DE60008399T2 - Carbonsäuren und acylsulfonamide, solche verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden - Google Patents

Carbonsäuren und acylsulfonamide, solche verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren zur Behandlung prostaglandinvermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen davon. Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich in ihrer Struktur von NSAIDs und Opiaten und sind Antagonisten für die Schmerz- und Entzündungswirkungen von Prostaglandinen vom Typ E.
  • Zwei Übersichtsartikel beschreiben die Charakterisierung und therapeutische Relevanz der Prostanoidrezeptoren sowie der am häufigsten verwendeten selektiven Agonisten und Antagonisten: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf und Velo, Hrsg., Plenum Press, New York 1996, Kapitel 14, 137–154, und Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83–87. Ein Artikel in The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735–740) legt nahe, daß Prostaglandin E2 (PGE2) Allodynie durch die EP1-Rezeptorunterart und Hyperalgesie durch die EP2- und EP3-Rezeptoren im Rückenmark der Maus ausübt.
  • Daher haben selektive Prostaglandinliganden, -agonisten und -antagonisten, je nachdem, welche Prostaglandin-E-Rezeptor-Unterart betrachtet wird, antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften ähnlich eines herkömmlichen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffs und inhibieren zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen und besitzen antikarzinogene Wirkungen. Diese Verbindungen besitzen eine verminderte Fähigkeit, einige der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen von NSAIDs, die unterschiedslose Cyclooxygenaseinhibitoren sind, zu induzieren. Insbesondere haben die Verbindungen ein verringertes Potential für gastrointestinale Toxizität, ein verringertes Potential für Nierennebenwirkungen, eine verringerte Auswirkung auf die Blutungszeiten und eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten hervorzurufen.
  • In The American Physiological Society (1994, 267, R289- X294), legen Untersuchungen nahe, daß PGE-2-induzierte Hyperthermie bei der Ratte vorwiegend durch den EP1-Rezeptor vermittelt wird. Die World-Patent-Anmeldungen WO 96/06822 (7. März 1996), WO 96/03380, WO 96/11902 (25. April 1996) und die EP 752421-A1 (8. Januar 1997) offenbaren Verbindungen, die bei der Behandlung von prostaglandinvermittelten Erkrankungen geeignet sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, dargestellt durch Formel A
    Figure 00020001
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei:
    y und z unabhängig 0–2 sind, so daß y + z = 2,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus:
    • a) Furyl,
    • b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl,
    • c) Imidazolyl,
    • d) Isoxazolyl,
    • e) Isothiazolyl,
    • f) Oxadiazolyl,
    • g) Oxazolyl,
    • h) Pyrazolyl,
    • i) Pyrrolyl,
    • j) Thiadiazolyl,
    • k) Thiazolyl,
    • l) Thienyl,
    • m) Triazolyl und
    • n) Tetrazolyl, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, substituiert ist,
    • 2) -COR6,
    • 3) -NR7R8,
    • 4) -SO2R9,
    • 5) Hydroxy,
    • 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R11, und
    • 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, ausgewählt aus:
    • (a) -COR6,
    • (b) -NR7R8,
    • (c) -SO2R9,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-alkoxy und
    • (f) Heteroaryl, so daß sich Ra am Phenylring, an den es gebunden ist, in einer 1,3- oder 1,4-Beziehung relativ zur Thienylgruppe, die in Formel A dargestellt ist, befindet, jedes R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt ist aus:
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) Halogen,
    • 3) C1-6-Alkyl,
    • 4) C1-6-Alkoxy,
    • 5) C1-6-Alkylthio,
    • 6) Nitro,
    • 7) Carboxy und
    • 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, substituiert sind, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Hydroxy,
    • (3) SO2R9,
    • (4) C1-6-Alkyl,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) Naphthyl,
    • (8) Furyl,
    • (9) Thienyl und
    • (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R9 ausgewählt ist aus
    • (1) Hydroxy,
    • (2) N(R10)2,
    • (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11
    • (4) Phenyl,
    • (5) Naphthyl,
    • (6) Furyl,
    • (7) Thienyl und
    • (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R11 Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 oder Pyridyl ist.
  • Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen und offenbart Verfahren zur Behandlung prostaglandinvermittelter Erkrankungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einem Aspekt der Erfindung umfaßt die Erfindung Verbindungen, dargestellt durch Formel A:
    Figure 00050001
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei:
    y und z unabhängig 0–2 sind, so daß y + z = 2,
    Ra ausgewählt ist aus:
    • 1) Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus:
    • a) Furyl,
    • b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl,
    • c) Imidazolyl,
    • d) Isoxazolyl,
    • e) Isothiazolyl,
    • f) Oxadiazolyl,
    • g) Oxazolyl,
    • h) Pyrazolyl,
    • i) Pyrrolyl,
    • j) Thiadiazolyl,
    • k) Thiazolyl,
    • l) Thienyl,
    • m) Triazolyl und
    • n) Tetrazolyl, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, substituiert ist,
    • 2) -COR6,
    • 3) -NR7R8,
    • 4) -SO2R9,
    • 5) Hydroxy,
    • 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, ausgewählt aus R11, und
    • 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, ausgewählt aus:
    • (a) -COR6,
    • (b) -NR7R8,
    • (c) -SO2R9,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-alkoxy und
    • (f) Heteroaryl, so daß sich Ra am Phenylring, an den es gebunden ist, in einer 1,3- oder 1,4-Beziehung relativ zur Thienylgruppe, die in Formel A dargestellt ist, befindet, R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) Halogen,
    • 3) C1-6-Alkyl,
    • 4) C1-6-Alkoxy,
    • 5) C1-6-Alkylthio,
    • 6) Nitro,
    • 7) Carboxy und
    • 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, substituiert sind, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Hydroxy,
    • (3) SO2R9,
    • (4) C1-6-Alkyl,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) Naphthyl,
    • (8) Furyl,
    • (9) Thienyl und
    • (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R9 ausgewählt ist aus
    • (1) Hydroxy,
    • (2) N(R10)2,
    • (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    • (4) Phenyl,
    • (5) Naphthyl,
    • (6) Furyl,
    • (7) Thienyl und
    • (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R11 die Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 und Pyridyl, ist.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei Ra ausgewählt ist aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Speziell betrifft eine Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, eine Verbindung der Formel A, wobei Ra ausgewählt ist aus:
  • Figure 00080001
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Innerhalb dieser Ausführungsform der Erfindung sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei 1–3 R1 und R2 ausgewählt sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alk oxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H und Halogen. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei eines von y und z 0 bedeutet und das andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung, die von ganz besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei Ra ausgewählt ist aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist,
    1–3 der Reste R1 und R2 ausgewählt ist/sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2,
    jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind,
    jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H und Halogen,
    und eines von y und z 0 bedeutet und das andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von ganz besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A, wobei:
    Ra ausgewählt ist aus:
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    1–3 der Reste R1 und R2 ausgewählt ist/sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2,
    jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind,
    jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H und Halogen,
    und eines von y und z 0 bedeutet und das andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Beispielhaft für die Erfindung sind die folgenden Verbindungen:
    • (a) 4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}benzoesäure,
    • (b) 4-{2-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-3-thienyl}benzoesäure,
    • (c) 2-(4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-essigsäure,
    • (d) (4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-methan-1-ol,
    • (e) 2-(4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-propan-2-ol,
    • (f) 1-(4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-ethan-1-ol,
    • (g) 4-{5-Brom-3-[2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}benzoe-säure,
    • (h) 4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-benzoesäure,
    • (i) 3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-benzoesäure,
    • (j) 2-Chlor-5-{3-[5-chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}benzoesäure,
    • (k) 2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)phenyl)(3-thienyl)]-4-chlor-1-(phenylmethoxy)benzol,
    • (l) 5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-2- methoxybenzoesäure,
    • (m) 3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-4-fluorbenzoesäure,
    • (o) 3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}benz amid,
    • (p) 2-(3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-phenyl)essigsäure,
    • (q) 4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-2-methylbenzoesäure,
    • (r) 4-(3-{2-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-5-nitrophenyl}-2-thienyl)benzoesäure,
    • (s) (4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-phenyl)-N-(3-pyridylmethyl)formamid,
    • (t) [4-(3-{2-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-5-nitrophenyl}(2-thienyl))phenyl]-N-(3-pyridylmethyl)-formamid,
    • (u) (4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-phenyl)-N-(2-thienylsulfonyl)formamid,
    • (v) 4-(3-{2-[(2,4-Difluorphenyl)methoxy]-5-chlorphenyl}(2-thienyl))-3-methylbenzoesäure,
    • (w) 4-(3-{5-Chlor-2-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl}(2-thienyl))-3-methylbenzoesäure,
    • (x) 4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-3-methylbenzoesäure,
    • (y) 4-{4-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-3-thienyl}benzoesäure,
    • (z) (4-{4-[2-(Phenylmethoxy)phenyl](3-thienyl)}phenyl)-N-(3-pyridylmethyl)formamid,
    • (aa) 4-[3-(2-{[4-Difluormethoxy)phenyl]methoxy}-5-chlorphenyl)(2-thienyl)]-3-methylbenzoesäure,
    • (ab) 4-(3-{2-[(4-Carboxyphenyl)methoxy]-5-chlorphenyl}-2-thienyl)benzoesäure,
    • (ac) 3-(3-{2-[(4-Carboxyphenyl)methoxy]-5-chlorphenyl}-2-thienyl)benzoesäure,
    • (ad) 4-(3-{5-Chlor-2-[(2-chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-phenyl}(2-thienyl))-3-methylbenzoesäure und
    • (ae) [4-(3-{5-Chlor-2-[(2-chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-phenyl}(2-thienyl))-3-methylphenyl]-N-(3-pyridylmethyl)formamid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel A in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus:
    • (1) Schmerz, Fieber oder Entzündung, verbunden mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerz, postpartalem Schmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Migräne, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen,
    • (2) zellulären neoplastischen Transformationen oder metastatischem Tumorwachstum,
    • (3) diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese,
    • (4) prostanoidinduzierter Glattmuskelkontraktion, verbunden mit Dysmenorrhö, vorzeitiger Wehentätigkeit, Asthma oder eosinophilbezogenen Störungen,
    • (5) Alzheimer-Krankheit,
    • (6) Glaukom,
    • (7) Knochenschwund,
    • (8) Osteoporose,
    • (9) Förderung der Knochenbildung,
    • (10) Paget-Krankheit,
    • (11) Zytoprotektion bei peptischen Geschwüren, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder anderen gastrointestinalen Läsionen,
    • (12) GI-Blutung und Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen,
    • (13) Koagulationsstörungen, ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen,
    • (14) Nierenerkrankung,
    • (15) Thrombose,
    • (16) okklusiver vaskulärer Erkrankung,
    • (17) Operationsvorbereitung und
    • (18) Antikoagulation.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus: Schmerz, Fieber oder Entzündung, verbunden mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerz, postpartalem Schmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Migräne, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung Schmerz, Fieber oder Entzündung, verbunden mit Dysmenorrhö, ist.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die Verbindung zusammen mit einem oder mehreren anderen Mitteln oder Wirkstoffen verabreicht wird.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die Verbindung zusammen verabreicht wird mit einem weiteren Mittel oder Wirkstoff, ausgewählt aus:
    • (1) einem Analgetikum, ausgewählt aus Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin und einem Narkotikum,
    • (2) einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum,
    • (3) Koffein,
    • (4) einem H2-Antagonisten,
    • (5) Aluminium- oder Magnesiumhydroxid,
    • (6) Simethicon,
    • (7) einem Schleimlöser, ausgewählt aus Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder levo-Desoxyephedrin,
    • (8) einem Hustenmittel, ausgewählt aus Kodein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan und Dextramethorphan,
    • (9) einem weiteren Prostaglandinliganden, ausgewählt aus Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol und Rosaprostol, einem Diuretikum und
    • (10) einem sedierenden oder nichtsedierenden Antihistamin.
  • Beispiele für COX-2-Inhibitoren sind in den US-Patenten Nr. 5 474 995, 5 633 272 und 5 466 823 und in der WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691 und WO 95/0051 offenbart.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die Verbindung zusammen mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum verabreicht wird.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die Verbindung zusammen verabreicht wird mit einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum, ausgewählt aus: Aspirin, Ibuprofen, Naproxen und Ketoprofen.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel A in einer Menge, die eine Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, an einen Säugetier-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, wobei die Verbindung zusammen mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum, ausgewählt aus Rofecoxib und Celecoxib, verabreicht wird.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, wird die Erfindung unter Verwendung der folgenden Definitionen beschrieben.
  • Die Bezeichnung "Halogen" oder "Halo" umfaßt F, Cl, Br und I.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet lineare, verzweigte oder cyclische Strukturen und Kombinationen davon mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen. So umfaßt C1-6-Alkyl zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, s- und t-Butyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • "Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen. C1-6-Alkoxy umfaßt zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.
  • "Alkylthio" bedeutet Alkylthiogruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. C1-6-Alkylthio umfaßt zum Beispiel Methylthio, Propylthio und Isopropylthio. Zum Beispiel bedeutet die Propylthiogruppe -SCH2CH2CH3.
  • "Halogenalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, einschließlich linearer, verzweigter oder cyclischer Strukturen, mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt worden sind, bis zur vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome durch Halogengruppen. C1-6-Halogenalkyl umfaßt zum Beispiel -CF3 und -CF2CF3.
  • "Halogenalkoxy" bedeutet eine Alkoxygruppe, einschließlich linearer, verzweigter oder cyclischer Strukturen, mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt worden sind, bis zur vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome durch Halogengruppen. C1-6-Halogenalkoxy umfaßt zum Beispiel -OCF3 und -OCF2CF3.
  • "Alkenyl" bedeutet lineare oder verzweigte Strukturen und Kombinationen davon mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Wasserstoff durch eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ersetzt sein kann. C2-6-Alkenyl umfaßt zum Beispiel Ethenyl, Propenyl, 1-Methylethenyl und Butenyl.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung haben die folgenden Abkürzungen die angegebenen Bedeutungen:
    BOC t-Butyloxycarbonyl
    CBZ Carbobenzoxy
    DCC 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DIBAL Diisobutylaluminiumhydrid
    DIEA N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin
    EDCI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EDTA Ethylendiamintetraessigsäure-Tetranatriumsalz-Hydrat
    FAB Fast Atom Bombardment
    FMOC 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    HMPA Hexamethylphosphoramid
    HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
    HRMS Hochauflösende Massenspektrometrie
    ICBF Isobutylchlorformiat
    KHMDS Kaliumhexamethyldisilazan
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    MCPBA Metachlorperbenzoesäure
    Ms Methansulfonyl = Mesyl
    MsO Methansulfonat = Mesylat
    NBS N-Bromsuccinimid
    NMM 4-Methylmorpholin
    PCC Pyridiniumchlorchromat
    PDC Pyridiniumdichromat
    Ph Phenyl
    PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat
    PTSA p-Toluolsulfonsäure
    RT Raumtemperatur
    rac. racemisch
    TfO Trifluormethansulfonat = Triflat
    DC Dünnschichtchromatographie
    Alkylgruppenabkürzungen
    Me Methyl
    Et Ethyl
    n-Pr n-Propyl
    i-Pr Isopropyl
    n-Bu n-Butyl
    i-Bu Isobutyl
    s-Bu sek.-Butyl
    t-Bu tert.-Butyl
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel A als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tromethamin.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u. a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein- und p-Toluol-sulfonsäure. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel A auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.
  • Die Größe der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel A wird natürlich von der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der speziellen Verbindung der Formel A und ihrem Verabreichungsweg abhängen. Sie wird auch gemäß einer Reihe von Faktoren variieren, einschließlich des Alters, des Gewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Reaktion des einzelnen Patienten. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugetiers, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 10 mg pro kg. Andererseits kann es in manchen Fällen notwendig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, etwa 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 2 g eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Zur Behandlung irgendwelcher der oben angegebenen Erkrankungen und Zustände kann Verbindung A oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammenset zungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit Wasser oder mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, dargereicht werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, Benzylalkohol, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z. B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der Formel A können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel A enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.) Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel A zur Wechselwirkung mit Prostaglandinrezeptoren macht sie für die Prävention oder Umkehrung unerwünschter Symptome, die von Prostaglandinen in einem Säugetier, insbesondere in einem menschlichen Subjekt, hervorgerufen werden, geeignet. Dieses Nachahmen oder dieser Antagonismus der Wirkungen von Prostaglandinen zeigt, daß die Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen davon geeignet sind, bei Säugetieren und insbesondere Menschen zu behandeln, zu verhindern oder zu lindern: Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Reihe von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptome, die mit Grippe oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnliche Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerz, postpartaler Schmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Migräne, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerative Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbrände, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen. Zusätzlich kann eine solche Verbindung zelluläre neoplastische Transformationen und metastatischen Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindungen der Formel A können auch bei der Behandlung und/oder Prävention von prostaglandinvermittelten Proliferationsstörungen, wie sie z. B. bei der diabetischen Retinopathie und bei Tumorangiogenese auftreten können, geeignet sein. Die Verbindungen der Formel A werden auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion durch Antagonisierung kontraktiler Prostanoide oder durch Nachahmung relaxierender Prostanoide inhibieren und können somit bei der Behandlung von Dysmenorrhö, vorzeitiger Wehentätigkeit, Asthma und eosinophilbezogenen Störungen geeignet sein. Sie werden auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, bei der Behandlung von Glaukom, zur Prävention von Knochenschwund (Behandlung von Osteoporose) und zur Förderung der Knochenbildung (Behandlung von Brüchen) und anderen Konchenerkrankungen, wie z. B. Paget-Krankheit, geeignet sein.
  • Aufgrund ihrer Prostanoid- oder Prostanoidantagonistenwirkung wird sich eine Verbindung der Formel A als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen Antiphlogistika kontrainduziert sind, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Geschwüren, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder mit einer rezidivierenden Geschichte gastrointestinaler Läsionen, GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämien, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen, Nierenerkrankung, Thrombose, okklusiven vaskulären Erkrankungen, bei Personen, die vor einer Operation stehen oder die Antikoagulantien einnehmen. Die Verbindungen der Formel A werden auch als zytoprotektives Mittel für Patienten in der Chemotherapie geeignet sein.
  • Die Verbindungen der Formel A werden als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche antiinflammatorische oder analgetische Verbindungen geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung prostaglandin-E2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel A und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z. B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen COX-2-selektiven Inhibitor, ein herkömmliches NSAID, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, einen weiteren Prostaglandinliganden, einschließlich Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung prostaglandin-E2-vermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel A, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung gemeinsamer Zwischenprodukte
  • Wie in Schema 1 veranschaulicht, wird das Thiophenderivat (3) durch Umsetzung von 2-Bromphenylbenzylether (1) mit Thiophen-3-boronsäure (2) unter Bedingungen, wie z. B. der palladiumkatalysierten Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion, hergestellt. Das Thiophenderivat (3) kann dann selektiv in der 2-Stellung unter Verwendung von Reagenzien, wie z. B. NBS in THF/H2O (50 : 1), bromiert werden. Die anschließende Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion mit der erwünschten Boronsäure (5) ergibt das erwünschte Benzoesäurederivat (6).
  • Schema 1
    Figure 00310001
  • Auf ähnliche Weise können die Thiophenisomere (13) wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden durch Umsetzung von 3-Bromthiophenverbindungen (7) unter palladiumkatalysierter Suzuki-Kreuzkupplung mit der erwünschten Boronsäure (8), um das Derivat (9) zu ergeben, das dann selektiv in der 2-Stellung unter Verwendung von Reagenzien, wie z. B. NBS in THF/H2O (50 : 1), bromiert wird. Schließlich führt die palladiumkatalysierte Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion zwischen dem Bromderivat (10) und der erwünschten Boronsäure (11), gefolgt von der basischen Hydrolyse des Esters, zum erwünschten Produkt (13).
  • Schema 2
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Das andere Thiophenisomer (17) wird durch eine wie in Schema 3 gezeigte Mehrschrittsequenz hergestellt. 3,4-Dibromthiophen (14) wird mit der Boronsäure (8) umgesetzt, um das Derivat (15) zu ergeben, das einmal der palladiumkatalysierten Suzuki-Kreuzkupplungsreaktion mit der erwünschten Boronsäure (11) ausgesetzt wird, gefolgt von der basischen Hydrolyse, um das erwünschte Material (17) zu ergeben.
  • Schema 3
    Figure 00340001
  • Repräsentative Verbindungen
  • Tabelle 1 veranschaulicht für die vorliegende Erfindung repräsentative Verbindungen der Formel A.
  • TABELLE 1
    Figure 00350001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00360001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00370001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00380001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00390001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00400001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00410001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00420001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00430001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00440001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00450001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00460001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00480001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00490001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00500001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00510001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00530001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00540001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00550001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00560001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00570001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00580001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00590001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00600001
  • ASSAYS ZUR ERMITTLUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
  • Die Verbindungen der Formel A können durch Verwendung der folgenden Assays getestet werden, um ihre Wirkung als Prostanoidantagonist oder -agonist in vitro und in vivo und ihre Selektivität zu demonstrieren. Die untersuchten Prostaglandinrezeptoren sind DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP und TP.
  • Stabile Expression von Prostanoidrezeptoren in den menschlichen embryonalen Nieren(HEK)-293(ebna)-Zelllinien
  • Prostanoidrezeptor-cDNAs, die Kodierungssequenzen in voller Länge entsprechen, wurden in die entsprechenden Stellen von Säugetier-Expressionsvektoren subkloniert und in HEK-293(ebna)-Zellen transfektiert. HEK-293(ebna)-Zellen, welche die einzelnen cDNAs exprimieren, wurden unter Selektion kultiviert, und nach 2–3wöchiger Kultivierung wurden einzelne Kolonien isoliert, wobei das Klonierungsringverfahren verwendet wurde, und anschließend zu klonalen Zelllinien expandiert.
  • Prostanoidrezeptorbindungsassays
  • HEK-293(ebna)-Zellen werden in Kultur gehalten, geerntet und die Membranen durch differentielle Zentrifugation hergestellt, gefolgt von der Lyse der Zellen in Gegenwart von Proteaseinhibitoren, um bei Rezeptorbindungsassays verwendet werden zu können. Die Prostanoidrezeptorbindungsassays werden in 10 mM MES/KOH (pH 6,0) (EPs, FP und TP) oder 10 mM HEPES/KOH (pH 7,4) (DP und IP), das 1 mM EDTA, 10 mM bivalentes Kation und den entsprechenden Radioliganden enthielt, durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Membranprotein initiiert. Die Liganden werden in Dimethylsulfoxid zugegeben, das bei allen Inkubationen konstant bei 1% (Vol./Vol.) gehalten wird. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM des entsprechenden nichtradioaktiven Prostanoids ermittelt. Die Inkubationen werden 60 Minuten lang bei Raumtemperatur oder 30°C durchgeführt und durch Schnellfiltration beendet. Die spezifische Bindung wird durch Subtraktion der nichtspezifischen Bindung von der Gesamtbindung berechnet. Die verbleibende spezifische Bindung bei jeder Ligandenkonzentration wird berechnet und als eine Funktion der Ligandenkonzentration ausgedrückt, um sigmoidale Konzentrations- Reaktions-Kurven zur Bestimmung der Ligandenaffinität zu erzeugen.
  • Prostanoidrezeptoragonist- und -antagonistassays
  • Whole-Cell-Second-Messenger-Assays, welche die Stimulierung (EP2, EP4, DP und IP in HEK-293(ebna)-Zellen) oder die Inhibierung (EP3 in menschlichen Erythroleukämie(HEL)-Zellen) der intrazellulären cAMP-Anreicherung oder der Mobilisierung von intrazellulärem Calcium (EP1, FP und TP in HEK-293(ebna)-Zellen, die mit Apoaequorin stabil transfektiert wurden) messen, werden durchgeführt, um zu ermitteln, ob die Rezeptorliganden Agonisten oder Antagonisten sind. Für cAMP-Assays werden die Zellen geerntet und in HBSS, das 25 mM HEPES, pH 7,4, enthält, erneut suspendiert. Die Inkubationen enthalten 100 μM RO-20174 (Phosphodiesterase-Typ-IV-Inhibitor, von Biomol erhältlich) und, nur beim EP3-Inhibierungsassay, 15 μM Forskolin, um die cAMP-Produktion anzuregen. Die Proben werden 10 Minuten lang bei 37°C inkubiert, die Reaktion wird beendet, und anschließend werden die cAMP-Spiegel gemessen. Für die Calciummobilisierungsassays werden die Zellen mit den Kofaktoren reduziertes Glutathion und Coelenterazin beladen, geerntet und in Ham-F12-Medium erneut suspendiert. Die Calciummobilisierung wird durch Aufzeichnen der durch die Calciumbindung an das intrazelluläre Photoprotein Aequorin hervorgerufenen Lumineszenz gemessen. Die Liganden werden in Dimethylsulfoxid zugegeben, das bei allen Inkubationen konstant bei 1% (Vol./Vol.) gehalten wird. Für Agonisten werden die Second-Messenger-Reaktionen als eine Funktion der Ligandenkonzentration ausgedrückt, und beide EC50-Werte und die maximale Reaktion, verglichen mit einem Prostanoid-Standard, werden berechnet. Für Antagonisten wird die Fähigkeit eines Liganden, eine Agonistreaktion zu inhibieren, durch die Schild-Analyse ermittelt, und sowohl der KB-Wert als auch der Steigungswert werden berechnet.
  • Rattenpfotenödemassay
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Chan et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 1531–1537, 1995) beschriebene Verfahren.
  • LPS-Induzierte Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Ratten
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Chan et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 1531–1537, 1995) beschriebene Verfahren.
  • LPS-Induzierte Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Chan et al. (Eur. J. Pharmacol. 327: 221–225, 1997) beschriebene Verfahren.
  • Durch Carrageenan induzierte akute inflammatorische Hyperalgesie bei Ratten
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Boyce et al. (Neuropharmacology 33: 1609–1611, 1994) beschriebene Verfahren.
  • Adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten
  • Weibliche Lewis-Ratten (Körpergewicht ~146–170 g) wurden gewogen, am Ohr markiert und in Gruppen aufgeteilt (eine negative Kontrollgruppe, bei der keine Arthritis induziert wurde, eine Vehikel-Kontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe, an die Indomethacin mit einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg verabreicht wurde, und vier Gruppen, an die eine Testverbindung mit Gesamt-Tagesdosen von 0,10–3,0 mg/kg verabreicht wurden), so daß die Körpergewichte innerhalb einer jeden Gruppe gleich waren. Sechs gruppen mit jeweils 10 Ratten wurden durch die Hinterpfote mit 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 ml leichtem Mineralöl (Adjuvans) beimpft, und eine negative Kontrollgruppe aus 10 Ratten wurden nicht mit Adjuvans beimpft. Die Körpergewichte, die kontralateralen Pfotenvolumina (ermittelt durch Quecksilberverdrängungsplethysmographie) und die lateralen Radiogramme (ermittelt unter Ketamin- und Xylazin-Betäubung) wurden vorher (Tag – 1) und 21 Tage lang nach der Adjuvans-Injektion ermittelt, und die primären Pfotenvolumen wurden vorher (Tag – 1) und am 4. und 21. Tag nach der Adjuvans-Injektion ermittelt. Für die Radiogramme und die Adjuvans-Injektion wurden die Ratten durch intramuskuläre Injektion von 0,03–0,1 ml einer Kombination aus Ketamin (87 mg/kg) und Xylazin (13 mg/kg) betäubt. Die Radiogramme wurden an beiden Hinterpfoten am Tag 0 und am Tag 21 unter Verwendung des Faxitrons (45 kVp, 30 Sekunden) und von Kodak-X-OMAT-TL-Film aufgenommen und in einem automatischen Prozessor entwickelt. Die Radiogramme wurden auf Änderungen in den Weich- und Hartgeweben von einem Prüfer, der die Versuchsdurchführung nicht kannte, ausgewertet. Die folgenden Radiogrammveränderungen wurden numerisch anhand ihrer Stärke eingestuft: erhöhtes Weichgewebevolumen (0–4), Verengung oder Aufweitung von Gelenkspalten (0–5), subchondrale Erosion (0–3), periosteale Reaktion (0–4), Osteolyse (0–4), Subluxation (0–3) und degenerative Gelenkveränderungen (0–3). Spezielle Kriterien wurden verwendet, um die numerische Einstufung der Stärke einer jeden Radiogrammänderung festzulegen. Die maximal mögliche Punktzahl pro Pfote war 26. Eine Testverbindung in Gesamt-Tagesdosen von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag, Indomethacin in einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag oder Vehikel (0,5% Methocel in sterilem Wasser) werden per os b. i. d. beginnend vor der Adjuvans-Injektion und weitere 21 Tage lang verabreicht. Die Verbindungen werden wöchentlich hergestellt, im Dunkeln bis zur Verwendung gekühlt und unmittelbar vor der Verabreichung im Vortex-Mixer vermischt.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden nicht-limitierenden Beispielen veranschaulicht. Alle Endprodukte der Formel A wurden durch NMR, DC und Massenspektrometrie analysiert.
  • Die Zwischenprodukte wurden durch NMR und DC analysiert.
  • Die meisten Verbindungen wurden durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt.
  • Die Umkristallisation und/oder das Schwenken (Suspension in einem Lösungsmittel, gefolgt vom Abfiltrieren des Feststoffs) erfolgte(n) mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Ether : Hexan 1 : 1.
  • Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben.
  • Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • 4-{3-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}BENZOESÄURE
  • 2-Bromphenylbenzylether (3,5 g, 13,3 mmol, hergestellt aus 2-Bromphenol durch Nacharbeiten von Standard-Benzylierungsverfahren) wurde mit Thiophen-3-boronsäure (2,1 g, 16,6 mmol, erworben von Lancaster), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (770 mg, 0,7 mmol) und 2 M Na2CO3 (25 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (75 ml) bei 90°C 24 Stunden lang umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat-Hexane 1 : 10) ergab 3,5 g Thiophen 3 (Schema 1), das in der 2-Stellung gemäß dem folgenden Verfahren selektiv bromiert wurde: Thiophen 3 (2,4 g, 9,0 mmol) wurde mit N-Bromsuccinimid (1,6 g, 9,0 mmol) in THF (50 ml), das 0,5 ml Wasser enthielt, behandelt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser und Diethylether versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat-Hexane 1 : 10) ergab 3,1 g des Bromthiophens 4. Das 2-Bromthiophenderivat 4 (3,1 g, 9,0 mmol) wurde mit 4-Carboxybenzolboronsäure (1,5 g, 9,1 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (520 mg, 0,5 mmol) und 2 M Na2CO3 (14 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) bei 90°C 24 Stunden lang umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat-Hexane 1 : 10) ergab 1,9 g der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm. 7,87 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,35–7,09 (11H, m), 6,96 (1H, dt, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,95 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H17SO3Na·1,5H2O: C, 66,20; H, 4,63; S, 7,36; gefunden: C, 66,0; H, 4,27; S, 7,44.
  • BEISPIEL 2
  • 4-{2-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-3-THIENYL}BENZOESÄURE
  • Eine Mischung aus 3-Bromthiophen (725 mg, 7,7 mmol) (Schema 2), Carboethoxybenzolboronsäure (1,1 g, 5,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (444 mg, 0,4 mmol) und 2 M Na2CO3 (9 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (60 ml) wurde 24 Stunden lang auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4, wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat-Hexane 1 : 5) ergab 800 mg Thiophenderivat 9, das durch Anwendung der oben beschriebenen Bedingungen in das Bromid 10 umgewandelt wurde. Das Bromid 10 (1,3 g, 4,0 mmol) wurde mit der Boronsäure 11 (1,3 g, 6,0 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (230 mg, 0,2 mmol) und 2 M Na2CO3 (1,2 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) bei 90°C 24 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat-Hexane 1 : 10) ergab 700 mg des Esters, der anschließend 5 Stunden lang in einer (1 : 1)-Mischung aus Dioxan-Wasser (insgesamt 10 ml) in Gegenwart von Lithiumhydroxid (210 mg) auf 50°C erwärmt wurde. Die Aufarbeitung ergab 456 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,11 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32, 7,22 (4H, 2m), 7,08 (2H, m), 6,97 (1H, dt, J = 10,0, 1,5 Hz), 4,95 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H17SO3Na·1,5H2O: C, 66,20; H, 4,63; S, 7,36; gefunden:
  • BEISPIEL 3
  • 2-(4-{3-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}PHENYL)ESSIGSÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Standardverfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,47 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30–7,06 (14H, m), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,95 (2H, s), 3,60 (2H, s).
  • BEISPIEL 4
  • (4-{3-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}PHENYL)METHAN-1-OL
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Beispiel 1(39 mg, 0,096 mmol) in THF (1,5 ml) bei –78°C wurde Et3BHLi (1 M in THF, 0,38 ml, 0,38 mmol) zugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht, mit Et2O verdünnt und der Reihe nach mit 10%iger HCl, wäßr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde mit wasserfr. MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (75% Hexane/25% AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (28,3 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32–7,05 (13H, m), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,97 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,95 (1H, t, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 5
  • 2-(4-{3-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}PHENYL)PROPAN-2-OL
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Beispiel 1 (34 mg, 0,084 mmol) in Ether (1,5 ml) bei –78°C wurde MeMgBr (3 M in Ether, 0,11 ml, 0,33 mmol) zugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht, mit Et2O verdünnt und der Reihe nach mit 10%iger HCl, wäßr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde mit wasserfr. MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (75% Hexane/25% AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (25,6 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,45–7,35 (3H, m), 7,39–7,05 (11H, m), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,95 (2H, s), 3,95 (1H, br. s), 1,47 (6H, s).
  • BEISPIEL 6
  • 1-(4-{3-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}PHENYL)ETHAN-1-OL
  • Zu einer Lösung des Alkohols von Beispiel 4 (200 mg, 0,536 mmol) in CH2Cl2 wird MnO2 (467 mg, 5,36 mmol) zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktion wird anschließend durch ein Celitepfropfen filtriert und die rohe Mischung in Ether (5,0 ml) verdünnt und auf –78°C abgekühlt. Anschließend wurde MeMgBr zugegeben (3 M in Ether, 0,22 ml, 0,66 mmol) und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht, mit Et2O verdünnt und der Reihe nach mit 10%iger HCl, wäßr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde mit wasserfr. MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der in zwei Teile geteilt wurde, und ein Teil wurde durch Flashchromatographie (70% Hexane/30% AcOEt) gereinigt, um die Titelverbindung (19,4 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32–7,05 (13H, m), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,97 (2H, s), 4,80 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,95 (3H, d, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 7
  • 4-{5-BROM-3-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}BENZOESÄURE
  • Zu einer Lösung von Beispiel 1 (0,48 g, 1,2 mmol) in THF/Wasser (10/0,1 ml) wurde N-Bromsuccinimid (0,22 g, 1,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit AcOEt und Wasser verdünnt und die vereinte organische Schicht mit 10%iger HCl, NaHCO3 (wäßr.), Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfr. MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (95% CH2Cl2/5% AcOEt) und Kristallisation (CH2Cl2/Hexane) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,16 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) dppm 7,76 (2H, d, J = 8,38 Hz), 7,23–7,11 (7H, m), 6,95 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,16 Hz), 6,71 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,90 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H16BrNaSO3·4H2O: C, 51,53; H, 4,32; S, 5,73; gefunden: C, 51,14; H, 3,76; S, 5,52.
  • BEISPIEL 8
  • 4-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,90 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38–7,05 (11H, m), 4,94 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H16ClSO3Na·H2O: C, 62,54; H, 3,94; S, 6,96; gefunden: C, 62,14; H, 3,82; S, 6,38.
  • BEISPIEL 9
  • 3-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,56–7,10 (14H, m), 5,13 (2H, s).
  • BEISPIEL 10
  • 2-CHLOR-5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,22 Hz), 7,40–7,20 (8H, m), 7,12–7,07 (3H, m), 4,92 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H15Cl2NaSO3·4H2O: C, 52,46; H, 4,22; S, 5,84; gefunden: C, 52,05; H, 3,95; 5, 5,54.
  • BEISPIEL 11
  • 2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-TETRAZOL-5-YL)PHENYL)(3-THIENYL)]-4-CHLOR-1-(PHENYLMETHOXY)BENZOL
  • Zu einer Lösung des Nitrils, das der Säure von Beispiel 9 entspricht, (0,10 g, 0,26 mmol) in N-Methylpyrrolidin wurden Pyridinhydrochlorid (0,30 g, 2,6 mmol) und Natriumazid (0,34 g, 5,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 36 Stunden lang bei 135°C gerührt, abgekühlt und anschließend durch Zugabe von 10%iger HCl gequencht, mit AcOEt verdünnt, mit 10%iger HCl, Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfr. MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (80% CH2Cl2/19% AcOEt/1% AcOH) gereinigt und anschließend kristallisiert (CH2Cl2/Hexane) wurde, um die Titelverbindung (0,05 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 8,10 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 5,22 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25–7,12 (5H, m), 7,07 (3H, m), 4,92 (2H, s).
  • BEISPIEL 12
  • 5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}-2-METHOXY-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,87 (1H, d, J = 2,30 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,22 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,80, 2,70 Hz), 7,32–7,20 (4H, m), 7,18–7,05 (6H, m), 4,97 (2H, s), 3,95 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H18ClNaSO4·3H2O: C, 56,98; H, 4,95; S, 6,08: gefunden: C, 56,86; H, 3,95; S, 5,50.
  • BEISPIEL 13
  • 3-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}-4-FLUOR-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 8,00 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 5,20 Hz), 7,30–7,10 (9H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,95 (2H, s), 1,97 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H15ClFNaSO3·2H2O: C, 58,01; H, 3,85; gefunden: C, 58,01; H, 3,40.
  • BEISPIEL 14
  • 3-{3-(5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}BENZAMID
  • Zu einer Lösung der Säure von Beispiel 9 (0,45 g, 1,1 mmol) in Pyridin (10 ml) bei 0°C wurde Methansulfonylchlorid (0,10 ml, 1,3 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Anschließend wurde Ammoniak zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde langsam durch Zugabe von 10%iger HCl gequencht, mit AcOEt verdünnt, mit 10%iger HCl, NaHCO3 (wäßr.), Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfr. MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Kristallisation (AcOEt/Hexane) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,4 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 3,57 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,17 Hz), 7,38 (1H, br. s), 7,31–7,23 (6H, m), 7,18 (1H, d, J = 5,10 Hz), 7,15–7,02 (4H, m), 6,62 (1H, br. s), 4,95 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H18ClNSO2·H2O: C, 65,82; H, 4,60; N, 3,20; S, 7,32; gefunden: C, 66,21; H, 4,23; N, 3,00; S, 7,53.
  • BEISPIEL 15
  • 2-(3-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}PHENYL)-ESSIGSÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,29–7,05 (13H, m), 4,91 (2H, s), 3,52 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H18ClNaSO3·1,5H2O: C, 62,04; H, 4,37; S, 6,62: gefunden: C, 61,63; H, 4,14; S, 6,37.
  • BEISPIEL 16
  • 4-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}-2-METHYL-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,80 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,28–7,00 (11H, m), 4,88 (2H, s), 2,05 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H18ClSO3Na·1,5H2O: C, 62,05; H, 4,37; S, 6,63; gefunden: C, 62,34; H, 4,00; S, 6,16.
  • BEISPIEL 17
  • 4-(3-{2-[(2-CHLOR-4-FLUORPHENYL)METHOXY]-5-NITROPHENYL}-2-THIENYL)BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 8,28 (1H, dd, J = 9,13, 2,88 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,87 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,52 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,20 Hz), 7,39–7,14 (6H, m), 7,05 (1H, dt, J = 8,44, 2,60 Hz), 5,14 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C24H14FClNNaSO5·2H2O: C, 53,19; H, 3,34; N, 2,58; S, 5,92 gefunden: C, 52,71; H, 2,90; N, 2,52; S, 5,67.
  • BEISPIEL 18
  • (4-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}PHENYL)-N-(3-PYRIDYLMETHYL)FORMAMID
  • Die Benzoesäure von Beispiel 8 (900 mg, 2,2 mmol) wurde bei –78°C zu einer Mischung aus EDCI (820 mg, 4,4 mmol) und 3-Aminomethylpyridin (330 μl, 3,0 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden lang gerührt und mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbo natlösung versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat : Dichlormethan, 3 : 7) ergab 450 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,60 (1H, br. s), 8,46 (1H, m), 8,31 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31–7,16 (9H, m), 7,06 (3H, m), 4,94 (2H, s), 4,62 (2H, br. d). Elementaranalyse berechnet für C30H24ClN2SO2Na·H2O: C, H, S; gefunden: C, H, S.
  • BEISPIEL 19
  • [4-(3-{2-[(2-CHLOR-4-FLUORPHENYL)METHOXY]-5-NITROPHENYL}(2-THIENYL))PHENYL]-N-(3-PYRIDYLMETHYL)FORMAMID
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des für Beispiel 18 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 8,78 (1H, s), 8,68 (1H, br. s), 8,63 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,35 (1H, d, J = 8,16 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 9,13, 2,90 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,86 Hz), 7,79 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 5,20 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9,13 Hz), 7,27 (5H, m), 7,08 (1H, m), 5,13 (2H, s), 4,75 (2H, d, J = 5,71 Hz).
  • BEISPIEL 20
  • (4-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}PHENYL)-N-(2-THIENYLSULFONYL)FORMAMID
  • Die Benzoesäure von Beispiel 8 (350 mg, 0,8 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu einer Mischung von EDCI (175 mg, 0,9 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (300 mg, 2,5 mmol) und 2-Sulfonamidothiophen (156 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (12 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer 1 N HCl-Lösung versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat : Dichlormethan, 3 : 7), gefolgt von Verreiben in Dichlormethan : Hexane (1 : 10), ergab 290 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,99 (1H, dd, J = 5,5, 1,5 Hz), 7,91 (1H, m), 7,81 (2H, d, J = 11,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,29 (1H, m), 7,20 (6H, m), 7,10 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,06 (2H, m), 4,91 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C28H19ClNS3O4Na·1,5H2O: C, 54,67; H, 3,61; S, 15,64; N, 2,28; gefunden: C, 54,28; H, 3,24; S, 15,60; N, 2,29.
  • BEISPIEL 21
  • 4-(3-{2-[(2,4-DIFLUORPHENYL)METHOXY]-5-CHLORPHENYL}(2-THIENYL))-3-METHYLBENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,77 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,29–7,17 (4H, m), 7,07 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,09 (2H, s), 1,97 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H16ClF2NaSO3·2,5H2O: C, 55,82; H, 3,93; S, 5,96; gefunden: C, 55,61; H, 3,41; S, 5,87.
  • BEISPIEL 22
  • 4-(3-{5-CHLOR-2-[(4-FLUORPHENYL)METHOXY]PHENYL}(2-THIENYL))-3-METHYLBENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,80 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,35–7,25 (4H, m), 7,20 (1H, dd, J = 7,5, 2,2 Hz), 7,12–7,02 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,03 (2H, s), 2,05 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H17ClFNaSO3·1,5H2O: C, 59,82; H, 5,01; gefunden: C, 59,74; H, 3,67.
  • BEISPIEL 23
  • 4-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}-3-METHYL-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,80 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,35–7,15 (8H, m), 7,04–6,98 (2H, m), 5,03 (2H, s), 2,05 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H18ClNaSO3·1H2O: C, 63,22; H, 4,24; S, 6,75: Gefunden: C, 63,11; H, 4,04; S, 6,62.
  • BEISPIEL 24
  • 4-{4-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-3-THIENYL}BENZOESÄURE
  • 3,4-Bromthiophen (920 μl, 7,7 mmol) wurde mit 8 (500 mg, 2,6 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (150 mg, 0,15 mmol) und 2 M Na2CO3 in 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) bei 90°C 12 Stunden lang behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat : Hexane, 1 : 8) ergab 420 mg 15, das anschließend mit Boronsäure 11 behandelt wurde, wobei ein Verfahren nachgearbeitet wurde, das ähnlich dem bereits beschriebenen (vide supra) Verfahren war, um 16 zu ergeben. Der Ethylester 16 (560 mg, 1,4 mmol) wurde anschließend mit 1 N Lithiumhydroxid (8 ml) in Dioxan (16 ml) 5 Stunden lang bei 50°C hydrolysiert. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer 1 N HCl-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Dichlormethan : Ethylacetat : Essigsäure, 95 : 4 : 1) ergab die Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 7,84 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,46 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,29–7,20 (7H, m), 6,99–6,93 (4H, m), 4,76 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C30H25N2SCl2O·1H2O: C, 67,59; H, 4,49; gefunden: C, 67,54; H, 4,33.
  • BEISPIEL 25
  • (4-{4-[2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](3-THIENYL)}PHENYL)-N-(3-PYRIDYLMETHYL)FORMAMID
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des für Beispiel 18 beschriebenen Standard-Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,60 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,30 (1H, br, s), 7,75 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,23 (8H, m), 6,95 (4H, m), 4,77 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 6,1 Hz). Elementaranalyse berechnet für C30H25N2SClO2·0,5H2O: C, 69,02; H, 5,02; N, 5,37; S, 6,15; gefunden: C, 68,51; H, 5,06; N, 5,39; S, 6,62.
  • BEISPIEL 26
  • 4-[3-(2-{[4-(DIFLUORMETHOXY)PHENYL]METHOXY}-5-CHLORPHENYL)(2-THIENYL)]-3-METHYLBENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Standard-Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,82 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32 (4H, m), 7,20 (1H, dd, J = 11,5, 1,5 Hz), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,97 (1H, s), 5,06 (2H, s).
  • BEISPIEL 27
  • 4-(3-{2-[(4-CARBOXYPHENYL)METHOXY]-5-CHLORPHENYL}-2-THIENYL)-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Standard-Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,88 (4H, t, J = 7,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,31 (3H, m), 7,19 (4H, m), 7,10 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5,04 (2H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H15ClN2SO5Na·6H2O: C, 48,67; H, 4,41; gefunden: C, 49,00; H, 3,50.
  • Beispiel 28
  • 3-(3-{2-[(4-CARBOXYPHENYL)METHOXY]-5-CHLORPHENYL}-2-THIENYL)-BENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Standard-Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,98 (1H, s), 7,92 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 (1H, m), 7,40 (1H, t, J = 10,0 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 11,7, 1,5 Hz), 7,21 (4H, m), 7,09 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5,01 (2H, s).
  • BEISPIEL 29
  • 4-(3-{5-CHLOR-2-[(2-CHLOR-4-FLUORPHENYL)METHOXY]PHENYL}-(2-THIENYL))-3-METHYLBENZOESÄURE
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des in Beispiel 1 beschriebenen Standard-Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 7,79 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,36–7,05 (7H, m), 7,00 (1H, d, J = 2,68 Hz), 5,07 (2H, s), 2,04 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H16Cl2FNaSO3·H2O: C, 56,94; H, 3,44; S, 6,08; gefunden: C, 57,18; H, 3,40; S, 6,33.
  • BEISPIEL 30
  • [4-(3-{5-CHLOR-2-[(2-CHLOR-4-FLUORPHENYL)METHOXY]PHENYL}(2-THIENYL))-3-METHYLPHENYL]-N-(3-PYRIDYLMETHYL)FORMAMID
  • Hergestellt durch Nacharbeiten des für Beispiel 18 beschriebenen Standard-Verfahrens. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 8,61 (1H, s), 8,42 (2H, m), 7,80–7,65 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 5,18 Hz), 7,45–7,00 (9H, m), 5,05 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,00 (3H, s). Elementaranalyse berechnet für C31H24N2Cl3FO2·0,5H2O: C, 59,77; H, 4,05; N, 4,50; S, 5,15; gefunden: C, 59,91; H, 4,22; N, 4,47; S, 5,38.

Claims (21)

  1. Eine Verbindung, dargestellt durch Formel A
    Figure 00770001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, wobei: y und z unabhängig 0–2 sind, mit der Maßgabe, daß y + z = 2, Ra ausgewählt ist aus: 1) Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus: a) Furyl, b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl, c) Imidazolyl, d) Isoxazolyl, e) Isothiazolyl, f) Oxadiazolyl, g) Oxazolyl, h) Pyrazolyl, i) Pyrrolyl, j) Thiadiazolyl, k) Thiazolyl, l) Thienyl, m) Triazolyl und n) Tetrazolyl, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, substituiert ist, 2) -COR6, 3) -NR7R8, 4) -SO2R9, 5) Hydroxy, 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C1-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: (a) -COR6, (b) -NR7R8, (c) -SO2R9, (d) Hydroxy, (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-alkoxy und (f) Heteroaryl, mit der Maßgabe, daß sich Ra am Phenylring, an den es gebunden ist, in einer 1,3- oder 1,4-Beziehung relativ zur Thienylgruppe, die in Formel A dargestellt ist, befindet, jedes R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt ist aus: 1) Wasserstoff, 2) Halogen, 3) C1-6-Alkyl, 4) C1-6-Alkoxy, 5) C1-6-Alkylthio, 6) Nitro, 7) Carboxy und 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, substituiert sind, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus: (1) Wasserstoff, (2) Hydroxy, (3) SO2R9, (4) C1-6-Alkyl, (5) C1-6-Alkoxy, (6) Phenyl, (7) Naphthyl, (8) Furyl, (9) Thienyl und (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hydroxy, (2) N(R10)2, (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 (4) Phenyl, (5) Naphthyl, (6) Furyl, (7) Thienyl und (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R11 Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 oder Pyridyl ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Ra ausgewählt ist aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Ra ausgewählt ist aus:
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei 1–3 der Reste R1 und R2 ausgewählt ist/sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H und Halogen.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eines von y und z 0 bedeutet und das andere 2 bedeutet.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Ra ausgewählt ist aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist, 1–3 der Reste R1 und R2 ausgewählt ist/sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2, jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind, jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H und Halogen, und eines von y und z 0 bedeutet und das andere 2 bedeutet.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Ra ausgewählt ist aus:
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Figure 00860001
    1–3 der Reste R1 und R2 ausgewählt ist/sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2, jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind, jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus: H und Halogen, und eines von y und z 0 bedeutet und das andere 2 bedeutet.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: (a) 4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}benzoesäure, (b) 4-{2-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-3-thienyl}benzoesäure, c) 2-(4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-essigsäure, (d) (4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-methan-1-ol, (e) 2-(4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-propan-2-ol, (f) 1-(4-{3-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}phenyl)-ethan-1-ol, (g) 4-{5-Brom-3-[2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}benzoesäure, (h) 4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-benzoesäure, (i) 3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-benzoesäure, (j) 2-Chlor-5-{3-[5-chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}benzoesäure, (k) 2-[2-(3-(2H-1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)phenyl)(3-thienyl)]-4-chlor-1-(phenylmethoxy)benzol, (l) 5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-2-methoxybenzoesäure, (m) 3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-4-fluorbenzoesäure, (o) 3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}benzamid, (p) 2-(3-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-phenyl)essigsäure, (q) 4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-2-methylbenzoesäure, (r) 4-(3-{2-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-5-nitrophenyl}-2-thienyl)benzoesäure, (s) (4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-phenyl)-N-(3-pyridylmethyl)formamid, (t) [4-(3-{2-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-5-nitrophenyl}(2-thienyl))phenyl]-N-(3-pyridylmethyl)formamid, (u) (4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}- phenyl)-N-(2-thienylsulfonyl)formamid, (v) 4-(3-{2-[(2,4-Difluorphenyl)methoxy]-5-chlorphenyl}(2-thienyl))-3-methylbenzoesäure, (w) 4-(3-{5-Chlor-2-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl}(2-thienyl))-3-methylbenzoesäure, (x) 4-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}-3-methylbenzoesäure, (y) 4-{4-[2-(Phenylmethoxy)phenyl]-3-thienyl}benzoesäure, (z) (4-{4-[2-(Phenylmethoxy)phenyl](3-thienyl)}phenyl)-N-(3-pyridylmethyl)formamid, (aa) 4-[3-(2-{[4-Difluormethoxy)phenyl]methoxy}-5-chlorphenyl)(2-thienyl)]-3-methylbenzoesäure, (ab) 4-(3-{2-[(4-Carboxyphenyl)methoxy]-5-chlorphenyl}-2-thienyl)benzoesäure, (ac) 3-(3-{2-[(4-Carboxyphenyl)methoxy]-5-chlorphenyl}-2-thienyl)benzoesäure, (ad) 4-(3-{5-Chlor-2-[(2-chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-phenyl}(2-thienyl))-3-methylbenzoesäure und (ae) [4-(3-{5-Chlor-2-[(2-chlor-4-fluorphenyl)methoxy]-phenyl}(2-thienyl))-3-methylphenyl)-N-(3-pyridylmethyl)formamid, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung.
  14. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrats oder Esters davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung.
  15. Die Verwendung nach Anspruch 14, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus: (1) Schmerz, Fieber oder Entzündung, verbunden mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerz, postpartalem Schmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Migräne, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen, (2) zellulären neoplastischen Transformationen oder metastatischem Tumorwachstum, (3) diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese, (4) prostanoidinduzierter Glattmuskelkontraktion, verbunden mit Dysmenorrhö, vorzeitiger Wehentätigkeit, Asthma oder eosinophilbezogenen Störungen, (5) Alzheimer-Krankheit, (6) Glaukom, (7) Knochenschwund, (8) Osteoporose, (9) Förderung der Knochenbildung, (10) Paget-Krankheit, (11) Zytoprotektion bei peptischen Geschwüren, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder anderen gastrointestinalen Läsionen, (12) GI-Blutung und Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, (13) Koagulationsstörungen, ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen, (14) Nierenerkrankung, (15) Thrombose, (16) okklusiver vaskulärer Erkrankung, (17) Operationsvorbereitung und (18) Antikoagulation.
  16. Die Verwendung nach Anspruch 15, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus: Schmerz, Fieber oder Entzündung, verbunden mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerz, postpartalem Schmerz, Dysmenorrhö, Kopfschmerz, Migräne, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen.
  17. Die Verwendung nach Anspruch 16, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung Schmerz, Fieber oder Entzündung, verbunden mit Dysmenorrhö, ist.
  18. Die Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Ansprüche 1 bis 11 zusammen verabreicht wird mit einem weiteren Mittel oder Wirkstoff, ausgewählt aus: (1) einem Analgetikum, ausgewählt aus Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, einem Narkotikum, (2) einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum, (3) Koffein, (4) einem H2-Antagonisten, (5) Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, (6) Simethicon, (7) einem Schleimlöser, ausgewählt aus Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder levo-Desoxyephedrin, (8) einem Hustenmittel, ausgewählt aus Kodein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan und Dextramethorphan, (9) einem weiteren Prostaglandinliganden, ausgewählt aus Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol und Rosaprostol, einem Diuretikum und (10) einem sedierenden oder nichtsedierenden Antihistamin.
  19. Die Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Verbindung zusammen mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum verabreicht wird.
  20. Die Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Verbindung zusammen verabreicht wird mit einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum, ausgewählt aus: Aspirin, Ibuprofen, Naproxen und Ketoprofen.
  21. Die Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die Verbindung zusammen mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum, ausgewählt aus Rofecoxib und Celecoxib, verabreicht wird.
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