3-piridilmetil)formamida
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm: 8,61(1H, s), 8,428(2H, m), 7,80-7,65(3H, m), 7,53(1H, d, J = 5,18 Hz), 7,45-7,00(9H, m), 5,05(2H, s) 4,60(2H, d, J = 7,5 Hz), 2,00(3H, s). Análisis elemental calculado para C_{31}H_{24}Cl_{2}NCl_{3}SFO_{2}\cdot0,5H_{2}O: C, 59,77; H, 4,05; N, 4,50; S, 5,15; hallado: C, 59,91; H, 4,22; N, 4,47; S, 5,38.

Claims (21)

1. Un compuesto representado por la fórmula A
41
o una sal, hidrato o éster suyo farmacéuticamente aceptable, en la que:
y y z son, independientemente, 0-2, con la condición de que y + z = 2;
R^{a} se selecciona de:
1) heteroarilo, en el que el heteroarilo se selecciona de:
a)
furilo
b)
diazinilo, triazinilo o tetrazinilo,
c)
imidazolilo,
d)
isoxazolilo,
e)
isotiazolilo,
f)
oxadiazolilo,
g)
oxazolilo,
h)
pirazolilo,
i)
pirrolilo,
j)
tiadiazolilo,
k)
tiazolilo,
l)
tienilo,
m)
triazolilo y
n)
tetrazolilo, en que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} y alquilo C_{1-4},
2) -COR^{6},
3) -NR^{7}R^{8}
4) -SO_{2}R^{9},
5) hidroxi
6) alcoxi C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de R^{11}, y
7) alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R^{11}, y sustituidos además con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de
a)
-COR^{6}
b)
-NR^{7}R^{8}
c)
-SO_{2}R^{9},
d)
hidroxi,
e)
alcoxi C_{1-6} o halo alcoxi C_{1-6}, y
f)
heteroarilo,
con la condición de que R^{a} se posiciona en el anillo del fenilo al que está unido en una relación 1,3 a 1,4 respecto al grupo tienilo representado en la fórmula A:
cada R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se selecciona, independientemente, entre
1) hidrógeno
2) halógeno
3) alquilo C_{1-6},
4) alcoxi C_{1-6},
5) alquiltio C_{1-6},
6) nitro,
7) carboxi y
8) CN, en que los elementos (3)-(5) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11},
R^{6} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{2-6} y NR^{7}R^{8}, en la que alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}están, opcionalmente, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11};
R^{7} y R^{8} se seleccionan, independientemente entre
(1) hidrógeno,
(2) hidroxi,
(3) SO_{2}R^{9},
(4) alquilo C_{1-6},
(5) alcoxi C_{1-6},
(6) fenilo,
(7) naftilo,
(8) furilo,
(9) tienilo y
(10) piridilo, en los que los elementos (4)-(5) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente de R^{11}, y los elementos (6)-(10) anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11} o alquilo C_{1-4},
R^{9} se selecciona del grupo constituido por
(1) hidroxi
(2) N(R^{10})_{2}
(3) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R^{11},
(4) fenilo,
(5) naftilo,
(6) furilo,
(7) tenilo y
(8) piridilo, en los que los elementos (4)-(8) anteriores, está opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11} o alquilo C_{1-4};
R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{11} es halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, nitro, N(R^{10})_{2} o piridilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{a} se selecciona entre heteroarilo, como originalmente se definió, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido como originalmente se definió, y SO_{2}R^{9} siendo R^{9} como originalmente se definió.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{a} se selecciona entre:
42
43
44
45
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que 1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y NO_{2}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R^{4} y R^{5} representan, independientemente, un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}, estando los grupos alquilo y alcoxi sustituidos opcionalmente como originalmente se definió.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado de: H y halo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{a} se selecciona de: heteroarilo, como originalmente se definió, COR^{6}, en el que R^{6} es como originalmente se definió, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituidos como originalmente se definió, y SO_{2}R^{9}, siendo R^{9} como originalmente se definió;
1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo formado por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{a} se selecciona de:
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460
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470
48 
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1-3 de R^{1} y R^{2} se seleccionan del grupo de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} y NO_{2};
cada R^{4} y R^{5} representa independientemente un miembro seleccionado de: H, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, estando dichos grupos alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos como originalmente se definió;
cada R^{3} representa independientemente un miembro seleccionado de: H y halo:
y uno de y y z representa 0 y el otro representa 2.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
(a)
ácido 4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(b)
ácido 4-{2-[2-(phenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
(c)
ácido 2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)acético;
(d)
(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)metan-1-ol;
(e)
2-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)propan-2-ol;
(f)
1-(4-{3-[2-(phenilmetoxi)fenil]-2-tienil}fenil)etan-1-ol;
(g)
ácido 4-{5-bromo-3-[2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(h)
ácido 4{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(i)
ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(j)
ácido 2-cloro-5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzoico;
(k)
2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)(3-tienil)]-4-cloro-1-(fenilmetoxi)benceno;
(l)
ácido 5-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}metoxibenzoico;
(m)
ácido 3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}-4-fluorobenzoico;
(o)
3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tienil}benzamida
(p)
ácido 2-(3-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}fenil)acético
(q)
ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-2-tieneil}-2-metilbenzoico;
(r)
ácido 4-{3-{2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}-2-tieneil}benzoico;
(s)
{4-[3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
(t)
[4-[3-{2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]-5-nitrofenil}(2-tienil)fenil])-N-(3-piridilmetil)formamida;
(u)
ácido (4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}fenil)-N-(2-tienilsulfonil)formamida;
(v)
ácido 4-(3-{2-[(2,4-difluorofenil)metoxi]-5-clorofenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
(w)
ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilbenzoico;
(x)
ácido 4-{3-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil](2-tienil)}-3-metilbenzoico;
(y)
ácido 4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil]-3-tienil}benzoico;
(z)
(4-{4-[2-(fenilmetoxi)fenil](3-tienil)}fenil)-N-(3-piridilmetil)formamida;
(aa)
ácido 4-[3-(2-{[4-(difluorometoxi)fenil]metoxi}-5-clorofenil)(2-tienil)]-3-metilbenzoico;
(ab)
ácido 4-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
(ac)
ácido 3-(3-{2-[(4-carboxifenil)metoxi]-5-clorofenil}-2-tienil)benzoico;
(ad)
ácido 4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)metoxi]fenil}(2-tienil})-3-metilbenzoico; y
(ae)
[4-(3-{5-cloro-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)-metoxi]fenil}(2-tienil))-3-metilfenil]-N-(3-piridilmetil)formamida,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
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61
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, hidrato o éster suyo farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarlo para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por prostaglandinas.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad mediatizada por prostaglandinas.
15. El uso de la reivindicación 14 en el que la enfermedad mediatizada por prostaglandinas se selecciona de:
(1)
dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes;
(2)
transformaciones neoplásicas celulares o crecimientos tumorales por metástasis.
(3)
retinopatía diabética y angiogéneris tumoral;
(4)
contracción de músculo liso inducida por prostanoides, asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilos;
(5)
enfermedad de Alzheimer;
(6)
glaucoma;
(7)
pérdida ósea;
(8)
osteoporosis;
(9)
fomento de la formación ósea;
(10)
enfermedad de Paget
(11)
citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales;
(12)
hemorragia del tracto GI y pacientes que sufren quimioterapia;
(13)
trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias;
(14)
enfermedad renal;
(15)
trombosis;
(16)
enfermedad vascular oclusiva;
(17)
precirugía; y
(18)
anti-coagulación.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la enfermedad mediatizada por prostaglandinas se selecciona de: dolor, fiebre o inflamación asociada con la fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de cuello, dolor en la zona baja de la espalda, dolor del esqueleto, dolor pos-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migrañas, dolor de muelas, torceduras, esguinces, miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota, anquilosamientos, espondilitis, bursitis, quemaduras incluyendo las de radiación y heridas químicas corrosivas, quemaduras de sol, dolor que sigue intervenciones quirúrgicas y dentales así como enfermedades inmunes y autoinmunes.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que la enfermedad mediatizada por prostaglandinas es dolor, fiebre o inflamación asociada con la dismenorrea.
18. El uso de la reivindicación 15, en el que el compuesto de las reivindicaciones 1 a 11 se coadministra con otro agente o ingrediente seleccionado entre:
(1)
un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina y un narcótico;
(2)
un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional;
(3)
cafeína;
(4)
antagonista H_{2};
(5)
hidróxido de aluminio o de magnesio;
(6)
simeticona;
(7)
un descongestivo seleccionado de fenilefedrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxiefedrina;
(8)
un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano;
(9)
otros ligandos de las prostaglandinas seleccionados de misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol y rosaprostol; y un diurético; y
(10)
una antihistamina sedante o no sedante.
19. El uso según la reivindicación 18, en el que el compuesto se coadministra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2 o un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional.
20. El uso según la reivindicación 18, en el que el compuesto se coadministra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo convencional, seleccionado de: aspirina, ibuprofeno, naproxeno y cetoprofeno.
21. El uso según la reivindicación 19, en el que el compuesto se coadministra con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo selectivo de la ciclooxigenasa-2, seleccionado de rofecoxib y celecoxib.
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