DE60024648T2 - Carbonsäuren und acylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden - Google Patents

Carbonsäuren und acylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von prostaglandinvermittelten Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen davon. Insbesondere unterscheiden sich die Verbindungen der Erfindung strukturell von NSAIDs und Opiaten und sind Antagonisten der Schmerz- und Entzündungswirkungen von Prostaglandinen vom E-Typ.
  • Zwei Übersichtsartikel beschreiben die Charakterisierung und therapeutische Bedeutung der Prostanoidrezeptoren sowie der am häufigsten verwendeten selektiven Agonisten und Antagonisten: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf und Velo, Hrsg., Plenum Press, New York, 1996, Kap. 14, 137–154, und Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83–87. Ein Artikel aus The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735–740) legt nahe, daß Prostaglandin E2 (PGE2) Allodynie durch die EP1-Rezeptorunterart und Hyperalgesie durch die EP2 und EP3 Rezeptoren im Rückenmark der Maus ausübt.
  • Daher haben selektive Prostaglandinliganden, -agonisten und -antagonisten, je nachdem, welche Prostaglandin-E-Rezeptor-Unterart betrachtet wird, antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften ähnlich eines herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikums und inhibieren zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen und besitzen antikarzinogene Wirkungen. Diese Verbindungen besitzen eine verminderte Fähigkeit, einige der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen von NSAIDs, die unterschiedslose Cyclooxygenaseinhibitoren sind, zu induzieren. Insbesondere haben die Verbindungen ein verringertes Potential für gastrointestinale Toxizität, ein verringertes Potential für Nierennebenwirkungen, eine verringerte Auswirkung auf die Blutungszeiten und eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten hervorzurufen.
  • In The American Physiological Society (1994, 267, R289–R294), legen Untersuchungen nahe, daß eine PGE-2-induzierte Hyperthermie bei der Ratte vorwiegend durch den EP1-Rezeptor vermittelt wird. Die World-Patent-Anmeldungen WO 96/06822 (7. März 1996), WO 96/11902 (25. April 1996) und die EP 752421-A1 (8. Januar 1997) offenbaren Verbindungen, die bei der Behandlung von prostaglandinvermittelten Erkrankungen geeignet sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel A:
    Figure 00020001
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei:
    y und z unabhängig 0–2 sind, so daß y + z = 2,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Furyl,
    • b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl,
    • c) Imidazolyl,
    • d) Isoxazolyl,
    • e) Isothiazolyl,
    • f) Oxadiazolyl,
    • g) Oxazolyl,
    • h) Pyrazolyl,
    • i) Pyrrolyl,
    • j) Thiadiazolyl,
    • k) Thiazolyl,
    • l) Thienyl,
    • m) Triazolyl und
    • n) Tetrazolyl, wobei Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    • 2) -COR6,
    • 3) -NR7R8,
    • 4) -SO2R9,
    • 5) Hydroxy,
    • 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und
    • 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) -COR6,
    • (b) -NR7R8,
    • (c) -SO2R9,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-akoxy und
    • (f) Heteroaryl,
    so daß Ra sich am Pyridylring befindet, an den es in einer 1,3- oder 1,4-Beziehung relativ zur in Formel A dargestellten Thienylgruppe gebunden ist,
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) Halogen,
    • 3) C1-6-Alkyl,
    • 4) C1-6-Alkoxy,
    • 5) C1-6-Alkylthio,
    • 6) Nitro,
    • 7) Carboxy und
    • 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Hydroxy,
    • (3) SO2R9,
    • (4) C1-6-Alkyl,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) Naphthyl,
    • (8) Furyl,
    • (9) Thienyl und
    • (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Hydroxy,
    • (2) N(R10)2,
    • (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    • (4) Phenyl,
    • (5) Naphthyl,
    • (6) Furyl,
    • (7) Thienyl und
    • (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 und Pyridyl.
  • Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung oder Prävention von prostaglandinvermittelten Erkrankungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wird unter Verwendung der folgenden Definitionen beschrieben, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Die Bezeichnung "Halogen" oder "Halo" umfaßt F, Cl, Br und I.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet lineare, verzweigte oder cyclische Strukturen und Kombinationen daraus mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen. Daher umfaßt zum Beispiel C1-6-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, s- und t-Butyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • "Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen. Zum Beispiel umfaßt C1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und dergleichen.
  • "Alkylthio" bedeutet Alkylthiogruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Zum Beispiel umfaßt C1-6 Alkylthio Methylthio, Propylthio, Isopropylthio usw.
  • "Halogenalkyl" bedeutet eine wie oben beschriebene Alkylgruppe, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt wurden, bis zur vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome durch Halogengruppen. Zum Beispiel umfaßt C1-6-Halogenalkyl -CF3, -CF2CF3 und dergleichen.
  • "Halogenalkoxy" bedeutet eine wie oben beschriebene Alkoxygruppe, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt wurden, bis zur vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome durch Halogengruppen. Zum Beispiel umfaßt C1-6-Halogenalkoxy -OCF3, -OCF2CF3 und dergleichen.
  • "Alkenyl" bedeutet lineare oder verzweigte Strukturen und Kombinationen davon mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Wasserstoff durch eine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ersetzt sein kann. Zum Beispiel umfaßt C2-6-Alkenyl Ethenyl, Propenyl, 1-Methylethenyl, Butenyl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung haben die folgenden Abkürzungen die angegebenen Bedeutungen:
    • BOC
    = t-Butyloxycarbonyl
    CBZ
    = Carbobenzoxy
    DCC
    = 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    DIBAL
    = Diisobutylaluminiumhydrid
    DIEA
    = N,N-Diisopropylethylamin
    DMAP
    = 4-(Dimethylamino)pyridin
    EDCl
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure-Tetranatriumsalz-Hydrat
    FAB
    = Fast Atom Bombardment
    FMOC
    = 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    HMPA
    = Hexamethylphosphoramid
    HATU
    = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOBt
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    HRMS
    = Hochauflösende Massenspektrometrie
    ICBF
    = Isobutylchlorformiat
    KHMDS
    = Kaliumhexamethyldisilazan
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    MCPBA
    = Metachlorperbenzoesäure
    Ms
    = Methansulfonyl = Mesyl
    MsO
    = Methansulfonat = Mesylat
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    NMM
    = 4-Methylmorpholin
    PCC
    = Pyridiniumchlorchromat
    PDC
    = Pyridiniumdichromat
    Ph
    = Phenyl
    PPTS
    = Pyridinium-p-toluolsulfonat
    pTSA
    = p-Toluolsulfonsäure
    RT
    = Raumtemperatur
    rac.
    = racemisch
    TfO
    = Trifluormethansulfonat = Triflat
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
  • Alkylgruppenabkürzungen
    • Me
      = Methyl
      Et
      = Ethyl
      n-Pr
      = n-Propyl
      i-Pr
      = Isopropyl
      n-Bu
      = n-Butyl
      i-Bu
      = Isobutyl
      s-Bu
      = sek.-Butyl
      t-Bu
      = tert.-Butyl
  • Bei einem Aspekt der Erfindung betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00070001
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei:
    y und z unabhängig 0–2 sind, so daß y + z = 2,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Furyl,
    • b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl,
    • c) Imidazolyl,
    • d) Isoxazolyl,
    • e) Isothiazolyl,
    • f) Oxadiazolyl,
    • g) Oxazolyl,
    • h) Pyrazolyl,
    • i) Pyrrolyl,
    • j) Thiadiazolyl,
    • k) Thiazolyl,
    • l) Thienyl,
    • m) Triazolyl und
    • n) Tetrazolyl, wobei Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    • 2) -COR6,
    • 3) -NR7R8,
    • 4) -SO2R9,
    • 5) Hydroxy,
    • 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und
    • 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) -COR6,
    • (b) -NR7R8,
    • (c) -SO2R9,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-akoxy und
    • (f) Heteroaryl,
    so daß Ra sich am Pyridylring befindet, an den es in einer 1,3- oder 1,4-Beziehung relativ zur in Formel A dargestellten Thienylgruppe gebunden ist,
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) Halogen,
    • 3) C1-6 Alkyl,
    • 4) C1-6-Alkoxy,
    • 5) C1-6-Alkylthio,
    • 6) Nitro,
    • 7) Carboxy und
    • 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Hydroxy,
    • (3) SO2R9,
    • (4) C1-6-Alkyl,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) Naphthyl,
    • (8) Furyl,
    • (9) Thienyl und
    • (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Hydroxy,
    • (2) N(R10)2,
    • (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    • (4) Phenyl,
    • (5) Naphthyl,
    • (6) Furyl,
    • (7) Thienyl und
    • (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 und Pyridyl.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A':
    Figure 00100001
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate und Ester davon, wobei:
    y und z unabhängig 0–2 sind, so daß y + z = 2,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Furyl,
    • b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl,
    • c) Imidazolyl,
    • d) Isoxazolyl,
    • e) Isothiazolyl,
    • f) Oxadiazolyl,
    • g) Oxazolyl,
    • h) Pyrazolyl,
    • i) Pyrrolyl,
    • j) Thiadiazolyl,
    • k) Thiazolyl,
    • l) Thienyl,
    • m) Triazolyl und
    • n) Tetrazolyl, wobei Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    • 2) -COR6,
    • 3) -NR7R8,
    • 4) -SO2R9,
    • 5) Hydroxy,
    • 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und
    • 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (a) -COR6,
    • (b) -NR7R8,
    • (c) -SO2R9,
    • (d) Hydroxy,
    • (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-akoxy und
    • (f) Heteroaryl,
    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • 1) Wasserstoff,
    • 2) Halogen,
    • 3) C1-6-Alkyl,
    • 4) C1-6-Alkoxy,
    • 5) C1-6-Alkylthio,
    • 6) Nitro,
    • 7) Carboxy und
    • 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Hydroxy,
    • (3) SO2R9,
    • (4) C1-6-Alkyl,
    • (5) C1-6-Alkoxy,
    • (6) Phenyl,
    • (7) Naphthyl,
    • (8) Furyl,
    • (9) Thienyl und
    • (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (1) Hydroxy,
    • (2) N(R10)2,
    • (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11,
    • (4) Phenyl,
    • (5) Naphthyl,
    • (6) Furyl,
    • (7) Thienyl und
    • (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl,
    R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und
    R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 und Pyridyl.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert wie ursprünglich definiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Speziell betrifft eine Ausführungsform der Erfindung, die von Interesse ist, eine Verbindung der Formel A oder A', wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Innerhalb dieser Ausführungsform der Erfindung sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Speziell betrifft eine Unterklasse der Erfindung, die von Interesse ist, Verbindungen der Formel A oder A', wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2H, CH2OH, C(OH)(CH3)2, CH(OH)CF3 und C(O)CF3. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei 1–3 der Reste R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls wie ursprünglich definiert substituiert sind. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei eine der Variablen y und z 0 bedeutet und die andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung, die von ganz besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert wie ursprünglich definiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist,
    R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2,
    R4 und R5 unabhängig Elemente bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls substituiert sind wie ursprünglich definiert,
    jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen,
    und eine der Variablen y und z 0 bedeutet und die andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von ganz besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei:
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2,
    R4 und R5 unabhängig Elemente bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls substituiert sind wie ursprünglich definiert,
    jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen,
    und eine der Variablen y und z 0 bedeutet und die andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung, die von ganz besonderem Interesse ist, betrifft Verbindungen der Formel A oder A', wobei:
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2H, CH2OH, C(OH)(CH3)2, CH(OH)CF3 und C(O)CF3,
    R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2,
    R4 und R5 unabhängig Elemente bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxy gruppen gegebenenfalls substituiert sind wie ursprünglich definiert,
    jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen,
    und eine der Variablen y und z 0 bedeutet und die andere 2 bedeutet. Innerhalb dieser Unterklasse sind alle anderen Variablen wie ursprünglich definiert.
  • Beispielhaft für die Erfindung sind die folgenden Verbindungen:
    • (a) 5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}pyridin-3-carbonsäure,
    • (b) (5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-3-pyridyl)methan-1-ol,
    • (c) 2-(5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-3-pyridyl)propan-2-ol,
    • (d) 1-(5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}(3-pyridyl))-2,2,2-trifluorethan-1-ol und
    • (e) 1-(5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}(3-pyridyl))-2,2,2-trifluorethan-1-on.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel A oder A' in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Schmerz, Fieber oder Entzündung in Verbindung mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerzen, Post-Partum-Schmerzen, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen;
    • (2) zellulären neoplastischen Transformationen oder metastatischem Tumorwachstum,
    • (3) diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese,
    • (4) prostanoidinduzierter Glattmuskelkontraktion in Verbindung mit Dysmenorrhö, vorzeitiger Wehentätigkeit, Asthma oder eosinophilen Störungen,
    • (5) Alzheimer-Krankheit,
    • (6) Glaukom,
    • (7) Knochenschwund,
    • (8) Osteoporose,
    • (9) Förderung der Knochenbildung,
    • (10) Paget-Krankheit,
    • (11) Zytoprotektion bei peptischen Geschwüren, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis und anderen gastrointestinalen Läsionen,
    • (12) Gl-Blutung und Patienten unter Chemotherapie,
    • (13) Koagulationsstörungen, ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen,
    • (14) Nierenerkrankung,
    • (15) Thrombose,
    • (16) okklusiver Gefäßerkrankung,
    • (17) Prächirurgie und
    • (18) Antikoagulation.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Schmerz, Fieber oder Entzündung in Verbindung mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerzen, Post-Partum-Schmerzen, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung Schmerz, Fieber oder Entzündung in Verbindung mit Dysmenorrhö ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die Verbindung zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die Verbindung zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) einem Analgetikum, ausgewählt aus Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, einem Narkotikum,
    • (2) einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum,
    • (3) Koffein,
    • (4) einem H2-Antagonisten,
    • (5) Aluminium- oder Magnesiumhydroxid,
    • (6) Simethicon,
    • (7) einem Abschwellungsmittel, ausgewählt aus Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin,
    • (8) einem Hustenmittel, ausgewählt aus Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan und Dextramethorphan,
    • (9) einem anderen Prostaglandinliganden, ausgewählt aus Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol und Rosaprostol, einem Diuretikum und
    • (10) einem sedierenden oder nichtsedierendem Antihistamin. Beispiele für COX-2-Inhibitoren sind in den US-Patenten Nr. 5 474 995, 5 633 272 und 5 466 823 und in der WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691 und WO 95/0051 offenbart.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die Verbindung zusammen mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum verabreicht wird.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die Verbindung zusammen mit einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum verabreicht wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Aspirin, Ibuprofen, Naproxen und Ketoprofen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel A oder A' an einen Säugerpatienten, der eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, welche die Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bewirkt, umfaßt, wobei die Verbindung zusammen mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum verabreicht wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Rofecoxib und Celecoxib.
  • Salze
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel A oder A' als Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und sie können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen erhalten worden sind, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen. Aus anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, daß bei der folgenden Erörterung der Behandlungsverfahren Verweise auf die Verbindungen der Formel A oder A' auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Dosisbereiche
  • Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel A oder A' wird natürlich mit der Beschaffenheit und Schwere des zu behandelnden Zustandes und mit der speziellen Verbindung der Formel A und mit deren Verabreichungsweg variieren. Sie wird auch entsprechend einer Reihe von Faktoren, einschließlich des Alters, des Gewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und des Ansprechverhaltens des einzelnen Patienten, variieren.
  • Im allgemeinen wird die Tagesdosis von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugers, vorzugsweise von 0,01 mg bis etwa 10 mg pro kg, variieren. Andererseits kann es in manchen Fällen notwendig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von dem behandelten Wirt und von der speziellen Verabreichungsart abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer entsprechenden und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 2 g eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Zur Behandlung irgendwelcher der prostanoidvermittelten Erkrankungen können die Verbindungen der Formel A oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit wassermischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z.B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Verbindungen der Formel A oder A' können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei Umgebungstemperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird und den Arzneistoff freisetzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel A oder A' enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.) Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Nutzen
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel A oder A', mit Prostaglandinrezeptoren wechselzuwirken, macht sie zur Prävention oder Umkehrung unerwünschter Symptome, die von Prostaglandinen bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen, hervorgerufen werden, geeignet. Das Nachahmen oder der Antagonismus der Wirkungen von Prostaglandinen zeigt, daß die Verbindungen und die pharmazeutischen Zusammensetzungen davon geeignet sind, um bei Säugern und insbesondere Menschen zu behandeln, verhindern oder lindern: Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Reihe von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptome, die mit Grippe oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnliche Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerzen, Post-Partum-Schmerzen, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerative Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbrände, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen. Zusätzlich kann eine solche Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit bei der Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindungen der Formel A können auch zur Behandlung und/oder Prävention von prostaglandinvermittelten Proliferationsstörungen geeignet sein, wie sie z.B. bei der diabetischen Retinopathie und der Tumorangiogenese auftreten. Die Verbindungen der Formel A oder A' werden auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion durch Antagonisierung kontraktiler Prostanoide oder durch Nachahmung relaxierender Prostanoide inhibieren und können somit zur Behandlung von Dysmenorrhöe, vorzeitigen Wehen und eosinophilbezogenen Störungen geeignet sein. Sie werden auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, bei der Behandlung von Glaukom, zur Prävention von Knochenschwund (Behandlung von Osteoporose) und zur Förderung der Knochenbildung (Behandlung von Frakturen) und gegen andere Knochenerkrankungen, wie z.B. Paget-Krankheit, geeignet sein.
  • Aufgrund ihrer Prostanoid- oder Prostanoidantagonist-Wirkung wird sich eine Verbindung der Formel A oder A' als geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen Antiphlogistika kontrainduziert sind, wie z.B. bei Patienten mit peptischen Geschwüren, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder mit einer rezidivierenden Geschichte gastrointestinaler Läsionen, Gl-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämien, wie z.B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen, Nierenerkrankung, Thrombose, okklusiven vaskulären Erkrankungen, bei Personen, die vor einer Operation stehen oder die Antikoagulantien einnehmen. Die Verbindungen der Formel A oder A' werden auch als zytoprotektives Mittel für Patienten in der Chemotherapie geeignet sein.
  • Kombinationen mit anderen Arzneistoffen
  • Die Verbindungen der Formel A oder A' werden als teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche antiinflammatorische oder analgetische Verbindungen bei Präparaten, bei denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden, geeignet sein. Daher stellt in einem weiteren Aspekt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von prostaglandin-E2-vermittelten Erkrankungen, wie sie oben definiert wurden, zur Verfügung, umfassend eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer wie oben definierten Verbindung der Formel A oder A' und ein oder mehrere Bestandteile, wie z.B. ein weiteres Schmerz mittel, einschließlich Acetaminophen oder Phenacetin, ein COX-2-selektives Inhibierungsmittel, ein herkömmliches NSAID, einen Potentiator, einschließlich Koffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einsschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein anderer Prostaglandinligand, einschließlich Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistamin. Darüber hinaus umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von prostaglandin-E2-vermittelten Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel A, gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehreren solchen unmittelbar oben aufgeführten Bestandteilen, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellung gemeinsamer Zwischenprodukte
  • Wie in Schema 1 veranschaulicht, wird das Thiophenderivat (3) durch Umsetzung von 2-Bromphenylbenzylether (1) mit Thiophen-3-boronsäure (2) unter Bedingungen, wie z.B. der palladiumkatalysierten Suzuki-Kupplungsreaktion, hergestellt. Das Thiophenderivat (3) kann dann selektiv in der 2-Stellung unter Verwendung von Reagenzien, wie z.B. NBS in THF/H2O (50:1), bromiert werden.
  • Schema 1
    Figure 00310001
  • Wie in Schema 2 veranschaulicht, kann Verbindung 20 durch eine palladiumkatalysierte Stille-Kupplungsreaktion des Bromderivats (19) und des Stannans (18), das mit Hexamethyldizinn hergestellt wird, hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00310002
  • Figure 00320001
  • Verbindung 20 kann dann unter basischen Bedingungen hydrolysiert werden, um die entsprechende Säure zu ergeben.
  • Die Stellungsisomere von Verbindung 20 können gemäß den Schemata 3 und 4 wie folgt hergestellt werden:
  • Schema 3
    Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Schema 4
    Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • REPRÄSENTATIVE VERBINDUNGEN
  • Tabelle 1 veranschaulicht Verbindungen der Formel A, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind.
  • TABELLE 1
    Figure 00360001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung
    Figure 00370001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 00380001
  • ASSAYS ZUR ERMITTLUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄT
  • Die Verbindung der Formel A kann durch Verwendung der folgenden Assays getestet werden, um ihre Wirkung als Prostanoidantagonist oder -agonist in vitro und in vivo und ihre Selektivität zu demonstrieren. Die veranschaulichten Prostaglandinrezeptorwirkungen sind DP, EP1, EP2, EP3, EP4, FP, IP und TP.
  • Stabile Expression von Prostanoidrezeptoren in den menschlichen embryonalen Nieren(HEK)-293(ebna)-Zelllinien
  • Prostanoidrezeptor-cDNAs, die Kodierungssequenzen in voller Länge entsprechen, werden in die entsprechenden Stellen von Säuger-Expressionsvektoren subkloniert und in HEK-293(ebna)-Zellen transfektiert. HEK-293(ebna)-Zellen, welche die einzelnen cDNAs exprimieren, werden unter Selektion kultiviert, und nach 2–3wöchiger Kultivierung werden einzelne Kolonien durch das Klonierungsringverfahren isoliert und anschließend zu klonalen Zelllinien expandiert.
  • Prostanoidrezeptorbindungsassays
  • HEK-293(ebna)-Zellen werden in Kultur gehalten, geerntet und die Membranen durch differentielle Zentrifugation hergestellt, gefolgt von der Lyse der Zellen in Gegenwart von Proteaseinhibitoren, um bei Rezeptorbindungsassays verwendet werden zu können. Die Prostanoidrezeptorbindungsassays werden in 10 mM MES/KOH (pH 6,0) (EPs, FP und TP) oder 10 mM HEPES/KOH (pH 7,4) (DP und IP), das 1 mM EDTA, 10 mM bivalentes Kation und den entsprechenden Radioliganden enthielt, durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Membranprotein gestartet. Die Liganden werden in Dimethylsulfoxid zugegeben, das bei allen Inkubationen konstant bei 1% (Vol./Vol.) gehalten wird. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM des entsprechenden nichtradioaktiven Prostanoids ermittelt. Die Inkubationen werden 60 Minuten lang bei Raumtemperatur oder 30°C durchgeführt und durch Schnellfiltration beendet. Die spezifische Bindung wird durch Subtraktion der nichtspezifischen Bindung von der Gesamtbindung berechnet. Die verbleibende spezifische Bindung bei jeder Ligandenkonzentration wird berechnet und als eine Funktion der Ligandenkonzentration ausgedrückt, um sigmoidale Konzentrations-Reaktions-Kurven zur Bestimmung der Ligandenaffinität zu erzeugen.
  • Prostanoidrezeptoragonist- und -antagonistassays
  • Whole-Cell-Second-Messenger-Assays, welche die Stimulierung (EP2, EP4, DP und IP in HEK-293(ebna)-Zellen) oder die Inhibierung (EP3 in menschlichen Erythroleukämie(HEL)-Zellen) der intrazellulären cAMP-Anreicherung oder der Mobilisierung von intrazellulärem Calcium (EP1, FP und TP in HEK-293(ebna)-Zellen, die mit Apoaequorin stabil transfektiert wurden) messen, werden durchgeführt, um zu ermitteln, ob die Rezeptorliganden Agonisten oder Antagonisten sind. Für cAMP-Assays werden die Zellen geerntet und in HBSS, das 25 mM HEPES, pH 7,4, enthält, erneut suspendiert. Die Inkubationen enthalten 100 μM RO-20174 (Phosphodiesterase-Typ-IV-Inhibitor, von Biomol erhältlich) und, nur beim EP3 Inhibierungsassay, 15 μM Forskolin, um die cAMP-Produktion anzuregen. Die Proben werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert, die Reaktion wird beendet, und anschließend werden die cAMP-Spiegel gemessen. Für die Calciummobilisierungsassays werden die Zellen mit den Kofaktoren reduziertes Glutathion und Coelenterazin beladen, geerntet und in Ham-F12-Medium erneut suspendiert. Die Calciummobilisierung wird durch Aufzeichnen der durch die Calciumbindung an das intrazelluläre Photoprotein Aequorin hervorgerufenen Lumineszenz gemessen. Die Liganden werden in Dimethylsulfoxid zugegeben, das bei allen Inkubationen konstant bei 1 % (Vol./Vol.) gehalten wird. Für Agonisten werden die Second-Messenger-Reaktionen als eine Funktion der Ligandenkonzentration ausgedrückt, und sowohl die EC50-Werte als auch die maximale Reaktion, verglichen mit einem Prostanoid-Standard, werden berechnet. Für Antagonisten wird die Fähigkeit eines Liganden, eine Agonistreaktion zu inhibieren, durch die Schild-Analyse ermittelt, und sowohl der KB-Wert als auch der Steigungswert werden berechnet.
  • Rattenpfotenödemassay
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Chan et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 1531–1537, 1995) beschriebene Verfahren.
  • LPS-Induzierte Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Ratten
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Chan et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, 1531–1537, 1995) beschriebene Verfahren.
  • LPS-Induzierte Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Chan et al. (Eur. J. Pharmacol. 327:221–225, 1997) beschriebene Verfahren.
  • Durch Carrageenan induzierte akute inflammatorische Hyperalgesie bei Ratten
  • Das Verfahren ist das gleiche wie das von Boyce et al. (Neuropharmacology 33:1609–1611, 1994) beschriebene Verfahren.
  • Adjuvans-induzierte Arthritis bei Ratten
  • Weibliche Lewis-Ratten (Körpergewicht ~ 146–170 g) wurden gewogen, am Ohr markiert und in Gruppen aufgeteilt (eine negative Kontrollgruppe, bei der keine Arthritis induziert wurde, eine Vehikel-Kontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe, an die Indomethacin mit einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg verabreicht wurde, und vier Gruppen, an die eine Testverbindung mit Gesamt-Tagesdosen von 0,10–3,0 mg/kg verabreicht wurden), so daß die Körpergewichte innerhalb einer jeden Gruppe gleich waren. Sechs Gruppen mit jeweils 10 Ratten wurden durch die Hinterpfote mit 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 ml leichtem Mineralöl (Adjuvans) beimpft, und eine negative Kontrollgruppe aus 10 Ratten wurden nicht mit Adjuvans beimpft. Die Körper gewichte, die kontralateralen Pfotenvolumina (ermittelt durch Quecksilberverdrängungsplethysmographie) und die lateralen Radiogramme (ermittelt unter Ketamin- und Xylazin-Betäubung) wurden vorher (Tag –1) und 21 Tage lang nach der Adjuvans-Injektion ermittelt, und die primären Pfotenvolumen wurden vorher (Tag –1) und am 4. und 21. Tag nach der Adjuvans-Injektion ermittelt. Für die Radiogramme und die Adjuvans-Injektion wurden die Ratten durch intramuskuläre Injektion von 0,03–0,1 ml einer Kombination aus Ketamin (87 mg/kg) und Xylazin (13 mg/kg) betäubt. Die Radiogramme wurden an beiden Hinterpfoten am Tag 0 und am Tag 21 unter Verwendung des Faxitrons (45 kVp, 30 Sekunden) und von Kodak-X-OMAT-TL-Film aufgenommen und in einem automatischen Prozessor entwickelt. Die Radiogramme wurden auf Änderungen in den Weich- und Hartgeweben von einem Prüfer, der die Versuchsdurchführung nicht kannte, ausgewertet. Die folgenden Radiogrammveränderungen wurden numerisch anhand ihrer Stärke eingestuft: vergrößertes Weichgewebevolumen (0–4), Verengung oder Aufweitung von Gelenkspalten (0–5), subchondrale Erosion (0–3), periosteale Reaktion (0–4), Osteolyse (0–4), Subluxation (0–3) und degenerative Gelenkveränderungen (0–3). Spezielle Kriterien wurden verwendet, um die numerische Einstufung der Stärke einer jeden Radiogrammänderung festzulegen. Die maximal mögliche Punktzahl pro Pfote war 26. Eine Testverbindung in Gesamt-Tagesdosen von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag, Indomethacin in einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag oder Vehikel (0,5% Methocel in sterilem Wasser) wird per os b.i.d. beginnend vor der Adjuvans-Injektion und weitere 21 Tage lang verabreicht. Die Verbindungen werden wöchentlich hergestellt, im Dunkeln bis zur Verwendung gekühlt aufbewahrt und unmittelbar vor der Verabreichung im Vortex-Mixer vermischt.
  • Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden nichtlimitierenden Beispielen weiter veranschaulicht. Alle Endprodukte der Formel A wurden durch NMR, DC und Massenspektrometrie analysiert.
  • Die Zwischenprodukte wurden durch NMR und DC analysiert.
  • Die meisten Verbindungen wurden durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt.
  • Die Umkristallisation und/oder das Spülen (Bildung einer Suspension in einem Lösungsmittel und anschließendes Abfiltrieren des Feststoffs) erfolgte(n) mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Ether:Hexan 1:1.
  • Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben.
  • Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • 5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}PYRIDIN-3- CARBONSÄURE
  • 2-Bromphenylbenzylether (3,5 g, 13,3 mmol, hergestellt aus 2-Bromphenol durch ein Standard-Benzylierungsverfahren) wurde mit Thiophen-3-boronsäure (2,1 g, 16,6 mmol, von Lancaster erworben), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (770 mg, 0,7 mmol) und 2M Na2CO3 (25 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (75 ml) bei 90°C 24 Stunden lang umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid und Ethylacetat versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstandes (Ethylacetat-Hexane 1:10) ergab 3,5 g Thiophen 3 (Schema 1), das in der 2-Position gemäß dem folgenden Verfahren bromiert wurde:
    Thiophen 3 (2,4 g, 9,0 mmol) wurde mit N-Bromsuccinimid (1,6 g, 9,0 mmol) in THF (50 ml), das 0,5 ml Wasser enthielt, behandelt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser und Diethylether versetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4 wasserfr.), filtriert und eingedampft. Die Flashchromatographie des Rückstands (Ethylacetat-Hexane 1:10) ergab 3,1 g des Bromthiophens 19.
  • Zu einer Lösung von Hexamethyldizinn (14,22 g, 43,4 mmol) und Ethyl-5-bromnicotinat (10,0 g, 43,4 mmol) in Toluol (1400 ml) wird Pd(PPh3)4 (2,54 g, 2,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird 3 Stunden bei 100°C gerührt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (90% Hexane/10% AcOEt) gereinigt wird, um das erwünschte Material 18 (11,06 g, 81 %) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von Stannan 18 (10,0 g, 31,85 mmol) und Bromderivat 19 (10,52 g, 27,69 mmol) in DMF (150 ml) werden Pd2(dba)3 (1,27 g, 1,38 mmol) und AsPh3 (3,39 g, 11,08 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei 100°C gerührt, abgekühlt, mit AcOEt verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (60% CH2Cl2/40% Hexane bis 80% CH2Cl2/20% AcOEt) gereinigt wird, um Ethylester 20 (8,18 g, 66%) zu ergeben, der unter basischen Bedingungen hydrolysiert wird, um die Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,99 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,62 (1H, br. s), 7,32-7,09 (9H, m), 4,92 (2H, s).
  • BEISPIEL 2
  • (5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}-3-PYRIDYL)-METHAN-1-OL
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Beispiel 1 (8,18 g, 18,2 mmol) in einer 1:1-Mischung aus Methanol/THF (50 ml/50 ml) wird NaBH4 (6,87 g, 182 mmol) zugegeben, dann wird die Mischung über Nacht refluxiert, um den entsprechenden Aldehyd zu ergeben. Die Reaktion wird abgekühlt, mit HCl 10% gequencht, mit AcOEt verdünnt, mit NaHCO3, Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfr. MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (70% CH2Cl2/30% AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (2,96 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,29-7,04 (9H, m), 4,89 (3H, s), 4,60 (2H, s).
  • BEISPIEL 3
  • 2-(5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL]-2-THIENYL}-3-PYRIDYL)PROPAN-2-OL
  • Zu einer Lösung des Ethylesters von Beispiel 1 (34 mg, 0,084 mmol) in Ether (1,5 ml) bei –78°C wurde MeMgBr (3M in Ether, 0,11 ml, 0,33 mmol) zugegeben und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht, mit Et2O verdünnt und der Reihe nach mit HCl 10%, wäßr. NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde mit wasserfr. MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (75% Hexane/25% AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (25,6 mg) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,62 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,11 (9H, m), 4,96 (2H, s), 4,30 (1H, s), 1,39 (6H, s). Elementaranalyse berechnet für C25H23Cl2NSO2: C, 63,56; H, 4,91; N, 2,96; S, 6,79; gefunden: C, 64,47; H, 5,17; N, 3,06; S, 6,58.
  • BEISPIEL 4
  • 1-(5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}(3-PYRIDYL))-2,2,2-TRIFLUORETHAN-1-OL
  • Zu einer Lösung des Aldehyds von Beispiel 2 (1,00 g, 2,46 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurden CF3TMS (0,44 ml, 3,0 mmol) und TBAF (0,25 ml, 1,0M in THF) zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von HCl 10% gequencht. Anschließend wurde die Mischung 1 h gerührt, mit AcOEt verdünnt, mit HCl 10%, NaHCO3 (wäßr.), Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfr. MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (85% CH2Cl2/15% AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,90 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ ppm 8,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,80 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,32-7,08 (9H, m), 6,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,29 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,92 (2H, s).
    Elementaranalyse berechnet für C24H18NSF3Cl2O2: C, 56,26; H, 3,54; N, 2,73; S, 6,26: Gefunden: C, 56,83; H, 3,64; N, 2,80; S, 6,27.
  • BEISPIEL 5
  • 1-(5-{3-[5-CHLOR-2-(PHENYLMETHOXY)PHENYL](2-THIENYL)}(3-PYRIDYL))-2,2,2-TRIFLUORETHAN-1-ON
  • Zu einer Lösung des Alkohols von Beispiel 4 (0,7 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan wurde Mangandioxid (1,26 g, 14,5 mmol) zugegeben und die Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch ein Celitekissen filtriert und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie (70% CH2Cl2/30% AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,33 g) zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ ppm 8,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,96 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,35-7,05 (9H, m), 4,94 (2H, s).

Claims (24)

  1. Eine Verbindung, dargestellt durch Formel A:
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, wobei: y und z unabhängig 0–2 sind, so daß y + z = 2, Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1) Heteroaryl, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Furyl, b) Diazinyl, Triazinyl oder Tetrazinyl, c) Imidazolyl, d) Isoxazolyl, e) Isothiazolyl, f) Oxadiazolyl, g) Oxazolyl, h) Pyrazolyl, i) Pyrrolyl, j) Thiadiazolyl, k) Thiazolyl, l) Thienyl, m) Triazolyl und n) Tetrazolyl, wobei Heteroaryl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, 2) -COR6, 3) -NR7R8, 4) -SO2R9, 5) Hydroxy, 6) C1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und 7) C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C3-6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und ferner substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) -COR6, (b) -NR7R8, (c) -SO2R9, (d) Hydroxy, (e) C1-6-Alkoxy oder Halogen-C1-6-akoxy und (f) Heteroaryl, so daß Ra sich am Pyridylring befindet, an den es in einer 1,3- oder 1,4-Beziehung relativ zur in Formel A dargestellten Thienylgruppe gebunden ist, R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: 1) Wasserstoff, 2) Halogen, 3) C1-6-Alkyl, 4) C1-6-Alkoxy, 5) C1-6-Alkylthio, 6) Nitro, 7) Carboxy und 8) CN, wobei die obigen Positionen (3)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und NR7R8, wobei C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, R7 und R8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) Hydroxy, (3) SO2R9, (4) C1-6-Alkyl, (5) C1-6-Alkoxy, (6) Phenyl, (7) Naphthyl, (8) Furyl, (9) Thienyl und (10) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(5) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, und die obigen Positionen (6)–(10) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hydroxy, (2) N(R10)2, (3) C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11, (4) Phenyl, (5) Naphthyl, (6) Furyl, (7) Thienyl und (8) Pyridyl, wobei die obigen Positionen (4)–(8) gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R11 oder C1-4-Alkyl, R10 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und R11 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Nitro, N(R10)2 und Pyridyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert wie ursprünglich definiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2H, CH2OH, C(OH)(CH3)2, CH(OH)CF3 und C(O)CF3.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei 1–3 R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 und R5 unabhängig Elemente bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls substituiert sind, wie es ursprünglich definiert ist.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eine der Variablen y und z 0 ist und die andere 2 ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Heteroaryl, wie ursprünglich definiert, COR6, wobei R6 wie ursprünglich definiert ist, C1-6-Alkyl und C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert wie ursprünglich definiert, und SO2R9, wobei R9 wie ursprünglich definiert ist, 1–3 R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2, jedes R4 und R5 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls substituiert sind wie ursprünglich definiert, jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen, und eine der Variablen y und z 0 ist und die andere 2 ist.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei: R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2, R4 und R5 unabhängig Elemente bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls substituiert sind wie ursprünglich definiert, jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen, und eine der Variablen y und z 0 ist und die andere 2 ist.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2H, CH2OH, C(OH)(CH3)2, CH(OH)CF3 und C(O)CF3, R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio und NO2, R4 und R5 unabhängig Elemente bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Halogen, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen gegebenenfalls substituiert sind wie ursprünglich definiert, jedes R3 unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H und Halogen, und eine der Variablen y und z 0 ist und die andere 2 ist.
  12. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) 5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}pyridin-3-carbonsäure, (b) (5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-3-pyridyl)methan-1-ol, (c) 2-(5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl]-2-thienyl}-3-pyridyl)propan-2-ol, (d) 1-(5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}(3-pyridyl))-2,2,2-trifluorethan-1-ol und (e) 1-(5-{3-[5-Chlor-2-(phenylmethoxy)phenyl](2-thienyl)}(3-pyridyl))-2,2,2-trifluorethan-1-on, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Eine Verbindung, dargestellt durch Formel A':
    Figure 00530001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, wobei: alle Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  15. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung bei einem Säugetier-Patienten, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Schmerz, Fieber oder Entzündung in Verbindung mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerzen, Post-Partum-Schmerzen, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen, (2) zellulären neoplastischen Transformationen oder metastatischem Tumorwachstum, (3) diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese, (4) prostanoidinduzierter Glattmuskelkontraktion in Verbindung mit Dysmenorrhö, vorzeitiger Wehentätigkeit, Asthma oder eosinophilen Störungen, (5) Alzheimer-Krankheit, (6) Glaukom, (7) Knochenschwund, (8) Osteoporose, (9) Förderung der Knochenbildung, (10) Paget-Krankheit, (11) Zytoprotektion bei peptischen Geschwüren, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis und anderen gastrointestinalen Läsionen, (12) Gl-Blutung und Patienten unter Chemotherapie, (13) Koagulationsstörungen, ausgewählt aus Hypoprothrombinämie, Hämophilie und anderen Blutungsproblemen, (14) Nierenerkrankung, (15) Thrombose, (16) okklusiver Gefäßerkrankung, (17) Prächirurgie und (18) Antikoagulation.
  16. Die Verwendung gemäß Anspruch 15 wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Schmerz, Fieber oder Entzündung in Verbindung mit rheumatischem Fieber, Grippe oder anderen Virusinfektionen, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken- und Nackenbereich, Skelettschmerzen, Post-Parfum-Schmerzen, Dysmenorrhö, Kopfschmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, einschließlich Strahlungsverletzungen und Verletzungen durch ätzende Chemikalien, Sonnenbränden, Schmerz nach operativen und dentalen Eingriffen sowie Immun- und Autoimmunerkrankungen.
  17. Die Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die prostaglandinvermittelte Erkrankung Schmerz, Fieber oder Entzündung in Verbindung mit Dysmenorrhö ist.
  18. Die Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung zur gemeinsamen Verabreichung mit anderen Mitteln oder Bestandteilen dient.
  19. Die Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Verbindung zur gemeinsamen Verabreichung mit einem anderen Mittel oder Bestandteil dient, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (1) einem Analgetikum, ausgewählt aus Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, einem Narkotikum, (2) einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum, (3) Koffein, (4) einem H2-Antagonisten, (5) Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, (6) Simethicon, (7) einem Abschwellungsmittel, ausgewählt aus Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, (8) einem Hustenmittel, ausgewählt aus Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan und Dextramethorphan, (9) einem anderen Prostaglandinliganden, ausgewählt aus Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol und Rosaprostol, einem Diuretikum und (10) einem sedierenden oder nichtsedierendem Antihistamin.
  20. Die Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die Verbindung zur gemeinsamen Verabreichung mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum oder einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum dient.
  21. Die Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die Verbindung zur gemeinsamen Verabreichung mit einem herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistikum dient, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Aspirin, Ibuprofen, Naproxen und Ketoprofen.
  22. Die Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die Verbindung zur gemeinsamen Verabreichung mit einem cyclooxygenase-2-selektiven nichtsteroidalen Antiphlogistikum dient, ausgewählt aus Rofecoxib, MK-663, Valdecoxib, Parecoxib und Celecoxib.
  23. Eine Verbindung, ein Salz oder ein Ester nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, ausgewählt aus denjenigen, die in Anspruch 15 aufgeführt sind.
  24. Die Verwendung einer Verbindung der Formel A', wie sie in Anspruch 13 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Hydrats oder Esters davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer prostaglandinvermittelten Erkrankung, ausgewählt aus denjenigen, die in Anspruch 15 aufgeführt sind.
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