CN104628717B - 3‑[5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪及其应用 - Google Patents

3‑[5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪或其盐：式中R、R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2、X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3‑[5‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。

Description

3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪及其应用
技术领域
本发明涉及新化合物3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪及其制备方法与作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
禽流感病毒(avian influenza virus，AIV)属于甲型流感病毒，可以分为16个H(H1-H16)亚型和9个N(N1-N9)亚型，在甲型流感病毒众多亚型中，H5和H7为高致病性禽流感病毒。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H10N7、H7N9以及2013年12月在我国江西发现了新禽流感H10N9亚型。这些亚型的症状表现各不一样，主要可以表现为呼吸道症状、结膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5N1亚型和2013年3月在人体上首次发现的新禽流感H7N9亚型尤为引人关注。
1997年，在香港首次发现能直接感染人类的H5N1亚型。截止到2014年7月，全球共报告了人感染高致病性H5N1禽流感667例，其中死亡了393例。病例分布于16个国家，其中，我国发现了45例，死亡30例。大多数人感染H5N1禽流感病例为年轻人和儿童。2009爆发的H1N1流感病毒，导致了全球性的高速传播，对全球健康构成了严重的威胁。截止到2014年12月世界卫生组织(World Health Organization，WHO)公布的H1N1流感确诊131万多人，死亡14000多人。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，为全球首次发现的新禽流感病毒亚型。截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊494人，死亡221人。
发明内容
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅰ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
式中R、R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐；3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的化学名为3-[4-烷基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅱ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅲ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
式中X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅳ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
式中X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了化学结构如式Ⅴ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其盐：
式中X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪选自下列化合物：3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪和3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪，其结构式分别如下：
本发明的目的在于提供3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的制备方法：其特征在于它的制备反应如下：
式中R、R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基。
本发明的目的在于提供的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪具有抗流感药物神经氨酸酶活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪的制备
0.33g(1mmol)4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷＝1︰7)，85℃回流反应，TLC监测至反应完全。冷却，旋蒸，加入30mL乙酸乙酯，三乙胺调pH＝8，20mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到白色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪0.31g，收率91％，熔点99～101℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.12(s，9H，3×CH3)，4.78(s，2H，4-CH2)，5.46(s，2H，2-CH2)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H，C6H4)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H，C6H4)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H，C6H4)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H，C6H4)，8.10(s，1H，C2N3H23-H)，8.27(s，1H，C2N3H25-H)。
实施例2
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪的制备
0.37g(1mmol)4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-5-硝基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷＝1︰7)，85℃回流反应，TLC监测至反应完全。冷却，旋蒸，加入30mL乙酸乙酯，三乙胺调pH＝8，20mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪0.22g，收率52％，熔点132～135℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.11(s，9H，3×CH3)，4.89(s，2H，4-CH2)，5.54(s，2H，2-CH2)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，8.08～8.10(m，3H，C2N3H2，C6H3)，8.23(s，1H，C2N3H25-H)。
实施例3
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪的制备
0.45g(1mmol)4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-溴-5-硝基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷＝1︰7)，85℃回流反应，TLC监测至反应完全。冷却，旋蒸，加入30mL乙酸乙酯，三乙胺调pH＝8，20mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪0.39g，收率85％，熔点188～191℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.11(s，9H，3×CH3)，4.93(s，2H，4-CH2)，5.63(s，2H，2-CH2)，8.05(d，J＝2.6Hz，1H，C6H2)，8.11(s，1H，C2N3H23-H)，8.29(s，1H，C2N3H25-H)，8.38(d，J＝2.6Hz，1H，C6H2)。
实施例4
3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪的制备
0.50g(1mmol)4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3-碘-5-硝基苄氨基)噻唑、1mL甲醛、0.07g(0.2mmol)SnCl4·5H2O和32mL混合溶剂(V氯仿︰V环己烷＝1︰7)，85℃回流反应，TLC监测至反应完全。冷却，旋蒸，加入30mL乙酸乙酯，三乙胺调pH＝8，20mL×2水洗，20mL×2盐洗，MgSO4干燥，旋蒸，柱色谱分离，得到黄色固体3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪0.46g，收率90％，熔点173～176℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.11(s，9H，3×CH3)，4.89(s，2H，4-CH2)，5.62(s，2H，2-CH2)，8.07(d，J＝2.6Hz，1H，C6H2)，8.09(s，1H，C2N3H23-H)，8.26(s，1H，C2N3H25-H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H，C6H2)。
实施例5
3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的抗流感病毒神经氨酸酶活性
按专利方法[ZL200910043678,2010.8.18授权]测定。
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪(Ⅰ)及其盐：
式中R、R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基。
4.活性结果
在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时，3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪和3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪对神经氨酸酶的抑制率分别为24.0％和19.7％。
3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪对神经氨酸酶具有抑制活性，可应用于制备神经氨酸酶抑制剂。

Claims (3)

1.化学结构式Ⅰ所示的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪
其中，R＝t-Bu；R1＝H；X1＝Br或I；X2＝X4＝H；X3＝NO2。
2.权利要求1所述的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪的制备方法；其特征在于它的制备反应如下：
式中R、R1、X1～X4的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的3-[5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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