CN103755697A - 3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 - Google Patents

3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103755697A
CN103755697A CN201410016085.2A CN201410016085A CN103755697A CN 103755697 A CN103755697 A CN 103755697A CN 201410016085 A CN201410016085 A CN 201410016085A CN 103755697 A CN103755697 A CN 103755697A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiazole
methyl
quinoline
imino
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410016085.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103755697B (zh
Inventor
胡艾希
方毅林
林定
陈爱羽
刘艾林
连雯雯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN201410016085.2A priority Critical patent/CN103755697B/zh
Publication of CN103755697A publication Critical patent/CN103755697A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103755697B publication Critical patent/CN103755697B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ和式Ⅱ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐：
Figure DDA0000456427440000011
，其中R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

Description

3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮及其制备与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备与作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
禽流感（avian influenza，AI）是由甲型流感病毒引起的一种以侵害呼吸道系统为主的疾病，不仅影响畜牧业的发展，而且对公共健康也构成严重威胁，并严重影响国家经济发展。自1878年在意大利首次被Perroneito报道以来，AI陆续在世界各地均有出现。禽流感病毒（avian influenza virus，AIV）属于甲型流感病毒，根据禽流感病毒对鸡和火鸡的致病性的不同分为高、中、低/非致病性三级，进一步可以分为16个H（H1～H16）亚型和9个N（N1～N9）亚型，在甲型流感病毒众多亚型中，H5和H7为高致病性禽流感病毒。由于禽流感病毒的血凝素结构特点，一般感染禽类，当病毒在复制过程中发生基因重配，致使结构发生改变，获得感染人的能力。至今发现能直接感染人的禽流感病毒亚型有H5N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H10N7和H7N9亚型，2013年12月在我国江西发现了新禽流感H10N9亚型。这些亚型的症状表现各不一样，主要可以表现为呼吸道症状、结膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5N1亚型和2013年3月在人体上首次发现的新禽流感H7N9亚型尤为引人关注。H5N1亚型于1997年在香港首次发现能直接感染人类。截止到2013年3月，全球共报告了人感染高致病性H5N1禽流感634例，其中死亡了371例。病例分布于15个国家，其中，我国发现了45例，死亡30例。大多数人感染H5N1禽流感病例为年轻人和儿童。2009年3月至4月，墨西哥爆发H1N1甲型猪流感疫潮，该病毒成功地适应于人类，并通过人与人传播导致疾病流行。截止到2013年12月世界卫生组织（World HealthOrganization，WHO）公布的H1N1猪流感确诊131万多人，死亡14000多人。2013年3月，我国首次发现人感染H7N9禽流感病例，为全球首次发现的新禽流感病毒亚型。截止2013年12月26日，世界卫生组织公布的H7N9禽流感确诊148人，死亡43人。
目前抗禽流感化学药物的研究主要集中在以NA抑制剂、离子通道抑制剂和RNA聚合酶为作用靶点的设计与合成上。由于NA在AIV致病过程中有着重要的作用，NA能切割宿主细胞表面的唾液酸受体，使流感病毒从细胞的结合位点上裂解释放，促进新形成的病毒颗粒从感染的呼吸道粘膜向四周组织扩散。NA抑制剂可以抑制流感病毒裂解释放的过程，从而阻止病毒继续感染其他细胞。NA抑制剂是抗甲型流感病毒的第一线药物，也是众多药物研究工作的热点。到目前为止，作为神经氨酸酶抑制剂已上市的抗流感病毒药物主要有扎那米韦（Zanamivir），奥司米韦（Oseltamivir）和帕拉米韦（Peramivir）。扎那米韦，是第一个神经氨酸酶抑制剂类流感病毒药物。该药物有较好的安全性，急性毒性低，静脉注射扎那米韦也可以有效抑制高致病性H5N1病毒的感染，但最近研究发现，扎那米韦能有效抑制人神经鞘2（NEU2）和神经鞘3（NEU3）唾液酸酶活性。奥司米韦，是第二个上市的神经氨酸酶抑制剂，它是NA的强效选择性抑制剂，对甲型流具有良好的治疗和预防效果。但AIV容易对奥司米韦产生耐药性，有文献报道其耐药性与神经氨酸酶蛋白的突变有关。帕拉米韦，是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦和奥司米韦研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。该药物对包H5N1、H1N1在内的多种流感病毒都有良好效果，对耐受扎那米韦和奥司米韦甲型、乙型流感病毒株也有活性。
Figure BDA0000456427430000021
近年来人们对许多化合物的神经氨酸酶抑制活性进行了研究。中国发明专利（CN200910043678）描述了4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪盐的制备方法及其医药上用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
Figure BDA0000456427430000022
中国发明专利（CN201010225483；CN201110077574）分别描述了4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲酸酯和4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
Figure BDA0000456427430000023
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ和式Ⅱ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐：
Figure BDA0000456427430000024
其中，式Ⅰ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮为（E）-3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮；式Ⅱ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮为（Z）-3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮；R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的目的在于提供的（E）-3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮选自下列化合物：
Figure BDA0000456427430000031
本发明的目的在于提供的（Z）-3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮选自下列化合物：
Figure BDA0000456427430000032
Figure BDA0000456427430000041
本发明的目的在于提供了3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
反应式中R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基。
本发明的目的在于提供了3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次制备了3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐；其具有抗流感药物神经氨酸酶活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
（1）3-(4，4-二甲基-3-氧戊-1-烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮的制备
15ml乙醇、0.5g NaOH、2.4g(0.024mol)频那酮，回流，加入3.46g(0.02mol)3-醛基-2(1H)-喹啉酮，TLC监测反应，反应2h。减压蒸馏部分溶剂，析出黄色固体，抽滤，95%乙醇洗涤，干燥得3-(4，4-二甲基-3-氧戊-1-烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮，收率87.17%，熔点209～211℃。
（2）3-(4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮的制备
3-(4，4-二甲基-3-氧戊-1-烯-1-基)喹啉-2(1H)-酮、120ml无水乙醇、反应物质量5%Raney Ni，通氢气于80℃反应8h。反应结束，趁热过滤，静置，析出大量略带草绿色针状固体，抽滤，用乙醇洗涤固体，干燥得3-(4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮27.2g，收率90%，熔点183～185℃。
（3）3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮的制备
5.14g(0.02mol)3-(4，4-二甲基-3-氧戊基)喹啉-2(1H)-酮、三氯甲烷与乙酸乙酯各15ml，回流，加入5.76g(0.04mol)CuBr2，TLC监测反应，反应4h。稀盐酸洗涤至无蓝色，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏部分溶剂，于冰箱中析出淡黄色针状固体。抽滤，干燥得3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮4.64g，收率69.1%，熔点190～193℃。
（4）3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的制备
0.672g(0.02mol)3-(2-溴代-4，4-二甲基-3-氧代戊基)喹啉-2(1H)-酮，15ml无水乙醇，回流，加入0.15g(0.02mol)硫脲。TLC监测反应，反应毕，反应液于冰箱中，隔夜后析出淡黄色针状固体，抽滤，干燥得3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮0.52g，收率66.1%，熔点194～195℃。
（5）（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解后加入1mmol水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应2h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率43.2%，熔点247～250℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.97(s，1H，NH)，11.77(s，1H，OH)，9.12(s，1H，N=CH)，7.80(d，J=8.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J=7.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J=8.2Hz，1H)，7.17(t，J=7.5Hz，1H)，6.97(t，J=8.5Hz，1H)，4.18(s，2H，CH2)，1.41(s，9H，3×CH3）。
实施例2
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol3-硝基水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应2h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率36.8%，熔点203～206℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.97(s，1H，NH)，9.19(s，1H，N=CH)，8.74(d，J=2.9Hz，1H)，8.24(dd，J=9.2，2.9Hz，1H)，7.72(t，J=8.0Hz，2H)，7.49(t，J=7.2Hz，1H)，7.33(d，J=8.1Hz，1H)，7.17(t，J=7.7Hz，1H)，7.06(d，J=9.3Hz，1H)，4.19(s，2H，CH2)，1.41(s，9H，3×CH3）。
实施例3
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol5-硝基水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应1.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率35.9%，熔点275～278℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.97(s，1H，NH)，9.20(s，1H，N=CH)，8.75(d，J=2.9Hz，1H)，8.26(dd，J=9.2，3.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.49(t，J=7.7Hz，1H)，7.66(d，J=7.8Hz，1H)，7.33(d，J=8.2Hz，1H)，7.17(t，J=7.1Hz，1H)，7.11(d，J=9.2Hz，1H)，4.19(s，2H，CH2)，1.41(s，9H，3×CH3）。
实施例4
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol5-氯水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率71.1%，熔点299～301℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.96(s，1H，NH)，11.64(s，1H，OH)，9.09(s，1H，N=CH)，7.86(d，J=2.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J=8.0Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.33(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(t，J=7.6Hz，1H)，7.01(d，J=8.4Hz，1H)，4.18(s，2H，CH2)，1.41(s，9H，3×CH3）。
实施例5
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol5-溴水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率50.4%，熔点283～285℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.95(s，1H，NH)，11.65(s，1H，OH)，9.08(s，1H，N=CH)，7.98(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J=7.2Hz，1H)，7.57(d，J=9.2Hz，1H)，7.49(t，J=8.0Hz，1H)，7.33(d，J=8.0Hz，1H)，7.17(t，J=8.0Hz，1H)，6.96(d，J=9.2Hz，1H)，4.18(s，2H，CH2)，1.41(s，9H，3×CH3）。
实施例6
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol3，5-二氯水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率56.6%，熔点265～267℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.98(s，1H，NH)，9.13(s，1H，N=CH)，7.88(d，J=2.5Hz，1H)，7.80(d，J=2.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J=7.8Hz，1H)，7.49(t，J=7.6Hz，1H)，7.34(d，J=8.2Hz，1H)，7.18(t，J=7.5Hz，1H)，4.20(s，2H，CH2)，1.41(s，9H，3×CH3）。
实施例7
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol3，5-二溴水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率59.2%，熔点262～265℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.96(s，1H，NH)，9.10(s，1H，N=CH)，8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J=7.9Hz，1H)，7.49(d，J=7.7Hz，1H)，7.33(d，J=8.3Hz，1H)，7.18(t，J=7.4Hz，1H)，4.20(s，2H，CH2)，1.43(s，9H，3×CH3）。
实施例8
（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备
1mmol3-((2-氨基-4-叔丁基噻唑-5-基)甲基)喹啉-2(1H)-酮用15ml无水乙醇完全溶解，回流后加入1mmol3，5-二碘水杨醛和3滴三乙胺，回流，TLC监测反应。反应3.5h，冷却反应液析出固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤，干燥得（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3，5-二碘苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，收率50.4%，熔点283～285℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.95(s，1H，NH)，9.03(s，1H，N=CH)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J=8.0Hz，1H)，7.46(d，J=6.8Hz，1H)，7.34(d，J=8.4Hz，1H)，7.15(t，J=7.2Hz，1H)，4.20(s，2H，CH2)，1.43(s，9H，3×CH3）。
实施例9
3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34（H1N1）病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中（pH6.5），加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮
4.活性结果
优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率列入下表：
表3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮对神经氨酸酶的抑制率
Figure BDA0000456427430000081
由表中数据可知3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮对神经氨酸酶具有较好的抑制活性，可应用于制备神经氨酸酶抑制剂。

Claims (5)

1.化学结构式Ⅰ和式Ⅱ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或其盐：
Figure FDA0000456427420000011
其中，式Ⅰ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮为（E）-3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮；式Ⅱ所示的3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮为（Z）-3-[[2-(苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮；R、X1、X2选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或支链烷基；X3选自：羟基、甲氧基、乙氧基；选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯或溴；X4、X6选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X5、X7选自：氢、氘、C1～C2烷基；盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
2.权利要求1所述的3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，其中（E）-3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮选自：（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或（E）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二碘苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
3.权利要求1所述的3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮，其中（Z）-3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮选自：（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-硝基苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-5-溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二氯苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮、（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二溴苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮或（Z）-3-[[4-叔丁基-2-(2-羟基-3,5-二碘苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮。
4.权利要求1～3所述的3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
Figure FDA0000456427420000021
反应式中R、X1～X7的定义如权利要求1所述。
5.权利要求1～3所述的3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1H)-酮在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
CN201410016085.2A 2014-01-14 2014-01-14 3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用 Expired - Fee Related CN103755697B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016085.2A CN103755697B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410016085.2A CN103755697B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103755697A true CN103755697A (zh) 2014-04-30
CN103755697B CN103755697B (zh) 2015-08-05

Family

ID=50523056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410016085.2A Expired - Fee Related CN103755697B (zh) 2014-01-14 2014-01-14 3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103755697B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817539A (zh) * 2015-03-17 2015-08-05 三峡大学 2-苯氧基喹喔啉衍生物及其医药用途
CN105753857A (zh) * 2016-02-16 2016-07-13 湖南大学 苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的医药用途
CN107098898A (zh) * 2016-02-19 2017-08-29 湖南大学 氮杂环氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN107098895A (zh) * 2016-02-19 2017-08-29 湖南大学 苯氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051878A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Merck Frosst Canada & Co. Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
CN101570521A (zh) * 2009-06-15 2009-11-04 湖南大学 4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6h-1,3-噻嗪盐的制备方法与医药用途
CN101891705A (zh) * 2010-07-14 2010-11-24 湖南大学 4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用
CN102204914A (zh) * 2011-03-30 2011-10-05 湖南大学 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用
WO2012119978A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051878A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Merck Frosst Canada & Co. Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
CN101570521A (zh) * 2009-06-15 2009-11-04 湖南大学 4-叔丁基-6-苯基-2-氨基-6h-1,3-噻嗪盐的制备方法与医药用途
CN101891705A (zh) * 2010-07-14 2010-11-24 湖南大学 4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1,3-噻嗪-5-甲酸酯及其制备方法与应用
WO2012119978A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
CN102204914A (zh) * 2011-03-30 2011-10-05 湖南大学 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘艾林，等: "流感病毒神经氨酸酶抑制剂的筛选", 《中国科学 C辑 生命科学》, vol. 35, no. 1, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 2 - 5 *
胡艾希，等: "2-氨基噻唑类化合物的合成与生物活性研究", 《2011年全国药物化学学术会议》, 19 November 2011 (2011-11-19), pages 83 - 84 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104817539A (zh) * 2015-03-17 2015-08-05 三峡大学 2-苯氧基喹喔啉衍生物及其医药用途
CN105753857A (zh) * 2016-02-16 2016-07-13 湖南大学 苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的医药用途
CN105753857B (zh) * 2016-02-16 2018-05-22 湖南大学 苄亚氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物的医药用途
CN107098898A (zh) * 2016-02-19 2017-08-29 湖南大学 氮杂环氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN107098895A (zh) * 2016-02-19 2017-08-29 湖南大学 苯氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN107098895B (zh) * 2016-02-19 2020-01-07 湖南大学 苯氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN107098898B (zh) * 2016-02-19 2020-01-07 湖南大学 氮杂环氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103755697B (zh) 2015-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017205261B2 (en) Functionalized pentanoic acids for use in influenza viral infections
CN103755697B (zh) 3-[[2-(2-苄亚氨基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用
TW201201804A (en) Quinoline compounds and their use for treating viral infection
WO2014168522A1 (ru) Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN103739599B (zh) 3-[[2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-基]甲基]喹啉-2(1h)-酮及其制备与应用
CN104774199A (zh) 2-(2-苄亚肼基)-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备与应用
WO2016183120A1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
US11771694B2 (en) Arylamide compounds for treatment and prevention of viral infections
CN106032365B (zh) 2‑(噻唑‑2‑基)亚氨基‑5‑亚苄基噻唑啉酮及其制备方法与应用
CN105348137A (zh) 多胺衍生物药用盐及制备方法和用途
CN109553554B (zh) 含脲基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
CN104447481B (zh) 苯甲酸硫脲类抗流感病毒化合物及其制备方法和用途
CN105985376B (zh) [2-(1h)-喹啉酮-3-基]氨甲基膦酸酯及其制备方法与应用
CN103830233B (zh) 5-（1，2，4-三唑-1-基）-2-苯乙酰氨基噻唑的医药用途
CN106748872A (zh) 酰基类神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
WO2012135296A2 (en) Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
CN104628717B (zh) 3‑[5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]苯并噁嗪及其应用
CN114890946B (zh) 含有吗啉丙基的[(喹啉-4-基)氨基]苯甲酰胺类化合物及其制备与应用
CN109528722B (zh) 一种抑制流感病毒rna聚合酶活性的抗病毒药物分子及其制备方法
CN105985298B (zh) 2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉酮及其制备方法与应用
CN104771397A (zh) N-(5-苄基噻唑-2-基)苯甲酰胺及其医药用途
CN103058935A (zh) 一种嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN113214219A (zh) 一种奥司他韦氨基衍生物及其制备方法与应用
CN103251590B (zh) 一种琥珀酸多西拉敏在制备治疗或预防流感病毒药物中的应用
CN113979935A (zh) 2-芳脲基-n-(4-氟苄基)烟酰胺类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150805

Termination date: 20180114

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee