JP2003509420A - カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物、ならびに治療方法 - Google Patents

カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物、ならびに治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロスタグランジン介在疾患の治療において有用な式（Ａ）の新規化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物またはエステルを包含する。本発明はさらに、プロスタグランジン介在疾患の治療のための医薬組成物および方法をも包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、プロスタグランジン介在疾患を治療するための化合物および方法、
ならびにその化合物のある種の医薬組成物に関する。より詳細には本発明の化合
物は、ＮＳＡＩＤおよびオピエートとは構造的に異なり、Ｅ型プロスタグランジ
ン類の疼痛効果および炎症効果の拮抗薬である。
【０００２】 （背景技術） ２つの総覧に、プロスタノイド受容体の特性決定および治療上の関連性ならび
に最も一般的に使用される選択的作動薬および拮抗薬についての記載がある（Ei
cosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuel
sson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137
-154およびJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-8
7）。ある論文では（The British Journal of Pharmacology (1994, 112, 735-7
40)）、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄において、ＥＰ１
受容体亜型によって異痛と、ＥＰ２およびＥＰ３受容体によって痛覚過敏を生じ
させることが示唆されている。
【０００３】 このように、どのプロスタグランジンＥ受容体亜型が対象であるかに応じて、
選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬または拮抗薬は、従来の非ステロイ
ド系抗炎症薬と同様の抗炎症特性、解熱特性および鎮痛特性を有し、さらにはホ
ルモン誘発子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別シ
クロオキシゲナーゼ阻害薬であるＮＳＡＩＤの機序に基づく副作用の一部を誘発
する力が弱い。詳細にはその化合物は、消化管毒性が低い可能性があり、腎臓副
作用が低い可能性があり、出血時間に対する効果が低く、アスピリン感受性喘息
患者における喘息発作誘発力が低い。
【０００４】 The American Physiological Society, 1994, 267, R289-R-294における研究
では、ラットにおけるＰＧＥ−２誘発過高熱が、主としてＥＰ１受容体を介して
のものであることが示唆されている。国際特許出願ＷＯ９６／０６８２２（１９
９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）およびＥＰ
７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）には、プロスタグランジン介在疾患
の治療において有用な化合物が開示されている。
【０００５】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ａの化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩、水
和物およびエステルに関するものである。
【０００６】
【化５】 式中、 ｙおよびｚは独立に０〜２であって、ｙ＋ｚ＝２であり； Ｒａは、 １） ａ）フリル、 ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、 ｃ）イミダゾリル、 ｄ）イソオキサゾリル、 ｅ）イソチアゾリル、 ｆ）オキサジアゾリル、 ｇ）オキサゾリル、 ｈ）ピラゾリル、 ｉ）ピロリル、 ｊ）チアジアゾリル、 ｋ）チアゾリル、 ｌ）チエニル、 ｍ）トリアゾリルおよび ｎ）テトラゾリル からなる群から選択されるヘテロアリールであって；ここでヘテロアリール
基はＲ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置
換されていても良く、 ２）−ＣＯＲ６、 ３）−ＮＲ７Ｒ８、 ４）−ＳＯ２Ｒ９、 ５）水酸基、 ６）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ １−６ アルコキシ、 ７）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
さらに （ａ）−ＣＯＲ６、 （ｂ）−ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ）−ＳＯ２Ｒ９、 （ｄ）水酸基 （ｅ）Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシおよび （ｆ）ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、Ｒａが、それが結合
しているピリジル環上で、式Ａに示されているチエニル基に対して１，３または
１，４の関係で配置されるように、置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキル からなる群から選択され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）Ｃ１−６アルキル、 ４）Ｃ１−６アルコキシ、 ５）Ｃ１−６アルキルチオ、 ６）ニトロ、 ７）カルボキシおよび ８）ＣＮ からなる群から選択され；ただし、上記の（３）〜（５）項は、Ｒ１１から独
立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ６は、水素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ７ Ｒ８からなる群から選択され；その場合のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アル
コキシは、Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
く； Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）水酸基、 （３）ＳＯ２Ｒ９、 （４）Ｃ１−６アルキル、 （５）Ｃ１−６アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）ナフチル、 （８）フリル、 （９）チエニルおよび （１０）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（５）項は、Ｒ１１から独
立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の（６）〜（１
０）項は、Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
基で置換されていても良く； Ｒ９は （１）水酸基、 （２）Ｎ（Ｒ１０）２、 （３）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い
Ｃ１−６アルキル、 （４）フェニル、 （５）ナフチル、 （６）フリル、 （７）チエニルおよび （８）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（８）項は、Ｒ１１または
Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
く； Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ１１は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０）２ およびピリジルからなる群から選択される。
【０００７】 本発明はさらに、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防のための医薬
組成物および方法をも含むものである。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 別段の断りがない限り、以下の定義を用いて本発明を説明する。
【０００９】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むも
のとする。
【００１０】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状
構造およびそれらの組合せを意味する。そこで例えば、Ｃ１−６アルキルには、
メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００１１】 「アルコキシ」とは、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状形状の
アルコキシ基を意味する。例えばＣ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００１２】 「アルキルチオ」とは、直鎖、分岐または環状形状の指定数の炭素原子を有す
るアルキルチオ基を意味する。例えばＣ１−６アルキルチオには、メチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。
【００１３】 「ハロアルキル」とは、全ての水素原子がハロ基で完全に置換された状態以下
で、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている、上記のアルキ
ル基を意味する。例えばＣ１−６ハロアルキルには、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３ などがある。
【００１４】 「ハロアルコキシ」とは、全ての水素原子がハロ基で完全に置換された状態以
下で、１以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換わっている、上記のアル
コキシ基を意味する。例えばＣ１−６ハロアルコキシには、−ＯＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ２ＣＦ３などがある。
【００１５】 「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素が別
の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い、指定炭素原子数の直鎖
または分岐構造およびそれらの組合せを意味する。例えばＣ２−６アルケニルに
は、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。
【００１６】 本明細書に関して、以下の略称はここに示した意味を有する。
【００１７】 ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、 ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、 ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、 ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩、 ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸・テトラナトリウム塩水和物、 ＦＡＢ＝高速原子衝撃、 ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、 ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、 ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イ
ル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム、 ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、 ＩＣＢＦ＝クロロギ酸イソブチル、 ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ヘキサメチルジシラザン、 ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド、 ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、 Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、 ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、 ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、 ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン、 ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム Ｐｈ＝フェニル、 ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、 ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、 ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００１８】 アルキル基略称 Ｍｅ＝メチル、 Ｅｔ＝エチル、 ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、 ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、 ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、 ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、 ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、 ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。
【００１９】 本発明の１態様において本発明は、下記式Ａの化合物ならびにその化合物の医
薬的に許容される塩、水和物およびエステルに関するものである。
【００２０】
【化６】 式中、 ｙおよびｚは独立に０〜２であって、ｙ＋ｚ＝２であり； Ｒａは、 １） ａ）フリル、 ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、 ｃ）イミダゾリル、 ｄ）イソオキサゾリル、 ｅ）イソチアゾリル、 ｆ）オキサジアゾリル、 ｇ）オキサゾリル、 ｈ）ピラゾリル、 ｉ）ピロリル、 ｊ）チアジアゾリル、 ｋ）チアゾリル、 ｌ）チエニル、 ｍ）トリアゾリルおよび ｎ）テトラゾリル からなる群から選択されるヘテロアリールであり；ここでヘテロアリールは
Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換さ
れていても良く、 ２）−ＣＯＲ６、 ３）−ＮＲ７Ｒ８、 ４）−ＳＯ２Ｒ９、 ５）水酸基、 ６）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ １−６ アルコキシ、 ７）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
さらに （ａ）−ＣＯＲ６、 （ｂ）−ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ）−ＳＯ２Ｒ９、 （ｄ）水酸基 （ｅ）Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシおよび （ｆ）ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、Ｒａが、それが結合
しているピリジル環上で、式Ａに示されているチエニル基に対して１，３または
１，４の関係で配置されるように、置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキル からなる群から選択され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）Ｃ１−６アルキル、 ４）Ｃ１−６アルコキシ、 ５）Ｃ１−６アルキルチオ、 ６）ニトロ、 ７）カルボキシおよび ８）ＣＮ からなる群から選択され；ただし、上記の（３）〜（５）項は、Ｒ１１から独
立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ６は、水素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ７ Ｒ８からなる群から選択され；その場合のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アル
コキシは、Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
く； Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）水酸基、 （３）ＳＯ２Ｒ９、 （４）Ｃ１−６アルキル、 （５）Ｃ１−６アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）ナフチル、 （８）フリル、 （９）チエニルおよび （１０）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（５）項は、Ｒ１１から独
立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の（６）〜（１
０）項は、Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
基で置換されていても良く； Ｒ９は （１）水酸基、 （２）Ｎ（Ｒ１０）２、 （３）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い
Ｃ１−６アルキル、 （４）フェニル、 （５）ナフチル、 （６）フリル、 （７）チエニルおよび （８）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（８）項は、Ｒ１１または
Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
く； Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ１１は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０）２ およびピリジルからなる群から選択される。
【００２１】 特に興味深い本発明の１態様は、下記式Ａ′の化合物ならびにその化合物の医
薬的に許容される塩、水和物およびエステルに関するものである。
【００２２】
【化７】 式中、 ｙおよびｚは独立に０〜２であって、ｙ＋ｚ＝２であり； Ｒａは、 １） ａ）フリル、 ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、 ｃ）イミダゾリル、 ｄ）イソオキサゾリル、 ｅ）イソチアゾリル、 ｆ）オキサジアゾリル、 ｇ）オキサゾリル、 ｈ）ピラゾリル、 ｉ）ピロリル、 ｊ）チアジアゾリル、 ｋ）チアゾリル、 ｌ）チエニル、 ｍ）トリアゾリルおよび ｎ）テトラゾリル からなる群から選択されるヘテロアリールであり；ここでヘテロアリールは
Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換さ
れていても良く、 ２）−ＣＯＲ６、 ３）−ＮＲ７Ｒ８、 ４）−ＳＯ２Ｒ９、 ５）水酸基、 ６）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ １−６ アルコキシ、 ７）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
さらに （ａ）−ＣＯＲ６、 （ｂ）−ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ）−ＳＯ２Ｒ９、 （ｄ）水酸基 （ｅ）Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシおよび （ｆ）ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１− ６ アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキル からなる群から選択され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）Ｃ１−６アルキル、 ４）Ｃ１−６アルコキシ、 ５）Ｃ１−６アルキルチオ、 ６）ニトロ、 ７）カルボキシおよび ８）ＣＮ からなる群から選択され；ただし、上記の（３）〜（５）項は、Ｒ１１から独
立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ６は、水素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ７ Ｒ８からなる群から選択され；その場合のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アル
コキシは、Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
く； Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）水酸基、 （３）ＳＯ２Ｒ９、 （４）Ｃ１−６アルキル、 （５）Ｃ１−６アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）ナフチル、 （８）フリル、 （９）チエニルおよび （１０）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（５）項は、Ｒ１１から独
立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の（６）〜（１
０）項は、Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
基で置換されていても良く； Ｒ９は （１）水酸基、 （２）Ｎ（Ｒ１０）２、 （３）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い
Ｃ１−６アルキル、 （４）フェニル、 （５）ナフチル、 （６）フリル、 （７）チエニルおよび （８）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（８）項は、Ｒ１１または
Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
く； Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ１１は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０）２ およびピリジルからなる群から選択される。
【００２３】 特に興味深い本発明の実施態様は、Ｒａが、最初に定義のヘテロアリール、Ｃ
ＯＲ６（Ｒ６は最初に定義の通りである）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６ア
ルケニル（最初に定義のように置換されていても良い）、ならびにＳＯ２Ｒ９（
Ｒ９は最初に定義の通りである）からなる群から選択される式ＡまたはＡ′の化
合物に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通
りである。
【００２４】 詳細には、興味深い本発明の実施態様は、Ｒａが
【００２５】
【化８】 からなる群から選択される式ＡまたはＡ′の化合物に関するものである。この
小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通りである。
【００２６】 より詳細には、興味深い本発明の小群は、ＲａがＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（
ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＣＦ３からなる群から
選択される式ＡまたはＡ′の化合物に関するものである。この小群内では、他の
変数はいずれも最初に定義の通りである。
【００２７】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、Ｒ１およびＲ２のうちの１〜３個が、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよ
びＮＯ２からなる群から選択される式ＡまたはＡ′の化合物に関するものである
。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通りである。
【００２８】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ
、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選択さ
れるものを表し、そのアルキル基およびアルコキシ基が最初に定義の通りに置換
されていても良い式ＡまたはＡ′の化合物に関するものである。この小群内では
、他の変数はいずれも最初に定義の通りである。
【００２９】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンか
らなる群から選択されるものを表す式ＡまたはＡ′の化合物に関するものである
。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通りである。
【００３０】 特に興味深い本発明の別の実施態様は、ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、
他方が２を表す式ＡまたはＡ′の化合物に関するものである。この小群内では、
他の変数はいずれも最初に定義の通りである。
【００３１】 さらに興味深い本発明の実施態様は、Ｒａが最初に定義のヘテロアリール、Ｃ
ＯＲ６（Ｒ６は最初に定義の通りである）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６ア
ルケニル（最初に定義のように置換されていても良い）、ならびにＳＯ２Ｒ９（
Ｒ９は最初に定義の通りである）からなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４ アルキルチオおよびＮＯ２からなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
ルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル基およびアルコキ
シ基が最初に定義の通りに置換されていても良く； 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択されるものを表し； ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す式ＡまたはＡ′の化合物
に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通りで
ある。
【００３２】 さらに興味深い本発明の別の実施態様は、 Ｒａが
【００３３】
【化９】 からなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４ アルキルチオおよびＮＯ２からなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
ルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル基およびアルコキ
シ基が最初に定義の通りに置換されていても良く； 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択されるものを表し； ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す式ＡまたはＡ′の化合物
に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通りで
ある。
【００３４】 さらに興味深い本発明の別の実施態様は、 ＲａがＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３ およびＣ（Ｏ）ＣＦ３からなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４ アルキルチオおよびＮＯ２からなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
ルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル基およびアルコキ
シ基が最初に定義の通りに置換されていても良く； 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択されるものを表し； ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す式ＡまたはＡ′の化合物
に関するものである。この小群内では、他の変数はいずれも最初に定義の通りで
ある。
【００３５】 本発明の例としては、以下の化合物が挙げられる。
【００３６】 （ａ）５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−
チエニル｝ピリジン−３−カルボン酸； （ｂ）（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２
−チエニル｝−３−ピリジル）メタン−１−オール； （ｃ）２−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
−２−チエニル｝−３−ピリジル）プロパン−２−オール； （ｄ）１−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
（２−チエニル）｝（３−ピリジル））−２，２，２−トリフルオロエタン−１
−オール；および （ｅ）１−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
（２−チエニル）｝（３−ピリジル））−２，２，２−トリフルオロエタン−１
−オン。
【００３７】 本発明の別の実施態様は、医薬的に許容される担体と組み合わせて式Ａまたは
Ａ′の化合物を含む医薬組成物である。
【００３８】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有する方法である。
【００３９】 本発明の１実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法で
あって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジ
ン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投与
する段階を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が （１）リウマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および
頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびく
じき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関
節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化
学性損傷などの火傷、日焼け、手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患お
よび自己免疫疾患に関連する疼痛、発熱または炎症； （２）細胞悪性形質転換または転移腫瘍成長； （３）糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生； （４）月経困難症、早産、喘息または好酸球関連障害に関連するプロスタノイ
ド誘発平滑筋収縮； （５）アルツハイマー病； （６）緑内障； （７）骨損失； （８）骨粗鬆症； （９）骨形成促進； （１０）ページェット病； （１１）消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎その他の消化
管病変における細胞保護； （１２）ＧＩ出血および化学療法を受けている患者； （１３）低プロトロンビン血症、血友病および他の出血問題から選択される凝
血障害； （１４）腎臓疾患； （１５）血栓症； （１６）閉塞性血管疾患； （１７）予備手術；および （１８）抗凝血 からなる群から選択される方法である。
【００４０】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式Ａの化合物を投与する段階
を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が、リウマチ熱、インフルエンザその
他のウィルス感染、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困難症
、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびくじき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関
節リウマチなどの関節炎、退行性骨関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎
炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化学性損傷などの火傷、日焼け、手術および
歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患および自己免疫疾患に関連する疼痛、発熱ま
たは炎症からなる群から選択される方法である。
【００４１】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有し、前記プロスタグランジン介在疾患が、月経困難症に関連する
疼痛、発熱または炎症である方法である。
【００４２】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有し、前記化合物を他の薬剤または成分と同時投与する方法である
。
【００４３】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有し、前記化合物を、 （１）アセトアミノフェン、フェナンセチン、アスピリン、麻酔剤から選択さ
れる鎮痛剤； （２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬または従来の
非ステロイド系抗炎症薬； （３）カフェイン； （４）Ｈ２−拮抗薬； （５）水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム； （６）シメチコン； （７）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（
pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephinephrine）、ナファ
ゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエ
フェドリンから選択される鬱血除去薬； （８）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよび右旋
性メトルファンから選択される鎮咳薬； （９）ミソプロストール（misoprostol）、エンプロスティル（enprostil）、
リオプロスティル（rioprotil）、オルノプロストール（ornoprostol）およびロ
サプロストール（rosaprostol）から選択される別のプロスタグランジンリガン
ド；利尿剤；ならびに （１０）鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤 からなる群から選択される別の薬剤または成分と同時投与する方法である。Ｃ
ＯＸ−２阻害薬の例は、米国特許５４７４９９５号；５６３３２７２号および５
４６６８２３号；ならびにＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ
９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１およびＷＯ９５／００５１に開示され
ている。
【００４４】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有し、前記化合物をシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド
系抗炎症薬または従来の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する方法である。
【００４５】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有し、前記化合物を、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン
およびケトプロフェンからなる群から選択される従来の非ステロイド系抗炎症薬
と同時投与する方法である。
【００４６】 本発明の別の実施態様は、プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法
であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグラン
ジン介在疾患を治療または予防する上で有効な量の式ＡまたはＡ′の化合物を投
与する段階を有し、前記化合物を、ロフェコキシブ（rofecoxib）およびセレコ
キシブ（celecoxib）から選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロ
イド系抗炎症薬と同時投与する方法である。
【００４７】 塩 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式またはＡ′の化合物またはそれの
医薬的に許容される塩を含むものであり、場合により医薬的に許容される担体お
よび場合により他の治療成分を含むこともできる。「医薬的に許容される塩」と
いう用語は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される無毒性塩基から
製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモ
ニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウ
ム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩な
どがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒
性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、天然置換アミンを
含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例え
ばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミ
ノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、
Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン
、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、
ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩があ
る。
【００４８】 本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬的に許容
される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン
酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００４９】 以下に記載の治療方法についての議論では、式ＡまたはＡ′の化合物について
言及する場合、それは医薬的に許容される塩も含むことは明らかであろう。
【００５０】 用量範囲 式ＡまたはＡ′の化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことな
がら、治療対象の状態の性質および重度、ならびに式Ａの特定の化合物およびそ
れの投与経路に応じて変動するものである。それはまた、個々の患者の年齢、体
重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、薬剤併用および応答に
応じても変動する。一般に、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約
１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量とする。他
方、場合によっては、これらの範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。
【００５１】 担体材料と組み合わせて単一用量を与えることができる有効成分の量は、処置
を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒト
の経口投与用の製剤は、適切かつ簡便な量の担体材料との混合で、活性薬剤０．
５ｍｇ〜５ｇを含むことができ、担体材料の量は組成物全体の約５％〜約９５％
で変動し得る。単位製剤は概して、有効成分約１ｍｇ〜約２ｇ、代表的には２５
ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍ
ｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。
【００５２】 医薬組成物 プロスタノイド介在疾患の治療において、式Ａの化合物は、従来の無毒性で医
薬的に許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、局所投
与、非経口投与、吸入噴霧または直腸投与することができる。本明細書で使用さ
れる非経口という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、大槽内注射あるいは
注入法を含むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコな
どの温血動物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【００５３】 上記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系
もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とするこ
とができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれか
の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬
的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造
に好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有す
る。その賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リ
ン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスタ
ーチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン
もしくはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティング
とすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消
化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって
持続的作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料
は米国特許４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に
記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成すること
もできる。
【００５４】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの水混和性溶媒ま
たは例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイル媒体と上
記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
【００５５】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００５６】 油系懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油系懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香
味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することもできる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００５７】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉体および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、すでに上述し
たものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させ
ることができる。
【００５８】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００５９】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、
例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性で非経口的に許容される希釈
剤もしくは溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。使用可
能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウ
ム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリ
コールなどの共溶媒も使用可能である。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁
媒体として、無菌の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリ
セリド等のいかなる銘柄の固定油も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には
、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
【００６０】 式ＡまたはＡ′の化合物は、その薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与するこ
ともできる。そのような組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体である
ことから、直腸で融解して上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤と
を混和することで調製することができる。そのような材料には、カカオバターお
よびポリエチレングリコール類がある。
【００６１】 局所投与用には、式ＡまたはＡ′の化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、液剤
または懸濁液などを用いる（その投与法に関して、局所投与は含嗽液およびうが
い剤を含むものとする）。局所製剤は通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、透過増
強剤、保存系および皮膚緩和剤からなるものとすることができる。
【００６２】 用途 式ＡまたはＡ′の化合物は、プロスタグランジン受容体と相互作用することが
できることから、哺乳動物、特にヒト患者においてプロスタグランジンによって
引き起こされる望ましくない症状を予防または改善する上で有用である。このプ
ロスタグランジン作用の類似作用または拮抗は、その化合物およびその化合物の
医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおいて、リウマチ熱、インフルエンザその
他のウィルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、分娩後疼
痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびくじき、筋炎、神経痛、関節
滑膜炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関節症（骨関節炎）、痛風お
よび強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化学性損傷などの火傷、日焼
け、手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患および自己免疫疾患に関連す
る疼痛、発熱および炎症を治療、予防または改善する上で有用であることを示し
ている。さらにそのような化合物は、細胞悪性形質転換および転移腫瘍成長を阻
害できることから、含治療において用いることができる。式Ａの化合物はまた、
糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で生じ得るものなどのプロスタグランジン介
在増殖障害の治療および／または予防においても有用なものとなり得る。式Ａま
たはＡ′の化合物はさらに、収縮性プロスタノイドに拮抗するか弛緩性プロスタ
ノイドと類似の作用を行うことで、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害するこ
とから、月経困難症、早産、喘息および好酸球関連障害の治療で用いることがで
きる。その化合物はさらに、アルツハイマー病の治療；緑内障の治療；骨損失の
予防（骨粗鬆症の治療）；骨形成の促進（骨折の治療）；ならびにページェット
病などの他の骨疾患でも有用である。
【００６３】 プロスタノイドまたはプロスタノイド拮抗薬活性により、式ＡまたはＡ′の化
合物は、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者また
は消化管病変の再発歴のある患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症、血友病そ
の他の出血問題などの貧血を含む凝血障害の患者；腎臓疾患患者；血栓症、閉塞
性血管疾患患者；手術前の患者または抗凝血薬を服用している患者のように、従
来の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌となり得る場合に、そのよう
な非ステロイド系抗炎症薬に対する代替薬として有用なものとなろう。式Ａまた
はＡ′の化合物はさらに、化学療法を受けている患者における細胞保護薬として
も有用である。
【００６４】 他薬剤との併用 式ＡまたはＡ′の化合物は、現在のところ他の薬剤または成分と同時投与され
る製剤における、従来の抗炎症化合物または鎮痛化合物に対する部分的または完
全な代替薬として有用である。そこでさらに別の態様において本発明は、上記で
定義のプロスタグランジンＥ２介在疾患を治療するための医薬組成物であって、
無毒性で治療上有効量の上記で定義の式ＡまたはＡ′の化合物ならびにアセトア
ミノフェンまたはフェナンセチンなどの別の鎮痛剤；ＣＯＸ−２選択的阻害薬；
従来のＮＡＳＩＤ；カフェインなどの強化剤；Ｈ２−拮抗薬、水酸化アルミニウ
ムもしくは水酸化マグネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパ
ノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン（ephine
phrine）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは左旋
性−デスオキシエフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラ
ミフェン、カルベタペンタンまたは右旋性メトルファンなどの鎮咳薬；ミソプロ
ストール、エンプロスティル、リオプロスティル、オルノプロストールまたはロ
サプロストールなどの別のプロスタグランジンリガンド；利尿剤；鎮静性または
非鎮静性抗ヒスタミン剤などの１以上の成分を含む組成物を包含するものである
。さらに本発明は、プロスタグランジンＥ２介在疾患の治療方法であって、その
ような治療を必要とする患者に対して、直前に挙げた１以上の成分と同時投与し
ても良い、無毒性で治療上有効量の式Ａの化合物を投与する段階を有する方法を
包含する。
【００６５】 合成方法 本発明の化合物は、以下に記載の方法に従って製造することができる。
【００６６】 共通中間体の製造 図式１に示したように、チオフェン誘導体（３）は、パラジウム触媒スズキ（
Suzuki）交差カップリング反応などの条件下で、２−ブロモフェニルベンジルエ
ーテル（１）をチオフェン３−ボロン酸（２）と反応させることで製造する。チ
オフェン誘導体（３）は次に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０：１）中ＮＢＳなどの試薬
を用いて、２位で選択的に臭素化することができる。
【００６７】
【化１０】
【００６８】 図式２に示したように、ブロモ誘導体（１９）とスタンナン（１８）（ヘキサ
メチルジスズから製造）のパラジウム触媒シュティル（Stille）交差カップリン
グ反応を行って、化合物２０を製造することができる。
【００６９】
【化１１】
【００７０】 次に、化合物を塩基性条件下で加水分解して、相当する酸を得ることができる
。
【００７１】 以下に記載の図式３および４に従って、化合物２０の位置異性体を製造するこ
とができる。
【００７２】
【化１２】
【００７３】
【化１３】
【００７４】 代表的化合物 以下の表１に、本発明を代表する式Ａの化合物を示してある。
【００７５】
【表１】
【００７６】 生理活性測定アッセイ 以下のアッセイを用いて式Ａの化合物についての試験を行って、in vitroおよ
びin vivoでのそれのプロスタノイド拮抗薬活性または作動薬活性ならびにそれ
の選択性を求めることができる。活性を示したプロスタグランジン受容体は、Ｄ
Ｐ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【００７７】 ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系におけるプロスタノイド受 容体の安定な発現 全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベ
クターの適切な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞にト
ランスフェクションする。個々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）
細胞を選択下に成長させ、２〜３週間の成長後に、クローニングリング（ring）
法を用いて個々のコロニーを単離し、次にクローン細胞系に拡大する。
【００７８】 プロスタノイド受容体結合アッセイ ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養状態に維持し、回収し、プロテアーゼ阻
害薬存在下での細胞溶解後に分画遠心を行うことで膜を得て、それを受容体結合
アッセイに供する。プロスタノイド受容体結合アッセイは、１ｍＭ ＥＤＴＡ、
１０ｍＭ二価カチオンおよび適切な放射性リガンドを含む１０ｍＭ ＭＥＳ／Ｋ
ＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ類、ＦＰおよびＴＰの場合）または１０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰの場合）で行う。膜蛋白を加える
ことで反応を開始する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液で加え、全てのイ
ンキュベーションにおいて１体積％で一定に保つ。１μＭの相当する非放射性プ
ロスタノイド存在下に、非特異的結合を測定する。インキュベーションを室温ま
たは３０℃で６０分間行い、急速濾過によって停止する。全体の結合から非特異
的結合を引くことで、特異的結合を計算する。各リガンド濃度での残留特異的結
合を計算し、リガンド濃度の関数として表して、リガンド親和性を求めるための
Ｓ字型濃度−応答曲線を得る。
【００７９】 プロスタノイド受容体作動薬および拮抗薬アッセイ 細胞内ｃＡＭＰ蓄積の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ２、ＥＰ ４ 、ＤＰおよびＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞でのＥＰ３）あ
るいは細胞内カルシウムの移動（アポエクオリンで安定にトランスフェクション
されたＨＥＫ（ｅｂｎａ）細胞でのＥＰ１、ＦＰおよびＴＰ）を測定する全細胞
二次伝達物質アッセイを行って、受容体リガンドが作動薬であるか拮抗薬である
かを決定する。ｃＡＭＰアッセイの場合、細胞を回収し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳに再懸濁させる。インキュベーション液には１０
０μＭ ＲＯ−２０１７４（Biomolから入手可能なホスホジエステラーゼＩＶ型
阻害薬）を含有させ、ＥＰ３阻害アッセイの場合に限り、１５μＭフォルスコリ
ンも含有させて、ｃＡＭＰ産生を刺激する。サンプルを３７℃で１０分間インキ
ュベートし、反応を停止し、ｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム移動アッセ
イの場合、細胞にコファクター低減グルタチオンおよびコエレンテラジン（coel
enterazine）を加え、細胞を回収し、ハムのＦ１２培地に再懸濁する。細胞内発
光蛋白エクオリンへのカルシウム結合によって誘発される発光をモニタリングす
ることで、カルシウム移動を測定する。リガンドをジメチルスルホキシド溶液と
して加え、全てのインキュベーションにおいて１体積％で一定に維持する。作動
薬の場合、二次伝達物質応答をリガンド濃度の関数として表し、プロスタノイド
標準と比較したＥＣ５０値および最大応答の両方を計算する。拮抗薬の場合、シ
ルド分析によって、リガンドが作動薬応答を阻害する能力を求め、ＫＢと勾配値
の両方を計算する。
【００８０】 ラット前足浮腫アッセイ この方法はチャンらの報告（Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1
531-1537, 1995）に記載の方法と同じである。
【００８１】 非麻酔ラットにおけるＬＰＳ誘発発熱 この方法はチャンらの報告（Chan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1
531-1537, 1995）に記載の方法と同じである。
【００８２】 非麻酔リスザルにおけるＬＰＳ誘発発熱 この方法はチャンらの報告（Chan et al., Eur. J. Pharmacol. 327: 221-225
, 1997）に記載の方法と同じである。
【００８３】 ラットにおけるカラギーナン誘発の急性炎症性痛覚過敏 この方法はボイスらの報告（Boyce et al., Neuropharmacology 33: 1609-161
1, 1994）に記載の方法と同じである。
【００８４】 ラットにおける補助剤誘発関節炎 雌ルイスラット（Lewis rat；体重約１４６〜１７０ｇ）について体重を測定
し、耳にマークを施し、各群内で体重が同等となるように、群（関節炎を誘発し
なかった陰性対照群；媒体対照群；総１日用量１ｍｇ／ｋｇでインドメタシンを
投与した陽性対照群；ならびに総１日用量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇで被験化
合物を投与した４群）に割り付けた。それぞれラット１０匹からなる６群に対し
て、軽油（補助剤）０．１ｍＬに入ったMycobacterium butyricum０．５ｍｇを
後足に注射し、ラット１０匹からなる陰性対照には、補助剤は注射しなかった。
補助剤注射の前（第−１日）および２１日後に、体重、反対側足体積（水銀置換
体積記録法によって測定）および側面Ｘ線撮像（ケタミンおよびキシラジン麻酔
下で得たもの）を得て、補助剤注射の前（第−１日）および４日後および２１日
後に、一次足体積を求めた。ラットには、Ｘ線撮影用にケタミン（８７ｍｇ／ｋ
ｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）を併用で０．０３〜０．１ｍＬ筋肉注
射して麻酔を施し、補助剤を注射した。ファキシトロン（Faxitron；４５ｋＶｐ
、３０秒）およびコダック（Kodak）Ｘ−ＯＭＡＴ ＴＬフィルムを用いて、第０
日および第２１日に、両後足についてのＸ線撮影を行い、自動処理装置で現像し
た。実験投与について知らされていない試験担当者が、Ｘ線撮像について、軟組
織および硬組織における変化を評価した。以下のＸ線撮像上の変化を、重度に応
じて数値にて等級分けした。すなわち、軟組織体積の増加（０〜４）、関節窩の
狭窄もしくは拡張（０〜５）、肋軟骨下びらん（０〜３）、骨膜反応（０〜４）
、骨溶解（０〜４）、亜脱臼（０〜３）および変性性関節変化（０〜３）である
。各Ｘ線撮像的変化について、個別の基準を用いて、重度の数値的等級分けを行
った。片足当たりの最大可能スコアは２６であった。補助剤注射後の開始時点お
よびその後２１日間にわたって継続的に、総１日用量０．１、０．３、１および
３ｍｇ／ｋｇ／日の被験化合物、総１日用量１ｍｇ／ｋｇ／日のインドメタシン
または媒体（０．５％メトセルの無菌水溶液）を、１日２回経口投与した。化合
物の製造は毎週行い、用時まで暗所で冷蔵し、投与直前に渦混合した。
【００８５】 以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ
って限定されるものではない。式Ａの最終生成物はいずれも、ＮＭＲ、ＴＬＣお
よび質量分析によって分析した。
【００８６】 中間体は、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。
【００８７】 ほとんどの化合物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製を行った。
【００８８】 再結晶および／または洗い（swish）（溶媒中での懸濁とそれに続く固体の濾
過）は、エーテル：ヘキサン１：１などの溶媒を用いて行った。
【００８９】 反応経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例
示のみを目的として示してある。
【００９０】 温度は摂氏単位である。
【００９１】 実施例１ ５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チエニ ル｝ピリジン−３−カルボン酸 ２−ブロモフェニルベンジルエーテル（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、標準的
なベンジル化法によって２−ブロモフェノールから製造）を、１，２−ジメトキ
シエタン（７５ｍＬ）中９０℃で、チオフェン３−ボロン酸（２．１ｇ、１６．
６ｍｍｏｌ、Lancasterから購入）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（７７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ
）と２４時間反応させた。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢
酸エチルを加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合
わせた有機層を脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物のフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１０）によって、チオ
フェン３（図式１）３．５ｇを得て、以下の手順に従って、２位で選択的に臭素
化した。
【００９２】 チオフェン３（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、水０．５ｍＬを含むＮ−ブロ
モコハク酸イミド（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で処
理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、水およびジエチルエーテルを加えた
。分離した水層をエーテルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水
し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去した。残留物のフラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１０）によって、ブロモチオフェン１９
３．１ｇを得た。
【００９３】 ヘキサメチルジスズ（１４．２２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）および５−ブロモニ
コチン酸エチル（１０．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶
液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を
１００℃で３時間撹拌し、冷却し、減圧下に溶媒留去して残留物を得る。それを
フラッシュクロマトグラフィー（９０％ヘキサン／１０％ＡｃＯＥｔ）によって
精製して、所望の取得物１８を得る（１１．０６ｇ、８１％）。
【００９４】 スタンナン１８（１０．０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）およびブロモ誘導体１９
（１０．５２ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２ （ｄｂａ）３（１．２７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＡｓＰｈ３（３．３９ｇ
、１１．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１００℃で終夜撹拌し、冷却し、Ａ
ｃＯＥｔで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４、減圧下に濃縮して残留
物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％
ヘキサンから８０％ＣＨ２Ｃｌ２／２０％ＡｃＯＥｔ）によって精製してエチル
エステル２０（８．１８ｇ、６６％）を得る。それを塩基性条件下に加水分解し
て、標題化合物を得る。
【００９５】
【化１４】
【００９６】 実施例２ （５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−チエ ニル｝−３−ピリジル）メタン−１−オール メタノール／ＴＨＦの１：１混合液（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の実施例１のエ
チルエステル（８．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（６．８７ｇ、１
８２ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を終夜還流させて、相当するアルデヒドを得
る。反応液を冷却し、１０％ＨＣｌで反応停止し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨ
ＣＯ３、ブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留
物を得る。それをフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＣＨ２Ｃｌ２／３０％
ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（２．９６ｇ）。
【００９７】
【化１５】
【００９８】 実施例３ ２−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２− チエニル｝−３−ピリジル）プロパン−２−オール 実施例１のエチルエステル（３４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のエーテル（１
．５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液０．１１ｍＬ、
０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混
合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１０％ＨＣｌ、ＮａＨ
ＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄した。エーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱
水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをフラッシュクロマトグラ
フィー（７５％ヘキサン／２５％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物（
２５．６ｍｇ）を得た。
【００９９】
【化１６】
【０１００】 実施例４ １−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］（２− チエニル）｝（３−ピリジル））−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オー ル 実施例２のアルデヒド（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ
）溶液に０℃で、ＣＦ３ＴＭＳ（０．４４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡ
Ｆ（０．２５ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を室温で２時間撹
拌し、１０％ＨＣｌを加えることで反応停止した。混合物を１時間撹拌し、Ａｃ
ＯＥｔで希釈し、１０％ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱
水し（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをフラッシュク
ロマトグラフィー（８５％ＣＨ２Ｃｌ２／１５％ＡｃＯＥｔ）によって精製して
、標題化合物を得た（０．９０ｇ）。
【０１０１】
【化１７】
【０１０２】 実施例５ １−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］（２− チエニル）｝（３−ピリジル））−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン 実施例４のアルコール（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、
二酸化マンガン（１．２６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを
室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層濾過し、揮発分を減圧下に留去し
て残留物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＣＨ２Ｃｌ２／
３０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（０．３３ｇ）。
【０１０３】
【化１８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/216 Ａ６１Ｋ 31/216 31/365 31/365 31/415 31/415 31/4174 31/4174 31/4436 31/4436 31/485 31/485 31/522 31/522 31/5575 31/5575 31/616 31/616 31/80 31/80 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 7/02 7/02 7/04 7/04 11/04 11/04 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 17/02 17/02 19/00 19/00 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/16 31/16 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リユエル，ルジヤン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC92 DD12 EE01 4C084 AA19 ZA052 ZA081 ZA082 ZA161 ZA212 ZA262 ZA331 ZA361 ZA531 ZA541 ZA591 ZA661 ZA681 ZA811 ZA832 ZA891 ZA941 ZA961 ZA971 ZB111 ZB112 ZB151 ZB331 ZC121 ZC122 ZC202 ZC442 ZC452 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BC17 BC27 BC36 BC38 BC67 CB07 DA02 DA03 DA17 GA03 GA08 HA03 HA04 HA05 HA23 MA01 MA02 MA04 ZA08 ZA16 ZA33 ZA36 ZA53 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB33 ZC12 4C206 AA01 AA02 AA03 DA22 DA24 DA25 FA01 FA03 FA09 FA10 GA02 GA31 MA02 MA04 MA13 MA14 ZA08 ZA16 ZA33 ZA36 ZA53 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB33 ZC12

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ａの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩
    、水和物またはエステル。 【化１】 ［式中、 ｙおよびｚは独立に０〜２であって、ｙ＋ｚ＝２であり； Ｒａは、 １） ａ）フリル、 ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、 ｃ）イミダゾリル、 ｄ）イソオキサゾリル、 ｅ）イソチアゾリル、 ｆ）オキサジアゾリル、 ｇ）オキサゾリル、 ｈ）ピラゾリル、 ｉ）ピロリル、 ｊ）チアジアゾリル、 ｋ）チアゾリル、 ｌ）チエニル、 ｍ）トリアゾリルおよび ｎ）テトラゾリル からなる群から選択されるヘテロアリールであり；ここでヘテロアリールは
    Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換さ
    れていても良く、 ２）−ＣＯＲ６、 ３）−ＮＲ７Ｒ８、 ４）−ＳＯ２Ｒ９、 ５）水酸基、 ６）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ １−６ アルコキシ、 ７）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
    さらに （ａ）−ＣＯＲ６、 （ｂ）−ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ）−ＳＯ２Ｒ９、 （ｄ）水酸基 （ｅ）Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシおよび （ｆ）ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、Ｒａが、それが結合
    しているピリジル環上で、式Ａに示されているチエニル基に対して１，３または
    １，４の関係で配置されるように、置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６ アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキル からなる群から選択され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）Ｃ１−６アルキル、 ４）Ｃ１−６アルコキシ、 ５）Ｃ１−６アルキルチオ、 ６）ニトロ、 ７）カルボキシおよび ８）ＣＮ からなる群から選択され；ただし、上記の（３）〜（５）項は、Ｒ１１から独
    立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ６は、水素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ７ Ｒ８からなる群から選択され；その場合のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アル
    コキシは、Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
    く； Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）水酸基、 （３）ＳＯ２Ｒ９、 （４）Ｃ１−６アルキル、 （５）Ｃ１−６アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）ナフチル、 （８）フリル、 （９）チエニルおよび （１０）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（５）項は、Ｒ１１から独
    立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の（６）〜（１
    ０）項は、Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
    基で置換されていても良く； Ｒ９は （１）水酸基、 （２）Ｎ（Ｒ１０）２、 （３）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い
    Ｃ１−６アルキル、 （４）フェニル、 （５）ナフチル、 （６）フリル、 （７）チエニルおよび （８）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（８）項は、Ｒ１１または
    Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
    く； Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ１１は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０）２ およびピリジルからなる群から選択される。］
  2. 【請求項２】 Ｒａが、最初に定義のヘテロアリール、ＣＯＲ６（Ｒ６は最
    初に定義の通りである）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル（最初に
    定義のように置換されていても良い）、ならびにＳＯ２Ｒ９（Ｒ９は最初に定義
    の通りである）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒａが 【化２】 からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＲａがＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＦ３およびＣ（Ｏ）ＣＦ３からなる群から選択される請求項２に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１およびＲ２のうちの１〜３個が、ハロゲン、Ｃ１−４ア
    ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＮＯ２からなる群か
    ら選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
    およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル
    基およびアルコキシ基が最初に定義の通りに置換されていても良い請求項１に記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され
    る請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す請求項
    １に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒａが最初に定義のヘテロアリール、ＣＯＲ６（Ｒ６は最初
    に定義の通りである）、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニル（最初に定
    義のように置換されていても良い）、ならびにＳＯ２Ｒ９（Ｒ９は最初に定義の
    通りである）からなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２のうちの１〜３個が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびＮＯ２からなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ １−６ アルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル基および
    アルコキシ基が最初に定義の通りに置換されていても良く； 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択されるものを表し； ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す請求項１に記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 Ｒａが 【化３】 からなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４ アルキルチオおよびＮＯ２からなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
    ルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル基およびアルコキ
    シ基が最初に定義の通りに置換されていても良く； 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択されるものを表し； ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す請求項１に記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】 ＲａがＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３ およびＣ（Ｏ）ＣＦ３からなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１ −４ アルキルチオおよびＮＯ２からなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ア
    ルコキシからなる群から選択されるものを表し、そのアルキル基およびアルコキ
    シ基が最初に定義の通りに置換されていても良く； 各Ｒ３が独立に、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択されるものを表し； ｙおよびｚのうちの一方が０を表し、他方が２を表す請求項１に記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 （ａ）５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−
    チエニル｝ピリジン−３−カルボン酸； （ｂ）（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］−２
    −チエニル｝−３−ピリジル）メタン−１−オール； （ｃ）２−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
    −２−チエニル｝−３−ピリジル）プロパン−２−オール； （ｄ）１−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
    （２−チエニル）｝（３−ピリジル））−２，２，２−トリフルオロエタン−１
    −オール；および （ｅ）１−（５−｛３−［５−クロロ−２−（フェニルメトキシ）フェニル］
    （２−チエニル）｝（３−ピリジル））−２，２，２−トリフルオロエタン−１
    −オン からなる群から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩。
  13. 【請求項１３】 下記式Ａ′の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容され
    る塩、水和物またはエステル。 【化４】 ［式中、 ｙおよびｚは独立に０〜２であって、ｙ＋ｚ＝２であり； Ｒａは、 １） ａ）フリル、 ｂ）ジアジニル、トリアジニルまたはテトラジニル、 ｃ）イミダゾリル、 ｄ）イソオキサゾリル、 ｅ）イソチアゾリル、 ｆ）オキサジアゾリル、 ｇ）オキサゾリル、 ｈ）ピラゾリル、 ｉ）ピロリル、 ｊ）チアジアゾリル、 ｋ）チアゾリル、 ｌ）チエニル、 ｍ）トリアゾリルおよび ｎ）テトラゾリル からなる群から選択されるヘテロアリールであり；ここでヘテロアリールは
    Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換さ
    れていても良く、 ２）−ＣＯＲ６、 ３）−ＮＲ７Ｒ８、 ４）−ＳＯ２Ｒ９、 ５）水酸基、 ６）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ １−６ アルコキシ、 ７）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、
    さらに （ａ）−ＣＯＲ６、 （ｂ）−ＮＲ７Ｒ８、 （ｃ）−ＳＯ２Ｒ９、 （ｄ）水酸基 （ｅ）Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシおよび （ｆ）ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１− ６ アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６シクロアルキル からなる群から選択され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、 １）水素、 ２）ハロゲン、 ３）Ｃ１−６アルキル、 ４）Ｃ１−６アルコキシ、 ５）Ｃ１−６アルキルチオ、 ６）ニトロ、 ７）カルボキシおよび ８）ＣＮ からなる群から選択され；ただし、上記の（３）〜（５）項は、Ｒ１１から独
    立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く； Ｒ６は、水素、水酸基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＮＲ７ Ｒ８からなる群から選択され；その場合のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アル
    コキシは、Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
    く； Ｒ７およびＲ８は独立に、 （１）水素、 （２）水酸基、 （３）ＳＯ２Ｒ９、 （４）Ｃ１−６アルキル、 （５）Ｃ１−６アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）ナフチル、 （８）フリル、 （９）チエニルおよび （１０）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（５）項は、Ｒ１１から独
    立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の（６）〜（１
    ０）項は、Ｒ１１またはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
    基で置換されていても良く； Ｒ９は （１）水酸基、 （２）Ｎ（Ｒ１０）２、 （３）Ｒ１１から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い
    Ｃ１−６アルキル、 （４）フェニル、 （５）ナフチル、 （６）フリル、 （７）チエニルおよび （８）ピリジル からなる群から選択され；ただし、上記の（４）〜（８）項は、Ｒ１１または
    Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
    く； Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ１１は、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−３アルコキシ、ニトロ、Ｎ（Ｒ１０）２ およびピリジルからなる群から選択される。］
  14. 【請求項１４】 医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１ないし１
    ４のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防方法であっ
    て、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、プロスタグランジン介
    在疾患を治療または予防する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する
    段階を有する方法。
  16. 【請求項１６】 前記プロスタグランジン介在疾患が、 （１）リウマチ熱、インフルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および
    頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびく
    じき、筋炎、神経痛、関節滑膜炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関
    節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化
    学性損傷などの火傷、日焼け、手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患お
    よび自己免疫疾患に関連する疼痛、発熱または炎症； （２）細胞悪性形質転換または転移腫瘍成長； （３）糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生； （４）月経困難症、早産、喘息または好酸球関連障害に関連するプロスタノイ
    ド誘発平滑筋収縮； （５）アルツハイマー病； （６）緑内障； （７）骨損失； （８）骨粗鬆症； （９）骨形成促進； （１０）ページェット病； （１１）消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎その他の消化
    管病変における細胞保護； （１２）ＧＩ出血および化学療法を受けている患者； （１３）低プロトロンビン血症、血友病および他の出血問題から選択される凝
    血障害； （１４）腎臓疾患； （１５）血栓症； （１６）閉塞性血管疾患； （１７）予備手術；および （１８）抗凝血 からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記プロスタグランジン介在疾患が、リウマチ熱、インフ
    ルエンザその他のウィルス感染、感冒、腰痛および頚部痛、骨格痛、分娩後疼痛
    、月経困難症、頭痛、片頭痛、歯痛、捻挫およびくじき、筋炎、神経痛、関節滑
    膜炎、慢性関節リウマチなどの関節炎、退行性骨関節症（骨関節炎）、痛風およ
    び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、放射線および腐食性化学性損傷などの火傷、日焼け
    、手術および歯科手術後の疼痛ならびに免疫疾患および自己免疫疾患に関連する
    疼痛、発熱または炎症からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記プロスタグランジン介在疾患が、月経困難症に関連す
    る疼痛、発熱または炎症である請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物を他の薬剤または成分と同時投与する請求項１
    ５に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記化合物を、 （１）アセトアミノフェン、フェナンセチン、アスピリン、麻酔剤から選択さ
    れる鎮痛剤； （２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬または従来の
    非ステロイド系抗炎症薬； （３）カフェイン； （４）Ｈ２−拮抗薬； （５）水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム； （６）シメチコン； （７）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、
    オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピル
    ヘキセドリンまたは左旋性−デスオキシエフェドリンから選択される鬱血除去薬
    ； （８）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよび右旋
    性メトルファンから選択される鎮咳薬； （９）ミソプロストール、エンプロスティル、リオプロスティル、オルノプロ
    ストールおよびロサプロストールから選択される別のプロスタグランジンリガン
    ド；利尿剤；ならびに （１０）鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤 からなる群から選択される別の薬剤または成分と同時投与する請求項１９に記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記化合物を、シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロ
    イド系抗炎症薬または従来の非ステロイド系抗炎症薬と同時投与する請求項２０
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記化合物を、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセ
    ンおよびケトプロフェンからなる群から選択される従来の非ステロイド系抗炎症
    薬と同時投与する請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記化合物を、ロフェコキシブ、ＭＫ−６６３、バルデコ
    キシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）およびセレコキシブから選
    択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド系抗炎症薬と同時投与す
    る請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 許容される拮抗作用のある量の請求項１ないし１１のいず
    れかに記載の式Ａの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、水和物ま
    たはエステルを、医薬的に許容される担体とともに含むＥ型プロスタグランジン
    拮抗薬医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防で使用され
    る請求項１２に記載の化合物、塩またはエステル。
  26. 【請求項２６】 プロスタグランジン介在疾患の治療または予防用の医薬品
    製造における、請求項１３に記載の式Ａ′の化合物あるいは該化合物の医薬的に
    許容される塩、水和物またはエステルの使用。
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