ES2274111T3 - Quinolinas como ligandos del receptor de prostaglandinas. - Google Patents

Quinolinas como ligandos del receptor de prostaglandinas. Download PDF

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ES2274111T3 ES02784961T ES02784961T ES2274111T3 ES 2274111 T3 ES2274111 T3 ES 2274111T3 ES 02784961 T ES02784961 T ES 02784961T ES 02784961 T ES02784961 T ES 02784961T ES 2274111 T3 ES2274111 T3 ES 2274111T3
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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula A, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E en un paciente mamífero: o una sal, hidrato, éster o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por: (1) hidrógeno, (2) halo, (3) hidroxi, (4) alquilo C1-6, (5) alquenilo C1-6, (6) alcoxi C1-6, (7) alquil(C1-6)-S(O)m-, en el que m es 0, 1, 2 ó 3 (8) alquil(C1-6)-C(O)- (8a) alcoxi(C1-6)-C(O)- (9) alquil(C1-6)-C(O)-O- (10) arilo, (11) aralquilo, (12) ariloxi, (13) aralcoxi, (14) ariltio, (15) aroilo (16) aroiloxi, y (17) N(R8)2, en los que las partes alquilo, alquenilo y arilo de los puntos (4)-(16) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C1-6, alquil(C1-6)-S(O)k-, en el que k es 0, 1 ó 2, alquil(C1-6)-C(O)-, alcoxi(C1-6)-C(O), alquil(C1-6)-C(O)-O, carboxi, hidroxi y aralcoxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C1-6, alquil(C1-6)-S(O)k-, alquil(C1-6)-C(O)-, alcoxi(C1-6)-C(O) y alquil(C1-6)-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi, dichas partes arilo de los puntos (10)-(16) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi.

Description

Quinolinas como ligandos del receptor de prostaglandinas.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos y a procedimientos para tratar enfermedades mediadas por la prostaglandina E, y a determinadas composiciones farmacéuticas de los mismos. Más en particular, los compuestos de la invención son estructuralmente diferentes de los AINE y opiáceos, y son antagonistas de los efectos inflamatorios y de dolor de las prostaglandinas de tipo E.
Dos artículos de revisión describen la caracterización y la importancia terapéutica de los receptores prostanoides, así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más habitualmente: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, y Velo eds, Plenum Press, Nueva York, 1996, capítulo. 14,137-154 y Journal of Lipid Mediators y Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. Un artículo de The British Journal of Pharmacology (1994,112, 735-740) sugiere que la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) ejerce alodinia a través del subtipo de receptor EP_{1} e hiperalgesia a través de los receptores EP_{2} y EP_{3} en la médula espinal de ratón.
Por lo tanto, los ligandos, agonistas o antagonistas selectivos de prostaglandinas, dependiendo de qué subtipo de receptor de prostaglandina de E se esté considerando, tienen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional, y además inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tienen efectos anticancerígenos. Estos compuestos tienen una capacidad menor para inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo de los AINE que son inhibidores indiscriminados de la ciclooxigenasa. En particular, los compuestos tienen un potencial menor de toxicidad gastrointestinal, un potencial menor de efectos secundarios renales, un efecto menor en los tiempos de hemorragia y una capacidad reducida de inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.
En The American Physiological Society (1994, 267, R289-R-294), hay estudios que sugieren que la hipertermia inducida por PGE-2 en ratas es mediada predominantemente por el receptor de EP1. Las solicitudes de patentes mundiales WO 96/06822 (7 de marzo de 1996), WO 96/11902 (25 de abril de 1996) y EP 752421-A1 (8 de enero de 1997) describen compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
Esta invención abarca el uso de un compuesto de fórmula A, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E en un paciente mamífero:
1
o una sal, hidrato, éster o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo,
(3)
hidroxi,
(4)
alquilo C_{1-6},
(5)
alquenilo C_{1-6},
(6)
alcoxi C_{1-6},
(7)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{m}-, en el que m es 0, 1, 2 ó 3
(8)
alquil(C_{1-6})-C(O)-
(8a)
alcoxi(C_{1-6})-C(O)-
(9)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-
(10)
arilo,
(11)
aralquilo,
(12)
ariloxi,
(13)
aralcoxi,
(14)
ariltio,
(15)
aroilo
(16)
aroiloxi, y
(17)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo, alquenilo y arilo de los puntos (4)-(16) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, carboxi, hidroxi y aralcoxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi,
dichas partes arilo de los puntos (10)-(16) anteriores además están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por:
(1) bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
halo,
(b)
arilo,
(c)
ariloxi,
(d)
aril-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(e)
heterociclo,
(f)
aralquilo,
(g)
aroilo,
(h)
aroiloxi,
(i)
alquilo C_{1-6},
(j)
alquenilo C_{1-6},
(k)
alcoxi C_{1-6},
(l)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(m)
alquil(C_{1-6})-C(O)-,
(n)
alcoxi(C_{1-6})-C(O),
(o)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-,
(p)
carboxi,
(q)
hidroxi,
(r)
N(R^{8})_{2},
(s)
SO_{2}R^{8}, y
(t)
SO_{2}N(R^{8})_{2}
en el que las partes alquilo, alquenilo, arilo y heterociclo de los puntos (b)-(o) anteriores están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O)- y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo e hidroxi;
dichas partes arilo y heterociclo de los puntos (b)-(h) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi;
(2) alquilo C_{1-7} o alquenilo C_{1-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo, hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, arilo y heterociclo, y dicho arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de:
(a)
halo,
(b)
hidroxi,
(c)
arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y
(d)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o hidroxi,
excepto que cuando R^{2} es metilo monosustituido con arilo tal como fenilo, entonces R^{2} se define como en (1) anterior, y
(3) aroilo, opcionalmente sustituido con ariloxi o ariltio, y dicho ariloxi o ariltio están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
(2)
arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y
(3)
aralquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: alquilsulfonilo C_{1-6} y halo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona cada uno de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo, y
(3)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
o R3 y R4 se pueden juntar entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico como se muestra en la fórmula A':
2
en la que R^{14} se selecciona de los grupos constituidos por: halo, alquilo C_{1-6} o arilo, en los que el alquilo C_{1-6} y arilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo; y
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6} y alquil(C_{1-6})-C(O)-, cuyas partes alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos halo,
en el que la enfermedad mediada por la prostaglandina E es como se define más delante en este documento.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "hidrato farmacéuticamente aceptable" significa los compuestos de la presente invención cristalizados con una o más moléculas de agua para formar una forma hidratada.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "éster farmacéuticamente aceptable" significa derivado éster formado en cualquier ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención, tal como el Ejemplo 55, que puede actuar como un profármaco, el cual cuando es absorbido en el torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente, puede escindirse de forma que libere la forma de fármaco y permita que el fármaco proporcione la eficacia terapéutica mejorada.
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "tautómero farmacéuticamente aceptable" significa cualquier forma tautomérica de cualquier compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención incluirían las formas tautoméricas mostradas a continuación:
3
Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "tratamiento" de una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E abarca no sólo tratar un paciente con síntomas de la enfermedad o afección, si no también el "tratamiento profiláctico" de un paciente antes de que el paciente manifieste síntomas de la enfermedad o afección para prevenir dicha enfermedad o afección. El término "tratamiento" de una enfermedad o afección mediada por prostaglandina abarca prevenir el inicio o el avance de una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E.
De acuerdo con la invención, la enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E se selecciona del grupo constituido por:
(1) dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática o gripe, resfriado común, dolor lumbar y de cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluida la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluidas las heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor después de intervenciones quirúrgicas y dentales, así como enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias;
(2) transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico;
(3) retinopatía diabética y angiogénesis tumoral;
(4) contracción del músculo liso inducido por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o enfermedades relacionadas con eosinófilos;
(5) enfermedad de Alzheimer;
(6) glaucoma;
(7) pérdida de masa ósea;
(8) osteoporosis;
(9) promoción de formación ósea;
(10) enfermedad de Paget;
(11) citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales;
(12) hemorragia GI y paciente sometidos a quimioterapia;
(13) trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia;
(14) enfermedad renal;
(15) trombosis;
(16) enfermedad vascular oclusiva;
(17) precirugía;
(18) anticoagulación;
(19) dolor neuropático; e
(20) incontinencia urinaria.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que la enfermedad mediada por la prostaglandina E se selecciona del grupo constituido por: dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluidas las heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor después de intervenciones quirúrgicas y dentales, así como enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que la enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E es dolor, fiebre o inflamación asociados con la dismenorrea.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con otros agentes o ingredientes.
Esta realización abarca el uso en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con otro agente o ingrediente seleccionado del grupo constituido por:
(1) un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina, un narcótico;
(2) un fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la ciclooxigenasa-2 o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional;
(3) cafeína;
(4) un antagonista de H_{2};
(5) alúmina o hidróxido de magnesio;
(6) simeticona;
(7) un descongestionante seleccionado de fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina;
(8) un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano
(9) otro ligando de prostaglandina seleccionado de misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprostol y rosaprostol; un diurético; y
(10) un antihistamínico sedante o no sedante. Se describen ejemplos de inhibidores de la COX-2 en las patentes de EE.UU. nº 5.474.995; 5.633.272; y 5.466.823; y en los documentos WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, y WO 95/0051.
Esta realización también abarca el uso en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la ciclooxigenasa 2 o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional.
Esta realización también abarca el uso en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional seleccionado del grupo constituido por: aspirina, ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno.
\newpage
Esta realización también abarca el uso en el que el compuesto se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la ciclooxigenasa 2, seleccionado de rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib y
celecoxib.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior, en el que R^{2} es bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
halo,
(b)
arilo,
(c)
ariloxi,
(d)
aril-S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
(e)
heterociclo,
(f)
aralquilo,
(g)
aroilo,
(h)
aroiloxi,
(i)
alquilo C_{1-6},
(j)
alquenilo C_{1-6},
(k)
alcoxi C_{1-6},
(l)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(m)
alquil(C_{1-6})-C(O)-,
(n)
alcoxi(C_{1-6})-C(O),
(o)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-,
(p)
carboxi,
(q)
hidroxi, y
(r)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo, alquenilo, arilo y heterociclo de los puntos (b)-(o) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O-, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi;
dichas partes arilo y heterociclo de los puntos (b)-(h) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que R^{2} es bencilo mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
arilo,
(b)
ariloxi,
(c)
aril-S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
(d)
heterociclo,
(e)
aralquilo,
(f)
aroilo, y
(g)
aroiloxi,
las partes arilo y heterociclo de los puntos (a)-(g) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O)-, alquil(C_{1-6})-C(O)-O-, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo e hidroxi.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que R^{2} es bencilo mono, di o trisustituido, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes esté unido al grupo bencilo en la posición 4.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que R^{1} es metoxi, difluorometoxi, hidroxi o amino.
Otra realización de la invención abarca el uso anterior en el que R^{3} es bencilo, fenilo, etilo, propilo, metilo o alilo.
La presente invención también abarca el uso anterior en el que el compuesto se selecciona de las siguientes tablas:
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4 
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(Tabla pasa a página siguiente)
5
6
7
8
9
10 
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11 
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12
13
Otra realización de la invención abarca un compuesto de fórmula B
14
o una sal, hidrato, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo , en el que:
X se selecciona de un enlace, O o S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo,
(3)
hidroxi,
(4)
alquilo C_{1-6},
(5)
alquenilo C_{1-6},
(6)
alcoxi C_{1-6},
(7)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{m}-, en el que m es 0, 1, 2 ó 3
(8)
alquil(C_{1-6})-C(O)-
(8a)
alcoxi(C_{1-6})-C(O)-
(9)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-
(10)
arilo,
(11)
aralquilo,
(12)
ariloxi,
(13)
aralcoxi,
(14)
ariltio,
(15)
aroilo
(16)
aroiloxi, y
(17)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo, alquenilo y arilo de los puntos (4)-(16) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, carboxi, hidroxi y aralcoxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-,
alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi,
dichas partes arilo de los puntos (10)-(16) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
(2)
arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
(3)
aralquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: alquilsulfonilo C_{1-6} y halo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, cada uno seleccionado de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo, y
(3)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
o R^{3} y R^{4} se pueden unir entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico como se muestra en la fórmula B':
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15 
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en la que R^{14} se selecciona de los grupos constituidos por: halo, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclo, en el que el alquilo C_{1-6}, heterociclo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C_{1-3}, carboxi, SO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o SO_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, y dicho alquilo C_{1-3} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, y
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-C(O)- y arilo, y las partes arilo, alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos halo,
R^{9} y R^{10} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
halo,
(2)
alquilo C_{1-6},
(3)
alquenilo C_{1-6},
(4)
alcoxi C_{1-6},
(5)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(6)
alquil(C_{1-6})-C(O)-,
(7)
alcoxi(C_{1-6})-C(O)-,
(8)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-,
(9)
carboxi
(10)
hidroxi, y
(11)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo y alquenilo de los puntos (2)-(8) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O-, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi.
Esta realización abarca el compuesto de fórmula B, en la que:
X se selecciona de un enlace, O o S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
halo,
(2)
hidroxi,
(3)
alquilo C_{1-6},
(4)
alcoxi C_{1-6}, y
(5)
N(R^{8})_{2}, en el que R^{8} es H o alquilo C_{1-4},
en los que las partes alquilo de los puntos (3)-(4) anteriores están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos halo,
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{9} son cada uno H y
R^{10} es H o halo.
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La presente invención también abarca un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
(1) 3-{4-[(4-clorofenil)tio]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
(2) 1-alil-3-(4-[(4-clorofenil)tio]bencil)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona;
(3) 1 -alil-4-amino-3-(4-[(4-clorofenil)tio]bencil)quinolin-2(1H)-ona;
(4) 3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
(5) 1-alil-3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona;
(6) 4-amino-3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
(7) 3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-(difluorometoxi)-1-metilquinolin-2(1H)-ona; y
(8) 3-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona.
Otra realización de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula B combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se describe usando las siguientes definiciones salvo que se indique lo contrario.
El término "halo" o "halógeno" incluye F, Cl, Br y I.
El término "alquilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, que tienen el número de átomos de carbono indicado. Así, por ejemplo, alquilo C_{1-6} incluye metilo, etilo, propilo, 2-propilo, s- y t-butilo, butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alcoxi" significa grupos alcoxi con una configuración lineal, ramificada o cíclica, que tienen el número de átomos de carbono indicado. Alcoxi C_{1-6} incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, y similares.
El término "alquiltio" significa grupos alquiltio que tienen el número de átomos de carbono indicado, de configuración lineal, ramificada o cíclica. Alquiltio C_{1-6}, incluye, por ejemplo, metiltio, propiltio, isopropiltio y similares.
El término "alquenilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, del número de átomos de carbono indicado, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en el que el hidrógeno se puede sustituir por un doble enlace carbono-carbono adicional. Alquenilo C_{2-6} incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1-metiletenilo, butenilo y similares.
El término "alquinilo" significa estructuras lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, del número de átomos de carbono indicado, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Alquinilo C_{3-6} incluye, por ejemplo, propenilo, 1-metiletenilo, butenilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa estructuras mono, bi o tricíclicas, opcionalmente combinadas con estructuras lineales o ramificadas, del número de átomos de carbono indicado. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclodecilmetilo, 2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo, y similares.
El término "arilo" se define como un sistema anular aromático mono o bicíclico, e incluye, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares.
El término "aralquilo" significa un grupo alquilo como se ha definido antes, con 1 a 6 átomos de carbono, con un grupo arilo como se ha definido antes, sustituido por uno de los átomos de hidrógeno del alquilo, por ejemplo bencilo y similares.
El término "ariloxi" significa un grupo arilo como se ha definido antes, unido a una molécula por un átomo de oxígeno (aril-O) e incluye, por ejemplo, fenoxi, naftoxi y similares.
El término "aralcoxi" significa un grupo aralquilo como se ha definido antes, unido a una molécula por un átomo de oxígeno (aralquil-O) e incluye, por ejemplo, benciloxi y similares.
El término "ariltio" se define como se ha definido antes un grupo arilo, unido a una molécula por un átomo de azufre (aril-S), e incluye, por ejemplo, tiofenoxi, tionaftoxi y similares.
El término "aroilo" significa un grupo arilo como se ha definido antes, unido a una molécula por un grupo carbonilo (aril-C(O)-) e incluye, por ejemplo, benzoilo, naftoilo y similares.
El término "aroiloxi" significa un grupo aroilo como se ha definido antes, unido a una molécula por un átomo de oxígeno (aroil-O) e incluye, por ejemplo, benzoiloxi o benzoxi, naftoiloxi y similares.
El término "heterociclo" se define como un anillo mono o bicíclico, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y opcionalmente sustituido con 1-2 grupos oxo. Preferiblemente "heterociclo" es un anillo monocíclico aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, por ejemplo piridina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, isooxazol y similares, o heterociclo es un anillo bicíclico aromático o parcialmente aromático de 9 ó 10 miembros, que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, por ejemplo benzofurano, benzotiofeno, indol, piranopirrol, benzopirano, quionolina, benzociclohexilo, naftiridina y similares. "Heterociclo" también incluye los siguientes: bencimidazolilo, benzofuranilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanoilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranoilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranoilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo.
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\global\parskip0.970000\baselineskip
Para el propósito de esta memoria descriptiva, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
BOC =
t-butiloxicarbonilo
Bn =
bencilo
CBZ =
carbobenzoxi
DCC =
1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCM =
diclorometano
DIBAL =
hidruro de diisobutilaluminio
DIEA =
N,N-diisopropiletilamina
DMAP =
4-(dimetilamino)piridina
EDCI =
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA =
hidrato de la sal de tetrasodio del ácido etilendiaminatetraacético
FAB =
bombardeo de átomos rápidos
FMOC =
9-fluorenilmetoxicarbonilo
HMPA =
hexametilfosforamida
HATU =
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBt =
1-hidroxibenzotriazol
HRMS =
espectrometría de masas de alta resolución
ICBF =
cloroformiato de isobutilo
KHMDS =
hexametildisilazano de potasio
LDA =
diisopropilamiduro de litio
MCPBA =
ácido metacloroperbenzoico
Ms =
metanosulfonilo = mesilo
MsO =
metanosulfonato = mesilato
NBS =
N-bromosuccinimida
NMM =
4-metilmorfolina
PCC =
clorocromato de piridinio
PDC =
dicromato de piridinio
Ph =
fenilo
PPTS =
p-toluenosulfonato de piridinio
pTSA =
ácido p-toluenosulfónico
t.a. =
temperatura ambiente
rac. =
racémico
TfO =
trifluorometanosulfonato = triflato
THF =
tetrahidrofurano
TLC =
cromatografía en capa fina
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Abreviaturas de los grupos alquilo
Me =
metilo
Et =
etilo
n-Pr =
propilo normal
i-Pr =
isopropilo
n-Bu =
butilo normal
i-Bu =
isobutilo
s-Bu =
butilo secundario
t-Bu =
butilo terciario
Sales
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula A o B como principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren en particular las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que en la siguiente discusión de los procedimientos de tratamiento, las referencias a los compuestos de fórmula A o B, significa que también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables.
Intervalos de dosis
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula A o B, variará, por supuesto, con la naturaleza y gravedad de la dolencia que se va a tratar y con el compuesto de fórmula A particular y su vía de administración. También variará de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la edad, peso, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria es de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferiblemente de 0,01 mg a aproximadamente 10 mg pr kg. Por otra parte, en algunos casos puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una sola dosificación variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral de seres humanos puede contener de 0,5 mg a 5 g de principio activo mezclado con una cantidad adecuada y conveniente de material vehículo, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación en general contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g de un principio activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Composiciones farmacéuticas
Para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mediadas por prostanoides, se pueden administrar los compuestos de fórmula A o B por vía oral, tópica, parenteral, por pulverización de inhalación o vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. El término parenteral tal como se usa en el presente documento, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, etc., el compuesto de la invención es eficaz en el tratamiento de seres humanos.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones dirigidas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones sabrosas y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida en un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir por las técnicas descritas en la patente de EE.UU. 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que los principios activos se mezclan con disolventes miscibles con agua tales como propilenglicol, PEG, etanol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfoglicérido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y los agentes saborizantes se pueden añadir para proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ilustran con los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfoglicéridos naturales, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y de sabor.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un agente emoliente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral y no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. También se pueden usar codisolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, se usan aceite fijos estériles de forma convencional como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono y diglicéridos sintéticos. Además, son útiles ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula A o B también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao o polietilenglicoles.
Para uso tópico se usan cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de fórmula A o B. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales o gárgaras). Las formulaciones tópicas en general pueden comprender un vehículo, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y emoliente farmacéuticos.
Utilidades
La capacidad de los compuestos de fórmula A o B para interaccionar con receptores de prostaglandinas los hace útiles para prevenir o revertir síntomas indeseables producidos por prostaglandinas en un mamífero, especialmente un sujeto humano. Este mimetismo o antagonismo de las acciones de las prostaglandinas indica que los compuestos y las composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar, prevenir o mejorar en mamíferos, y en especial en seres humanos: dolor, fiebre e inflamación de una variedad de afecciones que incluyen la fiebre reumática, síntomas asociados con gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor después de intervenciones quirúrgicas y dentales, así como enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias. Además, dicho compuesto puede inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento tumoral metastásico y por lo tanto se puede usar en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula A también se pueden usar en el tratamiento y/o prevención de trastornos de proliferación mediados por la prostaglandina E, tal como puede ocurrir en la retinopatía diabética y angiogénesis tumoral. Los compuestos de fórmula A o B también inhibirán la contracción del músculo liso inducida por prostanoides antagonizando los prostanoides contráctiles o mimetizando los prostanoides relajantes, y por lo tanto se puede usar en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También serán útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento del glaucoma, para la prevención de la pérdida de masa ósea (tratamiento de la osteoporosis) y para promover la formación ósea (tratamiento de fracturas) y otras enfermedades óseas tales como la enfermedad de Paget.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar el dolor neuropático y la incontinencia urinaria.
En virtud de su actividad de prostanoide o antagonista de prostanoide, un compuesto de fórmula A o B será útil como una alternativa a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINE), en particular cuando dichos fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, trastornos de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; enfermedad renal; trombosis; enfermedades vasculares oclusivas; en aquellos previamente a la cirugía o que toman anticoagulantes. Los compuestos de fórmula A o B también serán útiles como un agente citoprotector para pacientes sometidos a quimioterapia.
Combinaciones con otros fármacos
Los compuestos de fórmula A o B serán útiles como un sustituto parcial o completo de los compuestos antiinflamatorios o analgésicos convencionales en preparaciones que actualmente se coadministran con otros agentes o ingredientes. Por lo tanto, en otros aspectos, la invención abarca composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la prostaglandina E2 como se ha definido antes, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de fórmula A o B como se ha definido antes y uno o más ingredientes tales como otro compuesto para aliviar el dolor incluyendo acetaminofeno o fenacetina; un agente inhibidor selectivo de la COX-2; un AINE convencional; un potenciador incluida cafeína; un antagonista de H2, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona, un descongestionante incluidos fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; un antitusivo incluida codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrametorfano; otros ligandos de prostaglandinas incluyendo misoprostol, enprostilo, rioprostilo, omoprostol o rosaprostol; un diurético; un antihistamínico sedante o no sedante. Además, la invención abarca un procedimiento para tratar enfermedades mediadas por la prostaglandina E2 que comprende: administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de fórmula A, opcionalmente coadministrado con uno o más de dichos ingredientes listados inmediatamente antes.
Procedimientos de síntesis
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes WO 92/04327, publicada el 19 de marzo de 1992, EE.UU. nº 5.942.522, concedida el 24 de agosto de 1999, EE.UU. nº 5.412.104, concedida el 2 de mayo de 1995, EE.UU. nº 5.378.694, concedida el 3 de enero de 1995, todas las cuales se incorporan en el presente documento en su totalidad mediante referencia, o por los siguientes procedimientos:
Procedimiento A
Los ejemplos se pueden preparar por alquilación reductora en C3 de la N-metil-4-hidroxi-2-quinolina disponible en el comercio con diferentes aldehídos
16
usando un ácido tal como TFA o ácido fórmico con un agente de reducción tal como Et_{3}SiH en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo o ácido fórmico.
Procedimiento B
El compuesto de fórmula III (por ejemplo alquil-antranilo o antranilonitrilo) se puede usar para hacer amino o hidroxi-quinolinona por alquilación secuencial del grupo amino con agentes alquilantes tales como cloruro de ácido y haluro de alquilo usando protocolos convencionales. La ciclación a la quinolinona se puede realizar con una base tal como terc-butóxido potásico en un disolvente tal como THF.
17
Procedimiento C
El compuesto de fórmula A' se puede preparar haciendo reaccionar la indolina (de fuentes comerciales o por reducción de los correspondientes indoles (véase, p. ej., B.F. Bowden y col, Aust. J. Chem., 1975, 28, 65-80)) con malonatos (véase T. Kappe, C.O. Kappe, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1555).
18
Compuestos representativos
La Tabla 1 ilustra compuestos que son representativos de la presente invención.
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21
22
23
La Tabla 2 ilustra compuestos adicionales que son representativos de la presente invención
25 
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La Tabla 3 ilustra compuestos adicionales que son representativos de la presente invención.
26
Ahora se ilustrará la invención en los siguientes Ejemplos no limitativos en los que, salvo que se indique lo contrario:
1. Todos los productos finales de fórmula A y productos intermedios se analizaron por RMN y TLC;
2. La mayoría de los compuestos se purificaron por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, recristalización y/o agitación de suspensión (agitación vigorosa de una suspensión en un disolvente seguida de filtración del sólido); y
3. El curso de las reacciones se siguió por cromatografía en capa fina (TLC), y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustrar.
Procedimiento general
Procedimiento A
A la N-metil-4-hidroxi-2-quinolona (0,5 g, 2,8 mmol) y un aldehído (4,3 mmol) en tolueno (20 ml) a 22ºC se añadieron trietilsilano (1,4 ml, 8,8 mmol) y TFA (1,0 ml, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 h, se enfrió a 22ºC y se vertió en solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó (H_{2}O, salmuera), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida o cristalización en hexano-EtOAc (o hexano-Et_{2}O) proporcionó el compuesto del título.
Procedimiento B
Etapa 1
A una solución agitada de cloruro de acilo (1,1 eq.) en DCM (0,5 M) a temperatura ambiente se añadió antranilonitrilo (1 eq.). Después de 15 minutos, se añadió trietilamina (1,5 eq.) y la mezcla se agitó toda la noche. El producto se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con agua y una solución saturada de cloruro amónico. La purificación fue por cromatografía ultrarrápida o cristalización en hexano-EtOAc (o hexano-Et_{2}O).
Etapa 2
El compuesto de la etapa 1 se suspendió en THF a temperatura ambiente y después se trató con una solución de terc-butóxido potásico en THF (1 eq.), se agitó 20 minutos y después se añadió yoduro de metilo (1 eq.), el avance de la alquilación se sigue por TLC. Tras completarse, la reacción se trató otra vez con una solución de terc-butóxido potásico en THF (1 eq.). Después de completarse por TLC, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se lavó con una solución saturada de cloruro amónico y una solución saturada de cloruro sódico. La purificación por cromatografía ultrarrápida o cristalización en hexano-EtOAc (o hexano-Et_{2}O) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 13 
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27 
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5-Bencil-6-hidroxi-2-fenil-1,2-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Se calentaron 2-fenilindolina y malonato de dietilbencilo a 140ºC en 1 h destilando el EtOH. La mezcla se calentó gradualmente hasta 280ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. El enfriamiento proporcionó un sólido que se agitó vigorosamente en acetato de etilo en caliente durante 1 h. El compuesto deseado se aisló después de filtración en forma de un sólido de color beige. P.f. 252-254ºC
Ejemplo 16 
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28 
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4-hidroxi-1 -metil-3-(4-metilbencil)quinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en el Procedimiento general A y usando 4-metilbenzaldehído, se aisló el compuesto del título en forma de un polvo blanco después de purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 8:2). Un procedimiento alternativo es el Procedimiento general B, sustituyendo el antranilonitrilo por 2-aminobenzoato de metilo y cloruro de 3-(4-metilfenil)propanoilo. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 10,1 (s, OH), 8,09 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 38 
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29 
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3-{4-[(4-clorofenil)tio]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en el Procedimiento general A y usando el 4-[(4-clorofenil)tio]benzaldehído del ejemplo 114, etapa 1, se aisló el compuesto del título en forma de un polvo blanco después de purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 3:2).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,5 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 110 
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30 
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1-alil-3-{4-[(4-clorofenil)tio]bencil}-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 114, sustituyendo el antranilonitrilo por 2-aminobenzoato de metilo en la etapa 1 del Procedimiento general B, se aisló el compuesto del título en forma de un polvo blanco después de purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 8:2).
RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,03 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 7,30-7,14 (m, 6H), 5,87 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,93-4,86 (m, 3H), 3,98 (d, 2H).
Ejemplo 114 
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31 
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1-alil-4-amino-3-{4-[(4-clorofenil)tio]bencil}quinolin-2(1H)-ona
Etapa 1
4-[(4-clorofenil)tio]benzaldehído
Una solución de 4-fluoro-benzaldehído (1 eq), 4-cloro-bencenotiol (1,0 eq) y carbonato de sodio (1,5 eq) en DMF (0,16 M) se calentó a 100ºC durante 3 h y después 18 h a t.a. La mezcla se diluyó con éter y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó por agitación vigorosa en hexano-éter seguido de filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
(2E)-3-{4-[(4-clorofenil)tio]fenil}prop-2-enoato de metilo
Una solución del aldehído (1 eq.) de la etapa 1 y trifenilofosforaniliden-acetato de metilo (1,4 eq) en tolueno (0,3 M) se calentó a 100ºC durante 4 h. Después de evaporar los disolventes, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
3-{4-[(4-clorofenil)tio]fenil}propanoato de metilo
Una solución del éster de la etapa 2 en EtOAc (0,2 M) que contenía Pd/C al 10% (0,15 g/mmol) se agitó en atmósfera de hidrógeno (3,5 kg/cm^{2}, aparato Parr) durante 3 h. La mezcla se filtró sobre Celite y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título.
\newpage
Etapa 4
Ácido 3-{4-[(4-clorofenil)tio]fenil}propanoico
Una solución del éster de la etapa 3 y LiOH (2 N, 3 eq) en MeOH (0,2 M) se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió a t.a. y se acidificó a pH 3 con HCl al 10%. La mezcla se extrajo con éter y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por agitación vigorosa en hexano seguido de filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 5
Cloruro de 3-{4-[(4-clorofenil)tio]fenil}propanoilo
A una solución del ácido de la etapa 4 en CH_{2}Cl_{2} (0,2 M) se añadió cloruro de oxalilo (1,2 eq) y una gota de DMF. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y se evaporó el disolvente. El cloruro de ácido bruto se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa 6
1-alil-4-amino-3-{4-[(4-clorofenil)tio]bencil}quinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en el Procedimiento general B, usando el cloruro de ácido de la etapa 5 previa y sustituyendo el yoduro de metilo por bromuro de alilo en la etapa 2 del Procedimiento general B, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma blanca después de purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 8:2).
RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 7,95 (dd, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,20 (m, 3H), 5,98-5,92 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,12-5,0 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 4,07 (s, 2H).
Ejemplo 145
32 
\vskip1.000000\baselineskip
3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en el Procedimiento general A y usando 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)]benzal-
dehído, agitando vigorosamente el residuo en acetona seguido de filtración, se aisló el compuesto del título en forma de polvo blanco.
Ejemplo 146 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
1-alil-3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 110, se aisló el compuesto del título en forma de un polvo blanco después de purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 8:2) y agitación vigorosa del residuo en éter seguido de filtración.
RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 10,6 (s, OH), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54-7,31 (m, 7H), 7,23 (t, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,02 (s, 2H).
Ejemplo 147
34
4-amino-3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en Ejemplo 114, se aisló el compuesto del título en forma de un polvo blanco después de purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-acetato de etilo, 8:2) y agitación vigorosa del residuo en éter seguido de filtración.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58-7,49 (m, 3H), 7,41-7,24 (m, 6H), 7,21-7,11 (m, 2H), 4,45 (s, NH_{2}), 4,11 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 148
35
3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-(difluorometoxi)-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Una solución del ejemplo 145, Cs_{2}CO_{3} (2 eq) en DMF (0,2 M) se calentó a 100ºC (matraz abierto) y después se añadió clorodifluoroacetato de metilo (2 eq) y la mezcla se agitó a 90-110ºC durante 3 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cristalización en hexano\éter para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 7,89 (d, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 4H), 7,48-7,33 (m, 4H), 7,05 (t, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 149
36
3-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Etapa 1
4-[(4-clorofenil)sulfonil]benzaldehído
Una solución de 4-[(4-clorofenil)tio]benzaldehído del ejemplo 114, etapa 1 y mCPBA (2,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} se agitó a t.a. durante 1 h y después se añadió Ca(OH)_{2} (2,2 eq). La mezcla se agitó 30 min, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por agitación vigorosa en hexano-éter seguido de filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
3-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Siguiendo los procedimientos descritos en el Procedimiento general A y usando el aldehído de la etapa 114, se aisló el compuesto del título en forma de polvo blanco después de purificación por agitación vigorosa en acetato de etilo-cloroformo-éter seguido de filtración.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,6 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,58 (dt, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,54 (s, 3H).
Ensayos para determinar la actividad biológica
El compuesto de fórmula A se puede probar usando los siguientes ensayos para determinar su actividad antagonista o agonista de prostanoide in vitro e in vivo y su selectividad. Las actividades en los receptores de prostaglandina demostradas son DP, EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}, EP_{4}, FP, IP y TP.
Expresión estable de receptores de prostanoides en la línea celular 293(ebna) de riñón embriónico humano (HEK)
Se subclonan los ADNc del receptor de prostanoides correspondientes a las secuencias codificantes de longitud completa en los sitios adecuados de vectores de expresión de mamíferos y se transfectan a células HEK 293(ebna). Las células HEK 293(ebna) que expresan los ADNc individuales se cultivan con selección y se aíslan colonias individuales después de 2-3 semanas de crecimiento usando el procedimiento de clonación de anillo y posteriormente se expanden en líneas celulares clonales.
Ensayos de unión al receptor de prostanoides
Las células HEK 293(ebna) se mantienen en cultivo, se recogen y se preparan membranas por centrifugación diferencial, seguido de lisis de las células en presencia de inhibidores de proteasa, para su uso en ensayos de unión al receptor. Los ensayos de unión al receptor se realizan en MES/KOH 10 mM (pH 6,0) (EP, FP y TP) o HEPES/KOH 10 mM (pH 7,4) (DP y IP), que contienen EDTA 1 mM, catión divalente 10 mM y el radioligando adecuado. La reacción se inicia por adición de proteína de membrana. Se añaden ligandos en dimetilsulfóxido que se mantiene constante al 1% (en v/v) en todas las incubaciones. La unión no específica se determina en presencia del prostanoide no radiactivo correspondiente 1 \muM. Las incubaciones se llevan a cabo durante 60 min a temperatura ambiente o 30ºC y se terminan por filtración rápida. La unión específica se calcula restando la unión no específica de la unión total. La unión específica residual con cada concentración de ligando se calcula y expresa en función de la concentración de ligando con el fin de construir curvas de respuesta a la concentración sigmoidales para determinar la afinidad del ligando.
Ensayos de agonistas y antagonistas del receptor de prostanoides
Se llevan a cabo ensayos de segundo mensajero de célula completa que miden la estimulación (EP_{2}, EP_{4}, DP e IP en células HEK 293(ebna)) o inhibición (EP_{3} en células de eritroleucemia humana (HEL)) de la acumulación de cAMP intracelular o movilización de calcio intracelular (EP_{1}, FP y TP en células HEK 293(ebna) transfectadas establemente con apoecuorina) para determinar si los ligandos del receptor son agonistas o antagonistas. Para los ensayos de cAMP, las células se recogen y se vuelven a suspender en HBSS que contiene HEPES 25 mM, pH 7,4. Las incubaciones contienen RO-20174 100 \muM (inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV, disponible en Biomol), y en el caso del ensayo de inhibición de EP_{3} solo, forskolina 15 \muM para estimular la producción de cAMP. Las muestras se incuban a 37ºC durante 10 min, se termina la reacción y después se miden los niveles de cAMP. Para los ensayos de movilización de calcio, las células se cargan con los cofactores glutatión reducido y coelenterazina, se recogen y se vuelven a suspender en medio F12 de Ham. La movilización de calcio se mide siguiendo la luminiscencia provocada por la unión de calcio a la ecuorina fotoproteica intracelular. Los ligandos se añaden en dimetilsulfóxido que se mantiene constante al 1% (en v/v) en todas las incubaciones. Para los agonistas, las respuestas al segundo mensajero se expresan como una función de la concentración del ligando, y se calculan tanto los valores de CE_{50} como la respuesta máxima comparada con un patrón de prostanoides. Para los antagonistas, la capacidad de un ligando para inhibir una respuesta agonista se determina por análisis de Schild y se calculan tanto los valores de K_{B} como de la pendiente.
Ensayo de edema en pata de rata
El procedimiento es el mismo que el descrito por Chan y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531-1537, 1995).
\vskip1.000000\baselineskip
Pirexia inducida por LPS en ratas conscientes
El procedimiento es el mismo que el descrito por Chan y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 1531-1537, 1995).
\vskip1.000000\baselineskip
Pirexia inducida por LPS en monos ardilla conscientes
El procedimiento es el mismo que el descrito por Chan y col. (Eur. J. Pharmacol. 327: 221-225, 1997).
\vskip1.000000\baselineskip
Hiperalgesia inflamatoria aguda inducida por carragenano en ratas
El procedimiento es el mismo que el descrito por Boyce y col. (Neuropharmacology 33: 1609-1611, 1994).
\vskip1.000000\baselineskip
Artritis inducida por adyuvante en ratas
Ratas Lewis hembra (peso corporal \sim 146-170 g) se pesan, se marcan en la oreja, y se asignan en grupos (un grupo de control negativo en el que no se inducía artritis, un grupo de control con vehículo, un grupo de control positivo al que se administra indometacina con una dosis diaria total de 1 mg/kg y cuatro grupos a los que se administra un compuesto de ensayo con dosis diarias de 0,10-3,0 mg/kg) de modo que los pesos corporales fueran equivalentes en cada grupo. A 6 grupos de 10 ratas cada uno, se inyectaron en una pata trasera 0,5 mg de Mycobacterium butyricum en 0,1 ml de aceite mineral (adyuvante), y a un grupo de control negativo de 10 ratas no se le inyectó adyuvante. Se determinaron los pesos corporales, los volúmenes de la pata contralateral (determinados por pletismografía de desplazamiento de mercurio) y radiografías laterales (obtenidas con anestesia de ketamina y xilazina) antes (día -1) y 21 días después de la inyección de adyuvante, y se determinaron los volúmenes de la pata principal antes (día -1) y 4 y 21 días después de inyección de adyuvante. Las ratas se anestesiaron con una inyección intramuscular de 0,03-0,1 ml de una combinación de ketamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg) para las radiografías e inyección de adyuvante. Las radiografías se hicieron en ambas patas traseras el día 0 y el día 21 usando Faxitron (45 kVp, 30 segundos) y película Kodak X-OMAT TL, y se revelaron en un procesador automático. Un investigador que era ciego respecto al tratamiento experimental evaluó los cambios en los tejidos duros y blandos en las radiografías. Los siguientes cambios radiográficos se clasificaron numéricamente de acuerdo con la gravedad: aumento de volumen del tejido blando (0-4), estrechamiento o ensanchamiento de los espacios entre articulaciones (0-5), erosión subcondral (0-3), reacción periostal (0-4), osteolisis (0-4), subluxación (0-3), y cambios degenerativos en las articulaciones (0-3). Se usaron criterios específicos para establecer el grado numérico de gravedad para cada cambio radiográfico. La puntuación máxima posible por pata era 26. Se administraron un compuesto de ensayo con una dosis diaria total de 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/kg/día, indometacina con una dosis diaria total de 1 mg/kg/día, o vehículo (metocel al 5% en agua estéril) per os dos veces al día, empezando después de la inyección de adyuvante y continuando durante 21 días. Los compuestos se preparan semanalmente, se guardan refrigerados en la oscuridad hasta que se usan, y se mezclan con mezcla en vórtice inmediatamente antes de la administración.

Claims (21)

1. Uso de un compuesto de fórmula A, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E en un paciente mamífero:
37
o una sal, hidrato, éster o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo,
(3)
hidroxi,
(4)
alquilo C_{1-6},
(5)
alquenilo C_{1-6},
(6)
alcoxi C_{1-6},
(7)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{m}-, en el que m es 0, 1, 2 ó 3
(8)
alquil(C_{1-6})-C(O)-
(8a)
alcoxi(C_{1-6})-C(O)-
(9)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-
(10)
arilo,
(11)
aralquilo,
(12)
ariloxi,
(13)
aralcoxi,
(14)
ariltio,
(15)
aroilo
(16)
aroiloxi, y
(17)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo, alquenilo y arilo de los puntos (4)-(16) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, carboxi, hidroxi y aralcoxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi,
dichas partes arilo de los puntos (10)-(16) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi;
R^{2} se selecciona del grupo constituido por:
(1) bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
halo,
(b)
arilo,
(c)
ariloxi,
(d)
aril-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(e)
heterociclo,
(f)
aralquilo,
(g)
aroilo,
(h)
aroiloxi,
(i)
alquilo C_{1-6},
(j)
alquenilo C_{1-6},
(k)
alcoxi C_{1-6},
(l)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(m)
alquil(C_{1-6})-C(O)-,
(n)
alcoxi(C_{1-6})-C(O),
(o)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-,
(p)
carboxi,
(q)
hidroxi,
(r)
N(R^{8})_{2},
(s)
SO_{2}R^{8}, y
(t)
SO_{2}N(R^{8})_{2}
en el que las partes alquilo, alquenilo, arilo y heterociclo de los puntos (b)-(o) anteriores están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O)- y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo e hidroxi;
dichas partes arilo y heterociclo de los puntos (b)-(h) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi;
(2) alquilo C_{1-7} o alquenilo C_{1-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo, hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, arilo y heterociclo, y dicho arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de:
(a)
halo,
(b)
hidroxi,
(c)
arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y
(d)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o hidroxi,
excepto que cuando R^{2} es metilo monosustituido con arilo tal como fenilo, entonces R^{2} se define como en el (1) anterior, y
(3) aroilo, opcionalmente sustituido con ariloxi o ariltio, y dicho ariloxi o ariltio están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
(2)
arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo, y
(3)
aralquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: alquilsulfonilo C_{1-6} y halo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se selecciona cada uno de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo, y
(3)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
o R3 y R4 se pueden juntar entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico como se muestra en la fórmula A':
38
en la que R^{14} se selecciona de los grupos constituidos por: halo, alquilo C_{1-6} o arilo, en los que el alquilo C_{1-6} y arilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos halo; y
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6} y alquil(C_{1-6})-C(O)-, cuyas partes alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos halo;
en el que la enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E se selecciona del grupo constituido por:
(1) dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática o gripe, resfriado común, dolor lumbar y de cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluida la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluidas heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor después de intervenciones quirúrgicas y dentales, así como enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias;
(2) transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico;
(3) retinopatía diabética y angiogénesis tumoral;
(4) contracción del músculo liso inducido por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, asma o enfermedades relacionadas con eosinófilos;
(5) enfermedad de Alzheimer;
(6) glaucoma;
(7) pérdida de masa ósea;
(8) osteoporosis;
(9) promoción de formación ósea;
(10) enfermedad de Paget;
(11) citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales;
(12) hemorragia GI y paciente sometidos a quimioterapia;
(13) trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia;
(14) enfermedad renal;
(15) trombosis;
(16) enfermedad vascular oclusiva;
(17) precirugía;
(18) anticoagulación;
(19) dolor neuropático; y
(20) incontinencia urinaria.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E se selecciona del grupo constituido por: dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y cuello, dolor esquelético, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluida la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo heridas por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor después de intervenciones quirúrgicas y dentales, así como enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E es dolor, fiebre o inflamación asociados con la dismenorrea.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con otros agentes o ingredientes.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con otro agente o ingrediente seleccionado del grupo constituido por:
(1) un analgésico seleccionado de acetaminofeno, fenacetina, aspirina, un narcótico;
(2) un fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la ciclooxigenasa-2 o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional;
(3) cafeína;
(4) un antagonista de H_{2};
(5) alúmina o hidróxido de magnesio;
(6) simeticona;
(7) un descongestionante seleccionado de fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina;
(8) un antitusivo seleccionado de codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano y dextrametorfano
(9) otro ligando de prostaglandina seleccionado de misoprostol, enprostilo, rioprostilo, ornoprostol y rosaprostol; un diurético; y
(10) un antihistamínico sedante o no sedante.
\newpage
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la ciclooxigenasa 2 o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional seleccionado del grupo constituido por: aspirina, ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula A se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo selectivo para la ciclooxigenasa 2 seleccionado de rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib y celecoxib.
9. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación previa, en el que:
R^{2} es bencilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por:
(a)
halo,
(b)
arilo,
(c)
ariloxi,
(d)
aril-S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
(e)
heterociclo,
(f)
aralquilo,
(g)
aroilo,
(h)
aroiloxi,
(i)
alquilo C_{1-6},
(j)
alquenilo C_{1-6},
(k)
alcoxi C_{1-6},
(l)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(m)
alquil(C_{1-6})-C(O)-,
(n)
alcoxi(C_{1-6})-C(O),
(o)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-,
(p)
carboxi,
(q)
hidroxi, y
(r)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo, alquenilo, arilo y heterociclo de los puntos (b)-(o) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O, están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi.
dichas partes arilo y heterociclo de los puntos (b)-(h) anteriores están opcionalmente sustituidas además con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{2} es bencilo mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
\newpage
(a)
arilo,
(b)
ariloxi,
(c)
aril-S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
(d)
heterociclo,
(e)
aralquilo,
(f)
aroilo, y
(g)
aroiloxi,
las partes arilo y heterociclo de los puntos (a)-(g) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O)-, alquil(C_{1-6})-C(O)-O, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R^{2} es bencilo mono, di o trisustituido, con la condición de que al menos uno de los sustituyentes esté unido al grupo bencilo en la posición 4.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{1} es metoxi, difluorometoxi, hidroxi o amino.
13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{3} es bencilo, fenilo, etilo, propilo, metilo o alilo.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto se selecciona de la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
40
41
42
43
44
15. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto se selecciona de la siguiente tabla:
45
46
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el compuesto se selecciona de la siguiente tabla:
47
48
17. Un compuesto de fórmula B
49
o una sal, hidrato, éster o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
X se selecciona de un enlace, O o S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo,
(3)
hidroxi,
(4)
alquilo C_{1-6},
(5)
alquenilo C_{1-6},
(6)
alcoxi C_{1-6},
(7)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{m}-, en el que m es 0, 1, 2 ó 3
(8)
alquil(C_{1-6})-C(O)-
(8a)
alcoxi(C_{1-6})-C(O)-
(9)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-
(10)
arilo,
(11)
aralquilo,
(12)
ariloxi,
(13)
aralcoxi,
(14)
ariltio,
(15)
aroilo
(16)
aroiloxi, y
(17)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo, alquenilo y arilo de los puntos (4)-(16) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, carboxi, hidroxi y aralcoxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-,
alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi,
dichas partes arilo de los puntos (10)-(16) anteriores están además opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por: halo e hidroxi;
R^{3} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{3-6}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
(2)
arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
(3)
aralquilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: alquilsulfonilo C_{1-6} y halo,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, cada uno seleccionado de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
hidrógeno,
(2)
halo, y
(3)
alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo,
o R^{3} y R^{4} se pueden unir entre sí con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico como se muestra en la fórmula B':
50
en la que R^{14} se selecciona de los grupos constituidos por: halo, alquilo C_{1-6}, arilo o heterociclo, en el que el alquilo C_{1-6}, heterociclo y arilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, alquilo C_{1-3}, carboxi, SO_{2}-alquilo(C_{1-3}) o SO_{2}N(alquilo C_{1-3})_{2}, y dicho alquilo C_{1-3} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, y
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-C(O)- y arilo, y las partes arilo, alquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos halo,
R^{9} y R^{10} se seleccionan de forma independiente del grupo constituido por:
(1)
halo,
(2)
alquilo C_{1-6},
(3)
alquenilo C_{1-6},
(4)
alcoxi C_{1-6},
(5)
alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, en el que k es 0, 1 ó 2,
(6)
alquil(C_{1-6})-C(O)-,
(7)
alcoxi(C_{1-6})-C(O)-,
(8)
alquil(C_{1-6})-C(O)-O-,
(9)
carboxi
(10)
hidroxi, y
(11)
N(R^{8})_{2},
en los que las partes alquilo y alquenilo de los puntos (2)-(8) anteriores, están opcionalmente sustituidas con desde uno hasta el número máximo de posiciones sustituibles con un miembro seleccionado de forma independiente del grupo constituido por: halo, heterociclo, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-, alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O), alquil(C_{1-6})-C(O)-O, aralcoxi, carboxi e hidroxi, y las partes alquilo de dichos grupos alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-S(O)_{k}-,
alquil(C_{1-6})-C(O)-, alcoxi(C_{1-6})-C(O) y alquil(C_{1-6})-C(O)-O están opcionalmente sustituidas con 1-3 sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halo e hidroxi.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que:
X se selecciona de un enlace, O o S(O)_{k}, en el que k es 0, 1 ó 2,
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
(1)
halo,
(2)
hidroxi,
(3)
alquilo C_{1-6},
(4)
alcoxi C_{1-6}, y
(5)
N(R^{8})_{2}, en el que R^{8} es H o alquilo C_{1-4},
en los que las partes alquilo de los puntos (3)-(4) anteriores están opcionalmente sustituidas con 1-3 grupos halo,
R^{3} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-4}, cada uno opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo.
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{9} son cada uno H y
R^{10} es H o halo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, seleccionado del grupo constituido por:
(1) 3-{4-[(4-clorofenil)tio]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
(2) 1-alil-3-(4-[(4-clorofenil)tio]bencil)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona;
(3) 1 -alil-4-amino-3-(4-[(4-clorofenil)tio]bencil)quinolin-2(1H)-ona;
(4) 3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
(5) 1-alil-3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona;
(6) 4-amino-3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
(7) 3-[(3'-cloro-4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)metil]-4-(difluorometoxi)-1-metilquinolin-2(1H)-ona; y
(8) 3-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]bencil}-4-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona.
20. Uso de un compuesto de fórmula B, como se ha definido en la reivindicación 17, 18 ó 19, o una sal, hidrato, éster o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por la prostaglandina E.
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz y aceptable de un compuesto de fórmula B, como se ha definido en la reivindicación 17, 18 ó 19, o una sal, hidrato, éster o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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